information från läkemedelsverket nr 3, 2006 - 2006-06-21 · 6 information från...

1 Information från Läkemedelsverket NN:2004

Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom – behandlingsrekommendation ......16Tidigare uppskattades risken för kardiovaskulär sjukdom utifrån enskilda riskfaktorer, t.ex. blodtryck eller lipidnivåer. Ett mer modernt synsätt bygger istället på en skattning av den totala risken där man väger samman flera olika riskfaktorer. Läkemedelsverket har därför utarbetat nya behandlingsrekommendationer.

Antibiotikabehandling under graviditet – behandlingsrekommendation .......12Bakteriella infektioner och därmed behov av antibiotikabe-handling är vanliga hos kvinnor i fertil ålder. Trots att många antibiotika har använts i decennier under graviditet är kunskapen begränsad avseende de eventuella riskerna för fostret. Baserat på dagens kunskap ges här en vägledning för läkare som står inför att handlägga en behandlingskrävande infektion hos en gravid kvinna.

Statiner och muskelsvaghet ......................98Ett antal fall av muskelsvaghet associerat till statinbehandling har rapporterats. Läkemedelsverket vill uppmärksamma läkarkåren

på detta samt uppmana till fortsatt rapportering.

Nya läkemedel .........................................100Azilect (rasagilin)Duac gel (klindamycin och benzoylperoxid)Macugen (natriumpegaptanib) Strattera (atomoxetine) Tarceva (erlotinib) Zonegran (zonisamid)

LFN informerar .........................................118• Subvention för Strattera• Begränsad subvention för Azilect• Subvention för Fosavance• Snabbguide till LFN:s beslut

ÅRGÅNG 17 • NUMMER 3 • JUNI 2006

Informationfrån Läkemedelsverket

Läkemedelsverkets webbplats – www.lakemedelsverket.se

Nya regler om marknadsföring av läkemedel ... 4Ändringar i läkemedelslagen, som trädde i kraft den 1 maj 2006, reglerar tydligare vad som är förbjudet och vad som är tillåtet på marknadsföringsområdet. Läkemedelsverket ges ökade befogenheter och ökat ansvar.

Nya utbytesgrupper för magsyraläkemedel ... 4De läkemedel som förlorat sin subvention kommer inte längre att ingå i utbytet på landets apotek. Uppdaterad utbytbarhets-lista finns på Läkemedelsverkets webbplats.

Akuta läkemedelsförgiftningar bland vuxna och ungdomar år 2000 .................................6Giftinformationscentralen (GIC) har publicerat resultat av en retrospektiv studie av till GIC inkomna epikriser avseende för-giftningar för år 2000 bland vuxna och ungdomar över tio år. De delar av undersökningen som berör förgiftningar med läkemedel redovisas här.

Receptfritt paracetamol vanlig orsak till förgiftning bland tonåringar ........................ 10Giftinformationscentralen redovisar även en rapport om anal-getikaförgiftningar under åren 2000–2002.

2 Information från Läkemedelsverket 3:2006

ISSN 1101-7104AB Danagårds Grafiska 2006

InnehållObservandaVälkommen till lakemedelsverket.se ....................... 3Nya regler om marknadsföring av läkemedel ......... 4Nya utbytesgrupper för magsyraläkemedel den 1 maj .... 4Akuta läkemedelsförgiftningar bland vuxna och ungdomar år 2000 ................................................ 6Receptfritt paracetamol vanlig orsak till förgiftning bland tonåringar ................................................. 10

Antibiotikabehandling under graviditet – Behandlingsrekommendation ....................... 12

Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom – Behandlingsrekommendation ....................... 16

Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom – Bakgrundsdokumentation ............................. 32Epidemiologi – riskfaktorer ................................. 32SCORE och HEARTSCORE samt övriga riskskattningssystem ............................................ 36Livsstilsåtgärder – fysisk aktivitet ......................... 41Primär kardiovaskulär prevention – hypertoni och vänsterkammarhypertrofi ..................................... 48ASA vid primärprevention för kardiovaskulär sjukdom .............................................................. 58Lipidsänkande läkemedel vid primär prevention av kardiovaskulär sjukdom ....................................... 60Diabetes – kardiovaskulär prevention ................... 65Statins and risk of cancer ..................................... 70Kost för att förebygga hjärt-kärlsjukdomar .......... 73

Psykosocial stress, sömn och återhämtning .......... 88

Redaktion:Björn Beermann, Christina Brandt, Jowan Resul och Kristina Bergström.

Ytterligare exemplar kan rekvireras från:Enheten för läkemedelsinformation ochläkemedel i användning

Information från LäkemedelsverketBox 26, 751 03 UppsalaTelefon 018-17 46 00Telefax 018-54 85 66

Ansvarig utgivare:Gunnar Alvan

Primär kardiovaskulär prevention – behandling av fetma ............................................ 82Psykosocial stress, sömn och återhämtning. Betydelse för kardiovaskulär risk. Åtgärder vid prevention ... 89Tobaksavvänjning ............................................... 95

BiverkningsnyttStatiner och muskelsvaghet ................................. 98

LäkemedelsmonografierAzilect (rasagilin) ............................................. 100Duac gel (klindamycin och benzoylperoxid) ...... 102Macugen (natriumpegaptanib) ......................... 103Strattera (atomoxetine) ..................................... 106Tarceva (erlotinib) ............................................ 109Zonegran (zonisamid) .................................... 114

Veterinärmedicinska läkemedelCosecure vet. (natriumselenat) .......................... 117

Läkemedelsförmånsnämnden informerarSubvention för Strattera .................................... 118Begränsad subvention för Azilect ...................... 118Subvention till Fosavance .................................. 119Snabbguide till LFN:s beslut ............................. 119

Biverkningsblanketter Rapportering av läkemedelsbiverkningar ............ 120

Information från Läkemedelsverket 3:2006 3

Välkommen till www.lakemedelsverket.se! Läkemedelsverket har sedan den 21 mars en ny webbplats: lakemedelsverket.se. Nytt på webbplatsen är bland annat:

MålgruppsingångarInformationen är sorterad och anpassad efter webbplatsens största besökargrupper: - Hälso- och sjukvård med material för dig som är yrkesverksam inom hälso- och sjukvården - Allmänhet med texter skrivna för att passa patienter och allmänhet - Företag med material anpassat till näringsidkarnas behov.Sök läkemedelsfaktaSök läkemedelsfakta är en ny söktjänst som ger en samlad bild av produktinformationen för humana och veterinära läkemedel.Artikelsamlingar Artikelsamlingarna samlar Läkemedelsverkets nyhetsartiklar i aktuella ämnen.Förbättrad sökfunktionDen förbättrade sökfunktionen gör det lättare att överblicka sökträffarna i sök på webbplatsen.


Observanda

Nya regler om marknadsföring av läkemedel

ceptbelagda läkemedel till allmänheten. Från det sista förbudet undantas dock kampanjer för vaccinationer mot infektionssjukdomar. I övrigt föreskrivs genom de nya reglerna att marknadsföring av läkemedel skall vara saklig och främja en ändamålsenlig användning av produkten, att den inte får vara vilseledande och att den i övrigt skall stå i överensstämmelse med god sed för marknadsföring. Den som marknadsför ett lä-kemedel ska också lämna sådan information som är av särskild betydelse för allmänheten respektive förord-nare och utlämnare.

Förändringar för LäkemedelsverketGenom ändringarna i läkemedelslagen får Läkemedels-verket ökade befogenheter och ökat ansvar på mark-nadsföringsområdet. Läkemedelsverkets tillsynsansvar omfattar numera marknadsföring i samtliga media, alltså även i TV. I sitt tillsynsarbete ska Läkemedelsver-ket samarbeta med Konsumentverket.

Den 1 maj trädde ändringar av läkemedelslagen i kraft. Bland de nya regler som kommit till finns be-stämmelser om marknadsföring av läkemedel. De nya bestämmelserna reglerar tydligare vad som är förbju-det och vad som är tillåtet samtidigt som Läkemedels-verket ges mer ansvar.

Omarbetningen av läkemedelslagstiftningen har på-gått under mer än ett år och har inneburit ett inten-sivt arbete, både hos Regeringen och hos Läkeme-delsverket. Ändringarna görs till följd av ändringar i de EG-direktiv som harmoniserar läkemedelslag-stiftningen i Europa. De nya bestämmelserna trädde ikraft den 1 maj.

Nya förbudI läkemedelslagen införs nu förbud mot marknadsfö-ring av humanläkemedel som inte är godkänt, mark-nadsföring riktad till barn och marknadsföring av re-

Nya utbytesgrupper för magsyraläkemedel den 1 maj

perna kontinuerligt förändras utifrån avregistreringar samt nytillkomna produkter varför listan uppdateras regelbundet.

Utbytesgrupper för cimetidin tablett 200 mg, 400 mg och 800 mg samt cimetidin injektionsvät-ska 100 mg/mL upphör eftersom endast en produkt (Acinil) återstår i respektive grupp. Likaså upphör utbytesgrupperna för famotidin tablett 20 mg och 40 mg då endast en produkt (Famotidin Hexal) åter-står i respektive grupp.

Utbytesgrupper för rabeprazol tablett 10 mg och 20 mg (Pariet) upphör eftersom samtliga produkter i dessa grupper förlorar sin subvention.

Mer information om genomgången av läke-medelssortimentet hittar du på LFN:s webbplats www.lfn.se. Du kan också läsa en artikel om genom-gången av läkemedel mot sjukdomar orsakade av magsyra i Läkemedelsverkets informationstidning nr 2, 2006, sidan 55. Uppdaterad lista över utbytbara läkemedel finner du på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se, se länkarna Hälso- och sjukvård, Förskrivning och Utbytbara läkemedel.

I samband med att Läkemedelsförmånsnämndens (LFN) beslut i genomgången av magsyraläkemedel börjar gälla den 1 maj kommer utbytesgrupperna att ändras. De läkemedel som förlorar sin subvention kom-mer inte längre ingå i utbytet på landets apotek.

Flera läkemedel mot sjukdomar orsakade av magsyra förlorar sin subvention den 1 maj, däribland Losec, Losec Mups, Tagamet och Pepcidin. Det är en följd av den granskning av subventionerna för läkemedel mot sjukdomar orsakade av magsyra som LFN pre-senterade i januari i år. För att patienten ska få sitt läkemedel subventionerat måste förskrivaren i fort-sättningen således skriva ut någon av de övriga pro-dukter som kommer att vara subventionerade även efter den 1 maj.

LFN:s beslut innebär också förändringar inom ut-bytbarhetssystemet. Ett läkemedel som inte ingår i läkemedelsförmånerna kan inte vara utbytbart mot ett annat läkemedel. Exempelvis kommer Losec inte längre vara utbytbart mot andra produkter som inne-håller den aktiva substansen omeprazol.

Utbytesgrupperna kommer att gälla den 1 maj (se Tabell I). Det är viktigt att poängtera att utbytesgrup-


Observanda

Omeprazol enterokapsel/tablett 10 mg



Omeprazol Arrow Losec (parallellimport, Medartuum) Omeprazol ArrowOmeprazol BMM Pharma Omeprazol Arrow Omeprazol Merck NMOmeprazol Merck NM Omeprazol BMM Pharma Omeprazol SandozOmeprazol ratiopharm Omeprazol Merck NMOmeprazol Sandoz Omeprazol Paranova

Omeprazol ratiopharmOmeprazol Sandoz

Ranitidin Brustablett 150 mg Ranitidin tablett 150 mg Ranitidin tablett 300 mgArtonil Artonil ArtonilInside Brus Ranitidin Hexal Ranitidin HexalRanitidin Recip Ranitidin Merck NM Ranitidin Merck NMRanitidin Sandoz

Tabell II. Följande produkter försvinner från utbyteslistan den 1 maj som en konsekvens av LFN:s beslut:Substans Produkt Styrka Beredningsform FöretagCimetidin Tagamet 200 mg Tablett GlaxoSmithKline ABCimetidin Tagamet 400 mg Tablett GlaxoSmithKline ABCimetidin Tagamet 800 mg Tablett GlaxoSmithKline ABCimetidin Tagamet 100 mg/mL Injektionsvätska GlaxoSmithKline AB Cimetidin Tagamet 400 mg Tablett Paranova Läkemedel ABFamotidin Pepcidin 20 mg Tablett Merck Sharp & Dohme ABFamotidin Pepcidin 40 mg Tablett Merck Sharp & Dohme ABFamotidin Famotidin Stada 20 mg Filmdragerad tablett STADApharm ABFamotidin Peptan 20 mg Tablett Orifarm ABFamotidin Peptan 40 mg Tablett Orifarm ABOmeprazol Losec Mups 10 mg Enterotablett AstraZeneca ABOmeprazol Losec Mups 20 mg Enterotablett AstraZeneca ABOmeprazol Losec Mups 40 mg Enterotablett AstraZeneca ABOmeprazol Losec Mups 20 mg Enterotablett Orifarm ABRabeprazol Pariet 10 mg Enterotablett Janssen-Cilag ABRabeprazol Pariet 20 mg Enterotablett Janssen-Cilag ABRabeprazol Pariet 10 mg Enterotablett Orifarm ABRabeprazol Pariet 20 mg Enterotablett Orifarm ABRanitidin Zantac Brus 150 mg Brustablett GlaxoSmithKline ABRanitidin Zantac Brus 150 mg Brustablett Cross Pharma ABRanitidin Zantac Brus 150 mg Brustablett IVAX Scandinavia ABRanitidin Zantac Brus 150 mg Brustablett Orifarm ABRanitidin Zantac 150 mg Tablett GlaxoSmithKline ABRanitidin Zantac 300 mg Tablett GlaxoSmithKline ABRanitidin Ranitidin Alpharma 150 mg Tablett AlpharmaRanitidin Ranitidin Alpharma 300 mg Tablett AlpharmaRanitidin Ranitidin Medartuum 150 mg Tablett Medartuum ABRanitidin Ranitidin Medartuum 300 mg Tablett Medartuum ABRanitidin Ranitidine Ranbaxy 150 mg Tablett Meda ABRanitidin Ranitidine Ranbaxy 300 mg Tablett Meda ABRanitidin Ranitidin Stada 150 mg Filmdragerad tablett STADApharm ABRanitidin Ranitidin Stada 300 mg Filmdragerad tablett STADApharm AB

Tabell I.


Observanda

Akuta läkemedelsförgiftningar bland vuxna och ungdomar år 2000Gynnsam utveckling – men ett fortsatt problem med analgetika

Giftinformationscentralen (GIC) får kontinuerligt avidentifierade epikriskopior på förgiftningsfall från landets sjukhus. GIC har i en nyligen publicerad arti-kel i Läkartidningen redovisat resultaten av en retro-spektiv studie av till GIC inkomna epikriser avseende förgiftningar för år 2000 bland vuxna och ungdomar över tio år (6). En liknande studie för år 1990 har tidigare genomförts (3). Förgiftningsolycksfall bland barn under tio år ingick inte i studien utan har re-dovisats separat (4). Undersökningens syfte var att beskriva förgiftningsmönstret år 2000 samt att belysa skillnader i förgiftningsmönstret år 2000 jämfört med år 1990. Nedan redovisas de delar av undersökningen som berör förgiftningar med läkemedel.

Intoxikationernas svårighetsgrad har bedömts enligt en internationellt använd skala – Poisoning Severity Score (5) – och klassificerats som lindriga, måttliga eller allvarliga. Graderingen grundar sig på observerade kliniska symtom och tar inte hänsyn till anamnestiska uppgifter om intagen dos. Med allvar-lig förgiftning avses symtom som medvetslöshet utan adekvat smärtreaktion, andningsinsufficiens, uppre-pade generella kramper, manifest cirkulationssvikt, livshotande arytmier, uttalad syra-bas- eller elektro-lytrubbning, leversvikt, njursvikt etc.

Kompletterande uppgifter har också hämtats ur sjuk-vårdsstatistiken (patientregistret, Socialstyrelsen) och dödsorsaksstatistiken (dödsorsaker, Socialstyrelsen).

ResultatGIC fick under år 2000 in 2 715 epikriser som gällde läkemedelsförgiftningar bland vuxna och ungdomar över tio år. En tredjedel av patienterna som intoxike-

rat sig med läkemedel hade tagit mer än ett preparat och lika vanligt var att man också druckit alkohol. De flesta förgiftningar var avsiktliga, och tre fjärde-delar av patienterna var kvinnor. Ungdomar i åldern 10–15 år utgjorde ca 15 procent av materialet.

Fördelningen mellan de olika läkemedelgrupperna framgår av Tabell I. Psykofarmaka och analgetika var de vanligaste förgiftningsmedlen.

Epikrismaterial – mest frekvent förekommande läkemedlenLugnande medel och sömnmedelBland lugnade medel och sömnmedel var överdose-ring av olika bensodiazepiner vanligast (n=293). Där-näst kom bensodiazepinbesläktade medel, t.ex. zopi-klon och zolpidem (n=162). Propiomazin (n=133) var den enskilda läkemedelssubstans som förekom of-tast. Allvarliga symtom med djup medvetslöshet före-kom hos 11 procent av patienterna men ingen avled. År 1990 var överdoseringar med läkemedel i denna grupp betydligt vanligare. Det helt dominerande lä-kemedlet var då flunitrazepam medan propiomazin förekom ungefär lika ofta då som nu.Analgetika och NSAIDI gruppen analgetika och NSAID svarade paraceta-mol (n=218) för ca 40 procent av förgiftningsfallen. Allvarlig leverpåverkan med svikt utvecklades hos 24 patienter varav fyra avled. Bland dem som överdo-serat NSAID (n=69) hade 95 procent inga eller en-dast lindriga symtom och inget allvarligt fall förekom. Ett mindre antal patienter hade överdoserat salicylat (n=23) och fyra av dessa fick allvarliga symtom.

Tabell I. Förgiftningsmedel. Epikrismaterial år 2000 respektive år 1990Förgiftningsmedel År 2000 År 1990

Antal Allvarliga fall Antal Allvarliga fallLugnande, sömnmedel 602 58 898 82Analgetika inkl NSAID 556 62 513 81Antidepressiva 158 11 292 72Hjärt-kärlmedel 125 9 82 17Neuroleptika 95 9 209 13Antihistaminer, hostmedel 72 8 95 13Antiepileptika 43 5 85 10Övriga läkemedel 178 17 *

Kombination av flera läkemedel 886 99 1125 155Totalt 2715 278 3 299 443

* Inkluderat i kombination av flera läkemedel


Observanda

Tonårsflickor var överrepresenterade bland de patien-ter som överdoserat receptfria analgetika och de flesta hade överdoserat paracetamol.

Dextropropoxifen (n=160) var det näst vanligaste förgiftningsmedlet i analgetikagruppen. Tjugoen pa-tienter fick allvarliga symtom med uttalad andnings-depression och tre av dessa avled. Bland dem som intagit tramadol (n=26) förekom en allvarlig förgift-ning med upprepade kramper. Nästan hälften av de patienter som överdoserat andra opiater (n=25) som morfin och ketobemidon blev allvarligt påverkade med uttalad andningsdepression och medvetslöshet.

Under tioårsperioden har antalet förgiftningar med acetylsalicylsyra halverats, medan överdosering av NSAID blivit vanligare. En marginell minskning observerades i antalet intoxikationer med dextro-propoxifen, medan tramadol tillkommit som förgift-ningsmedel. Paracetamol behöll sin ställning som vanligaste förgiftningsmedel inom gruppen.Antidepressiva medelFigur 1 visar i vilken utsträckning olika typer av anti-depressiva medel överdoserats. Förgiftningarnas svå-righetsgrad illustreras också i figuren. Nästan hälften av patienterna hade intagit selektiva serotoninåter-upptagshämmare (SSRI), och resterande intoxikatio-ner berodde till lika delar på överdos av tricykliska antidepressiva (TCA) respektive övriga antidepressiva (mirtazapin, mianserin, venlafaxin etc). Tjugofem procent av dem som överdoserat TCA fick allvar-liga symtom med arytmier och djup medvetslöhet. En av patienterna avled. Tre procent av de patienter som överdoserat SSRI fick allvarliga symtom, främst kramper. Bland förgiftningarna med övriga antide-pressiva medel fanns detta år inte några allvarliga fall. Totalt sett har antalet epikriser där antidepressiva medel använts som förgiftningsmedel nästan halve-

rats jämfört med tio år tidigare. Andelen allvarliga fall har också minskat.Hjärt-kärlmedelMajoriteten av de patienter som fick toxiska symtom av hjärt-kärlmedel var åldringar som medicinerade med digitalispreparat. Dessa fall har inte närmare ut-värderats, eftersom patienternas allmäntillstånd ofta gjorde det svårt att avgöra om symtomen berodde på grundsjukdomen eller förgiftning utlöst av terapeu-tiska doser. Av övriga patienter hade de flesta (n=23) överdoserat β-blockerare eller kalciumflödeshäm-mare. Allvarliga symtom med arytmier och annan cirkulationspåverkan utvecklades hos 30 procent av patienterna. Tre av dessa avled och två fick neuro-logiska sequelae. Jämförelsen med år 1990 visar att mönstret för denna grupp av läkemedel var ungefär detsamma tio år tidigare.Neuroleptika Antalet epikriser där neuroleptika använts som för-giftningsmedel har halverats jämfört med tio år tidi-gare. Tioridazin och andra neuroleptika av fentiazin-typ var då vanliga förgiftningsmedel.Antihistaminer och hostmedelI gruppen antihistaminer och hostmedel var närmare tre fjärdedelar av förgiftningarna orsakade av fentia-ziner, främst alimemazin och prometazin, som även används vid orostillstånd och sömnrubbningar. År 2000 förekom inte någon överdosering med teofyl-lin, medan flera allvarliga sådana förgiftningar fanns i 1990 års material.AntiepileptikaAv de patienter som överdoserat antiepileptika hade de flesta, liksom för tio år sedan, tagit karbamazepin. Antalet fall har dock minskat under tioårsperioden och barbituratförgiftningar har nästan försvunnit.

Figur 1. Antidepressiva medel. Förgiftningarnas svårighetsgrad. Epikrismaterial år 2000


Observanda

Övriga läkemedelI gruppen övriga läkemedel kan nämnas att sju av de 28 patienter som överdoserat diabetesmedel fick all-varliga symtom och en patient avled.

Epikrismateral – läkemedelsförgiftning-arnas svårighetsgradI Figur 2 visas läkemedelsförgiftningarnas svårighets-grad i de kompletta epikrismaterialen från år 2000 respektive år 1990. Totalt sett var antalet epikriser färre år 2000. Vidare hade andelen patienter med allvarliga och måttliga symtom minskat, medan de asymtomatiska och lindriga fallen på motsvarande sätt ökat sin andel. De patienter som år 2000 vårdats på sjukhus uppvisade alltså ett mer godartat sjuk-domsförlopp, och de som fick allvarliga symtom hade i de allra flesta fall överdoserat sådana läkemedel som fanns på marknaden redan tio år tidigare. År 2000 avled femton patienter vilket motsvarar en mortalitet om 0,6 procent. Tre patienter fick neurologiska se-quelae. Mortaliteten tio år tidigare var densamma.

RegistermaterialEnligt slutenvårdsregistret vårdades år 2000 cirka 10 000 vuxna och ungdomar på sjukhus till följd av förgiftning varav ca 8 000 på grund av läkeme-delsförgiftning. Psykofarmaka och analgetika domi-nerade som förgiftningsmedel och drygt 15 procent av patienterna var i åldern 10–19 år. En jämförelse med sjukvårdsstatistiken från år 1990 visar på en viss minskning av antalet sjukhusvårdade förgiftningsfall under den aktuella tioårsperioden.

I dödsorsaksregistret anges att drygt 500 perso-ner avlidit till följd av läkemedelsförgiftning år 2000 (Tabell II). Analgetika och psykofarmaka dominera-

de, och det enskilda läkemedel som förorsakade flest dödsfall var dextropropoxifen. Majoriteten av döds-fallen sker utanför sjukhus och storleksordningen på de läkemedelsrelaterade dödsfallen är relativt oför-ändrad jämfört med tio år tidigare. Under perioden har klassifikationen i registerdata ändrats vilket gör det svårt att göra mer specifika jämförelser mellan åren.

DiskussionAntalet sjukhusvårdade förgiftningsfall har minskat något och siffran tycks numera ligga på ca 10 000 vuxna och ungdomar per år varav läkemedelsintoxi-kationer utgör ca 80 procent av fallen. GIC uppskat-tar på basis av patientstatistiken att epikrisinflödet till centralen täcker en tredjedel av antalet vårdtillfällen med förgiftningsdiagnos. Även om epikrismateria-let alltså inte omfattar samtliga fall i landet, är det så pass stort att det möjliggör en kvalitativ bedömning av förgiftningsproblematiken - symtombilden kan beskrivas och förgiftningarnas svårighetsgrad kan be-dömas. Materialet ger också en god uppfattning om förgiftningsmönstret även om variationer i inflödet mellan olika år inte kan uteslutas liksom en eventu-ell överrepresentation av svåra fall, förgiftningar med ovanliga och nya läkemedel. Kompletterat med data ur officiell sjukvårds- och dödsorsaksstatistik kan man ändå få en bild av förgiftningssituationen i Sverige.

Epikrismaterialet år 2000 överensstämmer i stort sett med situationen år 1990 beträffande uppkomst-sätt och könsfördelning, medan skillnader har obser-verats i antalet förgiftningar, aktuella förgiftningsme-del och intoxikationernas svårighetsgrad. Avsiktliga överdoseringar med läkemedel dominerade i båda undersökningarna och vanligast var psykofarmaka

Tabell II. Dödsfall till följd av förgiftning. Dödsorsaker år 2000 respektive år 1990Förgiftningsmedel (klassifikation) År 2000 (ICD-10) År 1990 (ICD-9)Droger, läkemedel Analgetika Lugnande-sömn-psykotropa medel Övriga

53117095

266

(T36-T50)(T39, T40)(T42, T43)

571164302105

(960-979)(965)(967, 969)

Figur 2. Läkemedelsförgiftningarnas svårighetsgrad. Epikrismaterial år 2000 respektive år 1990


Observanda

och analgetika. Ungefär 15 procent av epikriserna år 2000 gällde ungdomar i åldern 10–19 år, vilket är en viss ökning jämfört med situationen tio år tidigare.

Trots ökad användning av antidepressiva läkemedel har både antalet förgiftningar och andelen allvarliga fall sjunkit. Förgiftningar med SSRI och andra nya antidepressiva läkemedel är numera betydligt van-ligare än med tricykliska antidepressiva och förgift-ningsbilden med de nya medlen är mer godartad. Allvarliga kardiovaskulära symtom är sällsynta, och de mest dramatiska effekterna är kramper som dock i regel är självbegränsande eller lätta att behandla (1). För de tricykliska preparaten kvarstår dock samma höga morbiditet. Dessa iakttagelser överensstämmer väl med internationella observationer. I USA har man i en studie omfattande perioden 1985–1999 kunnat konstatera att självmordsfrekvensen minskade med 13,5 procent, samtidigt som förskrivningen av anti-depressiva medel ökade fyrfaldigt (7). Rättsmedicin-ska material visar också att TCA orsakar fler dödsfall än SSRI, trots att de senare används betydligt mer (8,9).

I gruppen sömnmedel-lugnande medel har använd-ningen av flunitrazepam minskat och därmed antalet förgiftningar, samtidigt som mindre toxiska sömn-medel har introducerats.

Analgetika är fortfarande ett stort problem. Över-doseringarna av paracetamol är oförändrat talrika och kräver stora sjukvårdsinsatser. Ett problem utan tecken till avmattning är det stora antalet analgeti-kaförgiftningar bland unga. Det rör sig liksom tidi-gare (7) främst om flickor som överdoserar receptfria medel, vanligtvis paracetamol. Överdoseringar med analgetika har särskilt studerats i en genomgång av ett epikrismaterial under en treårsperiod (10).

Dextropropoxifen hade år 2000 fortfarande en särställning när det gäller andelen allvarliga fall och dödsfall, även om antalet förgiftningar var något färre än tio år tidigare. Främst beror nedgången på att vissa kombinationspreparat tappat marknad eller avregist-rerats. En skärpning i förskrivningsreglerna i juni 2001 har medfört en fortsatt nedgång i försäljningen och en ytterligare minskning i antalet förgiftningar under 2000-talet. Vidare har tramadol, som registre-rades under 1990-talet, visat sig vara mindre riskabelt vid överdos än dextropropoxifen (2). En gynnsam trend är att förgiftningar med salicylat blivit alltmer ovanliga. I stället ser man fler överdoseringar med NSAID men de ger, till skillnad från paracetamol och salicylat, sällan allvarliga symtom.

Det har i denna undersökning visat sig att de patien-ter som år 2000 utvecklade allvarlig läkemedelsför-giftning i huvudsak överdoserat läkemedel som fanns på marknaden redan tio år tidigare. En tydlig trend är att läkemedelsförgiftningarna totalt sett blivit mer godartade. Att så blivit fallet kan förklaras av att min-dre toxiska läkemedel introducerats och att använd-ningen av ”gamla” och mer riskabla medel gradvis minskat, vilket särskilt gäller psykofarmaka. En något ljusare bild kan ses även när det gäller analgetika, men här är situationen långt ifrån tillfredsställande särskilt i ungdomsgruppen.

Referenser1. Personne M, Persson H, Sjöberg G. Förgiftningsbild vid över-

dosering med citalopram. Läkartidningen 1997;94:1603–4.2. Carlvik B, Persson H, Sjöberg G, Westberg U. Tramadol over-

dose – five years experience in Sweden. J Toxicol Clin Toxicol 2002;40:362.

3. Irestedt B, Persson H, Sjöberg G, Torell E. Förgiftningsfall i Sverige 1990. Läkartidningen 1995;92:283–6.

4. Irestedt B, Persson H, Sjöberg G. Giftinformationscentralens kartläggning år 2000. Förgiftningstillbud bland barn är vanliga men oftast inte allvarliga. Läkartidningen 2004;101:2256–60.

5. Persson H, Sjöberg G, Haines J, Pronczuk de Garbino J. Grad-ing of acute poisoning. J Toxicol Clin Toxicol 1998;36:205–13.

6. Sjöberg G, Irestedt B, Persson H. Akuta förgiftningar bland vuxna och ungdomar år 2000. Gynnsam utveckling - men oroande vad gäller narkotika och analgetika. Läkartidningen 2005;102:3125–9.

7. Grunebaum MF, Ellis SP, Li S, Oquendo MA, Mann JJ. Anti-depressants and suicide risk in the United States, 1985–1999. J Clin Psychiatry. 2004;65:1456–62.

8. Frey R, Schreinzer D, Stimpfl T, Vycudilik W, Berzlanovich A, Kasper S. Fatal poisonings with antidepressive drugs and neuroleptics. Analysis of a correlation with prescriptions in Vi-enna 1991 to 1997. Nervenartz. 2002;73: 629–36

9. Jonsson A, Holmgren P, Ahlner J. Fatal intoxication in Swed-ish forensic autopsy material during 1992-2002. Forensic Sci. Int. 2004;143: 53–9

10. Irestedt B, Persson H, Sjöberg G. Receptfritt paracetamol vanlig orsak till förgiftning bland tonårsflickor.Giftinforma-tionscentralens rapport om analgetikaförgiftningar. Läkartid-ningen 2005;102:3130–32.

Författare: Gunilla Sjöberg, apotekare; Birgitta Irestedt, apotekare, Hans Persson, överläkare, samtliga vid Giftinformationscentralen, Stockholm


Observanda

Giftinformationscentralens rapport om analgetikaförgiftningar

Receptfritt paracetamol vanlig orsak till förgiftning bland tonåringar

Den vanligaste orsaken till läkemedelsförgiftning är överdosering av psykofarmaka. En nyligen genom-förd studie visade att dessa förgiftningar var mer godartade år 2000 än tio år tidigare. När det gäller analgetika kunde man inte se samma gynnsamma ut-veckling (1). Det har därför varit motiverat att särskilt studera omfattningen och de eventuella förändring-arna när det gäller överdosering av denna grupp av läkemedel.

Giftinformationscentralen (GIC) har studerat in-komna epikriser rörande patienter som överdoserat analgetika under åren 2000–2002 (2). Endast de fall där analgetika tydligt dominerat symtombilden har ta-gits med. En jämförelse gjordes med data från en mot-svarande studie från treårsperioden 1991–1993 (3).

Under åren 2000–2002 fick GIC 1 455 epikri-ser som gällde intoxikationer med analgetika och NSAID. De flesta överdoseringar var avsiktliga, och tre fjärdedelar av patienterna var kvinnor. Oavsiktlig, terapeutisk överdosering av paracetamol har tidigare belysts (4), men framstod som ett mindre problem i detta material och uppgavs som orsaken i ca 2,5 pro-cent av fallen. Ungdomar i åldern 10–19 år utgjorde en fjärdedel av hela materialet. Vanligast var över-dosering av paracetamol. Andelen allvarliga fall var störst bland dem som tagit analgetika av opiattyp.

Paracetamol och NSAIDÖverdos av paracetamol var det dominerande förgift-ningsmedlet, vilket även var situationen ett decenni-um tidigare. I knappt hälften av fallen hade preparat med paracetamol överdoserats. En tredjedel gällde ungdomar i åldern 10–19 år, och över 90 procent av dessa var tonårsflickor. Överdosering av kombina-tionspreparat var mindre vanligt. De flesta patienter fick behandling med acetylcystein tidigt i förloppet och uppvisade därför inga eller lindriga symtom. All-varliga förgiftningar med uttalad leverpåverkan före-kom hos 7 procent av dem som tagit rena paraceta-molpreparat. Fem av dessa avled. Alla patienter som utvecklade uttalad leverpåverkan kom in till sjukhus i sent skede. Elva allvarliga fall och ett av dödsfallen inträffade i ungdomsgruppen.

Av de patienter som överdoserat NSAID hade näs-tan hälften tagit ibuprofen. Närmare 40 procent var tonårsflickor. Inga allvarliga fall förekom, trots intag av stora doser. Ett litet antal patienter hade överdose-rat salicylat. I sex fall utvecklades allvarlig förgiftning, och fyra av dessa dialyserades.

DextropropoxifenDrygt en fjärdedel av patienterna hade tagit läkeme-del som innehöll dextropropoxifen. I ungefär hälften av fallen fanns också etanol med i bilden. Kombina-tionspreparat förekom i något mindre utsträckning än enkelpreparat. Många av patienterna hade en kronisk smärtproblematik och i vissa fall också en missbruksanamnes även om orsaken till förgiftningen var avsiktlig. Allvarliga och livshotande symtom med framför allt uttalad andningsdepression förekom i 15 procent av fallen. Sex patienter avled efter ankomst till sjukhus och två fick hypoxiska hjärnskador. I några av de allvarliga fallen där kombinationspreparat med pa-racetamol intagits observerades även leverpåverkan. Den höga akuttoxiciteten hos dextropropoxifen med plötsligt insättande andningsdepression avspeglas i att mortaliteten är hög vid överdosering, och de flesta dödsfall inträffar utanför sjukhus (5,6). Den här re-dovisade studien visade att antalet förgiftningar med dextropropoxifen har minskat. Samma observationer har gjorts i rättsmedicinskt material (7). Uppmärk-samheten kring riskerna med dextropropoxifen från myndigheter, fackpress och massmedier samt skärpta förskrivningsregler vid halvårsskiftet 2001 torde vara orsaken till denna nedåtgående trend. Kombinations-preparat med dextropropoxifen har under 2005 för-svunnit från marknaden.

Tramadol och övriga analgetika av opiattypTramadol registrerades i mitten av 1990-talet, delvis som ett alternativ till dextropropoxifen. Bland dem som överdoserat tramadol bedömdes förgiftningen som allvarlig i tio procent av fallen. Drygt en tredje-del av patienterna hade också intagit alkohol. Fram-trädande symtom var generella kramper och medvets-löshet, men till skillnad från dextropropoxifen gav tramadol andningsdepression först vid mycket höga doser associerat med djup medvetslöshet. Ingen av patienterna avled. Bilden stämmer väl med iakttagel-ser i en tidigare studie (8).

Förgiftningar med övriga analgetika av opiattyp var ovanliga men ofta allvarliga. Överdosering av morfin och ketobemidon dominerade. Drygt en femtedel av patienterna var över 70 år. Allvarlig förgiftning med uttalad, behandlingskrävande andningsdepression fö-rekom hos 13 patienter. I sex av dessa fall berodde förgiftningen på en feldosering.


Observanda

DiskussionEpikrismaterial, patientstatistik och GICs förfråg-ningsstatistik ger en samstämmig bild av att överdos av analgetika svarar för 20–25 procent av läkemedels-förgiftningarna, vilket också var fallet i studien från början av 1990-talet (3). En fjärdedel gällde ungdo-mar i åldersgruppen 10–19 år. Andelen förgiftningar med paracetamol var relativt oförändrad i de bägge studierna.

En förändring var att kombinationspreparat med muskelrelaxantia nästan försvunnit. Intoxikationer-na med salicylat var färre, medan antalet epikriser rörande NSAID ökade. Antalet förgiftningar med dextropropoxifen minskade, och nedgången var sär-skilt tydlig under åren 2000–2002 då epikrisinflödet minskade med 45 procent. Även för dextropropoxi-fen har kombinationspreparaten blivit mindre van-liga. Förgiftningar med tramadol började uppträda från mitten av 1990-talet, då preparatet registrerades på marknaden.

Paracetamol har stor användning och är på grund av receptfriheten lätt tillgängligt. Allvarliga parace-tamolförgiftningar förekommer i alla åldersgrupper trots att det i slutet av 1990-talet infördes skärpt varningstext på förpackningarna. Bland tonårsflickor är det ett särskilt problem, vilket uppmärksammades redan för ett antal år sedan (9). Varje signifikant över-dosering av paracetamol innebär en avsevärd risk, och det stora antalet förgiftningsfall gör att behandlings-insatserna från sjukvårdens sida blir betydande. GICs förfrågningsstatistik visar en ökning av antalet parace-tamolförgiftningar de senaste åren, 2000–2004.

Referenser1. Sjöberg G, Irestedt B, Persson H. Akuta förgiftningar

bland vuxna och ungdomar år 2000. Gynnsam utveckling – oroande vad gäller narkotika och analgetika. Läkartidningen 2005;102:3125–9.

2. Irestedt B, Persson H, Sjöberg G. Receptfritt paracetamol vanlig orsak till förgiftning bland tonårsflickor. Giftinforma-tionscentralens rapport om analgetikaförgiftningar. Läkartid-ningen 2005;102:3130–2. J Clin Toxicol 1998;36:205–13.

3. Torell E, Irestedt B, Sjöberg G, Persson H. Analgetikaförgift-ningar. Läkartidningen 1996;93:1955–60.

4. Persson H, Sjöberg G, Torell E. Förgiftning vid subakut, terapeutisk överdosering med paracetamol. Läkartidningen 1991;88:3678–80.

5. Persson H, Irestedt B. Dödsfall förorsakade av förgiftning med dextropropoxifen. Stockholm: Giftinformationscentralen; 1993.

6. Jonasson B, Jonasson U. Dödsfall genom bruk och missbruk av värktabletter. Stockholm: Rättsmedicinalverket; 1999. RMV-rapport 1999:1.

7. Jonsson A, Holmgren P, Ahlner J. Fatal intoxication in a Swedish forensic autopsy material during 1992–2002. Foren-sic Sci Int 2004;143:53–9.

8. Carlvik B, Persson H, Sjöberg G, Westberg U. Tramadol overdose – five years experience in Sweden. J Clin Toxicol 2002;40:362.

9. Feychting Karin, Persson H. Trend att unga överdoserar para-cetamol. Läkartidningen 1997;94:4254–7.

Författare: Birgitta Irestedt, apotekare, Hans Persson, överläkare, Gunilla Sjöberg, apotekare; samtliga vid Giftinformationscentralen, Stockholm


Antibiotikabehandling under graviditet

– Behandlingsrekommendation

Bakteriella infektioner och därmed behov av antibiotikabehandling är vanliga hos kvinnor i fertil ålder. Om kvinnan är gravid eftersträvas adekvat behandling av infektionen samtidigt som fostret inte får utsättas för onödiga risker. Många antibiotika har använts i decennier under graviditet, men trots det är kunskapen begrän-sad om deras eventuella risker för fostret. Omprövning baserad på ny kunskap sker kontinuerligt och kan leda till ändrade rekommendationer. Ett aktuellt exempel är nya data för erytromycin under graviditet, vilka föranlett reviderad produktinformation för detta läkemedel (Lakemedelsverket.se, se länkarna Hälso- & Sjukvård, Artikel-samlingar och Läkemedel vid graviditet). Sedan länge är det känt att vissa typer av antibiotika är förknippade med risk under hela eller delar av graviditeten.

Syftet med detta dokument är att, baserat på dagens kunskap, ge vägledning för läkare som står inför att hand-lägga en behandlingskrävande infektion hos en gravid kvinna.

BakgrundI Sverige finns sedan 1964 ett missbildningsregister, där allvarligare missbildningar upptäckta hos barn t.o.m. sex månaders ålder registreras. Sedan 1973 finns också det Medicinska Födelseregistret (MFR) som samlar in data om den gravida kvinnan, förloss-ningen och det nyfödda barnet. Uppgifter om läke-medelsanvändning under tidig graviditet inkluderas sedan 1994.

Fram till början av år 2004 finns i MFR uppgifter om drygt 26 000 barn, vars mödrar uppgivit använd-ning av någon antibakteriell terapi i tidig graviditet. Förekomsten av för tidigt födda barn, liksom den peri- och neonatala dödligheten bland barn till dessa möd-rar, motsvarar den förväntade i hela populationen.

Av barnen hade 3,7 procent någon missbildnings-diagnos, dvs. ingen generellt ökad risk för missbild-ning ses och inte heller tycks någon speciell missbild-ning vara överrepresenterad. Däremot har man vid närmare analys funnit att erytromycinexponering gav en ökad förekomst av hjärt-kärlmissbildning, som inte sågs i en jämförelsegrupp, där kvinnor som tagit penicillin V ingick (1). I ett oselekterat material är risken för hjärt-kärlmissbildning ungefär en per 100 födda medan risken om en kvinna har tagit erytromy-cin beräknas till ungefär två per 100 födda barn. Det är inte troligt att den infektion som ledde till behand-ling med erytromycin eller med penicillin V skilde sig så avgörande att bakomliggande sjukdom skulle kunnat påverka utfallet (1). En möjlig förklaring till utfallet är att erytromycin kan blockera en specifik ka-liumkanal (uttryckt av hERG – human ether a-go-go related gene), som är av stor betydelse för reglering av hjärtats rytm. Djurstudier har visat att läkemedel som blockerar hERG-kanalen ger upphov till hjärt-kärlmissbildningar, sannolikt som en följd av arytmi

hos det omogna embryohjärtat under den period då hjärtkärlutvecklingen pågår. I djurstudier med andra makrolider, som också blockerar hERG, har embryo-död samt missbildningar observerats, men human-data med dessa makrolider saknas.

Principer för antibiotikabehandling under graviditet eller vid planerad graviditetAllmäntUnder graviditeten eftersträvas adekvat behandling av den gravida kvinnans infektion, samtidigt som fostret inte ska utsättas för onödiga risker. Noggrann diagnostik för att fastställa om symtomen orsakas av en bakteriell infektion och om behov av antibiotika-behandling föreligger är därför särskilt viktigt under graviditet. Man bör vara frikostig med provtagning från misstänkta infektionslokaler innan antibiotikabe-handling påbörjas. Om antibiotikaval måste ske innan provsvar kommit bör hänsyn tas till förväntat anti-bakteriellt spektrum.

Ett observandum är att graviditeten i sig medför slemhinnesvullnad, inte minst inom öron-näsa-hals, vil-ket kan leda till överdiagnostik av t.ex. sinuit och otit.Provtagning/odlingPå remissen ska alltid anges:• varifrån provet tagits • vilket antibiotikum patienten eventuellt redan be-

handlas med• misstänkt diagnos eller kliniska symtom.

Om effekten av behandling uteblir vid t.ex. luft-vägsinfektioner bör diagnosen omprövas och skärp-ning av den mikrobiologiska diagnostiken ske.


BehandlingsrekommendationAntibiotikabehandling under graviditet

ResistensbestämningUppge på remissen att patienten är gravid. Resi-stensbestämning för isolerad bakterie kan då utföras mot antibiotika som kan övervägas under graviditet. Uppge också eventuell antibiotikaallergi.DoseringUnder graviditet ändras farmakokinetiken framför allt för substanser med renal utsöndring så att lägre serumkoncentrationer uppnås. Tiden som den fria koncentrationen (dvs. icke-proteinbunden fraktion) av betalaktamantibiotika överstiger MIC (minimum inhibitory concentration) har betydelse för effek-ten. Dygnsdosen bör uppdelas på flera dostillfällen. Vid infektioner med mindre känsliga bakterier och vid allvarligare infektioner bör även dosen höjas. För behandling av lindriga infektioner (t.ex. cystiter och tonsilliter) fungerar normaldosering utmärkt.

Antibiotika, som kan bli aktuella under graviditet AminoglykosiderFör äldre aminoglykosider (streptomycin) har oto-toxisk effekt på fostret konstaterats. Nyare aminogly-kosider har ingen känd toxisk effekt på fostret. Dessa preparat är aktuella endast vid mycket allvarliga in-fektioner (svår sepsis, endokardit), som enbart bör handläggas i samråd med infektionsspecialist.Beta-laktamerDet finns övertygande kliniska data som talar för att antibiotika tillhörande beta-laktamgruppen (penicilli-ner, cefalosporiner, karbapenemer) inte medför ökad risk för fosterskada.

Kort kur (5–7 dagar) med pivmecillinam kan ges under hela graviditeten. Med kort behandlingskur tor-de inte risk finnas för symtomgivande pivalinsyrautlöst karnitinbrist hos det nyfödda barnet när pivmecillinam ges i slutet av graviditeten, vilket tidigare befarats.FluorokinolonerFluorokinoloner har visat sig kunna orsaka degenera-tion av ledbrosk hos växande djur. Ledskador hos barn, som behandlats med kinoloner har beskrivits men hitin-tills har ingen ledsjukdom sekundärt till en exponering i livmodern rapporterats. Återhållsamhet rekommende-ras dock pga. bristande erfarenhet från människa. Om alternativ saknas bör kinoloner kunna användas, dock endast efter samråd med infektionsspecialist.FusidinsyraSka ej användas under sista trimestern. Risk finns för kärnicterus hos det nyfödda barnet pga. bortträng-ning av bilirubin från plasmaproteiner, vilket kan leda till en ökning av fritt bilirubin.ImidazolderivatMetronidazol: Teratogena effekter är ej påvisade men klinisk erfarenhet från gravida kvinnor är begränsad och djurexperimentella data är ofullständiga. Använd-ning under graviditet bör därför noggrant övervägas.

Tinidazol: Begränsad erfarenhet. Bör tills vidare und-vikas under graviditet.LinezolidKlinisk erfarenhet hos människa saknas och linezolid bör tills vidare undvikas under graviditet.Linkosamider Tillgängliga data bl.a. från det MFR avseende linko-samider (klindamycin) är alltför begränsade för enty-diga slutsatser men de talar inte för en ökad risk för missbildning vid användning under graviditet. För-siktighet bör dock iakttas, eftersom kunskapen ännu är begränsad. MakroliderÖkad risk för hjärt-kärlmissbildning föreligger san-nolikt vid användning av erytromycin under första trimestern (1). Beträffande övriga makrolider saknas tillräcklig klinisk erfarenhet, men för flera av dessa in-dikerar djurdata risk för embryotoxisk/teratogen ef-fekt. Samma grad av försiktighet som för erytromycin rekommenderas därför för andra makrolider.

Detta gäller förskrivning av makrolider under för-sta trimestern och till kvinnor som planerar graviditet, dvs. behandling bör endast ges om alternativ saknas. Mot bakgrund av befintlig information föreligger dock ingen anledning att för närvarande avråda från makro-lidanvändning under andra och tredje trimestern. NitrofurantoinEn något ökad frekvens missbildningar tycks föreligga efter exponering för nitrofurantoin enligt MFR, men ingen statistiskt signifikant ökad risk har identifierats för någon specifik missbildning.

Nitrofurantoin kan ges under graviditet med beak-tande av följande: Vid G6PD-brist (brist på glucos-6-fosfatdehydrogenas) är nitrofurantoin kontraindicerat på grund av risk för hemolytisk anemi. G6PD-brist förekommer speciellt i befolkningsgrupper som här-stammar från Afrika och Medelhavsområdet.

I mycket sällsynta fall har hemolys beskrivits hos nyfödda barn med brist på reducerat glutation, när modern har behandlats med nitrofurantoin under slutet av graviditeten. I omedelbar anslutning till för-lossning skall därför nitrofurantoin endast ges efter särskilt övervägande.TetracyklinerDet finns inga kliniska belägg för att tetracykliner har negativa effekter på fostret vid användning under för-sta trimestern. Vid användning från graviditetsvecka 14 finns risk för missfärgning av barnets kommande mjölktänder. TrimetoprimBör undvikas under första trimestern eftersom ökad risk för neuralrörsdefekt har rapporterats från en-staka studier. Om trimetoprimbehandling bedöms nödvändig, bör samtidig leucovorinsubstitution ges, eftersom trimetoprim hämmar folsyrametabolismen.



Trimetoprim + SulfaBör undvikas under första trimestern eftersom ökad risk för neuralrörsdefekt har rapporterats från ensta-ka studier. Om behandling bedöms nödvändig, bör samtidig leucovorinsubstitution ges, eftersom trime-toprim hämmar folsyrametabolismen.

Trimetoprim + sulfa bör också undvikas under sista trimestern pga. att sulfakomponenten medför risk för kärnicterus. GlykopeptiderSannolikt ingen ökad risk för oto- och nefrotoxicitet i samband med behandling med vankomycin och teiko-planin, men otillräcklig erfarenhet föreligger.

Val av antibiotika vid infektioner under första trimestern Penicillin och cefalosporiner kan alltid användas un-der graviditet. I vissa situationer är dessa antibiotika inte lämpliga eller möjliga att använda pga. av infek-tionens art eller överkänslighet hos patienten.Vid allvarlig typ 1 penicillinallergi (urtikaria, anafylaxi):Faryngotonsillit: klindamycin Akut otitis media : klindamycin, doxycyklin Rinosinuit: klindamycin, doxycyklin

Samhällsförvärvad pneumoni: klindamycin, doxycyklinHud- och mjukdelsinfektioner: klindamycin.Atypiska pneumonier:• Mycoplasma, Chlamydia: doxycyklin • Legionella: erytromycin (iv), levofloxacin Pertussis: erytromycinDifteri: erytromycinUrogenitala infektioner orsakade av:• Chlamydia trachomatis: doxycyklin, (erytromycin

kan ges från och med andra trimestern). Amoxicil-lin, ett penicillin, har inte varit ett vanligt behand-lingsalternativ i Sverige vid klamydiainfektion, men har i studier visats ha effekt på okomplicerad klamydiainfektion hos gravida i dosen 500 mg × 3 i sju dagar (2–7). Behandlingskontroll rekom-menderas tills vidare.

• Mycoplasma genitalium: azitromycin

Referenser1. Källén BAJ, Otterblad-Olausson P, Danielsson BR. Is ertythro-

mycin teratogenic in humans? Reprod Toxicol 2005;20:209–14.

2. Nadafi M, Abdali KH, Parsanejad ME, et al. A comparison of amoxicillin and erythromycin for asymptomatic Chlamy-dia trachomatis infection in pregnancy. Int J Gynecol Obstet 2005;90:142–3.

Läkemedelsgrupp Antal kvinnorTetracykliner 1490Kloramfenikol 10Penicilliner– med utvidgat spektrum 3418– penicillaskänsliga 9995– penicillinasstabila 517– med betalaktasmashämmare 115Cefalosporiner 1704Monobaktamer 1Tienamyciner 0Trimetoprim/sulfonamid 764Makrolider 2600Linkosamider 486Streptograminer 0Aminoglykosider 7Fluorokinoloner 938Antibakt. glykopeptider 9Antibakt. steroider 0Imidazolderivat 519Nitrofuranderivat 2905Övriga antibakteriella 200

Tabell I. Rapporterad användning av antibakteriella medel i tidig graviditet. Data från Medicinska Födelseregistret 1994–2004.



3. Jacobson GF, Autry AM, Kirby RS, et al. A randomized con-trolled trial comparing amoxicillin and azithromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Am J Obs-tet Gynecol 2001;184:1352–4.

4. Turrentine MA, Troyer L, Gonik B. Randomized prospective study comparing erythromycin, amoxicillin and clindamycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. In-fect Dis Obstet Gynecol 1995;2:205–9.

5. Silverman NS, Sullivan M, Hochman M, et al. A randomized prospective trial comparing amoxicillin and erythromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1994;170:829–32.

6. Alary M, Joly JR, Moutquin JM, et al. Randomised compa-rison of amoxicillin and erythromycin in treatment of genital chlamydial infection in pregnancy. Lancet 1994;344:1461–5.

7. Magat AH, Alger LS, Nagey DA, et al. Double blind ran-domized study comparing amoxicillin and erythromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Obstet Gynecol 1993;81:745–9.

Docent Agneta Aust KettisLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Assistent Kristina BergströmLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Professor Bengt DanielssonLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Senior expert Monika EdholmLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Professor Charlotta EdlundLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent Margareta ErikssonBarnakuten Q8,00Astrid Lindgrens sjukhusKarolinska univ sjukhusetSolna171 76 Stockholm

Senior expert Barbro GerdénLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Med dr Sofie HexebergStatens legemiddelverkSven Oftedals vei 8N-0950 OsloNorge

Mödrahälsovårds Öl Jane Boris LarssonKvinnoklinikenKärnsjukhuset541 85 Skövde

Deltagarlista Deltagarnas jävsförhållanden kan erhållas från Läkemedelsverket.

Senior expert Ulla LimingaLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Distr läkare Christer NormanSalems VC114 42 Rönninge

Generaldirektör Ragnar NorrbySmittskyddsinstitutet171 82 Solna

Distrikts läkare Gunilla NorrménVårdcentralen696 31 Askersund

Docent Inga OdenholtInfektionsklinikenUniversitetssjukhuset MAS205 02 Malmö

Professor Viveca OdlindLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare Karin PeterssonObstetriksektionenKarolinska univ sjukhusetHuddinge141 86 Stockholm

Docent Agneta PhilipsonLångängsv 43182 75 Stocksund

Docent Torsten SandbergInfektionsklinikenSahlgrenska Univ sjukhuset Östra416 85 Göteborg


Förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom

– Behandlingsrekommendation

InledningFörekomsten av aterosklerotiska hjärt-kärlsjukdomar ökar med stigande ålder men är ingen oundviklig följd av åldrandet i sig. De kan och bör förebyggas/uppskjutas genom en kombination av befolknings- och individinriktade insatser. Dessa insatser avser inte bara att förebygga akuta händelser som hjärtinfarkt och stroke, utan även långvarig sjuklighet och funk-tionsnedsättning, t.ex. hjärtsvikt, angina pectoris, claudicatio intermittens, vaskulärt betingad demens samt typ 2-diabetes. Individer med hög risk för ate-rosklerotiska sjukdomsmanifestationer bör identifie-ras och erbjudas individuella åtgärder för att minska sin risk. De flesta hjärt-kärlhändelser inträffar dock hos individer med låg till måttlig risk pga. deras stora antal. Därför är ökade befolkningsinriktade förebyg-gande åtgärder viktiga, såsom pris- och skattepolitik avseende tobaksprodukter samt livsmedel och stöd till verksamheter som syftar till ökad fysisk aktivitet, framför allt för barn och ungdomar.

Dessa rekommendationer om primär prevention avser individer med så hög kardiovaskulär risk att de bör bli föremål för individuell preventiv intervention med uppföljning, dvs. livsstilsförändringar och ibland läkemedelsbehandling. Det finns redan Nationella riktlinjer för patienter med kranskärlssjukdom och stroke samt diabetes mellitus utfärdade av Socialsty-relsen. Rekommendationerna i detta dokument avser individer utan känd manifestation av kardiovaskulär sjukdom, och inkluderar patienter med diabetes, medan handläggning av personer med familjär hy-perlipidemi berörs endast ytligt (se Behandling med lipidsänkande läkemedel vid prevention av ateroskle-rotiska hjärt-kärlsjukdomar, Information från Läke-medelsverket 2005:1). Detta dokument tar inte upp befolkningsinriktade insatser.

EpidemiologiTillgängliga data från Sverige och från andra länder (bl.a. från fallkontrollstudien INTERHEART) har vi-sat att det finns ett antal påverkbara risk- och skydds-faktorer som skulle kunna förklara mellan 80–90 % av alla hjärtinfarkter (Evidensgrad 3). Dessa riskfaktorer är lipidrubbning, rökning, hypertoni, bukfetma, dia-betes, och psykosocial stress. På senare tid har även andra viktiga intermediära riskfaktorer tillkommit, som inte ingått i traditionella riskekvationer. Exem-pel på sådana är njurpåverkan (nedsatt glomerulär

filtration, proteinuri) och inflammatoriska markörer. Riskskattningar blir mer exakta ju mer relevant infor-mation som läggs in i dem, men man måste göra en avvägning mellan precision och användbarhet vid val av kliniska riskmarkörer. Skyddsfaktorer är regelbun-den fysisk aktivitet, högt intag av frukt/grönsaker, samt låg till måttlig användning av alkohol. För stro-ke finns ett stort antal studier som understryker bety-delsen av hypertoni som en dominerande riskfaktor, vid sidan av diabetes, rökning, fetma och psykosocial stress. En familjär ansamling av hjärt-kärlsjukdom är associerad till en ökad förekomst av kardiovaskulära riskfaktorer.

Skattning av kardiovaskulär riskDet har tidigare varit vanligt att värdera en persons risk för kardiovaskulär sjukdom utifrån enskilda risk-faktorer, t.ex. blodtryck eller lipidnivåer. Ett mer modernt synsätt bygger istället på en skattning av den totala risken där man väger samman flera olika riskfaktorer. Den uppskattade risken ligger sedan till grund för en diskussion med patienten om vinsterna med eventuell intervention. Traditionellt skiljer man på primär och sekundär prevention av kardiovaskulär sjukdom. Primär prevention är riktad mot personer som ännu inte drabbats av kliniskt påvisbar sjukdom inklusive dem med organpåverkan som proteinuri eller vänsterkammarhypertrofi medan sekundär pre-vention avser dem som redan har kliniska manifesta-tioner såsom kranskärlssjukdom, hjärtsvikt och cere-brovaskulär sjukdom. Denna indelning ger inte alltid information om risknivån, eftersom det finns perso-ner utan tidigare kardiovaskulär sjukdomsmanifesta-tion som har en mycket hög risk medan en individ med stabil angina pectoris utan tidigare infarkt kan ha lägre risk. En individ med genomgången hjärtinfarkt eller stroke har däremot alltid hög risk. Riskfaktorer och riskmarkörer för hjärt-kärlsjukdomDen kardiovaskulära risken byggs upp av riskfakto-rer som inte är enkelt additiva eller multiplikativa. De kan vara påverkbara (hypertoni, rökning, lipidrubb-ning, hyperglykemi, ohälsosamma kostvanor, brist på motion, psykosocial stress, m.fl.) eller icke-på-verkbara (ålder, kön och ärftlighet). För påverkbara riskfaktorer finns det evidens för nytta av interven-tion, fram för allt vid hypertoni, lipidrubbning och diabetes mellitus (Evidensgrad 1). För rökning gäller


BehandlingsrekommendationFörebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom

att många observationsstudier talar för värdet av att inte röka (Evidensgrad 2), och för att en minskning av rökning kan ha en gynnsam effekt (Evidensgrad 2). Slutmålet bör dock alltid vara totalt rökstopp. Vid sidan av de traditionella riskfaktorerna finns en lång rad riskmarkörer för hjärt-kärlsjukdom (t.ex. höga värden av fibrinogen, homocystein, lipoprotein (a), samt inflammatoriska variabler och fibrinolysfakto-rer). Även om dessa markörer kan påverkas, saknas bevis för att detta skulle ha en förebyggande effekt.

Olika riskfaktorer uppvisar ofta inbördes samband. Stillasittande och för högt kaloriintag leder t.ex. hos genetiskt predisponerade personer till bukfetma som i sin tur kan ge rubbad glukosmetabolism, blodtrycks-stegring och lipidrubbning. En ansamling av dessa rubbningar brukar tillsammans benämnas det meta-bola syndromet men en enhetlig gemensam konsen-susdefinition av detta ”syndrom” saknas för närva-rande. Även om det otvetydigt är av klinisk betydelse att uppmärksamma de olika ingående komponenter-na så är deras inbördes förhållande och additiva eller eventuellt synergistiska inverkan på kardiovaskulär risk fortfarande otillräckligt känd.Riskvärdering i praktikenFörekomsten av de olika riskfaktorerna varierar, och följaktligen finns ett spektrum från mycket låg till mycket hög absolut risk för kardiovaskulär död och andra komplikationer till aterosklerotisk hjärt-kärl-sjukdom. För att bedöma denna risk finns ett fler-tal riskskattningsinstrument som t.ex. Framingham Risk Score (www.nhlbi.nih.gov/about/framing-ham/riskabs.htm), UKPDS Risk Engine för patien-ter med typ 2-diabetes (www.dtu.ox.ac.uk/index.html?maindoc=/riskengine), samt SCORE (Appen-dix, sid 29). En internetbaserad interaktiv utveckling av SCORE, HeartSCORE (www.escardio.org/know-ledge/decision_tools/heartscore/se), tillgängliga i vilka man kan skatta risken baserat på kön, ålder, sys-toliskt blodtryck, kolesterol samt rökning. I Heart-SCORE kan man få en skattning av de olika riskfak-torernas bidrag till den relativa risken.

Ett exempel: En 55-årig rökande man med systoliskt blodtryck 150 mm Hg och s-kolesterol 7,0 mmol/L har en tioårsrisk på 8 % för kardiovaskulär död. Hos honom byggs enligt HeartSCORE risken upp av föl-jande: rökning 57 %, blodtrycknivån 15 % och koles-terolvärdet 28 %.

De olika skattningsinstrumenten kan framstå som trubbiga men torde ändå vara en säkrare bas för risk-värdering än enbart klinisk erfarenhet. De bör såle-des ses som hjälpmedel i kliniken för att uppskatta risknivån, men kan inte utgöra det enda beslutsun-derlaget för ställningstagande till åtgärder vid en kon-sultation. Även andra variabler, vilka inte ingår i t.ex. SCORE-instrumentet, bör vägas in, såsom förekomst av diabetes, bukfetma, lågt HDL, grad av proteinuri samt ärftlighet för hjärt-kärlsjukdom. Kvoten Apo-B/Apo-A1 har visats ha ett högt prediktivt värde för utveckling/progression av hjärt-kärlsjukdom och kommer sannolikt få en viktig roll i riskskattningen i framtiden.

På motsvarande sätt bör faktorer som minskar ris-ken vägas in, exempelvis fysisk aktivitet, sunda matva-nor och socialt nätverk.

I Tabell I återges som exempel tioårsrisken en-ligt SCORE för kardiovaskulär död hos en 55–årig kvinna eller man med olika kombinationer av tre risk-faktorer: rökning, systoliskt blodtryck (120 mm eller 160 mm Hg) resp. kolesterol (5 mmol/L eller ko-lesterol, 7 mmol/L). Risken för ett kardiovaskulärt insjuknande är cirka fyra gånger högre än risken för död.

Eftersom den absoluta kardiovaskulära risken ökar kontinuerligt med åldern är det ett problem hur in-flytandet av individens ålder bör värderas. Enligt re-kommendationer från det europeiska hjärtsällskapet, ESC, bör en tioårsrisk ≥ 5 % baserad på riskskattning med SCORE för att avlida i kardiovaskulär sjukdom medföra ett erbjudande om intervention med livs-stilsåtgärder och i allmänhet läkemedelsbehandling. Detta motsvaras ungefär 20 % risk att under tio år drabbas av dödlig eller icke-dödlig hjärt-kärlsjukdom.

Systoliskt blodtryck mm HgKolesterol mmol/L

1205,010-årsrisk %

1605,010-årsrisk %

1207,010-årsrisk %

1607,010-årsrisk %

KvinnaEj rökare 1 1 1 2Rökare 1 2 2 3ManEj rökare 2 3 2 5Rökare 3 7 5 9

Tabell I. Tioårsrisk (%) för kardiovaskulär död hos en 55-årig kvinna eller man med olika nivåer av de tre påverkbara riskfaktorerna systoliskt blodtryck, kolesterol och rökning.

Om patienten har diabetes ökar risken ungefär två gånger hos män och fyra gånger hos kvinnor.



Den risknivå där intervention är motiverad är dock starkt beroende av åldern. Så motsvarar enligt SCORE t. ex. ett kolesterolvärde på 7,0 mmol/L och ett sam-tidigt systoliskt blodtryck på 160 mm Hg en 3-pro-centig risk för en icke rökande 50-årig man och en 8-procentig risk för en 65-åring. Denna riskökning betingas av åldern. Interventionsnivån skulle därför kunna modifieras så att 5 % risknivå för intervention för en 50-årig person skulle kunna vara 10 % för en 60–65 åring.

Risknivån för interventioner är dock alltid beroen-de av tillgängliga sjukvårdsresurser. Detta innebär att kostnadseffektivteten av olika insatser måste vägas mot varandra så att samhället prioriterar de insatser som har högst kostnadseffektivitet. Detta kan leda till att grän-sen 5 % kan höjas eller sänkas oavsett ålder utifrån pri-oriteringar i samhället. Det bör dock framhållas att de låga priserna på generika har medfört att behandling med rekommenderade förstahandsval av antihyperten-siva plus statiner kostar omkring 2 kr/dag.

SCORE baserar sig på studier som är 20–30 år gamla. Detta har både fördelar (mindre intervention som påverkar den basala risken i bakgrundspopula-tionen) och nackdelar (inte helt aktuella förhållanden avseende livsstil och samhälle). I den svenska tillämp-ningen av SCORE har riskskattningen som baserar sig på äldre studier kalibrerats till aktuella svenska riskfaktornivåer och svenska mortalitetssiffror (1999). Ett praktiskt problem är att algoritmen endast omfat-tar individer upp till 65 års ålder än så länge, medan de flesta som drabbas är äldre. Riskfaktorn rökning förekommer i SCORE endast som en kategorivaria-bel (ja/nej), trots att det finns data som talar för ett graderat risksamband. Av dessa skäl bör instrumentet användas med gott kliniskt omdöme och en individu-ell värdering bör göras i varje enskilt fall.

