JOURNAL READING

Hydroxyethyl Starch or Saline for Fluid Resuscitation in Intensive Care

Diajukan untukMemenuhi TugasKepaniteraanKlinikdan Melengkapi Salah Satu Syarat

Menempuh Program Pendidikan Profesi Dokter Bagian Anestesidi RS Islam Sultan Agung Semarang

Disusun oleh:

1. Desia Laila D S (012106117)

2. Lita Ariyani (012095940)

3. Melinda Arum Mita (012106217)

4. Rizki noorani ()

5. Vivien Karina Sari (012096044)

Pembimbing:

dr. Dian Ayu L, Sp.An

KEPANITERAAN KLINIK ILMU ANESTESI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNISSULA SEMARANG

SEMARANG

2014

HALAMAN PENGESAHAN

NAMA :

1. DESIA LAILA D S (012106117)

2. LITA ARIYANI (012095940)

3. MELINDA ARUM MITA (012106217)

4. RIZKI NOORANI ()

5. VIVIEN KARINA SARI (012096044)

FAKULTAS : KEDOKTERAN UMUM

UNIVERSITAS : UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG SEMARANG

BIDANG PENDIDIKAN : ILMU ANESTESI

PEMBIMBING : dr. Dian Ayu L, Sp.An

Telah diperiksa dan disahkan pada tanggal 7 Agustus 2014

Pembimbing

dr. Dian Ayu L, Sp.An

Perbandingan Hydrosyethyl Starch (HES) dan Saline sebagai Resusitasi Cairan di

ICU

LATAR BELAKANG

Keamanan dan efektifitas dari Hydrosyethyl Starch (HES) untuk resusitasi cairan belum

sepenuhnya dievaluasi, namun efek samping HES pada kelangsungan hidup dan fungsi

ginjal telah dilaporkan.

METODE

Kami mengacak 7000 pasien yang telah dirawat di Intensif Cere Unit (ICU) dengan

rasio yang menerima 6% HES dengan berat molekul 130 kD dan rasio substitusi molar

0,4 (130 / 0,4, Voluven) dalam 0,9% natrium klorida atau 0,9% natrium klorida (garam)

untuk semua resusitasi cairan sampai keluar ICU, kematian, atau 90 hari setelah

pengacakan. Hasil utama adalah kematian dalam waktu 90 hari. Hasil sekunder

termasuk kerusakan dan gagal ginjal akut dan kegagalan dan pengobatan dengan

Terapi pengganti ginjal.

HASIL

Sebanyak 597 dari 3.315 pasien (18,0%) pada kelompok HES dan 566 dari 3.336

(17,0%) pada kelompok saline meninggal (dengan risiko relatif kelompok HES, 1.06,

95% confidence interval [CI], 0,96-1,18; P = 0.26). Tidak ada perbedaan yang signifikan

pada angka mortalitas pada enam subkelompok yang telah ditetapkan. Terapi

pengganti ginjal dilakuka pada 235 dari 3.352 pasien (7,0%) pada kelompok HES dan

196 dari 3.375 (5,8%) pada kelompok saline (dengan risiko relatif, 1.21; 95% CI, 1,00-

1,45; P = 0,04). Kerusakan ginjal terjadi 34,6% pada kelompok HES dan 38,0% pada

kelompok saline, masing-masing (P = 0,005), dan gagal ginjal terjadi pada 10,4% pada

kelompok HES dan 9,2% pada kelompok saline, masing-masing (P = 0.12). HES

dikaitkan dengan efek samping lebih tinggi (5,3% vs 2,8%, P <0,001).

KESIMPULAN

Pada pasien di ICU, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam mortalitas selama 90

hari antara pasien diresusitasi dengan 6% HES (130 / 0,4) atau saline. Namun, lebih

banyak pasien yang menerima resusitasi HES yang diobati dengan terapi pengganti

ginjal.

Pemberian cairan intravena untuk meningkatkan volume intravaskular adalah

tindakan yang sering dilakukan di unit perawatan intensif (ICU), tetapi pilihan cairan

resusitasi tetap menjadi kontroversi. Umumnya, 0,9% sodium klorida (garam) adalah

cairan yang paling sering digunakan, meskipun koloid diberikan sesering kristaloid,

salah satunya adalah HES.

