information från läkemedelsverket nummer 3 2015

www.lakemedelsverket.se

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 24 • supplement • september 2013

www.lakemedelsverket.se

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 26 • nummer 3 • maj 2015

Läkemedelsbehandling vid astma – behandlingsrekommendationAstma är en av våra folksjukdomar – uppskattningsvis 10 % av befolkningen i Sverige har astma. Hos ungefär hälften av dem som har astma är sjukdomen lindrig, men den kan även ge svåra och ibland livshotande symtom. Det är därför viktigt att astma diagnostiseras och behandlas korrekt. Läkemedelsverkets uppdaterade rekommendation för läkemedelsbehandling av astma hos vuxna och barn tar upp såväl underhållsbehandling som behandling av akuta astmasymtom.

sid 26

Läkemedelsmonografier

Ilaris (kanakinumab) – ny indikationEylea (aflibercept) – ny indikationIluvien (fluocinolonacetonid)Ozurdex (dexametason) – ny indikation

sid 67 TLV informerarsid 82

sid 20 Hantering av jävsfrågor

Läkemedelsverket måste som statlig myndighet leva upp till de grundlagsskyddade kraven på saklighet och opartiskhet. Det gäller även när vi anlitar externa experter, till exempel vid framtagande av behandlingsrekommendationer. Jävsdeklarationer begärs därför in och bedöms innan ett uppdrag påbörjas.

Ny rutin på GIC för att utesluta farligt giftig svamp

Sommar och höst får Giftinformationscentralen (GIC) många samtal om svamp. I vissa fall kan man i samtalet inte utesluta att det handlar om en farligt giftig svamp. I samarbete med en svampexpert har GIC utarbetat en rutin för att i dessa fall ta emot foton på svampar via e-post och MMS för identifiering. Tidig identifiering är av stort värde så att behandling vid behov kan sättas in innan symtom uppkommit.

sid 24

sid 4 Biverkningsrapporter för 2014

Biverkningsrapportering för både människor och djur utgör ett viktigt instrument för att öka vår kunskap om läkemedel. Det möjliggör en tidigare identifiering av nya biverkningar och ger därmed möjlighet att minimera riskerna vid användning. Varje år sammanställer Läkemedelsverket de läkemedelsbiverkningar hos människor respektive djur som har rapporterats till myndigheten.

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics •

Alla känner vi någon i vår närhet som har astma i någon form. I hela världen finns det cirka 235 miljoner män-niskor som har astma. I Sverige är det cirka tio procent av befolkningen som har astma och ungefär hälften av pa-tienterna med astma har en lindrig variant av sjukdomen.

Idag kan en allmänläkare ha upp till 250 patienter i sitt område med astmabesvär i olika grader. Läs mer om de nya rekommendationerna om behandling av astma på sidan 26.

I detta nummer kan du också läsa om den human- och veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen för 2014. Under året har Läkemedelsverket sammanlagt fått in 6 781 respektive 486 rapporter. Vidare kan du läsa om att läke-medelssubstanser är vanliga i kosttillskott som sägs för-bättra potensen. Produkterna har marknadsförts med att de innehåller växtextrakt men har visat sig innehålla substanser såsom sildenafil, tadalafil och vardenafil. Dessa ämnen finns idag i godkända läkemedel mot erektil dysfunktion. Av tret-ton undersökta produkter innehöll nio produkter odeklare-rade läkemedelssubstanser. Giftinformationscentralen be-rättar om sin nya rutin för identifiering av giftiga svampar. Om det och mycket annat kan du läsa i detta nummer av Information från Läkemedelsverket.

Då generaldirektör Catarina Andersson Forsman är sjuk-skriven har jag sedan den första mars haft uppdraget att vara tillförordnad generaldirektör för Läkemedelsverket. Det är ett uppdrag som jag går in för med stort engagemang och glädje på grund av Läkemedelsverkets viktiga upppgift. Mitt uppdrag som tillförordnad generaldirektör sträcker sig fram till att generaldirektör Catarina Andersson Forsman är tillbaka. Till dess vill jag önska er en intressant läsning av detta num-mer av Information från Läkemedelsverket.

Försommar- hälsningar från Uppsala

2 • INFORMATION FR ÅN L ÄKEMEDELSVERKET 3 : 2015

LEDARSIDA

Information från LäkemedelsverketBox 26, 751 03 UppsalaTelefon 018-17 46 00Telefax 018-54 85 66E-post: [email protected]

Ansvarig utgivare: Catarina Andersson Forsman

Redaktion: Kristina Bergström, Christina Hambn, Ulrika Jonsson, Helén Liljeqvist och Sophia Persson Käll.

Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Medicinsk information

ISSN 1101-7104 Tryck: Taberg Media AB, 2015

Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.

En av tio svenskar har astma

Foto

: Sve

rige

s lan

tbru

ksun

iver

site

t (SL

U).

Inger Andersson Tillförordnad generaldirektör

Inrapporterade biverkningar 2014 från hälso- och sjukvården samt konsumenter .............................................. 4Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under 2014 ......................................................................................................... 10Nytt lanseringsdatum för nya licenssystemet .................... 17Läkemedelssubstanser vanliga i kosttillskott för förbättrad potens ............................................................................... 18En film om växtbaserade läkemedel .......................................... 19Läkemedelsverkets hantering av jävsfrågor vid anlitande av externa experter .......................................................... 20Avvikelser ska markeras med ”obs” på receptet ............ 21Rätt användning av antibiotika och miljökrav på tillverkningen är avgörande ........................................................ 21

Frågor till Läkemedelsverket .......................................................... 23

Giftinformationscentralen ................................................................ 24

– Behandlingsrekommendation ................................................... 26– Bakgrundsdokumentation ........................................................... 44

Astma – bakgrund, epidemiologi, astmafenotyper, diagnostik .......................................................................................................... 45Inhalationssteroider vid astma ........................................................ 49Beta-2-stimulerare ..................................................................................... 52Antileukotriener ............................................................................................ 55Barnastma ......................................................................................................... 57Svårbehandlad astma ........................................................................... 62

Ilaris (kanakinumab) – ny indikation ........................................... 67Nya godkännanden för behandling av synnedsättning på grund av diabetiska makulaödem .......................................... 69Eylea (aflibercept) – ny indikation ................................................. 70Iluvien (fluocinolonacetonid) ............................................................. 73Ozurdex (dexametason) – ny indikation ................................... 78

TLV informerar .............................................................................................. 82

Tidigare utgivna nummer ...................................................................... 88

INFORMATION FR ÅN L ÄKEMEDELSVERKET 3 : 2015 • 3

INNEHÅLL

Nyheter och rapporter Läkemedelsmonografier

Frågor till Läkemedelsverket

Läkemedelsbehandling vid astma

Tandvårds- och läkemedels- förmånsverket informerar

Tidigare utgivna nummer

Innehåll

Giftinformationscentralen

Varje år sammanställer Läkemedelsverket de biverk-ningar som hälso- och sjukvården samt konsumenter har rapporterat till myndigheten. Under 2014 tog Läke-medelsverket emot 6 781 (dubbletter och icke valida rapporter ej medräknade) rapporter om biverkningar. 5 421 av rapporterna kom från den svenska hälso- och sjukvården, vilket innebär en ökning med åtta procent jämfört med året innan. Från konsumenter ökade rap-porteringen med 34 procent jämfört med året innan. Totalt 1 360 rapporter om biverkningar togs emot från konsumenter under 2014.

Varför behövs biverkningsrapportering?Vid godkännandet av nya läkemedel är de vanligaste bi-verkningarna ofta kända men kunskapen om mer ovanliga biverkningar kan vara begränsad. En effektiv biverknings-rapportering är därför av stor betydelse för att klargöra riskprofilen hos nya läkemedel eftersom ovanliga biverk-ningar inte alltid kan identifieras i kliniska prövningar. När läkemedlen är godkända tillkommer också nya patient-grupper som inte inkluderats i kliniska prövningar. Vidare kan läkemedelsinteraktioner ge upphov till biverkningar som inte tidigare varit kända. Även annan användning än den avsedda kan resultera i biverkningar, till exempel off label-användning (användning utanför godkänd indika-tion) och missbruk. Vid långtidsanvändning kan också nya biverkningar tillkomma som inte har registrerats i kliniska prövningar.

Vem rapporterar biverkningar?Enligt Läkemedelsverkets föreskrift LVFS 2012:14 ska den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården (i praktiken läkare, tandläkare, sjuksköterskor och farmaceu-ter) rapportera alla misstänkta biverkningar av läkemedel till Läkemedelsverket. Det finns inte något formellt krav för farmaceuter i detaljhandeln att rapportera biverkningar även om de rekommenderas att göra det. För konsumenter finns inte heller något formellt krav att rapportera men konsument-rapporteringen ger Läkemedelsverket en kompletterande bild av läkemedlens bieffekter.

I Tabell I visas hur många rapportörer från respektive yr-kesgrupp som har rapporterat biverkningar till Läkemedels-verket under 2014. Det kan förekomma flera rapportörer för

ett och samma fall. Åttio procent av hälso- och sjukvårdsrap-porterna kommer från läkare. Biverkningsrapporteringen från sjuksköterskor har minskat under de senaste åren. Det är därför angeläget att framhålla att biverkningsrapportering från sjuksköterskor är ett värdefullt bidrag till en ökad pa-tientsäkerhet och till kunskapen om läkemedelsbiverkningar. Konsumentrapporteringen svarar för cirka 20 procent av den totala biverkningsrapporteringen till Läkemedelsverket.

Tabell I. Vem rapporterar?

Rapportör Antal rapportörer 2014

Hälso- och sjukvård 5 430*

LäkareSjuksköterskaFarmaceutTandläkareÖvriga

4 363728289491

Konsument 1 392*

*Tabell I sammanfattar antalet rapportörer, d.v.s. inte antal rap-porter. Exempelvis innehåller en del rapporter information från både konsument och hälso- och sjukvård. Dessa räknas i Tabell I både som konsument- och hälso- och sjukvårdsrapportörer.

Vad ska rapporteras?Biverkningarna behöver inte vara bekräftade utan det räcker med misstanken om att det föreligger en biverkning för att rapportera den. Det innebär att den som rapporterar in bi-verkningen inte behöver ha tagit ställning till om ett orsaks-samband föreligger mellan läkemedlet och den aktuella händelsen.

Hur rapporteras biverkningar?Det finns idag två sätt att rapportera biverkningar både från sjukvården och för konsumenter. I första hand ska rapporteringen ske elektroniskt via Läkemedelsverkets e-tjänst och i andra hand via pappersblanketter. Samtliga e-tjänster och blanketter finns på Läkemedelsverkets webb-plats (www.lakemedelsverket.se). Rapportering via e-formu- lär sker på ett säkert sätt och uppfyller kraven för säker han-tering av personuppgifter.


NYHETER OCH R APPORTER

Nyheter och rapporterSöker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se, publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat.Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om.

Inrapporterade biverkningar 2014 från hälso- och sjukvården samt konsumenter

Vad händer med min rapport?Inkomna biverkningsrapporter granskas systematiskt av ut-redare på Läkemedelsverket som gör en bedömning om det kan föreligga ett orsakssamband mellan läkemedlet och den aktuella händelsen. Detta kan ske antingen med den enskilda rapporten i fokus eller i en analys där flera likartade rapporter bedöms för att avgöra om det föreligger en signal om en ny okänd biverkning. Vid sambandsbedömningen beaktas fak-torer såsom tidssamband från intag av läkemedel till inträf-fad misstänkt biverkning, patientens grundsjukdom/ar, dosering av läkemedel och samtidigt intag av andra läkeme-del. I de fall ett möjligt samband mellan läkemedlet och den uppkomna händelsen för en enskild rapport har bedömts föreligga är detta emellertid inte detsamma som att ett or-sakssamband mellan läkemedlet och den misstänkta biverk-ningen har säkerställts. Dessutom är sambandsbedömningen ett dynamiskt begrepp som kan förändras med tiden allt-eftersom ny information tillkommer.

Efter granskning lagras rapporterna i Läkemedelsverkets biverkningsdatabas. Rapporter om allvarliga biverkningar överförs i avidentifierat skick från myndigheten till den EU-gemensamma biverkningsdatabasen EudraVigilance. Där utgör dessa rapporter en del av underlaget för den europeiska säkerhetsövervakningen av läkemedel.

Hur går signaldetektion till?Utöver granskning av varje nyinkommen rapport genomförs även regelbunden signaldetektion i den nationella biverk-ningsdatabasen för att detektera möjliga nya biverkningar. Detekterade potentiella signaler valideras för att avgöra om det behövs åtgärder från myndigheten för att öka patientsä-kerheten. Som en del i det europeiska samarbetet utför Lä-kemedelsverket även signaldetektion i EudraVigilance samt bedömer signaler från andra länder. Med en väl fungerande biverkningsrapportering ökar möjligheterna att viktiga sä-kerhetssignaler om okända allvarliga biverkningar upptäcks så snabbt som möjligt.

Hur ska biverkningsstatistiken tolkas?Uppgifterna från Läkemedelsverkets biverkningsdatabas kan inte användas för att dra direkta slutsatser om huruvida ett visst läkemedel har orsakat en specifik biverkning eller orsa-kat ett dödsfall. Den rapporterade reaktionen kan vara orsa-kad av läkemedlet i fråga men kan även vara orsakad av andra läkemedel som patienten behandlas med, patientens bakom-liggande sjukdom, eller ha uppkommit på annat sätt obero-ende av läkemedlet. Antalet rapporter kan påverkas av hur stor läkemedelsförbrukningen är i befolkningen, men också av om man har en intensifierad rapportering via exempelvis kvalitetsregister. Ett stort antal biverkningsrapporter för ett läkemedel behöver därför inte betyda att det är mindre sä-kert jämfört med ett läkemedel där färre biverkningsrap-porter har inkommit. Den enskilda biverkningsrapporten ska ses som en pusselbit i ett mönster där slutsatser om eventuellt samband kan dras först efter analys av andra lik-nande rapporter och efter att ha tagit resultaten från andra tillgängliga källor, exempelvis kliniska studier, i beaktande.

Biverkningarnas allvarlighetsgradBiverkningsrapporter indelas efter allvarlighetsgrad. En all-varlig biverkning är en sådan som leder till döden, är livsho-tande, nödvändiggör eller förlänger sjukhusvård, leder till invalidisering, medför missbildning eller bedöms vara en annan medicinskt viktig händelse.

Biverkningsstatistik för 2014Biverkningsrapporter från hälso- och sjukvårdenI Figur 1 visas det totala antalet biverkningsrapporter per år. Antalet inkomna rapporter per år har sedan 2010 varit unge-fär 5 000 och har under 2014 ökat till 5 421 rapporter. An-delen allvarliga rapporter har ökat under de senaste åren. År 2010–2014 har ungefär 100 per år av de allvarliga rappor-terna beskrivit dödsfall.

Figur 1. Biverkningsrapporter från hälso- och sjuk-vård per år indelade efter allvarlighetsgrad.

Ålders- och könsfördelningen för samtliga rapporter från hälso- och sjukvården visas i Tabell IIa–b. Det totala antalet rapporter för kvinnor är större än det totala antalet för män, vilket har observerats under flera år. Detta gäller för såväl allvarliga som icke allvarliga rapporter.

Tabell IIa. Ålders- och könsfördelning – allvarliga rapporter från hälso- och sjukvården 2014.

Allvarliga rapporter

Ålder* Totalt Män Kvinnor Okänt

0–1 mån 27 13 14 0

2 mån–2 år 71 38 32 1

3–11 år 85 53 32 0

12–17 år 89 42 46 1

18–64 år 1 233 491 741 1

65 år– 1 402 597 804 1

Okänt 86 23 62 1

Totalt 2 993 1 257 1 731 5

*I rapporterna registreras ålder på patienten vid tidpunkten då biverkningen ägde rum.



6 000

5 000

4 000

3 000

2 000

1 000

02010 2011 2012 2013 2014

Icke-allvarliga rapporter

Allvarliga rapporter utöver dödsfall

Dödsfall

Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se

Tabell IIb. Ålders- och könsfördelning – icke allvarliga rapporter från hälso- och sjukvården 2014.

Icke allvarliga rapporter


0–1 mån 30 16 14 0

2 mån–2 år 128 63 64 1

3–11 år 247 130 116 1

12–17 år 102 29 73 0

18–64 år 1 002 326 671 5

65 år– 780 299 474 7

Okänt 139 57 82 0

Totalt 2 428 920 1 494 14

*I rapporterna registreras ålder på patienten vid tidpunkten då bi-verkningen ägde rum.

Förloppet för samtliga rapporter från hälso- och sjukvården visas i Tabell III. I ett stort antal rapporter är förloppet in-rapporterat som okänt eller beskriver fall där patienterna ännu ej har tillfrisknat vid tidpunkten för rapporteringen. När en rapport saknar viktig information begär Läkeme-delsverket en komplettering för att få in relevanta uppgifter. Trots det kommer efterfrågade data inte alltid in. I ungefär hälften av de inkomna rapporterna har patienterna tillfrisk-nat utan men.

Tabell III. Förloppet för allvarliga och icke allvarliga biverkningsrapporter från hälso- och sjukvården 2014.

Förlopp Antal rapporter

Tillfrisknat utan men 2 615

Tillfrisknat med bestående men 87

Ej tillfrisknat (när biverkningsrapporten skrevs)

1 144

Dödsfall 123

Okänt förlopp 1 452

Totalt 5 421

De mest rapporterade läkemedlen från hälso- och sjukvårdenDe mest rapporterade läkemedelssubstanserna ses i Ta-bell IVa–b. När det gäller allvarliga rapporter är två antikoa-gulantia, warfarin och rivaroxaban, bland de mest rapporte-rade substanserna. Många av dessa rapporter beskriver hjärnblödningar. Näsblödning är den mest rapporterade icke allvarliga biverkningen för dessa substanser. Det är väl känt att warfarin och rivaroxaban kan orsaka blödningar

från olika organ. För ACE-hämmaren enalapril finns ett flertal både allvarliga och icke allvarliga rapporter som be-skriver angioödem. Även detta är en biverkning som är känd sedan tidigare. För TNF-α-hämmarna var dyspné (en känd biverkning) den mest rapporterade allvarliga biverkningen med 15 registrerade rapporter för infliximab. När det gäller icke allvarliga biverkningar av TNF-α-hämmarna var lokala reaktioner mest frekvent rapporterat. För alendronsyra som används vid behandling av osteoporos är kända muskuloske-letala biverkningar, till exempel atypisk femurfraktur, mest rapporterat. När det gäller allvarliga reaktioner av vacciner är narkolepsi i samband med Pandemrix, influensavaccinet från säsongen 2009/2010, mest rapporterat med 25 rap-porter inkomna under året. Pandemrix tillhandahålls inte längre. För paracetamol och oxazepam är intoxikation den mest frekvent rapporterade biverkningen. Det beror på att ett sjukhus genomfört en journalgenomgång under 2014 och rapporterat intoxikationer som inträffat de senaste två åren, se även beskrivningen i Tabell Va–b. För metylfenidat som används vid adhd är minskad effekt mest rapporterat.

För icke allvarliga rapporter är vacciner ingående i barn-vaccinationsprogrammet bland de mest rapporterade läke-medlen. Biverkningsrapporterna beskriver framför allt kända reaktioner som feber och hudrodnad. Även för pa-pillomvirusvaccin (Gardasil) är kända reaktioner mest rap-porterat, såsom huvudvärk, feber och illamående. För det blodfettssänkande medlet simvastatin är myalgi mest rap-porterat. Myalgi finns angivet i produktinformationen som en sällsynt biverkning av simvastatin.

Tabell IVa. De mest rapporterade läkemedlen för allvarliga biverkningsrapporter från hälso- och sjuk-vården 2014.


ATC* Läkemedelssubstans Antal rapporter

B01AA03 warfarin 142

C09AA02 enalapril 92

B01AF01 rivaroxaban 80

L04AB02 infliximab 68

M05BA04 alendronsyra 68

J07BB02 vaccin mot influensa, renat antigen

61

N02BE01 paracetamol 56

N06BA04 metylfenidat 55

L04AB01 etanercept 46

N05BA04 oxazepam 43

*Tabellen visar de mest rapporterade substanserna enligt ATC-kod. Motsvarande tabeller i tidigare årsrapporter visade läkeme-delsnamn.



Tabell IVb. De mest rapporterade läkemedlen för icke allvarliga biverkningsrapporter från hälso- och sjukvården 2014.



J07CA02 vaccin mot difteri, kikhosta, polio och stelkramp

153

C09AA02 enalapril 62

J07BM01 papillomvirusvaccin (humant typ 6, 11, 16, 18)

60

B01AA03 warfarin 59


J07CA09 vaccin mot difteri, Haemophilus influenzae B, kikhosta, polio, stelkramp och hepatit B

50

L04AB02 infliximab 48

L04AB01 etanercept 47

B01AF01 rivaroxaban 45

C10AA01 simvastatin 43

*Tabellen visar de mest rapporterade substanserna enligt ATC-kod. Motsvarande tabeller i tidigare årsrapporter visade läkemedels-namn.

De mest rapporterade biverkningarna från hälso- och sjukvårdenDe mest rapporterade biverkningarna för samtliga rapporter från hälso- och sjukvården visas i Tabell Va–b. De biverk-ningsdiagnoser som återfinns i tabellerna kan vara s.k. acces-soriska symtom (till exempel illamående) vilket betyder att de inte alltid har varit huvudorsak till rapporteringen.

Under 2014 har Läkemedelsverket fått in ett stort antal intoxikationsrapporter p.g.a. att ett sjukhus gjort en genom-gång av befintliga journaler och rapporterat in intoxikationer som inträffat under en tvåårsperiod. En del av rapporterna innehåller en beskrivning av följderna av intoxikationen medan andra saknar denna information. Ett flertal av intoxi-kationsrapporterna beskriver självmordsförsök eller självska-debeteende. Rapporterna rör ett antal olika läkemedel.

Tabell Va. De mest rapporterade allvarliga biverkningarna från hälso- och sjukvården 2014.

Allvarliga biverkningar

Biverkning Antal rapporter

Intoxikation 236

Angioödem 113

Dyspné 107

Yrsel 96

Illamående 96

Blödning cerebral 92

Hypersensitivitet (överkänslighet, allergiska reaktioner)

87

Urtikaria 86

Kräkningar 74

Feber 70

Tabell Vb. De mest rapporterade icke allvarliga biverkningarna från hälso- och sjukvården 2014.

Icke allvarliga biverkningar


Klåda 191

Exantem (hudutslag) 182

Illamående 182

Feber 153

Huvudvärk 139

Urtikaria 128

Erytem 124

Yrsel 112

Problem vid generikautbyte 106

Diarré 100

Kräkningar 100

Biverkningsrapporter från konsumenterDe sammanlagt 1 360 konsumentrapporterna som inkom-mit under året fördelar sig enligt nedan avseende allvarlig-hetsgrad. Såväl antalet allvarliga som icke allvarliga rapporter har ökat under 2014 jämfört med tidigare år (Figur 2).



Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected]

Figur 2. Biverkningsrapporter från konsumenter per år indelade efter allvarlighetsgrad.

Ålders- och könsfördelningen för konsumentrapporterna visas i Tabell VIa–b. Fler kvinnor än män har rapporterat biverkningar, vilket har observerats under flera år. Detta gäller såväl allvarliga som icke allvarliga biverkningar.

Tabell VIa. Ålders- och könsfördelning – allvarliga rapporter från konsumenter 2014.



0–1 mån 1 1 0 0

2 mån–2 år 10 3 7 0

3–11 år 11 6 4 1

12–17 år 14 5 9 0

18–64 år 353 103 248 2

65 år– 91 51 35 5

Okänt 21 6 15 0

Totalt 501 175 318 8


Tabell VIb. Ålders- och könsfördelning – icke allvarliga rapporter från konsumenter 2014.



0–1 mån 17 8 9 0

2 mån–2 år 21 8 13 0

3–11 år 26 16 10 0

12–17 år 20 5 15 0

18–64 år 584 118 464 2

65 år– 126 53 72 1

Okänt 65 20 44 1

Totalt 859 228 627 4


Förloppet för både allvarliga och icke allvarliga rapporter från konsumenter visas i Tabell VII. När en rapport saknar viktig information begär Läkemedelsverket en komplette-ring för att få in relevanta uppgifter. Trots det kommer efter-frågade data inte alltid in.

Tabell VII. Förloppet för allvarliga och icke allvarliga biverkningsrapporter från konsumenter 2014.

Förlopp Antal rapporter

Tillfrisknat utan men 363

Tillfrisknat med bestående men 108

Ej tillfrisknat (när rapporten skrevs) 737

Dödsfall 14

Okänt förlopp 138

Totalt 1 360

De mest rapporterade läkemedlen från konsumenterDe mest rapporterade läkemedelssubstanserna ses i Ta-bell VIIIa–b. Vaccin mot influensa är det mest rapporterade läkemedlet när det gäller allvarliga rapporter. I dessa rap-porter är Pandemrix angivet som misstänkt läkemedel i 21 av 25 rapporter med framför allt trötthet och försämrat minne som rapporterade biverkningar. Pandemrix tillhan-dahålls inte längre. Levotyroxin används vid nedsatt funk-tion hos sköldkörteln. Av de 23 allvarliga rapporterna som inkommit under året beskriver majoriteten effekter som kan



1 600

1 400

1 200

1 000

800

600

400

200

02010 2011 2012 2013 2014

Icke-allvarliga rapporter

Allvarliga rapporter utöver dödsfall

Dödsfall


uppstå vid förhöjda nivåer av sköldkörtelhormon. Preven-tivmedel som Mirena är frekvent rapporterat både i allvar-liga och icke allvarliga rapporter. Många av dessa rapporter beskriver redan kända biverkningar såsom akne, ryggvärk, huvudvärk och magsmärtor. För det blodfettssänkande medlet simvastatin är försämrat minne, muskelsvaghet och myalgi mest rapporterat; även dessa är kända biverkningar. De allvarliga rapporterna som rör adhd-medlet metylfeni-dat beskriver framför allt oro. För enalapril var yrsel och dyspné mest rapporterat, vilka är vanliga biverkningar av många ACE-hämmare. Yrsel var den mest rapporterade re-aktionen även för vacciner mot fästingburen virusencefalit och är en känd biverkning av dessa vacciner. När det gäller Vitamin D så har 23 icke allvarliga rapporter på D-vitamin-droppar kommit in under året. De flesta av dessa rapporter beskriver magsmärtor efter användning av oljelösningen.

Tabell VIIIa. De mest rapporterade läkemedlen för allvarliga biverkningsrapporter från konsumenter 2014.



J07BB02 vaccin mot influensa, renat an-tigen

25

H03AA01 levotyroxinnatrium 23

G02BA03 plastiskt intrauterint preventiv-medel med gestagen

18



C09AA02 enalapril 9

J07BA01 vaccin mot fästingburen encefalit, inaktiverat helvirusvaccin

9


Tabell VIIIb. De mest rapporterade läkemedlen för icke allvarliga biverkningsrapporter från konsumenter 2014.



G02BA03 plastiskt intrauterint preventiv-medel med gestagen

30

A11CC vitamin D och analoger 23

H03AA01 levotyroxinnatrium 20



G03AC09 desogestrel 16

J07BB02 vaccin mot influensa, renat antigen

16


De mest rapporterade biverkningarna från konsumenter De mest rapporterade biverkningarna för konsumentrap-porter visas i Tabell IXa–b. De biverkningar som återfinns i tabellen kan vara s.k. accessoriska symtom (t.ex. illamående och trötthet) vilket betyder att de inte alltid har varit huvud-orsak till rapporteringen.

Tabell IXa. De mest rapporterade allvarliga biverkningarna i konsumentrapporter 2014.

Allvarliga biverkningar


Yrsel 53

Trötthet 51

Dyspné 49

Huvudvärk 37

Oro 37

Illamående 33

Depression 30

Sömnsvårigheter 25

Buksmärta 23

Nedsatt känsel (hypoestesi) 22

Tabell IXb. De mest rapporterade icke allvarliga biverkningarna i konsumentrapporter 2014.

Icke allvarliga biverkningar


Illamående 132

Yrsel 103

Trötthet 100

Buksmärta 95

Huvudvärk 92

Klåda 65

Diarré 55

Kräkningar 50

Hudutslag 42

Feber 37

SammanfattningFrån hälso- och sjukvården är två antikoagulantia, warfarin och rivaroxaban, bland de mest rapporterade substanserna. Många av de allvarliga rapporterna för dessa två substanser beskriver hjärnblödning. För ACE-hämmaren enalapril finns ett flertal rapporter som beskriver angioödem.

I de allvarliga konsumentrapporterna var Pandemrix, in-fluensavaccinet från säsongen 2009/2010, bland de mest rapporterade läkemedlen. För levotyroxin var effekter som kan uppstå vid förhöjda nivåer av sköldkörtelhormon mest rapporterat.

De biverkningar som förekommer i störst antal i biverk-ningsrapporterna för de mest rapporterade läkemedlen är i



de flesta fall redan kända. En andel biverkningsrapporter inkomna under året innehåller emellertid symtom och dia-gnoser eller andra misstänkta säkerhetsproblem som inte är beskrivna i produktinformationen. Dessa rapporter kan be-höva utredas vidare som potentiella signaler. Validerade signaler kan sedan överlämnas till den europeiska läkeme-delsmyndighetens säkerhetskommitté PRAC för vidare be-dömning och eventuella regulatoriska åtgärder. Under året har PRAC givit rekommendationer avseende ett antal signa-ler som identifierats från biverkningsrapporter. Som exempel kan nämnas oavsiktlig exponering för opioiden fentanyl i form av depotplåster, pancytopeni för det antidepressiva medlet bupropion och läkemedelsinteraktion mellan ett antibiotikum, klindamycin, och warfarin, vilka alla är signa-ler från biverkningsrapporteringen som har lett till uppdate-ringar av produktinformationen (1).

Biverkningsrapportering utgör ett viktigt instrument för att öka vår kunskap om läkemedlen. Betydelsen av biverk-ningsrapportering har under 2014 understrukits i en ge-nomgång av indragningar av läkemedel inom EU orsakade av säkerhetsproblem (2). En effektiv biverkningsrapporte-ring möjliggör en tidigare identifiering av nya biverkningar och därmed möjlighet att minimera riskerna vid användning genom att t.ex. identifiera känsliga subgrupper där nytta-riskprofilen inte är lika gynnsam som för andra grupper.

Nya läkemedelsbehandlingar tillkommer och det är angeläget att biverkningsuppföljningen är effektiv för att identifiera okända risker. Detta är en av slutsatserna i en studie av det europeiska läkemedelssäkerhetsarbetet som publicerats under året (3). Grupper som barn och äldre är ofta ofullständigt studerade i kliniska prövningar. Här kan biverkningsrap-porteringen bidra med ytterligare värdefull kunskap.

Hälso- och sjukvården ska rapportera alla misstänkta bi-verkningar. Det är särskilt viktigt att rapportera allvarliga och/eller okända biverkningar.

Referenser1. List of signals discussed at PRAC since September 2012. http://www.

ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000375.jsp&mid=WC0b01ac0580727d1c#section2

2. McNaughton R, Huet G, Shakir S. An investigation into drug pro-ducts withdrawn from the EU market between 2002 and 2011 for safety reasons and the evidence used to support the decision-making. BMJ Open 2014 Jan 15;4(1):e004221.

3. Pacurariu AC, Coloma PM, van Haren A, Genov G, Sturkenboom MC, Straus SM. A description of signals during the first 18 months of the EMA pharmacovigilance risk assessment committee. Drug Safety 2014;37(12):1059–66.



Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under 2014Det har sedan mer än tjugo år tillbaka funnits möjlig-het att rapportera läkemedelsbiverkningar hos djur till Läkemedelsverket. Rapporteringen görs främst av ve-terinärer, men även djurägare och andra personer som har hand om djur har denna möjlighet. På Läkemedels-verket görs kontinuerligt en analys av de inkomna rapporterna och sammanställningar publiceras på Läke-medelsverkets webbplats och i Svensk Veterinärtidning.

BakgrundSedan flera år tillbaka sker förutom rapportering till Läke-medelsverket även en vidarerapportering av de svenska bi-verkningsrapporterna till den europeiska läkemedelsmyn-digheten i London (European Medicines Agency, EMA). Biverkningsrapporterna från de olika EU-länderna läggs in i den databas (EudraVigilance Veterinary, EVVet) som finns vid EMA, och de analyseras och diskuteras sedan regelbun-det av en arbetsgrupp (Veterinary Pharmacovigilance Wor-king Party) med medlemmar från de olika EU-länderna som arbetar med dessa frågor. Sammanställningen av ett stort antal biverkningsrapporter i EVVet-databasen ger ökade möjligheter att upptäcka nya biverkningar samt att få en överblick av de biverkningsproblem som kan vara förenade med den veterinärmedicinska läkemedelsanvändningen.

Rapporterade läkemedelsbiverkningar hos djur under 2014Under 2014 har 486 rapporter om biverkningar av läkeme-del hos djur (inkluderat reaktioner hos människa) sänts in till Läkemedelsverket. I Tabell I anges hur rapporterna för-delas på djurslag och läkemedelsgrupper (läkemedlen har grupperats enligt ATCvet-systemet).

Det framgår att de flesta rapporterna rör hund och där-efter följer katt, häst och nöt. Det finns sex rapporter för svin, fyra för får, fem för kanin och två rapporter för fågel. Tio rapporter rör reaktioner hos människa.

De reaktioner som rapporteras oftast är de som ses vid vac-cinationer (grupp QI). Det finns även ett avsevärt antal rapporter för antiparasitära medel (grupp QP), NSAID (non-steroidal antiinflammatory drugs, icke-steroida antiin-flammatoriska medel) (grupp QM) och läkemedel som har effekter på nervsystemet (grupp QN).

I texten nedan redogörs, främst av utrymmesskäl, endast för en del av de biverkningsrapporter hos djur som anmälts under 2014. I FASS Vet och i de olika preparatens produkt-resuméer anges under rubriken ”Biverkningar” en del av de

”De flesta biverkningsrapporterna rör hund”

negativa reaktioner som diskuteras i sammanställningen nedan. I andra fall finns inte de biverkningar som diskuteras med i FASS Vet eller i produktresuméerna. De biverkningar som tagits med i sammanställningen är sådana som är frekvent förekommande, som är allvarliga eller som av andra skäl bedömts vara intressanta att diskutera. Nedan redogörs för biverkningarna hos de olika djurslagen samt hos människa.

HästImmunologiska medelLiksom tidigare år hör reaktioner efter vaccinationer (grupp QI) till de biverkningar som rapporterats oftast hos häst under 2014. Biverkningar har rapporterats hos hästar som vaccinerats mot hästinfluensa och ibland även mot tetanus och/eller botulism. I de flesta fallen sågs nedsatt allmäntill-stånd och feber, oftast i kombination med lokala reaktioner på injektionsställena (ömhet och svullnader som i några fall utvecklades till bölder), samt stelhet och ovilja att röra sig och att äta, särskilt från marken. Reaktionerna har som regel avklingat inom ett par dagar till en vecka, men symtomen var i några fall mer utdragna. Vaccinationsbiverkningar är oftast immunmedierade reaktioner orsakade av vaccinantigenet eller av någon annan vaccinkomponent, såsom adjuvans eller konserveringsmedel.

I rapporteringen finns flera ponnyraser, såsom Shetlands-ponny, Welshponny, Gotlandsruss, New Forest-ponny, Shetlandsponny/Welsh Mountain-ponny och svensk rid-ponny. Andra hästraser som finns med i rapporteringen är svenskt varmblod/halvblod, varmblodig travare, fjordhäst, Frieserhäst och Morganhäst. Sammanställningen visar att ponnyraserna utgör drygt 50 % av de rapporterade fallen. Statistik över antalet registrerade hästar födda i Sverige under

perioden 1991–2011 visar att antalet hästar som tillhör pon-nyraser utgör cirka 18 % av den totala svenska hästpopulatio-nen. Det är möjligt att ponnyraser är känsligare för vaccina-tionsbiverkningar än andra hästraser. Det begränsade antalet rapporter gör dock att ett sådant antagande är osäkert.

InfektionssjukdomarDet finns sju rapporter om hästar som reagerade akut efter intramuskulära injektioner av bensylpenicillinprokain (peni-cillinchock) (grupp QJ). Hästarna reagerade strax efter in-jektionerna med symtom som oro, vinglighet, skakningar och ryckningar. En häst gick omkull och slängde sig omkring i boxen. Förloppen pågick från några minuter upp till cirka en halvtimme varefter hästarna återhämtade sig.

Penicillinchock hos häst är ett välkänt fenomen. Hästarna återhämtar sig som regel, men i en del fall dör de. Troligen orsakas de flesta fallen av penicillinchock av prokain, som efter injektion spjälkas loss från bensylpenicillinet. Experi-mentella studier har visat att då prokain ges till häst i doser motsvarande dem som ges vid injektion av bensylpenicillin-prokain erhålls CNS-effekter som liknar dem som ses vid penicillinchock. Bensylpenicillinprokain användes tidigare i human praktik och det förekom då biverkningar kallade Hoignés syndrom, med symtom i form av akuta akustiska och visuella hallucinationer samt medvetslöshet och kram-per. Prokain stimulerar det limbiska systemet i hjärnan och då prokain ges till människa erhålls emotionella och soma-tiska effekter som liknar dem som ses vid Hoignés syndrom. Det limbiska systemet är känsligt för så kallad neuronal sen-sitisering, vilket innebär att man får ett gradvis ökat svar efter repetitiva stimuleringar med samma dos som initialt var utan effekter. Fenomenet benämns på engelska kindling (på svenska ungefär ”antändning”). Det är möjligt att en ”kind-lingmekanism” till följd av upprepade injektioner av bensyl-penicillinprokain kan öka risken för penicillinchock hos häst. Prokain är ett lokalanestetikum och det har föreslagits att kindlingmekanismen kan involvera en korssensitisering med andra lokalanestetika. Detta innebär att det är möjligt att

Tabell I. Rapporterade läkemedelsbiverkningar hos djur 2014, grupperade enligt ATCvet-systemet.

ATCvet-grupp Häst Nöt Får Svin Hund Katt Kanin Fågel Människa Summa

QA Matsmältningsorganen 2 1 3

QC Hjärta och kretslopp 2 3 7 12

QD Hud 1 2 3

QG Urin och könsorgan 9 1 10

QH Hormoner 1 9 4 14

QI Immunologiska medel 27 21 1 3 99 34 4 1 1 191

QJ Infektionssjukdomar 12 1 2 2 17

QL Immunsystemet 4 4

QM Rörelseapparaten 20 2 39 10 71

QN Nervsystemet 11 1 19 6 1 38

QP Antiparasitära medel 3 8 3 65 18 1 9 107

QR Andningsorganen 1 1

QS Ögon och öron 9 2 11

QV Varia 4 4

Summa 78 33 4 6 264 84 5 2 10 486



”Penicillinchock hos häst är ett välkänt fenomen”

anestesi med till exempel xylokain i samband med tidigare kirurgi eller kliniska undersökningar för hälta kan öka känsligheten för bensylpenicillinprokain hos häst.

Det är även möjligt att penicillinchock (men mera sällan) kan bero på en anafylaktisk allergireaktion. Sådana reaktio-ner kan i sällsynta fall även ses efter intravenösa injektioner av vattenlösliga kalium- eller natriumsalter av bensylpenicil-lin. Bensylpenicillin innehåller en betalaktamenhet och har, liksom ett par av substansens metaboliter, en affinitet för proteiner vilket kan ge upphov till bildning av komplex (konjugat). Dessa komplex kan ge en immunisering och framkalla en anafylaktisk chock.

En häst som fick trimetoprim-sulfadiazin (Hippotrim vet) intravenöst mot en metrit (det anges att administreringen skedde långsamt, under åtminstone 30 sekunder) blev efter cirka en halv minut vinglig, ramlade ner på sidan och spar-kade med benen varefter den dog. Det finns både i den tidi-gare svenska biverkningsrapporteringen och i internationell litteratur rapporter om att intravenös tillförsel av trime-toprim-sulfadiazin till hästar kan ge akuta anafylaktiska re-aktioner och dödsfall. Mekanismerna bakom reaktionerna är inte kända. För att minimera risken för anafylaxi bör injek-tionen ges långsamt. Det anges i FASS Vet och i produktre-sumén för Hippotrim vet att intravenös injektion ska ske långsamt och med kroppsvarm lösning samt att administre-ringen ska avbrytas och chockbehandling sättas in vid tecken på intolerans.

RörelseapparatenDet finns tjugo rapporter för hästar som fått NSAID (grupp QM). Hästarna har reagerat med bland annat tarmstör-ningar, njurskador, leverpåverkan och anafylaktiska allergi-reaktioner.

NSAID har en avsevärd användning hos olika djurslag (och även hos människa), men ingen av de använda substan-serna är idealisk ur biverkningssynpunkt. Det är känt att NSAID kan ge ulcerationer och erosioner i slemhinnan i mag-tarmkanalen och även njurskador, leverskador och blödningar. Dessa biverkningar kan relateras till den pri-mära verkningsmekanismen för NSAID; en hämning av enzymet cyklooxygenas (COX-1 och COX-2) som metaboli-serar arakidonsyra till prostaglandiner och tromboxaner. Man kan vid sidan av de önskade effekterna, det vill säga de analgetiska, antipyretiska, antiinflammatoriska och trom-bocytaggregationshämmande effekterna, få effekter på andra vävnader där cyklooxygenas har en funktion som kan resultera i biverkningar.

NervsystemetEtt par biverkningar inom gruppen Nervsystemet (grupp QN) rör hästar som fått sedativa medel, såsom alfa-2-recep-toragonisten detomidin, eller analgetika, såsom opioiden butorfanol. Exempel på biverkningar som sågs var rörelse-störningar och balansproblem. Två av hästarna som fick de-tomidin reagerade inom några minuter med påtaglig hyper-ventilering. Det är sedan tidigare känt att hästar kan börja hyperventilera kraftigt efter intravenös injektion med alfa-2-receptoragonister, såsom detomidin.

NötImmunologiska medelDet finns 14 rapporter där det meddelas att kalvar fått bölder på injektionsställena efter vaccination mot ringorm med Trichoben vet, som innehåller försvagade mikrokonidier av Trichophytum verrucosum. Djuren drabbades av bölderna från några dagar upp till cirka en månad efter injektionerna. Bölderna var från cirka 5 cm upp till cirka 30 cm i diameter. De flesta djuren tycktes inte nämnvärt påverkade av bölder-na, men i några fall var bölderna så stora att det inverkade på djurens rörelseförmåga. En del bölder dränerades medan andra sprack spontant. Innehållet utgjordes av var. I några fall gjordes odling på böldinnehållet varvid Trueperella pyogenes (f.d. Corynebacterium pyogenes) isolerades. En del djur behandlades med antibiotika och NSAID. Efter att bölderna tömts läkte de ut och djuren blev återställda.

Orsaken till bölderna är oklar. De aktuella batcherna som framkallat bölderna har analyserats av det läkemedelsföretag som tillhandahåller Trichoben vet. Man anger att man inte har kunnat finna några felaktigheter. Det kan nämnas att Trichoben vet används i flera länder, framför allt i Östeuropa, utan att några bölder har rapporterats. Information om att bölder kan uppträda på injektionsställena kommer att föras in i FASS Vet och i produktresumén för Trichoben vet.

Det finns tre rapporter där det meddelas att kalvar som vaccinerades med Trichoben vet efter cirka 1–2 timmar drabbats av akuta anafylaktiska reaktioner. Två av kalvarna dog medan en kalv återhämtade sig. Det finns i den tidigare biverkningsrapporteringen flera meddelanden om akuta re-aktioner och dödsfall hos kalvar som vaccinerats mot ring-orm. Eftersom ett mycket stort antal kalvar vaccineras årligen mot ringorm i Sverige blir den rapporterade incidensen för biverkningarna låg. Reaktionerna antas ha en allergisk genes. Det är dock oklart varför enstaka djur kan reagera med en så allvarlig akut anafylaxi.

Antiparasitära medelDet finns fem rapporter där nötkreatur avmaskades med Closamectin vet pour-on (klosantel i kombination med ivermektin). Alla rapporterna rör djur som fick nedsatt syn eller blev blinda. Klosantel, som har en parasiticid effekt mot leverflundra och även vissa rund- och bandmaskar, är en potent urkopplare (uncoupler) av den oxidativa fosforyle-ringen i mitokondrierna. I den oxidativa fosforyleringen bildas ATP från ADP. Om denna process inte fungerar er-hålls en hämning av parasiternas energiproduktion. Hos de behandlade djuren kan man vid överdosering eller hos känsliga individer få biverkningar som är relaterade till



”Biverkningar av NSAID kan relateras till deras primära verknings-mekanism”

denna verkningsmekanism. Symtom som kan ses är generell svaghet, hypertermi, aptitförlust och diarré. Sänkt synför-måga och även blindhet ingår också i symtombilden. Detta är en biverkan som anges i FASS Vet och i produktresumén och som kan ses hos enstaka nötkreatur som behandlas med Closamectin vet.

FårHos får finns tre biverkningsrapporter för albendazol som tillhör gruppen bensimidazoler. Detta är en stor grupp antiparasitära medel som är verksamma mot endoparasiter. Biverkningar av bensimidazoler är ovanliga och som regel lindriga. Hos får används albendazol framför allt som av-maskningsmedel mot leverflundra. Det finns också en bi-verkningsrapport för får som vaccinerades med ett kombine-rat klostridie- och pasteurellavaccin.

Svin I två rapporter meddelas att spädgrisar efter injektioner av järnpreparat reagerat akut med symtom som skakningar, andnöd, kramper, kräkningar och apati. Efter en timme var grisarna normala igen. Spädgrisar behandlas ofta profylak-tiskt mot järnbrist med preparat där järnet finns i komplex med dextran. Det är känt att överkänslighetsreaktioner (järnchock) i sällsynta fall kan förekomma då spädgrisar inji-ceras med dessa preparat. För svin finns också två biverk-ningsrapporter där gyltor vaccinerats mot respektive coli-diarré och rödsjuka. En rapport rör smågrisar som reagerat med skakningar och kramper efter vaccination med ett vaccin mot galtlukt, som innehåller ett proteinkonjugat med en gonadotropinfrisättande faktoranalog (GnRF-analog).

HundImmunologiska medelAv de rapporter som anmäldes för hund 2014 rör de flesta vaccinationsbiverkningar (gupp QI). De basvacciner som ges till hund skyddar mot valpsjuka, smittsam leverinflammation (HCC), parvovirusinfektion och kennelhosta. Det finns också ett vaccin mot borrelios och ett mot herpesvirusinfek-tion. Hundar kan dessutom ibland behöva vaccineras mot rabies, leptospiros och leishmania. Alla vaccinerna utom ett vaccin mot kennelhosta administreras subkutant. Kennel-hostavaccinet ges i nosen.

För de olika vacciner som ges subkutant ses liknande spektra av symtom. Hundarna får som regel ett nedsatt all-mäntillstånd och ibland även feber. De reaktioner som ses i övrigt består i lokala reaktioner på injektionsställena, svull-nad kring nosen och runt ögon och öron, klåda på olika delar av kroppen, kräkningar, urtikaria, diarré och ataxi. I en del fall kan reaktionerna bli mycket allvarliga och dödsfall före-kommer. Det kan antas att reaktionerna oftast har en aller-gisk genes. Antigenet som framkallar biverkningarna kan vara någon av de aktiva vaccinkomponenterna eller någon annan komponent som ingår i vaccinet. För det vaccin mot kennelhosta som ges intranasalt ses biverkningar främst från de övre luftvägarna i form av hosta, nysningar och rosslingar. Dessa biverkningar är som regel relativt lindriga.

Biverkningar av vaccinet mot borrelia rör främst lokala reaktioner på injektionsställena.

Ett brett spektrum av hundraser finns med i biverk-ningsrapporteringen för vacciner, men de sammanställ-ningar som gjorts indikerar att det finns en överrepresenta-tion för små hundraser. Det är möjligt att det dessutom kan finnas en genetisk predisposition hos en del hundraser, såsom chihuahua.



Foto: Shutterstock.

Antiparasitära medelInom gruppen antiparasitära medel (grupp QP) finns elva biverkningsrapporter om hundar som reagerat på ett fäs-tinghalsband som innehåller deltametrin som aktiv substans (Scalibor vet halsband) och tio rapporter om hundar som reagerat på ett fästinghalsband som innehåller flumetrin som aktiv substans (Seresto vet halsband). De negativa reak-tioner som rapporterats för dessa preparat var främst hudbi-verkningar och neurologiska biverkningar. Deltametrin och flumetrin tillhör gruppen pyretroider, som hos husdjur an-vänds för att bekämpa artropoder (fästingar, loppor, löss, knott, myggor). Pyretroider verkar hos artropoderna genom att öppna spänningsberoende natriumjonkanaler i nerver, vilket leder till neuronal membrandepolarisering. Det är troligt att man hos de hundar där neurologiska biverkningar ses får en så stor hudabsorption av pyretroiderna att system-effekter erhålls och att mekanismerna för effekterna på de neuronala funktionerna hos hundarna är liknande dem som föreligger hos artropoderna. Hudlesionerna kan antas ha en allergisk genes.

Det finns 17 biverkningsrapporter för hundar som fått preparat som innehåller makrocykliska laktoner. Till denna grupp hör avermektinerna och milbemycinerna. Dessa sub-stanser är verksamma både mot vissa inälvsmaskar (nema-toder) och mot ektoparasiter (artropoder) och de benämns därför endektocider. Substanser som finns med i 2014 års biverkningsrapportering är selamektin (Stronghold spot-on), moxidektin (Advocate spot-on) och milbemycinoxim (Milbemax vet tabletter, Interceptor vet tabletter). Det kli-niska förloppet inkluderar oftast neuronala symtom som ataxi, svårighet att hålla balansen, muskeldarrningar och beteendeförändringar. Bradykardi, trötthet, kräkningar och diarré förekommer också.

I en rapport meddelas att skabbangripna fjällrävar i Väs-terbotten och Jämtland ges prinskorvar injicerade med Dectomax vet, som innehåller avermektinen doramektin (registrerad till nöt, får, ren och svin). Korvarna läggs ut i lyorna (en korv per räv). Av misstag åt en hund (en vorsteh) upp samtliga preparerade korvar (40 stycken). Efter 2–3 dagar fick hunden rödflammig hud, urtikaria och klåda. Hunden fick kortison och symtomen avklingade då snabbt.

De makrocykliska laktonerna har hos parasiterna en affi-nitet för GABA- och glutamatreglerade inhibitoriska klorid-jonkanaler i nerver. Hos däggdjur begränsar blod-hjärnbar-riären upptaget av de makrocykliska laktonerna i CNS. I de fall där hundar reagerar med neuronala symtom antar man att en så stor mängd substans har passerat över blod-hjärn-barriären att detta framkallat en effekt på den inhibitoriska GABA-reglerade neuronala transmission som finns i hjär-nan hos däggdjur. Upptaget av de makrocykliska laktonerna över blod-hjärnbarriären begränsas av p-glykoproteinpum-pen. Man har sett att vissa colliehundar kan vara särskilt känsliga för en del makrocykliska laktoner (främst ivermek-tin). Dessa hundar har en mutation i den gen som kodar för p-glykoprotein (mdr1-genen), vilket gör att mer substans passerar blod-hjärnbarriären jämfört med hundar som inte har denna mutation.

Det finns 16 rapporter för hundar som behandlats med Bravecto tuggtabletter (fluralaner), som är ett systemiskt verkande medel mot loppor och fästingar. I de flesta rap-

porterna meddelas att hundarna reagerat med diarré, ibland vattentunn eller blodig, samt inappetens och kräkningar. Symtomen kom efter någon dag upp till en vecka och varade som regel ett par dagar. Det anges i FASS Vet och produkt-resumén för Bravecto att kliniska studier har visat övergå-ende gastrointestinala reaktioner som diarré, kräkning, ap-titlöshet och dreglande hos 1,6 % av behandlade hundar.

Det finns tre biverkningsrapporter för Certifect spot-on, som är ett medel mot ektoparasiter hos hund. Certifect innehåller amitraz, fipronil och (S)-metopren. En hund blev vinglig, ostadig och mycket trött flera timmar efter applika-tionen. En hund blev svajig i bakdelen och låg mycket. Den återhämtade sig inom ett dygn. En hund blev döv under cirka två dagar efter behandlingen. Trötthet och vinglighet kan troligen relateras till en effekt av amitraz. Denna sub-stans verkar hos artropoder som en agonist till presynaptiska oktopaminreceptorer, som är homologa till de presynaptiska alfa-2-receptorerna hos vertebrater. I de fall biverkningar fås av amitraz ses symtom som liknar de terapeutiska effekterna av alfa-2-receptoragonister (såsom medetomidin). I dessa fall kan alfa-2-receptorantagonisten atipamezol användas som antidot. Vad som gjorde att en hund reagerade med övergående dövhet är oklart.

RörelseapparatenDe rapporter som finns inom gruppen Rörelseapparaten (grupp QM) rör alla NSAID-preparat. De NSAID som finns med i rapporteringen är meloxicam (21 rapporter), karprofen (11 rapporter), firocoxib (4 rapporter), robena-coxib (2 rapporter) och natriumpentosanpolysulfat (1 rap-port). Hos de flesta hundarna sågs kräkningar och diarréer, som i många fall var blodblandade. Hundarna återhämtade sig som regel, ofta efter intensivbehandling, men sju av hundarna dog eller avlivades i dålig kondition.

Hundar kan vara mycket känsliga för de negativa effekter som NSAID kan ge. Skador på mag-tarmslemhinnan är därvid de vanligaste biverkningarna. Som nämnts är de hu-vudsakliga farmakologiska (positiva) egenskaperna hos NSAID relaterade till substansernas primära verkningsme-kanism, som är en hämning av cyklooxygenas (COX-1 och COX-2). Man kan vid sidan av de önskade effekterna av NSAID få effekter på andra vävnader där NSAID har en funktion, vilket kan resultera i biverkningar. I mag-tarm-slemhinnan är COX-1 ansvarigt för syntesen av prostaglan-diner som hämmar syrasekretion och ökar mukusproduk-tion och därigenom skyddar slemhinnan. Om NSAID hämmar COX-1 i mag-tarmslemhinnan kan det orsaka dys-pepsi, illamående, kräkningar och diarré, och i en del fall även ulcerationer och erosioner. Andra biverkningar som kan ses hos hund som behandlas med NSAID är njurskador, leverskador och blödningar.



”Hundar kan vara mycket känsliga för de negativa effekterna av NSAID”



NervsystemetBiverkningarna inom gruppen Nervsystemet (grupp QN) rör hundar som fått sedativa medel, såsom alfa-2-receptor-agonisterna medetomidin och dexmedetomidin, analgetika, såsom opioiderna butorfanol och metadon, anestetika, såsom propofol, eller antiepileptika, såsom imepitoin. Exempel på biverkningar som rapporterades är cirkulationssvikt, bleka slemhinnor och andningsuppehåll. Det finns i den tidigare biverkningsrapporteringen ett avsevärt antal rapporter om allvarliga reaktioner hos hundar som fått dessa preparat.

Ögon och öronInom gruppen Ögon och öron (grupp QS) finns fem rap-porter om hundar som fått kraftigt nedsatt hörsel eller blivit döva efter behandling med antiinfektiva örondroppar (Ca-naural vet i 3 fall; Surolan vet i 1 fall; Otomax vet i 1 fall). Det finns i den tidigare svenska biverkningsrapporteringen flera rapporter om hörselnedsättning och dövhet efter behandling med antiinfektiva örondroppar. Orsaken till hörselnedsätt-ningen är inte känd, men en trolig mekanism är att prepara-ten framkallar reaktioner i ytter- eller mellanörat som gör att ljud inte förmedlas in till innerörat (konduktiv hörselned-sättning). Detta kan framkallas av inflammation i ytter- eller mellanörat (otitis externa eller otitis media), allergi med vätska i mellanörat (serös otitis media), förtjockning eller sklerotisering av trumhinnan (membrana tympani) eller stel-het i benkedjan i mellanörats ben (hammaren, städet och stigbygeln) (osteoskleros). En direkt skada på hårcellerna

eller andra strukturer i innerörat eller på hörselnerven är även en möjlighet. Det är känt att detta kan framkallas av en del läkemedel, till exempel aminoglykosidantibiotika och polymyxin B när dessa når innerörat via den systemiska cir-kulationen.

KattImmunologiska medelLiksom hos hund rapporterades hos katt de flesta biverk-ningarna för vacciner (grupp QI). De basvacciner som ges till katt skyddar mot kattpest och kattsnuva. Kattpest orsakas av kattens parvovirus (felint parvovirus = felint panleukopeni-virus). Kattsnuva är ofta komplex med sjukdomsframkallande virus, såsom herpesvirus (felint herpesvirus = felint rhinotra-keitisvirus) och calicivirus (felint calicivirus), och även bakte-rier såsom mykoplasma och bordetella.

Biverkningsrapporteringen visar att de negativa effekterna hos katter vid vaccination i de flesta fallen kan relateras till överkänslighetsreaktioner (anafylaktiska reaktioner; anafy-laxi). Dessa reaktioner erhålls huvudsakligen i vävnader som är i kontakt med kroppsytor, det vill säga mag-tarmkanal, hud och andningsvägar. Hos katt ses oftast effekter på mag-tarmkanalen, med diarré och kräkningar. Vanligt är även reaktioner från huden (angioödem) och ibland ses också symtom från andningsvägarna (rinit och dyspné). Den all-varligaste formen av anafylaktisk reaktion, det vill säga ana-fylaktisk chock, innefattar som huvudsymtom en kardiovas-kulär kollaps, som betingas av en allmän vasodilatation.

Foto: Shutterstock.

Det finns sex rapporter där kattungar fått tecken på artrit efter att ha vaccinerats med vacciner som innehåller en cali-civiruskomponent. Det finns i den tidigare svenska biverk-ningsrapporteringen, liksom i litteraturen, många medde-landen om att kattungar kan drabbas av artriter i samband med vaccinering mot calicivirusinfektion. Det är också väl-känt att infektioner med calicivirus kan ge artriter hos kattungar. Mekanismen för artriterna antas involvera en deponering i synovialmembranen i lederna av immunkom-plex mellan calicivirusproteiner (som katterna exponeras för via vaccin eller via infektion) och antikroppar som bildas mot dessa proteiner. Detta ger upphov till en inflammatorisk process som resulterar i artrit.

Beträffande de kattraser som finns med i rapporteringen: det finns 13 rapporter för ragdoll, 11 rapporter för huskatt, 2 rapporter för respektive perser och norsk skogkatt och en rapport vardera för respektive devon rex, europé, main coon, siames, sokoke och en icke angiven ras. Det finns sedan tidigare ett avsevärt antal svenska rapporter om vac-cinationsreaktioner hos ragdoll. Ragdoll är en populär raskatt i Sverige och det kan därför vara svårt att avgöra om det stora antalet ragdolls med biverkningar utgör en reell ökning eller ej, men det kan tyda på att denna kattras har en särskild benägenhet att drabbas av reaktioner i samband med vaccinationer.

Antiparasitära medelInom gruppen Antiparasitära medel (grupp QP) finns fem rapporter för Seresto vet halsband som innehåller pyretroi-den flumetrin samt imidakloprid som aktiva komponenter. Exempel på symtom som sågs var balansrubbningar samt klåda, sår och fukteksem på platsen för halsbandet.

I en rapport meddelas att en katt av misstag fick Ex-spot vet spot-on (permetrin) av djurägaren. Detta upptäcktes snabbt och katten tvättades med en detergent. Dagen därpå var katten letargisk och hade anorexi. Den återhämtade sig sedan. Det är välkänt att katter är mycket känsliga för per-metrin och att det är kontraindicerat att ge Exspot vet till detta djurslag (vilket anges på förpackningen och i produkt-informationen).

RörelseapparatenFör NSAID finns åtta rapporter rörande katter som fått Metacam för katt oral suspension (meloxicam). Exempel på symtom som rapporteras hos de behandlade katterna var nedsatt allmäntillstånd, kräkning, konstipation och njur-skada. I några fall var det oklart om de observerade symto-men var relaterade till Metacambehandlingen eller kunde ha annan orsak.

HormonerDet finns fyra rapporter för katter som behandlats med tia-mazol (Felimazol vet) mot hypertyreoidism. Exempel på symtom som katterna visade är inappetens, fukteksem runt ögon och öron samt klåda, sår och svullnader i huvudet och på benen. Det anges i FASS Vet och i produktresumén att Felimazol vet i sällsynta fall kan ge biverkningar, såsom kräkningar, håglöshet och hudbiverkningar (klåda och sår), samt hematologiska avvikelser.

KaninFyra biverkningsrapporter rör kaniner som vaccinerats med ett vaccin (Nobivac Myxo-RHD) mot akut virushepatit (rabbit viral haemorrhagic disease) och myxomatos. Vaccinet innehåller levande myxomavirus som uttrycker kapsidpro-teingenen för virushepatit. I en rapport meddelas att en av två vaccinerade kaniner elva dagar efter en vaccination med Nobivac Myxo-RHD fick svullna ögonlock och svullen vulva. Kaninen hade också en knöl på injektionsstället. All-mäntillståndet var gott och kaninen återhämtade sig full-ständigt. I en rapport meddelas att en av femtio kaniner som vaccinerades med Nobivac Myxo-RHD, efter cirka ett dygn blev slö, tappade aptiten och blev svullen runt ögonen och könsöppningen. Kaninen blev återställd. I en annan rapport meddelas att bland femton kaniner som vaccinerades med Nobivac Myxo-RHD sågs hos fyra kaniner blefarit samt purulent nos- och ögonflöde som började cirka en till två veckor efter vaccinationerna. En annan kanin fick kraftig dyspné och dog elva dagar efter vaccinationen med Nobivac Myxo-RHD. Det anges i FASS Vet och i produktresumén för Nobivac Myxo-RHD att lindriga tecken på myxomatos i mycket sällsynta fall kan förekomma inom tre veckor efter vaccination. Symtom på myxomatos hos kanin är bland annat svullnad runt ögonen, purulent ögonflöde och svullna köns-delar. De biverkningsspektra som beskrivs i rapporterna ovan där kaninerna visade lindriga symtom, beskrivs i FASS Vet och i produktresumén för Nobivac Myxo-RHD. Det är möjligt att de kaniner som visade allvarliga symtom på myxo-matos kan ha smittats innan immunitet hunnit utvecklas.

FågelI en rapport meddelas att i en flock om 56 rasfjäderfän som vaccinerades mot infektiös laryngotrakeit, där vaccinet i en-lighet med instruktionen administrerats som ögondroppar, fick hälften av hönsen konjunktivit, med irritation, hyper-emisk konjunktiva, ökad vätskeproduktion samt ihop-klibbade ögonlock. Hönsen baddades i ögonen med koksalt och samtliga djur tillfrisknade utan men.

En rapport rör en undulat som tre timmar efter en injek-tion med det antiparasitära medlet Noromectin vet (iver-mektin) blev somnolent och dog dagen därpå.