Kraftigt förhöjda värden på enskilda riskfaktorer innebär hög risk varför omgående intervention mo-tiverad. Exempel på detta är förekomst av blodtryck över 180/110 mm Hg, och fastande plasmaglukos över 7,0 mmol/L samt hos yngre och medelålders personer kolesterolvärde över 8,0 mmol/L. Denna intervention omfattar kontroll av uppmätta värden samt råd om livsstil och ställningstagande till farma-kologisk behandling. Efter dessa åtgärder bör förny-ad skattning av risken ske inför ställningstagande till ytterligare åtgärder. Könsaspekter på riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdomKvinnor drabbas av hjärt-kärlsjukdom i genomsnitt tio år senare än män och har i alla åldrar lägre risk för såväl hjärtinfarkt som hjärtdöd. Detta gäller dock inte kvinnor med diabetes eller med manifest hjärt-kärlsjukdom. Dessa kvinnor tenderar att förlora hela det kvinnliga skyddet mot kardiovaskulär sjukdom och har samma framtida risk som män med motsva-rande tillstånd och ålder. Såväl utveckling av hjärt-kärlsjukdom som symtomatologin hos kvinnor kan dock skilja sig från det som har beskrivits för män.

Kvinnor har i princip samma riskfaktorer som män, men de relativa riskökningarna kan skilja sig åt liksom den absoluta risken. Av särskild betydelse för kvinnor är förekomst av förhöjda triglycerider och lågt HDL-kolesterol. Dessutom kan det tillkomma andra om-ständigheter av relevans för kvinnor, t.ex. diabetes och hypertoni som sena följder av graviditetsdiabetes och preeklampsi, prematur menopaus (före 45 års ålder) och det polycystiska ovariesyndromet (PCOS), som ger ökad risk att utveckla diabetes och hypertoni.

Screening, etik och sjukvårdsresurserHur finner man högriskindividerna? Det finns olika modeller för detta, • befolkningsscreening• opportunistisk screening (screening av personer

som av någon anledning kommer i kontakt med sjukvården)

• riktad screening mot personer som tillhör sär-skilda riskkategorier. Exempel på sådana är hög ansamling av kardiovaskulär sjukdom i familjen, graviditetshypertoni/diabetes, kraftig bukfetma eller om patienten är rökare.

Det finns idag ingen evidens för nyttan av att be-driva befolkningsscreening avseende riskfaktorer. En allmän screening enbart för att individen uppnått en viss ålder kan inte heller rekommenderas. Om oppor-tunistisk screening erbjuds vid sidan av ett kliniskt ru-tinstatus i samband med vårdkontakter, bör den ske i samråd med patienten enligt Hälso- och sjukvårds-lagens målsättning om informerat samtycke. Detta förutsätter information om att mätning av en risk-faktor kan leda till konsekvenser för individen i form av ny provtagning, återbesök samt råd om åtgärder. Det finns också tillfällen då patienten själv efterfrågar kontroll av riskfaktorer, t.ex. mätning av blodtryck och kolesterol. Önskemålet kan vara mer eller min-dre väl motiverat men ibland sakna en rimlig klinisk grund, t.ex. mätning av kolesterol hos en i övrigt frisk gammal person.

Vissa faktorer bör leda till ett erbjudande om häl-sosamtal gällande riskfaktorer och eventuell riktad screening. Bland dessa märks främst ansamling av fa-miljär hjärt-kärlsjukdom, kliniska fynd (bukfetma), samt anamnes på rökning eller graviditetshypertoni/diabetes. Kvinnor med sådana graviditetskomplika-tioner bör rekommenderas att komma på kontroll för att mäta blodtryck och plasmaglukos regelbundet med några års mellanrum.

Screening av riskfaktorer utanför hälso- och sjuk-vårdens ram saknar idag dokumenterad nytta. Ingen mätning/provtagning bör genomföras utan att den som genomför åtgärden har tillgång till sjukvårds-resurser och kompetens eftersom varje form av mät-ning/provtagning bör följas av en information om resultat, tolkning av svaret samt vid behov förslag till åtgärd. Allmänna råd om hälsosam livsstil, inklusive råd om rökavvänjning, kan däremot ges utan prov-tagning eller mätningar.



Om man i samråd med patienten väl bestämt sig för en kartläggning av riskfaktorer och skyddsfaktorer så bör denna främst omfatta de välkända riskfaktorerna blodfetter, blodtryck, rökning samt plasmaglukos men även serumkreatinin (eller motsvarande) och grad av proteinuri samt skyddsfaktorer som fysisk aktivitet och sunda matvanor. Resultat av denna ut-värdering får sedan ligga till grund för vidare klinisk utredning för att kartlägga grad av eventuell organ-skada och/eller bakomliggande faktorer såsom buk-fetma.

Livsstilens betydelse för kardiovaskulär preventionLivsstilen, dvs. levnadsvanor och psykosocial situa-tion i vid bemärkelse, har stor betydelse för den in-dividuella risken. En sund livsstil är därför grunden för all prevention och behandling av kardiovaskulära sjukdomar. Primärvården har unika möjligheter att verka för sund livsstil och spelar därför en särskild roll både i det individinriktade och populationsbaserade preventiva arbetet.

Människor är olika mottagliga för information och råd kring livsstilsfrågor i olika situationer. Ett första steg i behandlingen är därför att i samtal försöka förstå i vilken situation patienten befinner sig. Detta samtal handlar inte enbart om rökning, matvanor, övervikt och fetma, eller fysisk aktivitet utan även om psykoso-cial stress och om vilka förutsättningar som finns för

att genomföra förändringar. I klinisk praxis bör kart-läggningen ske integrerat (Figur 1) och vara utvär-deringsbar. Sunda levnadsvanor bör alltid eftersträvas oaktat eventuella effekter på biologiska riskmarkörer som blodtryck, blodfetter, vikt etc. Detta innebär att levnadsvanorna har egna mät- och målvärden.

Exempel på sådana mätvärden, som kan regist-reras, kan vara antal rökta cigaretter (cig/dag) eller mängd alkohol (standardglas/vecka). Motsvarande önskvärda målvärden kan exempelvis vara 0 cig/dag för rökning och för alkohol < 14 standardglas (se nedan)/vecka (män) respektive < 7 standardglas/vecka (kvinnor). Några enkla indexfrågor för mat och motion kan på liknande sätt poängsättas och målvär-den definieras.

Behandlingsmål bör individualiseras. Behandling-en bör präglas av kontinuitet, konsekvens och uthål-lighet. Man kan inte förvänta sig tydliga och varak-tiga förändringar av livsstilen utan insatser utöver den vanliga kliniska konsultationen, varför resursbehov för livsstilsförändringar och logistik för en effektiv livsstilsintervention bör beaktas lika väl som t.ex. kostnader för läkemedel.Psykosocial stress, sömn och återhämtningPsykosocial stress orsakad av låg social klasstillhörig-het, brist på socialt stöd, stress i arbetet och familjeliv, nedstämdhet och sömnstörningar, särskilt sömnapné-syndrom, är oberoende riskfaktorer för utveckling av kardiovaskulär sjukdom (Evidensgrad 2).

Figur 1. Helhetsbild av hur stressfaktorer, känslomässiga reaktioner som depression och skadliga levnadsva-nor tillsammans bidrar till hjärt-kärlsjukdomar. Orth-Gomér. International Journal of Behavioral Medicine 2002;8(4):251–69.


Behandlingsrekommendation

Stress ökar risken både direkt genom biologiska me-kanismer (störningar i neuroendokrin reglering) och indirekt genom påverkan på levnadsvanor. Ett flertal psykobiologiska mekanismer som förmedlar direkta effekter av stressfaktorer har påvisats, däribland sympa-tikusaktivering med ökad reaktivitet vid stressprovoka-tion, ökad trombocytadhesivitet, dysfunktion i hypota-lamus-hypofys-adrenokortikala systemet (HPA-axeln), inflammatoriska processer, metabol dysfunktion, buk-fetma, insulinresistens och dyslipidemi. Vid intervention:• identifiera psykosociala stressfaktorer• identifiera sömnstörningar, sömnapné samt bris-

tande återhämtning pga. störd sömn• diskutera vad patienten kan och önskar förändra,

stöd denna förändringsprocess genom rådgivning, kunskapsförmedling och uppföljande terapeutiska kontakter

• stärk patientens självtillit och tilltron till den egna förmågan att förändra situationen och levnadsva-norna

• hjälp patienten att upprätta en plan för livsstilsför-ändring

Fysisk aktivitetDet finns ett tydligt dos-responssamband mellan ökad fysisk aktivitet och minskad risk för insjuknande och död i kardiovaskulära sjukdomar (Evidensgrad 2). Den största skillnaden i risk finns mellan indivi-der som är helt fysiskt inaktiva och de som är lätt till måttligt fysiskt aktiva. Förklaringen till att fysisk aktivitet kan ha en god preventiv effekt och reducera risken för insjuknande i kardiovaskulära sjukdomar med 50 % eller mer (Evidensgrad 2), ligger i att man påverkar många olika riskfaktorer, t.ex. blodtryck, li-pider och glukosmetabolism (Evidensgrad 1). Ran-domiserade kontrollerade primärpreventiva studier avseende effekter av fysisk aktivitet på insjuknande eller död i kardiovaskulära sjukdomar saknas.

Målsättningen bör vara fysisk aktivitet i samman-lagt minst 30 minuter, gärna 60 minuter, helst varje dag med hänsyn tagen till individuella förutsättningar (Rekommendationsgrad A). Intensiteten bör helst vara åtminstone måttlig, exempelvis rask promenad. Ytterligare hälsoeffekt kan erhållas om man utöver detta ökar den dagliga mängden eller intensiteten.Mat och dryckEn systematisk översikt av ett stort antal förebyggan-de studier med intensifierad kostrådgivning har visat gynnsamma effekter på totalkolesterol, LDL-koleste-rol och blodtryck (Evidensgrad 1). Därutöver finns några välgjorda studier som visar färre hjärthändelser (fatal eller icke-fatal hjärtinfarkt) vid kostintervention jämfört med vanlig mathållning (Evidensgrad 1). Mekanismerna bakom kostsammansättningens hälso-befrämjande effekter är flera och samverkande. Detta innebär att man ofta inte kan eller bör separera ma-tens effekter i förhållande till andra livsstilsåtgärder, t.ex. ökad fysisk aktivitet.

De råd om mat som gäller för förebyggande av hjärt-kärlsjukdom är desamma som gäller för hela befolk-ningen i övrigt och bygger på Nordiska Näringsre-kommendationer 2004. Det finns ingen anledning att lägga till enskilda näringsämnen såsom vitaminer och antioxidanter om man äter enligt dessa rekom-mendationer (Rekommendationsgrad A). Stora kli-niska studier har visat att extra tillskott av antioxi-danterna betakaroten och vitamin E inte har någon förebyggande effekt mot insjuknande i kardiovasku-lär sjukdom (Evidensgrad 1). Minskning av förhöjda homocysteinnivåer genom behandling med B-vitami-ner (B6, folsyra och B12) saknar också kardiovaskulär preventiv effekt (Evidensgrad 1).

Punkter vid kostrådgivning framgår av Faktaruta 1 och matråd av Faktaruta 2.Energiintag och överviktFörebyggande åtgärder, i första hand riktade mot barn, ungdomar och föräldrar, är av största vikt för att fetmaproblematiken ska kunna hanteras på sikt. Vid etablerad fetma utgör livsstilsförändring grunden för alla övriga eventuella behandlingsförsök. Bestå-ende beteendeförändring är en förutsättning för var-aktig viktnedgång. Våra nuvarande metoder, såväl

Faktaruta 1. Att tänka på vid kostrådgivning

• Individuell kostanamnes• Rådgivning syftande till individuella beslut

om förändring(ar)• Praktiska råd om livsmedelsval• Verka för stegvisa förändringar• Uppföljning under lång tid• Samma information och råd till anhöriga• Samarbete inom teamet (läkare, sjuksköter-

ska, dietist) med samma råd och gemensamma attityder

Faktaruta 2. Matråd för förebyggande av hjärt-kärlsjukdom (Rekommendationsgrad A)

Ät mer av• grönsaker, baljväxter och rotfrukter• frukt och bär• fiberrikt bröd, pasta, ris och gryn• fisk och magert köttÄt/drick mindre av• fet ost, grädde och feta desserter• hårda matfetter som hushållsmargarin och

smör, som bör ersättas av mjukt matfett, t.ex. mjuka bordsfetter, raps- eller olivolja, flytande margarin

• feta kött- och charkuteriprodukter• ”snacks” (t.ex. chips) • sötade produkter som kaffebröd, söta drycker

och godis• salt




farmakologiska som icke-farmakologiska, har i detta avseende otillräckliga effekter. Livslång behandling med viktsreducerande läkemedel är inget attraktivt alternativ och tillfälliga viktnedgångar med olika me-toder torde ha begränsat värde på lång sikt.

Viktnedgång förutsätter negativ energibalans vil-ket enklast åstadkommes genom minskat energiintag med lämplig kostsammansättning. Energireducerad kost bidrar till långsiktig viktreduktion (Evidensgrad 1). Det finns för närvarande inget stöd för att alter-nativa dieter (t.ex. Atkins- eller GI-metoden) har en bättre effekt på lång sikt. Ökad grad av fysisk aktivitet bidrar också till negativ energibalans och stärker be-teendeförändringen.

Vid behandling av fetma uppnås förbättringar av viktiga riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom; plasmaglu-kos, plasmalipider och blodtryck. Det saknas lång-tidsdata avseende mortalitet och morbiditet från pro-spektiva icke-kirurgiska behandlingsstudier av fetma men observationsstudier tyder på att viktnedgång har gynnsam effekt på den förhöjda dödligheten vid typ 2-diabetes (Evidensgrad 2).AlkoholSamtidigt som ett högt alkoholintag är skadligt av många skäl, kan alkohol i måttliga mängder vara skyd-dande mot hjärtinfarkt hos medelålders och äldre per-soner (Evidensgrad 3). Snarare än vilken typ av alko-holhaltig dryck det rör sig om är intagets fördelning över veckans dagar viktig. En låg till måttlig daglig konsumtion kan vara till nytta medan en mycket hög konsumtion enstaka dagar (binge drinking) kan vara skadlig för både hjärta och lever. Det har varit svårt att utveckla rekommendationer om säkra gränser för alkoholkonsumtion, men det finns ingen anledning att uppmana människor med ett lågt till måttligt in-tag att upphöra med detta. Det finns heller inget skäl att uppmana människor att börja dricka alkohol för att minska risken för hjärt-kärlsjukdomar. Lätt till måttlig alkoholkonsumtion kan definieras som två standardglas/dag av öl, vin eller sprit för män eller lite drygt ett standardglas/dag för kvinnor. Ett stan-dardglas alkohol innehåller 12 gram alkohol, vilket återfinns i 15 cl bordsvin, 33 cl starköl (5 %), 8 cl dessertvin, eller knappt 4 cl sprit.Tobaksrökning och snusningI den fortfarande ganska stora minoritet av befolk-ningen som är rökare är rökstopp den enskilt vikti-gaste åtgärden för att förbättra hälsan. Det finns ett linjärt dos-responssamband mellan antalet cigaretter och risken att drabbas av hjärt-kärlsjukdom. I genom-snitt fördubblar rökning risken för hjärtdöd samt för insjuknande i typ 2-diabetes (Evidensgrad 2). Ett rök-stopp minskar drastiskt risken för såväl insjuknande som återinsjuknande i hjärt-kärlsjukdom. Fem år efter ett rökstopp är risken i det närmaste jämförbar med den för personer som aldrig rökt (Evidensgrad 2).

Personer som själva inte röker men som utsätts för tobaksrök har, enligt samstämmiga epidemiologiska

fallkontroll- och prospektiva studier, förhöjd risk att drabbas av hjärt-kärlsjukdom (Evidensgrad 2).

En omfattande litteraturgenomgång publicerad i december 2005 slår fast, att bruk av snus inte ger ökad risk för insjuknande i hjärtinfarkt. Däremot kan snusning eventuellt medföra en marginellt ökad risk att dö i kardiovaskulär sjukdom för en person som redan har en sådan sjukdom (Evidensgrad 3). Rökavvänjning Varje vårdkontakt med en rökande patient innebär en möjlighet till påverkan. Motivationen är viktig och de bästa resultaten erhålls med väl motiverade patienter. För bästa effekt bör det korta samtalet om tobak (2–3 min) alltid följas upp av personal med utbildning i rökavvänjningsmetodik (Rekommenda-tionsgrad A). Rökare är bäst hjälpta av kraftfullt och kompetent stöd i början av sin avvänjning. Det är därför viktigt att denna kontakt etableras redan innan rökaren lämnat mottagningen. Läkemedel i form av nikotinpreparat eller bupropion dubblerar i det när-maste effekten av stödjande behandling (Evidensgrad 1). Stödbehandling över en längre tidsperiod kan för-bättra resultaten ytterligare (Evidensgrad 1).

Om resurser för uppföljande stödsamtal saknas på den egna mottagningen kan det korta samtalet om tobak (2–3 min) kombineras med remiss till kunniga rökavvänjare listade på www.tobaksfakta.se, alterna-tivt hänvisning till Sluta-Röka-Linjen 020-84 00 00. Det goda samtalet – att motivera individerDet goda samtalet är en dialog mellan två parter och kännetecknas av att behandlaren genom öppna och utforskande frågor och empatiskt lyssnande får pa-tienten att beskriva sin livssituation och sina levnads-vanor. Utifrån denna beskrivning syftar samtalet till att hjälpa patienten att se vad i sin livsföring som bör förändras och ingjuta mod genom att peka på vilka metoder som finns för att underlätta förändringarna. Behandlaren kan hjälpa patienten att prioritera bland livsstilsförändringarna och lägga upp en behandlings-strategi. Målsättningsdiskussionen bör följas av att patienten erbjuds hjälp med beteendeförändring, t.ex. genom att arbeta med självregistrering och få återkoppling. Uppnått delmål ger ökad tilltro till den egna förmågan att förändra beteende och detta i sin tur ökar förutsättningarna att nå nästa delmål.

Faktaruta 3. Rökavvänjning

RökavvänjningKort rådgivande samtal om tobakHänvisning till behandling av utbildad rökavvän-jare/Sluta-Röka-LinjenFörskrivning av rökavvänjningsmedelUppföljning över en längre tidsperiod




Läkemedel som påverkar riskfaktorerAntihypertensiva läkemedelACE-hämmareACE-hämmare är väl dokumenterade vid behandling av hypertoni (Evidensgrad 1). De kan minska risken för progressiv njurskada och reducera risken för ny-insjuknande i typ 2-diabetes (Evidensgrad 1). De har en särskild plats vid behandling av patienter med ned-satt glukostolerans och manifest diabetes mellitus. DiuretikaTiaziddiuretika har en omfattande dokumentation (Evidensgrad 1). Tiazidbehandling av hypertoni bör ske med låga doser för att optimera balansen mellan blodtryckssänkning och metabola effekter. Tiazider kan med fördel kombineras med ACE-hämmare, varigenom eventuella negativa effekter på glukos-omsättning och elektrolyter minskar. De motverkar osteoporos, vilket kan vara betydelsefullt hos äldre kvinnor.

För loopdiuretika såsom furosemid finns ingen dokumentation avseende effekter på morbiditet och mortalitet. Denna klass av diuretika har dock en plats vid sänkt njurfunktion och vid volymberoende hy-pertoni. KalciumantagonisterKalciumantagonister är kärlvidgande läkemedel med snabbt insättande effekt. Biverkningar relaterade till kärlvidgningen är dosberoende och relativt vanliga. Inom klassen kärlselektiva kalciumantagonister är do-kumentationen avseende morbiditet och mortalitet bäst för den långverkande dihydropyridinen amlo-dipin (Evidensgrad 1). Kalciumantagonister har en mycket god blodtryckssänkande effekt i kombination med ACE-hämmare och betareceptorblockerare. BetareceptoblockerareBetareceptorblockerare har länge ansetts vara likvär-diga med andra blodtryckssänkande läkemedelsklas-ser. Nya metaanalyser visar att atenolol förefaller ha en sämre förmåga att förebygga stroke än andra läkeme-delsklasser (Evidensgrad 2). För övriga betareceptor-blockerare är slutsatserna mindre säkra. Betydelsen av skillnader i blodtryckssänkning mellan olika jämförda behandlingsstrategier bör dock beaktas. Betarecep-torblockerare har, särskilt i kombination med diureti-ka, oönskade metabola effekter (framför allt avseende glukosomsättning) och ökar risken för nyinsjuknande i typ 2-diabetes. Betareceptorblockerare har mycket god dokumentation för behandling av arytmier, efter hjärtinfarkt och vid hjärtsvikt, och blir ofta aktuella vid sekundär prevention. Vid primär prevention är de främst aktuella i kombinationsbehandling när det är svårt att nå blodtrycksmålet, eller när annan samtidig indikation (t.ex. migrän, arytmi) föreligger.

Vid förskrivning av generika är läkemedelskost-naden mycket låg för de fyra läkemedelsgrupperna ACE-hämmare, betablockerare, diuretika och kalci-umantagonister.

Angiotensinreceptorblockerare, ARBAngiotensinreceptorblockerare, ARB, har i jämfö-rande studier med ACE-hämmare likartade effekter på regress av vänsterkammarmassa och motverkande av progressiv njurskada vid hypertoni (Evidensgrad 1). Indirekta jämförelser talar för att ARB och ACE-hämmare förhindrar kardiovaskulära händelser lika effektivt vid behandling av hypertoni. De två läke-medelsklasserna reducerar också insjuknandet i typ 2-diabetes likartat (Evidensgrad 1). Biverknings- profilen är gynnsam.

Behandlingskostnaden är dock hög för närvarande för ARB. Vid intolerans mot ACE-hämmare är ARB dock ett likvärdigt alternativ om det finns indikation för blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (t.ex. diabetes med mikroalbuminuri eller nefropati).Alfareceptorblockerare och aldosteronantagonister Dessa läkemedel är ofullständigt dokumenterade av-seende effekter på kardiovaskulär sjuklighet och död vid hypertoni. Den blodtryckssänkande effekten är likartad som för övriga läkemedelsklasser. De saknar negativa metabola effekter och kan användas som tilläggsmedel eller vid särskilda skäl. HypertonibehandlingDe olika preparatgrupperna har i allmänhet lindriga biverkningar som sällan leder till behandlingsavbrott vid hypertoni. Man har inte kunnat visa att antihy-pertensiv terapi med de numera vanligen använda läkemedelsklasserna påverkar livskvalitet ofördelak-tigt. Det är oftast mer effektivt att sänka blodtrycket genom att kombinera två eller flera läkemedel från olika klasser i låg eller måttlig dos än att ge ett enskilt läkemedel i hög dos. På detta sätt reduceras också risken för biverkningar.

Läkemedelsvalet ska individualiseras med hän-syn till den enskilde patientens riskprofil och övriga sjukdomar. Valet av läkemedel är lika för kvinnor och män, med beaktande av biverkningar (Rekommenda-tionsgrad A). Vid behandling av hypertoni bör man i första hand välja en ACE-hämmare och/eller ett tiaziddiuretikum i lågdos eller en kalciumantagonist. Vid intolerans mot ACE-hämmare kan ARB insättas istället vid samtidig förekomst av diabetesnefropati. Betareceptorblockerare har exempelvis en plats i pri-märpreventionen vid samtidig förekomst av vissa an-dra tillstånd t.ex. takyarytmier eller migrän (Rekom-mendationsgrad A).

Vid behandling av hypertonipatienter med ökad risk för diabetes är ACE-hämmare förstahandsval medan ARB, av kostnadsskäl bör reserveras för pa-tienter som är intoleranta mot ACE-hämmare efter-som de två läkemedelsklasserna har visats senarelägga debuten av typ 2-diabetes i samma grad jämfört med övriga blodtryckssänkande medel (Evidensgrad 1). Betablockerare och tiaziddiuretika, speciellt i kombi-nation, tidigarelägger däremot debuten av typ 2-dia-betes (Evidensgrad 1).




Hos patienter med måttlig eller svår hypertoni (sys-toliskt blodtryck > 160 mm Hg) efter livsstilsför-ändringar är det vanligen motiverat att redan initi-alt påbörja behandlingen med två läkemedel för att snabbare nå adekvat blodtryckskontroll och minska risken för kardiovaskulära komplikationer. Det är också mer kostnadseffektivt att förbättra behandling-en för dem med måttlig till hög risk genom att lägga till ytterligare läkemedel än att använda motsvarande resurser till att börja behandla fler individer med låg risk. För att förbättra compliance till läkemedelsbe-handlingen kan fasta kombinationer användas. Lipidsänkande läkemedelStatinerFlera stora interventionsstudier inom primär och framför allt sekundär prevention, samt metaanalyser av dessa studier, har visat att vid behandling med statiner är minskningen av kardiovaskulära händelser direkt korrelerad till sänkningen av LDL-kolesterol (Evidensgrad 1). Detta synes vara en klasseffekt för statiner (Evidensgrad 1). Den relativa riskreduktio-nen med statinbehandling har varit likartad vid nor-mala och förhöjda kolesterolnivåer i flera studier och man har även funnit samband med graden av inflam-matorisk aktivering.

Simvastatin upp till 40 mg per dygn, pravastatin 40 mg per dygn och atorvastatin 10 mg per dygn är väl dokumenterade läkemedel och doseringar för primär prevention avseende effekt på morbiditet och morta-litet (Evidensgrad 1). Kostnaden för behandling med simvastatin är numera låg och jämförbar med den billigaste monoterapin vid hypertoni (< 300 kr/år). För övriga statiner blir kostnadseffektiviteten vid primär prevention lägre. Medicinska övervägan-den – värdering av nytta mot risker samt kostnadseffektivitet – stöder primärpreventiv behandling med simvastatin i första hand, medan speciella skäl bör föreligga vid val av dyrare statiner för primär preven-tion.

Behandling med statiner är generellt säker (Evi-densgrad 1). Riskerna för dosberoende leverbiverk-ningar och muskelbiverkningar bör beaktas. Dessa biverkningar är klasseffekter.FibraterStudier av fibratbehandling vid typ 2-diabetes har inte kunnat visa en säker minskning av effektmåttet kardiovaskulär död eller hjärtinfarkt, men insjuk-nanden i akut icke dödlig hjärtinfarkt och beho-vet av koronar revaskularisering minskade i en stor studie (Evidensgrad 2). Den effekt som sågs förefal-ler, liksom i tidigare publicerade fibratstudier, främst vara knuten till patienter med lågt HDL-kolesterol. Fibrater kan övervägas i speciella fall, t.ex. vid lågt HDL-kolesterol och vid kombinationsbehandling (Rekommendationsgrad B). Fibrater förblir såle-des ett andrahandsalternativ vid diabetes mellitus. Risken för svåra muskelbiverkningar av statiner ökar vid kombination med fibrater.

KolesterolabsorptionshämmareNär ezetimib ges tillsammans med en låg dos statin uppnås en effekt på LDL-kolesterol som är jämförbar med den som erhålls med enbart statin i hög dos (Evi-densgrad 1). Tillägg av ezetimib till statinbehandling kan vara aktuell om biverkningar ses under behandling med hög dos statin. Detta är huvudsakligen aktuellt hos patienter med familjär hyperlipidemi. Ezetimib har ännu ingen dokumentation avseende effekt på morbiditet eller mortalitet.Nikotinsyra Nikotinsyrabehandling medför ofta biverkningar, främst flush och gastrointestinala besvär. Nya långver-kande beredningsformer orsakar färre flushepisoder. Nikotinsyra har viss dokumentation avseende effekt på morbiditet och mortalitet vid sekundär prevention (Evidensgrad 2). Behandling med nikotinsyra kan övervägas framför allt vid låga HDL-kolesterolnivåer men knappast för primär prevention. Gallsyrabindare (resiner)Gallsyrabindare minskade i en primärpreventiv stu-die sjukligheten i koronar hjärtsjukdom. Ingen effekt på dödligheten har dock noterats (Evidensgrad 2). Gallsyrabindande resiner används sällan som mono-terapi, utom ibland till barn/ungdomar med familjär hyperlipidemi. De kan kombineras med statiner när man inte når behandlingsmålen med enbart statin. Behandlingen begränsas av den opraktiska bered-ningsformen samt gastrointestinala biverkningar. FiskfettsyrorOmega-3-fettsyror har en triglyceridsänkande effekt som är dosberoende och relaterad till den initiala triglyceridnivån. En stor metaanalys har inte givit hållpunkter för att behandling med omega-3-fettsy-ror minskar sjuklighet och dödlighet i hjärt-kärlsjuk-dom eller stroke vid primär prevention (Evidensgrad 1). Medlen rekommenderas således inte för primär prevention.Lipidsänkande läkemedelsbehandlingBehandlingen inleds vanligen med en statin. Detta gäller både män och kvinnor. Kostnad och omfattande dokumentation gör att simvastatin rekommenderas som förstahandsval, i dos upp till 40 mg per dygn. Vid otillräcklig effekt av simvastatin 40 mg kan atorvasta-tin i dosering som ger kraftigare kolesterolsänkning övervägas. Högdosbehandling med statin, liksom kombinationsbehandling gäller dock främst patienter med uttalad hyperlipidemi som t.ex. familjära hyper- lipidemier. Noggrann uppföljning och god patient-kontakt är speciellt viktigt vid användande av höga statindoser eftersom risken för allvarliga biverkningar (t.ex. myopati och leverpåverkan) är dosberoende. Statinbehandling under pågående graviditet bör undvikas.




Viktreducerande läkemedel OrlistatOrlistat minskar risken för eller fördröjer uppkomsten av typ 2-diabetes hos patienter med BMI ≥ 30 kg/m2

samt nedsatt glukostolerans (Evidensgrad 2). Denna effekt var additiv till effekten av livsstilsförändringar som dock var blygsamma avseende fysisk aktivitet.

Den genomsnittliga viktreducerande effekten ut-över placebo är cirka 3 % efter ett år. Effekterna på blodtryck och lipider samt hos diabetiker på glukos-kontroll är små. Det saknas studier som visar effekt på morbiditet och mortalitet i hjärt-kärlsjukdom.

Inga allvarliga biverkningar är förknippade med orlistatbehandling men gastrointestinala besvär är vanliga.SibutraminEffekter på kroppsvikt och metabola variabler före-faller vara i samma nivå som med orlistat. Däremot föreligger problem som t.ex. blodtrycksuppgång och förhöjd hjärtfrekvens varför läkemedlet är kontrain-dicerat för patienter med kardiovaskulär sjukdom. Effekt på morbiditet och mortalitet har inte visats. Av dessa skäl ter sig sibutramin som ett olämpligt medel för primär prevention av hjärt-kärlsjukdomar.Behandling med viktreducerande läkemedelBehandling med orlistat kan övervägas vid glukosin-tolerans och BMI ≥ 30 kg/m2 för att minska risken för eller fördröja uppkomsten av typ 2-diabetes (Re-kommendationsgrad B). Effekten av läkemedelsbe-handling i kombination med livsstilsförändringar har större effekt än dessa åtgärder var för sig (Evidens-grad 1).

Vid läkemedelsbehandling bör man vara överens med patienten om hur behandlingen går till, dess

varaktighet och samtidiga insatser avseende mat och dryck (minus minst 500 kcal/dag) och fysisk aktivi-tet (minst 30 minuter av måttlig intensitet/dag). Vid insättning av viktsreducerande läkemedel bör en be-handlingsplan och långsiktigt mål med behandlingen överenskommas med patienten. Detta är speciellt vik-tigt i beaktande av de vanligen reversibla effekterna av läkemedelsbehandling. En fortsatt aktiv ansträngning att åstadkomma livsstilsförändringar kan motverka behovet av en mycket långvarig (livslång?) läkeme-delsbehandling eller besvikelse över långtidsresultatet av behandlingen på vikten i sig och på riskfaktorerna. Det långsiktiga perspektivet bör vara med i ställnings-tagandet till farmakologisk viktreducerande behand-ling, eftersom övergående effekter (eller t.o.m. ”re-bound”) torde vara av begränsad nytta för patientens kardiovaskulära risk.TrombosprofylaxAcetylsalicylsyra (ASA)Effekten av profylax med ASA är väl dokumenterad vid manifest hjärt-kärlsjukdom (t.ex. ischemisk hjärt-sjukdom, perifer kärlsjukdom, genomgången TIA/stroke) (Evidensgrad 1). Evidens finns dock för att inte allmänt rekommendera ASA vid primär preven-tion av hjärt-kärlsjukdom (Rekommendationsgrad A) eftersom nyttan (absolut riskreduktion av arteriell trombossjukdom) inte är så stor att den uppväger ris-ken för blödningskomplikationer (Evidensgrad 1).

Det saknas, trots internationella rekommendatio-ner, även stöd för primärpreventiv ASA-behandling av patienter med diabetes trots deras höga kardio-vaskulära risk, huvudsakligen på grund av visad mar-ginell preventiv effekt i relation till blödningsrisken (Evidensgrad 1).

Individuell primär preventionHär ges rekommendationer för omhändertagande av följande personkategorier• Personer utan diabetes ≤ 65 års ålder• Personer utan diabetes > 65 års ålder• Personer med ökad risk för typ 2-diabetes• Personer med diabetes

En övergripande strategi framgår av Figur 2.Däremot berörs inte patienter med familjär hyper-

lipidemi.

LivsstilsförändringarFörstahandsåtgärden vid primär prevention avseende aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom är optimering av livsstilen. Däri ingår1. Rökstopp som är den viktigaste åtgärden för dem

som röker.2. Regelbunden fysisk aktivitet3. Födointag enligt de nordiska näringsrekommen-

dationerna


4. Begränsning av energiintaget med sikte på nor-malisering av BMI

5. Högst ett måttligt alkoholintag utspritt över veckan6. Minskad psykosocial stress

Dessa åtgärder är även basen för prevention av ut-veckling av typ 2-diabetes.

LäkemedelsbehandlingLäkemedelsbehandling blir i de flesta fallen aktuell först när livsstilsförändringarna inte medfört att man nått uppsatta mål avseende de påverkbara riskfakto-rerna. Av detta skäl bör ny riskskattning göras innan läkemedel sätts in. Patienter som med läkemedelsbe-handling sänkt blodtrycket eller kolesterolnivån har alltid högre risknivå än en person med motsvarande blodtryck eller kolesterolnivå utan behandling. Att rekommenderade av blodtrycks- och kolesterolnivåer uppnås vid läkemedelsbehandling innebär inte att samma person har samma risknivå som om han/hon



Figur 2.



har dessa nivåer utan behandling. Detta betyder ex-empelvis att om en person med risk över 5 %, pga. förhöjt blodtryck och kolesterolvärde, genom anti-hypertensiv behandling når målblodtryck (och då får en risk enligt SCORE under 5 %) ändå bör behandlas med en statin.

Prevention hos individer utan känd hjärt-kärlsjukdom eller diabetesÅlder upp till 65 årGrunden för all behandling av förhöjt blodtryck och hyperlipidemi är som nämnts livsstilspåverkan. Kraftigt förhöjda värden på enskilda riskfaktorer (t.ex.) kolesterol > 8,0 mmol/L, LDL-kolesterol > 6,0 mmol/L och blodtryck ≥ 180/110 mm Hg motiverar i allmänhet läkemedelsbehandling.

Vid måttlig blodtrycksförhöjning eller måttlig lipidrubbning kan läkemedelsbehandling också bli aktuell även om risken enligt SCORE blir låg (< 5 %). Skälet till detta är att vissa riskskattningsinstrument bara inkluderar vissa riskfaktorer och utelämnar an-dra, t.ex. bukfetma och proteinuri.

Målvärden (OBS värden över dessa nivåer innebär inte per automatik att läkemedelsbehandling är indi-cerad).

Blodtryck < 140/90 mm Hg. Vid njursjukdom eller mycket hög kardiovaskulär

risk rekommenderas lägre nivåer, < 130/80 mm Hg. Lipidnivåer Kolesterol < 5,0 mmol/L, LDL-koles-

terol < 3,0 mmol/L.Det har föreslagits att målnivåer för Apo B/Apo

A-1 ska vara < 0,8 för kvinnor och < 0,9 för män. Åtgärder vid en uppskattad tioårsrisk att avlida i kardiovaskulär sjukdom < 5 %, värderad med SCORE, eller motsvarande i andra riskberäkningsinstrumentBlodtrycksbehandling Personer med blodtryck 140–159/90–99 mm Hg – efter försök med livsstilsförändring under cirka tolv månader – bör erbjudas blodtryckssänkande läkeme-del vid tecken på organpåverkan (t.ex. vänsterkam-marhypertrofi, njurpåverkan) eller vid förekomst av en eller flera riskfaktorer som inte finns med i SCORE (t.ex. hereditet för tidigt insjuknande i hjärt-kärlssjuk-dom eller bukfetma). Övriga bör fortsätta livsstilsåt-gärder inom ramen för egenvård och rekommenderas att få sitt blodtryck kontrollerat regelbundet.

Personer med blodtryck ≥ 160/100 mm Hg ef-ter försök med livsstilsförändring under upp till tolv månader bör oftast erbjudas blodtryckssänkande lä-kemedel även om SCORE ger lägre tio års kardiovas-kulär mortalitet än 5 %.

Hälsoekonomiska beräkningar talar för att läkeme-delsbehandling av högt blodtryck enligt denna strate-gi är kostnadseffektiv och t.o.m. kostnadsbesparande hos medelålders män. Kostnadseffektivitet förutsätter att de väldokumenterade och billiga generiska läke-medlen används. Även dyrare läkemedel kan ibland vara kostnadseffektiva t.ex. vid mycket hög risk.

Lipidreglerande behandlingPersoner med totalkolesterol ≤ 8 mmol/L utan andra riskfaktorer bör i allmänhet fortsätta med livsstilsåt-gärder inom ramen för egenvård. Personer med ökad risk på grund av förhöjt totalkolesterol efter försök med livsstilsförändring under upp till tolv månader, samt förekomst av en eller flera riskfaktorer som inte finns med i SCORE bör i tillägg ofta erbjudas lipid-sänkande läkemedel, vanligen simvastin pga. god do-kumentation och ett lågt pris.Åtgärder vid uppskattad tioårs absolut risk att avlida i kardiovaskulär sjukdom ≥ 5 % (SCORE, eller motsvarande med andra riskberäkningsinstrument)Hos dessa personer rekommenderas läkemedelsbe-handling mot riskfaktorerna högt blodtryck och höga kolesterolvärden om inte önskvärda effekter på dessa har uppnåtts med livsstilsåtgärder enligt ovan. Vid mycket hög risk påbörjas läkemedelsbehandlingen samtidigt med livsstilsförändringarna (Rekommen-dationsgrad A).Ålder över 65 årSCORE ger ingen information om risknivåerna för personer över 65 års ålder. Det har dock visats att hypertoni, hyperkolesterolemi och rökning är risk-faktorer även hos äldre. Med tanke på att vid 65 års ålder har i stor sett alla personer med hypertoni och hyperlipidemi en SCORE-risk ≥ 5 % torde det även gälla personer > 65 års ålder. Med stigande ålder ökar risken för stroke, vilket stärker indikationen för hy-pertonibehandling.

Kliniska studier som omfattar personer upp till 80–85 års ålder har också visat att hypertonibehandling av de äldre kan rekommenderas (Rekommendations-grad A), då den är effektiv och kostnadsbesparande (Evidensgrad 1). Däremot bör man vara restriktiv med att initiera av primärpreventiv lipidsänkande be-handling hos personer över 70–75 år (Rekommen-dationsgrad B), då nyttan av sådan behandling är be-gränsad (Evidensgrad 2).

DiabetesI detta avsnitt ges rekommendationer om prevention för att minska uppkomst av typ 2-diabetes, samt om åtgärder som syftar till prevention mot makrovaskulä-ra komplikationer hos patienter med typ 2-diabetes. Personer med ökad risk för typ 2-diabetesRisken för typ 2-diabetes är särskilt stor i följande grupper:• kvinnor som haft graviditetsdiabetes• förstagradssläktingar (barn, syskon) till personer

med typ 2-diabetes• personer med

- övervikt/fetma – särskilt bukfetma - hypertoni- dyslipidemi (lågt HDL, förhöjda triglycerider)- fastehyperglykemi, IFG (impaired fasting glu-

cose, definition. se Tabell II)



Glukoskoncentration, mmol/L

Venöst blod Kapillär plasma Venös plasmaDiabetes mellitusFastevärde eller2-timmarsvärde, oral glukosbelastning

≥ 6,1

≥ 10,0

≥ 7,0

≥ 12,2

≥ 7,0

≥ 11,1Nedsatt glukostolerans (IGT = Impaired Glucose Tolerance) Fastandeoch 2-timmarsvärde, oral glukosbelastning

< 6,1 och≥ 6,7

< 7,0 och≥ 7,8

< 7,0 och≥ 7,8

Fastehyperglykemi(IFG = Impaired Fasting Glucose)Fastande och om känt2-timmarsvärde, oral glukosbelastning

5,6–6,0< 6,7

6,1–6,9< 8,9

6,1–6,9< 7,8

Tabell II. Kriterier för diagnosen diabetes mellitus och relaterade diagnoser.

- polycystiskt ovariesyndrom (PCOS) - känd hjärt-kärlsjukdom.

Hos personer som tillhör ovanstående kategorier är det extra viktigt att undersöka om de har diabetes eller nedsatt glukostolerans.

De laboratoriemässiga kriterierna för diabetes mel-litus och nedsatt glukostolerans framgår av Tabell II. Ett praktiskt problem vid bedömning av glukosvär-den är att de skiljer sig beroende på om analysen ba-seras på venöst eller kapillärt blod. I Tabellen anges därför gränsvärden för båda provtagningssätten.Personer med nedsatt glukostolerans (IGT)Behandlingsplanen för dessa personer avseende hjärt-kärlprevention baseras på samma riskvärdering som för personer utan diabetes. Dessutom tillkommer hos dessa personer behov av åtgärder för att minska eller fördröja utvecklingen av typ 2-diabetes.

Hos de personer som har nedsatt glukostolerans (IGT), Tabell II, mätt med oral glukosbelastning (OGTT), kan typ 2-diabetes förebyggas eller sena-reläggas genom livsstilspåverkan i form av kostom-läggning och ökad fysisk aktivitet, som resulterar i viktminskning (Evidensgrad 2). Behandling med lä-kemedlen metformin (Evidensgrad 2), akarbos (Evi-densgrad 2) och orlistat (Evidensgrad 2) har också vi-sats minska risken för eller fördröja utveckling av typ 2-diabetes vid IGT. Behandling med metformin eller akarbos förefaller dock medföra en riskminskning för diabetes som är mindre än den som kan uppnås ge-nom livsstilsförändring. I en studie minskade orlistat i kombination med livsstilsförändringar risken mer än enbart livsstilsförändringar vilka dock var mycket mo-desta avseende fysisk aktivitet.

Baserat på detta är livsstilsförändringar och inte lä-kemedelsbehandling förstahandsalternativ för att förebygga eller senarelägga den kardiovaskulära risk-faktorn typ 2-diabetes hos personer med IGT (Re-kommendationsgrad B), likväl som hos andra per-soner med förhöjd risk för utveckling av diabetes (Evidensgrad 4). Personer med diabetesGlukoskontrollGod glukoskontroll har betydelse för hjärt-kärlpre-vention både vid typ 1- och typ 2-diabetes och i än högre grad för att förhindra mikrovaskulära kompli-kationer.

Målvärde för glukoskontroll vid diabetes är HbA1c < 6,0 %. Målet bör dock anpassas individuellt. Vid t.ex. nydebuterad typ 2-diabetes och åren därefter kan målet ofta sättas lägre, ända ned till < 5,0 %. Vid längre diabetesduration och vid insulinbehandling bör hypoglykemirisken beaktas som en begränsande faktor. Då förebyggandet av diabeteskomplikationer inte är huvudmålet för behandlingen, som t.ex. hos äldre, kan högre värden accepteras.

Det har visats att vid behandling av feta patien-ter (BMI > 30 kg/m2) med typ 2-diabetes reduce-rar metformin totalmortalitet samt kardiovaskulär mortalitet och morbiditet (Evidensgrad 1). Därför rekommenderas metformin som förstahandsval hos sådana patienter (Rekommendationsgrad A).

Metformin kan även rekommenderas som första-handel för personer med BMI ≤ 30 kg/m2.

Också vid övervikt (> 25 kg/m2) kan metformin vara ett förstahandsval eftersom effekten på glukos-kontroll (Rekommendationsgrad 3) är densamma vid övervikt, medan dokumentation avseende kardiovas-kulär preventiv effekt saknas.



Kvalitetsgradering av evidens(efter NHS Research and Developement, 1999; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels).1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie1 c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med be-

handlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida

konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.)2 c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”)3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet3 b Individuella fall-kontrollstudier4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.Gradering av rekommendationerA Baseras på evidensgrad 1a, b eller cB Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och bC Baseras på evidensgrad 4D Baseras på evidensgrad 5

Kontroll av blodtryck och lipiderVid typ 2-diabetes har god kontroll av blodtryck och lipider större betydelse för att förebygga makrovas-kulära komplikationer än glukoskontroll. Även typ 1-diabetes innebär förhöjd risk för kardiovaskulär sjukdom och bör behandlas med samma målnivåer avseende blodtryck och lipider samt med särskilt be-aktande av andra riskfaktorer som mikroalbuminuri (nefropati) och diabetesduration.MålblodtryckMålvärde vid diabetes är < 130/80 mm Hg. För att uppnå detta krävs ofta behandling med flera blod-tryckssänkande läkemedel samtidigt, där oftast ACE-hämmare och en tiazid i låg dos ingår. Målet kan ändå vara svårt att uppnå hos äldre patienter med diabetes på grund av ökad kärlstelhet, varför tillägg av ytterligare läkemedel, t.ex. en kalciumantagonist, ofta blir aktuellt. Vid diabetesnefropati (mikro- eller

makroalbuminuri) är ett lågt blodtryck extra viktigt att uppnå och en ACE-hämmare bör ingå bland de blodtryckssänkande medlen. Vid intolerans mot ACE-hämmare rekommenderas angiotensinrecep-torblockerare (ARB).Önskvärda lipidnivåerKolesterol < 4,5 mmol/L LDL-kolesterol < 2,5 mmol/L.

Stödet för behandling med statiner, som tillägg till livsstilsåtgärder, har påtagligt stärkts för personer med typ 2-diabetes utan känd hjärt-kärlsjukdom och med ytterligare minst en riskfaktor i form av rökning, hypertoni, mikroalbuminuri eller retinopati. Alla per-soner med typ 2-diabetes uppfyller dock inte dessa kriterier för behandling. Vid typ 1-diabetes påverkas hjärt-kärlrisken framför allt av förekomst av tecken på nefropati (inklusive mikroalbuminuri) samt sjuk-domsdurationen.



SCOREInstructions on how to use the chartSwedish translation of Instructions and qualifiers in line with the original Swedish publication of the Swedish SCORE by Lars Wilhelmsen,

Hans Wedel, Ronàn Conroy and Tony Fitzgerald in Läkartidningen 2004;101:1798-1801.Hur används SCORE diagrammet(Item 1 excluded because it is not relevant for Sweden).• För att bestämma en persons totala tioårsrisk att dö i kardiovaskulär sjukdom letar man i diagrammet fram kön, ålder, rökkategori. I

diagrammet ser man efter de blodtrycks- och kolesterolnivåer som ligger närmast den aktuella personens värden.• Betydelsen av livslång exponering för riskfaktorer ser man genom att följa diagrammet uppåt. För en ung eller medelålders person är

det lämpligt att se vad risken skulle vara om personen t.ex. vore 60 år gammal.• Lågriskpersoner skall ges råd för att bibehålla sitt lågriskstatus. De som har 5 % eller högre risk eller som skulle uppnå det i medelåldern

ges maximal uppmärksamhet.• För att bedöma en persons relativa risk jämför man deras risknivå med den hos en icke-rökande person av samma kön och ålder, blod-

trycket 140/90 mm Hg och totalkolesterol < 5 mmol/L. • Diagrammet kan användas för att ge tips om effekten av att ändra från en riskkategori till en annan, t.ex. när personen slutar röka eller

reducerar andra riskfaktorer. Qualifiers:Swedish translationObservera att den totala risken för kardiovaskulära händelser kan vara större än vad som framgår av diagrammet:• När personen uppnår nästa ålderskategori• Hos asymtomatiska personer med prekliniska tecken på aterosklerotisk sjukdom (t.ex. vid CT-scan, ultraljud)• Hos personer med stark familjär hereditet för tidig kardiovaskulär sjukdom.• Hos personer med lågt HDL-kolesterol, förhöjda triglyceridnivåer, försämrad glukostolerans och vid förhöjda nivåer av CRP, fibrino-

gen, homocystein, apolipoprotein B eller Lp(a).• Feta och orörliga personer.

Appendix



Deltagarlista Deltagarnas jävsförhållanden kan erhållas från Läkemedelsverket.

Överläkare Ove K AnderssonMed B Med pol 1SU/ Sahlgrenska413 45 Göteborg

Univ lektor Mette AxelsenAvd för Klinisk NäringsläraBox 459Sahlgrenska Akademin vid Göteborgs universitet405 30 Göteborg

Professor Björn BeermannLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Chefsekonom, fil dr Fredrik BerggrenHälso- och sjukvårdsavdelningen106 30 Socialstyrelsen

Assistent Kristina BergströmLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Professor Christian BerneSektionen för endokrinologi och diabetesvårdAkademiska Sjukhuset751 85 Uppsala

Allmänläkare Hans BrandströmHälsov GråboMässgatan 1621 84 Visby

Projektsamordnare Christina BrandtLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent Lennart ForslundLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent Hans GilljamCentrum för Folkhälsa – Tobaksprevention Stockholms läns landstingPostbox 17 533118 91 Stockholm

Docent, enhetschef Mai-Lis HelléniusCentrum för Allmänmedicin, Livsstilsenheten Karolinska Institutet Alfred Nobels Allé 12 141 83 Huddinge

Informationsläkare Anders HernborgLäkemedelskommitténLandstingetBox 51730 180 Halmstad

Psykolog Agneta HjalmarsonRökavvänjningsenhetenSU/Sahlgrenska413 45 Göteborg

Professor Paul HjemdahlKlin Farm avdKarolinska universitetssjukhuset Solna171 76 Stockholm

Distriktsläkare Jan HåkanssonKrokoms hälsocentralGenv 5 835 31 Krokom

Docent Thomas KahanHjärtmedicin, medicinklinikenDanderyds sjukhus AB182 88 Stockholm

Docent Mona Landin-OlssonDiabetes-endokrinsektionenUniversitetssjukhuset221 85 Lund

Professor Jan LiliemarkLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent Bernt LindahlBeteendemedicinNorrlands universitetssjukhus 901 85 Umeå

Docent Ulf LindbladInstitutionen för kliniska vetenskaper, MalmöSahällsmedicin, ingång 59Universitetssjukhuset MAS205 02 Malmö

Allmänläkare Hans LingforsHabo vårdcentralBox 204566 24 Habo




Docent Karin ManhemMedicinklinikenSU/Östra416 85 Göteborg

Farmaceut Marianne MøllerInstitut for Rationel FarmakoterapiLægemiddelstyrelsen Axel Heides Gade 12300 København S.Danmark

Docent Peter NilssonKlinisk forsknsenh/Inst Klin vetenskaper MedicinUniversitetssjukhuset MAS205 02 Malmö

Professor Anders G OlssonEm-klin EndokrinUniversitetssjukhuset851 85 Linköping

Professor Kristina Orth-GomérAvdelningen för stressforskningBox 230Karolinska institutet171 77 Stockholm

Docent Joep PerkMedicinklinikenLänsdelslasarettet572 28 Oskarshamn

Docent Martin RidderstråleEndokrin klinUniversitetssjukhuset MAS205 02 Malmö

Professor Annika RosengrenMedicinklinikenSU/Östra416 85 Göteborg

Professor Karin Schenck GustafssonHjärtklinikenKarolinska universitetssjukhuset Solna171 76 Stockholm

Docent Jarl TorgersonMedicinklinikenNÄL461 85 Trollhättan

Specialistläkare Ingrid TrolinLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Professor Bengt VessbyEnheten för klinisk näringsforskningInst för folkhälso- och vårdvetenskapUppsala universitet751 85 Uppsala

Professor Per WesterMedicinklinikenNorrlands universitetssjukhus901 85 Umeå

Professor Olle WiklundKardiol klinikenSU/Sahlgrenska413 45 Göteborg

Professor Lars WilhelmsenPreventiv kardiologiGöteborgs universitetDrakegatan 6, 5TR412 50 Göteborg

Docent Peter WährborgKungsportsavenyn 37411 36 Göteborg

Docent Qun-Ying YueLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala




– BakgrundsdokumentationArtiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas enskilda manuskript.Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.

Epidemiologi – riskfaktorer

Annika Rosengren

Definition och kliniska manifestationerI Europa orsakas vartannat dödsfall av sjukdomar i cir-kulationsorganen, och en tredjedel av alla som avlider före 65 års ålder dör av kardiovaskulär sjukdom. För-ändringar i artärerna – åderförkalkning och högt blod-tryck – är de vanligaste bakomliggande orsakerna.

Epidemiologi i hjärt-kärlpreventionen innefattar såväl förekomsten av hjärt-kärlsjukdomar i befolk-ningen som riskfaktorer för utvecklingen av hjärt-kärlsjukdomar.

Ateroskleros börjar tidigt. I en amerikansk studie av unga personer som dött av yttre orsaker kunde man se relativt avancerade åderförkalkningsföränd-ringar i kranskärlen redan i sena tonåren hos en li-ten andel av de unga männen (1). I åldrarna 30 till 34 år fanns sådana förändringar hos nästan var femte man och var tolfte kvinna. Det finns ingen anled-ning att tro att förhållandena skulle vara annorlunda i Sverige. De kliniska manifestationerna av sjukdomen börjar dock i regel uppträda först i medelåldern och sjukdomen har således ett långt symtomfritt förlopp. Åderförkalkningssjukdomar ökar med stigande ålder och är i stor utsträckning livstilsrelaterade, även om ärftligheten också spelar roll.

Ju mer förfinade undersökningsmetoder man an-vänder, desto mer av sjukdomen kan man upptäcka. Men inte ens en normal kranskärlsröntgen uteslu-ter åderförkalkningsförändringar i kärlväggen (2,3). Även förändringar som inte orsakar någon synbar förträngning av kärlet kan rupturera och ge upphov till en blodpropp som täpper till blodflödet. I arbe-tet för att förebygga för tidig död och insjuknande i hjärt-kärlsjukdom i samhället är det därför av stor vikt att försöka förhindra att sjukdomen uppstår, snarare än att lägga stora resurser på att försöka diagnostisera sjukdom i tidigt skede.

Kliniskt kan ateroskleros te sig på olika sätt. Till åder-förkalkningssjukdomarna räknas:• Akuta koronara syndrom, dvs. hjärtinfarkt och

instabil angina • Stabil kärlkramp• Hjärtsvikt• Kammararytmier/plötslig död• Stroke• Perifera kärlsjukdomar i nedre extremiteterna

Förekomst av hjärt-kärlsjukdomarEn av de mest påfallande egenskaperna hos hjärt-kärlsjukdomar är den stora variationen i förekomst, både över tid och över rum. Framför allt gäller det de snabba förändringar som man kan se i insjuknande och i dödlighet. I många av västländerna sjunker nu dödligheten i t.ex. hjärtinfarkt och kranskärlssjukdo-mar påtagligt – i Sverige har dödligheten sjunkit med nästan hälften sedan början av 80-talet. Insjuknan-det har däremot inte gått ner i samma grad. I takt med ökande urbanisering ökar hjärt-kärlsjukdomar nu starkt även i utvecklingsländerna och är således en alltmer global hälsorisk.

Att försöka förebygga kardiovaskulära sjukdomar i befolkningen har som mål att minska sjuklighet och dödlighet för att förbättra möjligheten till ett långt liv med god livskvalitet. Det finns klara vetenskapliga bevis för att förändrade levnadsvanor kan reducera riskfaktorbördan och därmed förebygga eller för-dröja sjukdomsutvecklingen. Detta gäller både dem som redan haft symtom på sjukdom och dem som är friska.

Traditionellt har prevention ofta ägnats åt enskilda riskfaktorer som högt blodtryck, höga blodfetter eller diabetes. Numera strävar man alltmer efter en hel-hetssyn som utgår från att kardiovaskulära sjukdomar har en multifaktoriell etiologi, där de enskilda riskfak-torerna förstärker varandra.


BakgrundsdokumentationFörebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom

Kvinnor har lägre risk än män och i yngre åldrar har män dubbelt så hög risk att insjukna i stroke (4) och upp till fyrfaldigt förhöjd risk att få hjärtinfarkt (5). I högre åldrar minskar skillnaderna men utjämnas aldrig helt. Även i åldrar över 80 år har män klart högre risk att insjukna i t.ex. hjärtinfarkt. Men även om kvinnor insjuknar senare än män dör till slut lika många kvin-nor som män i kardiovaskulära sjukdomar.

Ärftliga faktorer spelar definitivt en roll i utveck-lingen av kardiovaskulära sjukdomar och en familje-anamnes ingår i den kliniska handläggningen av alla patienter med riskfaktorer eller kardiovaskulär sjuk-dom. Men bortsett från relativt sällsynta genetiska defekter som t.ex. familjär hyperkolesterolemi hör inte ärftligheten till de starkaste riskfaktorerna, och kardiovaskulär sjukdom uppträder så gott som alltid därför att man har andra riskfaktorer också.

En överväldigande bevisbörda talar för att rökning, kostvanor, brist på fysisk aktivitet och psykosociala faktorer är de viktigaste faktorerna bakom uppkom-sten av kardiovaskulära sjukdomar. I INTERHEART-studien med data från 15 000 hjärtinfarkter och lika många kontroller från 52 länder i hela världen kunde över 90 % av alla fall förklaras av nio enkelt identifier-bara faktorer – rökning, blodfetter, högt blodtryck, diabetes, bukfetma, stress, för låg fysisk aktivitet, för litet grönsaker och alkohol (6). I hela den stora stu-dien var det bara ett fåtal individer som helt saknade riskfaktorer. Kombinationer av riskfaktorer ökade ris-ken mångfaldigt.

Strategier för att förebygga kardiovaskulär sjukdomStrategier för att förebygga kardiovaskulär sjukdom kan i princip delas in i tre nivåer:• Populationsstrategi – sträva efter förändringar i

hela befolkningens levnadssätt för att främja kardio-vaskulär hälsa.

• Högriskstrategi – att identifiera individer med hög risk och behandla dem för att minska risken för kardiovaskulära händelser.

• Sekundärprevention – att förebygga återinsjuk-nande och sjukdomsprogress hos patienter med etablerad kardiovaskulär sjukdom.

De flesta som drabbas av kardiovaskulär sjukdom har måttligt förhöjda riskfaktornivåer och identifieras därför inte av en högriskstrategi. För att minska före-komsten av kardiovaskulär sjukdom i samhället är en populationsstrategi därför helt grundläggande.

BlodfetterLipidrubbningar är den kvantitativt viktigaste faktorn när det gäller utvecklandet av ateroskleros (6). Det finns en stark koppling mellan koncentrationen mel-lan LDL-fraktionen av kolesterol i blodet och risken för kardiovaskulär sjukdom. En 25-årsuppföljning av populationerna i Seven Countries study visade att den relativa risken för hjärtdöd associerad med total-

kolesterol var så gott som identisk för män från de olika länderna i studien, medan den absoluta risken varierade starkt (7). Kranskärlssjukdom är sällsynt i befolkningar med totalkolesterol under 3–4 mmol/L.

I sig själv framkallar högt kolesterol inga symtom, det är bara en indikator på förhöjd risk. Ett mått-ligt förhöjt serumkolesterol kan vara associerat med nästan vilken risk som helst att utveckla kranskärls-sjukdom. En i övrigt frisk kvinna som inte röker med förhöjt kolesterol kan ha försumbar risk men kan vara upp till tio gånger högre för en rökande man med samma kolesterolvärde. Individer med hög risk är också de som har mest att vinna på att sänka sina kolesterolvärden.

Förhöjda koncentrationer av HDL skyddar mot åderförkalkning. Förhöjda triglyceridnivåer är asso-cierade med ökad risk framför allt hos kvinnor (8). Låga HDL-nivåer och höga triglycerider ingår båda som komponenter i det metabola syndromet som i sin tur är associerade med övervikt, särskilt bukfetma, nedsatt glukostolerans och typ 2-diabetes.

Apolipoprotein B är den viktigaste proteinkompo-nenten i LDL och flera andra aterogena lipoproteiner och är därför ett direkt mått på koncentrationen av aterogena lipoproteiner i blodet. Apolipoprotein A1 är proteinkomponenten i HDL. Kvoten apoB/apoA1 har visat sig vara i det närmaste linjärt associerad med risken för hjärtinfarkt i INTERHEART-studien med infarktpatienter och kontroller från 52 olika länder med vitt skilda nivåer.

HypertoniHypertoni, definierat som ett systoliskt blodtryck på > 140 mm Hg och/eller ett diastoliskt blodtryck > 90 mm Hg är en av de viktigaste behandlingsbara riskfaktorerna. I Sverige beräknas, med denna defini-tion, och inbegripet dem som har behandling, över hälften av befolkningen över 60 år ha hypertoni. Risken för kardiovaskulär sjukdom fördubblas med 10 mm Hg-ökning av det diastoliska eller 20 mm Hg-ökning av det systoliska blodtrycket. Avgränsningen mellan normotension och hypertoni är inte strikt. Riskökningen med stigande blodtryck är kontinuer-lig. I sammanställningar av observationsstudier har man inte funnit någon lägsta blodtrycksgräns nedan-för vilken risken inte längre minskar (9).

Blodtrycket stiger i regel med åldern utom i en del ursprungspopulationer med lågt saltintag, hög fysisk aktivitet och där fetma och övervikt inte existerar. Det finns klara samband mellan saltintag och blod-trycksnivå på populationsnivå. Fetma och övervikt är också starkt associerade till högt blodtryck.

RökningRökning är en av de enskilt viktigaste faktorerna bak-om kardiovaskulär sjukdom (6) men påverkar annan dödlighet också i hög utsträckning. Rökning bidrar till den inflammatoriska processen i den ateroskle-



rotiska kärlväggen, påverkar trombocyternas vid-häftningsförmåga samt koagulations- och fibrinolys-processen. Det finns en nästan linjär relation mellan antalet cigaretter per dag och risken. Passiv rökning påverkar också risken. Män och kvinnor får samma relativa riskökning av rökning (6) men den absoluta risken blir högre hos en rökande man jämfört med en rökande kvinna (10). En kvinna som är storrökare har samma risk som en man som inte röker. Om man slutar röka minskar risken och närmar sig den som icke-rökare har efter några år.

Låg fysisk aktivitetStillasittande och låg fysisk aktivitet är en viktig orsak till kardiovaskulär sjukdom (6,11). Fysisk aktivitet har en rad positiva effekter utöver de rent kardiovasku-lära, med ökat välbefinnande och lägre grad av stress och depression. Risken för kardiovaskulär sjukdom, övervikt, hypertoni och diabetes minskar. Kombina-tionen av alltför högt kaloriintag och brist på fysisk aktivitet bidrar till uppkomsten av det metabola syn-dromet som har antagit nästan epidemiska nivåer i stora delar av världen.

Regelbunden fysisk aktivitet skyddar mot kardiovas-kulär sjukdom genom flera mekanismer. Förutom att motverka övervikt och fetma genom att öka kaloribe-hovet ökar också insulinkänsligheten, blodtrycket blir lägre och lipidprofilen förbättras med lägre triglyce-rider och ökade nivåer av HDL. Fysisk aktivitet har också gynnsamma effekter på koagulation och fibrino-lys, samt på blodets viskositet. Koronarflödet förbätt-ras och man ser också förbättrad endotelfunktion. Att främja regelbunden fysisk aktivitet i skolan, på arbets-platsen, vid resor till och från arbetet och på fritiden är viktiga preventiva åtgärder även på samhällsnivå.

Fetma och det metabola syndrometÖvervikt och viktrelaterade problem är väsentliga orsaker till kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet. Med tekniska framsteg har arbetsplatsen blivit allt mindre energikrävande samtidigt som tillgänglighe-ten på stora mängder mat till förhållandevis låg kost-nad ökat kraftigt. Rökning minskar nu i stora delar av världen medan däremot fetma och övervikt ökar. Det betyder att överviktsproblemet kommer att bli en alltmer dominerande orsak till kardiovaskulär sjukdom. I den svenska medelålders befolkningen är idag mer än hälften överviktiga och nästan en fem-tedel kan betecknas som feta. Ännu mer oroande är den ökande förekomsten av fetma och övervikt bland barn och ungdomar.

Trots att övervikt och fetma är förknippade med högt blodtryck, lipidrubbningar, diabetes, rubbning-ar i koagulation och fibrinolys, samt inflammation, har sambandet med kardiovaskulär sjukdom inte varit helt entydigt. Medan serumkolesterol, rökning och hypertoni är etablerade riskfaktorer har fynden med avseende på fetma varit betydligt mer heterogena.

Särskilt visade många av de tidigare studierna inget, eller endast ett svagt samband, med kardiovaskulär sjukdom. Under senare år har emellertid tillräckligt många och tillräckligt stora studier visat klara sam-band mellan body mass index (BMI) som är den mest använda indikatorn på övervikt, och såväl hjärtinfarkt som stroke, vanligen dock på relativt höga BMI-nivåer.

De divergerande fynden är i viss utsträckning se-kundära till metodologiska problem i skattningen av fetma. Body mass index diskriminerar dåligt mellan muskler och fett och det kan förklara varför ett lätt förhöjt BMI i regel inte varit förknippat med kardio-vaskulär sjukdom. Inte heller tar BMI hänsyn till för-delningen av fett. Flera studier talar för att bukfetma är en starkare prediktor än BMI (6). Ytterligare ett metodologiskt problem är att man i många studier justerat statistiskt för t.ex. hypertoni och diabetes, tillstånd som är följder av övervikt. Det är ett sätt att närma sig problemet som kan ge en underskattning av effekten av fetma.