Beberapa studi mempertanyakan keamanan HES pada pasien kritis, bahwa

penggunaannya meningkatkan risiko kerusakan ginjal akut. Kebanyakan peneliti

memfokuskan penggunaan solusi HES terkonsentrasi (10%) dengan berat molekul

lebih dari 200 kD dan rasio molar substitusi (jumlah hidroksietil kelompok per molekul

glukosa) lebih dari 0,5. Umumnya digunakan HES yang memiliki konsentrasi yang lebih

rendah (6%) dengan berat molekul dari 130 kD dan rasio substitusi molar 0.38 sampai

0,45. Dampak kinis HES dengan berat molekul rendah belum sepenuhnya dievaluasi

dengan baik. Keprihatinan muncul dari penelitian di Skandinavia yang melaporkan

bahwa penggunaan 6% HES (130 / 0.42) meningkatkan secara signifikan kematian

pada pasien dengan sepsis berat dan syok septic.

Kami melakukan penelitian skala besar, acak,dan percobaan terkontrol untuk

mengevaluasi keamanan dan kemanjuran 6% HES (130 / 0,4) dalam 0,9% saline

dibandingkan dengan 0,9% saline sendiri untuk resusitasi pasien yang dirawat di ICU.

METODE

Studi Pengawasan

Penelitian dilakukan di 32 rumah sakit di Australia dan Selandia Baru dengan

pengawasan komite studi, secara multicenter, prospektif, blinded, grup parallel, acak,

secara trial kontrol.

Komite studi manajemen merancang penelitian. Penelitian menggunakan protocol

(tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org) yang telah disetujui oleh komite

etik pusat pelayanan kesehatan di Sydney Utara, Pantai Tengah, University of Sydney,

dan oleh masing-masing peserta institusi. Persetujuan tertulis diperoleh dari setiap

pasien, lembaga hukum, atau lembaga komite etik. Analisis statistik dilakukan di

George Institute for Global Health. Penulis menjamin data dan analisis statistik,

membuat keputusan untuk mengirimkan naskah untuk publikasi, dan bertanggung

jawab atas laporan akhir. Studi ini didanai oleh hibah proyek dari

National Health dan Medical Research Council Australia, Kementerian New South

Wales Kesehatan, Fresenius Kabi produsen Voluven. Lembaga tersebut tidak memiliki

masukan ke dalam desain, perilaku, pengumpulan data, analisis statistik, atau

penulisan naskah. Fresenius Kabi menyediakan cairan studi dan membagikannya untuk

partisipas. Analisis independen dari konsentrasi dan derajat substitusi molar HES dan

konsentrasi garam diperoleh dengan menggunakan gravimetri analisis dan resonansi

magnetik nuklir spektroskopi (Analisis Kimia).

PASIEN

Pasien ICU yang berusia 18 tahun atau lebih tua yang dinilai untuk kelayakan. Pasien

yang memenuhi kriteria kelayakan adalah mereka yang memerlukan resusitasi cairan,

yang didefinisikan sebagai bolus cairan intravena yang lebih dan diperlukan untuk

pemeliharaan atau penggantian cairan. Cairan diberikan untuk memperbaiki

hipovolemia selama di ICU, sebagaimana ditentukan oleh dokter yang merawat dan

didukung oleh kriteria fisiologis (Tabel S1A di Tambahan Lampiran, tersedia di

NEJM.org). Dokter menentukan volume awal dan lanjut serta cairan resusitasi,

tergantung pada tanda-tanda klinis dan respon setelah pemberian cairan. Pasien yang

telah menerima lebih dari 1000 ml HES, mengalami gagal ginjal dan perdarahan

intrakranial dikeluarkan dalam penelitian.

Daftar lengkap kriteriaeksklusi disediakan dalam Tabel S1B dalam Lampiran

Tambahan.

STUDI ACAK DAN PERLAKUAN

Pasien yang menerima baik 6% HES (130 / 0,4) pada 0,9% saline (Voluven, Fresenius

Kabi) atau 0,9% garam dibedakan dalam Freeflex Bags. 500 ml untuk semua resusitasi

cairan dalam ICU sampai akhir perawatan, kematian, atau 90 hari setelah pengacakan.

