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<ul><li><p>1</p><p>LA MALATTIA DI PARKINSON</p><p>MORBO DI</p><p>PARKINSON</p><p>HOME</p><p>Dr. Alessandro Bernardini</p><p>LA MALATTIA DI PARKINSON</p><p>MORBO DI</p><p>PARKINSON</p><p>Il morbo di Parkinson la seconda pi comune malattia degenerativa e </p><p>colpisce l'1% della popolazione di et superiore ai 65 anni, e raggiunge il </p><p>2% dopo gli 80 anni.</p><p>HOME</p></li><li><p>2</p><p>Le cellule della </p><p>Substantia nigra </p><p>hanno lunghe </p><p>proiezioni </p><p>collegate al corpo </p><p>striato, dove con </p><p>linvio di un </p><p>segnale liberano </p><p>dopamina </p><p>In un cervello sano nel corpo striato </p><p>sono presenti molte molecole di </p><p>dopamina che coordinano il movimento</p><p>La malattia di Parkinson La malattia di Parkinson caratterizzata da:caratterizzata da:</p><p>bradicinesiabradicinesia (lentezza di movimento)(lentezza di movimento)</p><p>tremore a riposotremore a riposo: : fare delle pillole" o "contare fare delle pillole" o "contare </p><p>delle monete",delle monete",</p><p>rigiditrigidit extrapiramidaleextrapiramidale (anche detta "a tubo di (anche detta "a tubo di </p><p>piombo" e/o "a ruota dentata") piombo" e/o "a ruota dentata") </p><p>instabilitinstabilit posturaleposturale negli stadi avanzatinegli stadi avanzati</p><p>La malattia idiopatica di Parkinson (sovente definita morbo di Parkinson) dovuta alla degenerazione cronica e progressiva delle strutture nervose che costituiscono il sistema </p><p>extrapiramidale. </p></li><li><p>3</p><p>La perdita di neuroni nel tronco encefalico (substantia nigra) La perdita di neuroni nel tronco encefalico (substantia nigra) porta ad una importante carenza di dopamina a livello del porta ad una importante carenza di dopamina a livello del corpo striato. corpo striato. </p><p>Questa conoscenza fisiopatologica costituisce la base Questa conoscenza fisiopatologica costituisce la base razionale delle terapie sostitutive.razionale delle terapie sostitutive.</p><p>Esistono fattori ambientali scatenanti l'insorgenza del morbo </p><p>di Parkinson in un individuo geneticamente suscettibile.</p><p>Il singolo fattore pi grande di rischio per il Parkinson l'avanzare dell'et. </p><p>Gli uomini hanno un rischio leggermente superiore rispetto </p><p>alle donne.</p><p>Le lesioni della testa e l'esposizione ai pesticidi sono stati </p><p>associati con un rischio pi elevato. </p></li><li><p>4</p><p>Prima della comparsa dei sintomi Prima della comparsa dei sintomi clinici del morbo di Parkinson avviene clinici del morbo di Parkinson avviene una una perdita superiore allperdita superiore all80% dei 80% dei neuroni della substantia nigraneuroni della substantia nigra in un in un periodo relativamente breve, periodo relativamente breve, dell'ordine dei dell'ordine dei 5 anni.5 anni.</p><p>Si ha cosSi ha cos una carenza di dopamina a una carenza di dopamina a livello del corpo striatolivello del corpo striato</p><p>IN DEFINITIVA, IL MOMENTO PATOGENETICO CHE CARATTERIZZA IL MORBO DI PARKINSON LA PERDITA DI GRUPPI CELLULARI IN GRADO DI FACILITARE IL MOVIMENTO ATTRAVERSO LA SECREZIONE DI DOPAMINA.</p></li><li><p>5</p><p>CON LA SOMMINISTRAZIONE DELLA LEVODOPA SI HANNO LIVELLI ELEVATI DI DOPAMINA NEL CERVELLO CHE PORTANO A DISCINESIE</p><p>diagnosiLa diagnosi di morbo di Parkinson non La diagnosi di morbo di Parkinson non sempre facile. sempre facile. </p><p>Si fonda su base clinica e, negli studi Si fonda su base clinica e, negli studi clinicoclinico--patologici, patologici, stata riportata una stata riportata una percentuale di errore attorno al 25%.percentuale di errore attorno al 25%.</p></li><li><p>6</p><p>diagnosi</p><p>depressioneLa depressione La depressione comune nel morbo di comune nel morbo di Parkinson. Rappresenta uno dei maggiori Parkinson. Rappresenta uno dei maggiori determinanti della qualitdeterminanti della qualit della vita e, benchdella vita e, benchtalvolta trascurata, pu essere prontamente talvolta trascurata, pu essere prontamente trattata.trattata.