På senare år har det funnits mer än tillräckliga ve-tenskapliga bevis för fetmans roll som en riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom. Ett flertal studier visar förhöjd risk för hjärtinfarkt, hjärtdöd och stroke med stigande BMI, eller bukfetma. Somliga studier har vi-sat att optimalt BMI för att undvika kardiovaskulär sjukdom sannolikt är i nedre referensområdet (12). Trots det finns inte obesitas med i de flesta riskpre-diktionssystem, huvudsakligen på grund av de meto-dologiska problemen som medfört att resultaten av studierna inte varit helt entydiga.

Det finns starka associationer mellan fetma och ett flertal metabola riskfaktorer som insulinresis-tens, lipidrubbningar och hypertoni. Detta definieras ibland, med hjälp av olika kriterier, som det metabola syndromet. Interaktionerna mellan de olika kompo-nenterna är komplexa och delvis styrda av genetiska faktorer. Den ökande förekomsten av det metabola syndromet i samhället beror dock huvudsakligen på ökande prevalens av övervikt och fetma. Även om den nuvarande snabba ökningen av fetma har sitt ur-sprung i omgivningsfaktorer är det ändå uppenbart att genetiska faktorer predisponerar vissa individer för övervikt och fetma. Studier av tvillingar, adoptivbarn och familjer talar för att genetiska faktorer spelar stor roll i utvecklingen av fetma. Men i avsaknad av om-givningsfaktorer utvecklas inte fetma.

Stress och psykosociala faktorerI allmänhetens ögon har psykisk stress alltid varit för-knippad med hjärtinfarkt och slaganfall men fram till ganska länge saknades vetenskapliga bevis för detta. Nu finns det dock ganska mycket samlad kunskap om stress och andra psykosociala faktorer i relation till kardiovaskulär sjukdom. Jämfört med de andra stora riskfaktorerna är psykosociala variabler svårare att definiera, och att mäta objektivt. Trots det är det flera olika dimensioner inom det bredare begreppet



psykosociala faktorer som nu förknippas med risken för framför allt hjärtinfarkt i olika studier. Stress på arbetet och i familjen, negativa livshändelser, brist på kontroll, dåligt fungerande sociala nätverk, låg so-cioekonomisk status och depression är några av de faktorer som har visats antingen påverka risken för hjärtinfarkt eller påverka prognosen.

Fram till nu har de flesta studier som rört stress mer berört stress på arbetet än i hemmet. Det finns nu ett antal studier som visar en association mellan arbetsrelaterad stress och kardiovaskulär sjukdom. Studierna har dock inte alltid varit helt entydiga. Man har också hävdat att den relation man funnit mellan stress och hjärtinfarkt egentligen beror på att stress i sin tur skulle vara vanligare hos personer med låg socioekonomisk status. Låg sociekonomisk status är en sedan länge etablerad riskfaktor för hjärtinfarkt. Men dels tycks låg socioekonomisk status inte vara särskilt starkt förknippat med stress och dels kan man ju faktiskt se låg sociekonomisk status som en del-vis annan dimension av det vidare begreppet psyko-sociala faktorer.

Flera studier har visat att stress på arbetet predik-terar hjärtinfarkt och även stroke. Det finns nu även studier som visar att stress i familjelivet kan öka risken för hjärtinfarkt, särskilt hos kvinnor. I en studie från Stockholm av kvinnor som sjukhusvårdats för hjärtin-farkt eller instabil angina försämrade misshälligheter i äktenskapet prognosen mer än stress på arbetet (13). I den stora INTERHEART-studien där man jämför-de cirka 15 000 patienter med hjärtinfarkt med lika många kontroller var stress både i arbetet och i hem-met klart vanligare bland infarktpatienterna än bland kontrollerna (14). Man kunde också påvisa att stress och andra psykosociala faktorer låg bakom en över-raskande stor andel av hjärtinfarkterna.

Det finns nu ganska övertygande vetenskapligt stöd för att stress och andra psykosociala påfrestning-ar påverkar risken för kardiovaskulär sjukdom. Exakt vilka mekanismer som är involverade är däremot inte klarlagt. Djurexperimentella studier på apor har visat ökad förekomst av åderförkalkning i kranskärlen och rubbad endotelfunktion vid störningar i det sociala samspelet. Flera studier har också påvisat samband mellan olika psykosociala faktorer och kärlfunktion, inflammation, koagulation och fibrinolys.

Referenser1. McGill HC Jr, McMahan CA, Zieske AW, et al. Association

of Coronary Heart Disease Risk Factors with microscopic qualities of coronary atherosclerosis in youth. Circulation 2000;102:374–9.

2. Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assess-ment strategies: Part I. Circulation. 2003;108(14):1664–72. Review.

3. Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assess-ment strategies: Part II. Circulation. 2003;108(15):1772–8. Review.

4. Medin J, Nordlund A, Ekberg K; Swedish Hospital Dischar-ge Register. Increasing stroke incidence in Sweden between 1989 and 2000 among persons aged 30 to 65 years: evi-dence from the Swedish Hospital Discharge Register. Stroke. 2004;35(5):1047–51.

5. Rosengren A, Thelle DS, Koster M, et al. Changing sex ratio in acute coronary heart disease: data from Swedish national registers 1984–99. J Intern Med 2003;253(3):301–10.

6. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially mo-difiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004;364(9438):937–52.

7. Verschuren WM, Jacobs DR, Bloemberg BP, et al. Serum to-tal cholesterol and long-term coronary heart disease mortality in different cultures. Twenty-five-year follow-up of the seven countries study. JAMA 1995;274:131–6.

8. Sharrett AR, Ballantyne CM, Coady SA, et al. Coronary heart disease prediction from lipoprotein cholesterol levels, trigly-cerides, lipoprotein(a), apolipoproteins A-I and B, and HDL density subfractions: The Atherosclerosis Risk in Communi-ties (ARIC) Study. Circulation 2001;104:1108–13.

9. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Prospective Stu-dies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903–13.

10. Njolstad I, Arnesen E, Lund-Larsen PG. Smoking, serum li-pids, blood pressure, and sex differences in myocardial infarc-tion. A 12-year follow-up of the Finnmark Study. Circulation 1996;93:450–6.

11. Wannamethee SG, Shaper AG. Physical activity and cardio-vascular disease. Semin Vasc Med 2002;2:257–66.

12. Shaper AG, Wannamethee SG, Walker M. Body weight: im-plications for the prevention of coronary heart disease, stroke, and diabetes mellitus in a cohort study of middle aged men. BMJ 1997;314:1311–7.

13. Rosengren A, Hawken S, Ounpuu S, et al. Association of psychosocial risk factors with risk of acute myocardial infarc-tion in 11119 cases and 13648 controls from 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004;364:953–62.

14. Orth-Gomer K, Wamala SP, Horsten M, et al. Marital stress worsens prognosis in women with coronary heart di-sease: The Stockholm Female Coronary Risk Study. JAMA 2000;284:3008–14.



SCORE och HEARTSCORE samt övriga riskskattningssystem

Joep Perk

Varför behövs system för riskskattning?Kardiovaskulär sjukdom (CVD), innefattande olika manifestationer av kranskärlssjukdom, stroke och perifer arteriell arterosklerotisk sjukdom, förblir den främsta dödsorsaken såväl i Sverige som i den övriga delen av världen. Av de cirka 56 miljoner människor som avled år 2000 dog 28,7 % i hjärtkärlsjukdom (1). Sjukdomen orsakas av en kombination av genetiska, livsstils- och omgivningsfaktorer. Merparten av per-soner som drabbas kan identifieras i förväg vilket visa-des i INTERHEART-studien: mer än 90 % av risken för kranskärlssjukdom kunde förklaras av nio faktorer (2). I två utav tre patienter var hjärtinfarkten direkt relaterad till livsstilen, mest till rökning, bristande fy-sisk aktivitet och felaktiga matvanor.

Därför har skattning av CVD-risk blivit en ange-lägen uppgift för läkarkåren. Flera metoder har un-der senare år kommit i bruk i Sverige, främst bland allmänläkare. Däremot är riskskattning ur etisk syn-vinkel ifrågasatt av flera skäl: metoden bör med hög specificitet endast identifiera personer som löper ökad risk, inte till följd av en låg träffsäkerhet skapa oro i den breda befolkningen, vilket beskrevs nyligen i en studie från Norge (3). Riskskattning är inte försvar-bar om den inte följs av rådgivning om minskning av risken genom ändringar i livsstilen. Dessutom anser vissa kritiska röster att man i första hand borde priori-tera de redan sjuka och inte spilla dyrbar tid på friska personer. Därför bör det ställas höga krav på metoder för riskberäkning: god vetenskaplig grund, hög spe-cificitet och sensitivitet, anpassade för användning i daglig klinisk praxis och god hälsoekonomisk bas.

Personer med hög risk för hjärt-kärlsjukdom defi-nieras i 2003-års europeiska riktlinjer (4,5) för pre-vention såsom: • Patienter med känd kranskärlssjukdom, cerebro-

vaskulär sjukdom eller perifer aterosklerotisk sjuk-dom.

• Asymtomatiska patienter med hög risk för kardio-vaskulär sjukdom till följd av en kombination av riskfaktorer, där risken för död i CVD inom tio år är 5 % eller mer.

• Personer med markant förhöjda enskilda riskfakto-rer: total-kolesterol ≥ 8 mmol/L, LDL-koleste-rol ≥ 6 mmol/L, blodtryck ≥ 180/110 mmHg.

Dessutom rekommenderas att extrapolera risk-nivån till 60 års ålder för yngre personer, som trots en låg absolut risk kan ha betydande förhöjd relativ risk och där preventiva åtgärder bör sättas in i tid. I det europeiska dokumentet har den totala risken för att

dö i hjärtkärlsjukdom fått en central plats i motsats till tidigare riktlinjer.

Riktlinjerna är framtagna av flera europeiska spe-cialistföreningar, bl.a. WONCA-Europe för allmän-läkare och European Society of Cardiology (ESC) för kardiologer. Svensk Förening för Allmän Medi-cin (SFAM) och den Svenska Cardiologföreningen (SCF) har ombetts att svara för en nationell anpass-ning, spridning och uppföljning.

Vilka system finns?I Sverige finns för närvarande fem metoder i bruk i varierande grad och i relativt begränsad utsträckning (Tabell I): Framingham riskscore (6), PRECARD (7), BMJ riskscore (8), PROCAM (9), SCORE (10). September 2005 introducerades den web-baserade in-teraktiva applikationen av SCORE: HeartScore (11).

Framingham riskscore har fått den största sprid-ningen. Metoden bygger på en befolkningsstudie från en mindre stad i nord-östra USA med en till större delar vit medelklass. Den beräknar risken att drab-bas av en kombination av mortalitet och morbiditet inom tio år och är baserat på åtta faktorer. Framing-ham score har i ett flertal publikationer visat sig ge en för hög riskskattning i europeiska populationer.

PRECARD utgår från två danska populationsstu-dier: Glostrup Population Study och Copenhagen City Heart Study. Kohorterna i dessa studier under-söktes mellan 1977 och 1993. Riskskattningen ger både mortalitets- och morbiditetsrisk över tio år, in-kluderar elva variabler inklusive tidigare känd hjärt-kärlsjukdom. Den kan därför användas i sekundär-preventivt syfte. PRECARD har dessutom utvecklats till en PC-baserad interaktiv modell.

BMJ riskscore baseras på åtta blodtrycksstudier från USA och Europa, vilket begränsar användningen i en oselekterad population. I en tilltalande enkel web-baserad variant ger tio variabler en riskberäkning för kardiovaskulär dödlighet inom fem år (www.risksco-re.org.uk). Den har fått spridning bland allmänläkare i Sverige.

PROCAM: denna tyska score ger liksom Fram-ingham scoren en total risk för CVD-händelser över tio år och använder åtta variabler med en sofistikerad metodik. Den utgår från drygt 5 000 arbetsföra med-elålders män och har endast sporadisk användning i Sverige.

SCORE rekommenderas i de europeiska riktlinjerna av ”3rd Joint Task Force of European and Other So-cieties on CVD Prevention in Clinical Practice”. Den innehåller mer än 200 000 personer från tolv europe-



Tabell I. Jämförelse mellan vanliga riskskattningssystem

Framingham (6) SCORE (10) PRECARD (7) PROCAM (9) BMJ riskscore (8)

N 5 345 kv + m 205 178 kv + m 11 765 kv + m 5 389 m 47 088 kv + m

Population Populationsstudie Populations-studie

Populations-studie

Kohort av män i arbete

Deltagare i 8 RCT-blodtryck

Regio USA Europa Danmark Tyskland USA + EuropaRiskprediktion 10 år 10 år 10 år 10 år 5 år

UtfallKombination av kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, hjärtsvikt, angina

Endast all kardiovaskulär död

Flera endpoints: Fatal och nonfa-tal hjärtinfarkt, stroke

Kombination av fatal, nonfa-tal hjärtinfarkt och koronär dödlighet

Endast all kardio-vaskulär död

Variabler (n) 8 5–6 11 8 10Ålder Kön Längd Vikt Lipider Totalkolesterol HDL Ratio totalkol/HDL LDL Triglycerider Övriga Systolisk blod-tryck Rökning Diabetes Mel-litus Tidigare känd CVD CVD ärftlighet S-kreatinin Vä kammare hypertrofi

finns finns ej

iska populationsstudier, 2,7 miljoner observationsår och över 7 000 CVD-dödsfall. Därmed är SCORE den mest omfångsrika av databaserna. Här har anta-let variabler begränsats till ett minimum: ålder, kön, total kolesterol (eller kvoten total kolesterol/HDL-kolesterol), systoliskt blodtryck och rökning, vilket ger en tio års risk för kardiovaskulär dödlighet. Som hjälpmedel vid riskberäkningen används flerfärgade tabeller i en svensk version. I SCORE-Sverige finns 7 495 män från den Primärpreventiva Studien i Gö-teborg som bas och mortaliteten är kalibrerad efter färsk dödsorsaksstatistik.

I en populationsstudie från Österrike (n=44 649) visade SCORE en tendens till för hög skattning av risken, men man konkluderade trots detta att dess prediktiva kapacitet på individnivå borde motivera en bred användning i klinisk praxis (12). SCORE har visat sig ge en bättre riskstratifiering än Framingham score: i en grupp av 3 554 symtomfria personer i ål-dersgruppen 50–75 år gav kombinationen av en ökad risk enligt SCORE och ett arbetsprov ett högt pre-diktivt värde för ischemisk hjärtsjukdom (13).

Behovet av en anpassning till nationell nivå i stället för en enklare hög- och lågriskzon demonstrerades i nyligen i två studier, en från Norge (3) och en från



Tyskland (14). Den norska studien visade att merpar-ten av populationen var i riskzonen när man extrapo-lerade risken från den verkliga åldern upp till 60 års ålder. Jämförelsen mellan den för Tyskland rekom-menderade SCORE-modellen för högriskregioner och Framingham riskscore gav en högre mortalitets-skattning för SCORE, något högre än det verkliga utfallet.

HeartScore är den webb-baserade tillämpningen av SCORE och använder en PRECARD-metodik. Den finns tillgänglig i två varianter via ESC’s webbsida, en för högrisk- och en för lågriskregioner men ambi-tionen är att skapa flera nationella varianter. Sverige är det första landet i Europa där det numera finns en nationell version som har det svenska SCORE mate-rialet som grund. Programmet finns på www.hearts-core.org, det är kostnadsfritt och ska förbli ett fritt hjälpmedel för vården utan koppling till kommersi-ella intressen. Svensk Cardiologisk Förening äger den svenska versionen, men ESC förblir systemansvarig och står för den fortsatta utvecklingen.

Med fokus på primärprevention är HeartScore i första hand avsedd för användning inom närsjuk-

vården och företagshälsovården. Målgruppen är vux-na i åldern 40–65 år, särskilt förstagradsanhöriga till patienter med diagnostiserad hjärt-kärlsjukdom och patienter som uppvisar tecken såsom vid det meta-bola syndromet. För en person med viss datorvana bör inlärningen kunna ske under högst två timmar.

Programmet består av fyra delar: en grafisk fram-ställning av tio års mortalitetsrisk, ett diagram med utveckling av riskfaktorer över tid, ett informations-blad för patienten och allmänna behandlingsriktlinjer för läkaren. Grafisk riskframställning (Figur 1)Efter inmatning av ålder, kön, systoliskt blodtryck, to-talt serum-kolesterol och rökning (ja/nej) framställs risken i ett stapeldiagram, där färgskalan förstärker riskprofilen (från grönt till rött). Utfallet för de av lä-karen bestämda målvärdena för blodtryck, kolesterol och rökvanor finns i stapeln bredvid för jämförelse. Riskfaktorernas inbördes viktning finns som cirkeldi-agram (Figur 2), vilket underlättar vid val av behand-ling och är till nytta vid patientinformationen.Utveckling över tidProgrammet lämpar sig för uppföljningsbesök. Pa-tient och läkare ser i diagramform utvecklingen av ris-ken, blodtryck, lipider och rökvanor under behand-lingstiden. Jämförelse med målvärden finns. Informationsblad (Figur 3)HeartScore ger information och råd till patienten ba-serade på den aktuella risknivån. I en särskild utskrift får patienten en egen version.

Figur 1. Stapeldiagram med tio års risk för hjärt-kärl-dödlighet.

Figur 2. Cirkeldiagram med relativ vikt av olika risk-faktorer.

Figur 3. Information till patient (sida 1).



Riktlinjer för behandlingenI detta avsnitt sammanfattas de gällande riktlinjerna för behandling av hypertoni, hyperlipidemi och rök-avvänjning. Rekommendationen anpassas efter pa-tientdata som har lagts in av läkaren.

SCORE/HeartScore: styrka, svagheter och utvecklingSCORE är det främsta samarbetsprojektet inom pre-ventiv kardiologi som ESC och dess dotterorganisa-tion EACPR (European Association for CVD Pre-vention and Rehabilitation) genomför. Totalt deltar 47 länder, särskilda nationella koordinatorer finns för varje land.

I SCORE används total CVD-mortalitet inom tio år, risk för morbiditet saknas i motsats till flera andra metoder och därmed även begreppet ”total events”. I SCORE-databasen har ingen enhetlig definition för morbiditet kunnat skapas; flera populationsstudier ligger decennier tillbaka i tiden och diagnostiska kri-terier för bl.a. hjärtinfarkt har ändrats sedan dess ett flertal gånger. I det pågående ”SCORE-PLUS”-pro-jektet kommer morbiditeten och det totala antalet CVD-händelser att läggas till.

Åldern spelar en avgörande roll för risken att drab-bas av förtida CVD-död. Riktlinjerna anger en 5 % risk som gräns för att initiera preventiva insatser, var-vid de bör påpekas att denna gräns valdes endast för att stämma överens med den riskgränsen för kombi-nationen kardiell mortalitet plus morbiditet på 20 % som användes i de föregående europeiska riktlinjerna. Yngre personer kan ha höga värden för blodtryck,

kolesterol och vara rökare utan att man passerar den kritiska 5 %-nivån trots att de är i klart behov av åt-gärder. Här har man föreslagit att extrapolera de ak-tuella värdena till 60-årsnivå för att på så vis kunna identifiera ökad risk, fast denna ansats kan leda till en överförskrivning av läkemedel på bekostnad av nöd-vändiga insatser för en bättre livsstil.

De flesta äldre löper en större än 5 %-risk men det är orimligt att utsätta merparten av den äldre befolkningen för preventiv kardiologi, inklusive läkemedel. Risknivån 5 % kan upplevas som en allt för förenklad modell och därför bör en åldersanpassad procentsats övervägas, så-som 10 % i åldersgruppen över 60 år. Till vilken ålder kan man utsträcka en meningsfull riskskattning?

I samtliga metoder finns en inbyggd felkälla. In-formation från studier på 60-, 70- och 80-talen kan inte direkt översättas till en nutida skattning. Under tidens lopp har faktorer såsom befolkningens hälso-beteende, diagnostiska och terapeutiska förbättringar förändrat prognosen, inte minst under de senaste 20–25 åren. Detta kan korrigeras genom en omkalibre-ring med stöd av aktuell dödsstatistik vilket har gjorts i SCORE Sverige, men en riskskattning över tio år kan ge för höga värden: Den förutsätter att epide-miologi och utveckling förblir oförändrade, framtida förbättringar i beteende eller vården är inte medtagna i prognosen.

SCORE saknar diabetes mellitus som riskfaktor till följd av databasens karaktär. I Sverige har program-met ”Riskengine” används. Den ger en riskskattning för patienter med typ II-diabetes med avseende på dödlig och icke-dödlig kranskärlssjukdom och stroke

Figur 4. Riskskattning för patienter med typ II-Diabetes Mellitus enligt UKPDS (15)



(15). Risken är baserad på UK Prospective Diabetes Stu-dy och har en enkel interaktiv utformning (Figur 4).

Inom SCORE-projektet planeras nya kohorter för att snarast kunna inkludera diabetes mellitus som riskfaktor.

Känd hjärt-kärlsjukdom saknas som riskfaktor, vil-ket gör SCORE mindre intressant för kardiologer. Pa-tienter som har drabbats utgör redan en högriskgrupp och blir föremål för en aktiv sekundär prevention. För patienter med känd CVD finns en riskskattning baserat på prospektiva data från Göteborg (5). Som internist eller kardiolog saknar man i HeartScore möjligheten att kunna visa patienten hur man kan minska risken och därmed motivera till livsstilsändring.

Bland övriga och nya riskfaktorer (såsom fibri-nogen, apoB/apoA-I ratio, homocystein, men även psykisk stress etc.) finns flera potentiella kandidater för SCORE men dessa kommer endast att inkluderas om riskskattningen märkbart förbättras. I annat fall föredrar man att begränsa antalet faktorer till ett mi-nimum för att bevara ett enkelt format i riskscoren.

SCORE ger läkaren en metod för riskskattning och HeartScore bidrar med en interaktivitet för att ge patienten råd. I detta sammanhang vore det önskvärt att bättre synliggöra hur ändringar i livsstilen påverkar risken; det finns redan för rökning, men nyttan av re-gelbunden motion och hälsosamma matvanor borde tas med. Interaktiviteten har synnerligen intressanta utvecklingsmöjligheter! Från flera hål, inte minst från allmänheten och patientföreningar, har önskemål kom-mit att utveckla en lekmannaversion av HeartScore. I samarbete mellan ESC och European Heart Network har man planerat att ta fram en dylik modell.

I ett samarbete mellan EU och ESC inom ramen för ”Heart Plan for Europe” har den preventiva kar-diologin fått hög prioritet bland medlemsländerna. En arbetsgrupp inom ESC och EACPR initierar och samordnar forskningen särskilt med avseende på nya kohortstudier och nya riskfaktorer, varför man kan förutsätta att utvecklingen av SCORE och Heart-Score för den närmaste framtiden är säkerställd.

Referenser1. World Health Organization. The World Health Report 2002:

Reducing risks, promoting healthy life. Geneva: World Health Organization.

2. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially mo-difiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case–control study. Lancet 2004;364:937–52.

3. Getz L, Sigurdsson JA, Hetlevik I, et al. Estimating the high risk group for cardiovascular disease in the Norwegian HUNT 2 population according to the 2003 European guidelines: mo-delling study. BMJ 2005;331:551.

4. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, et al. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Car-diovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2003;24(17):1601–10.

5. Wilhelmsen L, Wedel H, Conroy R, et al. Det svenska SCORE-diagrammet för kardiovaskulär risk. Läkartidningen 2004;101(20):1798–801.

6. Wilson PW, D’Agostino RB, Levy D, et al. Prediction of co-ronary heart disease using risk factor categories. Circulation 1998;97:1837–47.

7. Thomsen TF, Davidsen M, Ibsen H, et al. A new method for CHD predicton and prevention based on regional risk scores and randomized clinical trial; PRECARD and the Copenha-gen Risk Score. J Cardiovasc Risk 2001;8:291–7.

8. Pocock SJ, McCormack V, Gueyffier F, et al. A score for pre-dicting risk of death from cardiovascular disease in adults with raised blood pressure, based on individual patient data from randomised controlled trials. BMJ 2001;323:75–81.

9. Assmann G, Cullen P, Schulte H. Simple scoring scheme for calculating the risk of acute coronary events based on the 10-year follow-up of the prospective cardiovascular Munster (PROCAM) study. Circulation 2002;105:310–5.

10. Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003;24:987–1003.

11. Perk J, Thomsen T. HeartScore, pc-baserad kardiovaskulär riskbedömning. Läkartidningen 2005;102:1893–5.

12. Ulmer H, Kollerits B, Kelleher C, et al. Predictive accuracy of the SCORE risk function for cardiovascular disease in clinical practice: a prospective evaluation of 44 649 Austrian men and women. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, 2005;12:433–41.

13. Aktas, Mehmet K MD, Ozduran, et al. MD Global Risk Scores and Exercise Testing for Predicting All-Cause Mortality in a Preventive Medicine Program. JAMA 2004;292(12):1462–8.

14. Neuhauser HK, Ellert U, Kurth B-M. A comparison of Fra-mingham and SCORE-based cardiovascular risk estimates in participants of the German National Health Interview and Examination Survey 1998. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2005;12:442–50.

15. Stevens R, Kothari V, Adler AI, et al. UKPDS 56: The UK-PDS Risk Engine: a model for the risk of coronary heart di-sease in type 2 diabetes. Clinical Science 2001;101:671–9.



Livsstilsåtgärder – fysisk aktivitet

Mai-Lis Hellénius

Fysisk aktivitet och kardiovaskulära sjukdomar – vetenskaplig grund Kunskapen om betydelsen av fysisk aktivitet i upp-komsten av kardiovaskulära sjukdomar samt vid pre-vention och behandling av detsamma har ökat det senaste decenniet och idag finns en omfattande lit-teratur på området. Den vetenskapliga grunden får anses vara god. Kunskapen bygger främst på ett stort antal epidemiologiska studier av olika slag; tvärsnitt-studier, fall-kontrollstudier samt prospektiva studier. Dessa studier visar inversa samband mellan grad av fysisk aktivitet eller fysisk kapacitet (kondition) och kardiovaskulära sjukdomar. Studierna visar tämligen samstämmigt, trots att varierande metoder för att mäta fysiska aktivitet har använts, ett starkt inverst dos-responssamband mellan grad av fysisk aktivitet och risk för insjuknande i kardiovaskulära sjukdomar samt kardiovaskulärmortalitet. Den största skillnaden i risk ser man om man jämför individer som är helt fysiskt inaktiva med lätt till måttligt fysiskt inaktiva. Många stora epidemiologiska, prospektiva studier med lång uppföljningstid av senare datum karakteri-seras av att man även tagit hänsyn till andra faktorer som kan påverka sambanden mellan fysisk aktivitet och hälsa, så kallade ”confounding factors”. Sådana faktorer kan vara matvanor, rökning, kroppsvikt, samt socioekonomiska faktorer. Även i studier där man kunnat kontrollera för sådana faktorer finns lika fullt ett starkt inverst dos-responssamband kvar (1,2).

Randomiserade kontrollerade primärpreventiva stu-dier avseende effekter av fysisk aktivitet på insjuk-nande eller död i kardiovaskulära sjukdomar saknas. Svårigheterna att genomföra sådana studier är uppen-bara. Det är mycket svårt och vore sannolikt oetiskt att randomisera ett stort antal människor till att vara regelbundet fysiskt aktiva med en bestämd frekvens, duration och intensitet under en lång rad av år och att randomisera en lika stor grupp individer till en fysiskt inaktiv kontrollgrupp. En sådan studie skulle också kräva att andra faktorer hålls konstanta. Sekun-därpreventiva studier avseende effekter av fysisk akti-vitet finns dock inom det kardiovaskulära området. I en meta-analys av O´Connor och medarbetare fann man vid en genomgång av 22 randomiserade stu-dier en 20 % reduktion av totalmortalitet som främst berodde på en minskad risk att dö i kardiovaskulär sjukdom inom de närmaste tre åren efter hjärtinfarkt (3). I en nyligen publicerad randomiserad kontrolle-rad studie där fysisk träning jämfördes med PCI hos drygt 100 män med stabil angina pectoris var fysisk aktivitet överlägset i många avseenden, t.ex. andel hjärthändelser inom loppet av ett år (4).

Ett mycket stort antal mekanistsiska studier finns avseende s.k. intermediära effektvariabler, dvs. stu-dier där man utvärderat effekter av fysisk aktivitet på olika riskfaktorer för insjuknande i kardiovaskulär sjukdom. Förklaringen till att fysisk aktivitet kan ha en stark preventiv effekt och kan reducera risken för insjuknande i kardiovaskulära sjukdomar med 50 % eller mer ligger i de multifaktoriella effekterna.

Fysisk inaktivitet som riskfaktor Fysisk inaktivitet är enligt WHO en av de tio viktigaste riskfaktorerna för ohälsa i världen. På samhällsnivå har betydelsen av fysisk inaktivitet som enskild riskfaktor med stor sannolikhet ökat i takt med att individer och befolkningar blir alltmer fysiskt inaktiva. Sjunkande fysisk aktivitet är tillsammans med våra matvanor med ett högt energiintag den bakomliggande förklaringen till en ökande förekomst av övervikt, bukfetma och det metabola syndromet (5). Den risk det innebär att vara fysiskt inaktiv är likvärdig med den risk som hy-pertoni, hyperkolesterolemi eller rökning innebär för risken att sjukna i kardiovaskulär sjukdom (1,2,6,7). En måttligt fysiskt aktiv man eller kvinna lever sex till nio år längre jämfört med en fysiskt inaktiv individ.

Figur 1. Epidemiologiska studier visar ett omvänt samband mellan grad av fysisk aktivitet och kardiovas-kulär mortalitet. Den största skillnaden ser man när man jämför individer som är lätt till måttligt fysiskt aktiva jämfört med fysiskt inaktiva individer.



Definition av fysisk aktivitetMed fysisk aktivitet avses all aktivitet som leder till kontraktion av muskulatur och som ökar energiför-brukningen ovan den basala energiförbrukningen (i vila). Vardaglig fysisk aktivitet som promenader, att arbeta i hemmet etc. står för huvuddelen av vår energi-förbrukning. Med motion avses planerad eller sche-malagd fysisk aktivitet som ofta genomförs med av-sikt att förbättra konditionen.

Fysisk aktivitet och kardiovaskulära sjukdomarKardiovaskulära sjukdomar är fortfarande det domi-nerande hälsoproblemet i hela västvärlden och antalet insjuknande i koronarsjukdom på en internationell basis förväntas öka. I Sverige drabbas varannan indi-vid av någon kardiovaskulär sjukdom under livet och dagligen insjuknar cirka 85 personer i hjärtinfarkt, som är den dominerande gruppen inom de kardio-vaskulära sjukdomarna. Många epidemiologiska stu-dier har enligt ovan visat ett inverst samband mellan grad av fysisk aktivitet och risk att drabbas av kardio-vaskulär sjukdom. Fynden är tämligen konstanta och återfinns i såväl gamla som nya studier, gäller både män och kvinnor, i olika åldersgrupper och i olika etniska grupper. Sambandet är linjärt men den största skillnaden i risk ser man när man jämför fysiskt inak-tiva individer med lätt till måttligt fysiskt aktiva indi-vider (Figur 1). Sedan Morris 1953 publicerade sitt första arbete som talade för att fysisk aktivitet hade en skyddande effekt på kardiovaskulära sjukdomar (8) har minst 150 epidemiologiska studier visat ett inverst samband mellan grad av fysisk aktivitet och risk att insjukna i koronarsjukdom (9–16). Powell och medarbetade publicerade 1987 en meta-ana-lys över alla studier om fysisk aktivitet och incidens i koronarsjukdom (6). De fann 54 studier varav 43 uppfyllde selektionskriterierna och man kunde dra slutsatsen att det fanns ett konsistent och graderat

inverst samband mellan grad av fysisk aktivitet och incidens i koronarsjukdom. Författarna menade att den risk det innebär att vara fysiskt inaktiv var likvär-dig med den risk som hypertoni, hyperkolesterolemi och rökning innebär för risken att sjukna i hjärt-kärl-sjukdom (6). Några år senare presenterade Berlin och Colditz även en meta-analys som inkluderade ytterli-gare några studier och även här fann man bevis för att fysisk inaktivitet är en oberoende riskfaktor (7). Även kondition predikterar framtida insjuknande i kardio-vaskulära sjukdomar (17–20). Många studier visar att hård fysisk aktivitet inte är nödvändig utan att det räcker med lätt till måttlig aktivitet för att uppnå den skyddande effekten.

De senaste åren har även flera stora studier på kvin-nor publicerats (21–23). I den amerikanska ”Womens Health Study” med över 39 000 friska sjuksköterskor över 45 år kunde man visa att regelbundna promena-der hade en kraftigt skyddande effekt (22). Kvinnor som promenerade 1–1 ½ timme i veckan hade cirka 50 % lägre risk och kvinnor som promenerade två timmar eller mer i veckan hade 52 % lägre risk jäm-fört med kvinnor som inte promenerade alls. Kvin-nor som förbrukade 600–1499 kJ per vecka (mot-svarar cirka 20 km promenad per vecka) hade den kraftigaste riskreduktionen (58 %). I en ännu större undersökning från USA där knappt 80 000 post-me-nopausala kvinnor i åldern 50–79 år ingick visades li-kaledes ett starkt inverst dos-responssamband mellan rapporterad grad av fysisk aktivitet samt risk att drab-bas av koronarsjukdom eller annan hjärt-kärlsjukdom (22). De flesta epidemiologiska studierna har total kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet eller insjuk-nande och död i koronarsjukdom som ”end-point”. I en meta-analys av 31 epidemiologiska studier av-seende samband mellan fysisk aktivitet och risk för stroke sågs samma inversa dos-responssamband och en riskreduktion av samma storleksgrad som för fy-sisk aktivitet och koronarsjukdom (24). I en nyligen publicerad finsk studie där över 47 000 friska män och kvinnor i åldern 25–64 år följdes i snitt 19 år, visade man att en hög fysisk aktivitet på fritiden signi-fikant reducerade risken för insjuknande i stroke (alla former) i storleksordningen 20–50 % (25). I analysen kontrollerade man för många olika faktorer t.ex. ål-der, kön, utbildning, BMI, blodtryck, kolesterolni-våer och alkohol.

Multipla effekter av fysisk aktivitetDen förhållandevis kraftigt skyddande effekten av fy-sisk aktivitet på kardiovaskulära sjukdomar förklaras av motionens multipla effekter (26,27) (Figur 2). Fysisk aktivitet har flera gynnsamma effekter på lipo-proteinmetabolismen. Fysisk aktivitet aktiverar lipo-proteinlipas som är ett nyckelenzym i omsättningen av lipoproteiner. När enzymet aktiveras effektiviseras nedbrytningen av stora triglyceridrika lipoprotein-partiklar VLDL och triglyceridnivåerna sjunker. Sam-

Figur 2. Schematisk bild över de multipla effekterna av fysisk aktivitet som förklarar den förhållandevis kraf-tiga kardioprotektiva effekten.



tidigt levereras med hjälp av CETP (Cholesterol ester transfer protein) byggstenar till HDL och HDL-ni-våerna stiger. Motion påverkar även LDL-partiklarnas storlek, täthet, proteinhalt och oxideringsbenägenhet i positiv riktning (28).

Den blodtryckssänkande effekten av fysisk aktivitet är väl dokumenterad och sammanfattad i flera meta-analyser (29–31). Randomiserade kontrollerade stu-dier visar att fysisk aktivitet kan sänka det systoliska respektive det diastoliska blodtrycket hos hyperten-siva individer med 3/2 mm Hg och hos hypertoniker med 8/6 mm Hg. De bakomliggande orsakerna till den blodtryckssänkande effekt man ser av fysisk ak-tivitet är komplexa och innefattar bl.a. påverkan på insulinresistens, sjunkande sympatikusaktivitet och vasodilatation, effekter på njurfunktion, m.m. Om den ökade fysiska aktiviteten leder till viktnedgång och minskad bukfetma kan detta ytterligare bidra till den blodtryckssänkande effekten.

Fysisk aktivitet har även positiv effekt på glukos och insulinomsättning (32–35). Vid fysiskt arbete ökar muskulaturens upptag av socker vilket är en mestadels icke-insulinberoende effekt. Fysisk aktivi-tet förbättrar dessutom insulinkänsligheten och den-na effekt kvarstår ett till två dygn efter ett motions-tillfälle. Primärpreventiva interventionsstudier har visat att fysisk aktivitet tillsammans med förbättrade matvanor kan förebygga insjuknande i typ 2-diabetes (se nedan). Fysisk aktivitet kan ha potenta effekter på vikt och framför allt bukfetma och den viktredu-cerande effekten av även låggradig fysisk aktivitet ska inte underskattas (36,37). Bukfetma kan reduceras av såväl förändrade matvanor med bland annat kalori-restriktion som ökad fysisk aktivitet med påföljande ökad energiförbrukning. Fysisk aktivitet synes här vara överlägsen kostomläggning (36,37). Vid ökad fysisk aktivitet ses även en rad positiva effekter på he-mostas, t.ex. minskad trombocytadhesivitet (38,39). Därtill kommer effekter på hjärtmuskeln i form av lägre vilopuls, minskat syrgasbehov och minskad risk för arytmier, stressreducerande effekter m.m.

Fysisk aktivitet och metabola syndrometFlertalet nya såväl tvärsnittsstudier som prospektiva studier visar en stark koppling mellan grad av fysisk aktivitet eller kondition och förekomsten av det me-tabola syndromet (40–46). I en svensk kohort av 60-åriga män och kvinnor har sambandet mellan fysisk aktivitet och metabola syndromet studerats (40). Ett starkt inverst dos-responssamband mellan rapporte-rad fysisk aktivitet på fritiden och det metabola syn-dromet fanns. Individer som motionerade regelbun-det minst två gånger i veckan med minst en måttlig intensitet i 30 minuter eller mer hade en 70 % lägre risk att utveckla det metabola syndromet jämfört med de som rapporterade en stillasittande fritid (mindre än två timmar lätt fysisk aktivitet i veckan), odds kvot

(95 % konfidensintervall) 0,33 (0,22–0,49). Även när hänsyn till faktorer som kön, utbildning, civil-stånd, rökning, intag av frukt och grönsaker samt al-koholkonsumtion var odds kvoten 0,33 (0,22–0,51). Fynden stämmer väl överens med engelska och finska prospektiva studier där man sett att såväl kondition (syreupptagningsförmåga) som rapporterad fysisk aktivitet är starkt kopplad till risk för det metabola syndromet (44–46). Den kraftiga riskreduktion man ser i epidemiologiska studier samt de multipla effek-terna av fysisk aktivitet som demonstrerats i olika in-terventionsstudier gör fysisk aktivitet till ett mycket lämpligt och effektivt sätt att förebygga det metabola syndromet (47,48).

Fysisk aktivitet och övervikt/bukfetmaEpidemiologiska data talar för att det finns samband mellan fysisk aktivitet eller kondition och risk att ut-veckla övervikt eller fetma (49–51). Sjuklighet och dödlighet i kardiovaskulära sjukdomar hos övervik-tiga eller bukfeta individer är reducerad om indivi-derna är fysiskt aktiva och har god kondition (49). En omfattande amerikansk studie med stor klinisk relevans, är den undersökning där 21 925 män i ål-dern 30–83 år följdes i genomsnitt i åtta år (Figur 3). Vid studiestarten undersöktes alla män noggrant med bl.a. konditionstest och kroppssammansättning samt metabola variabler. Inte oväntat, hade en överviktig man med dålig kondition den största risken att dö under uppföljningstiden. Detta gällde såväl total som kardiovaskulär dödlighet. En vältränad men överviktig eller bukfet man, hade dock en signifikant och avsevärt lägre risk än en otränad normalviktig man (49).

Ökad fysisk aktivitet kan vara ett sätt att reducera såväl övervikt och fetma som bukfetma och bidrar till att bibehålla den reducerade vikten efter viktreduk-tion med kalorireduktion (52,53). I en nyligen pu-blicerad översikt avseende sambanden mellan fysisk aktivitet och övervikt påpekas dock att studierna är få (54). Trots detta bör den viktreducerande effek-ten även låggradig fysisk aktivitet ej underskattas. In en amerikansk undersökning mättes energiförbruk-ningen noggrant hos vuxna män och kvinnor i olika vardagliga aktiviteter (55). Energiförbrukningen vid en långsam promenad (4,8 km/h) var cirka 400 % högre jämfört med att vara stillasittande i en stol (20 kJ/min jämfört med cirka 5 kJ/min). Skillnader i låggradig daglig fysisk aktivitet och även kropps-läge samt smårörelser kan på sikt ha stor betydelse för kroppsvikt. Överviktiga individer sitter betydligt fler timmar per dag och har färre smårörelser jämfört med en normalviktiga (56).

Fysisk aktivitet och diabetes Flertalet epidemiologiska studier visar att risken att insjukna i typ 2-diabetes är större hos fysiskt inaktiva individer (57–61). Starka omvända dos-responssam-band mellan grad av fysisk aktivitet och risk att sjukna



i typ 2-diabetes har demonstrerats hos både män och kvinnor samt hos olika etniska grupper. Även hos individer med redan befintlig diabetes har fysisk aktivitet en skyddande effekt (62,63). Hos 1 263 amerikanska män med redan befintlig typ 2-diabetes var risken att dö 50 % lägre hos män som var fysiskt aktiva (de 50 % som hade den bästa konditionen vid studiestart) i en prospektiv 15-årig studie (62). I en finsk studie följdes 3 708 män och kvinnor i åldern 25–74 år med typ 2-diabetes i snitt 19 år. Måttlig eller hög fysisk aktivitet var kopplat till en lägre to-tal samt kardiovaskulär mortalitet oberoende av vikt, blodtryck, totalkolesterol och rökning (63).

Flera randomiserade kontrollerade studier har under det senare året visat att ökad fysisk aktivitet tillsammans med förbättrade matvanor effektivt kan förhindra insjuknande i diabetes typ 2 hos såväl män som kvinnor med nedsatt glukostolerans. Finska fors-kare har visat att förbättrade mat och motionsvanor hos drygt 500 överviktiga medelålders kvinnor och män med nedsatt glukosintolerans efter fem till sex år kunde minska risken att insjukna i typ 2-diabetes med 58 % (64). Exakt samma grad av riskreduktion sågs efter kost och motionsintervention i en snarlik men betydligt större studie i USA. I denna studie deltog över 3 000 medelålders män och kvinnor (65). I en kinesisk studie på kvinnor och män med nedsatt glu-kostolerans randomiserades individerna klinikvis till kostråd, motionsråd, kost och motionsråd eller kon-troller. I en sexårig uppföljning hade risken att sjukna i diabetes minskat med 44 %, 41 %, 46 %, i kostgrup-pen, motionsgruppen, den kombinerade gruppen jämfört med kontrollgruppen. Effekten av kost- eller motionsrådgivning var således jämförbar i denna stu-die. Post hoc-analyser av den finska diabetespreventiva studien visade dock att den ökade fysiska aktiviteten var dominerande. Hos de individer som hade ökat sin

fysiska aktivitet av moderat till intensiv intensitet såg man en 65 % reduktion av risken att få diabetes. Även när man tog hänsyn till viktförändring och kostom-läggning var riskreduktionen 40–50 % (67).

Allmänna rekommendationer om fysisk aktivitetSvenska läkarsällskapet antog 2002 en rekommenda-tion om fysisk aktivitet som lyder; ”Alla individer bör, helst varje dag, vara fysiskt aktiva i sammanlagt minst 30 minuter. Intensiteten bör vara åtminstone mått-lig, exempelvis rask promenad. Ytterliggare hälsoeffekt kan erhållas om man utöver detta ökar den dagliga mängden eller intensiteten. Fysiskt aktiva individer lö-per hälften så stor risk att dö av hjärt-kärlsjukdom som sina stillasittande jämnåriga. Fysisk aktivitet minskar också risken för att få högt blodtryck, åldersdiabetes och tjocktarmscancer. Också livskvaliteten förbättras av fysisk aktivitet pga. ökat psykiskt välbefinnande och bättre fysisk hälsa. Det föreligger även starka belägg för att fysiskt aktiva individer löper lägre risk att drabbas av benskörhet, benbrott framkallade genom fall, blod-propp, fetma och psykisk ohälsa. Mot denna bakgrund bör alla kliniskt verksamma läkare ge patienter råd angående fysisk aktivitet anpassad till hälsotillstånd och personlig livsstil”. Rekommendationen bygger på amerikanska rekommendationer utifrån den omfat-tande rapporten ”Physical Activity and Health, Re-port of the Surgeon General” (68).

In nyligen utkomna Nordiska näringsrekommen-dationer (Nordic Nutrition Recommendations 2004) har man för första gången integrerat råd om mat och fysisk aktivitet. Vuxna individer rekommenderas 30 minuter fysisk aktivitet varje dag av måttlig intensitet och barn och ungdomar rekommenderas 60 minuter fysisk aktivitet varje dag av måttlig eller kraftig inten-sitet (69). Exempel på aktiviteter av måttlig intensi-

Figur 3. Överviktiga män med god kondition har lägre total och kardiovaskulär mortalitet än normalviktiga män med dålig kondition, visar en prospektiv studie bland 21 925 amerikanska män i åldern 30–83 år som följdes i snitt åtta år.



tet finns i Tabell I. En MET (metabolic equivalent) motsvarar den basala ämnesomsättningen dvs. cirka 3,5 mL syre O2 per kilo kroppsvikt och minut. Lätt fysisk aktivitet motsvarar aktiviteter som ger en ener-giförbrukning lägre än 3 MET (t.ex. en mycket lång-sam promenad med en hastighet av under 3,5 km/h). Måttlig fysisk aktivitet motsvarar cirka 3–6 MET (t.ex. rask promenad, jogging).

Rekommendationer om fysisk aktivitet vid primärprevention av kardiovaskulär sjukdomAktuella internationella och europeiska dokument för prevention av kardiovaskulär sjukdom är i stora drag likalydande i sina rekommendationer om fysisk ak-tivitet (70–72) och kan sammanfattas: Individer bör uppmuntras att vara fysiskt aktiva minst 30 minuter varje dag och intensiteten bör vara minst måttlig, t.ex. rask promenad. Vid övervikt eller bukfetma bör tider-na gärna utökas till 60 minuter. Ytterligare hälsoef-fekter kan uppnås om man förutom daglig fysisk akti-vitet i 30–60 minuter även ägnar sig åt någon form av motion minst tre gånger i veckan av en intensitet motsvarande minst 60 % av maximal kapacitet och med en duration av 20–40 minuter (71,73). 60–70 % av maximal kapacitet innebär att man blir varm och svettig och andhämtningen ökar något. Motionsrå-den bör vara av typen konditionsträning dvs. aerob-

träning i form av exempelvis promenader, stavgång, jogging, simning, cykling etc.

Lika viktigt som att främja fysisk aktivitet är att be-gränsa stillasittande aktiviteter som t.ex. TV-tittande, tid framför datorn och bilåkande. Antal timmar fram-för TVn har i flera stora prospektiva studier visat sig vara kopplad till risk för fetma, diabetes samt kardio-vaskulär dödlighet hos både män och kvinnor (51). Den energiförbrukande effekten av daglig låggradig fysisk aktivitet ska inte underskattas (55,56).

Faktorer av betydelse för framgångsrika råd om fysisk aktivitet Vårdgivarens egen attityd till livsstilens betydelse och livsstilsintervention är viktig och goda kunskaper om den vetenskapliga grunden samt pedagogiska färdig-heter krävs. Alla vårdgivare, dvs. samtliga personalka-tegorier bör erbjudas utbildning om effekter av fysisk aktivitet samt om livsstilsintervention så att råd som ges är samstämmiga. Detta ökar trovärdigheten. Att ge råd om fysisk aktivitet kräver lyhördhet och ett pa-tientcentrerat förhållningssätt. Ofta känner patienten skuld över sin livsstil, sitt stillasittande liv, sin övervikt etc. och det är viktigt att inte öka skuldbördan. Råden om motion måste anpassas och individualiseras samt omarbetas från rekommendationer till konkreta råd om rörelse. Ge informationen saklig och utan värde-ringar och informera om vilken typ av aktivitet samt

Tabell I. Energiförbrukning i METs vid olika aktiviteter samt procentandel av maximal syreupptagningsförmåga i olika åldersgrupper.

Kommentar: En och samma aktivitet med en viss energiförbrukning t.ex. att gå i trappor (5,5 METs) kan uppfattas mycket olika beroende på ålder och kondition, som en lätt aktivitet för en 30-åring och ansträngande för en 70-åring.Källa: Tabellen är översatt och modifierad från Nordic Nutrition Recommenadtions 2004 (69).

Procentandel av maximal syreupptagningsförmågaAktivitet Energiförbrukning Ung Medelålders Äldre Mycket

äldrein METS 20–39 år 40–59 år 60–79 år > 80 år

Titta på TV, läsa 1,3 10 13 15 18Lätt hushållsarbete 2,5 20 25 29 35Köra bil 1,5 12 15 18 21Måttlig fysisk aktivitetLeka med små barn 3,5 27 35 41 49Gå i trappor 5,5 42 55 64 77Promenera (4,8 km/h) 3,5 27 35 41 49Promenera (6,4 km/h) 4,0 31 40 46 56Snöskottning (snöslunga) 3,0 23 30 35 42Snöskottning (manuellt) 6,0 47 60 70 84Gräsklippning (manuellt) 4,5 35 45 53 63Kraftig fysisk aktivitetLyfta eller bära 11–20 kg 8,0 62 80 93 > 100Jogging 8,0 km/h 7,0 55 80 93 > 100



intensitet, frekvens och duration som krävs för att uppnå effekter. Detta omskrivs till konkreta enkla tips om lämplig motion. Förklara vad 60–70 % av maxi-mal kapacitet betyder, dvs. all form av rörelse som är lätt till måttligt ansträngande då man blir varm och svettig och andhämtningen och pulsen ökar och man kan fortfarande tala obehindrat. Informera gärna om lämpliga aktiviteter på orten och skriv eventuellt en remiss eller fysisk aktivitet på recept till individuell trä-ning eller till anpassad motionsaktivitet på orten (74).

Att förskriva fysisk aktivitetAtt använda fysisk aktivitet till att förbättra hälsan är inget nytt. Det är omskrivet i litteraturen sedan tusentals år tillbaka. Goda erfarenheter av att arbeta med förskrivning av fysisk aktivitet på recept (FaR) eller remiss finns sedan många år tillbaka från svensk primärvård (74). Folkhälsoinstitutet har stöttat ett nationellt projekt där man på försök skrivit ut fysisk aktivitet på recept i fyra landsting i Sverige. Tretton vårdcentraler och mottagningsenheter i olika lands-delar av Sverige har deltagit (75). Ett gott stöd för sjukvårdspersonal som ger råd om fysisk aktivitet finns in FYSS, Fysisk aktivitet i sjukdomspreven-tion och sjukdomsbehandling (76,77). FYSS är en handbok för sjukvårdspersonal att använda i klinisk praxis vid rådgivning om fysisk aktivitet. Kunskaps-sammanställningen innehåller ett 30-tal olika kapitel där effekter av fysisk aktivitet på olika sjukdomsgrup-per sammanfattats. Boken ger dessutom praktiska råd och tips till den som förskriver fysisk aktivitet. Även patienten kan inhämta kunskap och få stöd i Patient-FYSS som finns att köpa på apoteken.

Riskfri motionsrådgivning vid risk för kardiovaskulär sjukdomMånga män och kvinnor med multipla riskfaktorer är högriskindivider och rådgivningen om fysisk aktivitet bör därför föregås av en individuell riskbedömning och lämplig utredning. Efter sedvanlig anamnes med fokus på kardiovaskulära symtom inklusive hereditet och en noggrann fysikalisk undersökning av hjärta och kärl, kontroll av längd och vikt, midjemått och blodtryck samt provtagning för en värdering av det metabola läget, tas ställning till en eventuell vidareut-redning med t.ex. arbetsprov och ultraljud.

Prata om varningssignaler och att sådana alltid ska respekteras och informera om vikten av att star-ta försiktigt och att öka mängden och intensiteten och den fysiska aktiviteten successivt. Professionellt genomförd motionsrådgivning till riskindivider inne-bär sällan några risker. Att följa upp givna råd om fysisk aktivitet är av stort värde för följsamheten och framgången. När uppföljningen bör ske beslutas om i varje enskilt fall.

Referenser1. Wannamethee SG, Shaper AG. Physical activity in the preven-

tion of cardiovascular disease: an epidemiological perspective. Sports Med 2001;3:101–14.

2. Wannamethee SG, Shaper AG. Physical acitivity and cardio-vascular disease. Semin Vasc Med 2002;2:257–66.

3. O’Connor GT, Buring JE, Yusuf S, et al. An overview of ran-domized trials of rehabilitation with exercise after myocardial infarction. Circulation 1989;80:234–44.

4. Hambrecht R, Walther C, Mobius-Winkler S, et al. Percuta-neous coronary angioplasty compared with exercise training in patients with stable coronary artery disease: a randomized trial. Circulation 2004;109:1371–8.

5. Folkhälsorapport 2005. Sos 2005–111–2. Socialstyrelsen 2005.6. Powell KE, Thompson PD, Caspersen CJ, et al. Physical ac-

tivity and the incidence of coronary heart disease. Annu Rev Public Health 1987;8:253–87.

7. Berlin JA, Colditz GA. A meta-analysis of physical activity in the prevention of coronary heart disease. Am J Epidemiol 1990;132:612–28.

8. Morris JN, Heady JA, Raffle PA, et al. Coronary heart-disease and physical activity of work. Lancet 1953;November:1111–20.

9. Morris JN, Everitt MG, Pollard R, et al. Vigorous exercise in leisure-time: protection against coronary heart disease. Lancet 1980;2:1207–10.

10. Paffenbarger RS Jr, Hyde RT, Wing AL, Hsieh CC. Physical activity, all-cause mortality, and longevity of college alumni. N Engl J Med 1986;314:605–13.

11. Blair SN, Kohl HW, Barlow CE. Physical activity, physical fit-ness, and all-cause mortality in women: do women need to be active? J Am Coll Nutr 1993;12:368–71.

12. Lee IM, Hsieh CC, Paffenbarger RS Jr. Exercise intensity and longevity in men. The Harvard Alumni Health Study. JAMA 1995;273:1179–84.

13. Lakka TA, Venalainen JM, Rauramaa R, et al. Relation of Lei-sure-Time Physical Activity and Cardiorespiratory Fitness to the Risk of Acute Myocardial Infarction in Men. N Engl J Med 1994;330:1549–54.

14. Andersen LB, Schnohr P, Schroll M, et al. All-cause mortality associated with physical activity during leisure time, work, sports, and cycling to work. Arch Intern Med 2000;160:1621–8.

15. Shaper AG, Wannamethee G, Weatherall R. Physical activity and ischaemic heart disease in middle-aged British men. Br Heart J 1991;66:384–94.

16. Wannamethee SG, Shaper AG, Walker M. Changes in physical activity, mortality, and incidence of coronary heart disease in older men. Lancet 1998;351:1603–8.

17. Ekelund LG, Haskell WL, Johnson JL, et al. Physical fitness as a predictor of cardiovascular mortality in asymtomatic North American men. The Lipid Research Clinics Mortality Follow-up Study. N Engl J Med 1988;319:1379–84.

18. Sandvik L, Erikssen J, Thaulow E, et al. Physical fitness as a predictor of mortality among healthy, middle-aged Norwe-gian men. N Engl J Med 1993;328:533–7.

19. Bassuk SS, Manson JE. Epidemiological evidence for the role of physical activity in reducing risk of type 2 diabetes and car-diovascular disease. J Appl Physiol 2005;99:1193–1204.

20. Hein HO, Suadicani P, Gyntelberg F. Physical fitness or phy-sical activity as a predictor of ischaemic heart disease? A 17-year follow-up in the Copenhagen Male Study. J Intern Med 1992;232:471–9.

21. Manson JE, Hu FB, Rich-Edwards JW, et al. A prospective study of walking as compared with vigorous exercise in the prevention of coronary heart disease in women. N Engl J Med 1999;341:650–8.

22. Lee IM, Rexrode KM, Cook NR, et al. Physical activity and coronary heart disease in women: is “no pain, no gain” passé? JAMA 2001;285:1447–54.

23. Manson JE, Greenland P, LaCroix AZ, et al. Walking compa-red with vigorous exercise for the prevention of cardiovascular events in women. N Engl J Med 2002;347:716–25.



24. Wendel-Vos GCW, Schuit AJ, Feskens EJM, et al. Physical ac-tivity and stroke. A meta-analysis of observational data. Int J Epidemiol 2004;33:787–98.

25. Hu G, Sarti C, Jousilahti P, et al. Leisure time, occupational, and commuting physical activity and the risk of stroke. Stroke 2005;36:1994–9.

26. Leon AS, Connett J, Jacobs DR Jr, et al. Leisure-time phy-sical activity levels and risk of coronary heart disease and death. The Multiple Risk Factor Intervention Trial. JAMA 1987;258:2388–95.

27. Carroll S, Dudfield M. What is the relationship between ex-ercise and metabolic abnormalities? A review of the metabolic syndrome. Sports Med 2004;34:371–418.

28. Kraus WE, Houmard JA, Duscha BD, et al. Effects of the amount and intensity of exercise on plasma lipoproteins. N Engl J Med 2002;347:1483–92.

29. Fagard RH. Exercise characteristics and the blood pressure response to dynamic physical training. Med Sci Sports Exerc 2001;33:484–92.

30. Hagberg JM, Park JJ, Brown MD. The role of exercise train-ing in the treatment of hypertension: an update. Sports Med 2000;30:193–206.

31. Whelton SP, Chin A, Xin X, et al. Effect of aerobic exercise on blood pressure: a meta analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2002;136:493–503.

32. Castaneda C. Diabetes control with physical activity and exer-cise. Nutr Clin Care 2003;6:89–96.

33. Borghouts LB, Keizer HA. Exercise and insulin sensitivity: a review. Int J Sports Med 2000;21:1–12.

34. Boule NG, Haddad E, Kenny GP, et al. Effects of exercise on glycemic control and body mass in type 2 diabetes mel-litus: a meta-analysis of controlled clinical trials. JAMA 2001;286:1218–27.

35. Hellenius ML, Brismar KE, Berglund BH, et al. Effects on glucose tolerance, insulin secretion, insulin-like growth factor 1 and its binding protein, IGFBP-1, in a randomized con-trolled diet and exercise study in healthy, middle-aged men. J Intern Med 1995;238:121–30.

36. Hellenius ML, de Faire U, Berglund B, et al. Diet and exercise are equally effective in reducing risk for cardiovascular disease. Results of a randomized controlled study in men with slightly to moderately raised cardiovascular risk factors. Atherosclero-sis 1993;103:81–91.

37. Ross R, Janssen I. Physical activity, total and regional obe-sity: dose-response considerations. Med Sci Sports Exerc 2001;33:521–7.

38. Rauramaa R, Salonen JT, Seppanen K, et al. Inhibition of platelet aggregability by moderate-intensity physical exercise: a randomized clinical trial in overweight men. Circulation 1986;74:939–44.

39. Anderssen SA, Haaland A, Hjermann I, et al. Oslo Diet and Exercise Study: A one year randomized intervention trial: effect on hemostatic variables and other coronary risk fac-tors. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 1995;5:189–200.

40. Halldin M, Rosell M, de Faire U, et al. The metabolic syn-drome – prevalence and association to leisure-time and work-related physical activity in 60-year-old men and women. Nutr Metab Cardiovasc 2005;in press.

41. Rennie KL, McCarthy N, Yazdgerdi S, et al. Association of the metabolic syndrome with both vigorous and moderate physical activity. Int J Epidemiol 2003;32:600–6.

42. Franks PW, Ekelund U, Brage S, et al. Does the association of habitual physical activity with the metabolic syndrome differ by level of cardiorespiratory fitness? Diabetes Care 2004;27:1187–93.

43. Ford ES, Kohl HW 3rd, Mokdad AH, et al. Sedentary be-havior, physical activity, and the metabolic syndrome among U.S. adults. Obes Res 2005;13:608–14.

44. Ekelund U, Brage S, Franks PW, et al. Physical Activity En-ergy Expenditure Predicts Progression Toward the Metabolic Syndrome Independently of Aerobic Fitness in Middle-Aged Healthy Caucasians: the Medical Research Council Ely Study. Diabetes Care 2005;28:1195–200.

45. Laaksonen DE, Lakka HM, Salonen JT, et al. Low levels of leisure-time physical activity and cardiorespiratory fitness pre-dict development of the metabolic syndrome. Diabetes Care 2002;25:1612–8.

46. Lakka TA, Laaksonen DE, Lakka HM, et al. Sedentary lifes-tyle, poor cardiorespiratory fitness, and the metabolic syndro-me. Med Sci Sports Exerc 2003;35:1279–86.

47. Hellénius ML. Metabola syndromet: betydelsen av fysisk akti-vitet. Scand J Nutr 2002;46:91–3.

48. Katzmarzyk PT, Leon AS, Wilmore JH, et al. Targeting the metabolic syndrome with exercise: evidence from the HERI-TAGE Family Study. Med Sci Sports Exerc 2003;35:1703–9.

49. Lee CD, Blair SN, Jackson AS. Cardiorespiratory fitness, body composition, and all-cause and cardiovascular disease morta-lity in men. Am J Clin Nutr 1999;69:373–80.

50. Fogelholm M, Mannisto S, Vartiainen E, et al. Determinants of energy balance and overweight in Finland 1982 and 1992. Int J Obes Relat Metab Disord 1996;20:1097–104.

51. Jakes RW, Day NE, Khaw KT, et al. Television viewing and low participation in vigorous recreation are independently associated with obesity and markers of cardiovascular disease risk: EPIC-Norfolk population-based study. Eur J Clin Nutr 2003;57:1089–96.

52. Irwin ML, Yasui Y, Ulrich CM, et al. Effect of exercise on to-tal and intra-abdominal body fat in postmenopausal women: a randomized controlled trial. JAMA 2003;289:323–30.

53. Fogelholm M, Kukkonen-Harjula K, Nenonen A, et al. Ef-fects of walking training on weight maintenance after a very-low-energy diet in premenopausal obese women: a randomi-zed controlled trial. Arch Intern Med 2000;160:2177–84.

54. Wareham NJ, van Sluijs EM, Ekelund U. Physical activity and obesity prevention: a review of the current evidence. Proc Nutr Soc 2005;64:229–47.

55. Levine JA, Schleusner SJ, Jensen MD. Energy expenditure of nonexercise activity. Am J Clin Nutr 2000;72:1451–4.

56. Levine JA, Lanningham-Foster LM, McCrady SK, et al. In-terindividual Variation in Posture Allocation: Possible Role in Human Obesity. Science 2005;307:584–6.

57. LaMonte MJ, Blair SN, Church TS. Physical activity and dia-betes prevention. J Appl Physiol 2005;99:1205–13.

58. Helmrich SP, Ragland DR, Leung RW, et al. Physical activity and reduced occurrence of non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1991;325:147–52.

59. Hu FB, Sigal RJ, Rich-Edwards JW, et al. Walking compared with vigorous physical activity and risk of type 2 diabetes in women: a prospective study. JAMA 1999;282:1433–9.

60. Manson JE, Rimm EB, Stampfer MJ, et al. Physical activity and incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus in women. Lancet 1991;338:774–8.

61. Manson JE, Spelsberg A. Primary prevention of non-insulin-de-pendant diabetes mellitus. Am J Prev Med 1994;10:172–84.

62. Wei M, Gibbons LW, Kampert JB, et al. Low cardiorespiratory fitness and physical inactivity as predictors of mortality in men with type 2 diabetes. Ann Intern Med 2000;132:605–11.

63. Hu G, Jousilahti P, Barengo NC, et al. Physical activity, car-diovascular risk factors, and mortality among Finnish adults with diabetes. Diabetes Care 2005;28:799–805.

64. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, et al. Finnish Dia-betes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343–50.

65. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the inci-dence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metfor-min. N Engl J Med 2002;346:393–403.



66. Pan XR, Li GW, Hu YH, et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tole-rance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 1997;20:537–44.

67. Laaksonen DE, Lindström J, Lakka TA, et al. Finnish Diabe-tes Prevention Study Group. Physical activity in the preven-tion of type 2 diabetes: the Finnish diabetes prevention study. Diabetes 2005;54:158–65.

68. US Department of Health and Human services. Physical acti-vity and health: A Report of the Surgeon General. 1-278. 1996. Atlanta GA, Centers for Disease Control and Prevention.

69. Nordic Nutrition Recommendations 2004. Integrating nutri-tion and physical activity. 4th edition. Nord 2004:13. Nordic Council of Ministers, Copenhagen 2004.

70. American College of Sports Medicine. Position Stand. The recommended quantity and quality of exercise for develo-ping and maintaining cardiorespiratory and muscular fir-ness, and flexibility in healthy adults. Med Sci Sports Exerc 1998;30:975–91.

71. Consensus Panel Guide to Comprehensive Risk Reduction for Adult Patients without Coronary or Other Cardiovascu-lar Diseases. AHA Guidelines for Primary Prevention of Car-diovascular Disease and Stroke: 2002 Update. Circulation 2002;106:388–91.

72. Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention In Clinical Practice. Euro-pean guidelines on cardiovascular disease prevention in clini-cal practice. Eur J Cardiovasc Prev Rehab 2003;10:1–10.

73. Saris WH, Blair SN, van Baak MA, et al. How much physical activity is enough to prevent unhealthy weight gain? Outcome of the IASO 1st Stock Conference and consensus statement. Obes Rev 2003;4:101–14.

74. Hellenius ML, Arborelius E. Motion på recept kan hjälpa pa-tienten ändra sina vanor. Läkartidningen 1999;96:3343–6.

75. Kallings LV, Leijon M. Erfarenheter av Fysisk aktivitet på re-cept, FaR. Stockholm: Statens folkhälsoinstitut; 2003. Rap-port 2003:53.

76. FYSS: www.bli.fysisktaktiv.nu77. FYSS. Fysisk aktivitet i sjukdomsprevention och sjukdomsbe-

handling. Yrkesföreningar för Fysisk Aktivitet (YFA). Statens Folkhälsoinstitut 2003.