Sesuai dengan keamanan, dosis maksimal 50 ml per kilogram berat badan per hari,

diikuti oleh open-label salin 0,9% untuk sisanya dari periode 24-jam. Cairan Studi

dihentikan pada pasien yang mendapat terapi pengganti ginjal. Pada pasien ini,

pengobatan dengan saline direkomendasikan, tetapi cairan lain, selain

dari HES diperbolehkan. Pemberian cairan resusitasi diluar ICU tidak dikontrol.

Semua aspek lain dari perawatan pasien, termasuk cairan perawatan dan nutrisi,

kardiovaskuler pemantauan, dukungan farmakologis, dan pernapasan

dan dukungan ginjal, dilakukan tergantung kebijaksanaan dokter yang merawat.

OUTCOME MEASURE

Hasil utama adalah semua penyebab mortalitas yang terjadi dalam 90 hari setelah

pengacakan. Hasil sekunder adalah kejadian gagal ginjal akut, seperti yang

didefinisikan dalam kategori RIFLE, penggunaan terapi pengganti ginjal, kegagalan

kardiovaskular, pernapasan, koagulasi, dan sistem enterohepatik, durasi ventilasi

mekanis dan terapi pengganti ginjal, dan penyebab spesifik kematian. Dengan

menggunakan kriteria diagnostik RIFLE, kami mengevaluasi pasien dengan risiko

disfungsi ginjal (RIFLE-R), untuk kerusakan ginjal (RIFLE-I), dan kegagalan fungsi ginjal

(RIFLE-F) atas dasar peningkatan kadar kreatinin serum dari kadar sebelumnya dan

penurunan produksi urine berlebih pada periode tertentu. Pasien dengan kerusakan

fungsi lengkap ginjal selama lebih dari 4 minggu (RIFLE-L) dan penyakit ginjal stadium

akhir (RIFLE-E) (Tabel S2 di Tambahan Lampiran). Kerusakan organ kardiovaskular,

pernapasan, koagulasi, dan sistem eterohepatik dinilai dengan skor 3 atau lebih pada

Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) yang berkisar dari 0 sampai 4 untuk

masing-masing enam organ sistem, termasuk neurologis dan ginjal.

Skor yang lebih tinggi menunjukkan kerusakan organ yang lebih parah (Tabel S3 dalam

Lampiran Tambahan).

Hasil Tersier adalah durasi perawatan ICU dan tingkat kematian di ICU.

Hasil juga diperiksa dalam enam subkelompok berdasarkan karakteristik: ada atau

tidak cedera ginjal akut (RIFLE-R dan RIFLE-I), sepsis, trauma dengan atau tanpa

trauma cedera otak, skor(<25 vs ≥25) pada criteria APACHE II (mulai dari 0 hingga 71,

makin tinggi skor menunjukkan peningkatan risiko kematian), terima atau tidaknya HES

sebelum pengacakan

DATA DAN STUDI MANAJEMEN

Peneliti mengumpulkan data di setiap tempat dan memasukkan ke dalam web

database. Pemantauan dan verifikasi sumber data dilakukan menurut rencana

pemantauan.

Analisis Statistik menetapkan bahwa ukuran sampel dari 7000 pasien

akan memberikan kekuatan sebanyak 90% untuk mendeteksi mortalitas dalam 90 hari

berdasarkan perkiraaan mortalitas sebanyak 26% pada tingkat alpha 0,05 dengan

asumsi loss to follow up sebanyak 5%. Kami membandingkan hasil biner menggunakan

relatif risiko dengan interval kepercayaan 95% dan chisquare

tes. Selanjutnya data dibandingan dengan menggunakan perbedaan rata-rata dan t-tes

tidak berpasangan. Perbandingan cairan dan Data fisiologis rata-rata selama 4 hari

pertama dilakukan dengan menggunakan t-tes.

Untuk subkelompok yang telah ditetapkan, kami menilai Hasil utama menggunakan

metode yang sama dengan yang digunakan untuk analisis utama, dan kami menilai

heterogenitas dari efek pengobatan pada subkelompok menggunakan tes untuk relatif

umum risiko. Kami melakukan post hoc analisis membandingkan perubahan tingkat

serum kreatinin dan urin selama 7 hari pertama di masing-masing kelompok dan pada

pasien yang memenuhi kriteria diagnostik untuk RIFLE-R, RIFLE-I, dan RIFLE-F

kategori cedera ginjal akut. Semua analisis dilakukan dengan menggunakan software

statistik SAS, versi 9.2 (SAS Institute).