</p><p>Man mano il "wearing-off (diminuzione graduale delleffetto) diventa pi</p><p>evidente, la durata della buona risposta alla levodopa / carbidopa (noto come tempo "on") si accorcia, mentre la durata della scarsa risposta (noto come tempo "off") pu allungarsi.</p><p>Fenomeno "on-off: le fluttuazioni tra movimenti involontari grossolani (discinesie) e uno stato congelato di immobilit. </p><p>ON-OFF: Frequenza del 10% all'anno circa, prima nei pazienti pi giovani: in 10 anni di malattia tutti vanno incontro al fenomeno on-off.</p><p>Per questo motivo si cercato di trovare dei farmaci che possano sostituire o </p><p>essere associati alla levodopa, anche per oltre 5 anni di terapia.</p><p>L'effetto di fine dose precoce (wearing off) L'effetto di fine dose precoce (wearing off) il il tempo prima della dose successiva, durante il tempo prima della dose successiva, durante il quale il paziente diventa sempre piquale il paziente diventa sempre pibradicinetico.bradicinetico.</p></li><li><p>7</p><p>Man mano il "wearing-off (diminuzione graduale delleffetto) diventa pi</p><p>evidente, la durata della buona risposta alla levodopa / carbidopa (noto come tempo "on") si accorcia, mentre la durata della scarsa risposta (noto come tempo "off") pu allungarsi.</p><p>Fenomeno "on-off: le fluttuazioni tra movimenti involontari grossolani (discinesie) e uno stato congelato di immobilit. </p><p>ON-OFF: Frequenza del 10% all'anno circa, prima nei pazienti pi giovani: in 10 anni di malattia tutti vanno incontro al fenomeno on-off.</p><p>Per questo motivo si cercato di trovare dei farmaci che possano sostituire o </p><p>essere associati alla levodopa, anche per oltre 5 anni di terapia.</p><p>il trattamento a lungo termine di levodopa pu essere associato allo sviluppo di fluttuazioni motorie e discinesia. Fluttuazioni motorie comprendono comparsa ritardata dell'effetto terapeutico levodopa o il suo esaurimento tra le dosi. Levodopa for the Treatment of Parkinson's Disease - LeWitt, Peter A. M.D. New England Journal of Medicine, Issue: Volume 359(23), 4 December 2008, p 24682476 </p><p>La discinesia , in generale, un'alterazione del movimento. </p><p>La strategia terapeutica che segue cerca di allontanare leffetto di </p><p>fine dose precoce o wearing off.</p><p>Lipotesi che iniziare il trattamento con un agonista </p><p>dopaminergico, introducendo la levodopa se i sintomi non sono </p><p>controllati, ritardi l'insorgenza di complicanze motorie. </p></li><li><p>8</p><p>diagnosi</p><p>Gli agonisti dopaminergici stimolano, con diversa specificit rispetto ai diversi tipi, i recettori per la dopamina. Si dividono in</p><p>ergolinici (bromocriptina, pergolide, </p><p>lisuride, cabergolina), </p><p>non ergolinici (pramipexolo, ropinirolo, </p><p>apomorfina). </p><p>La tendenza attuale nella gestione del Parkinson si La tendenza attuale nella gestione del Parkinson si spostata verso una spostata verso una somministrazione ritardata di levodopa o lsomministrazione ritardata di levodopa o lutilizzo di terapie di utilizzo di terapie di combinazionecombinazione</p><p>diagnosi</p><p>depressione</p><p>Terapia</p><p>Gli agonisti dopaminergici stimolano, con diversa specificit rispetto ai diversi tipi, i recettori per la dopamina. Si dividono in</p><p>ergolinici (bromocriptina, pergolide, </p><p>lisuride, cabergolina), </p><p>non ergolinici (pramipexolo, ropinirolo, </p><p>apomorfina). </p><p>Gli agonisti dopaminergici si usano inizialmente, specie </p><p>nei pazienti giovani, quando sono presenti abbastanza </p><p>neuroni in grado di produrre dopamina e si ritarda cos</p><p>luso della levodopa e le sue complicanze da levodopa </p><p>a lungo termine</p></li><li><p>9</p><p>diagnosi</p><p>depressione</p><p>Terapia</p><p>Gli agonisti dopaminergici stimolano, con diversa specificit rispetto ai diversi tipi, i recettori per la dopamina. Si dividono in</p><p>ergolinici (bromocriptina, pergolide, </p><p>lisuride, cabergolina), </p><p>non ergolinici (pramipexolo, ropinirolo, </p><p>apomorfina). </p><p>AGONISTI DELLA DOPAMINAAGONISTI DELLA DOPAMINA</p><p>--&gt; Effetti collaterali:&gt; Effetti collaterali:</p><p>attacchi di sonnoattacchi di sonno</p><p>terapia addizionaleterapia addizionale alla levodopaalla levodopa</p><p>Tuttavia eff collat: ipotensione ortostatica e Tuttavia eff collat: ipotensione ortostatica e </p><p>nauseanausea</p><p>AGONISTI DOPAMINERGICI</p><p>lo scopo principale di questi farmaci, somministrati come terapie aggiuntive alla levodopa, </p><p>di eliminare le alterazioni motorie. Causano anchessi fluttuazioni motorie compresa la </p><p>discinesia, ma meno frequentemente di levodopa / carbidopa.