Primär kardiovaskulär prevention – hypertoni och vänsterkammarhypertrofi

Thomas Kahan

Blodtryck som riskfaktorÅlder och förekomst av vänsterkammarhypertrofi är de viktigaste oberoende riskfaktorerna för kardiovas-kulär sjuklighet och död. Andra väsentliga riskfaktorer är hypertoni, tobaksbruk, diabetes mellitus och hy-perlipidemi. De kardiovaskulära komplikationer som starkast förknippas med förhöjt blodtryck är cerebro-vaskulär sjukdom (stroke), njurskada, hjärtsvikt och arteriella kärlkatastrofer. Hypertoni är också en bety-delsefull riskfaktor för koronar hjärtsjukdom. Risken ökar med blodtrycksnivån. Det systoliska blodtrycket är av större prognostisk betydelse än det diastoliska trycket hos medelålders och äldre personer. Även pulstrycket (skillnaden mellan systoliskt och dias-toliskt tryck) är då direkt relaterat till framtida risk. Figur 1 illustrerar sambandet mellan blodtrycksnivå, ålder och död i stroke; en likartad bild men med en något svagare relation ses för koronar hjärtsjukdom (1). Detta gäller såväl kvinnor som män. Epide-miologiska observationsstudier visar att en systolisk blodtrycksökning med 20 mm Hg eller en diastolisk ökning med 10 mm Hg över nivån 115/75 mm Hg fördubblar risken för att dö i stroke, koronar hjärt-sjukdom eller annan hjärt-kärlsjukdom (1,2).

Förekomst av hypertoni i SverigeI Sverige beräknas en dryg fjärdedel av den vuxna befolkningen (27 % av personer 20 år eller äldre) ha hypertoni, vilket motsvarar 1,8 milj individer (3).

Ungefär hälften av dessa har en tidigare oupptäckt blodtryckssjukdom. Hypertoni är lika vanligt hos kvinnor som hos män. Förekomsten ökar med sti-gande ålder så att mer än hälften av svenska befolk-ningen har hypertoni vid 65 års ålder. Mild hypertoni (140–159/90–99 mm Hg) förekommer i drygt 60 %, måttlig hypertoni (160–179/100–109 mm Hg) i 30 % och svår hypertoni (≥ 180/≥ 110 mm Hg) ses i drygt 10 % av den vuxna befolkningen. Om man tar hänsyn till den sammantagna kardiovaskulära risken för hypertonipopulationen i Sverige beräknas drygt 1,4 milj personer med hypertoni behöva läkemedels-behandling (Tabell I).

Diagnostik och utredningHypertoni definieras i aktuella internationella riktlin-jer allmänt som ett systoliskt blodtryck ≥ 140 mm Hg och/eller ett diastoliskt blodtryck ≥ 90 mm Hg, uppmätt under standardiserade betingelser i vila vid minst tre tillfällen (4,5). Målet för behandling är att reducera individens risk för att insjukna i hjärt-kärl-sjukdom. Målsättning för, och omfattningen av, en basal hypertoniutredning (4,5) sammanfattas i Tabell II. Det är viktigt att väga samman riskfaktorer och bedöma patientens sammantagna kardiovaskulära riskprofil inför beslut om behandling. Detta illustre-ras i Figur 2.



Effekter av behandlingEn sänkning av blodtrycket minskar risken för kar-diovaskulär sjuklighet och död (3,6–9). Detta gäller såväl systoliskt som diastoliskt blodtryck. Effekterna avseende stroke, hjärtsvikt och njurskada är större än för koronar hjärtsjukdom, då andra riskfaktorer som hyperlipidemi, rökning och diabetes mellitus, har större betydelse för utveckling av koronar hjärt-sjukdom (3,6–8,10). Man bör dock ta hänsyn till att koronar hjärtsjukdom är vanligare än stroke när vin-sterna med behandling diskuteras. Sålunda analyse-rade Hebert och medarbetare 17 studier i en meta-analys och visade att en diastolisk blodtryckssänkning med 5–6 mm Hg reducerade icke-fatal och fatal st-roke med 38 och 40 %, icke-fatal och fatal koronar hjärtsjukdom med 16 % och total vaskulär död med 21 % (7). Betydelsen av systolisk blodtryckssänkning utvärderades av Staessen och medarbetare i en meta-analys av nio studier. En sänkning av det systoliska

blodtrycket med 10 eller 20 mm Hg gav en relativ riskreduktion av icke-fatal och fatal stroke med 40 respektive 44 % och reduktion av icke-fatal och fatal koronar hjärtsjukdom med 31 respektive 21 % (Figur 3) (10). Psaty och medarbetare analyserade 42 stu-dier i en meta-analys med något annorlunda metodik och visade att antihypertensiv behandling minskade risk för stroke med 31–32 %, koronar hjärtsjukdom med 13–14 %, vaskulär mortalitet med 16 % och risk för mortalitet oavsett orsak med 10 % (8). En detalje-rad sammanställning av de individuella studierna och deras utfall finns presenterad (3).

De gynnsamma absoluta effekterna av behand-ling är större vid kraftigare blodtrycksförhöjning och är relaterade till graden av trycksänkning (3). Flera studier har idag dokumenterat behandlingseffekter också vid mild hypertoni (initialt diastoliskt blod-tryck 90–99 mm Hg och eller systoliskt blodtryck 140–159 mm Hg) (3). Uppnått blodtryck under

Figur 1. Dödfallsfrekvens i stroke relation till blodtryck och ålder. Data från meta-analys baserad på 61 observa-tionsstudier, med 958 000 individer och 12,7 mlj personår (1).

Risk Ej läkemedelsbehandlade personer med hypertoni

Läkemedelsbehandlade personer med hypertoni

Totalt

% n % n

Låg 23 228 000 13 99 000 327 000Måttlig 58 585 000 47 357 000 942 000Hög 19 197 000 40 305 000 502 000

1 010 000 761 000 1 771 000

Låg risk innebär < 15 % risk för att insjukna i stroke eller hjärtinfarkt inom tio år, måttlig 15–20 % och hög > 20 % risk. Omkring 1,4 miljoner svenskar beräknas vara i behov av läkemedelsbehandling för hypertoni då de har en måttlig till hög risk för kardiovaskulära komplikationer (3).

Tabell I. Beräknad kardiovaskulär risk hos hypertonipopulationen i Sverige (blodtryck ≥ 140/90 mm Hg).



Figu

r 2.

Risk

värd

erin

g vi

d be

hand

ling

av h

yper

toni

enl

igt

euro

peisk

a ri

ktlin

jer

(4).

Som

risk

fakt

orer

räk

nas k

vinn

or ö

ver

65 å

r, m

än ö

ver

55 å

r; r

ökni

ng; d

yslip

idem

i m

ed k

oles

tero

l > 6

,5 m

mol

/L e

ller

LDL

> 4,

0 m

mol

/L e

ller

HD

L <

1,0

(män

) el

ler

< 1,

2 (k

vinn

or)

mm

ol/L

; her

edit

et f

ör t

idig

(kv

inno

r un

der

65 å

r, m

än u

nder

55

år)

hjär

tkär

lsjuk

dom

; buk

omfå

ng >

102

cm

för

kvin

nor,

> 88

cm

för

män

; CR

P >

1 m

g/L.

Som

org

anpå

verk

an r

äkna

s per

ifer

kär

lskad

a (t

.ex.

öka

d in

tim

a-m

edia

tjoc

klek

elle

r pl

aque

i st

ora

kärl

); lä

tt fö

rhöj

t kre

atin

invä

rde

> 10

7 (k

vinn

or)

elle

r >

115

(män

) µm

ol/L

; mik

roal

bum

inur

i 30–

300

mg/

24h.

Som

eta

bler

ad o

rgan

skad

a rä

knas

kor

onar

hj

ärts

jukd

om; k

roni

sk h

järt

svik

t; T

IA e

ller

stro

ke; a

vanc

erad

ret

inop

ati;

peri

fer

kärl

sjukd

om; d

iabe

tes m

ellit

us; n

juri

nsuf

ficie

ns m

ed k

reat

inin

värd

e >

124

(kvi

nnor

) el

ler

> 13

3 (m

än)

µmol

/L.



Målsättning för en basal hypertoniutredning• Säkerställa diagnos• Bedöma möjlighet av sekundär hypertoni• Ge information om övriga kardiovaskulär riskfaktorer• Upptäcka hypertensiv organpåverkan• Ge information om andra komplicerande sjukdomar av betydelse för omhändertagande• Ge underlag för optimal behandlingsstrategi Basal utredning av hypertoniAnamnes• Hereditet för hypertoni, njursjukdom och annan kardiovaskulär sjukdom• Symtom talande för sekundär hypertoni, t.ex. njurar, endokrin störning, läkemedel• Psykosociala faktorer och livsstil med fokus på kardiovaskulär risk, t.ex. matvanor, alkohol, tobak, motionsvanor, stress• Intag av läkemedel, droger och andra substanser som kan ge hypertoni, t.ex. hormoner, erytro- poetin, cyklosporin, kokain, amfetamin, lakritsStatus• Blodtryck i liggande eller sittande efter 5–10 min. vila, båda armar, och stående efter en minut• Hjärta och lungor, perifera kärl (tecken på VOC, blåsljud över halskärl eller njurartärer, annan perifer kärlsjukdom, coarctatio aortae)• Midjemått eller längd och vikt för beräkning av bodymass index Laboratorieundersökningar• Blodanalyser av Hb, Na, K, kreatinin, CRP, glukos, om under 80–85 års ålder också kolesterol med LDL/HDL eller Apo-A1/Apo-B, triglycerider• Urinprov för bedömning av mikroalbuminuri• EKGFördjupad utredning• Om basal utredning inger misstanke på sekundär hypertoni• Vid tidig sjukdomsdebut, före 30 års ålder• Vid svår hypertoni utan känd orsak eller hereditet• Vid behandlingsresistens• Då blodtryckskontrollen efter lång tids stabila förhållanden plötsligt försämrasViktiga faktorer för en samlad riskbedömning (se också Figur 4)Riskfaktorer• Grad av blodtrycksförhöjning• Ökat pulstryck • Manligt kön• Hög ålder• Tobak• Dyslipidemi• Övervikt• Överkonsumtion av alkohol Hypertensiv organskada• Vänsterkammarhypertrofi, systolisk eller diastolisk vänsterkammardysfunktion• Mikroalbuminuri, lätt kreatininstegring som tecken på hypertensiv njurpåverkan• Arteriell kärlsjukdom, blåsljud över de stora kärlen, aneurysm• ÖgonbottenförändringarAndra samtidiga sjukdomar med ökad kardiovaskulär risk• Manifest aterosklerossjukdom (t.ex. koronar hjärtsjukdom, perifer kärlsjukdom, stroke, njurpåverkan) eller hereditet för förtidig aterosklerossjukdom i form av förstagradssläkting före 55 (man) eller 65 (kvinna) års ålder• Sänkt glukostolerans eller manifest diabetes mellitus• NjursjukdomEtt urval av andra samtidiga tillstånd som kan påverka val av terapi • Kroniskt obstruktiv lungsjukdom• Hjärtsjukdomar, t.ex. koronar hjärtsjukdom, hjärtsvikt, VOC, arytmi• Graviditet• Andra allvarliga sjukdomar

Tabell II.



behandling avgör prognos (11). Ett målblodtryck < 140/90 mm Hg under behandling är väl doku-menterat. Vid ytterligare blodtryckssänkning synes de absoluta vinsterna av behandling vara ringa. Vid be-dömning av de absoluta vinsterna ska dock hänsyn tas till att risken för en kardiovaskulär händelse är högre hos den riskfaktorbelastade patienten. Ett lägre mål-blodtryck (< 130/80 mm Hg) är därför motiverat för patienter med kraftigt förhöjd hög kardiovaskulär risk, diabetes mellitus eller samtidig njursjukdom (3).

Kvinnor har en lägre absolut risk för kardiovaskulära händelser än män men den relativa riskreduktionen av antihypertensiv terapi är lika för kvinnor och män (3). Blodtryck kan vara en viktigare kardiovaskulär riskfaktor hos kvinnor än hos män jämfört med öv-riga traditionella riskfaktorer (3,12–14). Därför bör riskfaktorbegränsande åtgärder på ett adekvat sätt an-passas till män och kvinnor.

Den relativa behandlingseffekten är densamma från 30–35 års ålder upp till åtminstone 80–85 års

Figur 3. Relation mellan odds ratio för fatal och icke-fatal stroke (vänster) och fatal och icke-fatal hjärtinfarkt (höger), och förändring i systoliskt blodtryck med behandling. Den relativa riskreduktionen avtar med blodtrycks-sänkningen. Regressionslinjer med 95 % konfidensintervall. Fyllda symboler representerar studier som jämför äldre mot nyare läkemedelsklasser. Från (10).

Figur 4. Antalet behandlade för att förhindra en händelse sjunker med stigande ålder, illustrerat från tre ran-domiserade kontrollerade studier, Australian National Blood Pressure Study (ANBPS) på mild hypertoni och två studier på äldre patienter, Hypertension in Elderly Patients (HEP) och The European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly Trial (EWPHE). För detaljer, se (3).



ålder i de flesta studier där man separat analyserat ålderns betydelse (3). Den absoluta behandlingsvin-sten ökar dock påtagligt med åldern eftersom den absoluta risken för hjärt-kärlsjukdom ökar med sti-gande ålder. Detta illustreras i Figur 4. Det saknas i stort studier på mycket gamla (äldre än 80–85 år) (15,16). En analys av patienter över 80 år som delta-git i stora randomiserade kontrollerade studier talar dock för likartade behandlingseffekter även i denna åldersgrupp (17).

Särskilda patientgrupperFörekomst av dyslipidemi hos individer med hyper-toni ökar risken för kardiovaskulära händelser. Flera stora studier visar att behandlingsnyttan av antihy-pertensiv terapi är större hos individer med normala kolesterolnivåer jämfört dem som har (obehandlad) hyperkolesterolemi (3). Dessa resultat talar starkt för att patienter med hypertoni och samtidig måttlig hy-perkolesterolemi bör få behandling specifikt riktad mot såväl blodtrycksförhöjningen som dyslipidemin. Detta stöds också av ett minskat antal kardiovaskulära händelser hos patienter med hypertoni och måttligt förhöjd kardiovaskulär risk samt mild till måttlig hy-perkolesterolemi då de behandlas med statin (18). En möjlig interaktion mellan statinbehandling och behandling med olika antihypertensiva läkemedels-klasser diskuteras för närvarande (18). När effekter av övervikt utvärderas i relation till antihypertensiv terapi ses att den absoluta och relativa behandlingsef-fekten är liten hos de överviktiga (3). Vid hypertoni och samtidig övervikt är därför viktreduktion viktig för att den antihypertensiva terapin ska bli effektiv.

Minst hälften av alla patienter med typ 2-diabetes har hypertoni. I de fem stora studier där utfallet av antihypertensiv terapi har analyserats separat för del-tagare med eller utan samtidig förekomst av diabetes är den absoluta behandlingseffekten alltid större vid behandling av patienter med hypertoni och samtidig typ 2-diabetes jämfört de hypertonipatienter utan dia-betessjukdom (3). Detta speglar den högre risken för kardiovaskulära komplikationer vid diabetes mellitus. Också den relativa behandlingseffekten är större för hypertonipatienter med samtidig typ 2-diabetes (3). Detta, samt studier rörande blodtryckssänkning och minskad risk för progressiv njurskada vid diabetes melli-tus eller njursjukdom, motiverar en blodtryckssänkning till < 130/80 mm Hg hos dessa patienter (19,20).

Patienter med hypertoni och tecken på hypertensiv organskada har en ökad risk för kardiovaskulära kom-plikationer. Vid sådana tillstånd (t.ex. genomgången ce-rebrovaskulär sjukdom, hypertensiv hjärtsjukdom med vänsterkammarhypertrofi, koronar hjärtsjukdom, hjärt-svikt, perifer kärlsjukdom, aterosklerotisk njursjukdom) är antihypertensiv terapi av särskilt stor värde (3).

Icke-farmakologiska åtgärderDet finns flera olika livsstilsåtgärder (fysisk aktivitet, viktreduktion, kostförändringar, rökstopp eller stress-hantering) som gynnsamt kan påverka individens risk för framtida hjärt-kärlsjukdom, med eller utan samti-dig sänkning av blodtrycket. Därför bör livsstilsåtgär-der vara grunden för all behandling.

Livsstilsåtgärder kan sänka blodtrycket och mins-ka behov av farmakologisk terapi. Regelbunden fy-sisk aktivitet har gynnsamma effekter på blodtrycket (21,22) liksom viktreduktion, särskilt vid övervikt (23). Ett minskat kaloriintag och reduktion av an-delen fett reducerar blodtrycket (24). Ett minskat saltintag (natriumklorid) sänker blodtrycket och kan vara av stor betydelse ur ett befolkningsperspektiv, men effekterna av saltreduktion vid långtidsbehand-ling av mild till måttlig hypertoni torde vara kvanti-tativt begränsade (25–27). Måttligt intag av alkohol är förenat med lägre risk för hjärt-kärlsjukdom, och vid överkonsumtion är en reduktion av alkoholin-taget av betydelse för behandling av patienter med hypertoni (28). Olika typer av stresshantering kan sänka ett förhöjt blodtryck (29). Det förefaller som kombinationer av olika beteendebaserade metoder är mest effektiva.

Sammantaget är effekterna på blodtrycket av livs-stilsåtgärder i randomiserade kontrollerade studier relativt små, < 5/5 mm Hg. Det vetenskapliga un-derlaget är begränsat vad avser långtidsuppföljning. Mycket få studier har utvärderat effekter av livsstilsåt-gärder vid behandling av hypertoni på kardiovaskulär sjuklighet och död (3).

Farmakologisk behandlingDe stora läkemedelklasser som vanligen används i Sverige för behandling av hypertoni är angiotensin converting enzyme (ACE)-hämmare, tiaziddiure-tika, kalciumantagonister, angiotensin-receptorblock-erare (ARB) och beta-receptorblockerare. De ger alla en likartad sänkning av blodtrycket (omkring 10/5 mm Hg uppmätt på konventionellt sätt på överarmen) då de används separat. De olika klasserna reducerar alla insjuknandet i stroke jämfört med kon-trollsituationen (ofta placebo). Effekterna på koro-nar hjärtsjukdom, hjärt-kärlmortalitet och mortalitet oavsett orsak är mindre uttalade än för stroke (3). Att säkert urskilja de olika läkemedelsklassernas effekter kan vara svårt då patienter ofta erhåller kombinatio-ner av olika antihypertensiva läkemedel. Detaljer re-dovisas på annat håll (3).

Enskilda studier som jämfört effekter av olika lä-kemedelsklasser vid behandling av okomplicerad hypertoni har sällan kunnat påvisa några betydande skillnader i utfall, särskilt då detta bedömts som totala antalet kardiovaskulära händelser eller mortalitet (3).



Detta har också belysts i flera meta-analyser, varvid slutsatsen blir att blodtryckssänkning i sig är den en-skilt viktigaste faktorn för att framgångsrikt behandla hypertoni (8,10,30,31). Emellertid har några väl-gjorda stora studier av patienter med hypertoni och låg (32–35) eller intermediär (36–39) risfaktorbelast-ning kunnat påvisa skillnader i utfall av kardiovaskulä-ra händelser eller mortalitet mellan läkemedelsklasser. Sådana resultat finner också stöd i en aktuell meta-analys av Verdecchia och medarbetare, som visar att kalciumantagonister minskar risk för stroke mer än ACE-hämmare, medan ACE-hämmare minskar risk för koronar hjärtsjukdom mer än kalciumantagonis-ter, utöver den effekt man ser på blodtrycket (40).

Kalciumantagonister kan öka risk för att insjukna i hjärtsvikt (10,31,34). Kalciumantagonisters förmåga att bättre än andra läkemedelsklasser förebygga st-roke är inte helt oemotsagd (8,9) och kan åtmins-tone delvis betingas av en bättre blodtrycksreduktion (10,30).

Vidare har en aktuell meta-analys visat att beta-re-ceptorblockerare ger en mindre uttalad riskreduktion för stroke än vad som kan förväntas (41). Behand-lingseffektiviteten av beta-receptorblockerare hos äldre patienter med hypertoni har också tidigare ifrå-gasatts (42). Dessa slutsatser stöds indirekt av aktuella resultat, där riskfaktorbelastade patienter med hyper-toni som erhöll terapi baserad på kalciumantagonist och ACE-hämmare hade lägre mortalitet än de som erhöll behandling baserad på beta-receptorblockerare och diuretika, och effekten kunde inte enbart tillskri-vas en bättre blodtryckssänkning (39,43).

Sammantaget är blodtrycksreduktion av central betydelse vid behandling av hypertoni. Vissa läke-medelsklasser förefaller ha effekter utöver en sänk-ning av blodtrycket, så som det konventionellt mäts på överarmen. Exempel på sådana effekter kan vara interaktioner med trofiska effekter som medieras av renin-angiotensin-aldosteronsystemet på hjärta och kärl och därav följande komplikationer, påverkan av hemostatiska mekanismer som kan förhindra atero-trombotiska komplikationer, metabola effekter, eller skilda effekter på perifert och centralt blodtryck. Det sistnämnda har en avgörande betydelse för utveck-lingen av hypertensiv organpåverkan.

Patienter med hypertoni som behandlas med lä-kemedel som blockerar renin-angiotensin-aldoste-ronsystemet (ACE-hämmare eller ARB) minskar risken för att insjukna i nydebuterad typ 2-diabetes. Tiaziddiuretika och beta-receptorblockerare, särskilt då de kombineras, ökar risken för nydebuterad dia-betessjukdom (3). Indirekta bevis talar för att detta är ogynnsamt. Patienter med behandlad hypertoni som insjuknar i typ 2-diabetes har en lika ofördelak-tig prognos som de som har manifest diabetes mel-litus innan antihypertensiv terapi initieras, jämfört med hypertonipatienter som förblir fria från diabe-tessjukdom under uppföljning (44). Sådana effekter

av nyinsjuknande i typ 2-diabetes på kardiovaskulära händelser har inte påvisats i randomiserade kontrolle-rade studier. Detta kan bero på att dessa har en alltför kort duration för att kardiovaskulära komplikationer i form av makrovaskulära komplikationer till diabetes-sjukdomen ska hinna utvecklas. Det är också visat att hyperglukemi leder till mikrovaskulär komplikationer.

ACE-hämmare är väl dokumenterade för att för-hindra kardiovskulära hädelser vid behandling av pa-tienter med hypertoni. De har en låg behandlings-kostnad. ACE-hämmare kan förhindra progressiv njurskada och är etablerade vid systolisk vänsterkam-mardysfunktion. ARB är också väl dokumenterade och har i jämförande studier med ACE-hämmare likartade gynnsamma effekter på hypertensiva organ-manifestationer (regress av vänsterkammarmassa, för-hindrar progressiv njurskada och förbättrar symtom och prognos vid kronisk systolisk vänsterkammar-hjärtsvikt). Biverkningsprofilen för ARB är särskilt gynnsam men behandlingskostnaden är för närva-rande hög.

Tiaziddiuretika är mycket väl dokumenterade, också hos äldre. Behandlingskostnaden är låg. Den antihypertensiva effekten ses redan vid låga doser, då de negativa effekterna på glukosomsättning, elektro-lytbalans och lipidomsättning är små. Tiaziddiuretika motverkar osteoporos, vilket bör beaktas hos äldre kvinnor. Loop-diuretika har likaratad blodstyckssän-kande effekt men saknar för närvarande dokumen-tation avseende morbiditet och mortalitet. Tiazid-diuretika är en lämplig kombination med läkemedel som blockerar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, vilket också motverkar de metabola biverkningar som ses av diuretika.

Kalciumantagonister är en heterogen grupp kärlvid-gande läkemedel. Effekten är snabbt insättande. Biverk-ningar relaterade till vasodilatation är dosberoende och relativt vanliga. Dihydropyridiner med lång effektdura-tion är bäst dokumenterade avseende morbiditet och mortalitet vid behandling av hypertoni. Den blod-tryckssänkande effekten i kombination med ACE-häm-mare, ARB och beta-receptorblockerare är mycket god. Kalciumantagonister har en låg behandlingskostnad.

Beta-receptorblockerare är etablerad terapi vid hjärtsjukdomar (t.ex. arytmier, systolisk vänsterkam-mardysfunktion, ischemisk hjärsjukdom) men före-faller ha en sämre förmåga att förebygga stroke än andra läkemedelsklasser. Kostnaden för behandling med beta-receptorblockerare är låg.

Vänsterkammarmassa som riskfaktorOlika mekanismer anses ge upphov till strukturella förändringar i hjärta och kärl. Hemodynamiska fak-torer, främst i form av ett förhöjt blodtryck (egent-ligen väggtension i vänster kammare), anses vara kvantitativt viktigast för uppkomsten av vänsterkam-marhypertrofi. Även volymsbelastning, arteriell com-pliance och blodviskositet är av betydelse. Icke-he-



modynamiska faktorer i form av neurohormonella mekanismer som utövar trofiska effekter på myokar-diet kan också bidra till utvecklingen av vänsterkam-marhypertrofi. Ökad kardiell sympatisk nervaktivitet är relaterad till hjärthypertrofi. Olika komponenter i renin-angiotensin-aldosteronsystemet utövar trofiska effekter, och angiotensin II och aldosteron ger upp-hov till myocythypertrofi och fibrosutveckling. Gene-tiska mekanismer och intracellulära signalmekanismer är också av betydelse. Slutligen har olika bakgrunds-faktorer som kön, ålder, ras, övervikt, saltintag, alko-hol och andra sjukdomstillstånd betydelse för utveck-lingen av vänsterkammarhypertrofi (45).

Förekomsten av vänsterkammarhypertrofi ökar med stigande blodtryck. Förenklat kan en tredjedel till hälften av alla patienter med hypertoni uppskattas ha vänsterkammarhypertrofi. Vakili och medarbetare

visar i en meta-analys att patienter med hypertoni och vänsterkammarhypertrofi diagnostiserad med ekokar-diografi eller EKG har en 1,5–3,5 gånger ökad risk för kardiovaskulära händelser och 2,5 gånger ökad risk för död oavsett orsak, jämfört med de som hade hypertoni och normal vänsterkammarmassa (46). Riskökningen är större för hjärtsvikt än för stroke och koronar hjärtsjukdom (47). Tänkbara orsaker till riskökningen är att vänsterkammarhypertrofi ger minskad koronar flödesreserv och risk för ischemisk hjärtsjukdom, minskad compliance med diastolisk dysfunktion som kan leda till hjärtsvikt och dess kom-plikationer, elektrisk instabilitet och ökad förekomst av potentiellt allvarliga kammararytmier och ökad förekomst av förmaksflimmer, som ger tromboem-bliska komplikationer och kan bidra till utveckling av hjärtsvikt.

Figur 5. Patienter med hypertoni, där vänsterkammarhypertrofin minskar under behandling, löper en 59 % lägre risk (p< 0,01) att utveckla en kardiovaskulär händelse än de individer där vänsterkammarmassan ej förändras eller vänsterkammarhypertrofi uppstår (49).

Figur 6. Effekter av antihypertensiv terapi på förändringar i vänsterkammarmassa undersökt med ekokardiografi. Meta-analysen kombinerar endast inom-studiejämförelser. Resultaten blir likartade när hänsyn också tas till ef-fekter av blodtrycksförändringar.



Flera studier har undersökt om antihypertensiva läke-medelsklasser kan påverka vänsterkammarmassan på olika sätt genom effekter utöver blodtryckssänkning. Schmieder och medarbetare finner i en meta-analys publicerad 2003 att beta-receptorblockerare reduce-rar vänsterkammarmassan signifikant mindre (–6 %) än kalciumantagonister (–11 %), ACE-hämmare (–10 %) och ARB (–13 %), med diuretika i en inter-mediär position (–8 %) (48). En aktuell meta-analys, med en något annorlunda teknik där endast inom-studiejämförelser kombinerades, visar på liknande sätt att beta-receptorblockerare reducerar vänster-kammarmassan mindre än övriga läkemedelsklasser (Figur 5) (3). Skillnader i effekt på vänsterkammar-massa mellan grupperna kan betingas av olika hemo-dynamisk påverkan med effekter på hjärtfrekvens och centralt blodtryck eller interaktion med neurohor-monella mekanismer och trofiska effekter. Viktigt är att regress av vänsterkammarhypertrofi under antihy-pertensiv terapi är förknippad med en minskad risk av kardiovaskulära komplikationer, (49), vilket illustreras i Figur 6. Det förefaller också som om det prediktiva värdet av förändringar i vänsterkammarmassa under behandling gäller inom olika läkemedelsklasser (50).

Hälsoekonomiska aspekter När risken för hjärt-kärlsjukdom ökar kommer kost-naden för varje vunnet levnadsår att minska. Därför är det mer kostnadseffektivt att behandla patienter med hög risk. Valet av läkemedel har stor betydelse för lä-kemedelskostnader och kostnadseffektivitet. Aktuella svenska hälsoekonomiska beräkningar (3) visar att det är kostnadsbesparande att behandla äldre kvinnor och män (över 65 års ålder) samt medelålders män (över 50 års ålder) med okomplicerad hypertoni. Jämfört med många andra insatser i sjukvården är behandling av hypertoni kostnadseffektivt för kvinnor och män i övriga åldersgrupper. Det är mer kostnadseffektivt att ytterligare sänka blodtrycket hos patienter med mått-lig eller hög risk genom utökad läkemedelsbehand-ling än att sänka blotrycksgränserna för att inleda te-rapi, vilket skulle leda till att flera patienter med låg risk skulle behöva behandlas.

SammanfattningBehandling av hypertoni ska individualiseras med hänsyn till den enskilde patientens behov och risk-profil (4). Läkemedelsvalet är lika för kvinnor och män, med beaktande av biverkningar. Det är oftast mer effektivt att sänka blodtrycket genom att kom-binera två eller flera läkemedel från olika klasser i låg eller måttlig dos än att ge ett enskilt läkemedel i hög dos (51). Detta reducerar också risken för bi-verkningar. Biverkningar som leder till behandlings-avbrott vid hypertoni är dock ovanliga och livskvali-teten påverkas inte (3,51). Vid måttlig eller kraftig hypertoni är det vanligen motiverat att redan initialt

påbörja behandling med två läkemedel för att snab-bare nå adekvat blodtryckskontroll och minska risken för kardiovaskulära komplikationer (38).Referenser1. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Age-specific rele-

vance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-ana-lysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903–13.

2. Neaton JD, Wentworth DN, Cutler J, et al. Risk factors for death from different types of stroke. Multiple Risk Factor Inter-vention Trial Research Group. Ann Epidemiol 1993;3:493–9.

3. Lindholm, LH, Agenäs I, Carlbeg B, et al. Måttligt förhöjt blodtryck. En systematisk litteraturöversikt. Stockholm: Sta-tens beredning för medicinsk utvärdering 2004. SBU-rapport 170/1–2.

4. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hyperten-sion. J Hypertens 2003;21:1011–53.

5. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Re-port of the Joint National Committee on Prevention, Detec-tion, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560–72.

6. Collins R, Peto R, MacMahon S, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epi-demiological context. Lancet 1990;335:827–38.

7. Hebert PR, Moser M, Mayer J, et al. Recent evidence on drug therapy of mild to moderate hypertension and decreased risk of coronary heart disease. Arch Intern Med 1993;153:578–81.

8. Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, et al. Health outcomes asso-ciated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis. JAMA 2003;289:2534–44.

9. Pahor M, Psaty BM, Alderman MH, et al. Health outcomes with calcium antagonists compared with other first-line antihy-pertensive therapies: a meta-analysis of randomizedtrials. Lan-cet 2000;356:1949–54.

10. Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular protec-tion and blood pressure reduction: a meta-analysis. Lancet 2001;358:1305–15.

11. Isles CG, Walker LM, Beevers GD, et al. Mortality in patients of the Glasgow Blood Pressure Clinic. J Hypertens 1986;4:141–56.

12. Kjeldsen SE, Kolloch RE, Leonetti G, et al. Influence of gender and age on preventing cardiovascular disease by antihyperten-sive treatment and acetylsalicylic acid. The HOT study. Hyper-tension Optimal Treatment. J Hypertens 2000;18:629–42.

13. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. MRC Working Party. BMJ 1992;304:405–12.

14. Dahlöf B, Lindholm LH, Hansson L, et al. Morbidity and mor-tality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991;338:1281–5.

15. Bulpitt CJ, Beckett NS, Cooke J, et al. Results of the pilot stu-dy for the Hypertension in the Very Elderly Trial. J Hypertens 2003;21:2409–17.

16. Elliot W. Management of hypertension in the very elderly pa-tient. Hypertension 2004;44:800–4.

17. Gueyffier F, Bulpitt C, Boissel J-P, et al. Antihypertensive drugs in the very old people: a subgroup meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 1999;353:793–6.

18. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lo-wering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised control-led trial. Lancet 2003;361:1149–58.

19. Dillon JJ. The quantitative relationship between treated blood pressure and progression of diabetic renal disease. Am J Kidney Dis 1993;22:798–802.

20. Walker WG. Hypertension-related renal injury: a major contribu-tor to end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 1993;22:164–73.



21. Whelton SP, Chin A, Xin X, et al. Effect of aerobic exercise on blood pressure: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2002;136:493–503.

22. Fagard RH. Exercise characteristics and the blood pressure response to dynamic physical training. Med Sci Sports Exerc 2001;33:484–92; discussion 93–4.

23. Mulrow CD, Chiquette E, Angel L, et al. Dieting to reduce body weight for controlling hypertension in adults. Cochrane Database Syst Rev 2000;CD000484.

24. Appel LJ, Moore TJ, Obarzanek E, et al. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure. DASH Collabora-tive Research Group. N Engl J Med 1997;336:1117–24.

25. Chobanian AV, Hill M. National Heart, Lung, and Blood Insti-tute Workshop on Sodium and Blood Pressure: a critical review of current scientific evidence. Hypertension 2000;35:858–63.

26. Hooper L, Bartlett C, Davey SM, et al. Reduced dietary salt for prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2003;CD003656.

27. He FJ, MacGregor GA. Effects of modest salt reduction on blood pressure: a meta-analysis of randomized trials. Implica-tions for public health. J Hum Hypertens 2002;16:761–70.

28. Bulpitt CJ. How many alcoholic drinks might benefit an older person with hypertension? J Hypertens 2005;23:1947–51.

29. Blumenthal JA, Sherwood A, Gullette EC, et al. Biobehavioral approaches to the treatment of essential hypertension. J Con-sult Clin Psychol 2002;70:569–89.

30. Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative overview updated until 1 March 2003. J Hypertens 2003;21:1055–7.

31. Blood pressure lowering treatment trialists’ collaboration. Ef-fects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure lowering drugs: results of prospectively designed over-views of randomized trials. Lancet 2000;355:1955–64.

32. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, et al. Effect of angi-otensin-converting-enzyme inhibition compared with conven-tional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) ran-domised trial. Lancet 1999;353:611–6.

33. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000;356:359–65.

34. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981–97.

35. Wing LM, Reid CM, Ryan P, et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med 2003;348:583–92.

36. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardio-vascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Pa-tients with Hypertension-2 study. Lancet 1999;354:1751–6.

37. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For En-dpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995–1003.

38. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hyperten-sive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2022–31.

39. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardio-vascular events with an antihypertensive regimen of amlodi-pine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (AS-COT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;16;366:895–906.

40. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, et al. Angiotensin-con-verting enzyme inhibitors and calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke prevention. Hypertension 2005;46:386–92.

41. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta block-ers remain first choice in the treatment of primary hyperten-sion? A meta-analysis. Lancet. 2005;366:1545–53.

42. Messerli FH, Grossman E, Goldbourt U. Are beta-blockers ef-ficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review. JAMA 1998;279:1903–7.

43. Poulter NR, Wedel H, Dahlöf B, et al. Role of blood pres-sure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005;366:907–13.

44. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, et al. Adverse prognostic significance of new diabetes in treated hypertensive subjects. Hypertension 2004;43:963–9.

45. Kahan T. The importance of left ventricular hypertrophy in hu-man hypertension. J Hypertens 1998;16(Suppl 7):23–9.

46. Vakili BA, Okin PM, Devereux RB. Prognostic implications of left ventricular hypertrophy. Am Heart J 2001;141:334–41.

47. Kannel WB. Left ventricular hypertrophy as a risk factor in arte-rial hypertension. Eur Heart J 1992;13 (Suppl D):82–8.

48. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med 2003;115:41–6.

49. Verdecchia P, Angeli F, Borgioni C, et al. Changes in cardio-vascular risk by reduction of left ventricular mass in hyperten-sion: a meta-analysis. Am J Hypertens 2003;16:895–9.

50. Devereux RB, Wachtell K, Gerdts E, et al. Prognostic signifi-cance of left ventricular mass change during treatment of hyper-tension. JAMA. 2004;292:2350–6.

51. Law MR, Wald NJ, Morris JK, et al. Value of low dose combi-nation treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ 2003;326:1427.



ASA vid primärprevention för kardiovaskulär sjukdom

Olle Wiklund

ASA är sedan länge en av grundpelarna för sekun-därprevention vid etablerad kardiovaskulär sjukdom orsakad av ateroskleros. Bakomliggande mekanismer, farmakokinetik och interaktioner diskuteras i en ny-ligen publicerad översikt av Patrono, et al. (1). I pri-märprevention är användningen av ASA ej lika allmän och indikationer för ASA i primärprevention är fort-farande diskuterade. De europeiska och amerikanska riktlinjer rekommenderas ASA till högriskindivider som en del av ett multifaktoriellt angreppssätt med kontroll av hypertoni och lipider (2,3). Även i riktlin-jer för behandling av diabetiker rekommenderas ASA till patienter med en annan riskfaktor eller vid ålder över 40 år (4). Dessa riktlinjer baseras framför allt på fem större randomiserade studier.

I den först publicerade studien British Male Doc-tors (BMD) (5) ingick 5 139 friska läkare där två tred-jedelar behandlades med 500 mg ASA dagligen. Kon-trollgruppen erhöll ej placebo. Studien pågick i 5,8 år. Ingen reduktion av kardiovaskulär sjukdom, vare sig hjärtinfarkt eller stroke, kunde påvisas i studien.

Physicians Health Study (PHS) (6) omfattade 22 071 män som randomiserades till placebo eller 325 mg ASA och behandlingen pågick i fem år. Man fann en 44 % riskreduktion för hjärtinfarkt. Riskre-duktionen framför allt hos män över 50. Ingen signi-fikant minskad mortalitet.

I Thrombosis Prevention Trial (TPT) (7) randomi-serades 2 540 till ASA 75 mg eller placebo. I studien ingick även en Warfarin-arm. Huvudfyndet var även här en signifikant reduktion av ischemisk hjärtsjuk-dom. Inte heller här sågs någon skillnad i mortalitet.

Studien Hypertension Optimal Treatment (HOT) (8) inkluderade 18 790 patienter med hypertoni, varav nära hälften (9 399) kvinnor. Utöver optimal hypertonibehandling randomiserades deltagarna till ASA (75 mg) eller placebo. ASA gav en reduktion av kardiovaskulär sjukdom med 15 % och av hjärtinfarkt med hela 36 %.

Primary Prevention Project (PPP) (9) inkluderade 4 495 personer (2 583 kvinnor) med minst en ytter-ligare riskfaktor. Denna studie innehöll förutom ASA (100 mg) även en vitamin E-arm. Studien var ej blind och ingen placebo gavs. Studien bröts i förtid efter 3,6 år pga. signifikant reducerad risk för kardiovas-kulär död (RR0,56) och kardiovaskulära händelser (RR=0,77) i ASA-gruppen. I ASA-gruppen förekom signifikant större antal gastrointestinala blödningar (1,1 % vs 0,3 %).

Dessa fyra studier har vidare analyserats i flera me-taanalyser, den senaste av Hayden, et al. 2002 (10) för ”US Preventive services” . För kombinerade kar-diella händelser gav metaanalysen en signifikant mins-

kad risk med ASA, odds ratio på 0,76 . Reduktion i kardiell död var ej signifikant (odds ratio 0,87). Ef-fekten på stroke är osäker på grund av låg frekvens av stroke i studierna och dessutom är klassificeringen av hemorragisk respektive ischemisk stroke ofullständig. Sammantaget förefaller dock ASA inte ha någon ef-fekt på strokefrekvensen. Likaså var effekten på ”all-cause mortality” liten och inte signifikant (odds ratio 0,93). I denna metaanalys görs också ett försök till subgruppsanalys, med de reservationer som en sådan analys omges av. Ålder förefaller inte påverka effekten av ASA, även personer över 70 har reducerad risk för hjärtinfarkt. De flesta studier har inte tillräcklig kraft för att analysera diabetiker separat. De samlade data indikerar dock att diabetiker inte har större nytta av ASA jämfört med icke-diabetiker (10). Dessa studier innehåller relativt få kvinnor och någon slutsats om annorlunda effekt på kvinnor kan inte dras. Däremot har sedan dess en separat studie med enbart kvinnor publicerats (se nedan).

I denna metaanalys görs också en genomgång av biverkningar till ASA. I dessa studier föreligger en viss, men icke signifikant, ökad risk för hemorragisk stroke. Detta finner stöd i andra analyser av större studier. Utifrån tillgängliga data kan man alltså inte utesluta en viss ökad risk för hemorragisk stroke vid ASA-behandling. Materialen blir för små för att göra analyser av om risken för stroke är begränsad till vissa grupper, t.ex. hög ålder. En ökad risk för gastrointes-tinala blödningar finns i alla studier. Detta stämmer väl med sekundärpreventiva studier med ASA och den ökade risken för gastrointestinala blödningar be-döms ligga i storleksordningen 70 %. I Tabell I från Hayden, et al. redovisas vinster och risker med ASA. Förutsättningarna i Tabellen är att 1 000 patienter behandlas i fem år med en 28 % riskreduktion för hjärtinfarkt.

Den nyligen publicerade Women´s health study (11) komplicerar bilden något. I denna studie be-handlades 39 876 friska kvinnor, över 45 års ålder, med 100 mg ASA varannan dag under tio år. Frek-vens av samlade kardiovaskulära händelser var redu-cerad med 9 % i behandlingsgruppen, vilket icke var signifikant (p=0,13). Däremot fann man 17 % re-duktion av stroke (p=0,04), och 24 % reduktion av ischemisk stroke (p=0,009). Man fann däremot ing-en effekt på hjärtinfarkt eller på total kardiovaskulär död. Jämfört med resultaten på män förefaller alltså effekten av ASA vara bättre för att förebygga ische-misk stroke men sämre för att förebygga hjärtinfarkt. Intressant är att för kvinnor över 65 finner man att ASA minskar såväl ischemisk stroke som hjärtinfarkt och kardiovaskulär död. I denna studie finns också en



klart ökad frekevens av gastrointestinala blödningar och magsår. Gastrointestinal blödning var 22 % hö-gre i ASA-gruppen och hela 40 % fler blödningar som krävde transfusion. 32 % fler peptiska sår registrera-des under ASA-behandling.

SammanfattningSammanfattningsvis finns stöd för att ASA hos män minskar risken för hjärtinfarkt med omkring 30 % men ingen säker effekt på stroke. Hos kvinnor finns stöd för att risken för stroke minskar med omkring 20 % medan insjuknandet i hjärtinfarkt inte påverkas. För äldre kvinnor, över 65, påverkar ASA sannolikt även hjärtinfarktinsjuknande. Varken för män eller kvinnor kan studierna påvisa effekt på kardiovaskulär dödlighet. De kardiovaskulära vinsterna skall vägas mot biverkningar, framför allt en ökad frekvens av gastrointestinala blödningar. En viss ökad risk för he-morragisk stroke kan inte heller uteslutas. Studierna ger inte stöd för en allmän ASA-profylax utan denna profylax bör riktas till högriskgrupper där risken för biverkningar bör vägas in vid ställningstagande om ASA skall ges eller ej.Referenser1. Patrono C, Garcia Rodriguez LA, Landolfi R, et al. Low-dose

aspirin for the prevention of atherothrombosis. N Engl J Med 2005;353:2373–83.

2. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, et al. Euro-pean guidelines on cardiovascular disease and prevention in clinical practice. Atherosclerosis 2003;171:145–55.

3. Pearson TA, Blair SN, Daniels SR, et al. AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke: 2002 Update: Consensus Panel Guide to Comprehensive Risk Reduction for Adult Patients Without Coronary or Other At-herosclerotic Vascular Diseases. American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee. Circulation 2002;106:388–91.

4. American Diabetes Association: Clinical practice recommen-dations. Diabetes Care 2004;27:1–150.

5. Peto R, Gray R, Collins R, et al. Randomised trial of prophy-lactic daily aspirin in British male doctors. Br Med J (Clin Res Ed) 1988;296:313–6.

6. Final report on the aspirin component of the ongoing Physici-ans’ Health Study. Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group. N Engl J Med 1989;321:129–35.

7. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at in-creased risk. The Medical Research Council’s General Practice Research Framework. Lancet 1998;351:233–41.

8. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of in-tensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in pa-tients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998;351:1755–62.

9. de Gaetano G. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Col-laborative Group of the Primary Prevention Project. Lancet 2001;357:89–95.

10. Hayden M, Pignone M, Phillips C, et al. Aspirin for the pri-mary prevention of cardiovascular events: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann In-tern Med 2002;136:161–72.

11. Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC, A, et al. Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care. 2003;26:3264–72.

12. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Bmj. 2002;324:71-86.

13. Ridker PM, Cook NR, Lee IM, et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2005;352:1293–304.

Tabell I. Uppskattad risk för kranskärlssjukdom under fem år.

1 % 3 % 5 %Effekt på total mortalitet Ingen Ingen IngenReduktion av kranskärlshän-delser (95 % konfidensinter-vall)

3 (1–4) 8 (4–12) 14 (6–20)

Reduktion av ischemisk stroke

Ingen Ingen Ingen

Utlöst hemorragisk stroke (95 % konfidensintervall)

1 (1–2) 1 (1–2) 1 (1–2)

Utlösta större gastrointesti-nala blödningar (95 % konfi-densintervall)

3 (2–4) 3 (2–4) 3 (2–4)

Uppskattad nytta och skada av ASA för patienter med olika risk för kranskärlssjukdom.Tabell hämtad från (10). Tabellen anger antal fall, baserat på förutsättningen att 1 000 patienter behandlas med ASA i fem år och att ASA ger en 28 % reducerad risk för kranskärlssjukdom.



Lipidsänkande läkemedel vid primär prevention av kardiovaskulär sjukdom

Olle Wiklund

Sambandet mellan serumkolesterol och morbiditet och mortalitet i kardiovaskulär sjukdom är väl doku-menterad i en lång rad studier från olika populationer (1–3). Aterosklerotisk kärlsjukdom är ovanligt i po-pulationer med låga kolesterolnivåer, medan sjukdo-men närmast är oundviklig vid till exempel familjär hyperkolesterolemi med mycket höga kolesterolni-våer.

Kolesterol transporteras i plasma i lipid/protein-komplex, lipoproteiner. Huvuddelen av kolesterol i plasma transporteras i LDL-partiklar och LDL är också starkast som riskfaktor, och betraktas som det viktigaste aterogena lipoproteinet. LDL som riskfak-tor påverkas av andra riskfaktorer och förstärks vid t.ex. höga triglycerider, lågt HDL eller diabetes.

Triglycerider är också associerat med risk för ate-roskleros, men sambanden är mera varierande och är i statistiska analyser inte lika oberoende. I synnerhet samvarierar HDL och triglycerider så att triglyceri-der ofta faller bort som oberoende riskfaktor vid en multivariat analys. I en metaanalys av ett stort antal studier kunde man dock visa att triglycerider har en oberoende prediktiv förmåga (4,5). Risken är mera förenad med en måttlig triglyceridstegring än med de mera uttalade triglyceriförhöjningarna som ses vid kylomikronemi.

Sambanden mellan ateroskleros och triglycerider är sannolikt mera komplexa och medieras via en mera generell aterogen metabol rubbning innefattande bland annat anhopning av små tunga LDL-partiklar och lågt HDL.

Låg plasmakoncentration av HDL har i ett stort antal studier visats vara starkt predikterande för fram-tida aterosklerotisk kärlsjukdom liksom en sämre risk efter ett första insjuknande i kardiovaskulär sjukdom (6,7). Lågt HDL är en oberoende riskfaktor som ad-derar information till riskvärderingen. Mekanismerna för hur HDL verkar skyddande är fortfarande ofull-ständigt kartlagda men allt fler data talar för att dess huvudsakliga mekanism går via den s.k. ”reversed cholesterol transport”, det vill säga mobilisering av kolesterol från perifer vävnad till levern. Andra meka-nismer som antiinflammation och antioxidativa me-kanismer har dock också föreslagits.

Behandling av lipider för att förebygga kardiovas-kulär sjukdom framför allt kranskärlssjukdom (CHD) har studerats i ett mycket stort antal studier. Många studier är sekundärpreventiva, dvs. avser behandling av patienter med etablerad kranskärlssjukdom. Pa-tienter utan tidigare kärlsjukdom förekommer dels som subgrupper i större studier av patienter med hög risk, dels i rena primärpreventiva studier. Större väl-

kontrollerade primärpreventiva studier är relativt få, medan det finns ett stort antal väl genomförda sekun-därpreventiva studier.

Baserat på tillgängliga studier har flera nationella och internationella organisationer utvecklat behand-lingsriktlinjer. De i Skandinavien mest använda är dels de olika nationella organens riktlinjer samt de riktlinjer som utvecklats av samlade europeiska spe-cialistföreningar (8) samt de amerikanska riktlinjerna i NCEP guidelines (National Cholesterol Education Program). Därutöver finns tillgängligt fler andra ris-kalgoritmer och behandlingsstrategier (9).

De europeiska riktlinjerna utgår från den riskvär-dering som kan göras via SCORE- algoritmen. Här rekommenderas att läkemedelsbehandling bör över-vägas vid plasmakolesterol över 5 mmol/L eller LDL över 3 mmol/L. Vid bestående risk över 5 % för död i kardiovaskulär sjukdom inom tio år, bör lägre nivåer övervägas. Å andra sidan rekommenderas försiktighet med högdos av läkemedel i primärprevention. Här poängteras också att plasmakolesterol över 8 mmol/L alltid innebär hög risk för CHD och därmed är be-handlingsindikation. Dessa individer har ofta familjär hyperkolesterolemi. Några direkta behandlingsre-kommendationer och strategier avseende triglyceri-der och HDL ges inte.

I de amerikanska riktlinjernas rekommenderas be-handling vid LDL över 2,6 mmol/L för asymtoma-tiska högriskindivider (mer än två riskfaktorer eller bedömd risk > 20 % att insjukna i hjärt-kärlsjukdom inom tio år, med Framingham algoritm). Vid mode-rat risk (10–20 % risk) bör läkemedel mot lipider ges vid LDL > 3,4 mmol/L och vid låg risk (inga andra riskfaktorer) rekommenderas läkemedelsbehandling vid LDL > 4,9 mmol/L med målvärdet 4,2 mmol/L. I senaste revisionen kommenteras dessa målvärden och lägre målvärden anges som ”optional” baserat på senare studier (10). Sålunda finns det grund för att hos högriskindivider sänka målvärdet för LDL till 1,8 mmol/L, hos individer med moderat risk kan målvärdet sänkas till 2,6. För individer med i övrigt låg risk har inte målvärdena förändrats.

Primärpreventiva studier med lipidsänkande läkemedelTrots det stora intresse och det stora antalet studier med lipidsänkande läkemedel som genomförts så är antalet studier som selektivt analyserar lipidreduktion i primärprevention på ett kontrollerat sätt ganska få. Före statinerna publicerades ett flertal metaanalyser med mycket varierande resultat och antalet primär-preventiva studier var få och icke konklusiva. Jag skall



här närmare beröra tre större primärpreventiva stu-dier med lipidsänkande läkemedel från tiden före in-troduktionen av statiner. I dessa studier behandlades de aktivt behandlade grupperna med klofibrat, gem-fibrozil eller kolestyramin. Trots att reduktionen av kolesterol och LDL var moderat nåddes signifikanta resultat avseende primära end-points i form av kom-binerade kardiovaskulära händelser.

WHO Clofibrate Study (11,12) startade 1965 och pågick i fem år. Detta var en primärpreventiv studie där i ett populationsurval den övre tredjedelen av-seende kolesterol, behandlades dubbelblint med pla-cebo eller klofibrat. Totalt ingick 15 000 individer i studien och studien pågick omkring fem år. Inciden-sen av ischemisk hjärtsjukdom var signifikant mindre i behandlingsgruppen men studiens resultat fördunk-lades av en ökad mortalitet av icke kardiell natur i behandlingsgruppen. Detta resultat har varit svårt att förklara och har starkt bidragit till en försiktig utveck-ling av den farmakologiska terapin för prevention av CHD med lipidreducerande farmaka. Vid en 13 års uppföljning av dessa patienter kvarstod inte skillna-den i mortalitet (11).

LRC-CPPT (13) var en studie som omfattade 3 800 män med hyperkolesterolemi men utan tecken på CHD. Dessa behandlades dubbel-blint med kole-styramin i sju år. Man reducerade LDL med 20 % från base-line, men med bara 12,6 % jämfört med place-bogruppen. En kombinerad CHD end-point reduce-rades med 19 %. Reduktionen i ”all cause mortality” var inte signifikant (7 %). Dessutom såg man en cirka 20 % reduktion i sekundära end-points som t.ex. ny-tillkommen angina pectoris.

I en tredje större primärpreventiv studie, Helsinki Heart Study (14), randomiserades totalt 4 081 asym-tomatiska män med hyperkolesterolemi till gemfibro-zil 600 mg × 2 eller placebo. Som förväntat såg man en stegring av HDL (10 %) och reduktion av LDL (11 %), och triglycerider (43 %). Efter en uppföljning på fem år förelåg en reduktion i kombinerad kardiell end-point med 34 % (p<0,02). Den absoluta riskre-duktionen på fem år var 1,4 %. Den största vinsten fanns i icke-fatal hjärtinfarkt. En viss reduktion i kar-diovaskulär död vägdes upp av en större dödlighet i andra sjukdomar i behandlingsgruppen och den to-tala mortaliteten skiljde ej mellan grupperna.

I de senare statinstudierna har i olika studier mycket varierande grupper av patienter studerats. Alla förutom ALLHAT har en 25–35 % reduktion av LDL-kolesterol. Studierna har genomförts med pra-vastatin, lovastatin, simvastatin och atorvastatin. Stu-dierna har varierande design och egentligen har bara WOSCOP och AFSCAP/TexCAP en rent primär-preventiv design. I övriga studier finns subgrupper med kardiovaskulär sjukdom eller har högriskgrup-per med andra riskfaktorer selekterats. Trots detta är resultaten relativt homogena. Den relativa riskre-duktionen för kombinerade end-point ligger mellan

25–35 % och den absoluta riskreduktionen på 2–5%. Riskreduktionen påverkas förutom av behandlingen också av selektion av patienter och studiens längd. Mortalitetspåverkan har betydligt lägre statistisk sig-nifikans och endast WOSCOP och HPS har tillräck-lig styrka för att nå statistiskt säkerställd reduktion av total mortalitet.

I WOSCOP (15) inkluderas omkring 6 500 män utan tecken på kardiovaskulär sjukdom och med se-rum kolesterol över 6,5 mmol/L, samt LDL mel-lan 4,0 mmol/L och 6,0 mmol/L. Deltagarna ran-domiserades till pravachol 40 mg × 1 eller placebo. Behandlingsgruppen nådde en kolesterolreduktion på 20 % och LDL reducerades med 26 %. Efter fem år nåddes en signifikant reduktion av kombinerade CHD händelser (relativ reduktion 31 %, absolut 2,4 %), och en stark trend avseende total mortalitet (relativ reduktion 22 %, absolut 0,9 %, p < 0,051) (se Tabell I).

I AFSCAP/TexCAP (16) inkluderades män med kolesterol 4,5–6,8, LDL 3,4–4,9 mmol/L, totalt 6 600. Dessa behandlades med lovastatin eller pla-cebo. Lovastatin titrerades för att nå målvärde LDL 2,8 mmol/L, med dosering upp till 40 mg × 1. To-talkolesterol reducerades i behandlingsgruppen med 18 % (5,9 vs 4,8) och LDL med 25 % (4,04 mmol/L vs 2,96 mmol/L). Studien avbröts efter 5,2 år i för-tid på grund av en signifikant reduktion av kombi-nerade CHD händelser (relativ riskreduktion 37 %, absolut 2 %).

I ASCOT-LLA (17) inkluderades patienter med hypertoni samt ytterligare tre andra riskfaktorer, bland annat genomgången stroke (10 %), karotisste-nos eller diabetes (25 %). Kranskärlssjukdom var ex-klusionskriterium, men andra manifestationer av ate-roskleros inkluderades, så studien kan inte sägas vara rent primärprventiv. 5 000 patienter randomiserades till atorvastatin 10 mg och 5 000 till placebo. Studien avbröts efter 3,3 år. LDL reducerades i behandlings-gruppen med 30 %. Kombinerade CHD-händelser reducerades med 36 % och total mortalitet med 13 % (icke signifikant). Absolut riskreduktion på 3,3 år var 1,1 % och 3,4 händelser per 1 000 patientår.

I ALLHAT-LLT (18) inkluderades behandlade hypertonipatienter. Dessa randomiserades till öppen behandling med pravastatin 40 mg eller rutinbehand-ling hos sin ordinarie läkare. Medeltid i studien var 4,8 år. En relativt stor andel av kontrollgruppen fick statinbehandling och skillnaden i totalkolesterolnivå mellan grupperna blev bara 10 % och skillnad i LDL 17 %. Studiens primära mål var att studera skillnad i mortalitet mellan grupperna. Här fanns ingen skill-nad. Inte heller avseende en kombinerade kardiovas-kulära händelser skiljde sig grupperna åt.

I CARDS (19) rekryterades patienter med diabe-tes typ 2 med minst en ytterligare riskfaktor (30 % hade retinopati, 15 % mikroalbuminuri och 84 % hy-pertoni). Dessa behandlades med atorvastatin 10 mg



i cirka fyra år. För kombinerad kardiovaskulär end-point sågs en 37 % reduktion samt för total mortalitet en 27 % reduktion. Absolut riskreduktion på fyra år var 3,7 %, eller 9,2 per tusen patientår. Antalet döds-fall reducerades med 27 % (p=0,059).

I HPS hade 65 % av deltagarna tidigare kranskärls-sjukdom och är därför inte en primärpreventiv studie (20). 20 536 personer randomiserades till simvasta-tin 40 mg eller placebo och följdes i fem år. Bland de 35 % utan tidigare kranskärlssjukdom fanns 4 000 diabetiker. Här sågs en reduktion av kardiovaskulära händelser under fem år från 16,1 till 20,8 %; 4,8 % på fem år, eller cirka tio per tusen patientår.

I Tabell I finns de större primärpreventiva studi-erna summerade.

De primärpreventiva studierna tillåter sällan en meningsfull analys av subgrupper. Till exempel inne-håller flertalet studier endast omkring 20 % kvinnor. En mera omfattande subgruppsanalys finns i en nyli-gen publicerad metaanalys omfattande 14 statinstu-dier, varav fem primärpreventiva, och totalt 90 056 randomiserade patienter (21). Både avseende total död och kardiovaskulära händelser finner man här ett homogent mönster med 20–25 % reduktion av alla endpoint i analyserade subgrupper. Dessa subgrup-per innefattar kön, ålder, andra riskfaktorer, LDL-ko-lesterol före behandling, HDL-kolesterol och trigly-ceridnivå. Effekten på sjukdom är relaterat till grad av kolesterolreduktion och en reduktion på 1 mmol/L motsvarar en reduktion av såväl koronara som kar-diovaskulära händelser på 20–25 % (21). Författarnas konklusion är att man snarare bör fokusera behand-lingen på en optimal kolesterolreduktion än på fixe-rade målvärden. Inga hållpunkter för ökad cancerrisk eller andra allvarliga biverkningar framkom i denna analys.

SammanfattningÄven om de redovisade studierna är heterogena med varierande behandlingsgrupper, varierande läkemedel och varierande behandlingsresultat så är det övergri-pande resultatet ändå övertygande att man i primär-prevention kan reducera insjuknande i kardiovaskulär sjukdom. Graden av reducerad morbiditet är sannolikt framför allt relaterat till kolesterolreduktion. De sam-manställningar som har gjorts där lipidnivåer i studier relateras till kolesterolnivå styrker detta antagande. Incidensen i placebo- och behandlingsgrupper före-faller ligga på samma linje oavsett behandlingsstrate-gi, även om behandlingsresultaten är mera uppenbara i de mera effektivt behandlade statinstudierna. Att reduktionen av LDL-kolesterol är en avgörande fak-tor för behandlingsresultaten stärks ytterligare av de senare publicerade sekundärpreventiva studierna där olika effektiva behandlingsstrategier med samma eller liknande läkemedel har jämförts, som t.ex. i TNT-studien (22) och IDEAL (23).

Effekten på total mortalitet är mindre övertygande och de flesta studierna har inte heller dimensioner för att kunna svara på denna fråga. Den ökade mortalite-ten i WHO-studien har starkt bidragit till en utbredd skepsis mot lipidsänkning. I senare studier finns dock ingen tendens till ökad mortalitet och i någon stu-die finns även en signifikant minskad mortalitet i be-handlingsgruppen (WOSCOP, HPS).

I statinstudierna är den relativa riskreduktionen 25–30 % oavsett absolut risk och även oavsett vilken end-point man studerar. Den absoluta riskreduktio-nen blir därför i stort sett relaterad till den studerade populationens risk. Den absoluta riskreduktionen blir större i högriskgrupper, som i t.ex. HPS (24) med en blandad högriskpopulation och bland annat många diabetiker. Det angreppssätt som tagits i riktlinjerna, att identifiera högriskgrupper, är därför rimlig för att nå bästa absoluta riskreduktion med kolesterol-behandling. Till högriskgruppen hör också patienter med mycket höga LDL-nivåer (> 6 mmol/L) som tyvärr faller utanför de risk score-tabeller som finns. I denna grupp finner vi t.ex. patienter med familjär hyperkolesterolemi som är belastade med mycket hög risk och oftast svarar väl med LDL-reduktion på behandling, även om randomiserade studier på just denna patientgrupp saknas.

Vinsten per LDL-reduktion förefaller att minska vid lägre absolutvärden och kostnaden för varje för-hindrad event stiger (25). Över huvud taget är be-handlingsvinsterna per 1 000 patientår små i primär-preventiva studier i relation till dem som man erhåller i sekundärpreventiva studier (21).

Vilken roll fibrater kan ha i primärprevention är fortfarande svårt att definitivt konstatera. Helsinki Heart Study indikerar att här sannolikt finns sub-grupper som har stor nytta av behandling med fibrat. Liknande observationer finns från sekundärpreventiva studier (VA-HIT). Den nyligen publicerade FIELD-studien (26) var en blandad primär- och sekundär-preventiv studie där totalt 9 795 diabetiker randomi-serades till placebo eller fenofibrat, och behandlades i fem år. Den primära effektvariabeln, kombinerade kranskärlshändelser, reducerades inte signifikant av fenofibrat. Subgruppsanalyser i dessa studier indike-rar dock att fibrat som monoterapi kan komma att finna sin plats vid metabolt syndrom med domine-rande hypertriglyceridemi och lågt HDL, medan fib-rat som tillägg till statin kan bli aktuellt vid kombine-rad hyperlipidemi med kvarstående triglyceristegring och lågt HDL.

Övriga lipidsänkande läkemedel är fortfarande då-ligt dokumenterade i primärpreventiva studier. Niko-tinsyra är ett effektivt lipidsänkande och HDL-höjan-de läkemedel vars användning begränsats av dess biverkningar. Ett långverkande nikotinsyrapreparat har nu introducerats som uppges ha mindre biverk-ningar. I äldre studier finns flera indikationer på att nikotinsyra kan förebygga kranskärlssjukdom.



Pat

ient

er%

kvi

nnor

Åld

ersi

nter

vall

Läk

emed

elL

DL

- re

dukt

ion

Kom

bine

rad

CH

D e

nd-

poin

t, R

R

Inci

dens

pe

r 1

000

pati

entå

r,

kont

rollb

eh

Rel

ativ

för

-än

drin

g i t

otal

m

orta

litet

WH

O-c

lofib

rate

(1

1,12

)Po

pula

tions

urva

l, hö

gt k

oles

tero

l0

30–5

9K

lofib

rat

9 %

20 %

7,4–

5,9

–28

%

LR

C (

13)

Popu

latio

nsur

val,

högt

kol

este

rol

0K

oles

tyra

-m

ine

12,6

%19

%13

,3–1

1,0

7 %

(N

S)

Hel

sink

i Hea

rt (

14)

Popu

latio

nsur

val,

högt

kol

este

rol

0G

emfib

rozi

l11

%34

%8,

3–5,

50

%

WO

SCO

P (1

5)D

omin

eran

de e

j C

HD

045

–64

Prav

asta

tin

40 m

g26

%31

%

15,5

–10,

822

% (

p<0,

051)

AFS

CA

P/T

exC

AP

(16)

Prim

ärpr

even

tion,

”l

åg r

isk”

1545

–73,

män

55–7

3, k

vinn

orL

ovas

tatin

20

mg

25 %

37 %

11

,0–7

,00

% (

NS)

HPS

(20

)B

land

ad, d

omin

eran

-de

sek

undä

rpre

vent

iv29

% d

iabe

tes

2540

–80

Sim

vast

atin

40

mg

30 %

25 %

51,0

–39,

812

%

ASC

OT

(17

)H

yper

toni

+ m

inst

tv

å an

dra

risk

fakt

o-re

r, ej

CH

D

1940

–79

Ato

rvas

tatin

10

mg

30 %

36 %

9,4–

6,0

13 %

(N

S)

AL

LH

AT

(18

)H

yper

toni

ker,

13 %

ha

de C

HD

, 35

%

diab

etes

49>

55Pr

avas

tatin

40

mg,

op

en la

bel

17 %

11 %

(N

S)13

,5–1

2,2

0 %

(N

S)

CA

RD

S (1

9)D

iabe

tes

+ yt

terl

igar

e en

ris

kfak

tor

3240

–75

Ato

rvas

tatin

10

mg

32 %

37 %

24,6

–15,

427

%

Tabe

ll I.

Sam

man

fatt

ning

av

stör

re k

ontr

olle

rade

pri

mär

prev

enti

va st

udie

r m

ed li

pids

änka

nde

läke

med

el o

ch e

ffek

t på

kard

iova

skul

ära

händ

else

r.



Ezetimibe användes som tillägg till statinbehandling och potentierar den LDL-reducerande effekten på-tagligt. Studier avseende effekt på kliniska händelser saknas dock.