Reaktioner hos människaDet finns tio rapporter där människor fått negativa reaktio-ner till följd av exponering för preparat registrerade för vete-rinärmedicinskt bruk. Sju rapporter rör djurägare som kommit i kontakt med Scalibor vet halsband. Exempel på



”Det är välkänt att katter är mycket känsliga för permetrin”

reaktioner är klåda på huden och i ögonen, domningskänsla eller brinnande känsla i ansiktet, muskelsmärta, urtikaria, huvudvärk och illamående. Symtomen har som regel av-klingat sedan Scaliborhalsbanden tagits av hundarna. Det är troligen oftast fråga om allergiska reaktioner.

En rapport rör en pojke som klappade sin hund på den plats där den fått Frontline spot-on. Efter cirka en timme blev handflatan svullen och blåaktig. Reaktionen gick över efter cirka en timme. Det handlar troligen även i detta fall om en allergisk reaktion.

En svinbonde injicerade av misstag ett grisvaccin (Ingel-vac CircoFLEX, Ingelvac MycoFLEX) på sig själv och fick då en senskideinflammation.

En djurägare som hade två hundar med skabb behandlade sina hundar med Sebacil vet kutan lösning (foxim), som är en kolin-esterashämmare (en organisk fosforförening). Hon hällde även lite Sebacil vet på golvet och på möblerna, bland annat på en soffa där hon sov. Efter tre månader började djurägaren få huvudvärk och kände domningar, muskelsvaghet, tics i ansik-tet och stickningar i huden, som kan ha ett samband med Sebacil-användningen. Det finns dock andra möjliga orsa-ker till symtomen och sambandet är därför osäkert.

AvslutningGodkännande och registrering av läkemedel föregås av omfattande farmakologiska och toxikologiska undersök-ningar. Ändå är det av tekniska skäl endast möjligt att vid introduktionen av nya läkemedel ha klarlagt de vanligaste biverkningarna. Sådana som inträffar sällan eller som är specifika för vissa djurslag eller raser inom ett djurslag kan ibland endast upptäckas i samband med den praktiska tera-pin. Vid granskningen av biverkningsrapporterna är man därför särskilt observant på nya preparat under de första åren efter introduktionen.

Man gör också vid granskningen av biverkningsrappor-terna en kausalitetsbedömning, det vill säga en uppskattning av hur troligt det är att de symtom som man ser hos djuret är relaterade till det läkemedel som getts eller om symtomen kan ha en annan orsak. Man tar härvid hänsyn till flera fak-torer, såsom förekomst av kliniska och patologiska karakte-ristika (baserat på tidigare kunskap om preparatet), associa-tion i tid mellan behandling och negativa reaktioner, samt uteslutning av andra orsaker än läkemedlet till de iakttagna symtomen (till exempel en fortsatt sjukdomsutveckling).

Det finns för veterinärer, liksom för viss personal inom human hälso- och sjukvård, en författningsmässig skyldig-het att rapportera vissa biverkningar. För veterinärer anges detta i Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2012:15) om säkerhetsövervakning av läkemedel som används på djur, 13§. Även djurägare och andra personer som har hand om djur kan rapportera biverkningar. Rapporteringen av läke-medelsbiverkningar innebär möjligheter att upptäcka nya biverkningar hos djur och att bevaka kända negativa läkeme-delseffekter. Rapporteringen av biverkningar utgör således ett viktigt instrument för att minimera riskerna för negativa läkemedelseffekter.



”Man är särskilt observant på nya preparat under de första åren efter introduktionen”


Nytt lanseringsdatum för nya licenssystemet

Läkemedelsverket och eHälsomyndigheten (tidigare Apotekens Service AB) har sedan 2013 ett regeringsupp-drag att ta fram ett elektroniskt system för licensansök-ningar. Lanseringen av den nya kommunikationslös-ningen, tidigare planerad till hösten 2014, kommer att ske den 1 oktober 2015.

Projektet försenades då det visat sig mer komplext än förvän-tat vilket resulterade i att kompletterande utveckling behövde göras. Denna kompletterande utveckling är nu klar. Läke-

medelsverket och eHälsomyndigheten har i samråd med Apoteksföreningen beslutat att nytt lanseringsdatum för den nya kommunikationslösningen blir den 1 oktober 2015.

Ytterligare information finns på www.lv.se/licens samt i artikeln ”Nytt IT-stöd för licensansökningar försenat” i Information från Läkemedelsverket 2014 nummer 5.

Många svenska butiker inriktade på erotik och sexleksa-ker säljer produkter som marknadsförs med påståendet att de kan förbättra den manliga potensen. Läkemedels-verkets analyser visar dock att produkterna ofta inne-håller läkemedelssubstanser som sildenafil, tadalafil, dapoxetin eller flibanserin.

BakgrundLäkemedelsverket och andra myndigheter, både nationellt och internationellt, har under det senaste decenniet konti-nuerligt uppmärksammat problemet med att kosttillskott som sägs förbättra den sexuella potensen innehåller läkeme-delssubstanser. Produkterna marknadsförs med påståendet att bara innehålla växtextrakt eller till exempel arginin, men laborativa analyser visar att produkterna även innehåller lä-kemedelssubstanser som sildenafil, tadalafil eller vardenafil.

Kontroll av produkter på den svenska marknadenFör att undersöka förekomsten av den här typen av produk-ter på den svenska marknaden genomförde Läkemedelsver-ket först ett mindre tillsynsprojekt under 2013. Sju produk-ter köptes in och analyserades vid Läkemedelsverkets laboratorium. Av dessa produkter innehöll fem odeklarerade läkemedelssubstanser.

Utifrån resultatet av detta mindre projekt genomfördes under 2014 ett större tillsynsprojekt tillsammans med tre kommunala kontrollmyndigheter för livsmedel. I projektet gjordes dels en kartläggning av den svenska marknaden för den här typen av kosttillskott, och dels analyserades pro-duktprover laborativt. Utifrån ett riskbaserat urval köptes tretton olika produkter in för laborativ analys (Figur 1). Analyserna visade att det i nio av de tretton produkterna fanns odeklarerade läkemedelssubstanser. Bland annat iden-tifierades sildenafil, tadalafil och dapoxetin (se Tabell I för en sammanställning av resultaten). En av produkterna var riktad till kvinnor och analyserna visade att produkten innehöll substansen flibanserin. Flibanserin ingår inte i något godkänt läkemedel, men har prövats i kliniska studier för nedsatt sexuell lust hos premenopausala kvinnor.

SäkerhetsproblemGodkända läkemedel med sildenafil och tadalafil är recept-belagda i Sverige. Utöver den välkända biverkningsprofilen rekommenderas patienter med erektil dysfunktion genomgå läkarundersökning innan eventuell läkemedelsbehandling

påbörjas. Detsamma gäller vid behandling med dapoxetin mot prematur ejakulation. I studierna av flibanserin var de vanligaste biverkningarna sömnighet, trötthet, yrsel och il-lamående. Även en dosberoende förekomst av svimning rapporterades, även om resultaten inte var konklusiva.

Rapportera biverkningarUtifrån kunskapen om att kosttillskott för förbättrad potens kan innehålla odeklarerade läkemedelssubstanser är det i patientkontakten bra att ha detta i åtanke om patienten har biverkningar av oklar härkomst. Att kosttillskott innehåller odeklarerade läkemedelssubstanser är ett allvarligt hälso-problem och i arbetet med att hitta dessa olagliga produkter har Läkemedelsverket ett nära samarbete med kontrollmyn-digheterna för livsmedel. Misstänkta fall bör anmälas till Livsmedelsverket, [email protected] (tänk dock på att av-identifiera personuppgifter då Livsmedelsverket inte täcks av sekretesskyddet för patientuppgifter).

Läs hela rapporten från tillsynsprojektet på Läkemedelsver-kets webbplats: www.lakemedelsverket.se/overgripande/

Publikationer/Rapporter/Kontroll-av-lakemedelsproduk-

ter-och-narkotika/

Figur 1. Analyserade produkter.

Foto: Läkemedelsverket.



Läkemedelssubstanser vanliga i kosttillskott för förbättrad potens



Tabell I. Sammanställning av resultat av laborativa analyser.

Produktnamn Odeklarerade ämnen Mängd

Man Power, prov 1 DapoxetinDithiodesmetylcarbodenafil Desmetylcarbodenafil

8,7 mg/dos39 mg/dos8 mg/dos


6,8 mg/dos38 mg/dos11 mg/dos


9 mg/dos35 mg/dos9 mg/dos

POWERcaps, prov 1 Dithiodesmetylcarbodenafil Desmetylcarbodenafil

45 mg/dos7 mg/dos

POWERcaps, prov 2 Dithiodesmetylcarbodenafil Desmetylcarbodenafil

46 mg/dos5 mg/dos

Vita Gra, prov 1 Tadalafil 24 mg/dos

Vita Gra, prov 2 Tadalafil 14 mg/dos

Cupidra Aminotadalafil 57 mg/dos

POWER strips, prov 1 Tadalafil 7 mg/dos

POWER strips, prov 2 Tadalafil 7 mg/dos

Maximum SildenafilTadalafil

134 mg/dos17 mg/dos

Desire, prov 1 Flibanserin 52 mg/dos



POWERtabs Dithiodesmetylcarbodenafil Desmetylcarbodenafil

42 mg/dos7 mg/dos

Gold Max Aminotadalafil ca 16 mg/dos

eXXTREME libido caps Inga läkemedelssubstanser påvisade –

eXXTREME power caps Inga läkemedelssubstanser påvisade –

Max Hard Yohimbin påvisat Dos ej fastställd

Vitalizer, prov 1 Inga läkemedelssubstanser påvisade –

Vitalizer, prov 2 Inga läkemedelssubstanser påvisade –

En film om växtbaserade läkemedelLäkemedelsverket har tagit fram en kort film (25 minuter) som tar upp det viktigaste om växtbaserade läkemedel. Filmen riktar sig till dig som är förskrivare.Se filmen om växtbaserade läkemedel på www.lakemedelsverket.se, fliken Hälso- & sjukvård.




Läkemedelsverkets hantering av jävsfrågor vid anlitande av externa experterNär Läkemedelsverket anlitar experter begärs jävsdekla-rationer in och bedöms i syfte att förhindra att det uppkommer situationer där en expert inte agerar sakligt och opartiskt.

Läkemedelsverket anlitar varje år ett flertal externa experter, bland annat vid framtagande av behandlingsrekommenda-tioner och som författare till Läkemedelsboken. Vidare finns det två vetenskapliga råd, ett human- och ett veterinär-medicinskt, knutna till myndigheten.

Jävsdeklarationer begärs in och bedömsSom statlig myndighet måste Läkemedelsverket leva upp till de grundlagsskyddade kraven på saklighet och opartiskhet. Detta gäller inte bara i den verksamhet som bedrivs med anställd personal utan även när myndigheten anlitar externa experter. I vissa fall är experterna dessutom så involverade i Läkemedelsverkets verksamhet att de omfattas av reglerna om jäv i förvaltningslagen (1986:223).

Vad påverkar bedömningen?Innan en expert anlitas eller en ledamot utses i de vetenskap-liga råden begär Läkemedelsverket in en deklaration där experten redovisar kopplingar till företag och organisatio-ner. Deklarationen bedöms av jurister och representanter från den verksamhet som ska anlita experten innan uppdra-get påbörjas. Bedömningarna görs med utgångspunkt från det tänkta uppdraget och karaktären av den eventuella kopplingen till företaget eller organisationen. För det fall uppdraget inte innefattar några ställningstaganden som ger ekonomisk påverkan för företag kan fler kopplingar tillåtas än om uppdraget har till syfte att ge rekommendationer kring vissa läkemedel. Om flera personer arbetar tillsam-mans med uppdraget, som till exempel vid framtagande av behandlingsrekommendationer, kan vissa kopplingar ac-cepteras som inte skulle ha godkänts om experten hade ar-betat ensam med uppdraget. Vidare är det viktigt när en grupp experter anlitas för ett gemensamt uppdrag att det görs en samtidig bedömning av expertkollektivet så att inte merparten av experterna har kopplingar till samma företag. För en enskild expert kan det dessutom vara så att bedöm-ningen underlättas av att det finns bindningar till flera före-tag än om uppdrag endast utförs för ett företag.

Generellt kan sägas att föreläsningar, framtagande av in-formationsmaterial och deltagande i kliniska prövningar bedöms mildare än deltagande i så kallade Advisory Boards

eller referensgrupper som är rådgivande till läkemedelsföre-tag. Det är dock alltid omständigheterna i det enskilda fallet som avgör om en expert kan anlitas eller inte. Faktorer som har betydelse för bedömningen är om uppdraget för företa-get eller organisationen är pågående, när det har avslutats, hur stor ersättning som har betalats ut och vem som motta-git betalningen. Vidare har det betydelse om uppdraget hos företaget har varit av generell karaktär eller avser produkter som berörs av uppdraget vid Läkemedelsverket.

Som nämnts ovan har innehållet i det tänkta uppdraget vid myndigheten betydelse för vilken bedömning som görs. Detta innebär alltså att bedömningarna kan skilja sig åt mel-lan olika uppdrag vid samma myndighet. En person som till exempel har accepterats som ledamot i ett vetenskapligt råd kan vara jävig i förhållande till ett annat uppdrag vid myn-digheten. För de vetenskapliga rådens del har till exempel vissa uppdrag i Advisory Boards accepterats och jävsproble-matiken istället lösts genom restriktioner som innebär att ledamoten kan behöva lämna mötet när vissa frågor diskute-ras. Eftersom det är uppdraget som styr är det också möjligt att bedömningarna skiljer sig åt mellan olika myndigheter. Att en expert blir accepterad av en myndighet innebär alltså inte att det är oproblematiskt med liknande uppdrag hos en annan myndighet.

Samverkan med andra myndigheterLäkemedelsverket deltar i ett samarbete med Socialstyrelsen, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV), Inspektio-nen för vård och omsorg (IVO), Folkhälsomyndigheten, E-hälsomyndigheten, Statens beredning för medicinsk ut-värdering (SBU), Livsmedelsverket och Statens veterinär-medicinska anstalt (SVA) angående jävsdeklarationer och informationstexter. Nätverket träffas cirka fyra gånger per år för att diskutera uppkomna jävsfrågor. I gruppen ingår både jurister och sakkunniga från myndigheterna.

”Omständigheterna i det enskilda fallet avgör om en expert kan anlitas eller inte”

Läkemedelsverkets föreskrifter LVFS 2009:13 reglerar bland annat hur förskrivning och utlämnande av läke-medel på apotek ska gå till. Den 1 mars 2015 trädde nya ändringar i kraft. Bland annat ska förskrivaren nu mar-kera på receptet om användningen avviker från läkemed-lets godkända indikation. Detta gäller alla läkemedel och inte enbart preventivmedel som det felaktigt har rapporterats om.

Alla läkemedel godkänns för en eller flera specifika indikatio-ner. Godkännandet baseras bland annat på vilka patient-grupper man har studerat läkemedlet på, till exempel med avseende på ålder och sjukdomstillstånd. Den godkända in-dikationen finns dokumenterad i läkemedlets produktre-sumé (SmPC).

I Sverige har legitimerade läkare rätt att förskriva läkeme-del även utanför den godkända indikationen om det finns stöd för användningen utifrån vetenskap och beprövad erfa-renhet. Denna praxis benämns vanligen ”fri förskrivnings-rätt”. Läkaren tar då ett större personligt ansvar för att pa-tienten får en behandling som är verksam, och inte utsätts för onödiga risker.

Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2009:13) om förord-nande och utlämnande av läkemedel och teknisk sprit beskri-ver bland annat de regler som gäller vid förskrivning av läke-

medel och expediering av läkemedel på apotek. Föreskrifterna har ändrats genom ändringsföreskriften LVFS 2014:14. De flesta ändringarna trädde i kraft den 1 mars 2015.

Tidigare har förskrivaren varit skyldig att markera recept med ett ”obs” när doseringen avvikit från läkemedlets god-kännande. Denna markering ska nu även anges på receptet för alla avvikelser från läkemedlets godkända indikationer. Liksom tidigare gäller detta alla läkemedel.

I föreskriften (LVFS 2009:13) beskrivs detta så här: 3 kap. 5 § Förskrivaren ska med ordet ”obs” markera på receptet om användningen eller doseringen av läkemedlet avviker från läkemedlets godkännande.

Farmaceuten som lämnar ut läkemedlet på apoteket har skyldighet att granska receptet, för att säkerställa att till ex-empel dosangivelse och användningsområde är korrekt och att inga interaktionsproblem förväntas uppstå.

Markeringen ”obs” är en signal från förskrivaren att av-vikelsen från den godkända indikationen är avsiktlig. För-skrivaren behöver då inte kontaktas i samband med expe-dieringen. Förändringen i föreskriften syftar till att underlätta utlämnandet av läkemedel på apoteken, och att säkerställa att patienten får en korrekt och säker läkemedelsbehand-ling utan onödigt dröjsmål. Se även LVFS 2009:13 på www.lakemedelsverket.se under fliken Lagar och regler.



Avvikelser ska markeras med ”obs” på receptet

Rätt användning av antibiotika och miljökrav på tillverkningen är avgörandeLäkemedelsverket har tillsammans med ett tjugotal svenska myndigheter – under ledning av Socialstyrelsen och Jordbruksverket – tagit fram en nationell handlings-plan mot antibiotikaresistens och vårdrelaterade infek-tioner. Viktiga insatser är fortsatt korrekt användning av antibiotika och tydligare miljöhänsyn i reglerna för läkemedel.

Läkemedelsverket deltar i det gemensamma arbetet utifrån sitt sektorsansvar inom miljö och breda ansvar inom pro-duktområden som läkemedel, kosmetika och medicintek-niska produkter.

– Korrekt användning av antibiotika är den viktigaste frågan för att minska antibiotikaresistens, säger Agneta Aust Kettis, infektionsläkare och utredare på Läkemedelsverket. Detta är en fråga som redan engagerar patienter, läkare, ve-terinärer och många andra grupper.

Läkemedelsverket lade 2011 fram ett förslag till reger-ingen om hur EU:s miljökrav vid läkemedelstillverkning kan skärpas. Detta är ett av många exempel på hur man kan ar-beta via lagstiftning för att öka fokus på hållbar utveckling inom området.

– Vi arbetar intensivt med att få in ökad miljöhänsyn i lagstiftning och regelverk för läkemedel, säger Susanne Zakrisson, ansvarig för miljö och läkemedel vid Läkemedels-

verket. Detta är en fråga där vi arbetar inom Sverige såväl som i internationella sammanhang.

Läkemedelsverkets utmaningar och uppdragI den gemensamma handlingsplanen finns en rad insatser som ligger inom Läkemedelsverkets ansvarsområden:• Arbeta för att ökad miljöhänsyn införs i EU:s läkeme-

delslagstiftning och internationellt senast år 2020 med målet att begränsa utsläpp av aktiva substanser vid läke-medelstillverkning.

• Systemen för insamling och destruktion av kasserade läkemedel behöver optimeras. Dialog med berörda ak-törer har initierats avseende information kring läkeme-delskassation.

• Det är viktigt att ingredienser eller konserveringsmedel som skulle kunna orsaka antibiotikaresistens undviks i kosmetiska produkter. Detta behöver understrykas i kontakten med branschen.

• Befintliga branschriktlinjer för häst samt hund och katt kompletteras vid behov. Fördjupade riktlinjer utarbetas vid expertmöten.

• Möjligheten till automatisk uppföljning av veterinärers förskrivning och rekvisition av antibiotika behöver utre-das, särskilt de för vilka förskrivningsrätten begränsats.

• Man behöver säkerställa att rapportering av försäljning av djurläkemedel från apotek till eHälsomyndigheten är fullständig genom tillsyn och kvalitetssäkring av rapporterad statistik.

• Bristande tillgång på vissa antibiotika för veterinärt bruk som behövs i terapiarsenalen behöver kartläggas i dialog med veterinärmedicinsk och humanklinisk ex-pertis. Eventuell bristande tillgång behöver diskuteras med läkemedelsindustrin.

• Bidra i arbetet med samnordisk märkning av förpack-ningar och verka för att i framtiden vid angelägna fall möjliggöra undantag från krav på svensk förpacknings-text.

• Utveckla bedömningskriterierna för licensansökan så att mer fördelaktiga egenskaper vad gäller risk för re-sistensutveckling för licensläkemedlet kan vara grund för ett beviljande – om det icke godkända läkemedlet har bättre egenskaper än det godkända ska licens kunna beviljas.

• Regelbunden uppföljning och revision av behandlings-rekommendationer för vanliga infektioner i primärvår-den.

• Verka för att stävja illegal handel med antibiotika. Kommunikation om hur man handlar läkemedel på rätt sätt behöver främjas.

• Verka för att godkända antibiotika finns tillgängliga för direktexpediering på den svenska marknaden för vanliga och allvarliga infektionssjukdomar.

• Upprätta en nationell och helst nordisk lista över anti-biotika som är önskvärda men svåra att få tag på, samt bilda en samverkansgrupp för detta ändamål.

Kunskap ett verktyg mot antibiotika- resistensInom området vanliga infektioner i öppenvården har Läke-medelsverket, i samarbete med bland annat Strama (Samver-kan mot antibiotikaresistens) och Folkhälsomyndigheten (tidigare Smittskyddsinstitutet), under den senaste tioårspe-rioden tagit fram kunskapsunderlag och rekommendationer:• Halsfluss• Öroninflammation• Bihåleinflammation• Nedre luftvägsinfektioner• Nedre urinvägsinfektioner hos kvinnor• Hud- och mjukdelsinfektioner• Antibiotikaprofylax i tandvården• Antibiotikabehandling i tandvården• Behandling av akne• Sexuellt överförbara bakteriella infektioner • Behandlingsrekommendationer har också under de se-

naste åren tagits fram för korrekt dosering av antibio-tika till gris, nötkreatur och får. En motsvarande re-kommendation för häst är under utarbetande vilket innebär att en av de målsättningar som anges i planen redan håller på att förverkligas.

Läkemedel i miljön ökar problemetHandlingsplanen belyser även hur läkemedel och antimi-krobiella ämnen i miljön kan förvärra situationen med anti-biotikaresistens. Läkemedelsverket arbetar såväl nationellt

som internationellt för att förbättra regelverk och sätta mål avseende läkemedel och miljö. Miljökrav vid läkemedelstill-verkning, strategier mot antibiotikaresistens och regering-ens nationella läkemedelsstrategi är några exempel.

Läkemedelsverket bidrar även med att lyfta miljöns bety-delse för utveckling av antimikrobiell resistens vid den stora internationella konferensen Uppsala Health Summit 2015, som äger rum i juni. Mötet har temat ”A World Without Antibiotics” och riktar sig till intressenter och beslutsfattare världen över. Se även www.uppsalahealthsummit.se.

Resistens mot antibiotikaAtt bakterier utvecklar resistens mot antibiotika är ett av vår tids största folkhälsoproblem. Bristen på effektiva antibiotika försvårar och försenar behandlingen av vanligt förekom-mande infektioner. Ökad dödlighet, förlängda vårdtider och ökade välfärdskostnader medför stor belastning på sjukvår-den (WHO, 2014).

Bakteriell resistensutveckling är inget nytt fenomen. Resi-stenta bakterier förekommer naturligt eftersom andra mik-roorganismer alltid producerat antibakteriella ämnen. Resi-stensgenerna hos bakterier i miljön tros därför kunna utgöra en reservoar för överföring till sjukdomsalstrande bakterier. Vatten är det viktigaste mediet i den yttre miljön där antibio-tikaresistens kan uppstå och spridas. Sannolikheten för att resistens överförs mellan bakterier och sprids ökar då olika bakterier möts och kontinuerligt utsätts för antibiotika.

När det gäller utsläpp av antibiotika finns dels en direkt effekt på lokala mikrobiella samhällen, dels en indirekt risk för människor. Risken är att utsläppen driver på utveckling och spridning av resistenta bakterier. Detta är ett uppmärk-sammat problem både i Sverige och internationellt eftersom de flesta av dagens reningsverk inte är anpassade för att ta hand om antibiotikarester (eller läkemedel över huvud taget). Resistenta bakterier tenderar att sprida sig globalt – var re-sistensen utvecklas spelar därför mindre roll på sikt.

Även ansamlingar av antibakteriella ämnen i vattenmil-jöer gynnar sannolikt utvecklingen av resistenta bakterier. Forskning pågår för att ta fram mer information om i vad mån utsläpp av antibakteriella ämnen och metaller ger en ökad spridning av antibiotikaresistens i miljön. Om ett bakteriesamhälle exponeras för ett antibakteriellt ämne kommer bakterier som är resistenta mot just detta ämne att överleva.

Vidare kan överföring av resistens mellan olika bakterier ske genom utbyte av plasmider när dessa innehåller DNA som ändrats så att det kodar för resistens. Resistens genom dessa mekanismer kan uppkomma i olika miljöer där hal-terna av biocider är högre, till exempel i och utanför re-ningsverk.

Att den snabba resistensutvecklingen globalt är ett resul-tat av den omfattande och ibland felaktiga användningen av antibiotika står klart. De senaste åren har antibiotikarester i miljön uppmärksammats alltmer som en möjlig riskfaktor för resistensutveckling vid sidan av användningen hos djur och människor.

Se även ”Myndighetsgemensam handlingsplan ska minska antibiotikaresistensen” på www.socialstyrelsen.se

under fliken Nyheter.



Jag brukar använda sökfunktionen Läkemedelsfakta på er webbplats men får inga träffar när jag söker på vissa hjälpämnen. Vad kommer det sig?

I Läkemedelsfakta kan man söka på alla aktiva substanser (inklusive adjuvans), men bara på ett urval av alla de hjälp-ämnen som finns. De sökbara hjälpämnena är de som finns upptagna i Europeiska Kommissionens lista över hjälpäm-nen som kräver särskild varning i produktinformationen. Du hittar en lista över vilka dessa hjälpämnen är i Läkeme-delsfakta-Utökad sökning under fliken Färdiga sökningar/Hjälpämnen som är sökbara i Läkemedelsfakta.

I produktresumén för olika läkemedel har jag sett att både begreppet ”ljuskänsligt” respektive ”skyddas från ljus” används. Är det någon skillnad i betydelse mellan de båda begreppen? Om ett läkemedel är ljuskänsligt, betyder det då att det också behöver skyddas under administrering?

Om ett läkemedel är ljuskänsligt ska det enligt nu gällande riktlinjer stå: ”Förvaras i originalförpackningen. Ljuskäns-ligt.” eller ”Förvara {förpackningen} i ytterkartongen. Ljuskänsligt.”, där ”{förpackningen}” ersätts med den typ av förpackning det gäller, till exempel burk eller blister. Den engelska standardtexten lyder: “Store in the original package in order to protect from light”. Att det i produktresumén för vissa läkemedel står ”ljuskänsligt” och i andra ”skyddas från ljus” kan bero på att dokumenten är olika gamla och att standardtexterna eventuellt kan ha ändrats genom åren. Det kan också bero på att de svenska standardmeningarna inte har använts, utan att man har gjort en fri översättning av den engelska texten.

Står det i produktresumén att ett läkemedel är ljuskäns-ligt ska produkten förvaras i skydd från ljus. Om läkemedlet är så ljuskänsligt att det måste skyddas även under adminis-trering så framgår det av produktresumén.

Vad menas med en avdelad dos när det gäller narkotiska läkemedel? En dos kan ju variera.

En avdelad dos är en enhet, till exempel en tablett, en kapsel, ett suppositorium eller ett depåplåster. Begreppet avdelad dos tar inte hänsyn till dosering.

Hur gör personer som ska resa hem till Sverige och har med sig läkemedel innehållande cannabis? Kan man ta in det i Sverige eller vad är det som gäller?

Ibland tvingas man uppsöka läkare när man är ute och reser. Om man vid ett sådant tillfälle får ett läkemedel innehål-lande extrakt av cannabis eller syntetisk cannabis utskrivet, kan man ta med sig läkemedlet hem om vissa förutsätt-ningar är uppfyllda. Detta gäller oavsett vilket land man varit i.

Läkemedel innehållande extrakt av cannabis och synte-tisk cannabis tillhör den svenska narkotikaförteckningen II och det innebär att man får ta med sig en mängd motsva-rande fem dagars förbrukning när man reser hem till Sverige. Den resande måste kunna styrka att hen fått läkemedlet på lagligt sätt samt att läkemedlet är för medicinskt ändamål och personligt bruk. Det kan man till exempel göra genom att visa upp ett recept, läkarintyg eller att läkemedelsför-packningen har en apoteksetikett med den resandes namn.

Det är bra att känna till att lagstiftningen ser olika ut gällande växtdelar och extrakt. Växtdelar från cannabis till-hör den svenska narkotikaförteckningen I, vilket innebär att man inte kan föra med sig sådana preparat vid hemresan utan att först ha fått ett särskilt tillstånd från Läkemedels-verket. Tillstånd ska sökas skriftligen och synnerliga skäl måste föreligga för att ansökan ska kunna beviljas. Utöver detta ska de ovan angivna förutsättningarna uppfyllas även i dessa fall.

Varför går lapispenna inte längre att få tag på? Kan ett apotek ansöka om licens för att sälja lapispenna från utlandet?

Lapispenna kutant stift avregistrerades den 31 mars 2013 och finns därför inte längre tillgängligt.

För att ett läkemedel ska kunna förskrivas på licens måste det finnas godkänt i något annat land. Läkemedelsverket har tyvärr ingen uppgift om ifall något läkemedel motsvarande lapispenna finns godkänt och tillgängligt utanför Sverige. För information om tillgänglighet kan man kontakta ett apotek. För att ett licensärende ska behandlas krävs förutom en licensansökan från apoteket också en motivering från behörig förskrivare.


FR ÅGOR TILL L ÄKEMEDELSVERKET

Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Frågorna på denna sida har besvarats av farmaceut och vid behov kvalitetssäkrats av kliniker inom området. De besvaras framför allt med utgångspunkt från godkänd produktinformation eller andra dokument som Läkemedelsverket och EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten, står bakom. Har du en fråga? Vi nås via e-post [email protected] eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupp- lysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 8.00–20.00.

Frågor till Läkemedelsverket

?

Varje sommar och höst ökar antalet samtal till Gift- informationscentralen (GIC), inte minst beroende på alla frågor om svamp (Tabell I). Många av frågorna gäller små barn och dessa tillbud är i de flesta fall ofarli-ga. Allvarliga förgiftningar inträffar framför allt om giftig svamp intagits som måltid och då är det främst vuxna som drabbas och inte sällan mer än en person.

Giftigaste svamparna ger symtom efter latensDe giftigaste svamparna ger symtom efter latens. Vit och lömsk flugsvamp ger gastrointestinala symtom efter (6–)10–24 tim-mar och toppig och orangebrun spindelskivling ger symtom på njursvikt först efter (2–)3–7 dagar. En tidig identifiering är därför av stort värde eftersom behandling vid behov då kan sättas in innan organskada redan etablerats och symtom uppkommit.

Ökad efterfrågan av svampidentifiering via e-post och MMS För att tillmötesgå det ökande antalet frågor från sjukvården och allmänheten om att få svampbilder identifierade och för att öka säkerheten i bedömningen har GIC tillsammans med Michael Krikorev, som är en etablerad svampexpert, under två säsonger utarbetat en rutin för att ta emot foton på svampar.

Bilden skickas via e-post eller MMS till GIC:s primär-jour. Om primärjouren inte omedelbart kan utesluta att det

är en giftig svamp skickas bilderna vidare för experthjälp. Oftast kan ett svar erhållas inom 10 minuter.