HASIL

Pasien

Dari Desember 2009 sampai Januari 2012, kami mendata 7000 pasien dari 32 ICU

medis-bedah di Australia dan Selandia Baru, dengan 3500 pasien menerima 6%

HES(130 / 0,4) dalam 0,9% saline (kelompok HES) dan 3500 menerima 0,9%saline

(kelompok saline) (Gbr. 1). Kedua kelompok pasien memiliki karakteristik yang sama

pada awal (Tabel 1). Hasil utama yang menunjukkkan bahwa 3315 (94,7%) pasien

pada kelompok HES dan 3.336 pasien (95.3%) dalam kelompok saline.

Terapi Cairan dan Efek Pengobatan

Analisis independen dari sampel acak cairan melaporkan konsentrasi HES

antara 5,97% dan 6,00%,dengan tingkat rata-rata substitusi molar 0.44. Konsentrasi

garam dalam HES adalah antara 0.92% dan 0.93%.

Selama 4 hari pertama, pada penelitian cairan kelompok HES kurang signifikan

daripada kelompok saline (rata-rata [± SD] rata-rata harian, 526 ± 425 ml vs 616 ± 488

ml; P <0,001), dengan sebagian besar volume

diberikan dalam 24 jam pertama (Gbr. S1 dalam Lampiran Tambahan).

Kelompok HES juga kurang signifikan pada non penelitian cairan dibandingkan

kelompok saline (851 ± 675 ml vs 1115 ± 993 ml, P <0,001), sehingga secara signifikan

keseimbangan cairan bersih positif lebih rendah (921 ± 1.069 ml

vs 982 ± 1161 ml, P = 0,03) (Tabel S4 dan Gambar. S1 di Lampiran Tambahan).

Selama 4 hari pertama, kelompok HES menerima produk darah secara signifikan

lebih dari kelompok saline (78 ± 250 ml vs 60 ± 190 ml, P <0,001), dan tekanan vena

sentral secara signifikan lebih tinggi pada kelompok HES (11,3 ± 4,8 mm Hg vs

10,4 ± 4,4 mm Hg, P <0,001) (Gambar. S1 dan S2 di Lampiran Tambahan). Tidak ada

perbedaan yang signifikan antara kelompok denyut jantung,

rata-rata tekanan arteri (MAP), dan tingkat laktat selama 4 hari pertama (Gambar. S2 di

Tambahan Lampiran).

OUTCOME

Pada kelompok HES, 597 dari 3.315 pasien (18,0%)

meninggal dalam waktu 90 hari setelah randomisasi dibandingkan

dengan 566 dari 3.336 pasien (17,0%) pada kelompok saline (risiko relatif pada

kelompok HES, 1.06; 95% confidence interval [CI], 0,96-1,18; P = 0.26) (Tabel 2). Tidak

ada perbedaan yang signifikan dalam probabilitas kelangsungan hidup antara

kelompok HES dan kelompok saline selama 90 hari setelah randomisasi (P = 0.27)

(Gambar. 2A). Tidak ada heterogenitas yang signifikan dalam efek pengobatan

terhadap mortalitas 90-hari di salah satu subkelompok yang telah ditetapkan (Gambar.

2B). Terapi Pengganti ginjal diberikan kepada 235 dari 3352 pasien (7,0%) pada

kelompok HES dan 196 dari 3375 pasien (5,8%) pada kelompok saline (relatif risiko,

1,21; 95% CI, 1,00-1,45; P = 0,04).