</p><p>Tuttavia si visto che sono meno potenti della levodopa e meno ben tollerati. Non sono </p><p>efficaci nel trattamento di tutti i sintomi della malattia di Parkinson. Problemi di postura, la </p><p>depressione e problemi cognitivi non sono sensibili agli agonisti della dopamina.</p><p>Gli agonisti della dopamina non hanno dimostrato di rallentare la progressione della </p><p>malattia.</p><p>Possono anche causare altri effetti collaterali tra cui la sonnolenza diurna, "attacchi di </p><p>sonno, allucinazioni e comportamenti a rischio, come ad esempio gioco d'azzardo e </p><p>ossessioni sessuali.</p><p>Gli agonisti dopaminergici stimolano, con diversa specificit rispetto ai diversi tipi, i recettori per la dopamina. Si dividono in</p><p>ergolinici (bromocriptina, pergolide, </p><p>lisuride, cabergolina), </p><p>non ergolinici (pramipexolo, ropinirolo, </p><p>apomorfina). </p><p>AGONISTI DELLA DOPAMINAAGONISTI DELLA DOPAMINA</p><p>--&gt; Effetti collaterali:&gt; Effetti collaterali:</p><p>attacchi di sonnoattacchi di sonno</p><p>terapia addizionaleterapia addizionale alla levodopaalla levodopa</p><p>Tuttavia eff collat: ipotensione ortostatica e Tuttavia eff collat: ipotensione ortostatica e </p><p>nauseanausea</p></li><li><p>10</p><p>diagnosi</p><p>depressione</p><p>Terapia</p><p>diagnosi</p><p>depressione</p><p>Terapia</p><p>La levodopa, associata ad un inibitore della dopaLa levodopa, associata ad un inibitore della dopa--decarbossilasi, decarbossilasi, rimane il pirimane il pi potente farmaco orale disponibile per il trattamento del potente farmaco orale disponibile per il trattamento del morbo di Parkinson. morbo di Parkinson. </p><p>La levodopa La levodopa in associazione ad un inibitore periferico della dopain associazione ad un inibitore periferico della dopa--decarbossilasi: carbidopa (Sinemet) o benserazide (Madopar), chedecarbossilasi: carbidopa (Sinemet) o benserazide (Madopar), chebloccano la conversione perifericabloccano la conversione periferica della levodopa a dopamina a della levodopa a dopamina a livello periferico consentendo in tal modo la somministrazione dlivello periferico consentendo in tal modo la somministrazione di una i una dose pidose pi bassa di levodopa, che, a differenza della dopamina, passa bassa di levodopa, che, a differenza della dopamina, passa la barriera ematola barriera emato--encefalica e viene convertita a dopamina a livello encefalica e viene convertita a dopamina a livello centrale. centrale. </p><p>La levodopa La levodopa un trattamento sintomatico sostitutivo che non un trattamento sintomatico sostitutivo che non </p><p>impedisce il progredire della malattia.impedisce il progredire della malattia.</p></li><li><p>11</p><p>catalizzatore</p><p>Per OSNel circolo sistemico</p><p>spiacevoli effetti </p><p>collaterali</p><p>BARRIERA EMATO-ENCEFALICA</p><p>catalizzatore</p><p>Penetra nei neuroni</p><p>La La barriera ematobarriera emato--encefalicaencefalica ((BEEBEE) ) una unituna unit anatomoanatomo--funzionale funzionale realizzata dalle particolari caratteristiche delle realizzata dalle particolari caratteristiche delle cellule cellule endotelialiendoteliali che danno che danno </p><p>origine ad un origine ad un endotelio continuoendotelio continuo, che impedisce il passaggio di , che impedisce il passaggio di sostanze sostanze </p><p>idrofile e/o con grande peso molecolareidrofile e/o con grande peso molecolare dal flusso sanguignodal flusso sanguigno..</p><p>La levodopa attraversa rapidamenteLa levodopa attraversa rapidamente la barriera ematola barriera emato--encefalica.encefalica.