Identifieringen går inte ut på att artbestämma svampen utan på att utesluta de giftigaste organskadande arterna: vit och lömsk flugsvamp samt de giftiga spindelskivlingarna.

Utvärdering av GIC:s nya rutinI de flesta fall där bilder kommit från sjukvården kunde GIC avfärda giftig svamp och patienterna kunde skickas hem. Vanligast var dock bilder från oroliga föräldrar till barn som smakat på svamp. I nästan samtliga av dessa fall kunde man snabbt ge ett lugnande besked. Endast ett fåtal rekommen-derades att uppsöka sjukhus/vårdcentral eller apotek för att barnet skulle ges medicinskt kol (Tabell II).

GIC planerar att denna rutin ska bestå så att vi också kommande år ska kunna ha samma möjlighet att få hjälp med identifiering. Det har inte bara varit tidsbesparande jämfört med tidigare tillvägagångssätt, då ett nätverk av svampexperter runt om i landet kontaktades för att identi-fiera svampen på plats, utan framför allt har säkerheten och kvaliteten i GIC:s rådgivningsverksamhet ökat.

När kan man skicka in svampfoton till GIC?Den här möjligheten ges när svamp har förtärts och risk för förgiftning inte kan uteslutas.

Efter överenskommelse per telefon skickas foton på svamp, svamprester eller redan befintligt foto av aktuell svamp via MMS eller e-post till GIC.


GIF TINFORMATIONSCENTR ALEN

GiftinformationscentralenDen svenska Giftinformationscentralen startade 1960 som en av de första i Europa. Sedan 2009 är centralen en själv-ständig enhet inom Läkemedelsverket. GIC:s huvuduppgift är att per telefon informera sjukvård och allmänhet om risker och symtom vid olika typer av akut förgiftning, samt att ge råd om lämplig behandling. Här följer information om aktuella frågeställningar inom vårt område. Vill du rådfråga GIC i samband med ett aktuellt förgiftningsfall kan du nå oss på vårt telefonnummer för sjukvårdspersonal: 08-736 03 84.


Identifiering av svampbilder via e-post och MMS

Tabell I. Antal svampfrågor till GIC.

Under 2014 var tillgången på svamp mycket god jämfört med 2013.

Tabell II. Bilder och e-post skickade till GIC.


GIF TINFORMATIONSCENTR ALEN

2013 2014

Juli 106 102

Augusti 219 459

September 374 825

Oktober 204 267

2013 2014

Bilder från allmänheten som GIC identifierade

33 76

Bilder från sjukvården som GIC identifierade

4 16

Bilder från allmänheten som skickades vidare

25 46

Bilder från sjukvården som skickades vidare

7 18

Totalt 69 156

Vill du veta mer? På vår webbplats för läkare, www.giftinfo.se finns behandlingsråd vid olika typer av akuta förgiftningar. Här kan du även hitta information om toxicitet, diagnostik och symtom. En ingång finns även till antidot-registret där det finns en förteckning över samtliga antidoter som förvaras på svenska sjukhus. Texterna i denna databas har utformats direkt för läkarkåren och ska ses som ett komplement snarare än ett alternativ till GIC:s telefonrådgivning.

Vi har även en webbplats för allmänheten, www.giftinformation.se där man kan läsa om bland annat giftiga växter och djur samt kemikalier. Med sökfunktionen kan man söka på förgiftningsmedel och snabbt få Första hjälpen-råd vid misstanke om förgiftningstillbud. Temasidorna informerar om förgiftningar hos barn, vuxna och husdjur och ger även tips som är aktuella för säsongen. På webbplatsen hittar du även GIC:s årsrapport för 2014.

BakgrundAstma definieras på följande sätt i den senaste versionen av de internationella astmariktlinjerna, GINA 2015: Global Strategy for Asthma Management and Prevention: Astma är en heterogen sjukdom, där en kronisk luftvägsinflammation oftast föreligger. Sjukdomen kännetecknas av återkomman-de luftvägssymtom såsom pip i bröstet, andnöd, trånghets-känsla i bröstet och hosta som varierar över tiden tillsam-mans med en variabel luftvägsobstruktion.

Patienter med långvarig astma utan anamnes på expone-ring för luftvägsskadande ämnen (till exempel tobaksrök-ning) kan utveckla en spirometrisk bild förenlig med kronisk luftvägsobstruktion utan att ha de för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) karakteristiska dragen, till exempel emfysem. Det är viktigt att denna grupp av patienter inte automatiskt får diagnosen KOL då sjukdomsprocess och prognos starkt skiljer sig från den vid KOL.

EpidemiologiPrevalensen av astma i Sverige är cirka 10 %. Ungefär hälften av patienterna med astma har en lindrig sjukdom. Det inne-bär att en allmänläkare med 2 500 personer i sitt område bör ha 250 patienter med astma, varav cirka 125 med sådan svårighetsgrad av sjukdomen att de behöver ha regelbunden sjukvårdskontakt. Incidensen är högst i småbarnsåren, cirka 10/1 000/år i sjuårsåldern, och sjunker med stigande ålder

till cirka 2/1 000/år från yngre medelåldern. Även äldre personer kan insjukna i astma. Cirka 15 % av all astma som debuterar i vuxen ålder beror på exponeringar i arbetslivet. I en svensk studie med barn som följdes från 7 till 19 år fann man att hos 21 % hade sjukdomen gått i remission. Även hos vuxna patienter förekommer att sjukdomen går i remission. Antalet dödsfall orsakade av astma är färre idag än för 15–20 år sedan. År 2013 hade i Sverige 126 patienter astma som underliggande dödsorsak vilket kan jämföras med 255 indi-vider 1997.

Behandling av astma hos vuxnaDiagnostikDiagnostiken av astma bygger på en grundlig anamnes med kartläggning av eventuella riskfaktorer och utlösande fakto-rer. Viktigt är att identifiera förekomsten av de vanligaste luftvägssymtomen såsom episodisk andfåddhet, pip i luftväg-arna, hosta och trånghetskänsla i bröstet, samt att fastställa om luftvägsobstruktionen varierar över tid.

Uppgift om förekomst av allergisk rinit eller annan allergi är viktig. I utredningen ingår fysikalisk kropps-undersökning och spirometri samt allergitest. Påvisande av variabel luftvägsobstruktion med reversibilitetstest, vid behov upprepade sådana, och/eller Peak Expiratory Flow (PEF)-variabilitet är viktiga hörnstenar i diagno-stiken. Vid osäkerhet angående diagnostiken kan påvis-ande av bronkiell hyperreaktivitet med bronkialprovo-kation samt mätning av kväveoxid (NO) i utandningsluft vara av värde.

Viktiga differentialdiagnoser hos vuxna är kroniskt ob-struktiv lungsjukdom, bronkiektasier, sensorisk hyperreak-tivitet, dysfunktionell andning, ångestsyndrom och laryngeal obstruktion. För flödesschema över den basala diagnostiken, se Figur 1.

AstmafenotyperAstmafenotyper är grupper av patienter med specifika de-mografiska, kliniska och/eller patofysiologiska känneteck-en. Många astmafenotyper har identifierats men mer forskning krävs för att påvisa den kliniska betydelsen av dem. De vanligaste är:• Allergisk astma – debuterar ofta i barndomen med

samtidig allergisk sjukdom som atopiskt eksem och/eller födoämnesöverkänslighet och allergisk rinit. Ofta förekommer eosinofil inflammation vid undersökning av blod eller inducerat sputum. Allergisk astma svarar ofta bra på behandling med inhalationssteroider.

• Icke-allergisk astma – drabbar oftast vuxna med sämre behandlingssvar på inhalationssteroider.

• Sent debuterande astma – drabbar oftare vuxna och speciellt kvinnor utan samtidig allergi. Dessa patienter behöver oftast högre doser av inhalationssteroider och det kan vara svårt att få behandlingseffekt.


BEHANDLINGSREKOMMENDATION

Läkemedelsbehandling vid astma – behandlingsrekommendation

Den 25–26 november 2014 arrangerade Läkemedels-verket ett expertmöte för att uppdatera behandlingsre-kommendationerna för astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), vilka publicerades 2007 respektive 2009. Sedan Läkemedelsverkets föregående rekom-mendationer publicerades har det tillkommit nya läke-medel för behandling av obstruktiv lungsjukdom och även ny evidens för de befintliga behandlingarna. De nya rekommendationerna för läkemedelsbehandling av astma baseras på de bakgrundsdokument som publiceras tillsammans med behandlingsrekommendationen, samt på de vetenskapliga underlag om läkemedelsbehandling av astma som tagits fram av Socialstyrelsen i samband med arbetet med de nya nationella riktlinjerna för astma och KOL. Rekommendationer för situationer där evi-dens saknas eller är otillräckligt baseras på konsensus i expertgruppen.

”Astma kännetecknas av återkommande luftvägssymtom”

• Astma med permanent luftvägsobstruktion – en del av de patienter som haft astma under lång tid utvecklar en permanent luftvägsobstruktion, vilken anses bero på vävnadsomvandling (remodelling) i luftvägarna.

• Astma vid överkänslighet för NSAID – ofta svår astma med samtidig näspolypos och blodeosinofili.

• Idrottsastma – relaterat till uthållighetsidrotter, till ex-empel skidåkare, simmare, maratonlöpare.

• Yrkesastma – relaterad till riskfaktorer och exponering i yrkeslivet.

VårdnivåerVårdnivåerna kan beskrivas enligt följande:• egenvård• primärvård • primärvård med specialkompetens• specialistmottagning (lungklinik/barnklinik/allergimot-

tagning)Majoriteten av astmapatienterna, särskilt de vuxna, utreds

och behandlas i primärvården. Anledningar att remittera till specialistmottagning kan vara:• oklar diagnos• dåligt behandlingssvar

• yrkesastma• astma med svår allergi• förekomst av eller misstanke om NSAID-intolerant

astmaVid akuta astmaanfall kan patienter som har lindrig eller

måttlig attack i allmänhet handläggas i primärvård, medan svårare anfall ska handläggas där det finns intensivvårds-möjligheter.

Astmabehandling enligt steg 1–3 i behandlingstrappan (Figur 2 på sidan 31) kan ske inom primärvården.

Behandling enligt steg 4 kan ske i primärvård med speci-alkompetens eller på specialistmottagning vid lungmedi-cinsk eller allergologisk specialistklinik. Med specialkompe-tens avses den astmavård som ges av läkare inom intern- och allmänmedicin med särskilt goda kunskaper i astmavård. Inom primärvården innebär detta oftast ett samarbete med sjuksköterskeledd astma/KOL-mottagning.

Behandling enligt steg 5 sker alltid vid lungmedicinsk eller allergologisk specialistklinik.

Mål med behandling vid astmaMål med behandling vid astma är:• symtomfrihet• ingen begränsning av dagliga aktiviteter• att förhindra försämringsepisoder• att förhindra försämring av lungfunktionen• inga störande biverkningar av behandlingen



Figur 1. Basalt flödesschema för diagnostik (Läkemedelsboken 2014).

+ -

Anamnes

Reversibilitetstest med spirometri (PEF)

Fysikalisk undersökningAllergiutredning

Astma PEF-kurva

Astma Stor klinisk misstanke om astma

Gör ett behandlingsförsök Troligen inte astma – utred eventuell annan orsak till patientens symtom

Astma

+ -

Ja Nej

BehandlingssvarNej

Ja

”Majoriteten av de vuxna astmapatienterna utreds och behandlas i primärvården”


Förebyggande åtgärder och icke-farmakologisk behandlingDen icke-farmakologiska behandlingen av astma är viktig och omfattar patientutbildning och fysisk träning. För rökare är rökavvänjning mycket viktigt eftersom behandlingseffekten av inhalationssteroider är nedsatt hos rökande patienter med astma. Dessutom är bronkiell hyperreaktivitet i sig en riskfaktor för utveckling av KOL.

Kartläggning av eventuella trigger- och riskfaktorer, det vill säga försämrande miljö- och livsstilsfaktorer samt expo-nering för allergener, är viktigt för att ge underlag till före-byggande insatser, se Tabell I. Minskad exponering för damm och kemikalier i yrkessammanhang är viktiga åtgär-der för att förhindra försämring av astman. Viktiga primär-preventiva åtgärder är att undvika rökning under graviditet och att inte utsätta barn för passiv rökning. Övervikt kan vara en bidragande orsak till uppkomst och utveckling av astmasymtom. Patienter med astma behöver ofta aktiv råd-givning om fysisk aktivitet.

Övriga icke-farmakologiska behandlingar Temperaturreglerat laminärt luftflöde (TLA) innebär att man, över sängens huvudända, skapar ett laminärt flöde av filtrerad luft i avsikt att skapa en allergenfri andningszon nattetid. Behandlingen kan vara ett alternativ som tilläggs-behandling till patienter med säsongsberoende svår allergisk astma (rekommendationsgrad B).

Inom ramen för forskningsstudier prövas en ny möjlig icke-farmakologisk behandling av svår astma, så kallad bronkiell termoplastik. Tekniken innebär att luftvägarna via bronkoskop lokalt hettas upp. Teorin bakom behandlingen är att värmen reducerar den glatta muskelmassan i luftväg- arna, vilket skulle leda till minskad obstruktivitet, minskad bronkiell hyperreaktivitet och därigenom färre och lindrigare symtom.

Astmaläkemedel – översiktFör fullständig information om läkemedlen– se produkt-resuméer på www.lakemedelsverket.se eller www.fass.se.

GlukokortikoiderGlukokortikoider för inhalationBehandling med glukokortikoider för inhalation ger mins-kade astmasymtom, förbättrad lungfunktion, minskad bron-kiell reaktivitet, färre astmaanfall, förbättrad hälsorelaterad livskvalitet (rekommendationsgrad A) samt minskad risk för död i astma (rekommendationsgrad B). Inhalationssteroider ges som regelbunden behandling, men i vissa fall, till exem-pel vid astma endast under pollensäsong, kan periodisk be-handling övervägas.

För närvarande är sex substanser godkända i Sverige: beklometason, budesonid, ciklesonid, flutikasonfuroat (en-dast tillgänglig i fast kombination med vilanterol), flutika-sonpropionat och mometason. Dosering av de olika sub-stanserna framgår av Tabell II.

Det har på senare år tillkommit inhalatorer som ger en mer perifer deponering i luftvägarna av det inhalerade läke-medlet. Studier saknas som visar att dessa inhalatorer har avgörande fördelar jämfört med traditionella inhalatorer vid behandling med inhalationssteroider vid astma.

Inhalationssteroiderna har en flack dos-responskurva med stor variation mellan individer och mellan olika läke-medel. Skillnader i kinetik och biotillgänglighet ger skilda dos-responsförhållanden för de olika preparaten. Skillnader i effekt och biverkningsprofil saknar sannolikt klinisk betydelse vid behandling av vuxna med låga till måttliga doser.

Behandling med inhalationssteroider kan ge lokala biverk-ningar som candidainfektion och heshet. Det finns inga övertygande belägg för risk för kliniskt relevant binjurebark- svikt eller osteoporos vid behandling med inhalationssteroi-der i låg till medelhög dos (rekommendationsgrad B). Be-handling med inhalationssteroider kan ge en liten, över-gånde hämning av längdtillväxten hos barn, men som regel uppnås normal slutlängd. Hos vuxna föreligger framför allt vid högdosbehandling ökad risk för hudskörhet. Långtids-behandling tycks ge en något ökad risk för grå starr.

Tabell I. Trigger- och riskfaktorer för astma.

Triggerfaktorer(faktorer som kan utlösa astmabesvär)

Riskfaktorer(faktorer associerade med ökad risk för att utveckla astma)

Luftvägsallergener Hereditet

Tobaksrök (aktiv/passiv) Övervikt

Infektioner Tobaksrök (aktiv/passiv)

Fysisk ansträngning/kyla Rinit/rinosinuit (allergisk/icke-allergisk)

Yrkesexponering Yrkesexponering, till exempel yrken där man utsätts för mycket irritanter, såsom lokalvårdare

Föda Låg socioekonomisk status

NSAID Exponering för luftföroreningar

Betareceptorblockerare Psykisk ohälsa

Fuktskadad inomhusmiljö

”Kartläggning av eventuella trigger- och riskfaktorer är viktigt”


Glukokortikoider för systemiskt brukI ett fåtal fall kan behandling med perorala steroider under mer än någon vecka bli aktuell, men man bör då beakta risken för systemiska steroidbiverkningar.

Beta-2-receptorstimulerareSelektiva adrenerga beta-2-receptorstimulerare är bronkdi-laterande och ges som inhalation. Vid underhållsbehand-ling ska de kombineras med glukokortikoider för inhalation (rekommendationsgrad A). Snabbverkande beta-2-stimule-rare kan användas vid behov som enda läkemedel för sym-tomlindring vid lindrig astma (symtom ≤ 2 gånger/vecka)(rekommendationsgrad A). Det finns två korttidsverkande beta-2-stimulerare med snabbt insättande effekt (salbutamol, terbutalin) och två långtidsverkande (salmeterol och formoterol) godkända. Formoterol har även snabbt insät-tande effekt, varför det också kan användas som vid behovs-medicinering.

När beta-2-stimulerare används på rätt sätt har de god säkerhetsprofil och biverkningsmönstret skiljer sig då inte mellan de kortverkande och långverkande. De vanligaste biverkningarna är tremor, palpitationer och muskelkramper. Underhållsbehandling med långverkande beta-2-stimulerare som monoterapi, det vill säga utan samtidig behandling med inhalationssteroid, kan dock öka risken för astmarelaterad mortalitet och ska därför inte användas (re-kommendationsgrad B).

En viss minskning av terapisvaret med tiden, det vill säga toleransutveckling, har noterats vid regelbunden behandling. Fenomenet har påvisats både vid direkt och indirekt provokation av luftvägarna vid astma (metakolin, histamin samt ansträngning). Toleransutvecklingen kommer tidigt, redan efter någon veckas behandling, och förefaller inte för-stärkas över tid. Vid ansträngningsastma har man framför allt noterat en kortare skyddsperiod på grund av kortare ef-fektduration, vilket kan leda till ett behov av att öka dosen och att ta beta-2-stimulerare mer frekvent. Samtidig behand-

ling med inhalationssteroider förefaller dämpa en del av tole-ranseffekten (rekommendationsgrad C).

Fasta kombinationer av beta-2-stimulerare och glukokortikoiderFasta kombinationer med inhalationssteroider och långverk- ande beta-2-stimulerare bör användas då kombinationsbe-handling anses indicerad, det vill säga från och med steg 3 i behandlingstrappan (se Figur 2). Den gynnsamma effekten vid kombination av inhalationssteroider och långtidsverkan-de beta-2-stimulerare är väl dokumenterad vid underhållsbe-handling hos vuxna (rekommendationsgrad A). Flera studier har visat signifikant bättre kontroll vid tillägg av långtidsver-kande beta-2-stimulerare jämfört med ökning av dosen in-halationssteroid (rekommendationsgrad A). Med kombina-tionen får man förbättrad lungfunktion, minskning av dag- och nattsymtom samt minskning av antal exacerbation-er, jämfört med enbart ökning av steroiddosen (rekommen-dationsgrad A). Effekten av kombinationsbehandling hos barn är inte lika väl dokumenterad.

Patienter som står på regelbunden kombinationsbehand-ling kan även använda kombination där formoterol ingår som vid behovs-behandling (rekommendationsgrad A).

Fördelarna med fasta kombinationer har i huvudsak varit enkelhet samt övertygelsen om att en fast kombination av inhalationskortikosteroid (inhaled corticosteroids, ICS) och långverkande beta-2-stimulerare (long-acting beta-2-adreno-ceptor agonists, LABA) ökar följsamheten till steroidbehand-lingen. Nackdelen är minskad flexibilitet med risk för över-dosering av den ena komponenten när behov finns att öka dosen av bara den ena. Vilket som är bäst i det enskilda fallet måste bedömas utifrån patientens situation och önskemål.

LeukotrienantagonisterMontelukast är den enda leukotrienantagonist som är god-känd i Sverige. Gynnsam effekt av montelukast som under-hållsbehandling har visats vid lindrig och medelsvår astma inklusive NSAID-intolerant astma (rekommendationsgrad A). Montelukast har effekt på den astmatiska inflammationen och partiell skyddseffekt mot stimuli som ger upphov till bronkobstruktion, till exempel vid ansträngningsutlöst astma. En additiv effekt har rapporterats vid tillägg av mon-



Tabell II. Dygnsdoser för befintliga inhalationssteroider och inhalationssystem hos vuxna.

Aktiv substans Låg dos Medelhög dos Hög dos

Beklometason-HFA1 100–200 µg > 200–400 µg > 400 µg

Budesonid 200–400 µg > 400–800 µg > 800 µg

Ciklesonid 80–160 µg > 160–320 µg > 320 µg

Flutikasonfuroat2 – 92 µg ≥ 184 µg

Flutikasonpropionat 100–250 µg > 250–500 µg > 500 µg

Mometason 100–200 µg > 200–400 µg > 400 µg

Referens: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2015 (GINA 2015)1 HFA= hydrofluoroalkan (drivgas) 2 Endast tillgänglig i fast kombination med vilanterol. Referens: Woodcock A, Bleecker ER, Lötvall J, et al. Efficacy and safety of fluticasone furoate/vilanterol compared with fluticasone propionate/salmeterol combination in adult and adolescent patients with persistent asthma, a randomized trial. Chest 2013;144(4):1222–9.

”Patienter med astma behöver ofta aktiv rådgivning om fysisk aktivitet”



telukast till behandling med inhalationssteroider (rekom-mendationsgrad A). Det finns ingen känd faktor som förut-säger terapisvaret vid behandling med montelukast, varför behandlingen bör utvärderas förslagsvis efter fyra veckor (rekommendationsgrad D).

Behandling med montelukast medför i allmänhet få bi-verkningar. De vanligaste är huvudvärk och buksmärtor.

AntikolinergikaTiotropium kan prövas som tilläggsbehandling för att förbättra behandlingseffekt hos patienter som har otill-räcklig effekt av behandling med medelhög till hög dos av inhalationssteroid i kombination med LABA (rekommen-dationsgrad A). Den vanligaste biverkan rapporterad i kli-niska studier är muntorrhet, vilket förekom hos cirka 4 % av patienterna.

Ipratropiumbromid har viss bronkdilaterande effekt och har dokumenterad effekt som tilläggsmedicinering till inha-lerade beta-2-stimulerare vid akut astma hos såväl barn som vuxna (rekommendationsgrad B). De vanligaste icke-respi-ratoriska biverkningarna rapporterade i kliniska studier är huvudvärk, illamående (med eller utan kräkning) och mun-torrhet, vilka är relaterade till antikolinerga effekter.

Teofyllin och roflumilastTeofyllinbehandling med låg dos har en viss antiinflamma-torisk effekt och kan försöksvis ges som tilläggsbehandling från steg 4 och uppåt, se Figur 2 (rekommendationsgrad D). Det terapeutiska intervallet är snävt, det vill säga redan en liten ändring av dosen kan ge betydande bieffekter, bland annat hjärtarytmier. Teofyllin ges undantagsvis vid akutbe-handling och ska då ges långsamt intravenöst eller rektalt (klysma) (rekommendationsgrad D).

Roflumilast är en mer selektiv fosfodiesterashämmare (PDE4-antagonist) än teofyllin och har provats på patienter med astma. Astma är inte en godkänd indikation för detta läkemedel och det föreligger inte tillräckligt med data för att kunna rekommendera användandet inom astmabehandling.

Allergenspecifik immunterapiAllergenspecifik immunterapi kan ges vid lindrig till medel-svår allergisk astma hos patienter som är sensibiliserade mot pollen, kvalster eller pälsdjur (rekommendationsgrad A).

Anti-IgE-antikropparOmalizumab är en human anti-IgE-antikropp som används som tilläggsbehandling vid svår allergisk astma (rekommen-dationsgrad A). Preparatet ges subkutant varannan till var fjärde vecka. Biverkningar är ovanliga.

MakroliderAzitromycin har prövats som tilläggsbehandling vid icke-eosinofil svår astma. Det bör poängteras att astma inte är en godkänd indikation för azitromycin och att det föreligger risk för biverkningar, såsom hörselnedsättning och hjärt- arytmier. Risken för antibiotikaresistens måste också beaktas.

InhalationshjälpmedelValet av inhalationshjälpmedel handlar om att förskriva ett sådant som både behandlande läkare och patient känner sig förtrogna med. Inhalationsteknik och användning av inha-lationshjälpmedlet måste läras ut och fortlöpande kontrol-leras av kunnig personal.

Pulverinhalator (DPI, Dry Powder Inhaler)Pulverinhalatorer drivs av inandningen och koordinations-problematiken som finns hos traditionella inhalationssprayer försvinner därför automatiskt. För att åstadkomma en adekvat aerosol krävs dock en korrekt inandning. Trots att pulverinhalatorer anses lättare att använda än spray har stu-dier visat att även denna administreringsform ger en stor dosvariation på grund av olika apparater och användarfel. Barn från fem till sex års ålder kan använda pulverinhalator.

Inhalationsspray (pMDI, pressurised Metered Dose Inhaler)Nya inhalationssprayer har lanserats och utgör alternativ till pulverinhalatorer, speciellt de sprayer där man lyckats sänka utgångshastigheten hos aerosolmolnet. Det finns även and-ningsaktiverade modeller som inte har de enklare sprayernas nackdelar vad gäller behov av synkronisering mellan inand-ning och dosering. Noggranna instruktioner med aktiva övningar och kontroller vid återbesök är nödvändiga.

Inhalationskammare och nebulisatorerTill förskolebarn och patienter med koordinationssvårighet- er, till exempel äldre, kan en inhalationskammare (spacer) användas. Adekvat dos kan då erhållas med lugn, vanlig and-ning. Spray med kammare har även använts med gott resultat vid akut astma och då med högre doser av läkemedlet.

Nebulisatorer används ofta vid mottagningar och sjuk-hus vid behandling av akut astma. Behandling med inhala-tionskammare är dock minst lika effektivt och billigare, och kan användas i hemmet såväl som på mottagningen (rekom-mendationsgrad A). Då samma inhalationskammare an-vänds till flera patienter ska autoklaverbara sådana användas. Rekommenderad dos vid behandling med inhalations-kammare är 4–10 puffar beta-2-stimulerare var 20:e minut givet under en timme. Även ipratropiumbromid kan ges på samma sätt.

”Användningen av inhalationshjälpmedel måste läras ut av kunnig personal”

Underhållsbehandling av astmaMålsättningen med behandlingen är att uppnå full kontroll över sjukdomen (Tabell III).

Denna rekommendation avser farmakologisk underhålls-behandling av astma och kan fungera såväl som ett upp-trappningsschema som ett nedtrappningsschema (Figur 2).

Astma är dock en komplex sjukdom, varför det ibland inte är möjligt att följa schemat utan behandlingen måste anpassas individuellt.

Farmakologisk astmaterapi är baserad på inhalationsbe-handling, varför patienten bör instrueras noggrant angående inhalationsteknik.



Tabell III. Grad av astmakontroll.

Tecken på sjukdomsaktivitet Full kontroll Ofullständig kontroll

Symtom dagtid ≤ 2 gånger/vecka > 2 gånger/vecka

Begränsning av fysiska aktiviteter Ingen Någon

Symtom/uppvaknande nattetid Ingen ≥ 1 gång/vecka

Behov av symtomatisk behandling ≤ 2 gånger/vecka > 2 gånger/vecka

Lungfunktion (PEF eller FEV1) Normal < 80 % av beräknat normalvärde

Exacerbationer Inga ≥ 1 gång/år

Referens: Janson C, Ställberg B, Hesselmar B. Astma och KOL. Läkemedelsboken 2014, Läkemedelsverket 2013:705–29.

Figur 2. Underhållsbehandling av astma.

Lågdos ICS

AllaVid behovs-behandling

Föredragen underhålls-behandling

Alternativ underhålls-behandling

Astmautbildning, kontroll av exponering, följsamhet till ordination

SABA vid behovVid behov:

SABA alternativt ICS + formoterol

Låg/medelhög dos ICS + LABA

Hög dos ICS + LABA

eller

Medelhög—hög dos ICS + LABA + LTRA

+ Anti-IgE

+ TLALåg/medelhög dos ICS + LTRA

Medelhög dos ICS initialt eller periodvis

+ LTRA + tiotropium

+ OCS

Steg 1

Steg 2

Steg 3

Steg 4

Steg 5

• Alla patienter med astma oavsett svårighetsgrad ska förses med snabbverkande beta-2-stimulerare (SABA) att använda vid behov.• Vid astmasymtom > 2 gånger/vecka sätts inhalationskortikosteroider (ICS) in. I regel krävs endast låg dos, men initialt kan ibland en medel-

hög dos krävas. Man bör efterhand eftersträva lägsta möjliga underhållsdos som håller patienten symtomfri. Dosen av ICS kan tillfälligt ökas utan tillägg av långverkande beta-2-stimulerare, till exempel vid ökad allergenexponering eller luftvägsinfektion. Till patienter med säsongsastma kan man prova att ge behandling endast under pollensäsongen om de är besvärsfria under övriga året.

• Vid otillräcklig effekt av låg/medelhög dos av ICS ges tilläggsläkemedel, i första hand långverkande beta-2-stimulerare (LABA). Alternativt kan leukotrienantagonist (LTRA) ges som tillägg. I vissa fall kan tillägg med både LABA och LTRA behövas.

• Om låg/medelhög dos av ICS i kombination med tilläggsläkemedel är otillräckligt för astmakontroll prövas ökning till hög dos av ICS med bibehållna tilläggsläkemedel. Tillägg av tiotropium kan övervägas.

• Om otillräcklig astmakontroll av ovanstående ska remiss skickas till specialistklinik för ställningstagande till anti-IgE, temperaturreglerat laminärt luftflöde (TLA) eller underhållsdos med orala kortikosteroider (OCS).

• Vid otillräcklig effekt av givna läkemedel bör följande övervägas: - Korrekt diagnos? - Korrekt inhalationsteknik? - Följsamhet till given ordination?

Strategi för behandlingsutvärdering och nedtrappningAktuell behandling bör omvärderas kontinuerligt för att undvika överbehandling och minska risken för långtidsbi-verkningar.

Hos patienter som har optimal lungfunktion och som har varit symtomfria i 2–4 månader bör man ta ställning till nedtrappning av behandlingen (rekommendationsgrad D). Som regel kan nedtrappningen ske i motsatt ordningsföljd mot den som har använts vid upptrappningen.

MonitoreringEn god monitorering av astma är nödvändig för att patient-en ska uppnå symtomkontroll, med bland annat normal lungfunktion, god astmaprognos och samtidigt en optimerad läkemedelsbehandling utan övermedicinering, se Tabell III (rekommendationsgrad C). Detta bygger på att ett antal komponenter som är nödvändiga för att kvalitets - säkra astmavården används. På alla vårdnivåer bör en struk-turerad anamnes tas, med användandet av utvärderade for-mulär, som till exempel Asthma Control Test (ACT). Spiro-metri och lungfunktionskurvor (med PEF eller via elek- tronisk spirometer) ingår i monitoreringsarsenalen, liksom en behandlingsplan med fortlöpande uppföljning. Mätning av utandad NO kan vara av värde vid monitorering av astma i vissa fall (rekommendationsgrad B).

Överväganden vid terapisviktMånga studier visar att följsamheten (compliance) är låg (mindre än 50 %) hos patienter som får astmaläkemedel förskrivna första gången. Vid dålig symtomkontroll bör man därför alltid, innan eventuell dosjustering, bedöma om patienten tar sina läkemedel enligt ordination och på rätt sätt. Vid dålig sjukdomskontroll är det också viktigt att identifiera eventuella miljöfaktorer av betydelse. Först där-efter bör man överväga terapiförändringar. Vid sviktande behandlingsresultat kan det också vara aktuellt att ompröva diagnosen.