SlutsatsEffekten av lipidreducerande läkemedel på kardiovas-kulära händelser är väl dokumenterad i både primär och sekundärpreventiva studier. Primärprevention bör i första hand riktas mot högriskindivider såsom diabetiker eller multipelt riskfaktorbelastade perso-ner. En aktiv diskussion måste föras om hur vi skall definiera målgruppen för primärprevention och hur målgruppen skall nås. Även om vi i kontrollerade stu-dier med moderna läkemedel kan nå statistiskt säker-ställda resultat också för individer med lägre risk så måste behandlingsriktlinjer baseras på en cost-bene-fit-analys och på medicinska prioriteringar där vinster med preventiva åtgärder ställs mot andra medicinska och andra samhälleliga kostnader.Referenser1. Pedersen TR, Olsson AG, Faergeman O, et al. Lipoprotein

changes and reduction in the incidence of major coronary heart disease events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Circulation 1998;97:1453–60.

2. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD. Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? Findings in 356,222 primary screenees of the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). Jama 1986;256:2823–8.

3. Keys A, Menotti A, Aravanis C, et al. The seven countries study: 2,289 deaths in 15 years. Prev Med 1984;13:141–54.

4. Grundy SM. Hypertriglyceridemia, atherogenic dyslipidemia, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol 1998;81:18–25.

5. Assmann G, Schulte H, Funke H, et al. The emergence of tri-glycerides as a significant independent risk factor in coronary artery disease. Eur Heart J 1998;19(Suppl M):8–14.

6. Assmann G, Cullen P, Schulte H. The Munster Heart Study (PROCAM). Results of follow-up at 8 years. Eur Heart J 1998;19(Suppl A):2–11.

7. Abbott RD, Wilson PW, Kannel WB, et al. High density li-poprotein cholesterol, total cholesterol screening, and myo-cardial infarction. The Framingham Study. Arteriosclerosis 1988;8:207–11.

8. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, et al. Euro-pean guidelines on cardiovascular disease and prevention in clinical practice. Atherosclerosis 2003;171:145–55.

9. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treat-ment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002;106:3143–421.

10. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110:227–39.

11. WHO cooperative trial on primary prevention of ischaemic heart disease with clofibrate to lower serum cholesterol: final mortality follow-up. Report of the Committee of Principal In-vestigators. Lancet 1984;2:600–4.

12. A co-operative trial in the primary prevention of ischaemic heart disease using clofibrate. Report from the Committee of Principal Investigators. Br Heart J 1978;40:1069–118.

13. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. II. The relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. Jama 1984;251:365–74.

14. Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: pri-mary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk fac-tors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987;317:1237–45.

15. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterole-mia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995;333:1301–7.

16. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. Jama 1998;279:1615–22.

17. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concen-trations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomi-sed controlled trial. Drugs 2004;64(Suppl 2):43–60.

18. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hyperten-sive patients randomized to pravastatin vs usual care: The Anti-hypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). Jama 2002;288:2998–3007.

19. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:685–96.

20. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7–22.

21. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267–78.

22. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lo-wering with atorvastatin in patients with stable coronary di-sease. N Engl J Med 2005;352:1425–35.

23. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary preven-tion after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomi-zed controlled trial. Jama 2005;294:2437–45.

24. Collins R, Armitage J, Parish S, et al. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2005–16.

25. Fager G, Wiklund O. Cholesterol reduction and clinical bene-fit. Are there limits to our expectations? Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:3527–33.

26. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effects of long-term feno-fibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised con-trolled trial. Lancet 2005;366:1849–61.



Diabetes – kardiovaskulär prevention

Christian Berne

Kardiovaskulär sjukdom är en dominerande orsak till sjuklighet, dödlighet och invaliditet vid diabe-tes mellitus. Vid typ 1- och typ 2-diabetes och vid nedsatt glukostolerans (IGT) (Definitioner (1), se Tabell I) föreligger en ökad kardiovaskulär morbi-ditet och mortalitet. Dessutom är mortaliteten efter genomgången hjärtinfarkt och efter stroke ungefär föredubblad. Hos patienter med hjärtinfarkt har en mycket stor andel glukosmetabola rubbningar som före infarkten var odiagnostiserade (2).

Hyperglykemi är kopplad till ett flertal mekanismer av potentiell betydelse för utveckling av ateroskleros. Glykering, bl.a. av LDL-partiklar eller ledande till strukturförändringar av kollagen och extracellulärt matrix, kan antas vara en viktig faktor som är direkt hyperglykemirelaterad. Oxidativ stress och stegrade nivåer av inflammationsmarkörer, endoteldysfunk-tion och stimulering av proliferation i glatt musku-latur i kärlväggen är andra svar på akut eller kronisk hyperglykemi (3).

Sambandet mellan hyperglykemi och ateroskleros påverkas av att det ofta, vid diabetes eller nedsatt glu-kostolerans (IGT), förekommer förändringar av klas-siska riskfaktorer för kärlsjukdomar som tillsammans med glukos bidrar till den ökade risken för kardio-vaskulära sjukdomar (4). Därutöver förekommer det kluster av kardiovaskulära riskfaktorer som sammanfat-tats i det metabola syndromet, för närvarande intensivt debatterat och utan en internationellt accepterad en-tydig definition (5), ofta hos individer med främst typ 2-diabetes. Finska befolkningsdata visar att metabolt syndrom föreligger hos 40–60 % av personer med IGT och hos cirka 80 % vid typ 2-diabetes (6).

Insulinresistens är med mycket få undantag när-mast obligat vid typ 2-diabetes och IGT. Det obe-

roende samband som föreligger mellan olika mått på insulinresistens och hjärt-kärlsjukdom bidrar också sannolikt till den kardiovaskulära risken, även om detta samband har visat sig vara svagare vid manifest diabetes (7) än vid lindrigare glukosmetabola rubb-ningar och i befolkningsstudier (8). Den kardiovas-kulära risken är för övrigt starkare kopplad till nivån av proinsulin än till plasmainsulinnivåerna (9).

En metaregressionsanalys av populationsstudier som undersökt oral glukostolerans har visat att risken för kardiovaskulär sjukdom ökar redan vid låga plas-maglukosnivåer (10), vilket satt fokus på betydelsen av den lägre grad av glukosstegring som definieras som fastehyperglykemi ”IFG ” (Tabell I).

Typ 1-diabetes och hjärt-kärlsjukdomVid typ 1-diabetes föreligger en markant överdöd-lighet och översjuklighet i kardiovaskulära sjukdomar särskilt vid samtidig nefropati, då risken för koronar-sjukdom och stroke ökar tiofaldigt hos patienter med nefropati jämfört med patienter med friska njurar (11). Redan hos unga typ 1-diabetiker i sena tonår förekommer uttalade aterosklerosförändringar i koro-narkärlen observerade med intrakoronart ultraljud (12). Översjukligheten i kärlsjukdomar vid typ 1-dia-betes har annars ett nära samband med mikrovaskulä-ra förändringar och mikroalbuminuri. Diabetesnefro-pati höjer blodtryck och LDL-kolesterol, vilka bidrar till den ökade kardiovaskulära risken. Det är således svårt att mera exakt klarlägga hyperglykemins bidrag till risken för ökad makrovaskulär sjuklighet vid typ 1-diabetes, även om mycket talar för att den spelar en stor roll. Förutom nefropati är autonom neuropati en prediktor för hjärt-kärlsjukdom vid typ 1-diabetes. Bägge är i sin tur starkt beroende av den långsiktiga glukoskontrollen.

Provtagning Plasma-glukos (mmol/L)Diabetes mellitus

Fastande > 7,0*2-tim-värde, OGTT > 11,1

Nedsatt glukostolerans (IGT = ”impaired glucose tolerance”)2-tim-värde, OGTT vid fP-glukos < 7,0 mmol/L

7,8–11,0

Fastehyperglykemi (IFG = ”impaired fasting glucose”)Fastande > 6,1–6,9Fastande > 5,6–6,9 American Diabetes Association (ADA)

Tabell I. Diagnostik av diabetes mellitus (1)

*Alternativ är två slumpmässiga P-glukos > 11,0 mmol/L.



Medan betydelsen av kända riskfaktorer som LDL-ko-lesterol, blodtryckstegring och rökning är väl under-sökta och belagda vid typ 2-diabetes saknas i stort sett prospektiva longitudinella studier vid typ 1-diabetes.

Typ 2-diabetes och hjärt-kärlsjukdomLongitudinella studier av olika etniska grupper stöd-jer sambandet mellan förhöjt plasmaglukos och risken för insjuknande eller död i koronarsjukdom (13–17). Den relativa riskökningen uppvisar en gradient som börjar redan vid låga glukosvärden och är oberoende av andra riskfaktorer som ålder, kön, lipider, blod-tryck och rökning (18). Kurvan som visar samband med risk för koronarsjukdom är flackare än motsva-rande samband mellan hemoglobin A1c och mikro-angiopati (UKPDS) (13).

Störst överdödlighet i kardiovaskulära sjukdomar föreligger hos personer som insjuknar i typ 2-diabe-tes före 60 års ålder (två till fem gånger beroende på kön, den högre relativa risken gäller för kvinnor; 19). För övrigt är diabetesdurationen en viktig determi-nant för kardiovaskulär sjuklighet (Tabell II) (14).

Betydelsen av diabetes som kardiovaskulär riskfak-tor avtar sedan markant med ålder vid diagnos (20).

Tabell II. Multivariat relativ risk för dödlig koronarsjukdom i relation till diabetesduration hos kvinnor (14).

Diabetesduration< 5 6–10 11–15 16–25 > 25

Relativ risk 2,75 3,63 5,51 6,38 11,9

P<0,001 för trenden

Prevention av hjärt-kärlsjukdom vid diabetes mellitusTrots att hjärt-kärlsjukdom är den dominerande dödsorsaken vid diabetes har till helt nyligen mycket få studier av primär kardiovaskulär prevention funnits som stöd för det kliniska handlandet. Hyperglyke-mins roll för utveckling av diabeteskomplikationer är uppenbar när det gäller mikrovaskulära komplikatio-ner. Fokus har därför legat på att utvärdera effekten av glukoskontroll på mikroangiopati.

Vid typ 2-diabetes finns nu ett flertal studier till stöd för aktiv intervention med blodtrycksänkande terapi (21) och statinbehandling (22–24) (se andra kapitel) medan interventionsstudier riktade mot att sänka glukosnivån fortfarande är få.

Glukoskontroll som primär kardiovaskulär preventionTyp 1-diabetesI Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) utvärderades effekten av intensiv insulinbehandling med en medeluppföljning av 6,5 år (25). För de mikrovaskulära diabeteskomplikationerna retinopati,

nefropati och neuropati resulterade intensiv behand-ling i en primärpreventiv kohort i 76 % reduktion av retinopati och 47–60 % lägre progression av nefro-pati och neuropati i hela gruppen till priset av en tre-faldig ökning av svår hypoglykemi. Hemoglobin A1c i intensivgruppen var 2 % lägre än i kontrollgruppen på nivån 7,0 %, vilken motsvarar cirka 6,0 % mätt med svensk MonoS-metod. Fortfarande är risken för hypoglykemi den viktigaste begränsande faktorn för god glukoskontroll vid diabetes. Därför pågår också försök med att intervenera mot de underliggande pa-togenetiska mekanismerna som glykering och oxida-tiv stress.

DCCT rekryterade patienter 13–39 år gamla, med en låg förväntad incidens av kardiovaskulär sjukdom. Från början hade individer med kardiovaskulära risk-faktorer som hypertoni, högt kolesterol, övervikt och insulinresistens liksom tecken på manifest kardiovas-kulär sjukdom uteslutits varför DCCT ur kardiovas-kulärt perspektiv representerar en primär preventiv studie. Man rapporterade ändå totalt 108 makrovas-kulära händelser. I absoluta tal rapporterades tre kar-diovaskulära förstagångshändelser i intensivgruppen och 14 i kontrollgruppen (26). Även för perifer vas-kulär sjukdom noterades en reduktion som dock var mindre än för kardiovaskulär sjukdom. Man har se-nare även rapporterat effekter av intensivbehandling vid DCCT på surrogatmåttet intima-mediatjocklek i a. karotis (27–28).

I en serie av studier har DCCT-kohorten följts upp under ytterligare sex år efter studiens slut. Eftersom bägge grupperna erbjudits intensivbehandling ham-nade efter relativt kort tid hemoglobin A1c-nivån på 8,1 % (DCCT-standard). Trots detta har skillnaden i incidens av nefropati och retinopati kvarstått och till och med accentuerats något (29). Nyligen har man rapporterat motsvarande uppföljning av kardiovasku-lär sjuklighet efter elva år hos 93 % av de patienter som ursprungligen deltog i DCCT. Under studiens förlopp var insjuknandet i makrovaskulär sjukdom 42 % lägre i intensivgruppen och vid 18 års uppfölj-ning låg nivån av allvarligare hjärt-kärlshändelser som stroke, hjärtinfarkt och död 57 % lägre i den långtids-uppföljda kohorten trots likartat hemoglobin A1c i de ursprungliga grupperna efter studiens avslut (30).

Av intresse för prevention av kärlsjukdom vid typ 1-diabetes är utvecklingen av övriga riskfaktorer. Den intensivbehandlade gruppen ökade i vikt och parallellt till viktökningen tenderade blodtrycket att stiga. LDL-kolesterol var signifikant lägre i inten-sivgruppen, medan triglycerider ej skilde sig mellan grupperna och HDL-kolesterol snarast blev lägre i intensivgruppen (26). Intensivbehandling reducerad uppkomsten av mikroalbuminuri och autonom neu-ropati med 40–50 %, bägge associerade till kardiovas-kulär död vid typ 1-diabetes.

DCCT föregicks av en rad mindre studier, många från Skandinavien, med för låg power för att detek-



tera skillnad i kardiovaskulär sjuklighet. I en meta-analys (31) där DCCT ingår med större delen av pa-tienterna (1 441 av 1 733) var odds ratio 0,55 (95 % CI; 0,35–0,88) för hjärt-kärlssjukdom till förmån för intensiv insulinbehandling som resulterade i lägre he-moglobin A1c.

Sammanfattningsvis, talar studier på individer med typ 1-diabetes att glukoskontroll har en primärt kar-diovaskulärt preventiv effekt även om samband mel-lan kardiovaskulär och mikrovaskulär sjukdom gör de direkta sambanden mellan hyperglykemi och ate-rosklerosutveckling svårtolkade.Typ 2-diabetesI United Kingdom Prospective Diabetes Study (UK-PDS) utvärderades den primärpreventiva effekten av förbättrad glukoskontroll i en randomiserad kontrol-lerad studie över i medeltal tio år hos individer med nyupptäckt typ 2-diabetes och utan kardiovaskulära komplikationer vid studiestart (32). Skillnaden i he-moglobin A1c mellan en intensivt behandlad grupp och kontrollgruppen var 0,9 %. Grupperna skiljde sig inte i dödlighet eller kardiovaskulär sjuklighet, även om insjuknande i hjärtinfarkt låg mycket nära signifi-kant lägre utfall i intensivgruppen (p=0,052), något som styrkts av ytterligare fem års uppföljning.

Behandling med sulfonureider och insulin var lik-värdiga när effekterna utvärderades. I en grupp över-viktiga patienter, randomiserade till intensiv behand-ling med metformin, sågs en 36 % riskreduktion i total mortalitet och 39 % lägre insjuknande i hjärtinfarkt (33). Metformingruppen hade samma glukoskontroll och samma insjuknande i mikrovaskulära komplika-tioner som i den stora studien. En metformineffekt som var oberoende av glukosnivå skulle kunna inne-bära att läkemedlet har egeneffekt som förklarar fyn-det i denna lilla subgrupp. För kardiovaskulär primär prevention finns ännu bara dokumentation för denna grupp med övervikt eller fetma. I en registerstudie från Skottland ser man för surrogatmåttet hemoglo-bin A1c samma sänkning med metformin oberoende av vikt ned till BMI 25 kg/m2 (34).

Målet med denna sammanställning är primär pre-vention, men sedan nyligen den stora sekundärpre-ventiva PROactive publicerats, där bl.a. hemoglobin A1c sjönk signifikant med 0,5 % efter i genomsnitt två års behandling med pioglitazon, bör resultaten kort beröras (35). Studien misslyckades med att visa en signifikant minskning av det primära effektmåttet bestående av sju kardiovaskulära komponenter, med-an insjuknanden i akut icke dödlig hjärtinfarkt, stroke och total dödlighet sjönk med 16 %. Den effekt som sågs föreföll främst vara knuten till patienter som inte erhöll statinbehandling. Man fann lägre blodtryck och förbättrad dyslipidemi, varför inte bara mindre grad av hyperglykemi utan en effekt på den totala kardiovaskulära riskfaktorprofilen sannolikt förklarar fynden (”nedsatt glukostolerans” – IGT).

MålHb A1c (%) < 5,0fP-glukos (mmol/L) < 6,0Blodtryck (mm Hg) < 130/80P-kolesterol (mmol/L) < 4,5P-LDL-kolesterol (mmol/L) < 2,5

Tabell III. Europeiska riktlinjer för kardiovaskulär prevention vid typ 2-diabetes (46).

Prevention av den kardiovaskulära riskfaktorn diabetes – livsstilFör prevention av uppkomst av den kardiovaskulära riskfaktorn diabetes har både livsstilsåtgärder och lä-kemedel studerats främst hos individer med påvisad IGT. Prevention på befolkningsnivå saknas.

I Diabetes Prevention Study (36), en finsk studie över fyra år reducerades risken för diabetes med 58 % efter ett program inriktat på livsstilsåtgärder som en-ergireduktion, ökad fysisk aktivitet och förbättringar avseende fettkvalitet och fiberinnehåll i kosten (se även Mai-Lis Hellenius’ kapitel). När man utvär-derade deltagarnas följsamhet till programmet efter en femgradig skala visade det sig att av de individer som skattade följsamhet till fyra eller fem poäng inte utvecklade diabetes under de cirka fyra år som stu-dien pågick. Exakt samma diabetespreventiva effekt, 58 %, erhölls i Diabetes Prevention Program (37) en betydligt större studie som förlöpte över samma tid och bl.a. inkluderade betydande antal ur etniska hög-riskgrupper för typ 2-diabetes i USA. Studien hade förutom en livsstils och placeboarmar ytterligare två armar nämligen behandling med metformin och troglitazon. På grund av leverbiverkningar fullföljdes inte den senare.

I den ej randomiserade Malmö-studien visades att livsstilsförändringar med tyngdpunkt på fysisk akti-vitet, som ledde till förbättrad syreupptagningsför-måga minskade risken för diabetes (38). Likartade preventiva effekter av kostbehandling och ökad fysisk aktivitet (46 % relativ risk) har iakttagits i en kinesisk population, den så kallade Da Qing-studien (39).Prevention av den kardiovaskulära riskfaktorn diabetes – läkemedelstudierMedikamentell behandling som primär diabetespre-vention provades första gången på 1970-talet i den så kallade Malmöhus-studien, i vilken behandling med tolbutamid minskade risken för uppkomst av diabetes (40). I DPP visades att metformin minskade diabetes-incidens med 31 % främst hos överviktiga (37). No-tabelt är den mindre effekten av metformin jämfört med livsstilsåtgärder. Senare har, i STOP-NIDDM, akarbos visats minska diabetesincidens med 25 % (41) och i en mindre studie som inkluderade kvinnor med graviditetsdiabetes med latinamerikanskt ursprung minskades behandling med troglitazon diabetesin-sjuknandet med 56 % (42). Ytterligare en studie ut-



förd i Kina har bekräftat fynden vad avser metformin och akarbos på en icke-Europid population (43). I ett allt större antal studier där blodtrycksänkning va-rit huvudfokus har man gjort iakttagelsen att behand-ling med ACE-hämmare och angiotensinreceptoran-tagonister resulterade i cirka 25 % reduktion av risken för typ 2-diabetes (44).

Ingen av de primärpreventiva diabetesstudierna har publicerat effekt på kardiovaskulära effektmått, även om de större sannolikt kommer att kunna göra det på sikt med tillräcklig power. STOP-NIDDM har publicerat en post hoc analys som rapporterade mins-kad kardiovaskulär sjuklighet främst gällande hjärtin-farkt (45).

SammanfattningPrimär kardiovaskulär prevention genom att behandla hyperglykemi har visats både i DCCT och i UKPDS med en magnitud som är väsentligen mindre än vid prevention av mikroangiopati. Detta förklaras av ett svagare samband mellan hyperglykemi och makrovas-kulära sjukdom samt vid typ 2-diabetes av väsentligen sämre behandlingsresultat med idag existerande te-rapier. Samtidigt som det är svårare att effektmässigt separera glukossänkningens bidrag till kardiovaskulär prevention från effekt av andra riskfaktorer finns det otvetydigt en rad plausibla mekanismer som kopplar samman hyperglykemi och ateroskleros.

Prevention av progress från IGT till typ 2-diabe-tes har visats i en rad studier både genom livsstilsin-tervention och med läkemedel. Däremot har dessa studier ej den power alternativt drivits så länge att de tillåter utvädring om detta har effekt som kardiovas-kulär prevention.

I Europeiska riktlinjer för kardiovaskulär preven-tion vid typ 2-diabetes (43) har målet för hemoglo-bin A1c satts vid 5,0 %, trots att en mycket liten andel av individer med typ 2-diabetes uppnår detta sedan de första åren efter diagnos har förlupit (32,46). Ett multifaktoriellt angreppssätt har visats sig vara ett kraftfullt instrument att minska kardiovaskulär sjuk-lighet vid typ 2-diabetes (47).Referenser1. Alberti KGMM, Zimmet P for the WHO consultation. Defi-

nition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Provisional report of a WHO consultation. Diabetic Medicine 1998;15:539–53.

2. Norhammar A, Tenerz A, Nilsson G, et al. Glucose metabo-lism in patients with acute myocardial infarction and no previ-ous diagnosis of diabetes mellitus: a prospective study. Lancet 2002;359:2140–4.

3. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of dia-betic complications. V Nature 2001;414:813–20.

4. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, et al. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993;16:434–44.

5. Kahn R, Ferrannini E, Buse J, et al. The metabolic syndrome: Time for a critical reappraisal. Joint statement from the Ame-rican Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2005;28:2289–304.

6. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, et al. Cardiovascular morbi-dity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care 2001;24:683–9.

7. Adler AI, Levy JC, Matthews DR, et al. Insulin sensitivity at diagnosis of Type 2 diabetes is not associated with sub-sequent cardiovascular disease (UKPDS 67). Diabet Med 2005;22:306–11.

8. Zethelius B, Lithell H, Hales CN, et al. Insulin Sensitivity, Proinsulin and Insulin as Predictors of Coronary Heart Disea-se. A Population-Based 10-Year, Follow-Up Study in 70-Year old men Men Using the Euglycaemic Insulin Clamp. Diabe-tologia 2005;48:862–7.

9. Zethelius B, Byberg L, Hales CN, et al. Proinsulin is an in-dependent predictor of coronary heart disease: report from a 27-year follow-up study. Circulation 2002;105:2153–8.

10. Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y, et al. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. A me-taregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care 1999;22:233–40.

11. Tuomilehto J, Borch-Johnsen K, Molarius A, et al. Incidence of cardiovascular disease in Type 1 (insulin-dependent) diabe-tic subjects with and without diabetic nephropathy in Finland. Diabetologia 1998;41:784–90.

12. Dahl-Jörgensen K, Larsen JR, Hanssen KF. Atherosclerosis in childhood and adolescent type 1 diabetes: Early disease, early treatment? Diabetologia 2005;48:1445–53.

13. The UKPDS Group. Association of glycemia with macro-vascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35). BMJ 2000;321:405–12.

14. Hu FB, Stampfer MJ, Solomon CG, et al. The impact of dia-betes mellitus on mortality from all causes and coronary heart disease in women: 20 years of follow-up. Arch Intern Med 2001;161:1717–23.

15. Cho E, Rimm EB, Stampfer MJ, et al. The impact of diabetes mellitus and prior myocardial infarction on mortality from all causes and from coronary heart disease in men. J Am Coll Cardiol 2002;40:954–60.

16. Syvanne M, Pajunen P, Kahri J, et al. Determinants of the severity and extent of coronary artery disease in patients with type-2 diabetes and in non-diabetic subjects. Coron Artery Dis 2001;12:99–106.

17. Abu-Lebdeh HS, Hodge DO, Nguyen TT. Predictors of ma-crovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Mayo Clin Proc 2001;76:707–12.

18. Qiao Q, Pyorala K, Pyorala M, et al. Two-hour glucose is a better risk predictor for incident coronary heart disease and cardiovascular mortality than fasting glucose. Eur Heart J 2002;23:1267–75.

19. Haffner S, Lehto S, Ronnemaa T, et al. Mortality from coro-nary artery disease in subjects with type 2 diabetes and in non-diabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229–34.

20. Muggeo M, Verlato G, Bonora E, et al.The Verona diabe-tes study: a population-based survey on known diabetes mel-litus prevalence and 5-year all-cause mortality. Diabetologia 1995;38:318–25.

21. Zanchetti A, Ruilope LM. Antihypertensive treatment in patiennts with type 2 diabetes mellitus; what guidance from recent controlled randomized trials? J Hypertension 2002;20:2099–110.

22. Heart Protection Study Collaborative group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvasta-tin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-con-trolled trial. Lancet 2003;361:2005–16.

23. Colhoun H, et al. Primary prevention of cardiovascular di-sease with atorvastatin in type 2 diabetes in the collaborative atorvastatin diabetes study (CARDS): multicentre randomi-sed placebo-controlled trial. Lancet 2005;364:685–96.

24. Sever PS, et al. Reduction of cardiovascular events with ator-vastatin in 2532 patients with type 2 diabetes – Anglo-Scan-dinavian Cardiac outcomes trial-lipid-lowering arm (ASCOT-LLA). Diabetes Care 2005;28:1151–7.



25. The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Re-search Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complica-tions in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977–86.

26. The Diabetes Control and Complications Trial Research Gro-up. Effect of intensive diabetes management on macrovascular events and risk factors in the Diabetes Control and Complica-tions Trial. Am J Cardiol 1995;75:894–903.

27. Epidemiology of Diabetes Interventions and Complica-tions (EDIC) Research Group. Effect of intensive diabetes treatment on carotid artery wall thickness in the Epidemio-logy of Diabetes Interventions and Complications. Diabetes 1999;48:383–90.

28. Nathan DM, Lachin J, Cleary P, et al. Diabetes Control and Complications Trial; Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research GroupIntensive diabetes therapy and carotid intima-media thickness in type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med 2003;348:2294–303.

29. Writing Team for the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complica-tions Research Group.Sustained effect of intensive treatment of type 1 diabetes mellitus on development and progres-sion of diabetic nephropathy: the Epidemiology of Diabe-tes Interventions and Complications (EDIC) study. JAMA 2003;290:2159–67.

30. The Diabetes Control and Complications Tria. Intensive Dia-betes Treatment and Cardiovascular Disease in Patients with Type 1 Diabetes. New Engl J Med 2005;353;2643–53.

31. Lawson ML, Tsui E, Gerstein HC, et al. Effect of intensive therapy on early macrovascular disease in young individuals with type 1 diabetes – a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care 1999;22:35–9.

32. The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. In-tensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complica-tions in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837–53.

33. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood- glucose control with metformin on compli-cations in overweight patients with type 2-diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854–65.

34. Donnelly LA, Doney ASF, Hattersley AT, et al. The effect of obesity on glycaemic response to metformin or sulphonylu-reas in Type 2 diabetes. Diabet Med 2006;23:128–33.

35. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA, et al. on beh-alf of the PROactive investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279–89.

36. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343–50.

37. Knowler WC, Barrett-Conner E, Fowler SE, et al. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the inci-dence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metfor-min. N Engl J Med 2002;346:393–403.

38. Eriksson KF, Lindgärde F. No excess 12-year mortality in men with impaired glucose tolerance who participated in the Malmo Preventive Trial with diet and exercise. Diabetologia 1998;41:1010–6.

39. Pan XR, Li GW, Hu YH, et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tole-rance: The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 1997;20:537–44.

40. Sartor G, Schersten B, Carlstrom S, et al. Ten-year follow-up of subjects with impaired glucose tolerance: prevention of diabetes by tolbutamide and diet regulation. Diabetes 1980;29:41–9.

41. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al. for The STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomized trial. Lancet 2002;359:2072–7.

42. Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK, et al. Preservation of pancreatic B-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk Hispanic women. Diabetes 2002;51:2796–803.

43. Wenying Y, Lixiang L, Jinwu Q, et al. The preventative ef-fect of acarbose and metformin on the progression to diabetes mellitus in the IGT population: a 3-year multicentre prospec-tive study. Chin J Endocrinol Metab 2001;17:131–5.

44. Gillespie EL, White CM, Kardas M, et al. The impact of ACE inhibitors or angiotensin II type 1 receptor blockers on the development of new-onset type 2 diabetes. Diabetes Care 2005;28:2261–6.

45. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in pa-tients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA 2003;290(4):486–94.

46. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2003;24:1601–10.

47. Gaede P, Vedel P, Larsen N Jensen GVH, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. New Engl J Med 2003;348:383–93.



Statins and risk of cancer

Qun-Ying Yue

BackgroundIn November 2002 (1) the results of PROSPER stu-dy were published in the Lancet where a significantly higher incidence of new cancer diagnoses was ob-served in patients on pravastatin in comparison with those on placebo. This potential safety signal has sti-mulated the review of statins and risk of cancer.

Possible mechanisms linking the statin use to cancerSeveral hypotheses have been proposed regarding mechanisms whereby statins might cause an elevated risk of cancer. Two leading hypotheses are 1) Statins increase blood vessel growth and there-

fore potentiate tumour development, particularly in the elderly. However, the overall assessment of literature does not clearly and unequivocally sup-port the hypothesis. There are both pre-clinical and clinical studies indicate an angiostatic role for statins at clinically relevant concentrations. The effects of statins on pro- or anti-angiogene-sis are not specific to a particular statin. It can be concluded that no unequivocal data are available supporting the hypothesis that statins potentiate tumour development by increasing blood vessel growth. The statins have also demonstrated in-hibitory effects on angiogenesis and anti-tumour effect.

2) Reduction in cholesterol per se might somehow promote tumour growth.

There is a large body of published literature since 40 years on the relationship of low serum cholesterol and cholesterol lowering with cancer incidence. De-spite the abundance of studies addressing the topic, there is no clear consensus on whether a causal rela-tionship exists. It can be concluded that the review of

literature and meta analyses reveals no conclusive data on the association between cholesterol reduction and cancer. Some data suggest that catabolic diseases are associated with low cholesterol levels.

Pre-clinical studiesNo clinical relevance has been attached to the tu-mours seen in conventional carcinogenicity studies due to the absence of statin-induced genotoxicity and other mechanistic considerations, rodent speci-ficity and generally high safety margins of exposure. Additionally, some target tissues in rodents are absent in humans.

Clinical studiesThe studies differ in design (e.g. inclusion of elderly patients) and results. Some of the statins are better studied than others. Long-term study results (up to 5 years) are only available for some statins.PravastatinPROSPER studyThe PROSPER study is a randomised double-blind study of 5 804 elderly patients (70–82 years old, 3 000 women and 2 804 men) of the effects of pra-vastatin 40 mg/day (n=2891) or placebo (n=2913) for a mean time period of 3,2 years on cardiovascular events and stroke. The inclusion criteria included a baseline cholesterol level of 4–9 mmol/L. The study was conducted in Scotland, Ireland and the Nether-lands. The composite endpoint (myocardial + cere-brovascular events) were significantly reduced in the pravastatin group. However, overall cancer diagnoses were more frequent in the pravastatin group (n=245, 8.5 %) than in placebo (n=199, 6.8 %) with a relative risk (RR) = 1.25 (95 % CI 1.04–1.51, p=0.020).

The cancers types presented were:

Cancer type Pravastatin, n=2891

Placebo, n=2913

Hazard ratio P

Breast cancer 18 11 1.65 (0.78–3.49) 0.19Gastrointestinal cancer 65 45 1.46 (1.00–2.13) 0.053Renal/genitourinary 58 59 1.00 (0.69–1.43) 0.99Respiratory 46 42 1.12 (0.74–1.70) 0.60Other 58 42 1.41 (0.95–2.09) 0.092Total 245 199 1.25 (1.04–1.51) 0.020

The adjusted hazard ratios were not significantly different for any of the above cancer types, except that the adjusted hazard ratio for gastrointestinal cancers almost reached statistical significance (p=0.053).



Meta-analyses of pravastatinPooled cancer data from LIPID, CARE, WOSCOPS and PROSPER are available from the company. The OR for cancer overall in pravastatin treated patients is 1.08 (0.99–1.18). Cancer risk and ageA meta-analysis for cancer risk by age does not show any consistent evidences for an association. Data for all cancers in all trials in > 70 year old patients are sig-nificantly higher in pravastatin group compared with placebo (1.17; 95 % CI 1.01–1.36), but this is due to a major influence of the PROSPER trial. Although data for some cancers in some age groups are sig-nificantly higher in pravastatin group in some trials, these findings are not corroborated in other trials. FluvastatinClinical data from 6 placebo controlled trials with more than 6 months follow-up were available. The analysis involved 6 801 patients in total (3 289 in placebo and 3 512 in fluvastatin group). The mean exposure to treatment was 123 weeks in the placebo and 124 weeks in the statin group. Both groups were well balanced regarding age, gender, race, smoking status and previous statin use.

There is a statistically significant difference favou-ring fluvastatin regarding the number of patients di-

agnosed with cancer (6.3 % vs 8 %), p=0.031. Even if the difference was not significant for each study, the same trend was observed in all of them. This was also observed when excluding the non-melanoma skin cancers, though the difference was not statistically different. These findings are reassuring.

The population studied in the 6 trials is not com-parable to PROSPER’s one. No definite conclusion can be drawn regarding the elderly as patients aged more than 70 years represent only 8 % in the pre-sent case. Nevertheless, it would appear unlikely that a product was safe until 70 years and thereafter in-creased the risk of cancer.Simvastatin Simvastatin is derived from lovastatin.

Two simvastatin trials, 4S and HPS, were reviewed on cancer risk. 4S studyIn the case of 4S, a 2-year follow-up after the end of the study, for a total of approximately 7 years, sho-wed a trend (p=0.087) towards fewer cancer deaths in simvastatin group (52 vs 68 cases, RR=0.73, 95 % CI 0.51–1.05). However few patients (n=8 in sim-vastatin and n=13 in placebo groups) aged 70 years or above.

Trial Age (Y) Follow-up time (Y)

N Cancer rate (%)Pravastatin Placebo Pravastatin Placebo

LIPID 31–75 5.7 4 512 4 502 13.9 13.7CARE 21–75 4.9 2 081 2 078 10.4 9.4WOSCOPS 45–64 4.9 3 302 3 293 3.4 3.2PROSPER 70–82 3.2 2 891 2 913 8.5 6.8Total 12 786 12 786

Any cancer and increased cancer risk with age (excl. Non-melanoma skin cancer).

Age 4S HPSSimvastatinN=2221

PlaceboN=2223

SimvastatinN=10269

PlaceboN=10267

< 60 23/1 065 19/1 097 112/3 083 111/3 11060–69 66/1 148 75/1 113 357/4 269 363/4 271> =70 0/8 0/13 345/2 917 329/2 886Total subjects with cancer8994814803Cancer deaths< 60 6/1 065 6/1 097 43/3 083 37/3 11060–69 27/1 148 29/1 113 159/4 269 155/4 271> =70 0/8 0/13 156/2 917 152/2 886Total cancer deaths 33 35 358 344

In neither of these trials was there any suggestion of an increase in cancer in any age group.



4S study – 10-year follow-up (2)4S was a randomised double-blind placebo control-led trial of simvastatin that lasted 5.4 years. This study was extended for another 5 years where most patients in both groups (82 % original placebo group and 86 % simvastatin group) received open-label li-pid-lowering drugs, usually statins. National registers were used to assess mortality and causes of death and cancer incidence in the original treatment groups for a median total follow-up time of 10.4 years (9.9–11.3). Analysis was by intention to treat.

Findings: 414 patients originally allocated sim-vastatin and 468 assigned placebo died during the 10.4-year follow-up (relative risk 0.85 (0.74–0.97, p=0.02), a difference largely attributable to lower coronary mortality in the simvastatin group (238 vs 300 deaths; RR=0.76, p=0.0018). There were 85 cancer deaths in the simvastatin group vs 100 in the placebo group (RR=0.81, 0.60–1.08, p=0.14), and 227 incident cancers in the simvastatin group vs 248 in the placebo group (RR=0.88, 0.73–1.05, p=0.15). Incidence of any specific type of cancer did not rise in the simvastatin group. A “competing cause of mor-tality” effect has not been observed. No analysis was made on cancer incidence or death and effect of age.HPS studyIn the HPS the incidence of cancer (814/10 269 vs 803/10 267) and cancer deaths (358/10 269 vs 344/10 267) were similar in the simvastatin and pla-cebo groups including patients aged > 70 years.LovastatinThe AFCAPS/texCAPS trial involved 5 608 men and 997 women to either lovastatin (20–40 mg) or placebo with a follow-up time of 5.2 years. The trials did not show any significant increase in either cancer or cancer deaths.RosuvastatinRosuvastatin was first launched in February 2003 (Canada) and there are not much long-term data yet. The analysis of the risk of cancer with statins may therefore have to be based mainly on data on other statins. AtorvastatinIn ASCOT-LLA 10 305 hypertensive patients with mild to moderate elevations of total cholesterol were randomized to atorvastatin 10 mg (n = 5 168) or placebo (n = 5 137) in order to evaluate the effects of atorvastatin on coronary heart disease and stroke. There were 81 deaths from cancer in the atorvasta-tin group and 87 deaths from cancer in the placebo group. The overall incidence of non-fatal cancer was similar in both groups of patients.

Recently, the TNT study with high dose of ator-vastatin was published (3). A total of 10 001 patients, men (80.8 %) and women 35 to 75 years of age (mean 60.9±8.8), with CHD and LDL cholesterol levels of < 3,4 mmol/L were randomly assigned to double-

blind therapy with 10 or 80 mg of atorvastatin daily. Patients were followed for a median of 4.9 years. The primary end point was the first major cardiovascular event, which occurred in 8.7 % and 10.9 % receiving 80 mg and 10 mg of atorvastatin, respectively (HR 0.78; 95 % CI 0.69–0.89). There was no difference between the two treatment groups in overall mortali-ty (HR 1.01; 95 % CI 0.85–1.19). Cancer accounted for more than half the deaths from non-cardiovascu-lar causes in both groups: 75 in the 10 mg group (1.5 %) and 85 in the 80 mg group (1.7 %; HR 1.13; 95 % CI 0.83–1.55). Meta-analysisA prospective meta-analysis of data from 90 056 in-dividuals in 14 randomised trials of statins (atorvas-tatin n=2, fluvastatin n=2, lovastatin n=2, pravastatin n=6 and simvastatin n=2) was recently published (4). Weighted estimates were obtained of effects on dif-ferent clinical outcomes per 10 mmol/L reduction in LDL cholesterol.

A protocol for the CTT Collaboration was agreed in 1994, before the results of any of the relevant trials became available, and was published in 1995. Pro-perly randomised trials were eligible for inclusion if: (i) the main effect of at least one of the trial interven-tions was to modify lipid levels; (ii) the trial was un-confounded with respect to this intervention (ie, no other differences in risk factor modification between the relevant treatment groups were intended); and (iii) the trial aimed to recruit at least 1 000 partici-pants with treatment duration of at least 2 years.

The main prespecified outcomes were all-cause mortality, CHD mortality, and non-CHD mortality. Secondary analyses were to be of effects on CHD death and on major coronary events (defined as non-fatal myocardial infarction or CHD death) in particu-lar prespecified subgroups, and of effects on stroke, cancer, and vascular procedures.

During a mean of 5 years, there were 8 186 deaths, 14 348 individuals had major vascular events, and 5 103 developed cancer. Cause-specific mortalityThere were a total of 8 186 deaths, including 4 655 (57 %) from vascular causes and 3 531 (43 %) from non-vascular causes. During the scheduled treatment period, there were 3 832 (8.5 %) deaths among the 45 054 participants allocated a statin compared with 4 354 (9.7 %) among the 45 002 controls. CancerThe analyses are of the 5 103 first incident cancers recorded after randomisation, excluding non-fatal re-currences of previously diagnosed cancers, but includ-ing any deaths from such recurrences. Non-melano-ma skin cancers were not recorded routinely in these trials, and so are not included in the analyses. Overall, there was no evidence that lowering LDL cholesterol by 1.0 mmol/L with statin therapy increased the risk



of developing cancer (RR 1.00, 95 % CI 0.95–1.06; p=0.9), and the results of unweighted analyses were similar. There was also no evidence of an excess inci-dence of cancer emerging with increasing duration of treatment (χ21 for trend=0.6; p=0.4). When cancer was analysed by site, there were no apparent excesses among any particular site-specific cancer.

The authors stated that although the findings of this meta-analysis provide reassurance that lowering LDL cholesterol with statin therapy does not increase the risk of non-vascular mortality and cancer during an average of 5 years, extended follow-up beyond the study treatment periods (perhaps through national registries) is warranted to identify whether any ad-verse effects might emerge in the longer term.Epidemiological dataA number of epidemiological studies have recently been published (5,6,7). In brief, the results of the epidemiological studies are conflicting, some sug-gesting increased cancer risk, while others suggesting cancer protective effects associated with statin treat-ment. Due to the limitations of observational epide-miological studies no conclusive evidence on the role of statins in the development of cancer is revealed by these data.Conclusion• The assessment of available data on statins and

cancer occurrence does not change the positive benefit-risk profile of a statin.

• Pre-clinical data showed no clinical relevance at-tached to the tumours seen in conventional car-cinogenicity studies due to the absence of sta-

tin-induced genotoxicity and other mechanistic considerations, rodent specificity, generally high safety margins of exposure and absence of target tissues in humans.

• The available clinical data are reassuring and pro-vide no evidence for an increased risk of cancer in the general patient population treated with a statin for up to 5 years. Although no conclusive data are available concerning effect of statins on cancer risk in the elderly (≥ 70 years), it would ap-pear unlikely that a product is safe until 70 years and thereafter increases the risk of cancer.

• It is of note that statins have been in clinical use for a relatively short period of time. The long-term data on cancer risk of statins are still limited.

References1. Shepherd J, Blauw GJ and Murphy MB, et al. Pravastatin in

elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial, Lancet 2002;360:1623–30.

2. Strandberg TE, et al. Mortality and incidence of cancer during 10-year follow-up of the Scandinavian simvastatin survival stu-dy (4S). The Lancet 2004;364:771–7.

3. LaRosa, et al. (the Treating to New Targets (TNT) Investiga-tors). Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary Disease. N Engl J Med 2005;352:1425–35.

4. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Effi-cacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomi-sed trials of statins. Lancet 2005;366:1267–78.

5. Poynter JN, Gruber SB, Higgins PDR, et al. Statins and the risk of colorectal cancer, N Engl J Med 2005;352:2184–92.

6. Shannon J, Tewoderos S, Garzotto M, et al. Statins and prostate cancer risk: a case-control study, Am J Epidemiol 2005;162:318–25.

7. Eliassen AH, et al. Serum Lipids, Lipid-Lowering Drugs, and the Risk of Breast Cancer. Arch Intern Med 2005;165:2264–71.

Kost för att förebygga hjärt-kärlsjukdomar

Bengt Vessby

Hjärt- och kärlsjukdomarna är idag en dominerande orsak till sjuklighet och tidig död i Sverige och i andra industrialiserade länder, men också i många utveck-lingsländer. Medan u-länderna i många fall visar en snabb ökning av sjukdomsförekomsten har det skett en dramatisk minskning i vissa industrialiserade län-der. Så snabba förändringar av sjukligheten kan inte bero på genetiska faktorer utan måste betingas av förändringar i miljö och livsmönster. Förändringar av rökvanor, kostvanor och fysisk aktivitet är sannolikt tre viktiga orsaker. Insikten att förekomsten av hjärt-kärlsjukdomar, liksom andra stora folksjukdomar, framför allt bestäms av vårt livsmönster – och ändrar sig när livsmönstret ändrar sig – är viktig, och borde stimulera till intensifierade förebyggande åtgärder.

InterventionsstrategierStora folksjukdomar, som fetma, diabetes och hjärt-kärlsjukdomar, kan aldrig behandlas bort. Sjuka per-

soner måste få vård på bästa möjliga sätt, men be-handling av ett ökande antal sjuka människor leder till ökande sjukvårdskostnader och en alltmer ökande belastning på samhället. Enda möjligheten att på sikt bemästra problemet är att också minska antalet nya sjukdomsfall genom förebyggande åtgärder, där indi-vidinriktade åtgärder måste kombineras med föränd-ringar på populationsnivå.

Mekanismerna bakom uppkomsten av hjärt-kärl-sjukdomar är komplexa och fortfarande inte helt klar-lagda. Vi vet att en rad metabola eller fysiologiska förändringar indikerar en ökad risk att drabbas av sjukdom, och att dessa riskfaktorer samverkar och tillsammans förstärker risken att insjukna. Genom be-handling med ett eller flera läkemedel kan man sänka blodtrycket, förbättra blodfettsnivåerna eller minska blodsockret. Men denna behandling leder sällan eller aldrig till någon förändring av den övriga riskfaktor-bilden. Genom att förändra kost- och motionsvanor-



na har man däremot en unik möjlighet att påverka hela riskfaktorbilden på ett gynnsamt, kostnadseffek-tivt och riskfritt sätt. Medicinska, praktiska, etiska och ekonomiska skäl talar alla för att de icke-medikamen-tella åtgärderna borde vara ett förstahandsval i den förebyggande behandlingen och drivas konsekvent och uthålligt.

Kostens betydelse för uppkomst av hjärt-kärlsjukdomar Vår kunskap om kostens betydelse för uppkomst av hjärt-kärlsjukdomar, men också för associerade sjuk-domare som hypertoni, fetma och diabetes, baseras både på experimentella undersökningar och på epide-miologiska och kliniska studier hos människa. Sam-banden mellan kost och hjärt-kärlsjukdom, eller kar-diovaskulära riskfaktorer, har undersökts inom ramen för observationella studier, randomiserade kliniska undersökningar och interventionsstudier. Epidemio-logiska studier och kliniska behandlingsstudier visar samband mellan kostvanor och sjukdom och hur kostbehanding gynnsamt kan påverka olika riskfakto-rer och metaboliska rubbningar. Om man i kontrolle-rade, randomiserade interventionsstudier under lång tid dessutom kunde visa att kostförändringar faktiskt minskar sjukdom och död, skulle det vara det slutgil-tiga beviset på kostens betydelse.

För många år sen gjorde man i USA en kalkyl på kostnaderna för en koststudie, som skulle ha en ut-formning och statistisk styrka som tillät att man kun-de studera effekten på insjuknande och död i hjärt-kärlsjukdom på befolkningsnivå. Slutsatsen blev att en sådan studie var omöjlig att genomföra i prakti-ken. Det skulle fordra mycket stora deltagargrupper och dra enorma kostnader. Mycket av våra slutsatser om sambanden mellan kost och hjärt-kärlsjukdom, och önskvärda förändringar, baseras därför med nöd-vändighet på studier av effekter på fysiologiska funk-tioner och intermediära riskfaktorer.

Näringsämnen och hjärt-kärlsjukdomFett i kosten Sambanden mellan kostens fettinnehåll och hjärt-kärlsjukdom – i synnerhet kranskärlssjukdom – är idag väl belagda baserat på en lång rad av olika ty-per av undersökningar, från djurstudier och observa-tionella studier till kliniska studier på olika grupper av människor. Dessa samband ansågs ursprungligen medieras huvudsakligen via aterogena effekter av olika lipoproteinfraktioner, men nyare forskning ta-lar för att kostens fettkvalitet har långt mera över-gripande effekter som dessutom berör till exempel insulinkänslighet, trombogenicitet, endotelfunktion, blodtryck och inflammationsbenägenhet (1).

I The Seven Countries Study (2) kunde man visa ett starkt samband mellan andelen mättat fett i kosten och hjärtdöd. De genomsnittliga kolesterolvärdena i blodet i de olika grupperna var nära relaterade till

ökad risk och det fanns ett samband mellan intaget av mättat fett och kolesterolnivåerna. Man beräknade att 80 % av all dödlighet i kranskärlssjukdom kunde förklaras av ålder, blodtryck, serumkolesterol och rökning. Den mycket kraftiga nedgången i hjärtdöd i Nordkarelen i Finland under början av 1970-talet sammanföll med att rökarna blev färre och att koles-terolvärden och blodtryck minskade i den friska be-folkningen – förändringar som skulle kunna förklara hela minskningen av hjärtsjukdom (3). De sänkta kolesterolvärdena förklarades i sin tur av ändrade kostvanor, då man sett en stor minskning av andelen mättat fett och kolesterol i maten.

Hypotesen att fettkvalitén i kosten har betydelse för utveckling av hjärt-kärlsjukdom har fått stöd i flera, men inte alla, studier inom olika befolknings-grupper. The Western Electric Study i Chicago (4), där man initialt gjorde två kostundersökningar med ett års mellanrum, visade att risken för framtida kar-diovaskulär död relaterade till såväl kostens fettkva-litet som mängden kolesterol i kosten. Man visade också hur kostens fettkvalitet direkt påverkade koles-terolvärdena i blodet. I The Atherosclerosis Risk of Communities Study (5) fann man att väggtjockleken i karotisartärerna varierade med kostintaget. Såväl in-taget av animaliskt fett, mättat och enkelomättat fett som kolesterol var relaterat till en större väggtjock-lek. Det var ett negativt samband mellan innehål-let av vegetabiliskt och fleromättat fett i maten och väggtjockleken. Här, som i övriga studier, har man statistiskt justerat resultaten för både energiintag och andra viktiga riskfaktorer.

Walter Willett och medarbetare i Boston har, ba-serat på longitudinella studier av hälsovårdspersonal, analyserat fettkvaliténs betydelse för uppkomsten av hjärtsjukdom (6). Om mättat fett ersätts med en-kelomättat fett beräknas risken för ett insjuknande i kranskärlssjukdom minska med 30 %. Mängden transfettsyror i kosten var direkt relaterat till en ökad risk för hjärtinfarkt, som halverades vid ett utbyte mot enkelomättade fettsyror. Man fann också om-vända samband mellan infarktinsjuknande, eller in-farktdöd, och intag av linolsyra och alfa-linolensyra, som är essentiella fleromättade fettsyror av n-6- res-pektive n-3-serien. Båda föreföll i dessa studier vara starkt skyddande mot hjärtinfarkt. Ett högt intag av alfa-linolensyra har också visats vara associerat med en minskad förekomst av aterosklerotiska plack, och en tunnare väggtjocklek, i karotisartärerna (7).

Många analyser från enskilda undersökningar, och ett flertal metaanalyser (8–10), belyser hur en för-ändring av typen av fett i maten påverkar olika lipo-proteinfraktioner. Om man byter ut en given mängd kolhydrater mot en energiekvivalent mängd fett, kommer LDL-kolesterolet att stiga efter tillförsel av mättat fett eller transfettsyror, medan det sjunker när fettet är enkelomättat (i cis-konfiguration) som i ol-jesyra eller vid tillförsel av linolsyra. Linolsyra tycks i



det här avseendet vara något mer effektiv än oljesyra. Olika mättade fettsyror skiljer sig åt när det gäller LDL-påverkan. Störst höjning ger myristinsyra följd av laurinsyra och palmitinsyra medan stearinsyra är neutral i detta avseende.

Transfettsyror, med ursprung i härdade växtfetter, har också en LDL-höjande effekt. I motsats till de mättade fettsyrorna sänker transfettsyror dessutom nivån av HDL-kolesterol (11,12), vilket kan vara en förklaring till att transfettsyror i epidemiologiska studier ofta framstår som starkast relaterade till ut-veckling av kranskärlssjukdom (6). De långkedjiga, fleromättade ”fiskfettsyrorna” EPA och DHA sänker triglyceridnivåerna, men har ingen säkerställd effekt på HDL. LDL-kolesterol stiger i genomsnitt något (13). Betydelsen av detta är tills vidare omstridd.

Medan fettets påverkan på blodfettnivåerna är väl klarlagd, råder det större osäkerhet när det gäller ris-ken för blodproppsbildning. Djurstudier talar för att mättade fetter även i detta avseende kan vara negati-va, och här kan inte heller stearinsyra säkert frikännas. Efter en fettrik måltid ökar blodets tendens att koa-gulera, men då tycks det snarare vara fettmängden, än typen av fett, som spelar störst roll (14). Fiskfett-syrorna har däremot en antitrombotisk effekt, genom att minska tendensen till trombocytaggregation, och n-3-fettsyror förefaller också ha en skyddande ef-fekt på den endotelmedierade vasodilatationen (15). Studier av fettsyrasammansättningen i plasma, i rela-tion till endotelfunktion, antyder däremot en negativ effekt av mättade fettsyror. Nyare studier talar för att den försämrade endotelfunktionen efter en fettrik måltid kan relatera till oxidativ stress, och minskas efter tillförsel av antioxidantia.

Tillförsel av fiskfettsyror till hypertoniker minskar blodtrycket, åtminstone om halten n-3-fettsyror i kroppens vävnader tidigare är låg (16). En del nyare data indikerar också att blodtrycket kan sänkas, även inom det vi betraktar som normala blodtrycksnivåer, när mättade fettsyror byts mot omättade i kosten (17).

Först på senare år har det kunnat visas, att typen av fett i maten, och kanske också fettmängden, di-rekt påverkar insulinkänsligheten även hos människa (18). När mättat fett i maten byts ut mot enkelomät-tat (oljesyra) eller fleromättat (linolsyra), men alla an-dra komponenter av kosten hålls konstant, förbättras insulinkänsligheten. En förbättrad insulinkänslighet efter ett byte till enkelomättat fett sågs dock bara när den totala fetthalten i kosten inte var för hög (19). Det talar för att ett alltför högt fettintag, också hos människa, i sig kan vara negativt för insulinkänslig-heten.

Det har under 1960- och 1970-talen gjorts flera kontrollerade interventionsstudier för att undersöka hur kostens fettkvalitet påverkar risken att insjukna i hjärt-kärlsjukdom. I fyra stora koststudier med dura-tion mellan fyra och åtta år var målsättningen att öka

andelen linolsyrarika fetter i maten på bekostnad av det mättade fettet. En samlad analys (20) visade att man erhöll förväntade sänkningar av blodets koleste-rolnivåer i behandlingsgrupperna i storleksordningen 15 %, med en reduktion av incidensen hjärt-kärlsjuk-dom på mellan 12 och 43 %, statistiskt signifikant i tre av studierna. Sammantaget är resultaten förenliga med fynden från läkemedelsstudier, som visar en ge-nomsnittlig reduktion av nya fall av kranskärlssjuk-dom med 2 % för varje procent som kolesterolvär-dena sänks.

Sammantaget stöder dessa studier tanken att ma-tens fettinnehåll, och framför allt typen av fett, har betydelse för uppkomst av hjärt-kärlsjukdomar. Före-komsten av diabetes, som också har stor relevans för risken att drabbas av åderförkalkningsorsakade kärl-sjukdomar, har också visats vara relaterad till kostens fettsammansättning, även när resultaten justerats för effekter på kroppsvikt eller BMI. Starkast framträder här en bild som talar för att utvecklingen av diabetes minskar vid en högre andel av vegetabiliskt fett, eller linolsyra, i kosten medan ett högt intag av mättade fettsyror och transfettsyror framstår som negativt (21).Kolhydratrika livsmedel och kostfiberEn kost rik på fett innehåller vanligen en låg andel kolhydrater och vice versa. Om man analyserar nä-ringsämnesintag finns det inte några studier som styrker tanken att det totala kolhydratintaget skulle ha någon avgörande betydelse för uppkomst av hjärt-kärlsjukdomar eller diabetes. Gör man däremot ana-lysen på livsmedelsnivå blir resultaten annorlunda. Flera studier visar att ett högt intag av kostfiber, speciellt cerealiefiber, minskar risken för kranskärls-sjukdom (22). Liknande samband finner man mel-lan en hög andel fullkornsprodukter i maten och en minskad risk att insjukna (23,24). Ett högt intag av cerealiefiber har dessutom förslagits reducera risken för att insjukna i perifer artärsjukdom hos män (25), även när alla med etablerad kranskärlssjukdom och diabetes samt rökare uteslutits.

Flera amerikanska undersökningar, framför allt på kvinnor, talar för att mat som innehåller livsmedel med ett lågt glykemiskt index, eller en kost med en låg glykemisk load, är relaterad till en sänkt risk för insjuknande i både kranskärlssjukdom och stroke (26,27). Eftersom livsmedel med lågt glykemiskt in-dex ofta också innehåller kostfiber och/eller fullkorn kan en del av resultaten möjligen bero på detta. Att risken för insjuknande är högre med ett högt glyke-miskt index i kosten talar å andra sidan för att ande-len söta och sötade produkter i kosten borde minska. Man borde hellre välja fullkorns- och fiberrika livs-medel än mera raffinerade cerealieprodukter som har högre glykemiskt index. Mekanismerna bakom de positiva effekterna av cerealiefiber och fullkornspro-dukter är ännu ofullständigt klarlagda.

Kontrollerade interventionsstudier har visat att till-



försel av större mängder gelbildande fibrer, till exem-pel betaglukaner som finns i havre eller guargummi, kan sänka nivån av LDL-kolesterol i blodet, även om effekten är relativt begränsad (28). Cerealiefiber har däremot ingen effekt på blodfettsnivåerna, men kan vid långtidstillförsel möjligen bidra till lägre blod-sockernivåer och en förbättrad insulinkänslighet.

Det har under senare år gjorts ganska många stu-dier där man jämför effekten av kolhydratrika målti-der, eller koster, med högt respektive lågt glykemiskt index. Även om designen inte alltid varit invändnings-fri är det klarlagt, att den glykemiska långtidskontrol-len hos personer med diabetes förbättras, när kosten innehåller livsmedel med ett lägre glykemiskt index (29). Väl kontrollerade studier antyder att LDL-ko-lesterolet kan sjunka och att man kan få en förbättrad fibrinolytisk kapacitet med en kost med lågt GI vid diabetes (30). Eventuella gynnsamma metabola ef-fekter av en kost med lågt GI hos friska försöksperso-ner får ännu betraktas som obestyrkta.AntioxidanterFria radikaler, och oxidativ stress, anses idag vara inblandade i uppkomsten av både åderförkalkning, diabetes, demenssjukdomar och vissa cancertyper. Oxidativt modifierade LDL-partiklar kan tas upp av makrofager i kärlväggen och påskynda den ateroskle-rotiska processen. Antioxidanter, som kan motverka uppkomst av fria radikaler, inkluderar alfa tokoferol (vitamin E), askorbinsyra (vitamin C) och beta karo-ten (som kan omvandlas till vitamin A). Observatio-nella studier har också indikerat att ett högt intag av vitamin E och beta karoten skulle kunna skydda mot uppkomst av hjärt-kärlsjukdom (31), men resultaten av supplementbehandling i olika kliniska, randomise-rade interventionsstudier har varit nedslående (32). En meta-analys av fyra undersökningar (33) visade att supplementering med beta karoten ökade risken för kardiovaskulär död med 12 %. HOPE-studien (34) visade ingen positiv effekt av vitamin E-supplemente-ring på kardiovaskulära endpoints, vare sig hos män eller kvinnor. Andra studier har heller inte kunnat visa någon kardioprotektiv effekt av supplementering med vitamin E.

Flavonoider är polyfenoliska antioxidanter som förekommer i en rad livsmedel av vegetabiliskt ur-sprung som te, lök och äpplen. Flera prospektiva stu-dier har visat en invers associationer mellan intag av flavonoider i maten och kranskärlssjukdom (35) och stroke (36). Resultaten är dock inte entydiga, och be-tydelsen av flavonoider är inte möjlig att särskilja från andra mikronutrienter i frukt och grönsaker, som kan ha kardioprotektiva egenskaper.

Idag finns det alltså ingen indikation för behand-ling med supplement som innehåller antioxidativa vitaminer för att förebygga hjärt-kärlsjukdom. Däre-mot finns det skäl att uppmuntra ett större intag av frukt och grönsaker, som också är källor för en rad olika antioxidanter.

Saltintag och högt blodtryckÖvervikt (i synnerhet bukfetma), ett högt alkoholin-tag och för mycket salt i maten kan bidra till blod-trycksförhöjning. En inte obetydlig andel av svårbe-handlad hypertoni hos medelålders män har kunnat knytas till en hög alkoholkonsumtion (37), där tryck-et sjunker om intaget minskar. På samma sätt är sam-bandet mellan högt blodtryck och övervikt, och ef-fekten av viktreduktion, väl dokumenterad (38).

Betydelsen av koksaltintaget på individuell nivå har varit en mera kontroversiell fråga, men attityden har successivt blivit mer restriktiv. Genom att mäta natriumutsöndring i urin relaterat till blodtrycks-bestämningar med strikt standardiserade metoder, kunde man i den stora Intersaltstudien visa rätt svaga samband mellan medelblodtryck och hypertoniföre-komst i olika populationer (39). Senare analyser av samma data visade dock att man kanske underskat-tat effekten (40). I en översikt baserad på trettiotvå metodologiskt väl utförda studier konkluderades (41) att en daglig reduktion av natriumintaget med 70–80 mmol var associerad med en genomsnittlig minskning av det systoliska och diastoliska blod-trycket på 4,8/1,9 mm Hg hos hypertensiva och 2,5/1,1 mm Hg hos normotensiva personer. Baserat på observationella data och interventionsresultat re-kommenderas en begränsning av koksaltintaget i kos-ten till högst 5–6 g/dag.

I Intersaltstudien fann man en invers association mellan utsöndring av kalium i urinen och blod-trycksnivåerna (39) och det har föreslagits att till-försel av kalium i kosten skulle kunna ha kardiopro-tektiva effekter. En meta-analys av randomiserade, kontrollerade studier (42) visade att supplement med kalium kunde reducera blodtrycket (systoliskt/dias-toliskt) med 1,8/1,0 mm Hg hos normotensiva och 4,4/2,5 mm Hg hos hypertensiva personer. Det finns dock idag inga bevis för att supplementering med ka-lium under längre tid skulle vara indicerad. Vid ett rekommenderat intag av frukt och grönsaker kom-mer även kaliumintaget att vara tillräckligt. Det finns heller inte anledning att supplementera med kalcium eller magnesium om man äter en rekommenderad kost.

Livsmedel och livsmedelsgrupper och hjärt-kärlsjukdomFrukt och grönsakerNär det gäller intaget av frukt och grönsaker är do-kumentationen ganska entydig. Ett högt intag tycks minska risken för att man skall drabbas av hjärt- och kärlsjukdom medan personer med låga intag har en högre risk. Vid systematisk genomgång visade majo-riteten av genomgångna studier en signifikant skydds-effekt av frukt och grönsaker mot både kranskärls-sjukdom och stroke (43–45). Effekterna av tillförsel av frukt och grönsaker på blodtrycket studerades i en av armarna i DASH-studien (46). Även om effekten



var mer uttalad vid kombination med en lågfettdiet med magra mjölkprodukter visade det sig att ett till-skott av frukt och grönsaker som sådant också sänkte blodtrycket jämfört med kontrollkosten (2,8 mm Hg systoliskt och 1,1 mm Hg diastoliskt).

Den stora Interheartstudien redovisade riskfakto-rer för hjärtinfarkt i femtiotvå olika länder. En hög daglig konsumtion av frukt och grönsaker var också här en skyddsfaktor hos både män och kvinnor i olika åldrar (47). Att regelbundet äta frukt och grönsa-ker, vara fysiskt aktiv och dessutom undvika rökning kunde leda till en ungefär 80 % lägre risk att insjukna i infarkt.

Förutom att frukt och grönsaker innehåller myck-et kostfiber, är de även goda källor till en rad olika mineraler, antioxidantia och vitaminer. De direkta mekanismerna bakom de gynnsamma effekterna av frukt och grönsaker är dock inte kända.FiskFet fisk innehåller en stor andel långkedjiga fleromät-tade fettsyror av n-3-serien, framför allt eikosapen-taensyra (EPA) och dokosahexaensyra (DHA). Flera studier från olika grupper över världen har visat att ett högt intag av dessa fettsyror är kopplat till en mins-kad risk att dö i hjärtinfarkt (48). Den sannolikaste orsaken anses vara att de har en antiarytmisk effekt, men antitrombotiska egenskaper och en förbättrad endotelfunktion kan också bidra. Det tycks framför allt vara individer med en hög risk som har nytta av en ökad fiskkonsumtion. Ett tillskott av långkedjiga n-3-fettsyror i form av fet fisk eller fiskolja har också visats kunna minska nya fall av hjärtdöd, hos personer med tidigare genomgången infarkt eller med kärl-kramp (49,50). Alkohol och hjärt-kärlsjukdomDe som har ett begränsat eller måttligt, men regel-bundet, alkoholintag löper lägre risk att insjukna i hjärt-kärlsjukdom, än de som uppger att de inte dricker alls eller har ett högt intag (51). Minskningen gäller i första hand kranskärlssjukdom (52) men en moderat alkoholkonsumtion har också relaterats till en minskad risk för ischaemiskt stroke hos både män och kvinnor (53). Sannolikt kan både alkoholen i sig, och förekomsten av vissa antioxidanter till exempel i vin, ha en viss skyddande effekt. Förutom antioxida-tiva effekter har man visat på ökade halter av HDL-kolesterol och minskad tendens till blodkoagulation, som en följd av ett högre alkoholintag. Med höga intag ökar risken för hjärtmuskelskador, stroke och plötslig död.MjölkprodukterFet mjölk och feta mjölkprodukter är viktiga källor till mättat fett och kolesterol i kosten. Smörbaserade koster höjer kolesterolvärdena i blodet (8,9), och försämrar insulinkänsligheten (20), jämfört med en likvärdig kost som innehåller omättat fett. Mjölk-produkter är å andra sidan en källa till mineraler som

kalium, magnesium och kalcium och magra mjölk-produkter ingick som en komponent av den blod-trycksänkande kosten i DASH-studien (46). Obser-vationella studier, där intag av mjölkprodukter eller markörer för mjölkfettintag har relaterats till metabol riskprofil eller till utveckling av hjärt-kärlsjukdom, har givit delvis motstridiga resultat. En begränsning av feta mjölkprodukter i kosten rekommenderas idag, som ett led i strävan att minska intaget av mättade fettsyror, medan magra mjölkprodukter kan vara en del av en välbalanserad kost. Nötter och sojaproteinVarken nötter eller sojaprotein utgör några viktigare inslag i den svenska kosten. Ett högt intag av nöt-ter har dock i flera internationella studier förknippats med en minskad risk att drabbas av kranskärlssjuk-dom (54). Nötter är relativt rika på fett, men inne-håller en hög andel av omättade fettsyror och en stor andel fibrer. I kontrollerade studier har ett tillskott av nötter i kosten lett till gynnsamma blodfetteffekter, men det är oklart om detta är en effekt av nötterna i sig eller en sekundär effekt av ett minskat innehåll av mättade fettsyror.