Kriteria diagnostik untuk menjadi beresiko padaberbagai tahapan cedera ginjal

adalah sebagai berikut: disfungsi ginjal (RIFLE-R), 1788 dari 3.309-pasien-(54,0%)

pada kelompok HES dan1912 dari 3335 pasien (57,3%) pada kelompok saline (relatif

risiko, 0.94; 95% CI, 0,90-0,98; P = 0,007); kerusakan ginjal (RIFLE-I), 1130 dari 3.265

pasien (34,6%) pada kelompok HES dan 1253 dari 3300 pasien (38,0%) pada

kelompok saline (relatif risiko, 0.91; 95% CI, 0,85-0,97; P = 0,005); dan kegagalan

fungsi ginjal (RIFLE-F), 336 dari 3243 pasien (10,4%) pada kelompok HES dan 301 dari

3263 pasien (9,2%) pada kelompok saline (relatif risiko, 1,12; 95% CI, 0,97-1,30; P =

0.12).

Analisis Post hoc menunjukkan bahwa tingkat kreatinin serum meningkat secara

signifikan dan output urine secara signifikan menurun pada kelompok HES,

dibandingkan dengan kelompok saline, selama 7 hari pertama (P = 0,004 dan 0,003,

masing-masing) (Gbr. 3). Selain itu, ketika kreatinin dan komponen urin dari setiap

kategori RIFLE dianalisis secara terpisah, risiko relatif memenuhi kriteria untuk risiko

disfungsi ginjal (RIFLE-R) atau cedera ginjal (RIFLE-I) lebih tinggi pada kelompok HES

dibandingkan kelompok salin (Gambar. S3 dalam Lampiran Tambahan).

Tidak ada perbedaan yang signifikan tingkat kematian di ICU, pada 28 hari, dan

di rumah sakit atau di tingkat pernapasan atau kegagalan koagulasi. kejadian

kegagalan organ jantung secara signifikan lebih rendah pada kelompok HES

dibandingkan pada kelompok saline(36,5% vs 39,9%) (risiko relatif, 0,91; 95% CI, 0,84-

0,99; P = 0,03). Insiden baru kegagalan organ hati secara signifikan lebih tinggi pada

kelompok HES dibandingkan kelompok saline (1.9% vs 1,2%) (risiko relatif, 1,56, 95%

CI, 1,03 untuk 2.36; P = 0,03). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam durasi

ventilasi mekanis, terapi pengganti ginjal, atau ICU atau rumah sakit tetap antara kedua

kelompok (Tabel 2).

Tidak ada perbedaan yang signifikan di penyebab kematian spesifik dalam 90- hari

(Tabel S5 dalam Tambahan Lampiran). Hasil utama adalah serupa setelah

penyesuaian untuk kovariat awal (Tabel S6 dalam Lampiran Tambahan). Penggunaan

HES dikaitkan dengan peningkatan efek samping (5.3 vs 2.8%, P <0,001). Dari

peristiwa ini, pruritus dan ruam yang paling umum (Tabel 2).

DISCUSSION

Dalam randomisasi, control trial, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam angka

kematian pada 90 hari di Populasi heterogen pasien ICU yang

menerima 6% HES (130 / 0,4) pada 0,9% garam dan

mereka yang menerima 0,9% saline sendiri untuk resusitasi cairan. Efek terhadap

mortalitas tidak berbeda secara signifikan dalam enam pasang subkelompok yang telah

ditetapkan.

Penelitian kami menggunakan skala besar, percobaan pragmatis dimodelkan

pada Saline vs Albumin Evaluasi Fluid (SAFE) trial.15 Kami berusaha untuk

meminimalkan risiko bias melalui pengacakan terpusat, penyembunyian alokasi, dan

menyembunyikan tugas setiap grup. Kami menggunakan Hasil yang diukur pada

interval yang relevan pada Studi populasi ini.16,17 Untuk lebih meminimalkan risiko

bias, kami menerbitkan rencana analisis statistik,subkelompok yang telah ditetapkan,

sebelum menyembunyikan tugas grup penelitian.

Keterbatasan penelitian kami adalah bahwa pengamatan terhadap tingkat kematian

lebih rendah dari yang diperkirakan. ini dikarenakan sebagian, dengan

mengesampingkan pasien dengan perdarahan intrakranial dan pasien yang dianggap

dokter tidak mungkin untuk bertahan hidup, serta dimasukkannya pasien yang telah

menjalani operasi elektif.Selain itu, pasien direkrut setelah masuk ke ICU, ketika

persyaratan untuk resusitasi cairan sering kurang dari orang-orang untuk pasien dalam

keadaan darurat di ruang operasi. Meskipun keterbatasan ini, percobaan kami memiliki

cukup kekuatan statistik untuk mendeteksi Perbedaan kematian 3 poin persentase.