Underhållsbehandling under graviditet och amningGrundprincipen är att astma under graviditet och amning inte ska behandlas annorlunda än astma hos icke-gravida (rekommendationsgrad A). Liksom vid behandling av icke-gravida ska behandlingen kontinuerligt utvärderas så att god astmakontroll uppnås med lägsta möjliga doser av läke-medlen. De grundläggande målen är optimal astmakontroll, bibehållande av normal andningsfunktion, förhindrande av exacerbationer och förhindrande av komplikationer hos modern och fostret. Risken för att fostret kommer till skada av svår eller kroniskt underbehandlad astma anses överstiga eventuella risker av astmaläkemedlen. Således kan kortverkande och långverkande beta-2-stimulerare användas som normalt, liksom redan insatt underhållsbehandling med leukotrienantagonist såväl som kortikosteroider givet som inhalation eller peroralt. Nyinsättning av leukotrienantago-nist (montelukast) under graviditet bör dock om möjligt undvikas (rekommendationsgrad D).

Behandling av allergisk rinitAstma och allergisk rinit är ofta samtidigt förekommande sjukdomar med likartad patofysiologi, vilket tyder på att dessa tillstånd är delar av ett inflammatoriskt syndrom. Vid utredning och behandling av astma är det därför viktigt att värdera förekomst av eventuell samtidig rinit, utföra en enkel näsundersökning och i förekommande fall sätta in behandling. Vid mild form av kortvarig eller säsongsbunden allergisk rinit rekommenderas antihistaminer (rekommenda-tionsgrad A). Vid allvarligare och mera långvariga symtom rekommenderas nasala glukokortikoider (rekommendations-grad A). Vid otillfredsställande behandlingseffekt kan nasala glukokortikoider och antihistaminer kombineras (rekom-mendationsgrad B). Vid terapisvikt kan systemiska gluko-kortikoider ges som kortvarig behandling av allergisk rinit (rekommendationsgrad C).

Specifik immunoterapi (hyposensibilisering) kan övervä-gas när behandling enligt ovan inte ger önskad effekt (re-kommendationsgrad A). Leukotrienantagonister har do-kumenterad effekt på astma och samtidig allergisk rinit (rekommendationsgrad B).

Under graviditet kan intranasalt kortison rekommende-ras (rekommendationsgrad B). Det finns tillfredsställande säkerhetsdata publicerade för antihistaminerna deslorata-din, loratadin och cetirizin och de kan därför användas under graviditet (rekommendationsgrad B).



”Aktuell behandling bör omvärderas kontinuerligt”


Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se



Behandling av akut astma hos vuxnaAkut astma kan förekomma som debutsymtom eller som en snabb försämring hos en person med känd astma.

Vid svår eller livshotande astmaattack bör patienten eller anhörig omedelbart rekvirera ambulanstransport. Samtidigt påbörjas inhalationsbehandling med upprepade doser snabbverkande beta-2-stimulerare (salbutamol, terbutalin, formoterol) tills förbättring inträtt. Steroidbehandling på-börjas redan i hemmet, till exempel en dos prednisolon 30–60 mg peroralt.

Klassifikation av svårighetsgradNedanstående klassificering kan vara en vägledning för be-dömning av astmaanfallets kliniska svårighetsgrad:

Lindrigt anfall: Lätt dyspné och förlängt exspirium utan påtaglig begränsning av den fysiska aktiviteten. Patienten kan ligga ned. Måttligt till rikligt med ronki. Normal syresa-turation.

Måttligt anfall: Måttlig dyspné. Påtagligt begränsad fy-sisk aktivitet. Patienten vill sitta. Auxiliär andning och rikligt med ronki föreligger vanligen. Syresaturation > 90 %.

Svårt anfall: Svår dyspné. Liggande ställning är ofta omöjlig och talet är påverkat. Uttalad auxiliär andning. Rikligt med ronki eller i allvarliga fall avtagande ronki. Syre-saturation < 90 %.

Livshotande attack: Svår dyspné. Uttröttad eller omtöck-nad patient som har svårt att tala. Ibland avsaknad av ronki. Kräver snabb behandling och transport till intensivvårdsav-delning. Lågt pO2, stigande pCO2.

Med tilltagande svårighetsgrad ses ökande hjärt- och andningsfrekvens samt sjunkande PEF-värden och syresatu-ration (SaO2). Mätning av dessa variabler bör därför ingå i undersökningen av patienten.

Egenbehandling vid akut astmaAlla patienter med astma bör förses med en individuell be-handlingsplan. De som har frekventa akuta försämringar bör dessutom ha en egen PEF-mätare.

Vid en lindrig attack bör patienten ta sin snabbverkande beta-2-stimulerare för inhalation (salbutamol, terbutalin,

formoterol) i upprepade doser (rekommendationsgrad A) och, om besvären inte viker, dessutom öka dosen av inhalerad glu-kokortikoid 4 gånger (2–4 doseringstillfällen per dygn) (re-kommendationsgrad B). Patient som enbart använder inhale-rad glukokortikoid i fast kombination med formoterol kan, under en begränsad tid, vid försämring ta 8–12 inhalationer per dygn beroende på preparat (rekommendationsgrad B).

Vid en medelsvår astmaattack påbörjas dessutom peroral behandling med glukokortikoid, till exempel 20–40 mg prednisolon i 5–7 dagar (rekommendationsgrad A). Om detta inte ger en snabb förbättring av symtomen visat med stigande PEF-värden, ska patienten kontakta närmaste vård-inrättning.

Behandling under transportUnder transport till sjukvårdsinrättningen ges ytterligare beta-2-stimulerare i spacer (rekommendationsgrad B). Vid ambulanstransport av patienter med svår astmaattack ska syrgas ges med övervakning av SaO2. Målsättningen är att SaO2 ska vara > 90 %. Vid transport under längre tid än 30 minuter kan perorala glukokortikoider ges om inte pa-tienten redan inlett behandlingen i hemmet.

Behandling på sjukvårdsinrättningPå varje vårdenhet där man behandlar patienter med akut astma ska det finnas apparatur för inhalationsbehandling, möjligheter till syrgastillförsel, pulsoxymeter och PEF- mätare. Flödesschema över behandlingen av akut astma framgår av Figur 3. Behandlingen består av inhalationer med höga doser kortverkande beta-2-stimulerare, ibland i kombi-nation med ipratropiumbromid samt systemisk steroidbe-handling. Intravenös behandling med teofyllin kan prövas i undantagsfall (rekommendationsgrad D). Intravenös infusi-on med magnesium har visats ha en viss effekt vid akut astma (rekommendationsgrad B) och används på vissa sjukhus, men saknar astma som godkänd indikation.

Akut astma under graviditetAkuta astmaattacker hos gravida behandlas på samma sätt som hos icke-gravida (rekommendationsgrad A). Alla rekom-menderade läkemedel kan ges. Otillräcklig astmabehandling under graviditet innebär en risk för både patienten och fost-ret. Det är viktigt att dessa patienter följs upp noggrant för att undvika nya attacker under graviditeten (se avsnittet Underhållsbehandling under graviditet och amning).

”Alla patienter med astma bör förses med en individuell behandlingsplan”



Figur 3. Flödesschema för behandling av akut astma hos vuxna.

Initial bedömning: Vilken svårhetsgrad?

Lindrig–måttlig attack• Inhalerad beta-2-stimulerare

via spacer eller nebulisator. Lindrig: 4 ggr ökad inhalations-steroidMåttlig: Orala steroider

Svår attack• Inhalerad beta-2-stimulerare

med ipratropium via spacer eller nebulisator

• O2 för att nå SaO2 ≥ 90 %• Orala steroider

Förnyad undersökning efter 30–60 minuter

Ofullständig behandlingseffekt

PEF 50–75 %

Måttliga symtom

• Inhalerad beta-2-stimulerare med ipratropium via nebulisator

• Ge orala steroider om det ej givits tidigare

• Övervaka

Hemskrivning

• Oral steroidkur fullföljes

• Medicinjustering• Bedömning av

riskfaktorer• Patientutbildning

-Förklara medicin-användningen -Kontrollera inhalations- förmågan -Aktivera/initiera aktionsplan vid akuta besvär

• Ordna uppföljnings - besök

Livshotande attack• Nebuliserad beta-2-stimulerare

med ipratropium• O2 för att nå SaO2 ≥ 90 %• Intravenös steroidbehandling• Ev. teofyllin

Ingen behandlingseffekt eller försämring

PEF < 50 %

Symtom kvarstår, högriskpatient, väsentligen utan för-bättring

• Inhalerad beta-2-stimulerare varje timme eller kontinuerligt

• Inhalerad antikolinergika var sjätte timme

• Ev. teofyllin

Förnyad undersökning efter 30–60 minuter

Ofullständig behandlingseffektPEF 50–75 %Måttliga symtom

God behandlingseffekt

PEF > 75 %

Besvärsfrihet 1 timme efter senaste behandling

Normal fysikalisk undersökning

Individualiserad handläggning Beakta riskfaktorer för astmadöd (Faktaruta 1)

Vårdavdelning• Inhalerad beta-2-stimulerare

med ipratropium• Orala steroider• O2 om hypoxi• Monitorera PEF eller FEV1,

SaO2 och puls

IntensivvårdEv. intubation och ventilatorbehandlingIndividualiserad behandling

Uppföljning av akut astmaOm riskfaktorer för astmadöd (Faktaruta 1) föreligger, bör inläggning övervägas även om patienten förbättras på be-handling. Riskfaktorer och anfallets svårighetsgrad har också betydelse för hur snabbt och var uppföljning bör ske. Det är också viktigt att alla akutbehandlade patienter får en snar tid för uppföljning med läkarbesök och patientutbildning. Per-oral steroidbehandling ges under fem till tio dagar, ingen nedtrappning behövs.

Behandling av astma hos barnAstmafenotyper hos barnFlera försök har på senare år gjorts för att försöka subgrup-pera obstruktiva besvär hos framför allt förskolebarn. Ännu finns dessvärre inget säkert eller vedertaget system som är kliniskt användbart på individnivå. I vissa sammanhang, ex-empelvis i Socialstyrelsens nationella riktlinjer, används be-greppen kronisk respektive episodisk astma. Denna gruppe- ring speglar frekvensen symtom och till viss del svårighets-graden, men inte den bakomliggande patogenesen. När det gäller förskolebarn är de bakomliggande mekanismerna be-tydelsefulla. I flera decennier har man känt till att många småbarn får obstruktiva besvär enbart vid förkylningar, utan att detta är kopplat till allergi eller atopi, medan andra ut-vecklar vad vi vanligtvis kallar astma, oavsett om den är lindrig/episodisk eller svårare med ett mer kroniskt förlopp. Svenska Barnläkarföreningen har därför valt att använda be-greppen äkta astma och infektionsastma. I Socialstyrelsens nationella riktlinjer används inte dessa begrepp men mot bakgrund av att de tillämpas inom barnmedicinen i Sverige har Läkemedelsverket valt att inkludera dem i detta avsnitt av behandlingsrekommendationen.

Äkta astma är den helt dominerande astmafenotypen bland skolbarn och tonåringar, men ses också hos späd- och småbarn. Äkta astma orsakas av inflammation i luftvägarna, ofta med eosinofila celler. Neutrofil inflammation liksom blandformer förekommer också. Barnen har ofta andra

tecken på allergi eller allergisk sjukdom, varav cirka 40 % har eksem. I de tidiga tonåren har cirka 80 % blivit allergiskt sensibiliserade och över 50 % har samtidig allergisk rino-konjunktivit.

Infektionsastma kan drabba upp till 15–20 % av alla 1- till 2-åringar, men äkta astma drabbar cirka 5–7 % av barnen i tidig skolålder och cirka 8–10 % av barn i tonåren. Infek-tionsastma är den vanligaste fenotypen hos småbarn och de-buterar ofta före ett års ålder och växer ofta bort före 3–4 års ålder. Barnen har bara besvär vid förkylningar och de har inga andra tecken på allergisk sjukdom. De bakomliggande mekanismerna till infektionsastma är inte fullt klarlagda, men en medfödd flödesbegränsning i luftvägarna (”trängre luftvägar”) anses vara en bidragande orsak. Underhållsbe-handling med inflammationsdämpande läkemedel har därför inte samma självklara plats i terapin vid infektionsastma som vid andra astmatyper.

BPD-astma, en tredje astmafenotyp, ses hos för tidigt födda barn, speciellt de som haft bronkopulmonell dysplasi (BPD). Dessa barn har hyperreaktiva luftvägar och reagerar med luftvägsobstruktion vid förkylning och ansträngning trots avsaknad av påvisbar inflammation i luftvägarna eller associerad allergi/atopi. Troligen beror den ökade bronkiella hyperreaktiviteten hos dessa barn på hypertrofi av muskula-turen i bronkväggarna.

SymtomDe viktigaste symtomen vid astma hos barn är:• Pipande/väsande andning• Tung ansträngd andning• Natthosta• Hosta vid ansträngning• Långvarig hosta vid förkylning• Nedsatt ork/fysisk prestationsförmåga

Flera så kallade triggerfaktorer kan tillfälligt orsaka ast-maattacker eller ökade astmabesvär. De vanligaste trigger-faktorerna hos barn är förkylning och ansträngning, men också rå eller kall luft, allergen, rök och starka dofter kan framkalla astmabesvär. För översikt över trigger- och riskfak-torer, se Tabell I i avsnittet Behandling av astma hos vuxna.

Diagnostik och differentialdiagnostik • Astmadiagnosen baseras på sjukhistoria, där barnet upp-

visar typiska symtom angivna i punktlistan ovan. Dia-gnoskriterier för förskolebarn redovisas i Faktaruta 2.

• Hos små- och förskolebarn kan ett enkelt ansträng-ningstest (spring i korridoren) användas för att om möjligt objektivisera diagnosen. Behandlingsförsök kan användas i samma syfte. I denna åldersgrupp bör aller-gitestning mot födoämnesallergen ingå, särskilt mjölk och ägg.

• Hos äldre barn, från 5 till 6 års ålder, bör diagnosmiss-tanken bekräftas med objektiva metoder såsom spiro-metri eller PEF-mätning, och den diagnostiska utred-ningen kan följa flödesschemat för utredning av misstänkt astma hos vuxna (Figur 1). Vanligtvis används reversibilitetstest, där en ökning av FEV1 ≥ 12 % från predikterat värde talar för astma. Används PEF-mätning talar en variabilitet om minst 13 % för astma (högsta – lägsta/medelvärde).



Faktaruta 1. Riskfaktorer för astmadöd.

Tidigare akut svår astma

Tidigare intensivvård, intubation

Två sjukhusinläggningar för astma under det senaste året

Tre akutbesök för astma det senaste året

Inläggning den senaste månaden för astma

Svår födoämnesallergi

Stort medicinintag

Hög förbrukning av inhalerad beta-2-stimulerareBehandlas med, eller har nyligen behandlats med, perorala glukokortikoider

Dålig följsamhet till ordinerad behandling

Annan komplicerande sjukdom

Kardiovaskulär sjukdom

Psykisk sjukdom

Patient som har svårt att lägga märke till sin obstruktivitets-grad (poor perceivers)

Svåra socioekonomiska förhållanden, till exempel missbruk

Patienter med språksvårigheter



• I oklara fall kan olika provokationstester (metakolin-provokation, mannitol, torrluft, ansträngning) använd-as för att påvisa bronkiell hyperreaktivitet.

• Lungröntgen görs bara i oklara fall, vid dåligt behand-lingssvar och vid svår astma. Då missbildningar av lungor och bronker kan ge astmaliknande symtom ska lungröntgen också göras vid astmadiagnos på barn < 6 månader. Viss frikostighet med lungröntgen rekom-menderas vid astmadiagnos på barn < 12 månader.

• Andra undersökningar, som spädbarnsspirometri, CT-thorax, bronkoskopi etc. görs bara i utvalda fall och då främst vid svår astma och i differentialdiagnostiskt syfte. Exempel på differentialdiagnoser redovisas i Faktaruta 3.

UnderhållsbehandlingUnderhållsbehandling syftar till att barnet i största möjliga mån ska vara besvärsfritt och ha god astmakontroll (Ta-bell III, Grad av astmakontroll). Behandlingen bygger på såväl farmakologisk som icke-farmakologisk behandling. Den icke-farmakologiska behandlingen innebär att barn som är allergiska inte i onödan ska utsättas för kontinuerlig exposition för allergen som de är allergiska mot, då även ”lågdosexponering” vid allergi ger ökad inflammation i luftvägarna med sämre astmakontroll som följd. Bostaden ska vara välventilerad, utan fukt- och mögelproblem. Expo-nering av barnet för tobaksrök ska undvikas.

I den farmakologiska behandlingen ger luftrörsvidgande läkemedel lindring vid tillfälliga besvär, medan antiinflam-matoriska läkemedel utgör basen i behandlingen då under-hållsbehandling är indicerad. Det vetenskapliga underlaget för underhållsbehandling av astma hos förskolebarn är dock begränsat, och i den yngsta åldersgruppen (< 2 år) baseras rekommendationerna på enstaka studier, extrapolering från studier på äldre barn samt på expertutlåtanden.

Astma – behandlingstrappa för barn < 6 årI denna åldersgrupp är infektionsastma relativt vanligt före-kommande, varför behandlingsrekommendationerna skiljer sig något från vad som rekommenderas för äldre barn och tonåringar. De läkemedel som anges i detta avsnitt är inte godkända för alla åldrar, enligt gällande produktinforma-tion för respektive läkemedel. För de åldrar där godkänd indikation saknas baseras nedan angivna råd på Svenska Barnläkarföreningens riktlinjer. Behandlingstrappa för barn < 6 år redovisas i Tabell IV. Specificering av dosering-arna för inhalationssteroider redovisas i Tabell VI.

Astma – behandlingstrappa för barn ≥ 6 årÄkta astma är den dominerande astmatypen i denna ålders-grupp och behandlingen följer i stort behandlingstrappan för vuxna. De läkemedel som anges i detta avsnitt är inte godkända för alla åldrar, enligt gällande produktinforma-tion för respektive läkemedel. För de åldrar där godkänd indikation saknas baseras nedan angivna råd på Svenska Barnläkarföreningens riktlinjer. Behandlingstrappa för barn ≥ 6 år redovisas i Tabell V. Specificering av doseringar för inhalationssteroider redovisas i Tabell VI.

Faktaruta 2. Kriterier för astmadiagnos hos förskolebarn.

• 3:e obstruktiva episoden om < 2 år

• 1:a obstruktiva episoden om < 2 år och andra tecken

på allergisk sjukdom föreligger, såsom eksem eller

födoämnesallergi

• 1:a obstruktiva episoden om > 2 år

Enligt Svenska Barnläkarföreningen.

Faktaruta 3. Differentialdiagnoser till astma hos barn.

• Främmande kropp – särskilt småbarn

• Malaci, stenoser och andra missbildningar av trakea

och bronker

• Kärlring, och andra kärlanomalier som komprimerar

trakea och bronker

• Hjärtfel

• Kroniska infektioner, till exempel cystisk fibros,

ciliedefekt och immunbrist

• Postinfektiösa lungskador med obliterativ bronkiolit

eller fokalt emfysem

• Bronkopulmonell dysplasi

• Exercise-induced laryngeal obstruction (Vocal Cord

Dysfunction) och annan ansträngningsutlöst laryngeal

obstruktion

• Sensorisk hyperreaktivitet




Tabell IV. Behandlingstrappa för barn < 6 år.

Steg 1 Periodiska besvär enbart vid förkylning. Vid kortvariga och lindriga besvär används enbart beta-2-stimulerare vid symtom, helst som inhalation med spray och andningskammare (spacer). Vid svårare infektionsutlösta besvär kan man prova periodisk behandling med leukotrienantagonist 4 mg/dag i cirka 10 dagar eller lågdos inhalations-steroid (motsvarande flutikason 125 µg × 4 de första 3–4 dagarna, därefter 125 µg × 2 i ytterligare cirka 7 dagar).

Steg 2 Besvär mellan förkylningarna och/eller infektionsutlöst astma > 1 gång/månad, och/eller svåra anfall.

Regelbunden underhållsbehandling med inhalationssteroid i låg–medelhög dos, eller vid lindrigare besvär enbart leukotrienantagonist 4 mg/dag. Beta-2- stimulerare ges vid symtom.

Steg 3 Vid bristande kontroll trots behandling enligt steg 2.

Kombination av inhalationssteroid i låg–medelhög dos och leukotrienanta-gonist 4 mg/dag. Långverkande beta-2-stimulerare kan provas från 4 års ålder (eventuellt som kombinationspreparat), men det vetenskapliga stödet för sådant tillägg är svagt i denna åldersgrupp. Beta-2-stimulerare ges vid symtom.

Steg 4 Vid fortsatt bristande kontroll trots behandling enligt steg 3.

Kombination av inhalationssteroid i hög dos och leukotrienantagonist 4 mg/dag. Långverkande beta-2-stimulerare kan provas från 4 års ålder (eventuellt som kombinationspreparat), men det vetenskapliga stödet för sådant tillägg är svagt i denna åldersgrupp. Beta-2-stimulerare ges vid symtom. Behandlingsråden i steg 4 baseras huvudsakligen på expert- utlåtanden.

Tabell V. Behandlingstrappa för barn ≥ 6 år.

Steg 1 Lindriga och/eller sporadiska besvär. Snabbverkande beta-2-stimulerare vid symtom.

Steg 2 Återkommande ansträngningsutlösta besvär och/eller behov av beta-2-stimulerare > 2 gånger/vecka.

Inhalationssteroid i låg–medelhög dos. Vid lindriga besvär kan monoterapi med leukotrienantagonist 5–10 mg per dag prövas. Snabbverkande beta-2-stimulerare ges vid symtom.

Steg 3 Vid bristande kontroll med behandling enligt steg 2.

Inhalationssteroid i låg–medelhög dos i kombination med leukotrienanta-gonist 5–10 mg/dag och/eller långverkande beta-2-stimulerare (eventuellt som kombinationspreparat). Snabbverkande beta-2-stimulerare ges vid symtom.

Steg 4* Vid bristande kontroll med behandling enligt steg 3.

Som steg 3 men med inhalationssteroid i högdos.

Steg 5* Bristande kontroll trots behandling enligt steg 4.

Omalizumab, Airsonett, teofyllin, azitromycin, perorala steroider. För närmare beskrivning av dessa läkemedel, se Astmaläkemedel – en översikt på sidan 28 i avsnittet om astma hos vuxna. Det finns också erfarenhet av att använda tiotroprium till barn med uttalad hyperreaktivitet och barn med BPD-astma.

*Barn som får behandling motsvarande steg 4 och 5 bör skötas av, eller i samråd med, specialistmottagning.

Tabell VI. Dygnsdoser av inhalationssteroider till barn (µg).

Barn 0–5 år Låg dos Medelhög dos Hög dos

Budesonid pMDI1

Budesonid nebuliserat200500

4001 000

> 400

Beklometasondipropionat (HFA2) 100 200 > 200

Flutikasonpropionat 100 200 > 200

Barn 6–11 år

Budesonid DPI3 200 400Budesonid nebuliserat 500 1 000

> 400> 1 000

Beklometasondipropionat HFA 50–100 > 100–200 > 200

Flutikasonpropionat DPI 200 200–400 > 400

Flutikasonpropionat HFA 200 500 > 500

Mometasonfuroat 100 < 400 ≥ 400

Barn ≥ 12 år Se rekommendation för behandling av astma hos vuxna.

1pMDI = Pressurized Metered Dose Inhaler, 2HFA = hydrofluoroalkan, 3DPI = Dry Powder Inhalers.

Tabell VII. Klassificering av astmans svårighetsgrad hos barn > 2 år, baserat på behov av medicinering och symtom.

Svårighetsgrad Behov av medicinering

1 (lindrig) Steg 1 på behandlingstrappan.Ingen underhållsbehandling, endast: Kortverkande beta-2-stimulerare vid behov, +/- leukotrienantagonist eller inhalationssteroid vid förkylning.

2 (måttlig) Steg 2 på behandlingstrappan.Underhållsbehandling med:Inhalationssteroid i låg–medelhög dos,eller leukotrienantagonist i monoterapi, + beta-2-inhalation vid behov.

3 (medelsvår) Steg 3 på behandlingstrappan.Underhållsbehandling med:Inhalationssteroid i låg–medelhög dos + leukotrienantagonist och/eller långverkande beta-2-stimulerare+ beta-2-inhalation vid behov.

4 (svår) Steg 4 på behandlingstrappan.Underhållsbehandling med:Inhalationssteroid i högdos + leukotrienantagonist och/eller långverkande beta-2-stimulerare + beta-2-inhalation vid behov.

5 (svår och terapiresistent) Steg 5 på behandlingstrappan.Tillägg med något av följande:AirsonettOmalizumabMakroliderTeofyllinTiotropium

Astmasymtom

A Inga symtom

B Symtom 1–2 dagar/vecka, exempelvis ansträngningsutlöst astma eller förkylningsframkallade besvär.

C Symtom 3–6 dagar/vecka.

D Dagliga symtom.

Uppföljning, omprövning och avslutande av läkemedelsbehandlingenBarn med astma bör kontrolleras regelbundet, vanligen 1–2 gånger/år. Vid nydiagnos behövs initialt tätare kontrol-ler, likaså kan småbarn med astma och barn med svår astma behöva det. Se nedan för beskrivning av kontroller av barn med astma.

Behandlingen ska leda till god astmakontroll, men barnet ska inte behöva ha fler läkemedel eller högre doser än vad som krävs för att uppnå detta. Behandlingen inleds vanligen på steg 2 i behandlingstrappan. En till tre månader efter det att behandling har påbörjats utvärderas resultatet och be-handlingen justeras så att god kontroll erhålls med lägsta möjliga doser. Barn som varit helt besvärsfria under 6–12 månader kanske inte längre behöver underhållsbehandling. Man bör då överväga att prova att sätta ut den regelbundna underhållsbehandlingen. Om astmabesvären då återkom-mer återinsätts behandling igen enligt tidigare. Vid infek-tionsastma hos småbarn, det vill säga den astmatyp som ofta växer bort under småbarnsåren, finns anledning att prova medicinutsättning under sommarmånaderna då förkylningar inte är lika frekventa.

Kontroller av barn med astma• Bedömning av astmakontroll, det vill säga uppnås be-

handlingsmålen? De vanligaste orsakerna till att barn inte uppnår god astmakontroll är att de inte tar medicin-erna, att de inte tar medicinerna på rätt sätt, att de un-derbehandlas, att de utsätts för oönskad allergenexpo-nering eller att de utsätts för passiv rökning i hemmet. För att uppnå god astmakontroll krävs att patient och föräldrar har god kunskap om sjukdomen, vilka be-handlingsmål som eftersträvas samt att de är delaktiga i behandlingen.

• Med fördel kan graden av astmakontroll uppskattas med validerade scoringsystem, till exempel Astma Kontroll Test (www.asthmacontrol.com), eller svårig-hetsgraderas enligt Svenska Barnläkarföreningen (Ta-bell VII) eller GINA (www.ginasthma.org).

• Bedömning av lungfunktion med flöde/volymkurva eller PEF (från cirka 5 till 6 års ålder).

• Värdering av biverkningar, som till exempel kan vara candidabesvär i munnen av inhalationssteroid, påverk-ad längdtillväxt, systemisk glukokortikoidbiverkan vid höga totala steroiddoser från astmaläkemedel och na-sala steroider, magbesvär av leukotrienantagonist, neu-rologiska/psykiska biverkningar av leukotrienantago-nist och inhalationssteroid.






• Inflammationsmarkörer ingår inte som rutin i uppfölj-ningen av barn med astma, men analys av utandad kvä-veoxid (FENO) kan underlätta bedömningen.

Akuta astmasymtom hos barnSvårighetsgradering av akut astma hos barn framgår av Tabell VIII (< 2 år) och Tabell IX (> 2 år).

Mycket svår astmaBarn som vid ankomsten till vårdinrättning har mycket svåra besvär eller som trots nedanstående behandling försämras, behöver omedelbar intensivvård. Vid svåra akuta astmasym-tom bör därför anestesiläkare kontaktas för bedömning om indikation för intensivvård föreligger.

Tecken på försämring är tilltagande trötthet/oro, stig-ande pCO2 och tilltagande acidos, och/eller syresättnings-svårigheter. Behandling sker i samråd med anestesiläkare.

Behandling av akut astma hos barnDe läkemedel som anges i detta avsnitt är inte godkända för alla åldrar, enligt gällande produktinformation för respektive läkemedel. De råd om läkemedelsbehandling vid akut astma hos barn som anges nedan baseras på rekommendationer från Svenska Barnläkarföreningen.

Egenbehandling vid episod med ökade astmasymtomAlla barn med astma bör utrustas med en skriftlig plan för behandling av exacerbationer. Vid luftvägsinfektion eller till-fällig försämring kan beta-2-stimulerare vid behov ges var 3:e till 4:e timme. Hos barn med underhållsbehandling av inhala-tionssteroid bör dosen ökas 3–4 gånger under 7–10 dagar. Dosen fördelas helst på 3–4 dosintag per dygn. Om barnet inte förbättras, eller om förbättringen varar mindre än två timmar, bör akutmottagning uppsökas.

Akutbehandling – på sjukhus eller vårdinrättningFör översikt över läkemedelsbehandling på sjukhus eller annan vårdinrättning som har beredskap för att ta emot barn med akut astma, se Tabell X.• Syrgas: Till påverkad patient och/eller vid saturation

(SaO2) ≤ 90 %. Saturationen ska hållas > 90 %, men vanligen rekommenderas målvärden om minst 93–95 %.

• Vätska: Rikligt med dryck peroralt. Vid svårt anfall ges vätska intravenöst.

Tabell VIII. Svårighetsgradering av astmaanfall hos barn < 2 år.

Lindriga besvär Opåverkad i vila, orkar leka, andningsfrekvens 30–40/minut. Lätta indragningar. SaO2 > 96 %.

Måttliga besvär Opåverkad i vila, påverkad vid ansträngning (lek), andningsfrekvens 40–50/minut. Måttliga indragningar. SaO2 91–96 %.

Svåra besvär Påverkad i vila, börjar bli trött, andningsfrekvens > 50/minut. Kraftiga indragningar, SaO2 < 85–91 %.

Tabell IX. Svårighetsgradering av astmaanfall hos barn > 2 år.

Lindriga besvär Opåverkad i vila, opåverkat tal, lätta indragningar, lätt väsande utandning, lätta indragningar, oftast ronki. SaO2 > 96 %.

Måttliga besvär Nedsatt aktivitet, men orkar röra sig, påverkat tal, måttliga indragningar och ronki. SaO2 91–96 %.

Svåra besvär Påverkad i vila, andnöd, barnet orkar bara andas, talar enstaka ord, kraftiga indragningar och rikligt med ronki. SaO2 < 90 %.

Gradering av astmaanfall barn < 2 år (Tabell VIII) och > 2 år (Tabell IX), modifierat från Stadieindelning vid bedömning av akut astma/bronkit hos barn: Barnläkarföreningens sektion för barn- och ungdomsallergologi; www.barnallergisektionen.se och Norgren S, Ludvigsson JF, Norman M. Akut Pediatrik: Liber; 2010.



Tabell X. Läkemedelsbehandling vid akut astma hos barn.