</p><p>Le dosi di levodopa devono essere funzionali ma le piLe dosi di levodopa devono essere funzionali ma le pi basse possibili per basse possibili per </p><p>ritardare lritardare linsorgere delle fasi insorgere delle fasi offoff. . </p><p>Ora si tende ad usare la Ora si tende ad usare la Levodopa a rilascio immediatoLevodopa a rilascio immediato..</p><p>La durata della risposta a rilascio controllato (CR) La durata della risposta a rilascio controllato (CR) attorno alle 2attorno alle 2--4 ore, 4 ore, </p><p>mentre quella della formulazione a rilascio immediato mentre quella della formulazione a rilascio immediato pari a 1pari a 1--3 ore). 3 ore). </p><p>Tuttavia Tuttavia la levodopa CR ha una latenza pila levodopa CR ha una latenza pi lungalunga della levodopa a rilascio della levodopa a rilascio </p><p>immediato nel condurre il paziente a uno stato "on" (generalmentimmediato nel condurre il paziente a uno stato "on" (generalmente 60e 60--90 90 </p><p>minuti contro 30minuti contro 30--50 minuti). Molti pazienti devono assumere 50 minuti). Molti pazienti devono assumere </p><p>contemporaneamente una dose di carbidopa/levodopa standard, contemporaneamente una dose di carbidopa/levodopa standard, </p><p>particolarmente con la prima somministrazione della giornata, alparticolarmente con la prima somministrazione della giornata, allo scopo di lo scopo di </p><p>raggiungere il beneficio clinico il piraggiungere il beneficio clinico il pi presto possibile. presto possibile. </p><p>La levodopa va assunta La levodopa va assunta con il cibo inizialmentecon il cibo inizialmente, poi 30, poi 30 prima del pasto in prima del pasto in </p><p>uno stadio piuno stadio pi avanzato, per evitare interferenze con le proteine.avanzato, per evitare interferenze con le proteine.</p><p>Levodopa + Benserazide (Madopar)</p><p>Levodopa + Carbidopa (Sinemet)</p></li><li><p>12</p><p>diagnosi</p><p>depressione</p><p>Terapia</p><p>A piccole dosi frazionate nellarco della giornata per ritardare la sindrome da levodopa a lungo termine</p><p>Nel Regno Unito, un rapporto dell'Istituto Nazionale per la Salute e l'Eccellenza Clinica del Servizio Sanitario Nazionale raccomanda che la dose di levodopa essere mantenuta pi bassa possibile per ridurre il rischio di complicazioni motorie. Una revisione basata sull'evidenza di terapie da parte di una task force della Societ di Patologia del movimento (che descrisse levodopa in monoterapia come trattamento standard per l'efficacia sintomatica contro il morbo di Parkinson) ha concluso che l'aggiunta di un agonista dopaminergico ad un regime levodopa ha ridotto il rischio di complicazioni a lungo termine motorieLevodopa for the Treatment of Parkinson's Disease - LeWitt, Peter A. M.D. New England Journal of Medicine, Issue: Volume 359(23), 4 December 2008, p 24682476 </p><p>diagnosi</p><p>depressione</p><p>Terapia nellordine:</p><p>Stimolatore nucleo pallido</p><p>(per pazienti senza disturbi psichici)</p><p>La levodopa metabolizzata anche dalla catecol-O-metiltransferasi.</p><p>Usati in associazione con levodopa-carbidopa, i farmaci che inibiscono </p><p>lattivit periferica o intestinale della COMT prolungano lemivita della </p><p>levodopa e riducono la disabilit da Parkinson e la durata del tempo </p><p>off, ma aumentano le discinesie, il cui controllo pu richiedere una </p><p>riduzione di dosaggi di levodopa.</p><p>Lentacapone (Comtan) inibisce l'enzima COMT principalmente (quindi </p><p>non solo) nei tessuti periferici. E possibile una tossicit epatica.</p></li><li><p>13</p><p>diagnosi</p><p>depressione</p><p>Terapia nellordine:</p><p>Stimolatore nucleo pallido</p><p>(per pazienti senza disturbi psichici)</p><p>4.1 - Indicazioni terapeutiche</p><p>Entacapone, in aggiunta alle preparazioni standard a base di levodopa/benserazide o levodopa/carbidopa, indicato per il trattamento </p><p>dei pazienti adulti con malattia di Parkinson che presentano fluttuazioni </p><p>motorie giornaliere di fine dose e che non possono essere stabilizzati con </p><p>le suddette combinazioni.</p><p>diagnosi</p><p>de...</p></li></ul>

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