Hasil ini konsisten dengan efek pengobatan yang terletak di antara penurunan relatif

4% atau peningkatan relatif dari 18% kematian yang timbul dari resusitasi dengan HES.

Alasan mendasar untuk melakukan penelitian ini adalah untuk menentukan

apakah saat ini digunakan Solusi HES meningkatkan risiko gagal ginjal akut pada

pasien ICU. Resusitasi dengan HES menghasilkan peningkatan relatif 21% dalam

jumlah dari pasien yang diobati dengan terapi pengganti ginjal. Meskipun kriteria untuk

inisiasi Terapi pengganti ginjal tidak diuraikan dalam protokol dan terapi tergantung

pada kebijaksanaan dokter,

Rata-RIFLE adalah gabungan-end-point ukuran yang menggabungkan efek pada

kreatinin serum tingkat dan output urin. Dalam penelitian kami,

penggunaan HES memiliki efek berlawanan pada dua komponen skor ini, dibandingkan

dengan garam. Analisis post hoc menunjukkan bahwa perlakuan

dengan HES dikaitkan dengan peningkatan urin Output pada pasien dengan gagal

ginjal akut lebih ringan, yang mungkin telah disebabkan oleh peningkatan

volume intravaskular atau melalui efek diuretik. 19 sebaliknya tingkat kreatinin serum

konsisten lebih tinggi pada kelompok HES, menunjukkan penurunan progresif dalam

bersihan kreatinin dan gagal ginjal akut yang lebih parah. Penggunaan HES dikaitkan

dengan volume lebih rendah dari resusitasi cairan, meskipun rasio antara HES dan

saline adalah serupa dengan yang diamati dalam lainnya dibutakan percobaan,

menunjukkan bahwa penggunaan HES tidakterkait dengan efek volume hemat

substantif. 8,20,21

Penggunaan HES juga dikaitkan dengan peningkatan penggunaan produk darah

dan penurunan tingkat gagal jantung baru; atau yang terakhir, seperti yang didefinisikan

oleh skor SOFA, menunjukkan pengurangan dalam penggunaan vasopressor, yang

paling mungkin karena peningkatan ekspansi intravaskular. Namun, penurunan ini tidak

terkait dengan perbedaan titik resusitasi ujung yang lain,

seperti tekanan arteri rata-rata atau tingkat laktat serum . Sebaliknya, penggunaan HES

dikaitkan dengan gagal hati yang baru, yang seperti yang didefinisikan oleh skor SOFA

menunjukkan peningkatan serum

kadar bilirubin. Penggunaan HES dikaitkan dengan peningkatan kejadian efek samping,

terutama pruritus dan ruam. Pengamatan kami konsisten dengan studi yang telah

menunjukkan peningkatan akumulasi jaringan HES dalam retikuloendotelial

sistem, yang dimanifestasikan cutaneously sebagai pruritus22 dan dapat menyebabkan

ginjal akut dan injury.23,24 hati

Dalam penelitian yang melibatkan pasien dengan sepsis berat,

HES dikaitkan dengan peningkatan mortalitas

dan gagal ginjal akut, sehingga kebutuhan untuk terapi pengganti ginjal.4,8 Para pasien

dalam penelitian berada pada risiko yang lebih rendah untuk meninggal dibandingkan

pasien dalam studi yang lain tetapi perkiraan titik untuk peningkatan risiko relatif

kematian dan gagal ginjal akut yang terkait dengan HES konsisten dengan efek dalam

uji cobat ersebut. Sebagai kesimpulan, penelitian kami tidak memberikan bukti bahwa

resusitasi dengan HES 6% (130 / 0,4),

dibandingkan dengan saline, di ICU memberikan

manfaat klinis untuk pasien. Memang, penggunaan HES mengakibatkan

peningkatanlaju terapi pengganti ginjal. Dengan demikian, pemilihan resusitasi

cairan pada pasien sakit kritis memerlukan pertimbangan cermat dari keamanan,

potensi efek pada hasil berpusat pada pasien, dan biaya.