Luftrörsvidgande läkemedel, i första hand som inhalation, ska kunna erbjudas på alla vårdinrättningar som har beredskap för att ta emot patienter med akut astma och ges till alla med astmaanfall eller tecken på bronkobstruktivitet. Vanligtvis används beta-2- stimulerare. Dessa kan vid behov kombineras med antikolinergika som förlänger och förstärker effekten. Vid dåligt svar på beta-2- stimulerare kan man prova adrenalininhalation. Särskilt småbarn med obstruktiv bronkit/infektionsastma kan ha nytta av adrenalinets slemhinneavsvällande effekt. Inhalationsläkemedlen kan tillföras med hjälpmedel redovisade i den vänstra kolumnen nedan. Enligt Socialstyrelsens nationella riktlinjer rekommenderas i första hand spray och andningsbehållare.

Spray och andningsbehållare (spacer) • Salbutamol, 0,1 mg/dos: < 2 år: 4 puffar> 2 år: 6 puffar.> 6 år: 6–12 puffar Inhalationerna kan vid svår astma upprepas efter 20–30 minuter första timmen, sedan med glesare intervall beroende på behandlingssvar.

Jet- eller ultraljudsnebulisator (späd vid behov med fysiologisk NaCl till minst 2 ml totalvolym)

• Salbutamol, 1 mg/ml, 2 mg/ml och 5 mg/ml: ≤ 30 kg: 2,5 mg> 30 kg: 5 mg

• Terbutalin, 2,5 mg/ml: ≤ 20 kg: 2,5 mg> 20 kg: 5 mg

• Adrenalin, 1 mg/ml: ≤ 2 år: 1 mg> 2 år: 2 mg

• Inhalationerna kan vid svår astma upprepas efter 20–30 minuter första timmen, sedan med glesare intervall beroende på behandlingssvar.

• Ipratropiumbromid, 0,25 mg/ml: < 12 år: 0,25 mg≥ 12 år: 0,5 mg

• Läkemedlet kan vid svår astma upprepas efter 20–30 minuter första timmen, sedan ges det vanligen var 6:e timme.

Maxin-nebulisator • Salbutamol: Använd styrkan 5 mg/ml och mängden 2 ml. ≤ 35 kg: Inhalera 1 minut. En andra dos ges vanligen efter 15 minuter. > 35 kg: Inhalera 2 minuter. En andra dos ges vanligen efter 15 minuter. Proceduren kan vid svår astma upprepas efter 30 minuter första timmen, sedan med glesare intervall beroende på behandlingssvar. Vid flödning framför näsa och mun dubbleras inhalationstiderna.

• Salbutamol + ipratropiumbromid: 1 ml salbutamol 5 mg/ml + 1 ml ipratropiumbro-mid 0,25 mg/ml. ≤ 35 kg: Inhalera 2 minuter. En andra dos ges vanligen efter 15 minuter. > 35 kg: Inhalera 2–4 minuter. En andra dos ges vanligen efter 15 minuter. Proceduren kan vid svår astma upprepas efter 30 minuter första timmen, sedan med glesare intervall beroende på behandlingssvar. Vid flödning framför näsa och mun dubbleras inhalationstiderna.

• Adrenalin (l-adrenalin): Använd 1 mg/ml och mängden 2 ml. Inhalera 1 minut. En andra dos ges vanligen efter 15 minuter. Proceduren kan vid svår astma upprepas efter 30 minuter första timmen, sedan med glesare intervall beroende på behand-lingssvar. Vid flödning framför näsa och mun dubbleras inhalationstiderna. Till mycket svårt påverkat barn kan adrenalin (1 mg/ml) som alternativ ges intramus-kulärt i dosen 0,01 ml/kg (max 0,5 ml).

Perorala steroider eller steroidinjektion, behövs ofta vid astmaanfall och ges alltid vid måttlig och svår astma.

Perorala steroider • Tablett betametason 0,5 mg: 3–4 mg (0,25 mg/kg med maxdos 8 mg, men 3–4 mg är vanligtvis tillräckligt vid akut astma). Oftast räcker en engångsdos. Vid svåra anfall ges nedtrappning under 3–5 dagar.

• Tablett prednisolon 2,5 mg, 5 mg, 10 mg: 1–2 mg/kg/dag fördelat på 3 dostillfällen. Maxdos 60 mg/dygn, men oftast räcker en maxdos på 30 mg/dygn. Prednisolon ges vanligen under 3 dagar, längre vid svåra anfall.

Intravenös behandling medsteroider

• Injektionslösning betametason 4 mg/ml: Barn 4 mg. Tonåringar och vuxna 4–8 mg. Ges intramuskulärt eller intravenöst.

• Injektionslösning hydrokortison 50 mg/ml: 8 mg/kg som laddningsdos (minsta dos 25 mg, högsta dos 200 mg). Behövs ytterligare doser ges 2 mg/kg var 6:e timme (vanligen med 25 mg, 50 mg eller 100 mg × 4).



Antibiotika, ges vid klinisk misstanke om bakteriell infektion.

Tilläggsbehandlingar, bör kunna erbjudas på akutmottagningar i anslutning till sjukhus och ges vid svåra astmaanfall som inte förbättras, eller försämras på ovanstående behandling.

Magnesium God erfarenhet finns av behandling med intravenös infusion av magnesium, som mag-nesiumsulfat 246 mg/ml (1 mmol/ml). Rekommenderad dos är 40–50 mg/kg (max 2 g) under cirka 20 minuter, förslagsvis spädd i 100 ml NaCl. Infusionen kan vid behov upp-repas 3–4 gånger med 4–6 timmars intervall. Behandlingen tolereras i allmänhet väl och biverkningar är få vid ovanstående dosering. Dock har viss flush och sveda på in-jektionsstället rapporterats i vissa studier.

Teofyllin Ges rektalt eller som intravenös injektion. Klysma 50 mg, 100 mg, 250 mg: Under 1 år, ge 3 mg/kg var 8:e timme. Över 1 år, ge 6 mg/kg var 8:e timme. Första dosen halveras om teofyllin har givits de senaste 4 timmarna. Första dosen seponeras om teofyllin har givits de senaste 2 timmarna. Injektionsvätska teofyllamin 23 mg/ml: Långsam intravenös injektion var 8:e timme. Samma dos som för klysma.

Terbutalin Ges som kontinuerlig intravenös infusion. Infusion terbutalin: 1 ml terbutalin infusionslösning (0,5 mg/ml) späds med 24 ml glukos 50 mg/ml, vilket ger en koncentration på 20 mikrogram/ml. Ge 4–6 mikrogram/kg/timme som kontinuerlig infusion. Svagt vetenskapligt stöd.

Tabell X. Forts.

Följande system för kvalitetsgradering av evidens används i behandlingsrekommendationen:(efter NHS Research and Development, 1999; http://www.cebm.net)

1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie1 c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfi-densintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.)2 c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”)3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet3 b Individuella fall-kontrollstudier4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.

Gradering av rekommendationerA Baseras på evidensgrad 1a, b eller cB Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och bC Baseras på evidensgrad 4D Baseras på evidensgrad 5


Överläkare Monica Arvidsson AllergisektionenSahlgrenska Universitetssjukhuset413 45 Göteborg

Överläkare Johan Berkius Operations- och intensivvårdsklinikenVästerviks sjukhus593 81 Västervik

Professor, överläkare Leif Bjermer Lung- och allergiklinikenSkånes universitetssjukhus (SUS)Klinikgatan 18221 85 Lund

Docent Kerstin Claesson LäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent Barbro Dahlén Institutionen för medicinKarolinska Institutet, Huddinge171 77 Stockholm

Överläkare Inger Dahlén Lung- och allergisjukdomarAkademiska sjukhuset751 85 Uppsala

Professor Arne Egesten Avdelning för Lungmedicin och AllergologiLunds universitetSkånes universitetssjukhus221 85 Lund

Docent, överläkare Ann Ekberg Jansson Avdelningen för invärtesmedicin och klinisk nutritionSahlgrenska AkademinGöteborgs universitetAngereds Närsjukhus424 22 Göteborg

Docent, sjukgymnast Margareta Emtner Institutionen för neurovetenskap, Fysioterapi BMC Uppsala universitet751 24 Uppsala

Specialist i allmänmedicin Luisa Escuder Miquel Centrum för allmänmedicin, CEFAMAlfred Nobels Allé 12141 81 Huddinge

Assistent Malika Hadrati LäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent, överläkare Bill Hesselmar Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus413 45 Göteborg&Hälso- och sjukvårdsavdelningenRegionkanslietVästra Götalandsregionen

Professor, överläkare Christer Janson Institutionen för medicinska vetenskaper Akademiska sjukhuset751 85 Uppsala

Specialistläkare Jon Roald Konradsen Institutionen för kvinnors och barns hälsa Karolinska Institutet171 77 Stockholm&Lung- och allergimottagningenAstrid Lindgrens BarnsjukhusKarolinska sjukhuset171 76 Solna

Professor Kjell Larsson Lung- och luftvägsforskningInstitutet för miljömedicinKarolinska Institutet171 77 Stockholm

Docent, överläkare Ann Lindberg Institutionen för Folkhälsa och Klinisk medicinEnheten för medicin Umeå Universitet901 87 Umeå

Distriktsläkare, med.dr Karin Lisspers Vårdcentralen GagnefBox 4785 21 Gagnef&Institutionen för Folkhälso- och vårdvetenskapUppsala universitet

Professor Bo Lundbäck*Avdelningen för invärtesmedicin och klinisk nutrition, Krefting Research CentreBox 424405 30 Göteborg



Deltagarlista

Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket. Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket ([email protected]).



Professor Claes Göran Löfdahl Avdelning för Lungmedicin och AllergologiLunds universitetSkånes universitetssjukhus221 85 Lund

Docent Andrei Malinovschi Institutionen för medicinska vetenskaperKlinisk fysiologi, Uppsala universitetAkademiska sjukhuset, ing. 40, 5tr751 85 Uppsala

Specialistläkare Stéphanie Mindus Lung- och allergisektionenAkademiska sjukhuset751 85 Uppsala

Distriktsläkare Peter Odebäck Capio Närsjukvård&Skagerns Vård- och HälsoenhetHemgatan 10547 31 Gullspång

Lungläkare, klinisk utredare Helga Haugom Olsen LäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Professor Anna Carin Olin Arbets- och miljömedicinSahlgrenska universitetssjukhuset413 45 Göteborg

Överläkare Teet Pullerits AllergisektionenSahlgrenska Universitetssjukhuset413 45 Göteborg

Specialistläkare, med.dr Peter Rosenberg (projektledare)LäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Apotekare Anna Skogh Andrén LäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Professor, överläkare Magnus Sköld Lung- och allergiklinikenKarolinska Universitetssjukhuset, Solna171 76 Stockholm

Specialistläkare Karin Strandberg Lung- och allergiklinikenAkademiska sjukhuset751 85 Uppsala

Överläkare Josefin Sundh LungklinikenUniversitetssjukhuset Örebro701 85 Örebro

Klinisk utredare, farmakolog Karolina Törneke LäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

*Deltog inte vid mötet men har bidragit i efterarbetet.



BAKGRUNDSDOKUMENTATION

Astma – bakgrund, epidemiologi, astmafenotyper, diagnostikKarin Lisspers

Inhalationssteroider vid astmaChrister Janson, Peter Odebäck

Beta-2-stimulerareKarin Strandberg

AntileukotrienerKarin Strandberg

BarnastmaJon R Konradsen

Svårbehandlad astma Barbro Dahlén

Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.

Läkemedelsbehandling vid astma – bakgrundsdokumentation

Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se



BakgrundDefinition och karaktäristikaAstma är en heterogen sjukdom som karaktäriseras av kro-nisk luftvägsinflammation. I definitionen ingår luftvägs-symtom som varierar över tid och i intensitet, tillsammans med en variabel luftvägsobstruktion samt hyperreaktivitet. De vanligaste symtomen är återkommande episoder med andnöd, pipande andning och hosta. Luftvägsobstruktio-nen är reversibel, antingen spontant eller efter behandling.

Epidemiologi Astma är en vanlig kronisk sjukdom som fortfarande ökar generellt i världen och utgör ett stort globalt hälsoproblem i alla åldrar. Två stora internationella studier, ECRHS (Euro-pean Community Respiratory Health Survey), och ISAAC (the International Study of Asthma and Allergy in Children), har visat stora variationer i prevalensen mellan olika länder, med en högre prevalens i västvärlden och en lägre i utveck-lingsländer. I ISAAC-studien varierade den nationella preval-ensen av symtomet väs (wheeze) i 6–7 års ålder mellan 2 % och 36 % och i ECRHS-studien, med en studiepopulation mel-lan 20 och 44 år mellan 4 % och 32 %. I ECRHS från 1996 varierade andelen med aktuell astmadiagnos mellan 2 % och 12 % (1,2).

Ökningen av astma i västvärlden bedöms avta men bilden är inte entydig. I tre svenska studier från olika delar av landet har man visat såväl avplanande som fortsatt ökad prevalens av diagnostiserad astma hos vuxna under de 20 senaste åren, medan prevalensen av symtom associerade med astma har kvarstått på samma nivå eller minskat (3,4,5). Ett liknande mönster har visats i en svensk studie med barn mellan 1996 och 2006 (6). En ökad medvetenhet om sjukdomen samt förbättrad diagnostik och behandling kan vara en del av förklaringen. Framför allt hos barn har andelen med aller-gisk sensibilisering, som är en riskfaktor för utveckling av astma, ökat vilket sannolikt innebär en fortsatt ökning av astma (7). Den uppskattade prevalensen av astma hos vuxna i Sverige idag är cirka 10 % (3,5).

Vad gäller det årliga insjuknandet i astma så är det högre hos barn och ungdomar, cirka 1/100/år, än hos vuxna, cirka 2/1 000/år (8,9). I barndomen är astma vanligare hos pojkar, men efter puberteten är sjukdomen lika vanlig hos båda könen och i vuxen ålder insjuknar fler kvinnor än män (8,10).

Även om astma i de flesta fall är en livslång sjukdom finns en grupp som tillfrisknar, vilket är vanligare hos barn och ungdomar än hos vuxna (11,12). I en svensk studie med barn som följdes från 7 år till 19 år fann man att hos 21 % hade sjukdomen gått i remission, 31 % bedömdes ha persist-erande astma och 38 % hade periodisk astma (11). Utmär-kande för de som tillfrisknat var att de bedömdes ha en lindri-gare astma och ej var sensibiliserade mot pälsdjur.

Trots goda behandlingsmöjligheter har många astmapa-tienter i Sverige dålig astmakontroll och nedsatt livskvalitet (13,14). De samhällsekonomiska konsekvenserna av sjukdo-men är också höga (15).

Astma – bakgrund, epidemiologi, astmafenotyper, diagnostikKarin Lisspers

SammanfattningAstma är en heterogen sjukdom som karaktäriseras av kronisk luftvägsinflammation samt variabel luftvägsob-struktion som är reversibel, antingen spontant eller efter behandling. Sjukdomen ökar globalt och i Sverige beräknas den nuvarande prevalensen till cirka 10 %. Viktiga riskfaktorer för astma är hereditet för astma, allergisk sensibilisering samt tobaksrök i närmiljö hos barn.

Astmafenotyper är grupper med specifika kännetecken varav de vanligaste är allergisk och icke-allergisk astma.

Diagnostiken bygger på en grundlig anamnes med kartläggning av riskfaktorer, förekomst av de vanligaste luftvägssymtomen som episodisk andfåddhet, pip i luftvägarna, hosta och trånghetskänsla i bröstet samt fastställande av variabel luftvägsobstruktion. Lungaus-kultationen är oftast normal. Undersökning av näsan bör ingå för att påvisa eventuell förekomst av rinit eller näspolypos.

Den viktigaste lungfunktionsundersökningen är spirometri med reversibilitetstest, även om sensitiviteten vid astmadiagnostik är låg. Detta test kan användas från cirka 6–7 års ålder. För astmadiagnos gäller en ökning av FEV1 med minst 12 % och > 200 ml efter bronkdila-tation. Om reversibilitet ej påvisas vid spirometri kan variabilitet bedömas med PEF-kurva. I de senaste inter-nationella riktlinjerna föreslås som diagnostiska kriteri-er en genomsnittlig dygnsvariabilitet under en vecka på > 10 % hos vuxna och > 13 % hos barn. Metoden har visats ha begränsningar både vad gäller sensitivitet och speci-ficitet. Allergitestning görs med pricktest, mätning av specifikt IgE i serum alternativt screeningtest. Vid fortsatt misstanke om astma trots negativa test kan be-handlingsförsök med inhalationssteroider prövas.

Det vetenskapliga underlaget för ostandardiserat ansträngningstest och utandad kväveoxid vid astmadia-gnostik bedöms som otillräckligt.

Alla astmapatienter bör bedömas med avseende på astmakontroll och framtida risk för negativa effekter som exacerbationer.

”Astma utgör ett stort globalt hälsoproblem i alla åldrar”

RiskfaktorerRiskfaktorer vid astma kan vara både miljö- och värdrelate-rade. Astma i familjen är en viktig riskfaktor och om någon/några inom närmaste familjen har astma ökar risken att in-sjukna flerfaldigt (16). Sambandet mellan allergisk sensibili-sering och astma har länge varit känt och såväl allergisk som icke-allergisk rinit ökar risken för att utveckla astma (16,17). Övervikt är en annan riskfaktor (18).

Tobaksrök i närmiljö, eller passiv rökning, är en känd riskfaktor för utveckling av astma hos barn och en longitudi-nell studie i norra Sverige visar ökad risk för utveckling av astma hos tonåringar (19). När det gäller sambandet mellan rökning och ökad risk för astma hos vuxna är bilden inte lika klar (20).

Andra riskfaktorer är luftföroreningar i arbetsmiljön som även kan vara associerade med okontrollerad astma hos vuxna (21). Som vid många andra kroniska sjukdomar är också låg socioekonomisk status en riskfaktor (22).

FenotyperAstmafenotyper är grupper med specifika demografiska, kliniska och/eller patofysiologiska kännetecken. Många fe-notyper har identifierats men mer forskning krävs för att på-visa den kliniska användbarheten vid astma (23). Nedan be-skrivs de vanligaste fenotyperna:• Allergisk astma – debuterar ofta i barndomen med

samtidig allergisk sjukdom som allergisk rinit, eksem och/eller mat- eller läkemedelsallergi. Ofta föreligger eosinofil inflammation vid undersökning av inducerat sputum. Allergisk astma svarar ofta bra på behandling med inhalationssteroider.

• Icke-allergisk astma – drabbar oftast vuxna men svarar oftast sämre på behandling med inhalationssteroider.

• Late-onset asthma eller astma med sen debut – drabbar oftare vuxna och speciellt kvinnor utan samtidig allergi. Dessa patienter kräver oftast högre doser av inhalations-steroider men kan också vara behandlingsrefraktära.

• Astma med permanent luftvägsobstruktion – en del pa-tienter som haft astma under lång tid utvecklar en perma-nent luftvägsobstruktion som anses bero på remodeling i luftvägarna.

• Astma vid fetma – vissa patienter med fetma har svåra luftvägssymtom men låg grad av eosinofil inflammation.

• Astma vid salicylsyreöverkänslighet – dessa patienter är ofta svårbehandlade och har samtidig näspolypos.

DiagnostikAtt diagnostisera astma kan vara svårt då sjukdomen är mångfacetterad och symtomen varierar både mellan individ-er och hos samma individ över tid. Många andra sjukdomstill-stånd liknar astma vilket innebär risk för såväl under- som

överdiagnostik (se Tabell I). I den initiala bedömningen ingår även identifiering av komorbiditeter. Förutom allergisk rinit finns vid astma en ökad förekomst av samtidig gastro-esofagal reflux, diabetes samt KOL.

Diagnostiken bygger på en grundlig anamnes med kart-läggning av eventuella riskfaktorer, att identifiera förekoms-ten av de vanligaste luftvägssymtomen, såsom episodisk andfåddhet, pip i luftvägarna, hosta och trånghetskänsla i bröstet samt att fastställa en variabel luftvägsobstruktion (24,25).

Nedan beskrivs de karaktäristika som är typiska och som vid förekomst ökar sannolikheten för att patienten verkligen har astma:• Mer än ett av följande luftvägssymtom (pip och väs,

andfåddhet, hosta, trånghetskänsla i bröstet), speciellt hos vuxna.

• Förvärring av symtom, oftast nattetid eller under tidig morgon.

• Symtom som varierar över tid och i intensitet.• Symtom som utlöses av virusinfektioner, ansträngning,

allergenexposition, väderomslag, skratt eller irritanter av olika slag.

• Om hereditet för astma, allergisk rinit eller eksem före-ligger samt om luftvägssymtomen startade i barndomen ökar sannolikheten för att patienten har astma. Vid un-dersökning av en patient med misstänkt astma är status oftast normalt. Det mest typiska auskultationsfyndet ronki kan saknas eller höras enbart vid forcerad expira-tion. I status bör även undersökning av näsan ingå för att påvisa eventuell förekomst av rinit eller näspolypos.

Diagnostiska undersökningarDen viktigaste lungfunktionsundersökningen är spirometri med reversibilitetstest, som kan användas från cirka 6–7 års ålder. För astmadiagnos gäller, förutom klinisk misstanke, en ökning av FEV1 med minst 12 % och > 200 ml, 10–15 minuter efter bronkdilatation. Spirometri med reversibili-tetstest har i studier visat relativt låg sensitivitet vid astma-diagnostik, vilket innebär att en reversibilitet med < 12 % inte utesluter astma (26). KOL-patienter har i många fall en reversibilitet > 12 % (och 200 ml), men har till skillnad från astma en kvarstående obstruktivitet med sänkt FEV1/FVC(VC) efter behandling (27).

Om reversibilitet ej kunnat påvisas vid spirometri kan vari-abilitet testas med PEF-kurva under en 7–14-dagarsperiod. PEF-mätningar görs morgon och kväll före och efter bronk-dilatation. I de senaste internationella riktlinjerna från GINA (the Global Initiative for Asthma) föreslår man att det talar för astma om den genomsnittliga dygnsvariabiliteten under en vecka överstiger 10 % hos vuxna och 13 % hos barn (24). PEF-mätning i hemmet vid diagnostik har i studier med barn visat sig ha begränsningar både vad gäller sensiti-vitet och specificitet (28).

Ytterligare en möjlighet är att mäta bronkiell hyperreakti-vitet genom ansträngningstest, där en sänkning av FEV1 med > 10 % och 200 ml från utgångsvärdet hos vuxna, och en sänkning av FEV1 med > 12 % eller av PEF med > 15 % hos barn, anses tala för astmadiagnos. I klinisk praxis kan det vara svårt att standardisera ett ansträngningstest och det



”Passiv rökning är en känd riskfaktor för utveckling av astma hos barn”



vetenskapliga underlaget för att bedöma sensitivitet och specificitet för ostandardiserade ansträngningstester anses också vara otillräckligt (29).

Allergitestning ingår i astmadiagnostiken och kan utföras med pricktest eller mätning av specifikt IgE i serum alterna-tivt screeningtest. Båda metoderna bedöms likvärdiga vad gäller diagnostisk säkerhet.

Värdet av mätning av utandad kväveoxid, FENO-mätning (Fractional Concentration of Exhaled Nitric Oxide), vid di-agnostik av astma är svårt att bedöma då det vetenskapliga underlaget är begränsat (30).

Vid fortsatt stark misstanke om astma trots negativa diagnostiska test kan behandlingsförsök med inhalationssteroi-der i medelhög till hög dos i två till tre månader prövas.

Vid fortsatt osäker diagnos kan bronkialprovokationstes-ter göras. Det vanligaste är metakolintest och på vissa kliniker finns även möjlighet till bronkialprovokation med mannitol och torrluft. Vid negativt metakolintest kan astmadiagnos med stor sannolikhet uteslutas medan ett positivt test även kan innebära att patienten har andra sjukdomar (31). För mannitol och torrluft anses det vetenskapliga under-laget otillräckligt för att kunna bedöma metodernas säker-het vad gäller diagnostik av ansträngningsutlöst bronkial-obstruktion (29).

Bedömningar av astmakontroll och framtida riskMålsättningen med astmabehandlingen är att uppnå full kontroll av sjukdomen. Enligt de senaste internationella riktlinjerna bör alla patienter med astma bedömas med av-seende på astmakontroll och även framtida risk för negativa effekter av astmasjukdomen, som exacerbationer, irreversibel lungfunktionsnedsättning och läkemedelsbiverkningar. Riskfaktorer för exacerbationer, oberoende av symtomkon-troll, är mer än en exacerbation det senaste året, dålig följsam-het till behandling, felaktig inhalationsteknik, nedsatt lung-funktion, rökning och eosinofili (24).

Oberoende riskfaktorer för exacerbationer är okontrolle-rad astma, frekvent medicinering med SABA (kortverkande beta-2-agonister), otillräcklig behandling med inhalations-steroider, lågt FEV1 (< 60 % av förväntat) och stora psykolo-giska och socioekonomiska problem. Andra faktorer är rökning, allergen exponering, komorbiditeter, graviditet och om patienten haft en eller flera svåra exacerbationer sen-aste året.

För bedömning av astmakontroll finns flera välvaliderade frågeformulär som är användbara i klinisk praxis, såsom ACT (Asthma Control Test) och ACQ (Asthma Control Questionnaire). För barn 4–11 år finns ett speciellt ACT framtaget som har fem frågor med fem svarsalternativ poängsatta från 1–5 och som summeras. Maxpoäng är 25, och 20–25 bedöms som välkontrollerad, 16–20 som icke- välkontrollerad och 5–15 som mycket dåligt kontrollerad astma. Den kliniskt relevanta skillnaden är 3 poäng. I de in-ternationella riktlinjerna föreslås ett förenklat frågeformulär med tre nivåer; välkontrollerad, partiellt kontrollerad och okontrollerad astma, baserat på symtom och aktivitets- begränsningar (Tabell II).

Tabell I. Exempel på differentialdiagnoser vid astma (GINA 2014).

Ålder Diagnoser Symtom

6–11 år Kronisk infektion i övre luftvägarna med hosta Nysningar, klåda, nästäppa, harklingar

Främmande kropp Plötslig symtomdebut, ensidigt väs

Bronkopulmonell dysplasi Prematur födsel, symtom sedan födseln

Cystisk fibros Svår hosta och slemproduktion, gastrointestinala symtom

Medfött hjärtfel Hjärtbiljud

12–39 år Kronisk infektion i övre luftvägarna med hosta Nysningar, klåda, nästäppa, harklingar

Vocal cord dysfunction/ ansträngningsutlöst laryngeal

obstruktion

Dyspné, inspiratorisk stridor

Hyperventilation, dysfunktionell andning Yrsel, parestesier, suckande

Cystisk fibros Svår hosta och slemproduktion, gastrointestinala symtom

≥ 40 år Hyperventilation, dysfunktionell andning Yrsel, parestesier, suckande

KOL Andfåddhet vid ansträngning, hosta, rökning eller annat

skadligt agens i anamnes

Bronkiektasier Återkommande infektioner, produktiv hosta

Hjärtsjukdom Andfåddhet vid ansträngning, nattliga symtom

Lungsjukdom Andfåddhet vid ansträngning, icke-produktiv hosta

”Att diagnostisera astma kan vara svårt – det är viktigt med en strukturerad utredning”

Referenser1. Variations in the prevalence of respiratory symptoms, self-reported

asthma attacks, and use of asthma medication in the European Com-munity Respiratory Health Survey (ECRHS). Eur Respir J 1996;9:687–95.

2. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Com-mittee. Lancet 1998;351:1225–232.

3. Backman H, Hedman L, Jansson S-A et al. Prevalence trends in respi-ratory symptoms and asthma in relation to smoking - two cross-sectio-nal studies ten years apart among adults in northern Sweden. World Allergy Organ J 2014;7(1):1

4. Lötvall J, Ekerljung L, Rönmark EP et al. West Sweden Asthma Study: Prevalence trends over the last 18 years argue no recent increase in asthma. Respir Res 2009;10(1):94.

5. Ekerljung l, Andersson A, Sundblad BM et al. Has the increase in the prevalence of asthma and respiratory symptoms reached a plateau in Stockholm, Sweden? Int J Tuberc Lung Dis. 2010;14(6):764–71.

6. Bjerg A, Sandström T, Lundbäck B et al. Time trends in asthma and wheeze in Swedish children 1996-2006: prevalence and risk factors by sex. Allergy 2010;65:48–55.

7. Rönmark E, Bjerg A, Lundbäck B et al. Major increase in allergic sen-sitization in schoolchildren from 1996-2006 in northern Sweden. J Allergy Clin Immunol 2009;124:357–63.

8. Hedman L, Bjerg A, Lundbäck B et al. Conventional epidemiology underestimates the incidence of asthma and wheeze- a longitudinal population-based study among teenagers. Clin Transl Allergy 2012;2:1

9. Torén K, Gislason T, Omenaas E et al. A prospective study of asthma incidence and its predictors: the RHINE study. Eur Respir J 2004;24:942–6.

10. Ekerljung L, Rönmark E, Larsson K et al. No further increase of inci-dence of asthma: incidence, remission and relaps of adult asthma in Sweden. Respir Med 2008;102:1730–6.

11. Andersson M, Hedman L, Bjerg A et al. Remission and persistence of asthma followed from 7 to 19 years of age. Pediatrics 2013;132:e435-42

12. Holm M, Omenaas E, Gislason T et al. Remission of asthma: a prospec-tive longitudinal study from northern Europe (RHINE study). Eur Respir J. 2007;30(1):62–5.

13. Ställberg B, Lisspers K, Hasselgren M et al. Asthma control in pri-mary care. A comparison between 2001 and 2005. Prim Care Respir J 2009;18:279–86.

14. Ek A, Middelveld R, Bertilsson H et al. Chronic rhinosinusitis in asthma is a negative predictor of quality of life: results from the Swedish GA2LEN survey. Allergy 2013;68:213–19.

15. Jansson SA, Rönmark E, Forsberg B et al. The economic conequenses of asthma among adults in Sweden. Respir Med 2007;101(11):2263–70.

16. Rönmark E, Jönsson E, Platts-Mills T et al. Different pattern of risk factors for atopic and nonatopic asthma among children - report from the Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Study. Allergy 1999;9:926–35.

17. Norrman E, Nyström L, Jönsson E et al. Prevalence and incidence of asthma and rhinoconjunctivitis in Swedish teenagers. Allergy 1998;53:28–35.

18. Rönmark E, Andersson C, Nyström L et al. Obesity increases the risk for incident asthma among adults. Eur Respir J 2005;25:282–8.

19. Hedman L, Bjerg A, Sundberg S et al. Both environmental tobacco smoke and personal smoking is related to asthma and wheeze in teena-gers. Thorax 2011;66:20–5.

20. Polosa R, Thomson NC. Smoking and asthma: dangerous liaisons. Eur Respir J 2013;41:716–26.

21. Le Moual N, Carsin A-E, Siroux V et al. Occupational exposures and uncontrolled adult-onset asthma in the European Community Respi-ratory Health Survey II. Eur Respir J 2014;43(2):374–86.

22. Gong T, Lundholm C, Rejnö G et al. Parental Socioeconomic Status, Childhood Asthma and Medication Use – A Population-Based Study. PLOS One 2014;9(9):e106579.

23. Anderson GP. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet 2008;372(9643):1107–19.

24. Global strategy for asthma management and prevention, global initia-tive for asthma (GINA) 2014. www.ginasthma.org

25. Levy ML, Quanjer PH, Booker R et al. Diagnostic Spirometry in Pri-mary Care Proposed standards for general practice compliant with American Thoracic Society and European Respiratory Society recom-mendations. Prim Care Respir J 2009;18(3):130–47.