När sojaprotein ersätter annat protein i kosten minskar kolesterolvärdena, mera hos dem med höga kolesterolvärden (55). Sojaprotein har också rappor-terats ha en blodtrycksänkande effekt (56). Soja är rikt på isoflavoner, substanser som strukturellt och funktionellt liknar östrogen, och som i djurförsök har föreslagits ha kardioprotektiva effekter. Betydelsen hos människa är dock fortsatt oklar.

Kostmönster och hjärt-kärlsjukdomI den så kallade DASH-studien (Dietary Approaches to Stop Hypertension), en kontrollerad interven-tionsstudie under åtta veckor (46), ingick 459 män och kvinnor med blodtryck inom övre referensområ-det eller med lätt förhöjda tryck. När deltagarna gick över från en typisk amerikansk kost till en kost rik på frukt, grönsaker och magra mejeriprodukter, med en minskad andel mättat fett och totalt fett, sjönk blod-trycket med i genomsnitt 5,5 och 3,0 mm Hg för systoliskt respektive diastoliskt tryck. Hos hypertoni-kerna (med tryck mellan 140/90 och 159/95) sjönk trycket med i genomsnitt 11,4/5,5 mm Hg. Att no-tera är att dessa effekter erhölls utan att saltintag eller vikt förändrades. Den gynnsamma effekten på blod-trycket kan ha berott på flera olika förändringar av maten, till exempel en ökad andel kalium, magnesi-um och kalcium eller en ökad andel omättat fett, men studien var inte avsedd att studera enskilda faktorers effekter på blodtrycket. Ett förhöjt blodtryck sjunker vid viktreduktion, men även här påverkas resultatet av kostens sammansättning (57).

OmniHeart-studien var en kontrollerad, randomi-serad studie av personer med blodtryck inom övre referensområdet eller lätt hypertoni (58). Man jäm-förde, under viktstabila förhållanden, en kost som



liknade DASH-kosten med två andra koster där man delvis ersatt en del av kolhydraterna med (i huvudsak vegetabiliskt) protein eller enkelomättat fett. Minsk-ningen av kolhydrater skedde framför allt genom ett lägre intag av frukt och juicer och desserter och söt-saker. Man fick då en ytterligare sänkning av blod-tryck och något förbättrade lipidnivåer.

I den s.k. Lyon-studien reducerades incidensen av ny hjärtinfarkt och hjärtdöd med två tredjedelar och total dödlighet halverades hos hjärtinfarktpatienter som fått speciella kostråd, jämfört med dem som fick den vanliga sekundärpreventiva behandlingen med gängse kostråd (59). Även insjuknandet i nya can-cerfall minskade. Alla förändringarna var statistiskt signifikanta. Behandlingen, som i genomsnitt pågick i 27 månader, baserades på användning av rapsol-jebaserade matfetter och en ökad tillförsel av frukt, grönsaker, legymer och bröd. Konsumtionen av kött, smör och grädde minskade men det totala fettintaget var oförändrat (60). Notabelt är att blodfettnivåerna i båda grupperna förblev lika, så nedgången i sjuklighet måste ha någon annan förklaring. Man kunde visa att fettsyrasammansättningen i blodet förändrades, lik-som nivån av flera antioxidantia. En minskad oxidativ stress, minskad trombogenicitet och mindre hjärt-arytmi har framhållits som tänkbara förklaringar.

The Women´s Health Initiative var en stor ran-domiserad kostinterventionsstudie, som inkluderade nära 50 000 postmenopausala kvinnor med en ge-nomsnittlig uppföljningstid av drygt åtta år (61). I interventionsgruppen gav man intensiv rådgivning med målet att minska fettintaget ner till 20 energi-procent och öka intaget av frukt och grönt och ce-realieprodukter. Uppföljande kostundersökningar visade en betydande minskning av fettmängden i ma-ten, men relativt små ökningar av intaget av frukt och grönt och cerealier. Fettkvalitén i kosten förändrades obetydligt, med en oförändrad kvot mellan fleromät-tade och mättade fettsyror (P/S-kvot). Man fann ingen signifikant reduktion av den kardiovaskulära sjukligheten, vilket heller inte kunde förväntas på ba-sen av den begränsade ändringen av fettkvalitén och kolesterolvärdena i blodet. En trend mot större re-duktion av risken sågs dock hos dem med lägre intag av mättat fett eller transfett eller ett högre intag av frukt och grönsaker.Kostförändring, ökad fysisk aktivitet och viktnedgångVare sig man diskuterar råd för befolkningen, eller försök att förebygga insjuknande i riskgrupper, syftar råden oftast till att förändra livsmönstret i flera av-seenden. Kostråd och uppmaning till en ökad fysisk aktivitet följs åt. Vid övervikt är syftet att också upp-nå en bestående viktnedgång. Förutsättningen för en viktnedgång är ett minskat energiintag, som kan uppnås med olika typer av kostförändringar. Även en begränsad viktnedgång på ett fåtal kilo medför ofta förbättringar av riskfaktorprofilen.

Potentialen i en sådan behandling illustreras av flera

nya undersökningar, där man med råd om förändrade kost- och motionsvanor lyckats förebygga utveck-lingen av diabetes hos personer med glukosintolerans eller ärftlighet för diabetes. I både the Finnish Diabe-tes Prevention Study (62) och den amerikanska Dia-betes Prevention Program (DPP) (63) kunde man visa en minskning av antalet nya diabetesinsjuknan-den med nära 60 % jämfört med den kontrollgrupp som fått sedvanlig behandling, inkluderande allmän-na kostråd. Den amerikanska studien visade också att livsstilsförändringar var betydligt effektivare än met-forminbehandling när det gällde att förebygga diabe-tesutveckling. En ekonomisk analys av DPP-studien visade att livsstilsförändringarna medförde stora po-tentiella hälsovinster till låga kostnader (64).

Kostråden i den finska studien (62) innebar, i en-lighet med aktuella näringsrekommendationer, en be-gränsning av fettinnehållet till högst 30 % av energin från fett, en tillförsel av mättat fett under 10 energi-procent och en ökning av fiberinnehållet med målet att gå ner minst 5 % i vikt. Deltagarna i de två studier-na visade en genomsnittlig viktnedgång på 3½–5 kg under en studietid runt tre år. I den finska studien var en förbättrad insulinkänslighet nära knuten till graden av viktnedgång. Minskningen av diabetesfö-rekomsten var direkt relaterad till hur väl deltagarna lyckades uppfylla de uppställda kost- och motionsmå-len. En aktuell undersökning (65) visar att alla kost-förändringarna, oberoende av varandra, signifikant bidrog till den minskade diabetesincidensen. Dessa studier är av stor betydelse, då de visar att sjuklig-het kan förebyggas med ganska enkla förändringar av kost- och motionsvanorna, på det sätt som idag rekommenderas, även om de absoluta effekterna på vikt och metabola variabler är ganska små. Skyddsef-fekten är större, ju större förändringar man gör.Hur värdera resultat från kliniska studier?Resultaten från kontrollerade koststudier är inte all-tid direkt överförbara till kostbehandling i praktiken. I en vetenskaplig studie kan matens sammansättning noga kontrolleras. I den vardagliga situationen blir valen inte alltid lika konsekventa, vilket gör att ef-fekten av kostråden kanske inte alltid motsvarar vad man ser i en kontrollerad studie. Å andra sidan är de kontrollerade studierna vanligen inriktade på att värdera en förändring av enbart en faktor i kosten, till exempel fettkvalitet eller glykemiskt index, medan alla andra komponenter i kosten hålls konstant, lik-som energiintaget. Detta gör att man bara utnyttjar en liten del av den potentiella behandlingseffekten, som skulle kunna bli betydligt större om man samti-digt ändrade andra delar av kosten till det bättre och tillät en viktreduktion.

Effekten på blodtrycket hos hypertoniker i DASH-studien (46) var jämförbar med vad man ser med mo-noterapi med läkemedel. Även utan viktnedgång kan en kostförändring ge dramatiska effekter på blodfet-terna, i nivå med vad man ser med statinbehandling



(66,30), om man verkligen förändrar kostsamman-sättningen i enlighet med rekommendationerna. I samband med kostförändringar kan man dessutom se gynnsamma effekter på en rad andra metaboliska funktioner, i synnerhet om man samtidigt uppnår en viktnedgång, som inte behöver vara uttalad.

Förutsättningar för ett framgångsrikt förebyggande arbeteOm det populationsinriktade preventionsarbetet skall vara framgångsrikt fordras insatser på en rad olika ni-våer inom samhället som berör samhällsplanering, livsmedelspolitik, utbildnings frågor m.m. Ansträng-ningar bör framför allt göras för att nå människor ur alla socioekonomiska grupper. Aktiviteter inom möd-ra- och barnavård samt inom skolorna måste här vara

högt prioriterade. En utökad satsning på utveckling av metoder för beteendepåverkan – både individin-riktat och på befolkningsnivå – är en nödvändig för-utsättning för framgång.

Budskapet när det gäller önskvärda förändringar av kostvanor och fysisk aktivitet måste vara enkelt, lättförståeligt och enhetligt i all information såväl vid populationsinriktade åtgärder som vid preventiva in-satser riktade mot högriskgrupper. Ett enhetligt bud-skap på populationsnivå ger stöd vid, och förbättrade förutsättningar för att lyckas med, individuella före-byggande åtgärder.

Av största vikt är att alla aktörer, inklusive alla fö-reträdare för sjukvården, gemensamt står upp för be-tydelsen – och möjligheterna att genomföra – dessa åtgärder.

Ökad risk Minskad riskMyristin- och palmitinsyra LinolsyraTransfettsyror Frukt, grönsaker, bärHögt natriumintag Fisk/fiskoljor (EPA/DHA)Högt alkoholintag (stroke) Kalium(Övervikt) Lågt/måttligt alkoholintag (CHD)

(Fysisk aktivitet)Trolig effekt Dietärt kolesterol Alfa linolensyra

Ofiltrerat kokkaffe OljesyraBetakarotensupplement Kostfiber

FullkornscerealierFolsyraVäxtsteroler

Möjlig effekt Laurinsyra Flavonoider(Dålig tidig nutrition) (Dålig tidig nutrition)

Kostens betydelse för risken att drabbas av hjärt-kärlsjukdom *

* Ur: WHO. Diet, nutrition and prevention of chronic diseases (67).

Referenser1. Kris-Etherton P, Daniels SR, Eckel RH, et al. for the Nutri-

tion Committee of the American Heart Association, Summary of the Scientific Conference on Dietary Fatty Acids and Car-diovascular Health. Circulation 2001;103:1034–9.

2. Keys A, Menotti A, Karvonen MJ, et al. The diet and 15-year death rate in the seven countries study. Am J Epidemiol 1986;124:903–15.

3. Salonen JT, Tuomilehto J, Nissinen A, et al. Contribution of risk factor changes in coronary incidence during the North Karelia project: a within-community analysis. Int J Epidemiol 1989;18:595–601.

4. Shekelle RB, MacMillan Shyrock A, Oglesby P, et al. Diet, se-rum cholesterol, and death from coronary heart disease. The Western Electric Study. New Engl J Med 1981;304:65–70.

5. Tell GS, Evans GW, Folsom AR, et al. Dietary fat intake and carotid artery wall thickness: The Atherosclerosis Risk in Com-munities (ARIC) Study. Am J Epidemiol 1994;139:979–89.

6. Ascherio A. Epidemiologic studies on dietary fats and coro-nary heart disease. Am J Med 2002;113(9B):9–12.

7. Djousse L, Folsom AR, Province MA, et al. Dietary linolenic acid and carotid atherosclerosis: the National Heart, Lung, and Blood Institute Family Heart Study. Am J Clin Nutr 2003;77:819–25.

8. Mensink RP, Katan M. Effects of dietary fatty acids on serum lipids and lipoproteins - a meta-analysis of 27 trials. Arterioscl Thromb 1992;12:911–9.

9. Katan BJ, Zock P, Mensink RP. Dietary oils, serum li-poproteins and coronary heart disease. Am J Clin Nutr 1995;61(suppl.):1368–73.

10. Hopkins PN. Effects of dietary cholesterol on serum cholesterol: a meta-analysis and review. Am J Clin Nutr 1992:55:1060–70.

11. Judd JT, Clevidence BA, Muesing RA, et al. Dietary trans fatty acids: effects on plasma lipids and lipoproteins in healthy men and women. Am J Clin Nutr 1994;59:861–8.

12. Katan MB. Trans fatty acids and plasma lipoproteins. Nutri-tion Reviews 2000;58:188–91.

13. Harris W. N-3 fatty acids and serum lipoproteins: human stu-dies. Am J Clin Nutr 1997;65:1645–54.

14. Marckmann P. Dietary treatment of thrombogenic disorders related to the metabolic syndrome. Br J Nutr 2000;83(Suppl 1):121–6.

15. Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ. Fish Consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Arte-rioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:20–31.



16. Morris MC, Zsacks F, Rosner B. Does fish-oil lower blood pressure? A meta-analysis of controlled trails. Circulation 1993;88:523–33.

17. Rasmussen B, Vessby B, Uusitupa, et al. Effects of dietary sa-turated, monounsaturated and –3 fatty acids on blood pres-sure in healthy subjects. Am J Clin Nutr, in press.

18. Vessby B. Dietary fat, fatty acid composition in plasma and the metabolic syndrome. Curr Opin Lipidol 2003;14:15–9.

19. Vessby B, Uusitupa M, Hermansen K, et al. Substituting die-tary saturated for monounsaturated fat impairs insulin sensi-tivity in healthy men and women: the KANWU study. Diabe-tologia 2001;44:312–9.

20. Sacks FM, Katan MB. Randomized clinical trials on the effects of dietary fat and carbohydrate on plasma lipoproteins and cardiovascular disease. Am J Med 2002;113(9B):13–24.

21. Feskens EJM. Can diabetes be prevented by vegetable fat? Diabetes Care 2001;24:1517–8.

22. Pereira MA, O´Reilly E, Augustsson K, et al. Dietary fiber and risk of coronary heart disease: a pooled analysis of cohort studies. Arch Intern Med 2004:164:370–6.

23. Anderson JW. Whole grains protect against atherosclerotic cardiovascular disease. Proc Nutr Soc 2003:62:134–42.

24. Jacobs DR Jr, Gallaher BD. Whole grain intake and cardiovascu-lar disease: a review. Curr Atheroscler Rep 2004;6:415–23.

25. Merchant AT, Hu FB, Spiegelman D, et al. Dietary fi-ber reduces peripheral arterial disease risk in men. J Nutr 2003;133:3658–63.

26. Arvidsson-Lenner R, Asp N-G, Axelsen M, et al. Glycaemic index. Relevance for health, dietary recommendations and food labelling. Scand J Nutr 2004:48:84–94.

27. Oh K, Hu FB, Cho E, et al. Carbohydrate intake, glycemic index, glycemic load, and dietary fiber in relation to risk of stroke in women. Am J Epidemiol 2005:161:161–9.

28. Brown L, Rosner B, Willett FF, et al. Cholesterol lowe-ring effects of dietary fiber: a meta analysis. Am J Clin Nutr 1999;69:30–42.

29. Brand-Miller J, Hayne S, Petocz P, et al. Low-glycemic in-dex diets in the management of diabetes. Diabetes Care 2003;26:2261–7.

30. Järvi AE, Karlström BE, Granfeldt YE, et al. Improved glyce-mic control and lipid profile and normalized fibrinolytic acti-vity on a lowmglycemic index diet in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 1999;22:10–8.

31. Rimm EB, Stampfer MJ. Antioxidants for vascular disease. Med Clin N Am 2000;84:239–49.

32. Isaksson B, Andersson C, Asplund K, et al. Att förebygga sjuk-dom med antioxidanter. SBU Rapport nr 135,1997.

33. Ness AR. Commentary: beyond beta-carotene-antioxidants and cardiovascular disease. Int J Epidemiol 2001;30:143–4.

34. Yusuf S, Dagenais G, Pogue J, et al. Vitamin E supplementa-tion and cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;345:154–60.

35. Hollman PCH, Katan MB. Absorption, metabolism and health effects of dietary flavonoids in man. Biomed & Phar-macother 1997;51:305–10.

36. Keli SO, Hertog MGL, Feskens EJM, et al. Dietary flavo-noids, antioxidant vitamins, and incidence of stroke: The Zut-phen study. Arch Intern Med 1996;156:637–42.

37. Estruch R, Coca A, Rodicio L. High blood pressure, alcohol and cardiovascular risk. J Hypertens 2005;23:226–9.

38. Neter JE, Stam BE, kok FJ, et al. Influence of weight reduc-tion on blood pressure. A meta-analysis of randomised con-trolled trials. Hypertension 2003;42:878–84.

39. Intersalt Co-operative Research Group. Intersalt: An interna-tional study of electrolyte excretion and blod pressure. Results for 24-hour urinary sodium and potassium excretion. BMJ 1988;297:319–28.

40. Law MR, Frost CD, Wald NJ. By how much does dietary salt reduction lower blood pressure? III. Analysis of data from trials of salt reduction. BMJ 1991;302:819–24.

41. Cutler JA, Follman D, Allender PS. Randomized trials of so-dium reduction: an overview. Am J Clin Nutr 1997;65(Suppl 2):643–51.

42. Whelton PK, He J, Cutler JA, et al. Effects of oral potassium on blood pressure: meta-analysis of randomized controlled clinical trails. JAMA 1996;275:1016–22.

43. Law MR, Morris JK. By how much does fruit and vegetable consumption reduce the risk of ischaemic heart disease? Eu-rop J Clin Nutr 1998;52:549–56.

44. Bazzano LA, Serdula MK, Liu S. Dietary intake of fruits and vegetables and risk of cardiovascular disease. Curr Atheroscler Rep 2003:5:492–9.

45. Joshipura KJ, Ascherio A, Manson JF, et al. Fruit and ve-getable intake in relation to risk of ischemic stroke. JAMA 1999;282:1233–9.

46. Appel LJ, Moore TJ, Orencia AJ, et al. for the DASH Collabo-rative Research Group. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure. N Engl J Med 1998;336:1117–24.

47. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially mo-difiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the Interheart study): case-control study. Lancet 2004;364:937–52.

48. Marckmann P, Gronbaek M. Fish consumption and coronary heart disease mortality. A systematic review of prospective co-hort studies. Europ J Clin Nutr 1999;53:585–90.

49. Burr ML, Fehily AM, Gilbert F, et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART). Lancet 1989;2:757–61.

50. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravi-venza nell´Infarto miocardio. Lancet 1999; 354:447–55.

51. Rehm J, Bondy S. Alcohol and all cause mortality: an over-view. Novartis Foundation Symposium 1998;216:223–32.

52. Gaziano JM, Godfied S, Hennekens CH. Alcohol and corona-ry heart disease. Trends Cardiovasc Med 1996;329:1829–34.

53. Sacco RL, Elkind M, Boden-Albala B, et al. The protective effect of moderate alcohol consumption on ischemic stroke. JAMA 1999:281:53–60.

54. Hu FB, Stampfer MJ. Nut consumption and risk of coronary heart disease: a review of epidemiologic evidence. Curr Athe-roscler Reports 1999;1:204–9.

55. Anderson JW, Smith BM, Washnok CS. Cardiovascular and renal benefits of dry bean and soybean intake. Am J Clin Nutr 1999;70(Suppl):64–74.

56. He J, Gu D, Wu X, et al. Effect of soybean protein on blood pressure. Ann Intern Med 2005;143:1–9.

57. Nowson CA, Worsley A, Margerison C, et al. Blood pressure change with weight loss is affected by diet type in men. Am J Clin Nutr 2005;81:983–9.

58. Appel LJ, Sacks FM, Carey VJ, et al. Effects of protein, mo-nounsaturated fat, and carbohydrate intake on blood pressure and serum lipids. Results of the OmniHeart randomized trial. JAMA 2005;294:2455–64.

59. De Lorgeril M, Salen P, Martin J-L, et al. Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular compli-cations after myocardial infarction. Final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation 1999;99:779–85.

60. De Lorgeril M, Salen P, Martin JL, et al. Mediterranean dietary pattern in a randomized trial: prolonged survival and possible reduced cancer rate. Arch Intern Med 1998;158:1181–7.

61. Howard B, Van Horn L, Hsia J, et al Low-fat dietary pattern and risk of cardiovascular disease. The Women´s Health Initia-tive randomised controlled dietary modification trial. JAMA 2006;295:655–66.



62. Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG, et al. For the Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabe-tes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. New Engl J Med 2001;344:1343–50.

63. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. New Engl J Med 2002;346:393–403.

64. Herman WH, Hoerger TJ, Brandle M, et al. The cost-effec-tiveness of lifestyle modification or metformin in preventing type 2 diabetes in adults with inmpaired glucose tolerance. Ann Intern Med 2005;142:323–32.

65. Lindström J, Peltonen M, Uusitupa M, et al. Dietary compo-sition and development of type 2 diabetes in high-risk subjects – The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS). Diabetolo-gia 2005;48(Suppl 1):270.

66. Jenkins DJ, Kendall CW, Marchie A, et al. Direct compari-son of a dietary portofolio of cholesterol-lowering foods with a statin in hypercholesterolemic participants. AmJClin Nutr 2005;81:380–7.

67. World Health Organization. Diet, nutrition and prevention of chronic diseases. Report of a Joint WHO/FAO Expert Con-sultation. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO Technical Report Series, No. 916.

AppendixKostråd och livsmedelsval i praktikenDe svenska näringsrekommendationerna, med sam-ma innehåll som de nordiska näringsrekommendatio-nerna, är utformade för att användas för beräkning av koster på populations- och gruppnivå. De anger ett rekommenderat genomsnittsvärde för beräkning av kostens sammansättning, men är inte avsedda att användas för individuell kostrådgivning. Individuella kostråd skall anpassas efter individens situation och behov och kan variera mycket mellan individer. Som exempel kan man ta rådet att andelen energi från fett genomsnittligt inte skall vara högre än 30 %. Det finns inget övertygande samband mellan fetthalten i kosten och risken att utveckla hjärt-kärlsjukdom, men däremot ett klart samband med fettkvalitén i maten. Rådet är anpassat till en vanligen ganska inaktiv, med-elålders population med hög förekomst av, eller risk att utveckla, övervikt och fetma. Ett högre fettintag rekommenderas för spädbarn, för gamla människor med ett energiintag i underkant eller för ungdomar med ett högt energibehov, till exempel i samband med aktiv idrottsutövning.

All individuell kostrådgivning skall anpassas till in-dividens behov, som kan ändras över tiden. Målet är att maten skall vara sammansatt så, att man minskar risken för att utveckla hjärt-kärlsjukdomar och relate-rade åkommor som övervikt och diabetes, och kom-plikationer till dessa sjukdomar. Kostrådens utform-ning är sådana att de också bör kunna bidra till att minska risken för vissa vanliga cancerformer.

Övervikt, i synnerhet bukfetma, ökar risken att utveckla både hjärt-kärlsjukdom och diabetes. Ett önskemål är att överviktiga, i synnerhet om de har bukfetma och tecken på samtidiga metabola rubb-ningar, uppmuntras att minska energiintaget och öka den fysiska aktiviteten för att försöka vända viktut-vecklingen. Råd att minska andelen energitäta livs-medel, i synnerhet sådana som är rika på fett, och söta och sötade livsmedel och drycker, brukar kunna bidra till viktnedgång. Mera precisa kostråd baserade på beräknat och önskat dagligt energiintag skall sikta på en negativ energibalans motsvarande åtminstone 500 kcal/dag. Graden av fysisk aktivitet måste givet-vis beaktas vid rådgivningen. När viktnedgång upp-nåtts är det viktigt att försöka förhindra en återgång

till tidigare viktnivåer, ett arbete som sannolikt till en del fordrar andra strategier, inkluderande olika tekni-ker för att uppnå bestående beteendeförändringar. FettAndelen mättat fett i kosten är i dag för hög i de flesta industriländer, och motsvarar ofta 15 % av energiin-taget eller mer. Önskemålet om ett reducerat intag av fastare fetter, där summan av mättade fettsyror och transfettsyror i kosten inte bör överstiga 10 energi-procent, går igen i de flesta näringsrekommendatio-ner över världen. En minskning av det mättade fet-tet innebär i första hand att man begränsar andelen feta mjölk och charkuteriprodukter och fasta matfet-ter. Innehållet av transfettsyror i den svenska kosten är idag lågt, men vissa livsmedel som friterad mat, feta bageriprodukter, kex och choklad kan innehålla transfettsyror i form av härdade växtfetter.

En ökad andel omättade fettsyror i maten får man om man väljer mjuka matfetter på smörgås och i matlagning. Olivolja och rapsolja innehåller myck-et enkelomättat fett (oljesyra). Rapsolja innehåller dessutom en del linolsyra och är en viktig källa till alfa-linolensyra. Oljorna lämpar sig väl för olika ty-per av maträtter och i salladsdressingar, men kan även användas att steka i om man undviker alltför kraftig upphettning. Flytande margarin, med en hög andel fleromättat fett, kan vara ett alternativ vid bakning och i matlagning. Fisk, och gärna fet fisk, en till två gånger i veckan ger oss bland annat ett viktigt till-skott av långkedjiga, fleromättade n-3-fettsyror.Kolhydratrika livsmedelGrönsaker, rotfrukter, frukt och cerealiebaserade livs-medel, i synnerhet de med högt fiberinnehåll eller baserade på fullkorn, bör utgöra huvuddelen av kos-tens kolhydratrika livsmedel. Förutom att de innehål-ler kostfiber är de även goda källor till en rad andra näringsämnen och vitaminer. Kolhydratrika livsmedel med lågt glykemiskt index, till exempel bönor, ärter, pasta, långkornigt ris och bröd med hela kärnor kan gärna användas som alternativ till kolhydratrika livs-medel med högre glykemiskt index. Vid en jämfö-relse med andra livsmedel bör man dock också väga in portionsstorlek. Även om potatis har ett högre gly-kemiskt index än pasta, är mängden kolhydrater i en



pastamåltid inte sällan större än i en potatismåltid. Det gör att måltidens ”glykemiska load” kan vara lika eller större i pastamålet. Eftersom också energiinta-get blir större är det tveksamt om det verkligen inne-bär någon fördel att välja pasta i det exemplet. Söta drycker som läskedrycker bör begränsas, i synnerhet mellan måltiderna.Mer fett eller mer kolhydrater i maten?Det diskuteras ganska mycket om man bör ha en högre andel fett, eller en högre andel kolhydratrika livsmedel i maten. Om man väljer mjukare fetter, och kolhydratrika livsmedel av rekommenderad typ, är valet troligen av mindre betydelse. Innehållet av socker och sötade drycker bör begränsas och det to-tala sockerintaget bör motsvara högst 10 % av ener-gitillförseln. Socker och sötade produkter tillför extra kalorier och har en låg näringstäthet. En stor andel socker i kosten, tillsammans med mycket stärkelse-rika produkter baserade på raffinerade cerealier, kan tänkas bidra till negativa effekter på blodsockernivå-erna, i synnerhet hos dem med diabetes, och förändra blodfettmönstret mot högre triglycerider och lägre HDL-nivåer. Om man väljer en större andel livs-medel som är rika på kostfiber och fullkorn, och som orsakar ett lägre blodsocker- och insulinsvar, ser man inte dessa effekter.

Det finns inga bevisade fördelar av ett fettintag hö-gre än 35 energiprocent, även om huvuddelen av fet-tet kommer från livsmedel med en hög halt enkelo-mättade fettsyror. Koster med ett högt fettinnehåll blir energitäta, och kan bidra till viktökning. Vissa data antyder också att ett högt fettintag kan inverka negativt på insulinkänsligheten, även om fettypen är

av rekommenderat slag. Stora fettrika måltider tende-rar dessutom att höja de postprandiella triglyceridni-våerna och öka blodets tendens att koagulera.

En högre andel kolhydratrika livsmedel i maten kan vara fördelaktigt om man vill förhindra viktupp-gång. Om man vill gå ner i vikt beror viktförlustens storlek på hur mycket energitillförseln begränsas, och inte på om detta sker genom att andelen kolhydrater eller fett minskas i maten. När det gäller att bibehålla uppnådd vikt, och att motverka att vikten åter går upp, finns det inga studier som visar att det skulle vara lättare om maten innehåller mycket fett och pro-tein. Nyttan av att äta en sådan kost under lång tid måste också starkt ifrågasättas. MåltidsfördelningNär det gäller måltidsfördelningen finns det inga ve-tenskapligt väldokumenterade rekommendationer. Erfarenhetsmässigt är det dock en fördel att fördela maten över dagen på tre huvudmåltider, med något eller några mellanmål dess emellan. En regelbunden måltidsordning är en förutsättning för att ha kontroll över energiintaget, och därmed kroppsvikten. En re-gelbunden måltidsordning tycks också ha betydelse för normal upplevelse av mättnad och hunger och för att motverka okontrollerat överätande mellan mål-tiderna. För små barn och gamla människor är ofta flera mindre måltider en nödvändighet för att tillgo-dose energiförsörjningen.SaltOm man vill följa saltrekommendationerna fordras en betydande minskning av tillsatt salt på och i ma-ten. Man bör också vara uppmärksam på att bröd och charkuterivaror ofta är stora saltkällor.

Primär kardiovaskulär prevention – behandling av fetma

Jarl S Torgerson

Fetma eller obesitas definieras ofta som en ökning av kroppsfetthalten till den grad att hälsan riskeras. Procentuell kroppsfetthalt går att bestämma med mer krävande tekniker till exempel DXA eller un-dervattensvägning men för kliniskt praktiskt bruk används body mass index (BMI) som surrogatmått, vilket på gruppnivå mycket väl korrelerar till den relativa kroppsfetthalten. WHO anger normalom-rådet för BMI till 18,5–24,9 kg/m² och definierar övervikt som 25,0–29,9 kg/m² och fetma som BMI ≥ 30,0 kg/m². Inte bara den totala fettmängden utan också dess abdominella fördelning är av betydelse för risken att utveckla kardiovaskulära komplikationer och typ 2-diabetes (T2D). Midjeomfånget är ett ofta använt mått på abdominell fettfördelning och WHO anger här för män 102 respektive 94 cm som associe-rade med mycket ökad respektive ökad risk. Motsva-rande siffror för kvinnor är 88 respektive 80 cm (1,2).

Fetma som riskfaktorFetma är en oberoende riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom (CVD) och coronar hjärtsjukdom (CHD). Ett flertal stora epidemiologiska studier, t.ex. Fram-ingham-studien, Nurses’ Health Study och Cancer Prevention Study II har visat att obesitas är relaterat till en ökad risk för CVD, CHD och hjärtdöd (1,3). Relationen mellan fetma, i all synnerhet visceral fet-ma, och CVD är komplex. Feta individer uppvisar ofta förhöjda blodtrycksnivåer, T2D, nedsatt gluko-stolerans (IGT), förhöjt fasteblodsocker (IFG) eller insulinresistens, förhöjda LDL-nivåer, en ökning av small-dense LDL, sänkt HDL-kolesterol samt för-höjda triglyceridnivåer (TG). Detta har föranlett vissa forskare att se sambandet som indirekt och beroen-de av kopplingen mellan å den ena sidan fetma och T2D, hypertoni och dyslipidemi och å den andra si-dan dessa etablerade kardiovaskulära riskfaktorer och



CHD (4). I sitt gemensamma uttalande från år 2004 konstaterar dock American Cancer Society (ACS), American Diabetes Association (ADA) och American Heart Association (AHA) att fetma dels är en obero-ende riskfaktor för CHD, dels orsakar andra väleta-blerade kardiovaskulära riskfaktorer som hypertoni, dyslipidemi och T2D (5).

Det förtjänar att påpekas att fetma dessutom är associerat med ett flertal icke-konventionella riskfak-torer för CVD t.ex. ökad koagulabilitet, endotelie-dysfunktion och inflammation (4). Dessutom finns ett samband mellan fetma å ena sidan och potentiella kardiovaskulära riskbeteenden som dåligt kosthåll och bristande fysisk aktivitet å den andra, vilket ytterligare komplicerar bilden. International Obesity Task Force (IOTF) och WHO pekade nyligen ut fetma som en av de fem ledande riskfaktorerna för såväl total sjuk-lighet som dödlighet i Europa (6).

Fetma och kardiovaskulär sjukdomMot ovanstående bakgrund är det frustrerande att det egentligen inte finns övertygande evidens för att viktreduktion skulle resultera i minskad kardiovas-kulär sjuklighet eller dödlighet. I all synnerhet gäl-ler detta för farmakologisk behandling av fetma, där publicerade data lyser med sin frånvaro, även om vissa studier pågår internationellt (7,8).

Det finns enligt ovan ett flertal studier som kopplar fetma till ökad total mortalitet liksom till en ökad spe-cifik kardiovaskulär och diabetesrelaterad morbiditet och mortalitet (1). Det finns även studier som pekar på en ökad kardiovaskulär dödlighet vid viktuppgång (9). Intressant nog finns dessutom ett flertal obser-vationella epidemiologiska studier som indikerar att viktnedgång, även hos feta och överviktiga, resulterar i en ökad mortalitet (10–12). Detta senare är para-doxalt då vi vet att flertalet etablerade riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom förbättras, åtminstone inled-ningsvis, av viktreduktion. Dessutom förlänger ett reducerat energiintag livet på alla undersökta djurslag (13). Ett flertal förklaringar till denna paradox har diskuterats i litteraturen, bl.a. svårigheten att skilja på medveten och omedveten viktnedgång liksom det faktum att alltför många behandlingsstudier inom fetmaområdet är på tok för korta (< 2 år) (14).

Fetma som angreppspunktDet vi således har att utgå ifrån i en diskussion om fetma och kardiovaskulär prevention är extrapole-ringar av resultat från studier som fokuserat på viktre-duktion och den åtföljande förbättringen av riskfak-tornivåer, vilken vi sedan från andra studier vet har en primärpreventiv potential. Icke desto mindre anser ett flertal tunga internationella aktörer att behand-ling av fetma har en given plats i det kardiovasku-lära preventionsarbetet (1,5,15,16). Ofta hänvisas i dessa sammanhang till en översiktsartikel från 1992 av Goldstein som visar att obesa patienter med T2D, hypertoni eller hyperlipidemi vid viktnedgångar

< 10 % erhöll gynnsamma effekter på respektive risk-faktor (17). WHO anger att tio kilo viktminskning kan ge en reduktion i systoliskt blodtryck om 10 mm Hg och i diastoliskt blodtryck om 20 mm Hg. Man säger också att motsvarande viktreduktion kan ge en minskning av totalkolesterolnivåerna på 10 %, LDL 15 % och triglycerider 30 %, liksom en ökning av HDL-kolesterol med 8 % (1).

Fetma – basalt behandlingskonceptGrunden i alla fetmabehandling är livsstilsförändring, innefattande förbättrade matvanor (se Bengt Vessbys kapitel), ökad fysisk aktivitet (se Maj-Lis Hellenius ka-pitel) och stöd att implementera och långsiktigt bibe-hålla dessa nya vanor. Till detta kan sedan vid behov adderas farmakologiska och kirurgiska behandlingsåt-gärder. Det är tydligt visat att läkemedelsbehandling kompletterar, inte ersätter, livsstilsförändrande åtgär-der (18). Det förtjänar också att påpekas att de i mass-media ofta hårt exponerade så kallade modedieterna i allt väsentligt saknar vetenskaplig dokumentation.

LäkemedelsbehandlingI nuläget finns två läkemedel registrerade i Sverige för behandling av fetma eller övervikt med kompli-kationer. Orlistat inhiberar gastrointestinalt lipas och hämmar därmed spjälkningen av dietära triglycerider. Vid rekommenderad dos blockeras cirka en tredje-del av fettabsorbtionen, vilket ger förutsättningar för en negativ energibalans med åtföljande viktnedgång. Orlistat är indicerat vid fetma (BMI > 30 kg/m²) el-ler övervikt (BMI > 28 kg/m²) med associerad risk/komplikationer. Sibutramin blockerar det presynap-tiska återupptaget av noradrenalin och serotonin, vil-ket resulterar i en ökad mättnadskänsla och möjligen också i en ökad energiförbrukning. Sibutramin är indicerat vid fetma eller övervikt (BMI > 27 kg/m²) med associerade riskfaktorer. I ett preventivt sam-manhang är det värt att notera att sibutramin är kon-traindicerat vid kranskärlssjukdom, perifer arteriell sjukdom, cerebrovaskulär sjukdom eller okontrolle-rad hypertoni.

Klein finner vid en genomgång av läkemedelsbe-handling vid fetma att orlistatbehandlade patienter tappar 8–10 % i vikt efter ett år jämfört med de 4–6 % som placebopatienterna förlorar. Motsvarande siff-ror för sibutramin är 7 % respektive 2 % (19). Li och medarbetare har i en färsk metaanalys visat att rela-tivt placebo minskar sibutraminbehandlade patienter 4,45 kg (95 % CI, 3,62–5,29 kg) i vikt efter ett år. Motsvarande behandlingseffekt för orlistat är 2,89 kg (CI, 2,27–3,51 kg) (20). Tabell I redovisar effekten på kardiovaskulära riskfaktorer utifrån en metaanalys av 14 randomiserade kliniska prövningar med orlistat (11) eller sibutramin (3)(8). Samtliga studier hade en längre uppföljningstid än ett år. Alla patienter erhöll likartade energireducerade kostråd. Sex av orlistatstu-dierna enrollerade patienter med ökad kardiovaskulär risk (T2D, hypertoni, dyslipidemi). Två sibutramin-



studier rekryterade enbart obesa hypertoniker. Av-hoppsnivån var, som alltid i fetmastudier, generellt hög och varierade mellan 11 % och 61 %, vilket gör tolkningen av resultaten något vansklig. Orlistatstu-diernas patienter var 49 år, hade ett BMI på 35,7 kg/m2 och en vikt på 100 kg vid studiestart. Motsvarande siffror för sibutraminpatienterna var 47 år, 33,4 kg/m2 och 96 kg. Midjeomfång redovisades inte för or-listatstudierna. Sibutramin hade ingen kliniskt eller statistiskt signifikant effekt på totalkolesterol, LDL eller glukos.

Sammanfattningsvis visar denna metaanalys att såväl orlistat som sibutramin åstadkommer viktned-gångar som är signifikant större än vad enbart kostråd (placebo) förmår åstadkomma, vilket leder till signifi-kanta men relativt måttliga förbättringar av ett flertal kardiovaskulära riskfaktorer. Orlistatinducerad vikt-nedgång leder till en större effekt på nivåerna av både total- och LDL-kolesterol än vad viktnedgången i sig motiverar, sannolikt beroende på den farmakologiska effekten på det intestinala lipidupptaget (21). I rela-tion till viktnedgången leder sibutraminbehandling inte till den förväntade blodtryckssänkningen, bero-ende på den noradrenerga verkningsmekanismen.

OrlistatDen längsta studien avseende orlistat är den svenska Xendos-studien (XENical in the Prevention of Dia-betes in Obese Subjects) som publicerades 2004 och

därför inte omfattas av ovanstående översikter (22). Tretusentrehundrafem obesa patienter (43 år, BMI 37,4 kg/m², vikt 110,5 kg) randomiserades till or-listat 120 mg × 3 eller placebo. Samtliga erhöll en-ergireducerade kostråd (–800 kcal/dygn) och råd om ökad fysisk aktivitet. 21 % av patienterna hade nedsatt glukostolerans (IGT), resten uppvisade nor-mal glukostolerans vid studiestart. Efter ett år hade placebogruppen gått ned 6,2 kg och orlistatgruppen 10,6 kg (P < 0,001). Motsvarande siffror efter fyra år var 3,0 respektive 5,8 kg (P < 0,001). Studien, som var diabetespreventiv, visade att den kumulativa fy-raårsincidensen av diabetes var 9,0 % i placebogrup-pen och 6,2 % i orlistatgruppen, vilket motsvarar en relativ riskreduktion om 37 % (P < 0,01). Skillnaden i diabetesincidens drevs i allt väsentligt av IGT-pa-tienterna där den kumulativa incidensen efter fyra år var 28,8 % i placebogruppen jämfört med 18,8 % i orlistatgruppen, vilket motsvarar 45 % relativ riskre-duktion (P < 0,01). Hos patienter med normal glukostolerans vid baseline sågs ingen signifikant incidensskillnad. Efter fyra år kvarstod 52 % av orlis-tatpatienterna i studien jämfört med 34 % av placebo-patienterna (P < 0,0001).

Det bör i detta sammanhang betonas att ett flertal stora interventionsstudier klart visat diabetespreven-tiva effekter av såväl livsstilsintervention som behand-ling med antidiabetiska läkemedel hos feta patienter med IGT (23).

Variabel Antal studier(patienter)

Effekt (terapi mi-nus placebo)

95 % CI ellerP-värde

OrlistatVikt (kg) 11 (5 473) –2,7 –2,3 till –3,1Vikt (%) 10 (4 941) –2,9 –2,3 till –3,4SBT (mm Hg) 9 (4 940) –1,8 –0,9 till –2,6DBT (mm Hg) 8 (4 436) –1,6 –0,7 till –2,4Kolesterol (mmol/L) 10 (4 599) –0,33 –0,28 till –0,38LDL (mmol/L) 10 (4 599) –0,27 –0,22 till –0,31HDL (mmol/L) 8 (3 545) –0,02 –0,01 till –0,04TG (mmol/L) 7 (3 327) –0,05 –0,07 till +0,17f-Glukos (mmol/L) 9 (4 347) –0,1 till –1,3 P < 0,05f-Glukos (mmol/L)a 3 (1 360) –0,81 –0,3 till –1,33SibutraminVikt (kg) 3 (738) –4,3 –3,6 till –4,9Vikt (%) 3 (738) –4,6 –3,8 till –5,4Midjeomf. (cm) 3 (738) –4 till –5 P < 0,05SBT (mm Hg) 3 (730) +0,8 +0,6 till +1,1DBT (mm Hg) 3 (730) +0,7 till +3,3 P < 0,05HDL (mmol/L) 2 (382) +0,8 till +0,9 P < 0,05TG (mmol/L) 3 (621) –0,18 till –0,23 P < 0,05

aAvser diabetesstudier

Tabell I. Den genomsnittliga effekten av farmakologisk fetmabehandling på kardiovaskulära riskfaktorer – en metaanalys. Modifierad från referens 8.



Tabell II redovisar riskfaktorförändringar efter ett respektive fyra år i de bägge studiearmarna. En signi-fikant bättre reduktion av blodtryck, total- och LDL-kolesterol noterades i orlistatgruppen medan HDL-nivåerna steg signifikant mer i placebogruppen. Små eller inga skillnader mellan grupperna noterades av-seende triglycerider och glukos. Redovisade data är i linje med tidigare studier men expanderar erfarenhe-ten tidsmässigt och påvisar en bibehållen reduktion av kardiovaskulära riskfaktorer efter fyra års behandling.

SibutraminDen hittills längsta sibutraminstudien (STORM, Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Main-tenance) publicerades år 2000 men togs av meto-dologiska skäl inte med i Padwals ovan nämnda me-taanalys (8,24). Samtliga 605 obesa patienter (40 år, BMI 36,7 kg/m2, vikt 102,6 kg) behandlades i STORM-studien under sex månader med sibutramin 10 mg dagligen plus kostråd (–600 kcal/dygn) och råd om ökad fysisk aktivitet. Efter sex månader ran-domiserades de patienter som gått ner > 5 % (467 pa-tienter) till sibutramin eller placebo i relationen 3:1. Samtliga patienter fick fortsatta kost- och motionsråd och sibutramindosen kunde höjas till 15/20 mg per dag. Efter in toto 24 månader sågs en viktreduktion i placebogruppen på 4,7 kg och i sibutramingrup-pen på 10,2 kg (P < 0,001). Eftersom bägge grup-perna fick sibutramin de initiala sex månaderna och då gick ner likvärdigt i vikt (cirka 12 kg) innebär den faktiskt randomiserade 18-månadersperioden väsent-ligen viktstabilitet i sibutramingruppen och ett utta-lat viktrecidiv i placebogruppen. Av de patienter som randomiserades efter sex månaders initial behandling kvarstod 50 % i placebogruppen och 58 % i sibutra-mingruppen under hela studietiden.

Tabell III sammanfattar de gruppvisa förändring-arna från baseline avseende ett antal fetmarelaterade kardiovaskulära riskfaktorer. HDL-kolesterol steg signifikant mer i sibutramingruppen, liksom blod-

trycksnivåerna. Inga signifikanta effekter sågs på övri-ga lipidfraktioner eller på blodglukosnivåerna. Redo-visade data är väsentligen i linje med tidigare studier men expanderar behandlingstidens längd.

RimonabantDet endocannabinoida systemet deltar i den fysio-logiska regleringen av energibalans och födointag genom såväl perifera som centrala mekanismer. Hos obesa djurmodeller, liksom vid ett kraftigt ökat fö-dointag, är systemet överaktivt. Två cannabinoid-receptorer är kända CB1 (bl.a. i hjärna, fettväv och magtarmkanal) och CB2 (immunsystemet) (25). I skrivande stund är den selektiva CB1-antagonisten rimonabant ännu inte registrerad i Sverige.

I den nyligen publicerade RIO- (Rimonabant In Obesity) Europe studien randomiserades 1 507 pa-tienter (45 år, BMI 36 kg/m², vikt 101 kg) till rimo-nabant 5 mg × 1, 20 mg × 1 eller placebo i relatio-nen 2:2:1 (26). Obesa patienter (BMI > 30 kg/m²) eller överviktiga (BMI > 27 kg/m²) med behandlad/obehandlad hypertoni eller dyslipidemi inkluderades. Samtliga patienter erhöll energireducerande kostråd (–600 kcal/dygn). Studien fullföljdes av 61 % av patienterna. Efter ett års behandling (ITT-popula-tionen) hade placebogruppen minskat 1,8 kg i vikt jämfört med 6,6 kg viktreduktion i den grupp som fick 20 mg rimonabant (P < 0,001). I den grupp som fick 5 mg rimonabant var viktminskningen 3,4 kg (P=0,002 vs placebo). Tabell IV redovisar föränd-ringar i kardiovaskulära riskfaktorer hos de patienter som erhöll placebo eller 20 mg rimonabant.

RIO-Lipids-studien jämförde ett års behandling av 1 036 patienter (BMI 27–40 kg/m² med obehandlad dyslipidemi) med placebo eller 5 respektive 20 mg rimonabant (27). Samtliga patienter fick kostråd (–600 kcal/dygn) och cirka 60 % fullföljde studien. Genomsnittlig ålder var 48 år, BMI 34 kg/m² och vikt 96 kg. Resultaten bekräftar i allt väsentligt data från RIO-Europé-studien med undantaget att både

Variabel År 1 År 4Placebo Orlistat P-värde Placebo Orlistat P-värde

Antal patienter 1 295 1 487 / 567 851 /Midjeomf. (cm) –7,0 –9,6 < 0,01 –4,4 –6,4 < 0,01SBT (mm Hg) –5,2 –7,3 < 0,01 –3,4 –4,9 < 0,01DBT (mm Hg) –2,6 –3,6 < 0,01 –1,9 –2,6 < 0,01Kolesterol (%) –1,3 –8,8 < 0,01 –2,3 –7,9 < 0,01LDL (%) –1,6 –11,4 < 0,01 –5,1 –12,8 < 0,01HDL (%) +8,5 +3,4 < 0,01 +9,1 +6,5 < 0,01TG (%) –6,3 –6,2 < 0,05 +2,9 +2,4 nsf-Glukos (mmol/L) +0,2 +0,1 < 0,01 +0,2 +0,1 < 0,01

Vid studiestart var kolesterol 5,8 + 1,0 mmol/L, LDL 3,8 + 0,9 mmol/L, HDL 1,2 + 0,3 mmol/L och triglycerider (TG) 1,9 + 1,1 mmol/L.

Tabell II. Den genomsnittliga förändringen av kardiovaskulära riskfaktorer efter ett och fyra års behandling i XENDOS-studien. Modifierad från referens 22.



systoliskt och diastoliskt blodtryck sjönk statistiskt signifikant hos de patienter som fick 20 mg rimona-bant (–2,1/–1,7 mm Hg) jämfört med placebogrup-pen (–0,3/–0,2 mm Hg), (P=0,048/0,011). Värt att notera är att kvoten Apo-B:Apo-A1 sjönk sig-nifikant i rimonabantgruppen (–0,03) jämfört med placebogruppen (+0), (P=0,023), samt att andelen små LDL-partiklar reducerades i rimonabantgruppen (–1,5 %) jämfört med en uppgång i placebogruppen (+3,2 %), (P=0,002).

ObesitaskirurgiSist men inte minst bör den pågående svenska SOS-studien (Swedish Obese Subjects) belysas. SOS hu-vudfrågeställning är huruvida intentionell viktreduk-tion (kirurgisk fetmabehandling) kan reducera total mortalitet (vilket är det kliniska antagandet i varda-gen) eller leder till en oförändrat eller ökad mortalitet (vilket indikeras av observationell epidemiologi) (28). SOS har hittills visat att kirurgisk fetmabehandling åstadkommer substantiell och långvarig viktnedgång

(16 % efter 10 år), vilket mycket tydligt och gynn-samt påverkar incidensen av ett flertal kardiovaskulära riskfaktorer jämfört med den viktstabilitet som före-ligger i SOS-studiens konventionellt behandlade arm (Figur 1). Mortalitetsdata föreligger inte i skrivande stund, men analysarbetet pågår.

Att förebygga fetmaAtt förebygga uppkomsten av övervikt och fetma torde vara en mycket betydelsefull åtgärd i arbetet med prevention av kardiovaskulär sjuklighet. SBU publicerade 2004 en uppdaterad genomgång av evi-densläget och fann att program med syftet att för-hindra viktökning och/eller förbättra det kardiovas-kulära riskpanoramat hos såväl barn och ungdomar som vuxna (både friska och riskgrupper) kan resultera i statistiskt signifikanta, om än kliniskt relativt blyg-samma, effekter på kroppsvikten (29,30). Mycket ve-tenskapligt arbete, men också folkhälsopolitiskt mod, återstår innan prevention av fetma i sig funnit sin op-timala form.

Variabel Studiestart År 2Placebo Sibutramin Placebo Sibutramin P-värde

Antal patienter 115 352 62 222 /Midjeomf. (cm) / / –4,5 (7,0) –9,2 (9,9) < 0,001SBT (mm Hg) / / –4,7 (12,6) +0,1 (12,9) < 0,01DBT (mm Hg) / / –1,6 (8,4) +2,3 (9,4) < 0,001Kolesterol (mmol/L) 5,2 (0,94) 5,31 (0,9) 5,35 (0,87) 5,37 (1,01) nsLDL (mmol/L) 3,2 (0,87) 3,26 (0,88) 3,28 (0,84) 3,27 (0,91) nsHDL (mmol/L) 1,24 (0,35) 1,24 (0,38) 1,35 (0,38) 1,48 (0,38) < 0,001TG (mmol/L) 1,73 (0,81) 1,87 (1,11) 1,62 (0,73) 1,4 (0,88) nsf-Glukos (mmol/L) 5,11 (0,56) 5,2 (0,82) 5,17 (0,62) 5,13 (0,96) ns

Tabell III. Kardiovaskulära riskfaktorer vid studiestart och efter två års behandling i STORM-studien. Modifierad från referens 24.

Tabellen anger medelvärden (SD) för uppmätta variabler utom för midjeomfång, systoliskt och diastoliskt blodtryck där medelvärden (SD) av förändringen sedan studiestart anges. Signifikansprövningen avser skillnader mellan behandlingsgrup-perna i relativa förändringar från studiestart.

Tabell IV. Den genomsnittliga förändringen av kardiovaskulära riskfaktorer efter ett års behandling i RIO-Europé-studien. Modifierad från referens 26.

Variabel Placebo Rimonabant 20 mg P-värdeAntal patienter 305 599 /Midjeomf. (cm) –2,4 –6,5 < 0,001SBT (mm Hg) +0,3 –1,0 nsDBT (mm Hg) +0,1 –0,9 nsKolesterol (mmol/L) +0,08 +0,05 nsLDL (mmol/L) +0,17 +0,08 nsHDL (mmol/L) +0,15 +0,26 < 0,001TG (mmol/L) –0,01 –0,20 < 0,001f-Glukos (mmol/L) +0,03 –0,09 0,026



Faktaruta

• Fetma är en oberoende riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom.• Viktreduktion påverkar övriga riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom gynnsamt.• Det finns ännu inga övertygande direkta bevis för att viktreduktion minskar kardiovaskulär sjuklighet

eller dödlighet. I all synnerhet gäller detta för läkemedelsbehandling.• Fetmabehandlingens potentiella effekter får ur den primära kardiovaskulära preventionens synvinkel

bedömas utifrån de gynnsamma effekterna på övriga riskfaktorer.• Tillgängliga läkemedel mot fetma har gynnsamma, men måttliga, effekter på det kardiovaskulära riskfak-

torpanoramat.• Livsstilsförändring med/utan orlistat har en diabetespreventiv effekt hos feta patienter med nedsatt

glukostolerans.

Figur 1. Incidensen (95 % CI) av diabetes, dyslipidemi, hypertoni och hyperurikemi efter två och tio år hos patienter i SOS-studien. Odds ratio, 95 % CI och P-värden är justerade för kön, ålder och BMI vid inklusion. Siffran ovan varje stapel anger den procentuella andelen av patienter som drabbats. Återgiven från referens 28 med tillstånd.



Referenser1. WHO. Obesity: preventing and managing the global epide-

mic. Report of a WHO consultation on obesity. WHO Tech-nical Report Series 894, Geneva 2000.

2. The Swedish Council on Technology Assessment in Health Care. Treating and preventing obesity. An evidence based review (Östman J, Britton M, Jonsson E, eds). Wiley-VCH, Weinheim, 2004.

3. Rashid MN, Fuentes F, Touchon RC, et al. Obesity and the risk for cardiovascular disease. Prev Cardiol 2003;6:42–7.

4. Sowers JR. Obesity as a cardiovascular risk factor. Am J Med 2003;115(8A):37–41.

5. Eyre H, Kahn R, Robertson RM, et al. Preventing cancer, cardiovascular disease, and diabetes. A common agenda for the American Cancer Society, the American Diabetes Asso-ciation, and the American Heart Association. Circulation 2004;109:3244–55.

6. James PT, Rigby N, Leach R. The obesity epidemic, metabolic syndrome and future prevention strategies. Eur J Cardiovasc Prevention Rehab 2004;11:3–8.

7. Cheng A, Braunstein JB, Dennison C, et al. Reducing glo-bal risk for cardiovascular disease: Using lifestyle changes and pharmacotherapy. Clin Cardiol 2002;25:205–12.

8. Padwal R, Li SK, Lau DCW. Long-term pharmacotherapy for overweight and obesity: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Int J Obes 2003;27:1437–46.

9. Manson JE, Colditz GA, Stampfer MJ, et al. A prospective study of obesity and risk of coronary heart disease in women. N Engl J Med 1990;322:882–9.

10. Sjöström LV. Mortality of severely obese subjects. Am J Clin Nutr 1992;55:516–23.

11. Pamuk ER, Williamson DF, Serdula MK, et al. Weight loss and subsequent death in a cohort of US adults. Ann Intern Med 1993;119:744–8.

12. Nilsson PM, Nilsson JÅ, Hedblad B, et al. The enigma of increased mortality associated with with weight-loss in midd-le-aged men – the Malmö Prevention Project. J Intern Med 2002;252:70–8.

13. Walford RL, Harris SB, Weindruch R. Dietary restriction and aging: historical phases, mechanisms and current directions. J Nutr 1987;117:1650–4.

14. Torgerson JS, Sjöström L. The Swedish obese subjects (SOS) study – rationale and results. Int J Obes 2001;25(Suppl 1):2–4.

15. Grundy SM, Pasternak R, Greenland P, et al. Assessment of cardiovascular risk by use of multiple-risk-factor assessment equations. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association and the American College of Cardiology. Circulation 1999;100:1481–92.

16. Renehan AG, Howell A. Preventing cancer, cardiovascular di-sease, and diabetes. Lancet 2005;365:1449–51.

17. Goldstein DJ. Beneficial health effects of modest weight loss. Int J Obes 1992;16:397–415.

18. Wadden TA, Berkowitz RI, Womble LG, et al. Randomized trial of lifestyle modification and pharmacotherapy for obesity. N Engl J Med 2005;353:2111–20.

19. Klein S. Long-term pharmacotherapy for Obesity. Obes Res 2004;12:163–6.

20. Li Z, Maglione M, Tu W, et al. Meta-analysis: Pharmacologic treatment of obesity. Ann Intern Med 2005;142:532–46.

21. Sjöström L, Rissanen A, Andersen T, et al. Randomised pla-cebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet 1998;352:167–73.

22. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, et al. XENDOS: A randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabe-tes Care 2004;27:155–61.

23. Torgerson JS. Preventing diabetes in the obese. The XENDOS study and its context. Br J Diabetes Vasc Dis 2004;4:22–7.

24. James WPT, Astrup A, Finer N, et al. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a randomised trial. Lancet 2000;356:2119–25.

25. Pagotto U, Pasquali R. Fighting obesity and associated risk factors by antagonising cannabinoid type 1 receptors. Lancet 2005;365:1363–4.

26. Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, et al. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight re-duction and cardiovascular risk factors in overweight pa-tients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005;365:1389–97.

27. Després JP, Golay A, Sjöström L. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipide-mia. N Engl J Med 2005;353:2121–34.

28. Sjöström L, Lindroos AK, Peltonen M, et al. Lifestyle, dia-betes, and cardiovascular risk factors 10 years after bariatric surgery. N Engl J Med 2004;351:2683–93.

29. Statens beredning för medicinsk utvärdering. Förebyggande åtgärder mot fetma. En systematisk litteraturöversikt. Stock-holm, SBU, 2004.

30. Torgerson JS. Fetmaprevention – en tulipanaros. Läkartid-ningen 2004;48:3862–3.



Psykosocial stress, sömn och återhämtning

Betydelse för kardiovaskulär risk

Åtgärder vid prevention

Kristina Orth-Gomér och Constanze Leineweber

Psykosociala riskfaktorer och kardiovaskulär sjukdomBakgrund och helhetssynPsykosocial stress har blivit föremål för en omfattande forskning, en livlig debatt samt ett omfattande intres-se från media. Man har även ifrågasatt forskningens legitimitet och värde. Vid tolkningen av empiriska undersökningar och fynd inom det psykosociala fältet är det viktigt att tillämpa en evidensbaserad arbets-metod. Detta försvåras i viss mån av att de rando-miserade kliniska prövningarna på området är rela-tivt få, medan prospektiva observerande studier och fallkontrollstudier är betydligt vanligare. Nyligen har en stor multicenterstudie av det psykosociala riskpa-noramat i 52 länder övertygande fastslagit vikten av dessa faktorer (50).

Vi har illustrerat de psykosociala faktorernas roll med hjälp av en integrativ modell för hur de är be-roende av varandra och hur de interagerar med stan-dardriskfaktorer.

Genom att se patienten i hela sitt sociala sam-manhang kan man bättre förstå hur sjukdomen upp-stått och anpassa metoder för terapi och prevention. Stressfaktorer, miljön, känslomässiga reaktioner och levnadsvanor både samverkar och bidrar var för sig till sjukdom (1). Via medierande psyko-fysiologiska mekanismer leder de till insjuknande och progress av sjukdom.

Det europeiska kardiologförbundet (ESC) tog fram riktlinjer för kardiovaskulär prevention 1994 och 1998. Man lade fokus på traditionella riskfaktor-begrepp och man använde fortfarande Framingham Risk Index, en skattningsmetod utan någon egent-lig anknytning till europeiska populationer eller pa-tienter. I två omfattande europeiska surveystudier av hjärtinfarktpatienter EURASPIRE I (1995–96) och II (1999–2000) (4) fann man dock inga effekter på hjärtrisk (4,5). Trots att riktlinjerna för kardiovasku-lär prevention var relativt enkla och konkreta – hade riskfaktornivåerna i Europa inte alls påverkats i gynn-sam riktning. Blodtryck och blodfetter var i stort sett oförändrade, rökningen hade minskat något, medan fetman hade ökat avsevärt.

I 3rd Joint European Guidelines (6) tog man därför ett ännu bredare grepp på problematiken och inbjöd åtta professionella organisationer, däribland Interna-

tional Society of Behavioral Medicine att delta i arbe-tet med utformningen av "guidelines".

Organisationerna var: European Society of Car-diology, European Atherosclerosis Society, European Society of Hypertension, International Society of Behavioral Medicine, European Society of General Practice/Family Medicine, European Heart Net-work, European Association for the Study of Diabe-tes, International Diabetes Federation, Europe.

En viktig uppgift var implementeringen av euro-peiska data för värdering och kvantifiering av risk. På basen av kontrollerade populationsstudier bildades en algoritm för ett europeiskt riskindex, Score (Systematic Coronary Risk Evaluation system). Där ingick ålder, kön, rökning, systoliskt blodtryck och antingen total kolesterol eller kolesterol/HDL-kvot.

Ett försök att skapa risknormer för socio-eknomis-ka skillnader i sjukdomsrisk gjordes även med hjälp av yrkeskategori ("white collar/blue collar-workers" motsvarande tjänstemän/arbetare), men det visade sig svårt att generalisera denna risk med tillgängliga europeiska data.

En psykosocial arbetsgrupp tillsattes och dess upp-gift var att dels kartlägga och värdera vetenskaplig psykosocial evidens, och dels utforma rekommenda-tioner om psykosociala åtgärder (7).

En målsättning var att informera på ett adekvat sätt om stress och livsstil och att beskriva metoder för att förmå människor att ändra beteenden:• att förmå människor att prioritera en bättre livsstil

och rätt värdera dess behov.• att informera om positiva bieffekter/biverkning-

ar, som t.ex. en bättre livskvalitet och mer positiv livssyn.

• att klargöra vikten av att noggrant att följa kostråd, läkarordinationer m.m.

• att förmå människor att implementera och bibe-hålla hälsosammare vanor i praktisk verklighet.

Många anser att det räcker med att informera befolkningen om vad som är bra och nyttigt och se-dan vänta på de gynnsamma effekterna på folkhäl-san. Det är alltför vanligt att man stannar vid detta steg. Andra nöjer sig med att enbart informera, och följer inte upp effekterna på hälsa och hälsobeteen-



den. Information är dock sällan tillräcklig för att för-ändra livsstil. I verkliga livet fungerar människor inte på det sättet – det har vi bl.a. lärt av EURASPIRE-studierna.StressfaktorerÄven om människor har förstått och faktiskt vill ändra sina beteenden och vanor så kan det finnas en rad bar-riärer och hinder för sådana förändringar (Tabell I). Låg socio-ekonomisk statusLåg socialklass, låg utbildning, låg yrkesstatus utgör viktiga barriärer, även i ett relativt välståndssamhälle som det svenska. Socialklasskillnaderna är generella. De flesta koronara riskfaktorer, som identifierats, uppvisar en och samma sociala gradient, bland män såväl som bland kvinnor, med en högre risk i lägre sociala skikt. Det gäller hela spektrum av riskfaktorer från fetma, lipider och blodtryck till hemostasfaktorer (V Willebrand, Faktor VII eller PAI-1) (8). Överris-ken i lägre sociala skikt beror inte bara på ekonomiska faktorer. Den handlar om incitament att förändra, om värderingar och prioriteringar. Den handlar också

till stor del om inflytande, egenkontroll och självtillit, om förmåga att hantera stress och påfrestningar, dvs. faktorer som bromsar risken för hjärt-kärlsjukdom i befolkningen (9).

Informationen om hälsokunskap och hälsobeteen-den måste utformas så att människor ur olika sam-hällsskikt kan förstå och ta emot den. Kampanjerna måste fokuseras så att de når fram till dem som bäst behöver dem. Detta har vi misslyckats med, den so-ciala gradienten är snarast ökande, riktade åtgärder behövs för att bryta trenden. Social isoleringMänniskor som är socialt isolerade eller avskärmade från andra har en ökad risk att dö i förtid i kranskärls-sjukdom (10–15). Brister i det sociala stödet leder också till sämre prognos och överlevnad hos patienter med klinisk hjärtsjukdom (16–21). Sambandet med dödlighet är dock starkare och entydigare än sam-bandet med insjuknande i kardiovaskulär sjukdom (11,14,15).

Figur 1. Helhetsbild av hur stressfaktorer, depressioner och levnadsvanor tillsammans bidrar till hjärt-kärlsjukdomar.

Psykosociala riskfaktorer Beteendekonsekvenser Sjukdomsalstrande mekanismer• Låg socio-ekonomisk status• Social isolering, bristande

socialt stöd• Psykosocial arbetsstress• Oregelbundna arbetstider och

skiftarbete, familjestress• Ilska och fientlighet• Depression

• Ohälsosam livsstil, t.ex. matva-nor, rökning, brist på motion

• Barriärer mot livsstilsföränd-ring och hinder att bibehålla en god livsstil

• Inadekvat utnyttjande av medi-cinska resurser, t.ex. fördröj-ning av sökande av medicinsk vård, bristande närvaro vid hjärt-rehabiliteringprogram

• Störd sömn och negativa sociala interaktioner

• Autonom dysfunktion, t.ex. minskad hjärtfrekvensvariabilitet

• Sympato-adreno-medullär aktivering såsom kardiovaskulär reaktivitet, ökad trombocytadhesivitet etc.

• Hypotalamo-pituitary-adrenocortical-aktivering (HPA-aktivering) såsom störd cortisol- och serotoninfunktion

• Inflammatoriska och hemostatiska pro-cesser (fibrinogen, CRP, PAI-1, TNF-alfa, cytokiner)

• Metabol dysfunktion (central fetma, in-sulinresistens, hypertoni, hyperlipidemi)

Tabell I.