26. Goldstein MF, Veza BA, Dunsky EH et al. Comparisons of peak diur-nal expiratory flow variation, postbronchodilator FEV(1) responses and methacholine inhalation challenges in the evaluation of suspected asthma. Chest 2001;119(4):1001–10.

27. Tashkin DP, Celli B, Decramer B et al. Bronchodilator responsiveness in patients with COPD. Eur Respir J 2008;31(4):742–50.

28. Brouwer AF, Visser CA, Duiverman EJ et al. Is home spirometry use-ful in diagnosing asthma in children with nonspecific respiratory symptoms? Pediatr Pulmonol. 2010;45(4):326–32.

29. Dryden DM, Spooner CH, Stickland MK et al. Exercise-induced bronchoconstriction and asthma. Evid Rep Technol Assess (Full Rep) 2010;(189):1–154, v-vi.

30. Harnan. S, Tappenden P, Essat M et al. Measurement of exhaled nitric oxide concentration in asthma: NIOX MINO, NIOX VERO and NObreath. Measuring fractional exhaled nitric oxide concentration in asthma: NIOX MINO, NIOX VERO and NObreath: National Insti-tute for Health and Care Excellence (NICE); 2014.

31. Crapo RO, Casaburi R, Contes AL et al. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing -1999. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:309–29.



Tabell II. Astma, symtomkontroll enligt GINA 2014.

Nivå av symtomkontroll, astma

Symtom de senaste 4 veckorna Välkontrollerad Partiellt kontrollerad Okontrollerad

Symtom dagtid mer än två gånger per vecka

Ja Nej Inget av dessa symtom En till två av dessa symtom

Tre till fyra av dessa symtom

Nattuppvaknande på grund av astma Ja Nej

Behov av symtomlindrande läke-medel mer än två gånger/vecka*

Ja Nej

Begränsningar av dagliga aktiviteter på grund av astma

Ja Nej

* Gäller ej beta-2-agonister som tas förebyggande före ansträngning.



BakgrundAstma är en sjukdom som kännetecknas av inflammation, och behandling av inflammationen är en grundsten i den farmakologiska astmabehandlingen. Behandling med inha-lationssteroider är sedan lång tid den dominerande antiin-flammatoriska behandlingen vid astma och rekommenderas vid alla stadier av astma utom det allra lindrigaste (1,2). Trots att behandling med inhalationssteroider är så pass etablerad används denna sorts behandling långt ifrån av alla patienter med astma. Data från European Community Respi-ratory Health Survey II från 2000–2002 visade att endast knappt 50 % av vuxna med astma använt inhalationssteroider under det senaste året, och av dessa hade bara hälften använt dem kontinuerligt under de senaste tre månaderna (3). Data från slumpvis valda astmapatienter från primär- och sekun-därvård i Uppsala-Örebroregionen 2005 ger en delvis an-norlunda bild, där uppemot 80 % uppgav att de använde in-halationsteroider (4). Skillnaden beror troligen i första hand på urvalet av personer med astma, där den första undersök-ningen omfattar slumpvis utvalda personer från befolk-

ningen medan den andra omfattar patienter från primär-vårds- och sjukhusmottagningar.

Även om behandling med inhalationssteroider är etablerad finns det fortfarande obesvarade frågor. En fråga är om inhalationssteroider alltid ska ges kontinuerligt eller om det kan räcka med behandling periodvis. En annan är om enbart inhalationssteroider ska ges till patienter där det inte räcker med vid behovs-behandling med kortverkande beta-2-agonist eller om man hellre bör börja direkt med kombinationsbehandling med inhalationssteroid och lång-verkande beta-2-agonist. Ytterligare en fråga är hur inhala-tionssteroider ska användas vid hotande försämring av astma, till exempel i samband med en luftvägsinfektion. Det är inte heller klart om typen av inhalator kan ha betydelse för effekten av inhalationssteroidbehandling, och då särskilt behandling med ultrafina partiklar som ger en mer perifer deposition i luftvägarna. Det har också nyligen tillkommit ytterligare ett nytt prepararat med flutikasonfuroat, och det är viktigt att utreda dos-effektrelation för detta preparat jämfört med andra. Syftet med detta bakgrundsdokument är att gå igenom dessa obesvarade frågor. Data framtaget i samband med Socialstyrelsens arbete med nationella riktlin-jer för vård vid astma och KOL (5) har använts vid denna genomgång.

Kontinuerlig eller intermittent behandling?Effekten av regelbunden jämfört med periodisk behandling med inhalationssteroid hos barn och vuxna med astma och behov av kortverkande beta-2-agonister mer än två gånger i veckan har utvärderats i en systematisk översikt (6). Översikten omfattade sex randomiserade kontrollerade stu-dier varav fyra var barnstudier.

Patienter som fick regelbunden behandling hade fler symtomfria dagar och mindre behov av daglig behandling med kortverkande beta-2-stimulerare än patienter med pe-riodisk behandling. Däremot förelåg ingen skillnad på livs-kvalitet eller i antal exacerbationer. Hos barn med regelbun-den behandling sågs en något större påverkan på längd- tillväxten (4 mm) än hos barn med periodvis behandling (6). Utifrån dessa data fick regelbunden behandling med inhala-tionssteroider högre prioritet än periodisk behandling i So-cialstyrelsens nationella riktlinjer (5). Avgörande för rekom-mendationen är att regelbunden behandling har en bättre effekt på astmakontroll och vid behovsmedicinering med kortverkande beta-2-agonist i jämförelse med periodisk be-handling, och att kostnaden för den bättre effekten är låg till måttlig.

Inhalationssteroider vid astmaChrister Janson, Peter Odebäck

SammanfattningBehandling med inhalationssteroider är sedan lång tid den dominerande antiinflammatoriska behandlingen vid astma och rekommenderas vid alla stadier utom det allra lindrigaste. Trots att behandling är så pass etable-rad finns det fortfarande obesvarade frågor om hur och på vilket sätt denna behandling ska ges. Syftet med detta bakgrundsdokument är att gå igenom dessa obe-svarade frågor.

Data framtaget i samband med Socialstyrelsens ar-bete med nationella riktlinjer för vård vid astma och KOL har använts vid denna genomgång.

Slutsatserna av genomgången är följande:• Inhalationssteroider ska huvudsakligen ges regel-

bundet och inte periodiskt.• Astmapatienter som har otillräcklig effekt av en-

bart vid behovs-behandling med kortverkande beta-2-agonist ska i första hand ha tillägg av inha-lationssteroid och inte kombinationsbehandling med inhalationssteroid och långverkande beta-2- agonist.

• Dubblering av inhalationssteroiddos verkar inte ha effekt vid hotande exacerbation, däremot kan en fyrfaldig dosökning prövas hos vuxna patienter med hotande exacerbationer.

• Det saknas ännu tillräckligt med data för att kunna bedöma huruvida inhalatorer som ger en mer peri-fer deponering ger några avgörande fördelar mot traditionella inhalatorer.

• De doser som används vid behandling med flutika-sonfuroat motsvarar en medelhög till hög dos in-halationssteroid.

”Det är inte klart om typen av inhalator kan ha betydelse för effekten”

Inhalationssteroid eller kombination?I tre randomiserade kontrollerade studier har tillägg av be-handling med inhalationssteroider jämförts med tillägg av kombinationsbehandling med inhalationssteroid och lång-verkande beta-2-stimulerare hos patienter med otillräcklig effekt av enbart kortverkande beta-2-stimulerare vid behov (7–9). Kombinationsbehandling med inhalationssteroid och långverkande beta-2-stimulerare uppvisade ingen fördel när det gäller att förebygga exacerbationer eller uppnå symtom-kontroll jämfört med enbart inhalationssteroidbehandling. Däremot sågs en viss förbättring på lungfunktion och i en av studierna en mer gynnsam effekt på hälsorelaterad livskvali-tet (0,48 skalsteg högre poäng på AQLQ-skalan, Asthma Quality of Life Questionnaire) för kombinationsbehandling jämfört med inhalationssteroidbehandling (8).

Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården endast i undantagsfall erbjuda regelbunden be-handling med inhalationssteroider i kombination med lång-verkande beta-2-stimulerare som tilläggsbehandling till barn och vuxna med astma som har behov av kortverkande beta-2-stimulerare mer än två gånger per vecka. Avgörande för rekommendationen är att kombinationsbehandling inte har någon bättre effekt på astmakontroll och exacerbationer, i jämförelse med behandling med enbart inhalationssteroi-der. Kombinationsbehandling är också betydligt dyrare än behandling med enbart inhalationssteroider.

ExacerbationerExacerbationer vid astma är förenade med stor sjuklighet och dödlighet samt betydande kostnader för sjukvården. Den kliniska effekten av inhalationssteroider vid behandling av exacerbationer är svårbedömd, eftersom systemiskt korti-son ofta ges samtidigt. Samtidigt erbjuder inhalationssteroi-der teoretiska fördelar jämfört med systemiska steroider, såsom lokal deponering med högre lokal effekt och potenti-ellt snabbare verkan.

Effekten av ökad dos inhalationssteroid har studerats i en systematisk översikt omfattande knappt 1 500 patienter

med exacerbationer (10). Dubblering av dosen inhalations-steroid har ingen effekt på behov av systemiska kortikoste-roider jämfört med oförändrad dos av inhalationssteroid. Däremot visade en subanalys av vuxna patienter att fyra gånger så hög dos vid exacerbation gav ett mindre behov av systemiska steroider jämfört med oförändrad dos (10). Ba-serat på dessa resultat gavs åtgärden att ge fyra gånger den normala dosen av inhalationssteroid hos vuxna patienter med astma en medelhög prioritering i Socialstyrelsens riktlinjer (5), medan en dubblering av dosen inte rekom-menderas överhuvudtaget.

AdministrationDe inhalatorer som används mest vid behandling med inha-lationssteroider ger en relativt central deponering av läke-medlet. Det har nu tillkommit inhalatorer som ger en mer perifer deponering genom att man använder en drivgas med andra egenskaper än den som traditionellt använts vid spray-behandling av astma.

Effekten av att byta till inhalationssteroid med mer perifer deposition har studerats i fem studier, varav en är en systema-tisk översikt (11–15). Studierna visar inga signifikanta skill-nader vad gäller exacerbationer, lungfunktion eller dagar utan astmasymtom hos patienter som erhåller inhalations-steroid med inhalator som ger en mer perifer deponering jämfört med inhalator som ger en mer central deponering av läkemedlet. I en observationsstudie ses dock en bättre effekt avseende astmakontroll vid behandling med inhalationsste-roid med perifer deposition jämfört med inhalationssteroid med central deposition (15).

Olika preparatFem olika sorters inhalationssteroider har använts vid astma och en sjätte substans, flutikasonfuroat, har precis blivit godkänd. Flutikasonfuroat finns i Sverige bara godkänt till-sammans med en långverkande beta-2-agonist – vilanterol. Preparatet ges en gång per dag. Dos-responsförhållandet är inte lika utrett som för övriga substanser men en flutikason-furoatdos på 92 µg bör räknas som medelhög medan 184 µg är en hög inhalationssteroiddos (16,17). Ett förslag på dos-effektförhållande mellan olika inhalationssteroider presente-ras i behandlingsrekommendationen, Tabell II.



”Effekten av inhalations-steroider vid exacerbationer kan vara svårbedömd”




Slutsatser• Inhalationssteroider ska huvudsakligen ges regelbun-

det och inte periodiskt.• Astmapatienter som har otillräcklig effekt av enbart vid

behovs-behandling med kortverkande beta-2-agonist ska i första hand ha tillägg av inhalationssteroid och inte kombinationsbehandling med inhalationssteroid och långverkande beta-2-agonist.

• Dubblering av inhalationssteroiddos verkar inte ha ef-fekt vid hotande exacerbation, däremot kan en fyrfaldig dosökning prövas hos vuxna patienter med hotande exacerbationer.

• Det saknas ännu tillräckligt med data för att kunna bedöma huruvida inhalatorer som ger en mer perifer deponering ger några avgörande fördelar mot traditio-nella inhalatorer vid behandling med inhalationssteroi-der vid astma.

• De doser som ges vid behandling med flutikasonfuroat motsvarar en medelhög till hög dos inhalationssteroid.

Referenser1. Läkemedelsverket. Farmakologisk behandling vid astma – behand-

lingsrekommendation. Information från Läkemedelsverket. 2007;18 Suppl 1:3–27.

2. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma ma-nagement and prevention. NHLBI/WHO Report, updated 2014. Available from: www.ginasthma.org

3. Janson C, de Marco R, Accordini S, et al. Changes in the use of anti-asthmatic medication in an international cohort. Eur Respir J. 2005;26:1047–55.

4. Lisspers K, Ställberg B, Janson C, et al. Sex-differences in quality of life and asthma control in Swedish asthma patients. J Asthma. 2013;50:1090–5.

5. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för vård vid astma och KOL, 2014 http://www.socialstyrelsen.se/Lists/Artikelkatalog/Attach-ments/19602/2014-11-18.pdf

6. Chauhan BF, Chartrand C, Ducharme FM. Intermittent versus daily inhaled corticosteroids for persistent asthma in children and adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013;2:CD009611.

7. O’Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez-Roisin R, et al. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma: the OPTIMA randomized trial. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(8 Pt 1):1392–7.

8. Hoshino M, Ohtawa J. Effects of budesonide/formoterol combina-tion therapy versus budesonide alone on airway dimensions in asthma. Respirology. 2012;17(4):639–46.

9. Nathan RA, D’Urzo A, Blazhko V, et al. Safety and efficacy of flutica-sone/formoterol combination therapy in adolescent and adult patients with mild-to-moderate asthma: a randomised controlled trial. BMC Pulm Med. 2012;12:67.

10. Quon BS, Fitzgerald JM, Lemiere C, et al. Increased versus stable doses of inhaled corticosteroids for exacerbations of chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(12):CD007524.

11. Lasserson TJ, Cates CJ, Lasserson EH, et al. Fluticasone versus ‘extra-fine’ HFA-beclomethasone dipropionate for chronic asthma in adults and children. In Cochrane Database of Systematic Reviews: John Wiley & Sons, Ltd; 2006.

12. Papi A, Paggiaro P, Nicolini G, et al. Beclomethasone/formoterol vs fluticasone/salmeterol inhaled combination in moderate to severe asthma. Allergy. 2007;62:1182–8.

13. Papi A, Paggiaro PL, Nicolini G, et al. Beclomethasone/formoterol versus budesonide/formoterol combination therapy in asthma. Eur Respir J. 2007;29:682–9.

14. Huchon G, Magnussen H, Chuchalin A, et al. Lung function and asthma control with beclomethasone and formoterol in a single inha-ler. Respir Med. 2009;103:41–9.

15. Barnes N, Price D, Colice G, et al: Asthma control with extrafine-particle hydrofluoroalkane-beclometasone vs. large-particle chlo-rofluorocarbon-beclometasone: a real-world observational study. Clin Exp Allergy. 2011;41:1521–32.

16. Woodcock A, Bleecker ER, Lötvall J, et al. Efficacy and safety of fluti-casone furoate/vilanterol compared with fluticasone propionate/sal-meterol combination in adult and adolescent patients with persistent asthma: a randomized trial. Chest. 2013;144(4):1222–9.

17. Global Initiative for Asthma (GINA). Correction to wording about fluticasone furoate/vilanterol in GINA 2014 Global Strategy for Asthma Management and Prevention and Online Appendix 2014. http://www.ginasthma.org/Errata-and-Updates-/


BakgrundBeta-2-stimulerare (beta-2-agonister) är effektiva bronkdila-terare och utgör en av hörnstenarna vid behandling av astma. Den viktigaste effekten av beta-2-stimulerare vid behandling av luftvägsobstruktion är sannolikt relaxation av den glatta bronkialmuskulaturen som har rikligt med beta-2-receptorer från trakea ut i terminala bronkioler. År 1903 rapporterades att subkutana injektioner med binjureextrakt hade extremt bra effekt vid akut astma, 1929 provades i England adrena-lininhalationer mot astma och på 40-talet kom isoprenalin, ett syntetiskt noradrenalin. Den farmakologiska utveckling-en har sedan gått mot mer beta-2-selektiva läkemedel för att minska de biverkningar som stimulering av alfa-receptorer och beta-1-receptorer ger i form av till exempel vasokonstrik-tion och hjärtklappning. Beta-2-receptorer finns inte bara på glatta muskelceller utan även på lungepitelceller och endotel-celler, typ II-celler och mastceller (1). Olika kliniska studier har visat divergerande resultat angående långverkande beta-2- stimulerares effekt på antalet inflammatoriska celler i blod och luftvägar. I en metaanalys omfattande 32 studier och

1 105 försökspersoner som gjordes för att undersöka en eventuell antiinflammatorisk effekt av långverkande beta-2- stimulerare, kunde inte någon minskning av antalet inflam-matoriska celler in vivo påvisas (2). Det är väl belagt i kliniska studier att det är effektivare att lägga till en långverkande beta-2-stimulerare än att öka steroiddosen för att minska risken för astmaexacerbationer (3).

Beta-2-stimulerare kan utifrån sin effektduration delas in i kortverkande (4–6 timmar), långverkande (cirka 12 tim-mar) och ultralångverkande (cirka 24 timmar). I dagsläget är det endast kortverkande och långverkande beta-2-stimulera-re som rekommenderas för astmabehandling medan de ul-tralångverkande ingår i behandlingsarsenalen för KOL. De kortverkande rekommenderas för lindring av tillfälliga ast-masymtom men ska inte användas för underhållsbehandling då istället långverkande beta-2-stimulerare rekommenderas, och då alltid tillsammans med inhalationssteroider. I Sverige används för astmabehandling två snabbverkande beta-2-sti-mulerare (salbutamol och terbutalin) och två långverkande beta-2-stimulerare (salmeterol och formoterol). Orsaken till den längre effektdurationen är sannolikt den högre fettlös-ligheten hos de långverkande beta-2-stimulerarna, som också är höggradigt beta-2-selektiva. Salmeterol är en par-tiell agonist medan formoterol är i det närmaste en full ago-nist. Formoterol har även snabbt insättande effekt och kan därför användas vid akuta astmabesvär.

Beta-2-stimulerare vid behovEnligt Läkemedelsverkets rekommendationer från 2007 ska de selektiva beta-2-stimulerarna kombineras med inhala-tionssteroider då de ges som underhållsbehandling. Snabb-verkande beta-2-stimulerare (terbutalin, salbutamol, for-moterol) kan användas vid behov som enda läkemedel för symtomlindring vid lindrig astma. Sedan 2006 är kombina-tionen formoterol/budesonid godkänd för att kunna använ-das för såväl underhållsbehandling som ”vid behovs-medici-nering”, vilket innebär att den fasta kombinationen ges som regelbunden underhållsbehandling, men även som tillägg vid behov istället för en snabbverkande beta-2-stimulerare. I en Cochranerapport från 2013 (4) omfattande fyra studier med 9 130 patienter från 12 år och uppåt, konkluderades att patienter som använder en fast kombination med for-moterol/budesonid både för underhållsbehandling och vid behovs-behandling har färre astmaexacerbationer jämfört med de patienter som står på en högre underhållsdos med steroid i form av antingen salmeterol/flutikason eller for-moterol/budesonid, och som vid behov endast tar kortver-



Beta-2-stimulerareKarin Strandberg

SammanfattningBeta-2-stimulerare (beta-2-agonister) är de i särklass vanligaste luftrörsvidgande läkemedlen vid astma och kan utifrån sin effektduration delas in i kortverkande (4–6 timmar), långverkande (cirka 12 timmar) och ul-tralångverkande (cirka 24 timmar). I dagsläget är det endast kortverkande och långverkande beta-2-stimule-rare som används för astmabehandling i Sverige. De i Sverige använda kortverkande beta-2-stimulerarna är salbutamol och terbutalin. De långverkande beta-2- stimulerare som används är formoterol och salmeterol. Formoterol har förutom sin långa effektduration även en snabbt insättande bronkvidgande effekt.

Långverkande beta-2-stimulerare har en väl doku-menterad god effekt vid underhållsbehandling av astma men ska endast ges i kombination med inhalationsste-roider, och då helst i samma inhalator för att undvika monoterapi med enbart den långverkande beta-2-sti-muleraren. Tillägg av långverkande beta-2-stimulerare till barn och vuxna astmatiker som behandlas med in-halationssteroider ger ingen ökad risk för allvarliga bi-verkningar eller oönskade effekter. Kortverkande beta-2- stimulerare har ingen plats vid underhållsbehandling. Vid tillfälliga astmabesvär kan kortverkande beta-2- stimulerare eller formoterol ges. Beta-2-stimulerare ska i första hand alltid ges som inhalation även vid svåra astmaanfall. Toleransutvecklingen mot beta-2-stimule-rare har sannolikt ingen klinisk betydelse vad gäller den bronkvidgande effekten medan toleransutveckling gentemot den skyddande effekten mot bronkkonstrik-tiva stimuli är mer oklar.

”Beta-2-agonister utgör en av hörnstenarna i astma-behandling”



kande beta-2-stimulerare. Till skillnad mot för bara ett par decennier sedan ges beta-2-stimulerare i första hand alltid i form av inhalation även vid svår akut astma. Vad gäller intra-venös behandling med beta-2-stimulerare vid akut astma hos barn och vuxna är det oklart om det ger någon fördel överhuvudtaget jämfört med enbart inhalation (5).

Underhållsbehandling med långverkande beta-2-stimulerareI och med introduktionen av de långverkande beta-2-stimu-lerarna förändrades terapirekommendationerna. I Cochrane-rapporter från 2006 (6) och 2010 (7) fann man övertygande stöd för att långverkande beta-2-stimulerare har en positiv effekt på lungfunktion, symtom, behov av tillfällig extra-medicinering samt på livskvalitet vid underhållsbehandling av astma hos ungdomar och vuxna som står på inhalations-steroider. Däremot kunde man hos barn < 12 år inte finna att kombinationsterapi ledde till någon signifikant minskad, utan snarare en tendens till ökad, risk för astmaexacer-bationer.

Sammanställning av tre studier, varav en med enbart vuxna patienter (50 patienter) och två med både vuxna och barn (1 153 patienter), visar att vid astma hos barn och vuxna som kräver behandling med kortverkande beta-2- stimulerare minst två gånger per vecka, ses ingen fördel med kombinationsbehandling (inhalationssteroid + lång-verkande beta-2-stimulerare) jämfört med enbart inhala-tionssteroid, vad gäller symtomkontroll eller att förebygga astmaexacerbationer. Däremot ses en viss förbättring av lungfunktionen (2–9 procentenheter för FEV1) och i en av studierna en mer gynnsam effekt på hälsorelaterad livskva-litet för kombinationsbehandling jämfört med inhalations-steroidbehandling (8,9,10). Effekten av tilläggsbehandling med långverkande beta-2-stimulerare hos vuxna astmati-ker som redan står på regelbunden behandling med enbart inhalationssteroid har utvärderats i två systematiska över-sikter (7,11) och visar en minskad risk för exacerbationer som kräver systemisk steroidbehandling. Dessutom ses en symtomförbättring med en genomsnittlig förändring i andelen symtomfria dagar med 12 procentenheter och en

förbättrad lungfunktion med en genomsnittlig förändring i FEV1 med 111 ml. Tillägg av långverkande beta-2-sti-mulerare innebär ingen ökad risk för allvarliga biverk-ningar eller oönskade effekter.

Tre systematiska översikter (11–13) visar att vid astma hos barn ≥ 6 år som behandlas med inhalationssteroid med otillräcklig effekt, ger tilläggsbehandling med långverkande beta-2-stimulerare inte någon minskning av exacerbationer som kräver systemisk steroidbehandling, eller någon minsk-ning av sjukhusinläggningar. Inte heller någon symtom-lindring kan påvisas, men däremot en förbättrad lungfunk-tion med en genomsnittlig förändring i FEV1 på 80 ml. Tillägg av långverkande beta-2-stimulerare till barn ger ingen ökad risk för biverkningar eller oönskade effekter.

SäkerhetsaspekterI en Cochranerapport från 2014 (14) sammanställs sex tidi-gare Cochranerapporter med fem nyare studier angående säkerhet vid regelbunden användning av formoterol eller salmeterol, totalt omfattande 70 980 patienter. Studierna omfattar dels behandling med formoterol eller salmeterol som monoterapi, dels behandling med formoterol eller sal-meterol i kombination med inhalationssteroid. Väldigt få dödsfall rapporteras i kombinationsterapistudierna, men studiedesignen i dessa skiljer sig från dem i monoterapistu-dierna varför författarna till Cochranerapporten bedömer att någon slutsats om eventuell skillnad mellan monoterapi och kombinationsterapi inte kan dras. Icke-fatala allvarliga händelser är ökade hos vuxna som får salmeterol som mono-terapi (OR 1,14 [95 % KI 1,01–1,28], 30 196 patienter) medan ingen signifikant ökning kan ses vid monoterapi med for-moterol (OR 1,26 [95 % KI 0,78–2,04], 5 758 patienter), formoterolkombination (OR 0,99 [95 % KI 0,77–1,27], 11 271 patienter) eller salmeterolkombination (OR 1,15 [95 % KI 0,91–1,44], 13 447 patienter). Vid direkta jämfö-relser mellan salmeterol och formoterol ses ingen skillnad i risk för icke-fatal händelse hos vuxna. Däremot drar förfat-tarna till Cochranerapporten slutsatsen att i de fall tillägg av formoterol eller salmeterol till inhalationssteroid förbättrar symtomkontrollen, är det säkrare att ge den långverkande beta-2-stimuleraren tillsammans med steroid i samma inha-lator för att undvika risken att patienten fortsätter med långverkande beta-2-stimulerare som monoterapi. Förfat-tarna påpekar samtidigt att det är oklart exakt hur mycket säkrare det är. Samma slutsatser drar författarna till en översiktsartikel/debattartikel i Lancet 2013 (15).


”Beta-2-stimulerare ges i första hand i form av inhalation”

ToleransutvecklingFör beta-adrenerga receptorer liksom för andra 7-TM-re-ceptorer (membranreceptorer vars proteinkedja passerar cellmembranet sju gånger) utvecklas tolerans mot effekter av receptorstimulering. Den kliniska betydelsen av denna toleransutveckling har diskuterats. Vissa studier har visat en minskning av kortverkande beta-2-stimulerares skyddande effekt mot bronkkonstriktion orsakad av histamin, metako-lin och adenosin. Liknande toleransutveckling för dessa stimuli har visats även för salmeterol. Tolerans mot skydds-effekt mot ansträngningsutlöst bronkkonstriktion har visats både för salmeterol (16) och formoterol (17). Tolerans- utveckling vad gäller bronkdilaterande effekter av lång-verkande beta-2-stimulerare tycks dock vara minimal och sakna klinisk betydelse (16).

Referenser1. Johnson M. Beta2-adrenoceptors: mechanisms of action of beta2-

agonists. Paediatr Respir Rev. 2001;2(1):57–62.2. Sindi A, Todd DC, Nair P. Antiinflammatory effects of long-acting

beta2-agonists in patients with asthma: A systematic review and meta-analysis. Chest. 2009;136(1):145–54.

3. Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, et al. Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled steroids versus higher dose inhaled steroids in adults and children with persistent asthma. Cochrane Data-base Syst Rev. 2010 Apr 14;(4).

4. Kew KM, Karner C, Mindus SM, et al. Combination formoterol and budesonide as maintenance and reliever therapy versus combination inhaler maintenance for chronic asthma in adults and children. The Cochrane Database Syst Rev. 2013 Dec 16;12.

5. Travers AH, Milan SJ, Jones AP, et al. Addition of intravenous beta(2)-agonists to inhaled beta(2)-agonists for acute asthma. Cochrane Data-base Syst Rev. 2012 Dec 12;12.

6. Walters EH, Walters JA, Gibson MD. Inhaled long acting beta agonists for stable chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(4):CD0011385.

7. Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, et al. Addition of long-acting β2-agonists to inhaled corticosteroids versus same dose inha-led corticosteroids for chronic asthma in adults and children. Co-chrane Database Syst Rev. 2010;(5):CD005535.

8. Hoshino M, Ohtawa J. Effects of budesonide/formoterol combination therapy versus budesonide alone on airway dimensions in asthma. Re-spirology. 2012;17(4):639–46.

9. O’Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez-Roisin R, et al. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma. The OPTIMA randomized trial. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(8 Pt 1):1392–7.


11. Cates CJ, Jaeschke R, Schmidt S, et al. Regular treatment with salme-terol and inhaled steroids for chronic asthma: serious adverse events. Cochrane Database Syst Rev: John Wiley & Sons, Ltd; 2013.

12. Ni Chroinin M, Lassersson TJ, Greenstone I, et al. Addition of long-acting beta-agonists to inhaled corticosteroids for chronic asthma in children. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(3):CD007949.

13. Lemanske RF Jr, Mauger DT, Sorkness CA, et al. Step-up therapy for children with uncontrolled asthma receiving inhaled corticosteroids. N Engl J Med. 2010;362(11):975–85.

14. Cates CJ, Wieland LS, Oleszczuk M, et al. The Cochrane Library 2014;(2):1–94. www.thecochranelibrary.com.

15. Cockcroft DW, Sears MR. Are inhaled longacting β2-agonists detri-mental to asthma? Lancet Respir Med. 2013;1(4):339–46.

16. Larj MJ, Bleecker ER. Effects of β2-agonists on airway tone and bronchial responsiveness. J Allergy Clin Immunol. 2002;110(6 Suppl):S304–12. Review.

17. García R, Guerra P, Feo F, et al. Tachyphylaxis following regular use of formoterol in exercise-induced bronchospasm. J Investig Allergol Clin Immunol. 2001;11(3):176–82.






BakgrundLeukotriener är viktiga mediatorer vid astma och produce-ras av eosinofiler, mastceller och makrofager som medverkar vid den kroniska inflammationen vid astma. Leukotriener bildas genom metabolism av arakidonsyra med hjälp av en-zymet 5-lipoxigenas (5-LO). Vid astma har B-leukotrienerna C4, D4 och E4 betydelse. På grund av en cysteinylgrupp i sin struktur kallas de cysteinylleukotriener och deras effekt förmedlas via cysteinylleukotrienreceptorer. Leukotrien-produktionen ökar vid exposition för allergener och vid akut astma. I andningsvägarna orsakar cysteinylleukotrienerna kontraktion av glatt muskulatur, ökad slemproduktion, slemhinnesvullnad och ansamling av eosinofila leukocyter. Man känner till två undertyper av cysteinylleukotrienrecep-torer: CysLT1 och CysLT2. Leukotrienernas effekter i andningsvägarna förmedlas via CysLT1-receptorer. Två klasser av antileukotriener har använts för kliniskt bruk: CysLT1-blockerare (montelukast, zafirlukast, pranlukast) och 5-LO-hämmare (zileuton) (1). I Sverige används endast montelukast för astmabehandling. Antileukotriener mins-kar den bronkiella reaktiviteten för ett flertal stimuli som ansträngning, acetylsalicylsyra och allergener. Antileu-kotriener har i olika studier också visats minska antalet eosi-nofiler i perifert blod, sputum och bronksköljvätska.

Montelukast har tidigare rekommenderats för använd-ning vid måttligt svår astma som ett möjligt alternativ till långverkande beta-2-stimulerare då enbart inhalationsste-roid inte ger fullgod astmakontroll. Det terapeutiska svaret på montelukast varierar stort mellan olika patienter och det är svårt att förutsäga vilka patienter som kommer att ha nytta av behandlingen.