Brister i det sociala stödet visar sig på olika sätt: En-samboende, avsaknad av en nära förtrogen, svagt emotionellt och praktiskt stöd och social isolering ökar sjukdomsrisken generellt och särskilt vid sam-tidig stress. En viktig distinktion görs mellan den strukturella komponenten, dvs. antalet människor som ingår i det sociala nätverket och den funktionella komponenten, dvs. det stöd som dessa människor erbjuder, vare sig det gäller praktisk hjälp, goda råd eller emotionellt stöd. Effekterna kan till en del för-klaras av bättre livsstil och större benägenhet till livs-stilsförändring hos människor som har gott stöd. Men direkta psyko-fysiologiska mekanismer har också identifierats: ökad sympatoadrenomedullär aktivitet med förhöjd hjärtfrekvens och blodtryck. Autonom obalans med minskad hjärtfrekvensvariabilitet, ökad reaktivitet vid stressprovokation i laboratoriet samt en ökad aktivitet i hypotalamus-hypofys-adrenokor-tikala systemet (HPA-axeln) har beskrivits. De epide-miologiska fynden är entydiga medan mekanismerna är mindre kartlagda (22–24). Psykosocial stress i arbetet eller i familjenStress i arbetet, skattas med krav/kontrollmodellen el-ler med ansträngning/belöningsmodellen. Båda mo-deller ökar risken för kardiovaskulär sjukdom (25–27). Effekterna ses hos både män och kvinnor (28–29). Stress i arbetet leder ofta till förhöjt blodtryck under arbetsdagen (30). Långvarig stress medför intima-me-dia förtjockning uppmätt med karotis doppler (27).

Oregelbundna arbetstider, särskilt nattarbete, ökar hjärt-kärlrisken. Ju fler år man arbetat i skift, desto högre är risken. Skiftarbete stör biologiska dygnsryt-mer som reglerar sömn och vakenhet och därmed den autonoma balansen mellan sympaticus och vagus och dess modulation. Skiftarbete har t.ex. visats leda till sänkt hjärtfrekvensvariabilitet, ett mått på auto-nom obalans (28–34).

Även stress utanför arbetet – i familjen – har visat samband med kardiovaskulär sjukdom. I studier av kvinnor i Stockholm och i Pittsburgh har problem och konflikter i äktenskapet vistas försämra krans-kärlssjukdomens prognos (35,36).Fientlighet och ilskaDet vetenskapliga underlaget för typ A-beteen-det som riskfaktor är omstritt. Risken begränsas till fientligheten, komponent (37) i det globala typ A-beteendet. Övriga komponenter är tävlingslust, otå-lighet, arbetsnarkomani. Fientlighet och ilska har kopplats till såväl dödlighet som insjuknande i hjärt-sjukdom (38). Man har funnit att typ A-människor är hyperreaktiva vid stressprovokation. Det gäller i laboratorieexperiment såväl som i det dagliga livet (37,39–42). DepressionKlinisk depression såväl som depressiva symtom och andra negativa emotioner har visats vara starka pre-diktorer för insjuknande i kardiovaskulär sjukdom, men framför allt för tidig död. Klinisk depression har

visats öka dödsrisken trefaldigt under 18 månader ef-ter en akut hjärtinfarkt – oberoende av andra risk- och prognosfaktorer. Depression är vanligare hos kvinnor än hos män och effekten på hjärtat skiljer sig mellan könen. Detta kan förmedlas av såväl ohälsosam livs-stil som specifika psykopatofysiologiska mekanismer. Dessa inkluderar ökad trombocytadhesivitet, inflam-matoriska markörer samt autonom dysfunktion och minskad hjärtfrekvensvariabilitet. Effekten av depres-siva symtom motverkas av ett gott socialt stöd, vilket fungerar som en buffert.

En särskild form representeras av den s.k. Typ D-personligheten: Depression i kombination med social hämning. Det leder till isolering och minskat socialt stöd (43–44).Två verkningssätt för psykosociala faktorerPsykosocial stress ökar hjärt-kärlrisken på två sätt: Via ohälsosamma vanor och beteenden och via direkta psykobiologiska mekanismer.

De här ovan nämnda faktorerna som återfinns i vänstra kolumnen i Tabell I, kan verka som hinder eller barriärer och försvåra försök att ändra livsstilen. De leder till ohälsobeteenden och livsstilsfaktorer skadlig livsstil som återfinns i mittkolumnen i Tabell I. Effekterna kan också förmedlas direkt av de psy-kobiologiska mekanismerna i den högra kolumnen i Tabell I.

Sömn och återhämtningEtt flertal epidemiologiska studier visar att dålig sömn inte bara är ett vanligt förekommande besvär utan också kan sättas i samband med en ökad risk för kroppslig sjukdom och för tidig död. Vuxna personer som sover för lite (mindre än sex timmar) – eller för länge (mer än sju till åtta timmar) – har en ökad mor-talitet. Ålder påverkar dock sambanden. I en nyligen presenterad finsk studie kom man fram till att lång sömn hos yngre personer och kort sömn hos äldre personer inte förkortar livet (52). Störd sömn leder till psykiatrisk (t.ex. depression) och medicinsk (t.ex. hjärt-kärlsjukdom) sjuklighet, sänkt livskvalitet, ökad frånvaro från arbete, ökad risk för olyckor och risk för kognitiva störningar. Sömnbrist kan bidra till ökad smärtkänslighet och därmed förvärra symtomen vid en rad sjukdomar, däribland reumatoid artrit och fibromyalgi. Dålig sömn kan också bidra till högt blodtryck (53).

Sömnbrist påverkar fysiologin på många sätt, och kan t.o.m. göra oss feta – detta genom såväl en för-ändrad metabolism som genom ett ökat matintag. Tröttheten gör oss ”sugna” på ”snabb energi” som finns i bl.a. sötsaker. Relationen mellan övervikt och otillräcklig sömn, upptäcktes helt nyligen i en experimentell studie. En experimentell förkortning av sömnen till fyra timmar per natt, under en veckas tid, ledde till endokrina och diabetesliknande meta-bola förändringar samt viktökning bland friska, unga män (45).



Sömnens fysiologiska innehåll påverkas främst av dygnsrytmen och för litet sömn. Ju längre tid man varit vaken desto bättre sover man, framför allt ökar djupsömnen. Om man sover på dagtid avbryts söm-nen lätt i förtid till följd av att dygnsrytmen är natur-ligt inställd på vakenhet. Förutom dygnsrytmen och den tid man varit vaken, påverkas sömnen också av andra faktorer. Sjukdomar, stress och oro samt livs-stilsfaktorer såsom alkoholkonsumtion och brist på motion – ger sämre sömn och återhämtning, främst genom att man sover ytligare och vaknar oftare.SömnapnéSjälvrapporterat snarkande och stark trötthet på dag-tid (exessive daytime sleepiness) är de huvudsakliga problem som rapporteras av sömnapnépatienter. Det finns inget allmänt vedertaget mått hur sömnapné definieras. En ofta använd definition är andningsup-pehåll (apné) eller 50 % reducerat luftflöde (hypopné) som kan vara i tio sekunder upp till två till tre minu-ter, 5–30 gånger per timme sömn. Siffrorna över hur vanlig sömnapné är varierar betydligt och är starkt beroende på skattningsmetoden. Förekomsten av sömnapné varierar mellan 4–25 % för män och mellan 2–10 % för kvinnor (54). Omkring 1/3 av sömnap-népatienter är kvinnor (55).

Snarkningar och framför allt sömnapné har visat sig vara kopplat till vår hälsa. Sömnapnépatienter uppvisar många komponenter av det ”metabola syn-dromet”, som övervikt, högt blodtryck, insulinre-sistens och hyperlipidemi. Snarkning och sömnapné kunde kopplas till hjärtinfarkt, stroke och även till en ökad risk för diabetes typ 2. Dessa samband kan del-vis – dock inte helt – förklaras genom fetma (53).

Psykosocial interventionMeningarna går isär bland forskare vad gäller möjlig-heter att påverka hjärt-kärlrisk genom att modifiera psykosociala faktorer. Många har en stark övertygelse om att psykosocial intervention och stresshantering löser problem och motverkar sjukdom. Motsatsen, ett ytligt och nihilistiskt synsätt, som trivialiserar forskningsresultaten förekommer också. Båda kan vara lika förödande.

Det finns få randomiserade kliniska prövningar med kardiovaskulära, kliniskt relevanta ”end points”. Den hittills största interventionsstudien ENRICHD (Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease) randomiserade 2 500 patienter med akut hjärtinfarkt och samtidig depression och/eller social isolering till psykosocial intervention med sedvanlig kardiologisk eftervård eller enbart vanlig eftervård. Resultaten var nedslående. I den primära analysen fann man ingen effekt på överlevnad vare sig totalt eller i hjärt-kärl-sjukdom (46). Vid sekundär analys fann man skill-nader mellan subgrupper. Kaukasiska män hade en signifikant minskad hjärt-kärldödlighet, medan kvin-norna inte hade någon nytta av interventionen. Den

Genom att mäta hjärnans elektriska aktivitet med EEG under sömn kan en natts normala sömn delas in i fem olika stadier:• Stadium 1 är gränslandet mellan sömn och vakenhet. Andetagen blir långsammare, men man är fortfa-

rande mycket lättväckt. Detta stadium förekommer normalt under cirka 5–10 minuter under sömnen. Är sömnen störd, kan dock andelen av stadium 1 sömn stiga betydligt.

• Med stadium 2 har man nått till en stabilare sömn. Hjärtat slår långsammare, blodtrycket sjunker och muskelspänningar minskar. Stadium 2 står för nära hälften av en normal sömnperiod.

• Stadium 3 och 4 kallas oftast för djupsömnen. I denna fas är man mycket svårväckt och när man väcks är man trög och nästan lite omtöcknad. Detta stadium är mycket betydelsefullt för hälsan och anses vara särskilt viktigt för återhämtningen. I den sovande kroppen pågår en intensiv verksamhet av repara-tion, återuppbyggnad och förberedelser inför nästa vakna dag. Ju mer stress och strapatser man utsät-ter sin kropp och själ för under dagtid, desto viktigare är återuppbyggnadsprocessen under nattens sömn.

• Det femte stadiet kallas REM-sömnen (Rapid Eye Movements). Det är under detta stadium vi dröm-mer. Nu blir plötsligt andning, hjärtfrekvens och blodtryck lika höga som i vaket tillstånd. Däremot blir många muskler ”urkopplade” och vi kan inte röra oss.

• Sömnen kan också delas upp i tidscykler. En cykel är cirka 90–100 minuter och avslutas alltid med REM-sömn. De första sömncyklerna i början av natten domineras av djupsömn, medan stadium 2 och REM dominerar de sista cyklerna i slutet av sömnperioden. Det är därför man ibland minns delar av en dröm när man vaknar på morgonen.

Sömnens fem olika stadier

• Andninguppehåll under minst tio sekunder, minst 5–10 gånger per timme

• Minst 4 % nedsättning av blodets syrsättning vid andningsuppehåll

• Uttalad trötthet eller sömnighet dagtid som inte kan förklaras av andra orsaker

Obstruktiv sömnapné



allmänt erkända – men delvis missvisande – slutsatsen blev, att psykosocial intervention inte hade någon effekt.

Även i Montreal Heart Study var effekterna på överlevnad olika bland män och kvinnor. Studien av-bröts pga. att kvinnorna hade ökad dödlighet (47). I en tidigare studie av enbart män med hjärtinfarkt Recurrent Corornay Prevention Project (RCPP), kun-de man visa att återfallsfrekvensen och dödligheten minskade som följd av psykosocial intervention.

Sammantaget visar dessa tre stora randomiserade kliniska prövningar, att psykosocial intervention kan påverka hjärtsjukdomen gynnsamt hos män. Däre-mot vet vi inte om detta är möjligt hos kvinnor. För-söken att använda metoder, som utvecklats för män, har inte varit framgångsrika bland kvinnor.

En rad mindre, men väl kontrollerade studier har visat liknande resultat.

I Föllinge, utanför Östersund, har psykosocial inter-vention kombinerats med intensiv livsstilsförändring i naturskön miljö. Bland 88 manliga patienter fick hälf-ten den intensiva psykosociala livsstilsbehandlingen med reducerad hjärt-kärlrisk efter ett år, två år och fem år. Dödligheten i hjärt-kärlsjukdom var 2,2 % i interventionsgruppen och 14,6 % i kontrollgruppen. Att det går att påverka psykosocial stress även bland kvinnor har dock bekräftats.

I en kognitivt beteendeterapeutisk metod har nyligen visats att symtom på daglig stress kan redu-ceras signifikant. Resultat från både Umeå (48) och Stockholm (49) talar för att utmattningssymtom och livskvalitet kan förbättras som en följd av psykosocial intervention bland kvinnor.SammanfattningKonklusionDe följande psykosociala faktorerna har i epidemiolo-giska observationsstudier visats öka risken för insjuk-nande i kardiovaskulär sjukdom och försämra prog-nosen hos dem som insjuknat:• Låg socialklass• Social isolering/brist på medmänskligt stöd• Stress i arbetet• Nattarbete/skiftarbete• Stress utanför arbetet – i familj och privatliv• Fientlighet• Depressivitet• Sömnstörningar och sömnapné

Dessa faktorer har visats öka risken även efter mul-tivariat statistisk kontroll för standardriskfaktorer och andra psykosociala faktorer (50,51).

De synes alltså vara oberoende i sin effekt. De har dock inte en direkt effekt på hjärta och kärl, utan på-verkar hjärt-kärlrisken på två sätt:1. genom att de framkallar ohälsosam livsstil som

rökning, fet och/eller sockerrik kost, stillasittande och/eller alkoholöverkonsumtion.

2. genom att aktivera psykobiologiska mekanismer eller stressmarkörer, som bara är delvis kända.

Psykosociala riskfaktorer är multidimensionella

och interagerar med varandra och med andra riskfak-torer. De förekommer ofta samtidigt och tenderar att bilda kluster. Depression, social isolering och brist på medmänskligt stöd är vanligare i lägre sociala skikt. Rökning samvarierar med depression och stress och bristande kontroll i arbetet.

Effektiv psykosocial intervention kan minska risken på flera sätt. Rökavvänjning kan avsevärt underlättas om man samtidigt behandlar depression och förbätt-rar arbetsmiljön genom att öka graden av egenkon-troll.

Riktade satsningar på utsatta grupper vad gäller kost, motionsvanor, stress och isolering är nödvän-diga komplement till mediekampanjer riktade till hela allmänheten.

Interventioner är mer lönsamma bland högriskin-divider än bland friska. Sekundärprevention har stör-re chans än primärprevention att ge effekter på kar-diovaskulära händelser, därför att riskerna är avsevärt större än i normalbefolkningen.

Randomiserade kliniska prövningar av psykosocial intervention är ett tämligen outforskat fält.

Större nordamerikanska studier (RCPP, ENRICHD M-HART) talar för gynnsamma effekter av psyksocial intervention bland vita män. Bland kvinnor saknades dock positiva effekter av samma intervention.

Behovet av kliniska prövningar av psykosocial in-tervention hos kvinnor är stort. Både i Stockholm och Umeå har en stresshanteringsmetod prövats och utarbetats. Den bygger på tidigare stresshanterings-metodik utvecklad för män, men som anpassats för att fokusera på kvinnors psykosociala belastning i det moderna samhället. Metoden har visats reducera stress och förbättra livskvalitet.

I en långtidsuppföljning av 250 kvinnor med kranskärlssjukdom har även total och hjärt-kärldöd-lighet befunnits minska signifikant.

Resultaten demonstrerar behovet av fortsatta interventionsstudier med god vetenskaplig metodik bland såväl män som kvinnor. Referenser1. Chesney M, Darbes L. Social support and heart diseae in

women: implications for intervention. In: Orth-Gomér K, Chesney M, Wenger N (eds.) Women, stress and heart di-sease. Mahwah, New Jersey: Lawrence Erlbaum Associates 1998;165–82.

2. Pyörälä K, DeBacker G, Graham I, et al. Prevention of coro-nary heart disease in clinical practice: Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology, Euro-pean Atherosclerosis Society and European Society of Hyper-tension. Atherosclerosis 1994;110:121–61.

3. Orth-Gomer K, Schneiderman N (eds.) Behavioral medicine approaches to cardiovascular disease prevention. Mahwah, New Jersey: Lawrence Erlbaum Associates;1996.

4. Clinical reality of coronary prevention guidelines: a compa-rison of EUROASPIRE I and II in nine counties; principal results from EUROASPIRE I and II Group. European Action on Secondary Prevention by Intervention to Reduce Events. Lancet 2001;357:996–1001.

5. Orth-Gomér K. Coronary risk factor modification after the acute event – why are effects not maintained? Eur Heart J 2001;22(4):276–9.



6. DeBacker G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, et al. Europe-an guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and other Socie-ties on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2003;10(Suppl 1):1–78.

7. Orth-Gomér K, Albus C, Bages N, et al. Psychosocial consi-derations in the European guidelines for prevention of cardio-vascular disease in clinical practice: Third Joint Task Force. Int J Behav Med 2005;12(3):132–41.

8. Wamala SP, Mittleman MA, Horsten M, et al. Socioeconomic status and determinants of hemostatic function in healthy wo-men. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:485–92.

9. Wamala SP, Mittleman MA, Schenck-Gustafsson K, et al. Po-tential explanations for the educational gradient in coronary heart disease: A population based case-control study of Swe-dish women. Am J Public Health 1999;89(3):67–72.

10. Kaplan GA, Solonen JT, Cohen RD, et al. Social connections and mortality from all causes and from cardiovascular disease: prospective evidence from eastern Finland. Am J Epidemil 1988;128:370–80.

11. Kawachi I, Colditz GA, Ascherio A, et al. A prospective study of social networks in relation to total mortality and cardio-vascular disease in men in the USA. J Epidemiol Community Health 1996;50:245–51.

12. Orth-Gomér K, Rosengren A, WilhelmsenL. Lack of social support and incidence of coronary heart disease in middle-aged Swedish men. Psychosom Med 1993;55:37–43.

13. Penninx BW, van Tilburg T, Kriegsman DM, et al. Effects of social support and personal coping resources on mortality in older age: the Longitudinal Aging Study Amsterdam. Am J Epidemiol 1997;146:510–9.

14. Reed D, McGee D, Yano K, et al. Social networks and co-ronary heart disease among Japanese men in Hawaii. Am J Epidemiol 1983;117:384–96.

15. Vogt TM, Mullooly JP, Ernst D, et al. Social networks as predictors of ischemic heart disease, cancer stroke and hyper-tension: incidence, survival and mortality: J Clin Epidemiol 1992;45:659–66.

16. Berkman LF, Leo-Summers L, Horwitz RI. Emotional sup-port and survival after myocardial infarction. A prospecti-ve, population-based study of the elderly. Ann Intern Med 1992;117:1003–9.

17. Case RB, Moss AJ, Case N, et al. Living alone after myocardial infarction. Impact on prognosis. JAMA 1992;267:515–9.

18. Krumholz HM, Butler J, Miller J, et al. Prognostic impor-tance of emotional support for elderly patients hospitalized with heart failure. Circulation 1998;97:958–64.

19. Orth-Gomér K, Undén AL, Edwards ME. Social isolation and mortality in ischemic heart disease. A 10-year follow-up study of 150 middle-aged men. Acta med Scan 1988;224:205–15.

20. Ruberman W, Weinblatt E, Goldberg JD, et al. Psychosocial influences on mortality after myocardial infarction. N Engl J Med 2984;311:552–9.

21. Williams RB, Barefoot JC, Califf RM, et al. Prognostic im-portance of social and economic resources among medically treated patients with angiographically documented coronary artery disease. JAMA 1992;267:520–4.

22. Gorkin L, Schron EB, Brooks MM, et al. Psychosocial pre-dictors of mortality in the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial-1 (CAST-1). Am J Cardiol 1993;71:263–7.

23. Frasure-Smith N, Lesperance F, Gravel G, et al. Social sup-port, depression, and mortality during the first year after myo-cardial infarction. Circulation 2000;101:1919–24.

24. Knox SS, Uvnäs-Moberg K. Social isolation and cardiovascu-lar disease: an atherosclerotic pathway? Psychoneuroendocri-nology 1998;23:877–90.

25. Karasek R, Theorell T. Healthy work: stress, productivity and the reconstruction of working life. New York: Inc Publishers; 1990.

26. Bosma H, Peter R, Siegrist J, et al. Two alternative job stress models and the risk of coronary heart disease. Am J Public Health 1998;88:68–74.

27. Lynch J, Krause N, Kaplan GA, et al. Workplace demands, economic rewards, and progression of carotid atherosclerosis. Circulation 1997;96:302–7.

28. Sacker A, Bartley MJ, Frith D, et al. The relationship bet-ween job strain and coronary heart disease: evidence from an English sample of the working male population. Psychol Med 2001;31:279–90.

29. Peter R, Alfredsson L, Hammar N, et al. High effort, low reward, and cardiovascular risk factors in employed Swedish men and women: baseline results from the WOLF Study: J Epidemiol Community Health 1998;52:540–7.

30. Fauvel JP, Quelin P, Ducher M, et al. Perceived job stress but not individual cardiovascular reactivity to stress is related to higher blood pressure at work. Hypertension 2001;38:71–5.

31. Kawachi I, Colditz GA, Stampfer MJ, et al. Prospective study of shift work and risk of coronary heart disease in women. Circulation 1995;92:3176–82.

32. Tuchsen F. Working hours and ischaemic heart disease in Da-nish men: a 4-year cohort stuy of hospitalization. Int J Epide-miol 1993;22:215–21.

33. Furlan R, Barbic F, Piazza S, et al. Modifications of cardiac autonomic profile associated with a shift schedule of work. Circulation 2000;102:1912–6.

34. Tenkanen L, Sjöblom T, Kalimo R, et al. Shift work, occu-pation and coronary heart disease over 6 years of follow-up in the Helsinki heart Study. Scand J Work Environ Health 1997;23:257–65.

35. Orth-Gomér K, Wamala SP, Horsten M, et al. Marital stress worsens prognosis in women with coronary heart disease. JAMA 2000;284:3008–14.

36. Gallo LC, Matthews KA, Kuller LH, et al. Educational attain-ment and coronary and aortic calcification in postmenopausal women. Psychosomat Med 2001;63:925–35.

37. Fukodo S, Lane JD, Anderson NB, et al. Accentuated vagal antagonism of beta-adrenergic effects on ventricular repolari-zation. Evidence of weaker antagosism in hostile type A men. Circulation 1992;85:2045–53.

38. Miller TQ, Smith TW, Turner CW, et al. A meta-analytic re-view of research on hostile and physical health. Psychol Bull 1996;119:322–48.

39. Smith TW, Allred KD. Blood-pressure responses during social interaction in high- and low-cynically hostile males. J Behav Med 1989;12:135–43.

40. Suarez EC, Williams RB Jr. Situational determinants of car-diovascular and emotional reactivity in high and low hostile men. Psychosom med 1989;51:404–18.

41. Suarez EC, Kuhn CM, Schanberg SM, et al. Neuroendocrine, cardiovascular, and emotional responses of hostile men: the role of interpersonal challenge. Psychosom Med 1989;60:78–88.

42. Suarez EC, Shiller AD, Kuhn CM, at al. The relationship between hostility and beta-adrenergic receptor physiology in health young males. Psychosom Med 1997;59:481–7.

43. Denolett J, Sys SU, Brutsaert DL. Personality and mortality after myocardial infarction. Psychosom Med 1995;57:582–91.

44. Denollet J, Vaes J, Brutsaert DL. Inadequate response to tre-atment in coronary heart disease: adverse effects of type D personality and younger age on 5-year prognosis and quality of life. Circulation 2000;102:630–5.

45. Spiegel K, Leproult R, Van CauterE. Impact of sleep debt on metabolic and endocrine function. Lancet 1999;354:1435–9.

46. Writing Committee for the ENRICHD Investigators. Ef-fects of treating depression and low perceived social support on clinical events after myocardial infarction: The Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease patients (ENRICHD) randomized trial. JAMA 2003;289:3106–16.

47. Frasure-Smith N, Lespérance F, Prince RH, et al. Rando-mised trial of home-based psychosocial nursing intervention for patients recovering from myocardial infarction. Lancet 1997;350:473–9.

48. Burell G, Granlund B. Women’s hearts need special treatment. Int J Behav Med 2002;9:228–42.



49. Blom M. Psychosocial risk factors in women with coronary heart disease. Stress, social support and a behavioral intervention. Doc-toral dissertation. Stockholm: Karolinska Institutet; 2005.

50. Rosengren A, Hawken S, Ounpuu S, et al. INTERHEART investigators. Association of psychosocial risk factors with risk of acute myocardial infarction in 11119 cases and 13648 con-trols from 52 countries (the INTERHEART study): case-con-trol study. Lancet 2004;364:953–62.

51. Orth-Gomér K, Albus C, Bagés N, et al. Psychosocial consi-derations in the European guidelines for prevention of cardio-vascular diseases in clinical practice: Third Joint Task Force. Int J Behav Med 2005;3:132–41.

52. Kripke DF, Garfinkel L, Wingard DL, et al. Mortality associa-ted with sleep duration and insomnia. Arch Gen Psychiatry 2002;59(2):131–6.

53. Vgontzas AN, Bixler EO, Chrousos GP. Metabolic disturban-ces in obesity versus sleep apnoea: the importance of visceral obesity and insulin resistance. J Intern Med 2003;254:32–44.

54. Young T, Palta M, Dempsey J, et al. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. NEJM 1993;328(17):1230–5.

55. Edwards N, Wilcox I, Sullivan CE. Sleep apnoea in women. Thorax 1998;53(Suppl 3):12–5.

Tobaksavvänjning

Hans Gilljam och Agneta Hjalmarson

Det finns dryga miljonen dagligrökare i Sverige år 2006. Cigarettrökning är det vanligaste och hälsovåd-ligaste sättet att använda tobak. Det djupa halsblosset med snabbt upptag av nikotin, rökgaser och carcino-gener, ofta upprepat 200 gånger/dygn, medför en massiv exponering för de mer än 4 000 kemiska äm-nena i varje halsbloss. Skadeverkningarna visar sig ofta först efter 25–30 års dagligt bruk, men blir då desto allvarligare. I stort sett alla organsystem kan drabbas och vanerökarna avlider i genomsnitt tio år i förtid av en tobaksrelaterad sjukdom. Mer än varannan rökare drabbas av en dödlig sjukdom (1). Långvarigt intag av svenskt snus kan, jämfört med individer som inte använder snus, öka risken för pankreascancer liksom för hjärtinfarkt med dödlig utgång (2).

Rökare har ofta en ambivalent inställning till sitt rökande. De flesta vill sluta röka, men samtidigt inte gå miste om de positiva effekter som de tycker sig få av att röka. Beroendet hör till de starkare vi känner till, men varierar mellan individer. Tobaksstopp sker i alla åldrar, med eller utan rådgivning och med eller utan hjälp av läkemedel. Motivationen är avgörande och kan påverkas av priset på tobak, miljölagstiftning och andra generella åtgärder, men också av person-liga upplevelser som obehag inför beroendet, tecken på egen sjukdom, sjukdom i familjen eller bland vän-ner, medial uppmärksamhet m.m. Motivationen hos rökare som överlevt en hjärtinfarkt är ofta mycket hög och rökstopp minskar mortalitetsrisken med 36 % (3). Motivationen för rökstopp hos rökare med mer kroniska tillstånd är ofta lägre men eftersom det vid t.ex. KOL handlar om kausalbehandling så ska inga krafter sparas (4).

I olika svenska rökarpopulationer säger sig 75–85 % vilja sluta. Mellan två och 4 % av rökarna blir beståen-de rökfria varje år men samtidigt fylls gruppen på un-derifrån av unga rökare som fastnat i beroendet. To-talt sett har andelen dagligrökare minskat med cirka 1 % per år under flera decennier och var år 2005 nere i 15 %. En ökande andel, och möjligen mer intensivt

beroende tobaksanvändare söker sig till vården för att få hjälp. Avvänjningsmetoderna är väl studerade och rådgivningsstöd och läkemedelsbehandling kan kom-bineras och varieras på många olika sätt.

Rökavvänjningslitteraturen är rik, både vad gäller omfattningen och kvalitén på rådgivningen ensam, och i synnerhet för rådgivning i kombination med läkemedelsbehandling. Fakta är hämtade från studier främst från USA, Europa och Australien och under de förutsättningar som råder i respektive länder och hälsovårdsorganisationer. Huvuddelen av forskning-en har skett i öppenvården eller motsvarande, men det finns också en ökande litteratur från slutenvården och egenvården. Det största problemet för tobaks-avvänjningen är att de evidensbaserade metoderna underutnyttjas. Mindre än hälften av landets hjärt-infarktavdelningar och lungkliniker erbjuder profes-sionell rökavvänjning. Stora vinster för individer och samhälle finns att hämta.

EffektmåttRökfrihet är målet med behandlingen och rökfrihet är surrogatmåttet för minskad risk för bl.a. kardio-vaskulär sjukdom. Kortvarig rökfrihet verifieras med hjälp av halten av kolmonoxid (halveringstid fyra tim-mar) i utandningsluft mätt med enkel mätare. Mer långvarig nikotinfrihet mäts via nikotinets huvudme-tabolit kotinin (halveringstid 15–20 timmar) i serum, saliv eller urin.Den vetenskapliga evidensen för stöd vid rökavvänjning kan beskrivas sålunda: Beteendeförändrande stöd oberoende av rökarens moti-vation att vilja sluta.

Kort rådgivning (opportunistisk eller riktad) av primärvårdsläkare vid rutinbesök är ett effektivt sätt att öka antalet rökare som slutar röka under minst sex månader. Metaanalyser av mer än 20 studier har visat att kort rådgivning fungerar. Effekten är liten men om alla kliniskt verksamma doktorer tillämpade metoden skulle man se effekter på befolkningsnivå.



Insatser i stil med USA guidelines (the 5 A:s) föror-das: fråga (ask) om tobaksbruk, råd (advise) alla att sluta, bedöm (assess) viljan att sluta, hjälp (assist) rö-karen/snusaren att sluta och följ upp (arrange). To-baksberoende ska ses som ett kroniskt tillstånd som kan kräva upprepade insatser (5–8).

Det finns visst stöd för att självhjälpsmaterial, skräddarsytt för individuella rökare, är mer effektivt än material med allmänt innehåll. Möjligheten att nå stora grupper rökare är attraktiv (7,9,10).a) Självhjälpsmaterial med allmänna råd utan person-

ligt rådgivningsstöd har liten effekt vid rökstopp. Det finns visst stöd för att självhjälpsmaterial, skräddarsytt för individuella rökare, har en nå-got större effekt än material med allmänt inne-håll. Möjligheten att nå stora grupper rökare med självhjälpsmaterial, gör metoden ändå attraktiv trots låga effektsiffror.

b) Telefonrådgivning kan vara effektivare än enbart självhjälpsmaterial. Notera att telefonstödet kan utformas på en rad olika sätt, från låg till hög in-tensitet och frekvens (7,10).

Beteendeförändrande stöd till rökare som vill slutaDet råder ett dos-responsförhållande mellan den tid som ägnas åt rådgivningen och andelen rökfria (7).

Tillgång till telefonrådgivning/Sluta-Röka-Linje ökar andelen rökfria. Teknologin är lovande men an-talet studier är fortfarande lågt. Många olika behand-lingsmodaliteter är möjliga. Det finns hållpunkter för att en proaktiv telefontjänst (avtalar att rådgivaren ringer upp) har bättre effekt än en reaktiv (där enbart den hjälpsökande ringer) (7).

Beteendemodifierande rådgivning i grupp eller individuellt vid planerade träffar med komponenter som problemlösning, färdighetsträning, socialt stöd före och efter behandling, har effekt (5,7,11,12,13).NikotinläkemedelsbehandlingNikotinläkemedel är effektiva hjälpmedel vid rökav-vänjning. Jämfört med enbart rådgivning ökar ni-kotinläkemedel chansen till bestående rökfrihet med cirka 70 %. a) Tuggummi, plåster, nasalspray och inhalator (de

oftast studerade produkterna) (7,14,15).b) Sublingualtablett (7,14,15).

Alla sorters nikotinläkemedel tycks vara lika effek-tiva och valet av administrationsform kan baseras på biverkningar och patientönskemål (7,15).

Det finns stöd för att storrökare oftare blir rökfria med 4 mg:s tuggummi än med 2 mg:s (7,15).

Nikotinläkemedlens effekt är oavhängig av graden av behandlingsstöd öga-mot-öga (7,15).

En kombination av beteendeförändrande stöd och nikotinläkemedel ökar antalet rökfria jämfört med vart och ett givet enskilt (7,15).

Effekter av kombinationer av nikotinläkemedel är bristfälligt undersökta. Det finns visst stöd för att plåster i kombination med annat nikotinläkemedel ökar andelen rökfria. Resultaten av studier där man

eftersträvat full nikotinsubstitution (mätt med koti-nin) har ej varit entydiga (7,15).Övriga farmakoterapierBupropion är effektivt vid rökavvänjning. Bupropion fördubblar i princip effekten av rådgivningen (7,16).

Klonidin är verksamt vid rökavvänjning, men bi-verkningarna är många och indikationen ej godkänd (7,17).

Nortriptylin är effektivt vid rökavvänjning, men har ett antal biverkningar och indikationen är ej god-känd (16).Substanser med möjlig potential men utan bevisad effektMoklobemid (MAO-hämmare), Dextrostabletter (7,16,18).Alternativa terapierAkupunktur och hypnos har hittills inte gett signifi-kant bättre effekt än placebo (7,19,20).VinsterRökavvänjning minskar rökarens risker för tobaksre-laterad morbiditet och mortalitet både på kort och på lång sikt. De omedelbara hälsovinsterna av ett rökstopp innefattar en halverad risk för koronarkärls-sjukdom och minskad risk för luftvägssymtom och infektioner. De långsiktiga vinsterna är omfattande. Riskerna för lungcancer, andra cancerformer, hjärtin-farkt, slaganfall och kroniska lungsjukdomar minskar kraftigt. Rökare som slutar före 50 års ålder halverar sin risk för att dö före 65 och förlänger livet med i medeltal sex år. De som slutar före 40 vinner genom-snittligt tio år. Ex-rökare lever i allmänhet sundare också i övrigt (1,21).KostnadseffektivitetRökavvänjningsprogram för patienter med röknings-relaterade hälsoproblem är mycket kostnadseffektiva. Oöverträffat låga kostnader om 80 USD per vunnet levnadsår har noterats i behandling av patienter med genomgången hjärtinfarkt (22).InfrastrukturDet finns evidens för att vårdgivares frågor om to-baksbruk och åtföljande dokumentation ökar benä-genheten att intervenera (7).SäkerhetBeroendeutvecklingen och det tvingande bruket är den viktigaste verkan av nikotin i tobaksprodukter. Eftersom en majoritet av rökarna utvecklar ett niko-tinberoende fortsätter de att exponera sig för tobak. Tobaken och dess förbränningsprodukter, inte niko-tin, är huvudorsaken till ohälsoeffekterna (23–25).

Fördelarna med nikotinläkemedel är större än ris-kerna med behandlingen. Gäller även hos rökare med kardiovaskulär sjukdom (26–29).

Bupropion tolereras i allmänhet väl av rökare. Bi-verkningarna kan lätt undvikas med hjälp av anam-nes och genom att följa behandlingsinstruktionerna (30–33).



Snusavvänjning Inga publicerade studier finns att redovisa. Det är tro-ligt att samma faktorer som styr rökningsberoendet, främst nikotin, också styr snusberoendet. Man kan på goda grunder anta att samma metoder för avvänjning kan vara verksamma. I en observationsstudie på 50 snusare som fick motiverande stöd (som vid rökav-vänjning) i kombination med fritt valda nikotinläke-medel, blev 20/50 (40 %) bestående tobaksfria.

SammanfattningRökavvänjningen kännetecknas av god evidens både vad gäller rådgivning enbart, och i kombination med läkemedel. Rökarens motivation är en viktig fram-gångsfaktor och också här finns viss evidens för hur en rökares motivation kan stärkas med vissa samtals-tekniker. Ju bättre rådgivning, klokare läkemedelsval, bättre uppföljning och återfallsförebyggande insatser, desto bättre resultat. I ett selekterat patientmaterial kan erfarna rökavvänjare räkna med att cirka 1/3 av rökarna fortfarande är rökfria efter ett år. I särskilda patientgrupper som t.ex. status post hjärtinfarkt, är resultaten ofta bättre än så. Ett rökstopp innebär dessutom att riskerna för andra sjukdomar och till-stånd minskar.Referenser1. Doll R, Peto R, Boreham J, et al. Mortality in relation to smo-

king: 50 years’ observations on male British doctors . BMJ 2004; 328:1519–27.

2. Cnattingius S, Galanti R, Grafström R, et al. Hälsorisker med svenskt snus. Statens Folkhälsoinstitut. Rapport A nr 2005:15.

3. Critchley J, Capewell S. Smoking cessation for the secondary prevention of coronary heart disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 4.

4. Tashkin D, Kanner R, Bailey W, et al. Smoking cessation in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet 2001;357:1571–5.

5. Gilljam H, Hellenius ML, Hjalmarson A, et al. Metoder för rökavvänjning. SBU-rapport 1998;138.

6. A clinical practice guideline for treating tobacco use and depen-dence: A US Public Health Service report. The Tobacco Use and Dependence Clinical Practice Guideline Panel, Staff and Consortium Representatives . JAMA 2000;283:3244–54.

7. Fiore MC, Bailey WC, Cohen SJ, et al Treating Tobacco Use and Dependence. A Clinical Practice Guideline . Rockville, MD: US Department of Health and Human Services 2000.

8. Silagy C. Physician advice for smoking cessation (Cochrane Review). Cochrane Database Sys Rev 2002;1.

9. Strecher VJ. Computer-tailored smoking cessation materials: A review and discussion. Patient Educ Couns 1999;36:107–17.

10. Lancaster T, Stead LF. Self-help interventions for smoking cessation (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2002;1.

11. Stead LF, Lancaster T. Group behaviour therapy programmes for smoking cessation (Cochrane Review). Cochrane Data-base Syst Rev 2002;1.

12. Lancaster T, Stead LF. Individual behavioural counselling for smoking cessation (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2002;1.

13. Rice VH, Stead LF. Nursing interventions for smoking ces-sation (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2002;1.

14. A clinical practice guideline for treating tobacco use and de-pendence: A US Public Health Service report. The Tobacco Use and Dependence Clinical Practice Guideline Panel, Staff and Consortium Representatives. JAMA 2000;283:3244–54.

15. Silagy C, Mant D, Fowler G, et al. Nicotine replacement the-rapy for smoking cessation (Cochrane Review). Cochrane Da-tabase Syst Rev 2002;1.

16. Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Antidepressants for smo-king cessation (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2002;1.

17. Gourlay SG, Stead LF, Benowitz NL. Clonidine for smoking cessation (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2002;1.

18. Covey LS, Sullivan MA, Johnston JA, et al. Advances in non-nicotine pharmacotherapy for smoking cessation. Drugs 2000;59:17–31.

19. White AR, Rampes H, Ernst E. Acupuncture for smoking cessation (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2002;1.

20. Abbot NC, Stead LF, White AR, et al. Hypnotherapy for smo-king cessation (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2002;1.

21. US Department of Health and Human Services. The Health Benefits of Smoking Cessation: Report of the Surgeon Ge-neral. Office on Smoking and Health. DHHS Publication No (CDC) 1990;90–8416.

22. Krumholz HM, Cohen BJ, Tsevat J, et al. Cost-effective-ness of a smoking cessation program after myocardial in-farction. Journal of the American College of Cardiology 1993;22:1697–1702.

23. Benowitz NL. Summary: risks and benefits of nicotine. In Ni-cotine Safety and Toxicity, 1998;185–95. Edited by Benowitz NL. New York (NY): Oxford University Press.

24. Smith CJ, Livingston SD, Doolittle DJ. An international literature survey of ’IARC Group I Carcinogens’ repor-ted in mainstream cigarette smoke. Food Chem Toxicol 1997;35:1107–30.

25. Hoffmann D, Hoffmann I. The changing cigarette 1950-1995. J Toxicol Env Health 1997;50:307–64.

26. Working Group for the Study of Transdermal Nicotine in Patients with Coronary Artery Disease: nicotine replacement therapy for patients with coronary artery disease. Arch Intern Med 1994;154:989–95.

27. Tzivoni D, Karen A, Meyler S, et al. Cardiovascular safety of transdermal nicotine patches in patients with coronary artery disease who try to quit smoking. Cardiovasc Drugs Ther 1998;12:239–44.

28. Joseph AM, Norman SB, Ferry LH, et al. The safety of transdermal nicotine as an aid to smoking cessation in patients with cardiac disease. N Eng J Med 1996;335:1792–8.

29. Greenland S, Satterfield MH, Lanes SF. A meta-analysis to as-sess the incidence of adverse effects associated with the trans-dermal nicotine patch. Drug Safety 1998;18:297–308.

30. Rigotti NA, Thorndike AN, Durcan MJ, et al. Attenuation of post-cessation weight gain in smokers taking bupropion: The ef-fect of gender. 6th Annual Conference of the Society for Research on Nicotine and Tobacco, 2000, Arlington, Virginia, USA.

31. Hays TJ, Hurt RD, Wolter TD, et al. Bupropion SR for relapse prevention. 6th Annual Conference of the Society for Research for Nicotine and Tobacco, 2000, Arlington, Virginia, USA.

32. Hurt RD, Sach DP, Glover ED, et al. A comparison of sus-tained-release bupropion and placebo for smoking cessation. N Eng J Med 1997;337:1195–1202.

33. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA, et al. A controlled trial of sustained- release bupropion, a nicotine patch, or both for smoking cessation. N Eng J Med 1999;340:685–91.


Biverkningsnytt

Statiner och muskelsvaghet12 rapporter avseende muskelsvaghet.

Av de totalt 12 rapporterna i det svenska biverk-ningsregistret avseende muskelsvaghet finns inte muskelsmärta och/eller CK-stegring angivet i nio av rapporterna. I alla nio rapporterna med enbart muskelsvaghet anges att symtomen upphörde efter att simvastatinbehandling avslutats. Besvären debu-terade inom två månader efter start av behandlingen i sex av fallen, i de övriga tre rapporterna anges att symtomen debuterade mellan 10–13 månader efter behandlingsstart. Tre av rapporterna upptog även andra neurologiska diagnoser (parestesier n=2 och sensibilitetsrubbning n=1).

För övriga statiner finns sex rapporter på muskel-svaghet för atorvastatin, i tre av dessa anges ingen muskelsmärta. För fluvastatin finns tre rapporter, i en av rapporterna fanns inte muskelsmärta angiven (muskelsvaghet listas som sällsynt biverkan för Lescol (fluvastatin) i produktresumén (2)). Det finns också en rapport för rosuvastatin, i vilken muskelvärk inte finns angivet. Rapporten beskriver en 63-årig, väsent-ligen frisk man, som tidigare även blivit muskelsvag vid behandling med pravastatin och fluvastatin.

Vid sökning i WHO:s biverkningsregister (3) hit-tades 706 rapporter avseende muskelsvaghet för simvastatin, i 278 av rapporterna angavs att patien-terna även hade myalgi. Motsvarande sökning gav 645/260 träffar för atorvastatin och 187/71 för pra-vastatin. I knappt hälften av fallen fanns uppgift om tid från behandlingsstart till symtom, i 57 % debute-rade symtomen inom tre månader och i 16 % kom symtomen mer än ett år efter behandligsstart. Av de 706 rapporterna för simvastatin hade 387 även an-dra neurologiska eller muskuloskeletala biverkningar (t.ex. rhabdomyolys, myopati, muskelatrofi, myosit, myalgi, CK-stegring eller neuropati).

I en nyligen publicerad översiktsartikel diskuteras mekanismen bakom neuropati i samband med statin-behandling (4). Flertalet rapporter indikerar att de flesta statininducerade neuropatier beror av axonal påverkan på neuronen och därför är reversibel efter utsättning av läkemedlet.

Typiska symtom för statininducerad myopati, som förekommer hos 0,1 % av behandlade patienter, är diffus muskelsmärta, ömhet och svaghet i musklerna med CK-stegring (>10 gånger normalvärdet) (5). Muskelbiopsi visar vanligen mitokondriedysfunktion. En studie av fyra patienter med statinmyopati utan CK-stegring inkluderade bland annat en 62-årig man som två veckor efter start av atorvastatin 10 mg dagli-gen fick problem att gå i trappor utan att ha muskels-märtor. Besvären försvann två veckor efter utsättning. I studien behandlades han med statin eller placebo.

Muskeltoxicitet och nervskada t.ex. myopati, myalgi, muskelkramper, perifer neuropati och asteni är välkän-da biverkningar av statiner. I det svenska biverknings-registret (SWEDIS) är vanligaste rapporterade mus-kelbiverkningen för statiner myalgi. För neurologiska biverkningar är parestesier mest rapporterat. Ett antal fall av muskelsvaghet associerad med statinbehand-ling har också rapporterats. Nedan beskrivs ett fall av muskelsvaghet associerat med Zocord- (simvastatin) behandling. I litteraturen har vi också hittat fall av muskelsvaghet i samband med statinbehandling utan muskelsmärtor eller kreatininkinas (CK)-stegring.

FallbeskrivningEn 82-årig tidigare väsentligen frisk man startade be-handling med simvastatin 40 mg till natten efter att han svimmat och haft troponinläckage som tecken på hjärtinfarkt. Efter start av behandlingen med simvas-tatin försämrades han successivt motoriskt. Han hade uttalad kraftnedsättning i armarna, störd finmotorik och han orkade inte gå upprätt. Han hade även svälj-ningssvårigheter och ansiktsmimiken var utslätad. Symtomen förvärrades och åtta månader efter start av simvastatinbehandligen blev han inlagd för utred-ning då han hade svårt att röra sig, var trött, stel i rö-relserna och hade svårt att komma upp från sittande till stående. Provtagning visade varken leverpåverkan eller CK-stegring. Neurologisk utredning visade inga fokala förändringar men uttalat förlångsammade re-flexer och rörelser. CT skalle var utan anmärkning. Röntgen av hypofarynx/esofagus visade normala fynd. Då man inte hittade någon förklaring till hans symtom misstänktes läkemedelsbiverkan och simva-statin seponerades. Tre dagar senare var han klart förbättrad och vid utskrivning, ytterligare några da-gar senare, hade han god rörlighet och mimiken hade normaliserats. Hans övriga medicinering utgjordes av Seloken Zoc (metoprolol), Trombyl (acetylsalicylsy-ra) och Nitrolingual (glyceryltrinitrat) spray.

Kommentar/DiskussionI det aktuella fallet fanns det ett tidssamband mel-lan insättandet av simvastatin och debut av symtom. Patienten försämrades kraftigt under den fortsatta behandlingen. Symtomen gick snabbt i regress efter utsättning.

I SWEDIS (1) finns totalt 789 rapporter för sim-vastatin, 232 av dessa utgörs av muskuloskeletala bi-verkningar och 139 avser neurologiska biverkningar. Mest rapporterat bland de muskuloskeletala biverk-ningarna är myalgi (151 rapporter) och för neurolo-giska biverkningar är parestesier mest rapporterat (40 rapporter). Bland de neurologiska rapporterna finns


Biverkningsnytt

Besvären återkom på aktiv behandlingen och biopsi visade mitokondriedysfunktion. Test av muskelstyr-kan visade också minskad muskelstyrka under aktiv behandling (6).

Eftersom muskelstyrka vanligtvis inte testas i pro-spektiva kliniska studier är incidensen av statinrelate-rad muskelsvaghet (utan smärtor och CK-stegring) okänd och kanske underskattad. En studie inklude-rade patienter med behov av rehabilitering pga. he-miparetiskt slagsanfall eller andra neurologiska sjuk-domar som efter start av statinbehandling utvecklat ny gångsvårigheter utan myalgi. Muskelstyrkan för-bättrades tre månader efter att statinbehandlingen stoppades (7).

Läkemedelsverket vill uppmärksamma läkarkåren på liknande fall i samband med statinbehandling och uppmana till rapportering. Rapporten skickas till när-maste regionala biverkningsenhet.

Referenser1. Swedis (The Swedish Drug Informtation System). (citerad

2006–01).2. Summary product characteristics (SPC), Lescol. (citerad

2006-01) (www.fass.se).3. Vigibase: WHO adverse drug reactions database. (citerad

2006–01)4. Peltier AC, Russelll J W. Advances in understanding drug-in-

duced neuropathies. Drug safety. 2006;29:23–305. Owczarek J et al. Drug-induced myopathies. An over-

view of the possible mechanism. Pharmacological Reposts. 2005;57:23–34.

6. Phillips PS et al. Statin-associated myopathy with normal crea-tinine kinase levels. Ann Internal Med 2002;137:581–5.

7. Dobkin BH. Underappreciated statin-induced myopa-thic weakness cause disability. Neurorehabil Neural Repair 2005;19:259–63.


LäkemedelsmonografierAzilect (rasagilin) ATC-kod: N04B D02Tabletter 1 mgTeva

SammanfattningRasagilin är en selektiv irreversibel MAO-B-hämmare som godkänts för behandling av idiopatisk Parkinsons sjukdom som monoterapi eller som tillägg till levodopa för patienter med otillräcklig effekt av levodopa i slutet av dosintervall (”end-of-dose”-fluktuationer). Tre effektstudier har utförts, en med rasagilin i mo-noterapi och två med rasagilin som tillägg till levodopa. I monoterapistudien gav rasagilin 1 mg/dag och 2 mg/dag en signifikant förbättring från utgångsvärdet jämfört med placebo mätt med standardskalan Uni-fied Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS). Effekten på UPDRS var dock modest och mindre än vad som rapporterats för levodopa och dopaminagonister. I den första tilläggsstudien jämfördes 0,5 mg eller 1 mg rasagilin med placebo som tillägg till levodopa hos patienter med mer avancerad Parkinsons sjukdom med motoriska fluktuationer. Skillnaden mellan rasagilin och placebo i förändring av daglig OFF-tid (95 % CI) var -0,94 timmar (-1,36, -0,51) för 1 mg/dag, och -0,49 timmar (-0,91, -0,08) för 0,5 mg/dag. Den andra add-on-studien jämförde tillägg av rasagilin 1 mg/dag, entakapon eller placebo till levodopa hos Parkinsonpatienter med motoriska fluktuationer. Minskningen av daglig OFF-tid, i förhållande till placebo, var likvärdig för rasagilin och entakapon. Vanliga biverkningar vid rasagilin som monoterapi i dosen 1 mg/dag är huvudvärk, influensaliknande symtom, ledvärk, dyspepsi och depression.

Godkännandedatum: 2005-02-21 (centrala proceduren).

Läkemedelsverkets värderingRasagilin är den andra MAO-B-hämmaren efter selegilin som godkänts för behandling av Parkinsons sjuk-dom. Jämförande studier mot selegilin saknas men effekten förefaller vara likvärdig. Rasagilin är ett alternativ till selegilin som monoterapi vid tidiga stadier av Parkinsons sjukdom, eller som tillägg till levodopa vid senare stadier.

Verksam beståndsdel DoseringRasagilin ges peroralt i dosering 1 mg dagligen, med eller utan levodopa. Tabletten kan tas med eller utan föda.

Äldre: Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter.

Barn och ungdomar (< 18 år): Rekommenderas inte eftersom säkerhet och effekt inte har fastställts för denna patientgrupp.

Patienter med nedsatt leverfunktion: Användning av rasagilin hos patienter med gravt nedsatt lever-funktion är kontraindicerad. Användning av rasagilin hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion bör undvikas. Försiktighet bör iakttas när behandling med rasagilin sätts in till patienter med milt nedsatt leverfunktion. Om patienter med milt nedsatt le-verfunktion utvecklar måttligt nedsatt leverfunktion skall behandling med rasagilin avbrytas.

Patienter med nedsatt njurfunktion: Ingen dosjus-tering är nödvändig vid nedsatt njurfunktion.

RasagilinmesilatDen verksamma beståndsdelen i Azilect är rasagilin-mesilat som är den rena R-enantiomeren. Substansen är lättlöslig i vatten. Rasagilinmesilat uppvisar inte polymorfism och är inte heller hygroskopisk. Läke-medelsberedningen är i form av en direktfrisättande tablett som förutom rasagilinmesilat innehåller kon-ventionella tablettingredienser.

IndikationerAzilect är avsett för behandling av idiopatisk Parkin-sons sjukdom som monoterapi (utan levodopa) eller som tilläggsbehandling (med levodopa) till patienter med otillräcklig effekt av levodopa i slutet av dosin-tervall (end-of-dose-fluktuationer).


Monografier

KlinikBakgrundDen aktiva substansen rasagilin hämmar enzymet monaminooxidas (MAO) typ B. Detta enzym inak-tiverar dopamin och andra biogena aminer i CNS. En hämning av MAO-B tenderar att återställa dopa-minnivåerna i hjärnan i riktning mot normala värden vilket är gynnsamt vid Parkinsons sjukdom. På mark-naden finns sedan tidigare en annan MAO-B-häm-mare, selegilin.Klinisk effektSom stöd för ansökan har tre effektstudier utförts, en med rasagilin i monoterapi och två med rasagilin som tillägg till levodopa. Av de patienter som deltog i stu-dierna var drygt 60 % män. I den första studien (1), TEMPO, gavs rasagilin som monoterapi. Studien be-stod av två sexmånadersfaser varav de första sex må-naderna var dubbelblinda och placebokontrollerade medan alla deltagare fick rasagilin under de följande sex månaderna. Kriterier för inklusion var diagnos Parkinsons sjukdom med minst två av kardinalsym-tomen samt en modifierad Hoehn och Yahr poäng på 3 eller mindre. Totalt 404 patienter inkluderades. Under den dubbelblinda fasen jämfördes en daglig dos av 1 mg eller 2 mg rasagilin mot placebo. Primär effektvariabel var förändring i standardskalan Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS; summan av del I, II och III) från utgångsvärdet till 26 veckor. Bland sekundära effektvariabler ingick förändring i UPDRS subskalor, tid till levodopaterapi och an-del av patienterna som krävde levodopa. Resultaten visade för både 1 mg och 2 mg en statistiskt signi-fikant förbättring av UPDRS från baslinjen jämfört med placebo. Effekten på UPDRS var dock blygsam och mindre än vad som rapporterats för levodopa och dopaminagonister. För de sekundära effektvariablerna UPDRS motor score och ADL-poäng var skillnaden statistiskt signifikant till fördel för rasagilin, medan tid till behov av levodopa inte visade någon skillnad mellan grupperna. Det sågs en signifikant och för-delaktig effekt på livskvalitet (mätt med skalan PD-QUALIF). En ettårsuppföljning av TEMPO-studien finns nu publicerad där data gällande UPDRS och livskvalitet redovisas (2,3).

I den andra studien (4), PRESTO, jämfördes 0,5 mg eller 1 mg rasagilin mot placebo som tillägg till levodopa hos 472 patienter med mer avancerad Parkinsons sjukdom med motoriska fluktuationer. Primär effektvariabel var förändring från utgångsvär-de till behandlingsperiod i daglig OFF-tid. Denna tid registrerades i dagböcker som fylldes i varje halvtim-me under tre dagar före varje kontrollbesök. Skillna-den mellan rasagilin och placebo i förändring av total daglig OFF-tid (95 % CI) var -0,94 timmar (-1,36, -0,51) för 1 mg/dag och -0,49 timmar (-0,91, -0,08) för 0,5 mg/dag. I allmänhet anses en daglig minsk-ning av OFF-tid på 0,5 timmar vara den minsta kli-

niskt relevanta effekten. En responderanalys baserad på andelen patienter med förbättring av daglig OFF-tid på minst 1 timme visade att 65 % av patienterna i 1 mg dag-gruppen, 59 % i 0.5 mg/dag-gruppen och 45 % av de i placebogruppen var responders.

Den tredje studien (5), LARGO, jämförde tillägg av rasagilin 1 mg/dag (n=231), entakapon (n=227) eller placebo (n=229) till levodopa hos Parkinsonpa-tienter med motoriska fluktuationer. Primär effekt-variabel var förändring från baslinjen i genomsnittlig total daglig OFF-tid. Den genomsnittliga dagliga minskningen av OFF-tid jämfört med placebo var lik-värdig i båda grupperna, för entakapon -0,80 timmar (95 % CI -1,20, -0,41) och för rasagilin 1 mg/dag -0,78 timmar (95 % CI -1,18, -0,39).

En subgruppsanalys utförd för studierna PRESTO och LARGO visade att rasagilins effekt var likvärdig för patienter i åldergruppen över respektive under 70 år.

Farmakodynamik och farmakokinetikSe produktresumé.

SäkerhetsvärderingI det kliniska prövningsprogrammet för rasagilin be-handlades totalt 1360 patienter med rasagilin under motsvarande 2017 patientår. I de dubbelblinda pla-cebokontrollerade studierna behandlades 529 pa-tienter med rasagilin 1 mg/dag under motsvarande 212 patientår och 539 patienter fick placebo under motsvarande 213 patientår (6). De vanligaste bi-verkningarna i de placebokontrollerade studierna där rasagilin gavs som monoterapi var för dosen 1 mg/dag huvudvärk (14,1 % för rasagilin mot 11,9 % för placebo), influensaliknande symptom (6,0 % resp. 0,7 %), artralgi (7,4 % resp. 4,0 %), dyspepsi (6,7 % resp. 4,0 %) och depression (5,4 % resp. 2,0 %). När rasagilin gavs som tilläggsbehandling till levodopa var de vanligaste biverkningarna dyskinesi (10,3 % för rasagilin mot 6,4 % för placebo), oavsiktliga skador (främst fall) (8,2 % resp. 5,2 %), postural hypotension (4,7 % resp. 1,3 %), förstoppning (4,2 % resp. 2,1 %), och viktförlust (4,2 % resp. 1,5 %). Andelen patien-ter som avbröt de placebokontrollerade studierna på grund av biverkningar var lågt.

Under det kliniska utvecklingsprogrammet föran-ledde förekomsten av fall av melanom ett antagande om ett möjligt samband med rasagilin. Insamlade data tyder på att Parkinsons sjukdom och inte något speci-ellt läkemedel är förenat med en högre risk för hud-cancer (inte enbart melanom). Alla misstänkta hudför-ändringar bör dock undersökas av en specialist.

Studier har gjorts för att utvärdera risken för blod-trycksstegring när rasagilin ges tillsamman med tyra-min. Risken har sammantaget bedömts som liten och rasagilin kan ges i dosen 1 mg/dag utan restriktion av tyraminintag med födan.


Monografier

Litteratur1. Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in

early Parkinson’s disease. The TEMPO Study. Arch Neurol 2002;59:1937–43

2. Parkinson study Group. A controlled randomised delayed-start study of rasagiline in early Parkinson’s disease. Arch Neu-rol 2004;61:561–6.

3. Biglan KM, Schwid S, Eberly S et al. Rasagiline improves quality of life in patients with early Parkinson’s disease. Mov Disord Jan 31 2006 on-line publication.

4. Parkinson Study Group. A randomised placebo-controlled trial of rasagiline in levodopa-treated patients with Parkinson’s disease and motor fluctuations. The PRESTO study. Arch Neurol 2005;62:241–8.

5. Rascol O, Brooks DJ, Melamed E et al. LARGO study group. Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkin-son’s disease and motor fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily, study): a randomised, double-blind, parallel-group trial. Lancet. 2005;365(9463):947–54.

6. Av företaget insänd ej publicerad dokumentation.

Duac gel (klindamycin och benzoylperoxid)ATC-kod: D10A E51GelStiefel Laboratories

SammanfattningDe två ingående komponenterna i Duac gel, klindamycin och benzoylperoxid, är båda sedan tidigare god-kända för behandling av acne.

Duac gel har studerats i tio dubbelblinda och randomiserade kliniska studier där effekt och säkerhet ut-värderades. Studierna jämförde fyra behandlingsarmar dvs. Duac gel, klindamycin gel 1 %, benzoyl peroxid gel 5 % och vehikel. I dessa studier med elva veckors duration, har benzoylperoxid doserats en gång dagligen (rekommenderad dos 1–2 gånger dagligen, eller mer sällan pga. intolerans) och även klindamycin en gång dagligen (rekommenderad dos två gånger dagligen). Studierna visade en bättre effekt av Duac gel doserat en gång dagligen, jämfört med placebo och väsentligen även gentemot klindamycin respektive benzoylper-oxid.

I den pivotala studien behandlades 358 patienter, varav 289 (80,5 %) fullföljde den elva veckor långa be-handlingsperioden. En statistiskt signifikant större reduktion av de inflammatoriska förändringarna uppnåd-des i Duac gel-gruppen (52 %) jämfört med benzoylperoxid gel (23 %), klindamycin gel (33 %) och vehikel gel (2 %). Enligt en global skattningsskala var andelen patienter som graderade effekten som bra eller mycket bra för Duac gel 49 %, benzoylperoxid 36 %, klindamycin 25 % och vehikel 24 %.

Säkerhetsmässigt finns en risk för resistensutveckling mot klindamycinkomponenten, men sannolikt ökar inte risken påtagligt vid applikation en gång per dag jämfört med två gånger per dag. Teoretiskt kan kom-bination av två medel med olika verkningsmekanism minska risken för resistens men det saknas kliniska data för att kunna dra några säkra slutsatser. Vid ansökningstillfället hade 1,2 miljoner förpackningar sålts i olika länder med endast ett fåtal biverkningsrapporter.

Den godkända indikationen för Duac gel är ”Mild till måttligt svår acne vulgaris, speciellt vid inflamme-rade utslag”. Doseringen är en gång per dygn på kvällen efter att huden rengjorts med tvål och varmt vatten samt torkats väl. Behandlingen ska ej överstiga mer än tolv veckors kontinuerlig användning.

Enligt de behandlingsrekommendationer som utarbetats vid Läkemedelsverkets workshop 1996, rekom-menderas benzoylperoxid vid lätt till svår acne samt klindamycin vid måttlig acne där andra medel haft otill-räcklig effekt. Dessa två medel kan kombineras.

Godkännandedatum: 2005-03-18 (proceduren för ömsesidigt erkännande).

Läkemedelverkets värderingDuac gel är en kombination av de för behandling av acne redan godkända substanserna bensoylperoxid och klindamycin. Duac gel är ett alternativ för behandling en gång dagligen i de fall då man bedömer att de båda ingående substanserna är indicerade att använda.


Monografier

Macugen (natriumpegaptanib) ATC-kod: S01X A170,3 mg injektionsvätska, lösning, förfylld sprutaPfizer AB

SammanfattningMacugen, pegaptanib, är indicerat för behandling av neovaskulär eller våt åldersrelaterad makuladegenera-tion. Pegaptanib är en oligonukleotid som specifikt binder till isoform 165 av extracellulärt VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Macugen har i djurexperimentella studier visats hämma patologisk kärlnybild-ning. I två identiskt upplagda kliniska kontrollerade multicenterstudier hade injektioner i glaskroppen med Macugen var sjätte vecka en hämmande inverkan på progressionen av våt åldersrelaterad makuladegenera-tion. Uttryckt i synskärpeförlust, den primära effektvariabeln, hade 59 % av aktivt behandlade i ITT-popu-lationen undvikit mer än tre raders förlust på en standardiserad synskärpetavla efter två års terapi. Motsva-rande siffra för behandlade med simulerad injektion var 45 %, vilket var en statistiskt säkerställd skillnad. De huvudsakliga biverkningarna (> 10 % av behandlade patienter) i de kliniska studierna med Macugen kunde hänföras till själva administreringssättet, dvs. injektionerna in i glaskroppen. En del sällsynta men allvarliga biverkningar, såsom endoftalmit (infektion inne i ögat, incidens 0,1 % per injektion) och näthinneavloss-ning, rapporterades. Det finns också en risk för ett övergående förhöjt intraokulärt tryck samt för fördröjda intravitreala blödningar. Eftersom en komplett terapi med Macugen under två år omfattar 17–18 injektioner krävs en noggrann och tät uppföljning av patienterna.

Effektjämförelse mot redan godkänd behandling av våt åldersrelaterad makuladegeneration, s.k. fotodyna-misk terapi där intravenöst Visudyne kombineras med laserbehandling, är inte möjlig i nuet eftersom det sak-nas direkta jämförande studier. Gemensamt för de båda behandlingarna är att få aktivt behandlade patienter i de kliniska studierna erhöll en långsiktig synförbättring och att behandlingsvinsten grundar sig på att den kontinuerliga försämringen av tillståndet bromsas. Det bör tilläggas att Visudyne endast visat effekt vid två subtyper av neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration, dvs. i den huvudsakligen klassiska och i typen med ockult subfoveal kärlnybildning med dokumenterad pågående sjukdomsprogression, medan Macugen har visat effekt vid samtliga subtyper av kärlnybildning.


Läkemedelsverkets värderingMacugen är det första läkemedlet för ögonbruk som specifikt hämmar en av de mest betydelsefulla tillväxt-faktorerna för kärlnybildning, VEGF165 och är ett värdefullt behandlingsalternativ vid neovaskulär åldersre-laterad makuladegeneration. Risken för systemiska biverkningar är begränsad. Biverkningarna är i huvudsak lokala och har kunnat hänföras till själva injektionsproceduren. Sammantaget bedöms biverkningsprofilen vara mindre gynnsam än för tillgängligt alternativ, Visudyne. Företaget har dock förbundit sig att följa upp ögonbiverkningarna, samt att upprätta ett utbildningsprogram för att minimera risken för dessa. Därför be-döms biverkningsprofilen vara acceptabel.

Verksam beståndsdelPegaptanib är en syntetisk, modifierad 28-mer oligo-nukleotid som specifikt förhindrar att VEGF165 binds till sina receptorer. VEGF165 har påvisats i ökade kon-centrationer vid våt åldersrelaterad makuladegenera-tion hos människa och anses vara av stor betydelse vid patologisk kärlnybildning i ögat. VEGF bidrar också till ett ökat kärlläckage vilket orsakar svullnad av gula fläcken, s.k. makulaödem, med åtföljande synnedsätt-ning. Pegaptanib är i injektionslösningen pegylerad, dvs. den är bunden till två polyetylenglykolenheter (PEG) vilket bidrar till en längre retentionstid i glas-kroppen.

Pegaptanib har följande sekvens och funktionella grupper:

5 ’ - [40kD]-[HN-(CH2)5O]-pCfpGmpGm-pArpArpUfpCfpAmpGmpUfpGmpAmpAm pUfpGmpCfpUfpUfpAmpUfpAmpCfpAmpUfpCf-pCfpGm3’-p-dTDär • [40kD] representerar de två 20 kD PEG-enhe-

terna.• [HN-(CH2)5O] representerar länken som binder

samman PEG och oligonukleotiden. • p representerar fosfodiestergrupper.• Gm eller Am och Cf eller Uf och Ar representerar

2-metoxy-, 2-fluoro- och 2-hydroxyvarianter av puriner och pyrimidiner.

• G står för guanin, A för adenin, C för cytosin och U för uracil.


Monografier

IndikationerMacugen är indicerat för behandling av neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD).

Dosering0,3 mg injiceras i glaskroppen var 6:e vecka.

KlinikKlinisk effektPegaptanibs kliniska effekter undersöktes i två pivo-tala (en europeisk och en nordamerikansk) identiskt upplagda dubbel-blinda kontrollerade multicenter-studier (1,2,3) som sammanlagt rekryterade 1 190 patienter med genomsnittsåldern 77 år. Tre olika do-ser (0,3 mg, 1 mg och 3 mg/6 vecka × 17) av pegap-tanib jämfördes med en simulerad injektion med en spruta utan nål som trycktes mot senhinnan. Patien-terna var minst 50 år gamla, hade fluoresceinangio-grafiskt verifierad aktiv neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration och synskärpan var mellan fing-erräkning (vid 3 meter) och 0,5. Det var ungefär lika många patienter i vardera behandlingsgruppen. Den primära effektvariabeln var mindre än tre raders syn-förlust på en standardiserad syntavla (ETDRS-tavla). Cirka 90 % av patienterna fullföljde studien under första året, bortfallet var ungefär lika stort i de olika behandlingsgrupperna. Ansvariga läkare hade möjlig-heten att ge fotodynamisk behandling vid tecken på aktiv sjukdom, dvs. försämrad synskärpa och läckande kärl i ögonbotten. Detta kom att utnyttjas i olika ut-sträckning i de två studierna, hos c:a 14 % av fallen i den europeiska studien och hos cirka 26 % i den nordamerikanska under det första behandlingsåret. Varken subtyp av neovaskulär sjukdom, synskärpa vid studiestart eller användning av fotodynamisk terapi hade en avgörande inverkan på utgången av studi-erna. Studierna fortsatte sedan ytterligare ett år efter re-randomisering där hälften av de aktivt behandlade patienterna fortsatte med samma dosering, medan övriga avslutade sin medicinering. Av de med simule-rad injektion fortsatte 1/5 med simulerad injektion, 1/5 upphörde med simulerad injektion och 3/5 fick någon av de aktiva doserna. Mellan 10 och 15 % av patienterna blev aldrig re-randomiserade, de flesta på grund av att de avbrutit studien under det för-sta året. Vid två-årsuppföljningen kunde man således utvärdera patienter som hade haft aktiv behandling eller simulerad injektion under hela studieperioden, patienter som hade haft aktiv behandling under första

studieåret och sedan upphört, och omvänt, patienter som ej behandlats första året men som sedan erhållit be-handling. Endast effekten av den godkända dosen (0,3 mg) och simulerad injektion visas i Tabellen nedan.

Behandlingseffekten gentemot simulerad injektion var relativt konstant under de två åren. Man kunde konstatera att patienter som avslutade sin behandling efter år ett hade sämre synskärpa efter två år än de som fortsatte sin aktiva behandling under det andra året. Dessutom visades att den huvudsakliga synför-lusten inträffade under det första året och jämfört med simulerad injektion uppnåddes mycket lite hos patienter som inte behandlats under det första året och som re-randomiserades till behandling år två. Slutsatsen av dessa studier är att aktiv behandling ej bör fördröjas (4).

Farmakodynamik och farmakokinetikMacugen hämmar aktiviteten hos VEGF165, en till-växtfaktor som orsakar kärlnybildning, ökad kärlper-meabilitet och inflammation. Minskad tillväxt av den genomsnittliga membranstorleken, minskad koroidal neovaskularisation och minskat fluoresceinläckage har observerats hos patienter med åldersrelaterad makuladegeneration som behandlats med Macugen. I de kliniska studierna utfördes fluoresceinangiografi för att mäta storleken på kärlnybildningsmembranen under näthinnan och för att mäta läckaget från kär-len. Efter två år konstaterades en mindre tillväxt av storleken hos kärlnybildningsmembranen med aktiv behandling än med simulerad injektion (p < 0,05), medan de skillnader gällande kärlläckaget som före-låg mellan de båda behandlingarna inte var statistiskt säkerställda.

Det saknas humandata på hur mycket av läkemed-let som återfinns i glaskroppen direkt efter injektion men i djurstudier har man kunnat konstatera en lokal biotillgänglighet om 70–100 %. Det är inte känt hur länge Macugen ligger kvar i glaskroppen i människa, men djurstudier visar att intravitrealt administrerat pegaptanib utsöndras långsamt till plasma med en halveringstid i glaskroppen på 3,5–4,5 dagar. Plasma-koncentrationerna av pegaptanib var under gränsen för kvantifiering (8 ng/mL) hos majoriteten av de patienter som behandlats med 0,3 mg pegaptanib. I grupperna som erhöll 3 mg i glaskroppen var de maximala plasmakoncentrationerna cirka 80 ng/mL. Dessa nivåer ligger sannolikt under de nivåer där Ma-cugen har en kliniskt relevant farmakologisk effekt.

Tabell. Patienter med samma behandling under två år (ITT). Andelen patienter som förlorat färre än tre raders syn på ETDRS-tavlan. Behandlingstid Macugen 0.3 mg Simulerad injektion p-värde1 år 70 % (n = 294) 55 % (n = 296) < 0,012 år 59 % (n = 133) 45 % (n = 107) < 0,05


Monografier

SäkerhetsvärderingMacugen är för närvarande det enda läkemedlet i Sverige som är godkänt för injektion i glaskroppen. Det är ett administrationssätt som i vårt land hittills använts på vitalindikation såsom vid infektioner eller svårartad inflammation inne i ögat och då med läke-medel som egentligen inte framtagits och som heller inte har godkännande för intravitrealt bruk. Eftersom en ovarsam injektion in i ögat kan ge allvarliga kompli-kationer i form av gråstarr (traumatisk katarakt) eller näthinnehålbildningar skall behandlingen förbehållas ögonläkare med vana att ge injektioner i glaskroppen. En noggrann desinficeringssprocedur av bindhinnan före injektionen är nödvändig för att minimera ris-ken för endoftalmit. En detaljerad instruktion för hur medlet ska tillföras ögat har utarbetats av företaget.

Macugen har inte visat någon toxicitet för nät-hinnan eller andra strukturer inne i ögat, varken i kliniska studier eller i djurexperiment. På grund av den låga systemexponeringen bedöms risken för systemiska biverkningar begränsad även om enstaka fall av anafylaxi/anafylaktiska reaktioner, inklusive angioödem har observerats. Ett direkt samband med Macugen har inte uteslutits. Biverkningarna är i hu-vudsak lokala och har kunnat hänföras till själva in-jektionsproceduren. De vanligaste var inflammation inne i ögat (irit), ögonsmärta, förhöjt ögontryck och glaskroppsgrumlingar (> 1/10). Mellan 1 och 10 % av behandlade patienter drabbades av sår eller svull-nad i hornhinnan, endoftalmit, klåda, torrhetskänsla, blödningar i näthinnan, försämrad syn och näthinne-avlossning. Frekvensen biverkningar minskade över tid. De allvarligaste biverkningarna, såsom endoftal-mit och näthinneavlossning, kunde i regel behandlas framgångsrikt.

Företaget har förbundit sig att i ett uppföljningspro-gram noggrant övervaka biverkningarna – i synner-het näthinnehålbildning, näthinneavlossning, höga tryckstegringar och endoftalmit, samt att upprätta ett utbildningsprogram för att minimera risken för dessa biverkningar. Sammantaget bedöms biverkningspro-filen därför vara acceptabel.Referenser 1. Gragoudas et al. for the VEGF Inhibition Study in Ocular

Neovascularization Clinical Trial Group, Pegaptanib for neo-vascular age-related macular degeneration, N Engl J Med 2004;351(27):2805–16.

2. VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization (V.I.S.I.O.N.) Clinical Trial Group, Year 2 Efficacy Results of Two Randomized, Controlled Clinical Trials of Pegaptanib, an anti-VEGF Aptamer, for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Accepterad för publikation i tidskriften Opht-halmology.

3. VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization (V.I.S.I.O.N.) Clinical Trial Group, Pegaptanib Sodium, an Anti-VEGF Aptamer, for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: Safety Results of the 2 Prospective, Multicen-ter, Controlled Clinical Trials. Accepterad för publikation i tidskriften Ophthalmology.

4. The VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization (V.I.S.I.O.N.) Clinical Trial Group, Enhanced efficacy asso-ciated with early treatment of neovascular age-related macular degeneration with pegaptanib sodium: an exploratory analy-sis. Retina 2005;25(7):815–27.


Monografier

Strattera (atomoxetine)ATC-kod:N06B A09Kapslar, 5 mg, 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg, 60 mg.Eli Lilly & Company Ltd

Verksam beståndsdelDen aktiva substansen i Strattera kapslar är atomoxe-tin, som ingår i produkten i form av atomoxetinhy-droklorid. Atomoxetinhydroklorid är ett vitt pulver som är sparsamt lösligt i vatten. Dess kemiska struk-turformel framgår av nedanstående figur.

Atomoxetin har en kiral kolatom och kan således förekomma som två olika enantiomera former. Strat-tera kapslar innehåller den ena av de två formerna, R-enantiomeren.

IndikationBehandling av ADHD (Attention Deficit Hyperacti-vity Disorder) hos barn (6 år och äldre) och ungdo-mar som en del i ett komplett behandlingsprogram. Diagnos skall ställas enligt kriterierna i DSM-IV eller riktlinjerna i ICD-10.Ytterligare information för säker användning av detta läkemedelEtt komplett behandlingsprogram skall innefatta åt-gärder av psykologisk och social natur samt utbild-ning och ha för avsikt att stabilisera barn med be-teendesyndrom. Detta kännetecknas av symtom som varat under en längre tid och kan inkludera svårighet att upprätthålla uppmärksamheten, distraherbarhet, emotionell labilitet, impulsivitet, måttlig till svår hy-peraktivitet, smärre neurologiska fynd och ett onor-malt EEG. Syndromet kan förekomma både med och utan inlärningssvårigheter.

Läkemedelsbehandling är inte indicerad för alla barn med detta funktionshinder. Beslut att använda läkemedlet måste grundas på en mycket noggrann bedömning av symtomens svårighetsgrad och varak-tighet i förhållande till barnets ålder.

DoseringAtomoxetin doseras efter kroppsvikt och titreras efter effekt och biverkningar. För detaljer – vg se Produkt-resumé. Långsamma metaboliserare av CYP 2D6 kan förväntas få en upp till tio gånger högre exponering och en något högre frekvens av biverkningar har rap-porterats ifrån dessa patienter. Således kan det vara av värde att, där så är möjligt, identifiera dessa patien-ter med genotypning och använda en lägre startdos och/eller långsammare titrering. Det samma gäller patienter som samtidigt behandlas med hämmare av CYP 2D6.

KlinikSju placebokontrollerade korttidsstudier (6–9 veck-or) presenteras på barn med ADHD diagnosticerade enligt DSM-IV. Mest användes skattningsskalan AD-HDRS-IV-Parent/Inv där föräldrarna skattat resulta-tet, men även Conner’s Parent Rating Scale och glo-bala skalor för mätning av symtomens svårighetsgrad och förändring (CGI-Severity och CGI-Change).

En av dessa studier (1) hade dos-responsdesign, varvid man jämförde placebo med 0,5; 1,2 samt 1,8 mg/kg/dag atomoxetin, som gavs i delad dos, morgon och kväll. Någon studie för att motivera dosvalet vid tillförsel en gång per dygn har ej utförts. Som framgår av Tabell I skilde sig dygnsdoserna 1,2 mg/kg och 1,8 mg/kg signifikant från placebo, men bägge dessa doser gav resultat i samma stor-leksordning. Responder-analys (andelen med 25 % symtom-reduktion från utgångsvärdet på ADHDRS-Par/Inv eller CGI-responders ”much or very much improved”) gav liknande resultat: endast 1,2 mg och

SammanfattningStrattera, godkänd för behandling av ADHD hos barn och ungdomar, är en central upptagshämmare, som verkar tämligen specifikt på transportmekanismen för noradrenalin. Effekten är övertygande dokumenterad i sju placebokontrollerade korttidsstudier (6–9 veckor) på barn, varav en med dosundersökande design, en annan med jämförelse även mot metylfenidat. Dessutom finns en tioveckorsstudie på vuxna med ADHD, samt en 18-veckors studie av ADHD med samtidig förekomst av tics. Långtidsstudier omfattar två place-bokontrollerade undersökningar av återfallsprevention på barn, medan långtidsdokumentation hos vuxna saknas. Läkemedlet utvecklades ursprungligen för behandling av depression och uppvisar vissa likheter med antidepressiva ifråga om anslagstid (några veckor) och en viss ökning i suicidalitet (suicidtankar och ibland t.o.m. suicidförsök) kort efter insättning. Patienterna kräver således särskild observation i början av behand-lingen. Individer med låga halter av isoenzymet CYP2D6 får högre plasmanivåer av preparatet och har en högre biverkningsfrekvens (se dosering).

Godkännandedatum: 2006-04-21 (ömsesidiga proceduren).

Läkemedelsverkets värderingStrattera är det första läkemedlet för behandling av ADHD som ej har centralstimulerande effekt och saknar missbrukspotential vilket ses som en fördel. En nackdel är risk för suicidtankar vid behandlingens inledning.


Monografier

1,8 mg skilde sig signifikant från placebo och något belägg för nyttan av en dosökning från 1,2 till 1,8 mg/kg/dag saknas (Tabell II).

I tre av de placebokontrollerade fas-III-studierna (2–4) gavs atomoxetin en gång per dag i flexibla doser mellan 0,8–1,8 mg/kg/dag. Samtliga kort-tidsstudier visade signifikant bättre effekt på ADHD för atomoxetin än placebo. Den sist utförda placebo-kontrollerade studien (5) hade en aktiv kontrollarm (metylfenidat). Metylfenidat uppvisade här ett något bättre resultat än atomoxetin, ett resultat som dock är svårvärderat på grund av att patienter som tidigare ej svarat på eller förväntades ej tolerera centralstimu-lerande behandling exkluderades.

Patienter som inte svarat tillfredsställande på metyl-fenidat visade sig i 45 % av fallen svara på atomoxetin och av non-responders på atomoxetin svarade 24 % på metylfenidat. Detta talar för att vissa patienter sva-rar endast på den ena eller andra behandlingen.

I en särskild studie (6) undersöktes ADHD-fall som också hade Tourettes syndrom (tic disorder). 148 barn mellan 7 och 17 års ålder deltog och pri-mär effektvariabel var YGTSS (the Yale Global Tic Severity Scale). Tourettesymtomen förvärrades inte, jämfört med placebo. När man enbart granskade Tourettefallen (tic disorder är ett större begrepp och uppfyller ej alltid Tourettesyndromets kriterier) visade sig att atomoxetin hade åstadkommit en viss förbättring jämfört med placebo (p<0,027). Detta är av intresse då centralstimulantia, inkl. metylfenidat, är kontraindicerade vid Tourette och är kända för att förvärra tics.

Långtidseffekten testades i två studier på barn med ADHD 6–15 år gamla, med design för att studera återfall och behandlingsavbrott av andra orsaker. I de båda långtidsstudierna gavs initialt tio veckors öppen atomoxitinbehandling.

I den första långtidsstudien (7) randomiserades 416 responders av 604 initialt inkluderade patienter, 70 % till fortsatt atomoxetinbehandling och 30 % till pla-cebo. Genomsnittlig tid till i förväg definierat återfall var 228 dygn för atomoxetin, 158 dygn för placebo (p<0,001 enligt Wilcoxons test). Endast 3,1 % av atomoxetinpatienterna och 0,8 % av placebopatien-terna avbröt studien på grund av biverkningar un-der den dubbelblinda ettårsstudien. Slutsatsen var att atomoxetin lyckades vidmakthålla en lägre återfalls-frekvens än placebo.

Den andra långtidsstudien på barn (8), med likar-tad design, gav inte hållpunkter för någon signifikant skillnad mellan atomoxetin och placebo. Blinda place-bokontrollerade långtidsstudier på vuxna saknas, men i en öppen studie där atomoxetin givits i upp till 97 veckor, visade sig doser mellan 0,9 och 1,2 mg/kg/dag vara bättre än doser högre än 1,2 mg/kg/dag.

SäkerhetsvärderingSammanlagt 3262 patienter har fått åtminstone en dos atomoxetin, 1704 har varit exponerade i mer än sex månader, 1236 mer än ett år och 425 mer än två år. Sammanlagt 238 personer med brist på isoenzy-met CYP2D6, vilka är långsamma metaboliserare av atomoxetin, har studerats i kliniska studier av ADHD. Av dessa fick 171 minst 1,2 mg/kg/dag atomoxetin, 145 behandlades i mer än sex månader och 107 i mer än ett år.

Vanligaste rapporterade biverkningar som till-skrivits atomoxetinbehandling har varit huvudvärk (21,2 %, versus placebo 20 1 %), buksmärtor (18,1 % versus 12,5 %), kräkningar (11,4 % vs 5,6 %), minskad aptit (16,1 % vs 5,6 %), nausea (8,5 % vs 5,9 %), irri-tabilitet (7,2% vs 4,2%) och trötthet (6,5% vs 3,4%). Atomoxetinbehandling är förenad med mydriasis, vilket rapporterats i 1,2 % (placebo 0 %) och en var-

Tabell I. Åtta veckors dos-responsstudie på barn 8–18 år gamla med ADHD enligt DSM-IV. Primär effektvariabel: ADHDRS-IV-Parent:Inv. Medelvärden±SD.Behandling Antal Startvärde Slutvärde Förändring P vs placeboPlacebo 83 38,3±8,9 32,5±13,8 -5,8±10,9ATX 0,5 43 40,2±9,6 30,3±15,2 -9,9±14,6 0,155ATX 1,2 84 39,2±9,2 25,5±13,8 -13,6±14,0 <0,001ATX 1,8 82 39,7±8,7 26,2±14,8 -13,5±14,5 <0,001

Tabell II. Procent responders definierade som andelen med 25 % sänkning av ADHDRS-IV-Par/Inv eller som andelen ”much or very much improved” på CGI-C-skalan.Behandling RS-IV-Par/Inv

Antal (%)P vs placebo CGI-C

Antal (%)P vs placebo

Placebo 25/83 (30,1 %) 14/82 (17,1 %)ATX 0,5 mg 20/43 (46,5 %) 0,08 13/40 (32,5 %) 0,065ATX 1,2 mg 47/84 (56,0 %) <0,001 38/80 (47,5 %) <0,001ATX 1,8 mg 46/82 (56,1 %) <0,001 35/80 (43,8 %) <0,001


Monografier

ning för användning vid glaukom är därför befogad. Preparatet förorsakar en obetydlig stegring av blod-trycket hos friska vuxna försökspersoner (i genom-snitt 2–3 mm Hg, gällande både systoliskt och dias-toliskt blodtryck). Ett fåtal individer hade ortostatisk hypotension och två fall av syncope har rapporterats i de kliniska studierna. Nyligen rapporterades före-komst i ett par av studierna av suicidtankar hos sex barn, varav ett gjort ett suicidförsök. Ingen förhöjd suicidalitet noterades bland de placebobehandlade. I de länder där läkemedlet marknadsförts har inkom-mit rapporter om suicid, suicidtankar och självskade-beteende. Flertalet av dessa fall kan inte med säkerhet hänföras till atomoxetinbehandlingen, emedan sui-cidrelaterat beteende ibland förekommit redan före behandlingen och vissa av patienterna även stått på annan medicinering. Individer med låga CYP2D6 (poor metabolisers) befanns ha cirka dubbelt så höga biverkningsfrekvenser som övriga patienter. I regel är behandlingsavbrotten få. Hos vuxna har noterats tecken på sexuell dysfunktion. Vattenkastningsbesvär förekommer, emellanåt stegrade till urinretention. Av oroande laboratorievärden har noterats ett par fall av hepatotoxicitet med förhöjning av leverenzymer och bilirubin, med ikterus. Såväl kliniska som prekliniska test visar att atomoxetin sannolikt saknar missbruks-potential.

Referenser1. Michelson D, Faries D, Wernicke J, et al. Atomoxetine in the

treatment of children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: A randomized, placebo-controlled, dose-response study. Pediatrics, 2001;108(5):e83.

2. Michelson D, Allen AJ, Busner J, et al. Once-daily atomoxetine treatment for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder: a randomized placebo-controlled study. Am J Psychiatry. 2002;159(11):1896–901, 2002 Nov.

3. Kelsey DK, Summer CR, Casat CD, et al. Once-daily atomox-etine treatment for children with attention-deficit/hyperacti-vity disorder, including an assessment of evening and morning behaviour: a double-blind, placebo-controlled trial. Pediatrics 2004;114(1):e1–8.

4. Weiss M, Tannock R, Kratochvil C, et al. A Randomized, Placebo-Controlled Study of Once-Daily Atomoxetine in the School Setting in Children with ADHD. J Am Acad Child Adoles Psychiatry 2005;44 (7)647–55.

5. Av företaget inlämnad icke publicerad dokumentation.6. Allen AJ, Kurlan RM, Gilbert DL, et al. Atomoxetine treat-

ment in children and adolescents with ADHD and comorbid tic disorders. Neurology. In Press.

7. Michelson D, Buitelaar JK, Danckaerts M, et al. Relapse pre-vention in pediatric patients with ADHD treated with atomox-etine: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004;34(7):896–904.

8. Av företaget inlämnad icke publicerad dokumentation.


Monografier

Tarceva (erlotinib)ATC-kod: L01X X34Filmdragerad tablett innehållande 25 mg, 100 mg resp. 150 mg Roche

Verksam beståndsdelDen verksamma beståndsdelen i Tarceva är erlotinib i form a hydrokloridsaltet. Erlotinib, som är akiral och ickehygroskopisk, är måttligt löslig i organiska lös-ningsmedel, vatten och buffertlösningar.

SammanfattningTarceva, erlotinib är en hämmare av EGF (epidermal growth factor) receptorns tyrosinkinas och binder kompetitivt till den ATP-bindande domänen. Erlotinib har godkänts för behandling av patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som sviktat på minst en tidigare linjes behandling med kemoterapi. Registre-ringsgrundande var en stor och välgjord, placebokontrollerad studie i denna patientgrupp. Studien påvisade förlängd överlevnad (median cirka två månader). Studiedata är även förenliga med symtomlindring till en måttlig kostnad i form av biverkningar, främst hudutslag (”rash”) och diarré. Vissa patient- och tumörka-rakteristika såsom ”aldrigrökare” och polysomi/amplifiering av EGFR genen (”FISH positiv”) förefaller prediktiva för ett gynnsamt utfall av behandling.


Läkemedelsverkets värderingTarceva utgör ett värdefullt tillskott i den palliativa behandlingen av icke-småcellig lungcancer hos patienter med sjukdomskarakteristika prediktiva för ett gott behandlingssvar.

Samtidig användning av substrat och modulatorer för CYP3A4 kan kräva dosjustering.

KlinikFarmakodynamik och FarmakokinetikEGFR (epidermal growth factor receptor) tillhör HER/Erb-B-familjen och är ofta överuttryckt vid malignitet. Aktivering via receptorn är kopplad till proliferation, angiogenes och metastasering. Erloti-nib binder till den ATP-bindande delen av receptorns tyrosinkinas vilket leder till hämning av den intracel-lulära signaleringen från den aktiverade receptorn.

Aktiverande mutationer har identifierats i den ATP-bidande domänen av tyrosinkinaset och dessa mutationer kan vara förenade med att cellerna upp-visar en ökad känslighet för erlotinib. Mutationer kopplade till resistens är också beskrivna. Aktiverande mutationer i signalkedjan efter EGFR ses också vid NSCLC, t.ex. k-ras mutationer.

Erlotinib har en absolut biotillgänglighet på cirka 60 %, en distributionsvolym på cirka 200 liter och elimineras huvudsakligen via metabolism (CYP3A4, CYP1A2). Tid till steady-state är cirka en vecka. Mel-lanindividsvariationen i exponering är hög, CV 50–80 %.

Erlotinib är substrat för P-glykoprotein, en mått-ligt stark hämmare av CYP3A4 och CYP2C8 samt en stark hämmare av glukuronidering via UGT1A1.

För information om farmakokinetiska interaktio-ner, se Produktresumé.

Erlotinibhydroklorid

Tarceva är formulerad som filmdragerade tabletter för direkt frisättning.

IndikationerTarceva är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer som har sviktat på minst en tidigare ke-moterapibehandling.

När Tarceva förskrivs bör hänsyn tas till faktorer som är förknippade med förlängd överlevnad.

Någon överlevnadsfördel eller andra kliniskt rele-vanta effekter av behandlingen har inte påvisats hos patienter med EGFR-negativa tumörer.

DoseringDen rekommenderade dagliga dosen av Tarceva är 150 mg intagen minst en timma före eller två timmar efter födointag.

Om dosjustering krävs, minska stegvis med 50 mg i taget. Tarceva finns tillgängligt i styrkorna 25 mg, 100 mg och 150 mg.


Monografier

Klinisk effektIndikationsgrundande vid registreringen av erlotinib var en multinationell studie (BR21) som inleddes i november 2001 och där databasen låstes för analys april 2004 (1). Sammantaget 731 patienter med tidi-gare kemoterapibehandlad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) inkluderades och randomiserades 2:1 mel-lan erlotinib och placebo. Randomiseringen var stra-tifierad för center, ECOG PS1 (0+1 mot 2+3), bästa tumör respons vid tidigare behandling (CR+PR2 mot SD+PD3), antal tidigare regimer (1 mot 2), behand-ling med platinumbaserad regim (ja eller nej).1 Eastern Co-Operative Group Performance Status, 2 Komplett+ Partiell respons, 3 Stabil+ Progressiv sjukdom

Patientkarakteristika avspeglar den ökande förekom-sten av adenocarcinom, men medianåldern är lägre än i en oselekterad grupp av patienter med NSCLC. Andelen kvinnor är som förväntad, medan andelen patienter med nedsatt allmäntillstånd är större än i liknande studier.Resultat Vid tidpunkten för analys av överlevnad hade 587 av inkluderade 731 patienter avlidit och studieresultatet värderas därför som stabilt.

Data tydande på symtomlindring bör tolkas med viss försiktighet. Studien var placebokontrollerad, men karakteristiska biverkningar i form av rash i en hög andel av patienterna kan partiellt ha avblindat studien.

Tabell I. PatientkarakteristikaErlotinib Placebo

Kön Kvinnor 35 % 34 %Ålder Median, år 62 59ECOG 0+1

2+365 %35 %

68 %32 %

Viktnedgång föregåendesexmånadersperiod

5–10 %>10 %

20 %11 %

15 %12 %

Rökning Aldrig 21 % 17 %Histologi Adenocarcinom

Skivepitelcancer50 %30 %

49 %32 %

Tid från diagnos Median, månader 13 12Antal tidigare regimer 1

250 %49 %

50 %49 %

Tabell II. Överlevnad, tid till symtomatisk progressErlotinibN=427

PlaceboN=243

p-värde

Medianöverlevnad, månader 7 5 0,001Hazard kvot* 0,73 (95 % CI 0,60; 0,87)Tid till försämrad hosta, median, veckor** 28 16 0,04Tid till ökad andnöd, median, veckor** 20 12 0,03Tid till ökad smärta, median, veckor** 12 8 0,04

*Justerat för stratifieringsfaktorer + EGFR status, ** Frågeformulär EORTC-C30, QLQ-LC13

Tabell III. Progressionsfri överlevnadErlotinib, n=427 Placebo, n=243 p-värde

< 0,001

PFS, median, veckor 10 8PFS vid sex månader 25 % 9 %Hazard kvot* 0,6 (95 % CI 0,5; 0,7)

* justerat för stratifieringsfaktorer och EGFR uttryck


Monografier

Sammantaget fyra kompletta och 34 partiella tumör-responser identifierades bland 427 patienter med mätbar sjukdom motsvarande en svarsfrekvens om 9 % (95 % CI 6,4; 12,0 %).

Som framgår av Figur 1och 2 ovan är skillnad i medi-antid ett tämligen dåligt mått på behandlingsresultatet då separationen mellan behandlingsarmarna, fr.a. med avseende på PFS, i huvudsak ses efter medianen. Detta är förenligt med heterogenitet i behandlingssvaret vil-ket ökar intresset för explorativa analyser.Explorativa analyser Ett stort antal faktorer av potentiell betydelse för överlevnadsvinstens storlek undersöktes i univariat-analyser. Kön, histologi (adenocarcinom eller skive-pitelcancer), ECOG PS och ålder föreföll inte vara av betydelse, medan t.ex. rökarstatus ter sig betydelse-fullt (se Tabell IV).

Ett ökat antal kopior av EGFR-genen var också kopplad till positivt utfall vid behandling med erloti-nib, hazard kvot 0,4 (95 % CI 0,2; 0,8) (2).

Den objektiva svarsfrekvensen var högre hos kvin-nor (14 %) än hos män (6 %), vid adenocarcinom (14 %) än vid skivepitelcancer (4 %), hos aldrigrökare (25 %) jämfört (tidigare) rökare (4 %), vid EGFR-po-sitiv tumör (12 %) jämfört med EGFR-negativ tumör (3 %). Således förefaller histologi och kön ha bety-delse för tumörrespons men inte för effekt på över-levnad.

Dosreduktion på grund av biverkningar vid behand-ling med cytotoxiska läkemedel brukar vara kopplad till sämre prognos. Detta tycks inte vara fallet i denna studie (Tabell V).

Detta kan också illustreras med överlevnad som funktion av svårighetsgraderad ”rash” (Figur 3). Sämst utfall ses för patienter utan rash, bäst för de med grad ≥ 2 och intermediär överlevnad vid rash grad 1. ”P-värdet” skall inte tolkas bokstavligt då jämförelsen av uppenbara skäl inte hänför sig till en jämförelse mellan randomiserade grupper.

Om patienter med tumörsvar (CR+PR) och de som ej kunde värderas för tumörsvar exkluderas, så var hazard kvoten erlotinib:placebo 0,82, p=0,04 talande för en behandlingsvinst också hos patienter utan objektivt tumörsvar.

Tabell IV. Patient- och tumörkarakteristika av möjlig betydelse för överlevnadsvinst Hazard kvot 95 % CI

Alla patienter n=670 0,73 0,6; 0,9Aldrig rökt n=146Rökare eller tidigare rökare n=545

0,420,87

0,3; 0,60,7; 1,0

EGFR positiv n=185EGFR negativ n=141

0,680,93

0,5; 0,90,6; 1,4

Asiater n=91Kaukasier n=567

0,610,79

0,4; 1,00,6; 1,0

Stadium < IV vid diagnos n=402Stadium IV vid diagnos n=329

0,650,92

0,5; 0,80,7; 1,2

Figur 1. Överlevnad. Figur 2. Progressionsfri överlevnad.

Figur 3. Överlevnad som funktion av ”rash”.


Monografier

Kombinationsbehandling med kemoterapi Värdet av erlotinib som tillägg till standardkemote-rapi vid NSCLC har undersökts i två stora randomi-serade studier, TRIBUTE och TALENT. Dessa stu-dier, liksom motsvarande gefitinib studier (INTACT 1 och 2) var negativa. Således finns inga tecken på ökad antitumoral aktivitet när erlotinib (eller gefiti-nib) gavs som tillägg till kemoterapi i en icke selekte-rad grupp av patienter med NSCLC.

I publikationen för TRIBUTE-studien (3) redovi-sas data för aldrigrökare separat. Hos dessa totalt 116 individer sågs en förlängning av medianöverlevanden från tio månader till 23 månader (p=0,01). Detta var associerad med en högre svarsfrekvens, 30 % mot 11 %.

I en separat publikation (4) redovisas utfallet vid muterad och icke-muterad EGFR. Antalet fall med muterad receptor var litet. Vid muterad receptor fö-reföll svarsfrekvensen vara ökad (8/15) för kombina-tionsbehandling mot 3/14 vid kemoterapi. Vid icke-muterad receptor var trenden den omvända 18/99 mot 27/99.

I samma publikation jämförs utfallet vid muterad respektive icke muterad KRAS (se farmakodynamik ovan). Vid mutation var responsfrekevensen tillsynes lägre för kombinationsbehandling (2/25) än vid ke-moterapi (7/30). Ingen skillnad mellan kemoterapi enbart och kombinationsbehandling sågs vid frånva-ro av mutation (27/103 och 27/104, respektive). Klinisk säkerhetTotalt 759 patienter behandlades med erlotinib i en dos av 150 mg dagligen som monoterapi och dessa patienter utgör den primära populationen för värdering av läkemedlets säkerhet. De vanligaste bi-verkningarna var hudutslag (”rash”) och diarré. Dos-reduktion/uppehåll på grund av biverkningar ge-nomfördes hos knappt 20 % av patienterna.

Hudutslag: Mediantiden till rash var cirka en vecka. Rash sågs hos tre av fyra patienter, men svårighets-graden var grad 3 hos färre än 10 % av patienterna. Prevalensen var stabil över tid.

Gastrointestinala biverkningar: Mediantiden till di-arré var cirka tolv dagar och rapporterades hos cirka hälften av patienter medan svårighetsgraden var grad 3 hos 6 % av patienterna. Prevalensen var stabil över tid.

Andningsvägar: Interstitiell lungsjukdom har rappor-terats, men i studie BR.21 var incidensen lika (0,8 %) i behandlingsarmarna. Ökad risk föreligger vid ut-bredd sjukdom, samtidig annan lungsjukdom, tidi-gare strålbehandling och samtidig kemoterapi.

Infektion: Ingen ökning sågs efter justering för längre överlevnad.

Sammantaget är erlotinib ett tämligen väl tolererat anticancerläkemedel.

DiskussionBetydelsen av patient och tumörkarakteristika för svar på behandling med hämmare av EGFR-tyrosinkinas har diskuterats livligt alltsedan publiceringen av de två IDEAL-studierna där två doser av gefitinib (Ires-sa) jämfördes med varandra. Kvinnligt kön, aldrigrö-kar status, adenocarcinom (bronchoalveolär cancer) och japansk etnicitet föreföll där vara av betydelse för tumörsvar. Senare tillkom observationen att aktive-rande mutationer i den ATP-bindande domänen av tyrosinkinaset var starkt kopplad till tidigt tumörsvar. Det föreföll också finnas en koppling mellan dessa mutationer och de patientkarakteristika som tidigare identifierats.

Dessa mutationer är emellertid prediktiva inte bara för tidigt tumörsvar utan även för relativt god prog-nos för cancersjukdomen och för närvarande, även om data är begränsade, tycks inte dessa mutationer vara av större betydelse för överlevnadsvinsten vid be-handling med erlotinib (2). I flertalet fall av mutation ses emellertid också ett ökat antal kopior av EGFR-genen (polysomi och amplifiering). FISH (Fluores-cens In-Situ Hybridisering) positivitet för EGFR förefaller vara den tumörfaktor som bäst predicerar ett gott behandlingsutfall. Andelen FISH-positiva i studie BR21 var cirka 40 %.

Aldrigrökarstatus är prediktivt för ett gott be-handlingssvar. Rökning minskar sannolikheten för att amplifiering och aktiverande mutationer av EGFR-tyrosinkinas påvisas i tumörvävnad. Omvänt är k-ras mutationer kopplade till rökning och aktiverande mutationer av KRAS tycks kunna vara associerat med en lägre tumörrespons vid behandling med erlotinib (5). Mot bakgrund av att KRAS ingår i en signalväg efter EGFR, är observationen mekanistiskt intres-sant, men bör konfirmeras. Dessutom leder rökning

Tabell V. Överlevnad i relation till dosreduktion/uppehållErlotinib

N Medianöverlevnad (månader) 95 % CIDosreduktion Ja 94 11,99 10,71; 14,49 Nej 391 5,42 4,67; 6,51Behandlingsuppehåll > 7 dagar Ja 105 10,78 7,89; 12,39 Nej 380 5,78 4,86; 7,00


Monografier

till induktion av CYP1A2, en metaboliseringsväg för erlotinib. Populationskinetiska data visar att expone-ringen för erlotinib är halverad hos rökare. Vid erlo-tinibbehandling kan därför samtidig rökning leda till minskad exponering och bidra till sänkt aktivitet.

Jämförelser baserade på händelser efter inledd be-handling är alltid svårtolkade, t.ex. överlevnad vid tumörsvar jämfört med överlevnad vid frånvaro av svar. Det är ändå av klart intresse att notera sambandet mellan behov av dosreduktion och bättre överlevnad, fr.a. som detta är ett icke förväntat utfall. EGFR har visats vara polymorft reglerad och ökat receptorutryck i hud (och tumör) kan vara en bidragande faktor. Med tanke på den stora mellanindividsvariationen i expo-nering kan också låg exponering för erlotinib hos vissa individer vara kopplad till såväl frånvaro av rash som låg antitumoral aktivitet.

Ett liknande, men inte lika starkt samband har på-visats för gefitinib. Totalt sett förefaller dosintensi-teten för gefitinib mätt som biverkningar i form av t.ex. rash vara lägre än för erlotinib. Om detta kan vara en bidragande förklaring till att överlevnadsvinst inte kunde påvisas i den placebokontrollerade gefi-tinibstudie (”ISEL”) som närmast motsvarar BR21 är oklart då också andra skillnader föreligger mellan studierna.

Då det förefaller finnas ett samband mellan nedsatt allmäntillstånd och frånvaro av rash bör data tolkas med försiktighet. Rash i placebogruppen är också kopplat till bättre överlevnad. Studiedata som belyser frågeställningen om ökad dos hos patienter utan rash leder till bättre behandlingsresultat saknas.

Risk-nyttabedömningAndra och tredje linjens behandling vid avancerad icke-småcellig lungcancer ges i palliativt syfte. Be-handling med erlotinib är ur biverkningssynpunkt relativt väl fördragbar och för de patienter där dosen reducerades på grund av biverkningar (främst rash och diarré) var prognosen bättre med avseende på överlevnad. Tid till progress av lungsymtom förefal-ler förlängd och överlevnadsvinsten i hela gruppen av behandlade patienter var median cirka två månader.

Framförallt om behandling med erlotinib ges till patienter med ökad sannolikhet för behandlingssvar är risk-nyttaförhållandet fördelaktigt.

Litteratur1. Shepherd et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell

lung cancer. N Engl J Med 2005;353:123–32.2. Tsao M-S et al. Erlotinib in lung cancer – molecular and clini-

cal predictors of outcome. N Engl J Med 2005;353:133–44.3. Herbst et al. TRIBUTE: A phase III trial of erlotinib hydro-

chloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005;23;5892–9.

4. Eberhard DA, et al. Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor and in KRAS Are Predictive and Prognos-tic Indicators in Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer Treated With Chemotherapy Alone and in Combination With Erlotinib. J Clin Oncol 2005;23;5900–9.

5. Pao W, et al. KRAS mutations and primary resistance of lung adenocarcinoma to gefitinib or erlotinib PLoS Med. 2005

Reck M et al. Sub-analyses of responders of a phase III trial of erlotinib (Tarceva™) combined with gemcitabine and cisplatin chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. Abst-ract 640, ESMO Vienna, Austria, November 2004.

Shepherd FA, Tsao M-S. Unraveling the mystery of prognostic and predictive factors in epidermal growth factor receptor the-rapy. J Clin Oncol 2006;24:1219.

Ettinger D et al. Clinical implications of EGFR expression in the development and progression of solid tumors: Focus on NS-CLC The Oncologist 2006;11:358.


Monografier

Zonegran (zonisamid) ATC-kod: N03A X15Hårda kapslar 25 mg, 50 mg, 100 mg Eisai Ltd

SammanfattningZonegran (zonisamid) är ett antiepileptikum som sedan flera år är godkänt i Japan och USA, och som nu även godkänts inom EU. Zomisamid antas utöva sin effekt via spänningskänsliga natrium- och kalciumkana-ler, samt genom en modulerande effekt på GABA-medierad neuronal inhibition. Tillägg av zonisamid i do-serna 300 mg/dag till 500 mg/dag ger en statistiskt signifikant reduktion av frekvensen partiella anfall hos patienter med terapiresistent partiell epilepsi. De vanligaste biverkningarna för zonisamid är somnolens, yrsel och anorexi. Bland mindre vanliga biverkningar återfinns njursten, oligohidros och allergiska reaktioner.

Läkemedelsverkets värderingZomisamid utgör ett nytt alternativ vid behov av tilläggsmedicinering vid partiell epilepsi hos vuxna. Jämfö-rande studier saknas varför zonisamids effekt i förhållande till redan godkända antiepileptika för närvarande inte kan värderas.

Verksam beståndsdel Den verksamma beståndsdelen i Zonegran är sulfo-namiden zonisamid vars kemiska struktur avviker från tidigare godkända antiepileptika. Zonisamid, som är akiral och ickehygroskopisk, är lättlöslig i aceton men mycket svårlöslig i vatten. Vattenlösligheten för zoni-samide ökar med ökat pH.

ringsfasen kan Zonegran administreras en eller två gånger om dagen.

KlinikBakgrundDe tidigaste kliniska studierna med zonisamid initie-rades av Dainippon i Japan och Warner-Lambert/Parke-Davis i USA. Sedan 1998 har Elan varit an-svarig för utvecklingsprogrammet i Europa och USA. Zonegran är godkänt i Japan sedan 1989 och i USA sedan 2000.

Zonisamid är ett benzisoxazolderivat. Det är ke-miskt ej besläktat med andra godkända antiepileptika. Zonisamid antas utöva sin effekt genom påverkan av spänningsberoende natrium- och kalciumkanaler och minskar därigenom spridningen av epileptisk aktivi-tet. Zonisamid har också en modulerande effekt på GABA-medierad neuronal inhibition.

Klinisk effektFyra placebokontrollerade studier ingår i effektdo-kumentationen. Den viktigaste studien är studie 302 (1) medan de tre övriga (2–4) kan betraktas som stödjande. I de fyra studierna fick totalt 498 patienter zonisamid och 350 fick placebo under en behand-lingsperiod på upp till 24 veckor. Cirka 55 % av pa-tienterna i de placebokontrollerade studierna var män medan 45 % var kvinnor. I dokumentationen ingår även fem öppna förlängningsstudier som inkluderade totalt 667 patienter.

I den pivotala studien 302 gavs zonisamid som tilläggsmedicinering till patienter med partiella an-fall. För att inkluderas skulle patienterna ha haft minst tolv partiella anfall under en tolvveckors bas-linjeperiod trots behandling med 1 till 3 andra antie-pileptika. Efter screening randomiserades patienterna i förhållandet 2:1:1:2 till zonisamid 500 mg/dag,

ZonisamidZonegran är formulerad som hårda kapslar för direkt frisättning.

IndikationerZonegran är indicerat som tilläggsterapi vid behand-ling av vuxna patienter med partiella epileptiska anfall med eller utan sekundär generalisering.

DoseringZonegran måste läggas till redan inledd behandling och dosen skall titreras på basis av klinisk effekt. Do-ser på 300 mg till 500 mg per dag har visat sig vara effektiva. Vissa patienter, i synnerhet de som inte tar CYP3A4-inducerande medel, kan dock svara på lägre doser. Den rekommenderade initiala dagliga dosen är 50 mg som administreras uppdelad i två doser. Efter en vecka kan dosen ökas till 100 mg dagligen och därefter kan dosen ökas i steg upp till 100 mg med en veckas intervaller.

Användning av två veckors intervaller bör övervä-gas för patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion och patienter som inte behandlas med CYP3A4-in-ducerande medel (t.ex. karbamazepin). Efter titre-


Monografier

300 mg/dag, 100 mg/dag eller placebo. Antalet pa-tienter i respektive grupp var 119, 55, 55 och 118 (ITT). Patienterna titrerades till en fix dos. Primära effektvariabler var jämförelse mellan 500 mg/dag och placebo för förändring i frekvens partiella komplexa anfall från baslinjen, samt responderfrekvens (de med minst 50 % anfallsreduktion från baslinjen). Bland sekundära effektvariabler ingick antalet krampfria dagar. Någon separat utvärdering av sekundärt ge-neraliserade anfall gjordes inte. Resultaten visade en statistiskt signifikant reduktion av frekvensen partiella komplexa anfall från baslinjen till vecka 18 för dosen 500 mg/dag jämfört med placebo (-51,2 % respekti-ve -16,3 %, p<0,0001). För doserna 100 mg/dag och 300 mg/dag var skillnaderna inte statistiskt signifi-kanta. Om alla partiella anfall inkluderades sågs dock en statistiskt signifikant reduktion för både 300 mg/dag och 500 mg/dag (men ej för 100 mg/dag). Andelen responders för alla partiella anfall var 50,5 % för zonisamid 500 mg/dag mot 20,2 % för placebo (p<0,001). För responders påvisades ett klart dos-re-sponssamband. Figur 1 visar responsfrekvens för de olika dosgrupperna i studie 302.

För zonisamid ökade antalet krampfria dagar per 28 dagar (median; ITT) med 2,8 respektive 3 dagar i grupperna 300 mg/dag och 500 mg/dag jämfört med baslinjen. Anfallsfrihet uppnåddes för zonisamid 500 mg/dag hos 6 % av patienterna (placebo 2 %).

Farmakodynamik och farmakokinetikInteraktioner med andra läkemedel Zonegrans potential att påverka andra antiepileptikaUpprepad dosering med zonisamid orsakar inga kli-niskt relevanta farmakokinetiska effekter på karbama-zepin, lamotrigin, fenytoin eller natriumvalproat hos patienter med epilepsi.

Potentiella interaktioner med andra antiepileptika som påverkar Zonegran.

Samtidig administrering av lamotrigin hade ingen märkbar effekt på zonisamids farmakokinetik vid kliniska studier. Användning av Zonegran samtidigt med andra läkemedel, som kan ge upphov till uro-lithiasis, kan öka risken för njursten. Samtidig admi-nistrering av sådana läkemedel skall därför undvikas. Zonisamid metaboliseras delvis genom CYP3A4 (re-duktiv klyvning) och även genom N-acetyltransfera-ser och konjugering med glukuronsyra. Ämnen som kan inducera eller hämma dessa enzymer kan därför inverka på zonisamids farmakokinetik:

Figur 1. Studie 302. Andel (%) patienter med mer än 50 % reduktion av anfallsfrekvens från baslinjen (responders) efter dos (vecka 19-36 av studien). Resultaten för komplexa partiella anfall, alla partiella anfall och alla typer av anfall redovisas separat.

*** p<0,001. p-värden har endast beräknats för jämförelse mellan zonisamid 500 mg/dag och placebo NA = ej beräknat, endast den högsta dosen jämfördes mot placebo i enlighet med studiens analysplan.


Monografier

– Enzyminducering: Exponeringen för zonisamid är lägre hos patienter med epilepsi som behandlas med CYP3A4-inducerande medel såsom fenytoin, karbamazepin och fenobarbiton. Det är osannolikt att detta har klinisk betydelse när Zonegran läggs till en befintlig behandling. Förändringar i zoni-samidkoncentrationen kan emellertid inträffa om ett samtidigt administrerat CYP3A4-inducerande antiepileptikum eller annat läkemedel utsätts, dos-justeras eller introduceras. En dosjustering av Zo-negran kan eventuellt vara nödvändig. Rifampicin är en kraftig CYP3A4-inducerare. Om samtidig administrering med rifampicin är nödvändig skall patienten noggrant övervakas och dosen Zonegran och andra CYP3A4-substrat justeras efter behov.

– CYP3A4-hämning: Enligt kliniska uppgifter tycks inte kända, specifika och icke-specifika CYP3A4-hämmare ha någon kliniskt relevant effekt på zonisamids farmakokinetiska exponeringspara-metrar. Steady-state-tillförsel av antingen keto-konazol (400 mg/dag) eller cimetidin (1200 mg/dag) hade inga kliniskt relevanta effekter på farmakokinetiken hos zonisamid efter engångsdos till friska försökspersoner. Det bör därför inte vara nödvändigt att justera Zonegrandosen när medlet administreras tillsammans med kända CYP3A4-hämmare.För ytterligare information om Zonegrans farma-

kodynamik och farmakokinetik, se produktresumé.

SäkerhetsvärderingExponeringI de kliniska studierna erhöll sammanlagt 1 207 pa-tienter med refraktär partiell epilepsi tilläggsmedici-nering med zonisamid. Doserna varierade från min-dre än 100 mg/dag till 600 mg/dag. Cirka 65 % av patienterna behandlades med zonisamid under en period på mellan 3 och 24 månader, medan cirka 7 % av patienterna behandlades mer än fem år. Över 93 % av patienterna var mellan 18–65 år. Erfarenheten av behandling av ungdomar och äldre är begränsad.

Det finns en lång erfarenhet efter godkännande av zonisamid i framför allt Japan. Baserat på förskriv-ningsdata beräknas 1 230 000 individer motsvarande 2 230 000 patientår ha exponerats för zonisamid i Japan under perioden från godkännandet 1989 fram till mars 2003. Motsvarande siffror för USA är cirka 37 000 patienter och 60 000 patientår under tiden från godkännandet i mars 2000 fram till december 2002.

BiverkningarBiverkningar som bedömdes vara relaterade till be-handlingen sågs i de placebokontrollerade studierna hos 61,0 % av patienterna exponerade för zonisamid och 48,6 % för placebo. De vanligaste biverkningarna för zonisamid var somnolens (16,1 % mot 8,3 % för placebo), yrsel (15,5 % respektive 8,3 %) och ano-rexi (10,8 % respektive 4,3 %). Zomisamid gav inga signifikanta kardiovaskulära effekter och tillgängliga EKG-data visade inga tecken till QT-förlängning. De biverkningar som oftast orsakade studieavbrott i de placebo-kontrollerade studierna var agitation/irrita-bilitet (3,0 %), somnolens (3,0 %), yrsel (2,6 %) och anorexi (2,4 %).

Allvarliga biverkningar sågs hos 4,8 % för zonisamid och 4,6 % för placebo i de placebokontrollerade stu-dierna. För alla patienter behandlade med zonisamid, vilket även inkluderar öppna långtidsstudier, var de vanligaste allvarliga biverkningarna kramper (4,6 %) och njursten (3,3 %). Orsaken till att zonisamid kan ge njursten är sannolikt zonisamids karbanhydrasin-hiberande effekt vilket ger alkalisk urin och ökad risk för njursten. Fyra fall av oligohidros med dehydrering och värmeslag har rapporterats.Litteratur1. Brodie MJ, Duncan R, Vespignani H et al. Dose-dependent

safety and efficacy of zonisamide: a randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with refractory partial sei-zures. Epilepsia 2005;46:31–41.

2. Faught E, Ayala R, Montouris G et al. Randomized controlled trial of zonisamide for the treatment of refractory partial epi-lepsy. Neurology 2001;57(10):1774–9.

3. Schmidt D, Jacob R, Loiseau P et al. Zonisamide for add-on treatment of refractory partial epilepsy: A European double blind trial. Epilepsy Research 1993;15 (1):67–73.

4. Av företaget insänd ej publicerad dokumentation.

Information från Läkemedelsverket NN:2004 117

Veterinärmedicinska läkemedelCosecure vet. (natriumselenat)ATCvet-kod: QA12CE99Koppar, kobolt, selen Ceva Vetpharma AB

SammanfattningCosecure vet. är ett intraruminalinlägg som godkänts som läkemedel till nötkreatur med indikationen ”Fö-rebyggande och behandling av primär koppar- och selenbrist samt för att öka tillförseln av kobolt”. Avsikten med Cosecure vet. är att produkten ska användas till djur och djurgrupper där behov av spårämnen konstate-rats men inte vid akuta kliniska tillstånd såsom nutritionell muskeldystrofi. Vid akuta tillstånd krävs en högre dos och en snabbare effekt än den som ses med Cosecure vet.

Två bolus placeras i våmmen med en ingivare och ger därefter en kontinuerlig frisättning av spårämnena motsvarande dagsbehovet under en period av fyra till sex månader. En bolus består av en speciell form av glas som är lösligt, i vilket spårämnena är fördelade. Denna glasmatrix löses långsamt upp och spårämnena fri-görs. Dokumentationen består av studier som visar hur snabbt glaset löses upp samt ett antal kliniska studier där effekten vid brist på spårämnen studerats. Effekten i form av ökade blodkoncentrationer av spårämnena visade sig vara svår att dokumentera eftersom dessa halter påverkas även av andra faktorer än upptag från Cosecure vet. Två studier visade att Cosecure vet. är mer effektivt än en enstaka injektion av koppar/selen vid behandling av infertilitet orsakad av sekundär kopparbrist på grund av molybdenförgiftning vilket visar på behovet av långtidsbehandling vid detta tillstånd.

Försiktighet ska iakttas i fall där det bedöms att annat mineraltillskott behöver ges. Detta är för att undvika överdosering. Normalt ska inget annat tillskott ges inom fyra till sex månader.

Glasmatrix är känsligt för plötsliga temperaturförändringar och kan krackelera. De små sprickor som då uppkommer kan göra att spårämnena frisätts snabbare än avsett. Därför ska temperaturförändringar ske långsamt. Försiktighet bör iakttas t.ex. vid låg utomhustemperatur för att undvika alltför snabba tempera-tursvängningar. Man ska även undvika att administrera en kall bolus utan först långsamt värma upp den till rumstemperatur.

Säkerheten hos produkten vid normal användning är samma som för fodertillskott med spårämnen. Kop-par och selenförgiftning kan förekomma vid överdosering men inga bieffekter sågs vid administrering tre gånger rekommenderad dos av Cosecure vet.

Cosecure vet. ska inte användas till får. Cosecure vet. kommer redan från godkännandet att vara receptfritt.

Godkännandedatum: 2006-03-03 (proceduren för ömsesidigt godkännande).

Läkemedelsverkets värderingCosecure vet. är ett alternativ till andra mineraltillskott. Effekt och säkerhet bedöms motsvara den av andra alternativ oberoende av om dessa är klassade som läkemedel eller mineraltillskott.

Publicerade monografier 2006 ATC-kod Publicerat i nr

F Felimazole vet. (tiamazol) QH03BB02 2006:1

N Norspan (buprenorfin) N02AE01 2006:2

P Procoralan (ivabradin) C01EB17 2006:2

X Xyrem (natriumoxybat) N07XX04 2006:2


Läkemedelsförmånsnämnden

Läkemedelsförmånsnämnden, LFN, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.

För dessa sidor ansvarar LFN:Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna,Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: [email protected], www.lfn.se

Subvention för Stratterabarn med ADHD kan bli effektivt behandlade. Det framgår också med en rimlig grad av säkerhet av en hälsoekonomisk beräkning att Strattera är kostnads-effektivt att ha med bland behandlingsalternativen.

Som alltid med nya läkemedel som ännu inte an-vänts i klinisk praxis råder emellertid osäkerhet kring vissa saker. För Strattera råder det viss osäkerhet om patienten kommer att medicinera en eller två gånger om dagen. Eftersom medicinering två gånger om dagen skulle innebära fördubblade behandlingskost-nader, kommer detta att spela en viss roll för bedöm-ning av kostnadseffektiviteten.

Med hänsyn till den osäkerhet som råder beträf-fande kostnadseffektiviteten för Strattera, åläggs före-taget att senast den 31 maj 2008 komma in med ett underlag som visar hur stor andel av patienterna som medicinerar med Strattera mer än en gång per dag.

ADHD-läkemedlet Strattera ska ingå i läkemedelsför-månerna. Kostnaden för behandlingen med Strattera är visserligen högre än för metylfenidat. Av större bety-delse är att flera barn med ADHD kan få en tillfreds-ställande behandling.

Kostnaden för läkemedel är en mindre del av den totala kostnad som sjukdomen ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) ger upphov till. Detta innebär att skillnader i själva läkemedelskostnaden har mindre betydelse för kostnadseffektiviteten än för andra behandlingar.

Mer avgörande är om tillgång till Strattera innebär att en större andel av barn med ADHD får en till-fredsställande behandling. Det finns barn som inte kan använda, eller inte får tillfredställande effekt av de läkemedel som idag finns tillgängliga för behandling av ADHD. Strattera har en annan verkningsmekanism än dessa och tillgången till Strattera innebär att fler

Begränsad subvention för Azilectinte någon hälsoekonomisk analys av huruvida Azilect är kostnadseffektivt i jämförelse med selegilin.

Subventionen är begränsad till och med den 30 juni 2008. Vill företaget ha fortsatt subvention kan man dessförinnan lämna in en ny ansökan, som innehåller en studie som visar att Azilect är kostnads-effektivt i jämförelse med dels entakapon och dels med selegilin. Företaget bör också visa att Azilect är effektivt, säkert och kostnadseffektivt för behandling av patienter både under och över 70 år.

Begränsning av subvention för AzilectAzilect tablett 1 mg, ingår i läkemedelsförmånerna för behandling av Parkinsons sjukdom som tilläggs-behandling till levodopa hos patienter med otillräck-lig effekt av levodopa i slutet av dosintervallet (end-of-dose fluktationer).

Läkemedlet Azilect mot Parkinsons sjukdom ska ingå i förmånerna, men bara som tilläggsbehandling till läkemedlet levodopa och hos patienter som inte fått till-räcklig effekt av detta. Subventionen är begränsad till och med den 30 juni 2008.

Parkinsons sjukdom kan i sin tidiga fas lindras med läkemedlet levodopa. När en patient kommer in i den svårare fasen kombineras behandlingen med an-dra läkemedel, till exempel selegilin, entakapon eller Azilect (rasagilin).

I sin ansökan har företaget valt att jämföra Azilect som tilläggsbehandling till levodopa med entakapon, som har en stor användning vid behandling av Parkin-sons sjukdom. I denna jämförelse kan Azilect antas vara kostnadseffektivt, eftersom entakapon har ett högre pris. Selegilin står för en stor del av försäljningen och har ett avsevärt lägre pris än Azilect. Det finns dock


För dessa sidor ansvarar LFN:Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna,Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: [email protected], www.lfn.se

Subvention till Fosavancemed Fosamax veckotablett. De båda behandlingarna bedöms ha likvärdig effekt. Tillsatsen av D-vitamin i Fosavance torde heller inte innebära ökad risk för biverkningar.

Fosavance är ett läkemedel som används vid be-handling av benskörhet i samband med klimakteriet. Benskörhet är en sjukdom med mild till måttlig svå-righetsgrad, men kan variera beroende på sjukdoms-bilden.

Benskörhetsläkemedlet Fosavance ska ingå i läkemedels-förmånerna. Kostnaden för behandling med Fosavance motsvarar kostnaden för det relevanta jämförelsealter-nativet samtidigt som effekten är likvärdig.

I avsaknad av generisk konkurrens på den svenska marknaden med kopior till Fosamax (alendronat) är Fosamax veckotablett det mest relevanta jämförelse-alternativet till Fosavance. Kostnaden för behandling med Fosavance motsvarar behandlingskostnaden

Snabbguide till LFN:s beslut

Beviljas generell subventionCiloxan – Örondroppar som används vid behand-

ling av infektioner i den yttre hörselgången (akut medelsvår till svår extern otit).

Combigan – Combigan är ett kombinationspre-parat avsett för behandling av ögonsjukdomen glau-kom (grön starr).

Eloxatin – Cancerläkemedel som fått ny bered-ningsform i form av koncentrat till infusionsvätska.

Fosavance – Används vid behandling av benskör-het i samband med klimakteriet (se artikel ovan).

Movicol Junior Neutral – Smakfri variant av Mo-vicol Junior, som används för behandling av kronisk förstoppning hos barn mellan två och elva års ålder samt för upplösning av svårbehandlad förstoppning (fekalom) hos barn från fem år.

Nexavar – Licensläkemedel som används vid be-handling av avancerad njurcancer.

Niferex – Läkemedel i form av orala droppar som används för behandling av järnbrist.

Nycoplus Neo-Fer – Licensläkemedel som an-vänds vid behandling av järnbrist och järnbristanemi.

Revatio - Ett så kallat särläkemedel, som används för att behandla primär pulmonell arteriell hyperten-sion (PAH). Det är ett tillstånd där blodtrycket är för högt i blodkärlen mellan hjärtat och lungorna.

Strattera – Läkemedel som används vid behand-ling av ADHD (se artikel sid 118).

Zemplar – Ny beredningsform av licensläkemedel som används vid behandling av överproduktion av bi-sköldkörtelhormon (sekundär hyperparatyreoidism) hos patienter med kronisk njursvikt.

Beviljas begränsad subventionAzilect – Tilläggsbehandling vid behandling av

Parkinsons sjukdom (se artikel sid 118).

De nya läkemedelsförmånerna– ett produktinriktat system med två subventionsmöjligheter.

• Generell subvention innebär att ett lä kemedel är subventionerat för hela det godkända användningsområdet.

• Begränsad subvention innebär att ett läke- medel bara är subventionerat för ett visst användningsområde.


Fosavance Alendronsyra, kolekalciferolGabapentin Merck NM GabapentinIbuprofen Banner Pharmacaps IbuprofenIndocyaningrön Pulsion IndocyaningrönInegy/Vytorin Ezetimib + simvastatinKepivance PaliferminLitiumklorid Lidico LitiumkloridMedicinsk Oxygen AGA OxygenMekostest AllergitestMiranova/Miranova 28 Levonorgestrel, etinylöstradiolMixamin Glucos AminosyrorNixema AllergitestNoxafil/ Posconazole SP PoskonazolOctanate Koagulationsfaktor VIIIOrfadin NitisinonPrialt ZiconotidProtaminsulfat Leo Pharma ProtaminsulfatPurimune Immunoglobulin, humantQuintanrix Vaccin mot difteri, kikhosta, hepatit B, stelkrampRemicade Infliximab (ny indikation)Revatio SildenafilRingerfundin ElektrolyterRitalin MetylfenidatSerdolect SertindolStriant TestosteronTamiflu Oseltamivir (Ny indik: Barn från 1 år)Tarceva ErlotinibTetraspan PolyhydroxyetylstärkelseTrileptal Oxkarbazepin (Ny indik: Barn från 1 månad)Truvada Emtricitabin + tenofovirVacciflu InfluensavaccinVasovist GadofosvesetVivaglobin Immunoglobulin, humantXolair OmalizumabXyrem HydroxismörsyraZimycan MikonazolZonegran ZonisamidZotrix Ondansetron

Godkända till och med den 1 mars 2006Preparat SubstansAural LamotriginCliovellan/Cliovelle Noretisteron + estrogenCombigan Timolol + brimonidinCubicin DaptomycinExubera Insulin Gabapentin Sandoz GabapentinGlypressin TerlipressinIonsys FentanylKiovig Humant immunglobulinMacugen PegaptanibMetadon Alternova MetadonNaglazyme GalsulfaseNeupro RotigotinNiontix Nitrous oxidOliClinomel N8-800 Lösning för parenteral nutritionPlasmalyte ElektrolyterPlasmalyte Glucos Elektrolyter + kolhydraterRotarix Vaccin mot rotavirusValeriana Lichtwer ValerianaYttriga Yttrium

Godkända 2004Preparat SubstansAbilify AripiprazolAdvate Octocog alfaAlimta PemetrexedAngiox BivalirudinApidra Insulin glulisinAriclaim/Yentreve DuloxetinBCG-vaccin SSI Vaccin mot tuberkulosBonviva/Ibandronic acid Roche IbandronatBoostrix Polio Vaccin mot difteri-hepatit B-tetanusCymbalta/Xeristar DuloxetinDocenz/Afluria Vaccin mot influensaDukoral Vaccin mot koleraDuodopa/DopaJel Levodopa + karbidopaEmselex DarifenacinErbitux Cetuximab Faslodex FulvestrantFlector DiklofenakFosrenol LantankarbonatFSME-IMMUN Vaccin mot fästingburen encefalitGelofusine Gelatinpeptid-polymeriseratHydrokortison Nycomed HydrokortisonInspra EplerenonInvivac Vaccin mot influensaKentera OxybutyninKivexa Abacavir+lamivudinLevemir Insulin detemirLyrica PregabalinLysodren MitotanMelagatran AstraZeneca MelagatranMenopur MenotropinMimpara/Parareg CinacalcetMucoangin AmbroxolMyfortic MykofenolsyraNebido TestosteronNiaspan NikotinsyraNovastan ArgatrobanOlux KlobetasolOcplex Antihemofilifaktorer B (faktor IX)Osseor/Protelos StrontiumranelatPamifos PamidronatPhotoBarrr PorfimernatriumRabipur Vaccin mot rabiesRaptiva EfalizumabReyataz AtazanavirSalofalk MesalazinTachosil Fibrinogen, trombinTelzir FosamprenavirkalciumTestim TestosteronTostrex TestosteronVarivax Vaccin mot varicellaVelcade BortezomibVesicare SolifenacinViATIM Vaccin mot tyfus-hepatit AViroflu Vaccin mot influensaXagrid AnagrelidXyzal LevocetirizinZevalin Monoklonala antikroppar

Godkända 2005Preparat SubstansAclasta ZoledronsyraAftasol AmlexanoxAloxi PalonosetronAlvesco/Amavio/Freathe CiklesonidAptivus TipranavirAvastin BevacizumabAzilect RasagilinBifril Comp/Zofenil Comp Hydroklortiazid + zofenoprilCorlentor/Procoralan IvabradinCoverex PerindoprilDormiplant ValerianaDoloproct FluokortolonDonacom GlukosaminDoxazosin Copyfarm DoxazosinDuac Klindamycin + bensoylperoxid, Eligard LeuprorelinFDG Mallinckrodt FludeoxyglukosFendrix Vaccin mot hepatit B

Rapportering av läkemedelsbiverkningar hos människaLäkemedel för vilka alla misstänkta biverkningar skall rapporteras

som inte står upptagna som ”vanliga” i FASS

Posttidning BLÄKEMEDELSVERKETBOX 26751 03 UPPSALA

OBS! Alla preparat marknadsförs inte i Sverige.Hur rapporterar man?Rapportering till Läkemedelsverket bör ske på särskild blankett. Enklast kan rapportering ske genom att:• blanketthuvudet på blanketten ifylles• biverkningens art (diagnos) ifylles• kopia medsändes på epikris + annan relevant information.

Adresskällor: LV:s adressregister samt Cegedim ABHAR DU ÄNDRAT ADRESS?Är adressen fel ber vi dig klippa ur etiketten med den gamla adressen och skicka den tillsammans med din nya adress till Läkemedelsverket, Informationsskrif-ten, Box 26, 751 03 Uppsala

information från läkemedelsverket nr 3, 2006 - 2006-06-21 · 6 information från...

Documents