Jämförelse mellan antileukotriener och inhalationssteroiderI en Cochranerapport från 2012 (2) visades att astmapatien-ter som behandlas med enbart antileukotriener löper större risk att drabbas av en exacerbation än de patienter som be-handlas med enbart inhalationssteroid (6 077 patienter;

RR 1,51 [95 % KI 1,17–1,96]), och skillnaden var större vid måttlig astma (RR 2,03 [95 % KI 1,41–2,91]) jämfört med vid lindrig astma (RR 1,25 [95 % KI 0,97–1,61]). Ingen skillnad sågs mellan olika åldersgrupper. Skillnader till inha-lationssteroidernas fördel sågs även för sekundära utfallsvari-abler som sjukhuskrävande exacerbationer, förändring i FEV1 och andra lungfunktionsparametrar, astmasymtom, nattliga uppvaknanden, livskvalitet och antal symtomfria dagar. Sammanfattningsvis är inhalationssteroider över-lägsna antileukotriener vid monoterapi hos barn och vuxna med astma.

Tillägg av antileukotrien till inhalationssteroidI två Cochranerapporter omfattande 13 randomiserade kontrollerade studier (3,4) har effekten av tilläggsbehand-ling med leukotrienhämmare hos personer med astma som redan står på regelbunden behandling med enbart inhala-tionssteroider utvärderats. Fyra av de ingående studierna är utförda i en pediatrisk population (6–18 år) medan de övriga nio studierna består av en blandpopulation av barn och vuxna. Sammanställningen visar ingen förbättrad livskvali-tet, ingen minskad exacerbationsrisk eller symtomlindring hos de patienter som fått tilläggsbehandling med antileu-kotrien, men däremot en minskad användning av beta-2- stimulerare vid behov med 0,15 färre puffar per dag samt en förbättrad (dock ej signifikant) lungfunktion med ökning av PEF med 7,7 l/min.

Antileukotriener eller långverkande beta-2-stimulerare som tillägg?I en Cochranerapport från 2014 (5) jämfördes effekten av tillägg av långverkande beta-2-stimulerare med tillägg av antileukotriener till astmatiker som trots behandling med inhalationssteroider inte hade astman under kontroll. Exa-cerbationsrisken visades vara lägre hos patienter som be-handlades med inhalationssteroid i kombination med lång-verkande beta-2-stimulerare jämfört med dem som behandlades med inhalationssteroid i kombination med leukotrienhämmare (5 923 vuxna och 334 barn; RR 0,87 [95 % KI 0,76–0,99]). Typ av antileukotrien, steroiddos eller patientens ålder hade ingen signifikant inverkan på re-sultatet. Tillägg av långverkande beta-2-stimulerare gav jämfört med tillägg av antileukotrien en större förbättring av lungfunktion, symtom och, i viss mån, livskvalitet. Till-lägg av antileukotrien föreföll dock bättre när det gällde att förebygga ansträngningsutlöst bronkospasm (tre studier, 1 625 vuxna; RR 1,12 [95 % KI 1,04–1,20]). De flesta pa-

AntileukotrienerKarin Strandberg

SammanfattningLeukotriener är viktiga mediatorer för inflammation vid astma. Leukotrienernas effekter i andningsvägarna förmedlas via CysLT1-receptorer. I Sverige används endast montelukast, en CysLT1-blockerare, för astma-behandling. Vid monoterapi är inhalationssteroider överlägsna antileukotriener vad gäller att minska risken för astmaexacerbationer, förbättra lungfunktionen och minska astmasymtomen. Som tillägg till inhalations-steroid är antileukotriener mindre effektiva än beta-2- stimulerare vad gäller minskning av exacerbationer, men ger sannolikt bättre skydd mot ansträngnings- utlöst bronkospasm. ”Leukotriener är viktiga

mediatorer för inflammation vid astma”

tienter var mer nöjda med långverkande beta-2-stimulerare i kombination med inhalationssteroid än med antileukotrien i kombination med inhalationssteroid.

Vid astma hos barn som behandlas med inhalationsste-roid med otillräcklig effekt tycks tilläggsbehandling med långverkande beta-2-stimulerare jämfört med tilläggsbehand-ling med antileukotrien, eller dosökning av inhalationssteroid, ge en bättre effekt på ett kombinationsmått bestående av exa-cerbationer, astmakontrolldagar och FEV1 (6–8).

Antileukotriener vid kombinationsbehandlingEffekten av leukotrienhämmare som tillägg till kombina-tionsbehandling med inhalationssteroid och långverkande beta-2-stimulerare har utvärderats i två randomiserade kon-trollerade studier och tre observationsstudier (9–13). Fyra av dessa studier har inkluderat enbart vuxna (9–12), medan en studie har inkluderat både vuxna och barn (13). Slutsatserna baseras på 153 personer för effekt på livskvalitet, 6 250 per-soner för effekt på symtom och 448 personer för effekt på lungfunktion. Interventionsgrupperna behandlades med inhalationssteroid i kombination med långverkande beta-2- stimulerare med tillägg av antileukotrien, medan kontroll-grupperna fick kombinationsbehandling med inhalations-steroid och långverkande beta-2-stimulerare. Studierna visar sammanfattningsvis att tilläggsbehandling med antileu-kotrien ger en ökad livskvalitet hos astmapatienter med rinit, minskade astmasymtom och en förbättrad lungfunktion. Skillnaden i behandlingseffekt mellan astmapatienter med och utan samtidig rinit är dock inte helt klar och det saknas vetenskapligt underlag för att utvärdera biverkningar och oönskade effekter.

Antileukotriener vid akut astmaI en Cochranerapport från 2012 baserad på tio studier (470 barn och 1 470 vuxna) kunde ingen fördel påvisas med till-lägg av antileukotriener till standardbehandling med per-orala steroider, inhalation av beta-2-stimulerare och syrgas vid akut astma hos barn och vuxna (14).

SäkerhetsaspekterBiverkningsprofilen för leukotrienhämmare är välkänd. De vanligast rapporterade biverkningarna under behandling med antileukotriener är infektion, astma, nasofaryngit, hu-vudvärk samt illamående. De studier som finns tyder inte på att tilläggsbehandling med antileukotriener innebär någon ökad risk för allvarliga biverkningar eller oönskade effekter. Biverkningarna av montelukast är få, vanligast är huvudvärk och magsmärtor.

Referenser1. Scott JP, Peters-Golden M. Antileukotriene agents for the treatment of

lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188:538–44.2. Chauhan BF, Ducharme FM. Anti-leukotriene agents compared to

inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chro-nic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2012;5:CD002314y.

3. Ducharme F, Schwartz Z, Hicks G, et al. Addition of antileukotriene agents to inhaled corticosteroids for chronic asthma. Cochrane Data-base Syst Rev. 2004;(2):CD003133.

4. Chauhan BF, Ducharme FM. 2013. Addition of anti-leukotriene agents to inhaled corticosteroids for adults and adolescents with persis-tent asthma. Cochrane Database Syst Rev: John Wiley & Sons, Ltd.

5. Chauhan BF, Ducharme FM. Addition to inhaled corticosteroids of long-acting beta2-agonists versus anti-leukotrienes for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2014;1:CD003137.

6. Ni Chroinin M, Lassersson TJ, Greenstone I, et al. Addition of long-acting beta-agonists to inhaled corticosteroids for chronic asthma in children. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(3):CD007949.

7. Cates CJ, Jaeschke R, Schmidt S, et al. Regular treatment with salme-terol and inhaled steroids for chronic asthma: serious adverse events. Cochrane Database Syst Rev: John Wiley & Sons, Ltd; 2013.

8. Lemanske RF Jr, Mauger DT, Sorkness CA, et al. Step-up therapy for children with uncontrolled asthma receiving inhaled corticosteroids. N Engl J Med. 2010;362:975–85.

9. Dupont L, Potvin E, Korn D, et al. Improving asthma control in pa-tients suboptimally controlled on inhaled steroids and long-acting beta2-agonists: addition of montelukast in an open-label pilot study. Curr Med Res Opin. 2005;21:863–9.

10. Keith PK, Koch C, Djandji M, et al. Montelukast as add-on therapy with inhaled corticosteroids alone or inhaled corticosteroids and long-acting beta2-agonists in the management of patients diagnosed with asthma and concurrent allergic rhinitis (the RADAR trial). Can Respir J. 2009;16(SupplA):17A–31A.

11. Patel YA, Patel P, Bavadia H, et al. A randomized, open labeled, com-parative study to assess the efficacy and safety of controller medications as add on to inhaled corticosteroid and long-acting beta2 agonist in the treatment of moderate-to-severe persistent asthma. J Postgrad Med. 2010;56:270–4.

12. Snowise NG, Clements D, Ho SY, et al. Addition of a 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor to an inhaled corticosteroid (ICS) or an ICS/long-acting beta-2-agonist combination in subjects with asthma. Curr Med Res Opin. 2013;29:1663–74.

13. Korn D, Van den Brande P, Potvin E, et al. Efficacy of add-on monte-lukast in patients with non-controlled asthma: a Belgian open-label study. Curr Med Res Opin. 2009;25:489–97.

14. Watts K, Chavasse RJ. Leukotriene receptor antagonists in addition to usual care for acute asthma in adults and children. Cochrane Database Sys Rev. 2012;5:CD006100.



”Biverkningsprofilen för leukotrienhämmare är välkänd”


InledningDe nya rekommendationerna från Läkemedelsverket för behandling av astma hos barn baserar sig på terapirekom-mendationer från Barnläkarföreningens sektion för Barn- och ungdomsallergologi (www.barnallergisektionen.se)samt remissversionen av Socialstyrelsens nya Nationella rikt-linjer för vård vid astma och KOL som publicerades hösten 2014 (1). I detta bakgrundsdokument redovisas ett urval av det vetenskapliga underlaget för underhållsbehandling av astma hos förskolebarn och skolbarn.

Periodisk behandling av förskolebarnTill förskolebarn med svårare infektionsutlösta obstruktiva besvär kan periodisk behandling med inhalationssteroider eller leukotrienhämmare övervägas. Det vetenskapliga un-derlaget är inte helt entydig, men behandlingsrekommenda-tionen baserar sig på följande bakgrundsdokumentation.

InhalationssteroiderEffekten av periodvis behandling med inhalationssteroider vid episodiska obstruktiva besvär hos förskolebarn har ut-värderats i en systematisk översikt och i ytterligare tre rando-miserade kontrollerade studier (2–5). Interventionsgrup-perna bestod av förskolebarn med lindriga till svåra episodiska astmabesvär som behandlades med inhalations-

steroider, och kontrollgrupperna fick placebo. En samman-ställning av resultaten visar att hos förskolebarn med episo-diska astmabesvär ger behandling med inhalationssteroider i samband med exacerbation lindrigare symtom jämfört med placebo, men ingen säkerställd minskad risk för besök på akutmottagning eller sjukhusinläggning, inget säkerställt minskat behov av orala steroider eller ökat antal symtomfria dagar. Behandling med inhalationssteroider föredras dock i större utsträckning av föräldrar, jämfört med placebo. I en av studierna (5) fick förskolebarn med virusutlösta astmabe-svär periodisk behandling med nebuliserat flutikason i hög-dos (1 500 µg flutikason per dag i 10 dagar). Med denna intensiva behandling kunde man påvisa en reduktion i anta-let perorala steroidkurer jämfört med placebo, men behand-lingen påverkade längdtillväxten.

LeukotrienhämmareEffekten av periodvis behandling med leukotrienhämmare har analyserats i fyra randomiserade kontrollerade studier (4,6-9). Interventionsgrupperna fick leukotrienhämmare och kontrollgrupperna fick placebo i perioder vid luftvägsin-fektioner, i tillägg till inhalation av beta-2-stimulerare. Resultaten är inte entydiga, men man har kunnat visa att periodisk behandling med leukotrienhämmare, jämfört med placebo, gav en minskning av akuta läkarbesök på grund av astma, symtomlindring, reduktion av behovet av beta-2-agonister och en minskning av frånvaro från förskola/skola. Däremot har man inte påvisat något minskat behov av perorala steroider och ingen skillnad i antal symtomfria dagar.

I en av ovan nämnda studier (4) jämfördes intermittent behandling med budesonid och montelukast. Man hittade inga signifikanta skillnader mellan budesonid- och montelu-kastgrupperna i den studien. Båda behandlingsalternativen minskade symtomens svårighetsgrad, men antal besvärsfria dagar ökade inte. Både budesonid och montelukast hade störst möjlighet att fungera om barnet hade positivt astma-prediktivt index (astma hos förälder, atopiskt eksem, aller-gisk sensibilisering, förhöjda eosinofiler i blod eller besvär mellan infektionerna). Vid negativt astmaprediktivt index (renodlad infektionsastma) sågs en siffermässig förbättring, men effekten var inte längre statistiskt signifikant vilket kan bero på att studien inte var dimensionerad för analyser av undergrupper.



BarnastmaJon R Konradsen

SammanfattningI detta dokument redovisas bakgrundsdokumentatio-nen för Läkemedelsverkets nya rekommendation för underhållsbehandling av astma hos barn. Målsättning-en med underhållsbehandling av astma är att barnet ska ha en fullgod astmakontroll, klara vardagsaktiviteter utan besvär och inte ha några nattliga symtom. Det är endast vid kraftig ansträngning, luftvägsinfektion eller kontakt med ämnen som barnet inte tål som lindriga besvär bör accepteras. Lungfunktionen ska behållas normal och medicineringen ska inte ge besvärande bi-verkningar. Barnets besvär av sin astmasjukdom är fortfarande utgångspunkten för den behandling barnet bör erbjudas. Vid återkommande eller kontinuerliga besvär rekommenderas, som tillägg till kortverkande beta-2-stimulerare, behandling med inhalationssteroi-der till såväl förskolebarn som till skolbarn. Leukotrien-hämmare kan övervägas som alternativ eller som till-läggsbehandling till inhalationssteroider. Till barn äldre än 4 år kan också tillägg av långverkande beta-2- stimulerare vara en möjlighet. Till skolbarn med särskilt svår astma kan flera olika behandlingsalternativ bli ak-tuella, såsom omalizumab, temperaturreglerat laminärt luftflöde – Airsonett, teofyllin och behandling med makrolidantibiotika.

”Barnets besvär av sin sjukdom är utgångspunkt för den behandling som bör erbjudas”

Kontinuerlig behandling av förskolebarnTill förskolebarn som har symtom mellan de infektionsut-lösta episoderna, återkommande infektionsutlösta besvär mer än en gång per månad under flera månader, eller svåra astmaanfall, rekommenderas i första hand underhållsbe-handling med låg till medelhög dos inhalationssteroid. Kontinuerlig behandling med leukotrienhämmare är ett al-ternativ till inhalationssteroid i låg dos, men det går inte att förutspå vilka patienter som eventuellt svarar på de olika be-handlingsalternativen (10). Indikationen för daglig behand-ling ökar om barnet visar tecken på atopi eller annan allergisk sjukdom.

InhalationssteroiderEffekten av denna behandling har utvärderats i en systema-tisk översikt och resultaten visar att behandlingen ger mins-kad risk för exacerbationer och en minskad risk för sjukfrån-varo på grund av exacerbationer. Resultaten talar också för att behandlingen lindrar symtomen, ger en minskad använd-ning av luftrörsvidgande läkemedel och en förbättring av lungfunktion (11). Underhållsbehandling med inhalations-steroider kan ge en tillfällig påverkan på längdtillväxten under första behandlingsåret, vilket i så fall innebär en kor-tare slutlängd (vuxenlängd) på ungefär 1 cm (12).

LeukotrienhämmareEffekten av regelbunden behandling med leukotrienhäm-mare till denna åldersgrupp har studerats i en randomiserad kontrollerad studie (13). Interventionsgruppen fick leukotrien-hämmare dagligen i ett år och kontrollgruppen fick placebo. Resultaten visar att behandlingen reducerade frekvensen av exacerbationer med 32 % (från 2,3 till 1,6 exacerbationer per år). En jämförelse av effekten av kontinuerlig behandling, episodisk behandling och placebo har också publicerats (8). Denna studie visade ingen effekt av behandlingen på exa-cerbationer, men kontinuerlig behandling med leukotrien-hämmare gav lindrigare symtom, och både kontinuerlig och periodisk behandling gav reducerat behov av inhalationer med beta-2-agonister.

Kombination av inhalationssteroid och leukotrien-hämmare Om barnet har kvarstående besvär trots regelbunden be-handling bör behandling med inhalationssteroid i låg till medelhög dos kombineras med leukotrienhämmare. Effek-ten av denna behandling har utvärderats i en studie på försko-lebarn (14) och i en systematisk översikt av studier i ålders-gruppen 5–18 år (15). Hos förskolebarn med okontrollerad

astma trots behandling med inhalationssteroider kan tilläggs-behandling med leukotrienhämmare ge en minskad andel dagar med försämrad astma (sågs bara hos pojkar 2–5 år) och ett minskat antal oplanerade läkarbesök jämfört med ordi-narie behandling. Ingen effekt på lungfunktion eller sjuk-frånvaro har påvisats jämfört med behandling med enbart inhalationssteroid.

Långverkande beta-2-stimulerareFrån fyra års ålder kan man lägga till långverkande beta-2- agonist till barn med kvarstående besvär trots regelbunden behandling med inhalationssteroider. I metaanalyser av stu-dier på barn från 4 till 18 års ålder (16–18) har denna be-handling inte visat sig ha någon effekt på exacerbationer eller dagliga symtom jämfört med fortsatt behandling med samma eller ökad dos inhalationssteroid. Behandlingen kan ge en minskad användning av vid behovs-inhalationer med kortverkande beta-2-stimulerare med 0,11 färre puffar per dag, och den ger mindre påverkan på längdtillväxten jämfört med då man ökar dosen inhalationssteroid.

Underhållsbehandling av astma till barn ≥ 6 årFrån ungefär sex års ålder är underhållsbehandling av astma lik behandlingen av astma hos vuxna, även om läkemedels-doserna kan skilja sig åt.

InhalationssteroiderTill barn med återkommande astmabesvär > 2 gånger per vecka rekommenderas att underhållsbehandling inleds med inhalationssteroid i låg till medelhög dos. Leukotrienhäm-mare kan användas som alternativ, 5 mg från 6 års ålder och 10 mg från 15 år. Underhållsbehandling bör också övervägas om barnet är sensibiliserat mot perenna allergener (framför allt pälsdjur eller kvalster), då dessa barn kan ha pågående inflammation i luftvägarna utan uttalade symtom.

Det vetenskapliga underlaget för att rekommendera regel-bunden istället för periodisk behandling med inhalations-steroider har redovisats i en systematisk översikt (19). Över-sikten omfattade sex randomiserade kontrollerade studier varav fyra var barnstudier. Patienterna i interventionsgrup-pen fick periodisk behandling med inhalationssteroid medan patienterna i kontrollgruppen fick daglig behandling med inhalationssteroid. Periodisk behandling med inhalations-steroider ger, jämfört med regelbunden behandling, färre symtomfria dagar (i genomsnitt 9 % mindre andel symtom-fria dagar, 95 % KI 0,14–0,04), ett större behov av daglig behandling med beta-2-stimulerare med i genomsnitt 0,12 fler inhalationer per dag (95 % KI 0,00–0,23), men en min-dre påverkan på längdtillväxten. Barnen som fick periodisk behandling var i genomsnitt 0,41 cm längre (95 % KI 0,13–0,69) än de som fick regelbunden behandling. Ingen skillnad på livskvalitet har påvisats, och studierna talar också för att det inte är någon skillnad i risk för exacerbationer eller besök på akutmottagning, även om det vetenskapliga underlaget för dessa utfallsvariabler är begränsat.

”Indikationen för daglig behandling ökar om barnet visar tecken på allergisk sjukdom”





KombinationsbehandlingHos patienter som inte sedan tidigare har regelbunden ast-mabehandling uppvisar kombinationsbehandling med in-halationssteroid och långverkande beta-2-stimulerare ingen fördel när det gäller att förebygga exacerbationer eller uppnå symtomkontroll jämfört med enbart inhalationssteroidbehandling (20–22). Behandling av astma bör därför inte inledas med kombinationspreparat.

Till barn som har otillräcklig astmakontroll trots under-hållsbehandling med inhalationssteroider rekommenderas att man kombinerar inhalationssteroid i låg till medelhög dos (motsvarande högst 400 µg budesonid/dag) med lång-verkande beta-2-agonist och/eller leukotrienhämmare.

Långverkande beta-2-stimulerareEffekten av tilläggsbehandling med långverkande beta-2- stimulerare hos barn med astma som redan står på regelbunden behandling med enbart inhalationssteroid har utvärderats i tre systematiska översikter (23–25). Interventionsgrupperna har fått tillägg av långverkande beta-2-stimulerare till inhala-tionssteroid och jämförts med enbart inhalationssteroid. Vid astma hos barn som har otillräcklig effekt av enbart in-halationssteroid ger tilläggsbehandling med långverkande beta-2-stimulerare jämfört med behandling med enbart inhalationssteroid ingen ökning av astmaspecifik livskvali-tet, ingen minskad risk för exacerbationer som kräver sys-temisk steroidbehandling, ingen minskad risk för sjukhus-inläggningar på grund av astma, ingen symtomlindring men inte heller någon ökad risk för allvarliga biverkningar. Man kunde däremot påvisa en förbättrad lungfunktion med en genomsnittlig förändring i FEV1 på 80 ml (95 % KI 50–111).

Vid astma hos barn som behandlas med inhalationsste-roid med otillräcklig effekt kan tilläggsbehandling med långverkande beta-2-stimulerare jämfört med tilläggsbe-handling med leukotrienhämmare eller dosökning av inha-lationssteroid ge en bättre effekt på ett kombinationsmått bestående av exacerbationer, astmakontrolldagar och FEV1, men det vetenskapliga underlaget för denna slutsats är be-gränsat.

LeukotrienhämmareEffekten av tilläggsbehandling med leukotrienhämmare hos barn med astma som redan står på regelbunden behandling med enbart inhalationssteroid är sammanställd i två syste-matiska översikter (26,27). I dessa översikter sammanställs resultaten från 13 randomiserade kontrollerade studier (RCT), varav fyra är utförda i en pediatrisk population och övriga RCT består av barn och vuxna. Interventionsgrup-perna har fått tillägg av leukotrienhämmare medan kon-trollgrupperna har fortsatt med enbart inhalationssteroider.

Vid astma hos barn som behandlas med inhalationsste-roid med otillräcklig effekt ger tilläggsbehandling med leukotrienhämmare, jämfört med enbart inhalationsste-roidbehandling, en minskad användning av vid-behovsbe-handling med beta-2-stimulerare med 0,15 färre puffar per dag (95 % KI -0,24 – -0,05) och en förbättrad lungfunktion med en genomsnittlig förändring på 9,7 l/min vid morgon-

PEF-mätning (95 % KI 1,3–18,1). Skillnaden är dock inte av klinisk betydelse. Någon ökning av astmaspecifik livskvali-tet, minskad risk för exacerbationer som kräver systemisk steroidbehandling eller effekt på symtomen är inte påvisat.

Behandlingsalternativ särskilt riktade till skolbarn med svår astmaUngefär 5 % av alla barn med astma har bristande astmakon-troll trots behandling med höga doser inhalationssteroider med tillägg av långverkande beta-2-stimulerare och/eller leukotrienhämmare, och dessa barn betraktas ha svår astma. Efter att alla identifierbara och åtgärdbara förklaringar till barnens svåra symtom har uteslutits (till exempel nedsatt följsamhet, kronisk allergenexponering, obehandlad ko-morbiditet), kan flera olika behandlingsalternativ vara aktu-ella för denna patientgrupp.

Höga doser inhalationssteroider och perorala steroiderDet är stor individuell variation i hur väl patienter svarar på behandling med höga doser inhalationssteroider, men det finns visst vetenskapligt stöd för att den har effekt hos pa-tienter med svår astma (28), särskilt då behovet av perorala steroider kan minskas. Behandling med perorala steroider kan bli aktuellt till patienter med svår astma, till exempel vid exacerbationer eller i ett övergångsskede innan man nått full behandlingseffekt av annan insatt behandling. I takt med att behandlingsalternativen vid svår astma blivit fler och ef-fektivare, har också behovet av systemiska steroider i under-hållsbehandling av svår astma minskat. Kontinuerlig be-handling med höga doser inhalationssteroider och/eller perorala steroider fordrar vaksamhet med tanke på utveck-ling av eventuella biverkningar av behandlingen, vilket bland annat inkluderar bedömning av om barnets tillväxt påverkats eller om andra undersökningar behöver göras för att påvisa eventuella kortisonorsakade biverkningar (till ex-empel högt blodtryck, binjurebarkshämning, katarakt).

OmalizumabOmalizumab är en monoklonal IgG-antikropp som injice-ras subkutant och binder till cirkulerande IgE-antikroppar. Behandlingen leder till en minskning av fritt IgE i serum, nedreglering av IgE-receptorer på mastceller och basofiler och begränsar därigenom den IgE-medierade allergiska in-flammationen (29). Barn (≥ 6 år) med svår okontrollerad al-lergisk astma kan erbjudas behandling med omalizumab under förutsättning att deras IgE-nivåer ligger innanför det rekom-menderade intervallet (30). Effekten av tilläggsbehandling med omalizumab har utvärderats i en systematisk översikt

”Det är stor variation i hur patienter svarar på behandling med höga doser inhalationssteroider”

(31) och i tre randomiserade kontrollerade studier (32–34) som har publicerats efter översikten. Interventionsgruppen har fått omalizumab som tillägg till standardbehandling vid persisterande astma. Vid svår allergisk astma som är okontrollerad trots behandling ger tilläggsbehandling med omalizumab (anti-IgE) jämfört med placebo en minskad risk för exacerbationer (OR 0,55 [95 % KI 0,45–0,69]) och ett minskat behov av inhalationssteroider. Behandling med omalizumab kan också ge en minskad användning av vid behovs-medicinering med beta-2-stimulerare, minskning av astmasymtom och förbättrad livskvalitet. Det vetenskap-liga underlaget för de sistnämnda utfallsvariablerna är dock begränsat. Nackdelarna med behandlingen är att den är kostsam, den måste ges som upprepade injektioner var 14:e eller 28:e dag och det finns inget klart svar på hur länge behandlingen ska fortgå. Dessutom är det cirka 30 % av patienterna som inte svarar på behandling med omalizumab (35) varför en noggrann utvärdering av patienten före och efter 16 veckors behandling ska göras. Patienter med höga nivåer av FENO och/eller eosinofiler i blod har visat sig ha störst sannolikhet för att få effekt av behandlingen (36). Enligt klinisk erfarenhet har behandlingen också effekt på allergisk komorbiditet – såsom födoämnesallergi, eksem eller rhinokonjunktivit.

AirsonettAirsonett är en luftrenare som skapar en allergenfri zon runt den sovande patientens andningsvägar genom ett kontinuer-ligt flöde av allergenfri luft. Behandlingsprincipen är att minskad exponering för luftvägsallergener resulterar i min-dre allergenutlöst allergisk inflammation och förbättrad sjukdomskontroll hos patienter med luftvägsallergi (37). Två randomiserade, dubbelblinda kontrollerade studier på vuxna och barn (från 7 år) med allergisk astma har visat att behand-lingen ger en förbättrad sjukdomsrelaterad livskvalitet och re-ducerad luftvägsinflammation (38,39). Subgruppsanalyser vi-sade störst effekt på patienter med svårast sjukdom. Det kan därför vara indicerat att göra ett behandlingsförsök med Air-sonett hos patienter med svår allergisk astma som utsätts för kronisk exponering för ”icke-åtgärdbara” allergenkällor (till exempel indirekt kattexponering eller kvalster). En noggrann utvärdering av patienten före och efter en tremånaders prov-period är nödvändig för att utvärdera behandlingseffekten.

MakroliderMakrolider har i tillägg till en antibakteriell effekt visat sig reducera antalet neutrofiler i inducerat sputum, reducera cy-tokinproduktionen i luftvägsepitelet och förbättra den bronkiala hyperreaktiviteten hos patienter med astma. Detta tillsammans med möjligheten att patienter med svår astma kan vara infekterade med atypiska bakterier har gjort att makrolider har lyfts fram som ett behandlingsalternativ. Kliniska resultat från studier på vuxna är inte entydiga, men behandling med azitromycin har i några studier medfört en signifikant minskning av antalet exacerbationer och en gynnsam effekt på livskvalitet, framför allt hos patienter med icke-allergisk astma (40,41). En bidragande orsak till be-handlingens effekt kan vara att makrolider reducerar elimi-nationen av steroider. I nuläget rekommenderas inte behand-lingen generellt till barn och ungdomar med svår astma (30), men den kan ha en plats i terapin hos ett urval av patienter med svår astma där man misstänker eller har påvisat ett inslag av neutrofil inflammation (40,41). Behandlingen kan då ges i form av azitromycin 10 mg/kg, max 500 mg, 3 gånger per vecka. Man måste beakta risken för resistensutveckling, le-vertoxicitet, ototoxicitet och påverkan på QT-intervallet.

TeofyllinBehandling med en låg dos teofyllin (serumkoncentration kring 30 µmol/l) har visat sig ha gynnsamma antiinflam-matoriska effekter som tros bero bland annat på nedreglering av inflammationsgener, inhibition av den allergiska sen-fas- reaktionen, ökad neutrofil apoptos samt ökad känslighet för steroidbehandling (42). Bronkvidgande effekter och risken för biverkningar är mycket mindre vid denna lägre dosering jämfört med behandling med högre doser som tidigare var vanligt i klinisk praxis (55–110 µmol/l). I kliniska studier, huvudsakligen på vuxna, har behandlingen visat sig kunna ge förbättrad astmakontroll och reducera antalet exacerba-tioner (42). Behandling kan ges med halva den rekommen-derade dosen som anges i produktresumén, två gånger dagli-gen, och kan ha en plats i terapin till patienter med svår astma och tecken till obehandlad inflammation.



”Makrolider kan ha en plats i terapin hos vissa patienter med svår astma”





Referenser1. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för vård vid astma och KOL – stöd

för styrning och ledning – remissversion 2014. Available from: http://www.socialstyrelsen.se/publikationer2014/2014-11-18.

2. McKean M, Ducharme F. Inhaled steroids for episodic viral wheeze of childhood. Cochrane Database Syst Rev. 2000(2):CD001107.

3. Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L, et al. Intermittent inhaled corticosteroids in infants with episodic wheezing. N Engl J Med. 2006;354(19):1998–2005.

4. Bacharier LB, Phillips BR, Zeiger RS, et al. Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing. J Allergy Clin Immu-nol. 2008;122(6):1127–35 e8.

5. Ducharme FM, Lemire C, Noya FJ, et al. Preemptive use of high-dose fluticasone for virus-induced wheezing in young children. N Engl J Med. 2009;360(4):339–53.

6. Harmanci K, Bakirtas A, Turktas I, et al. Oral montelukast treatment of preschool-aged children with acute asthma. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology. 2006;96(5):731–5.

7. Robertson CF, Price D, Henry R, et al. Short-course montelukast for intermittent asthma in children: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):323–9.

8. Valovirta E, Boza ML, Robertson CF, et al. Intermittent or daily montelukast versus placebo for episodic asthma in children. Annals of allergy, asthma & immunology: official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology. 2011;106(6):518–26.

9. Nwokoro C, Pandya H, Turner S, et al. Intermittent montelukast in children aged 10 months to 5 years with wheeze (WAIT trial): a multi-centre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2014;2(10):796–803.

10 Brand PL, Caudri D, Eber E, et al. Classification and pharmacological treatment of preschool wheezing: changes since 2008. Eur Respir J. 2014;43(4):1172–7.

11. Castro-Rodriguez JA, Rodrigo GJ. Efficacy of inhaled corticosteroids in infants and preschoolers with recurrent wheezing and asthma: a systematic review with meta-analysis. Pediatrics. 2009;123(3):e519–25.

12. Kelly HW, Sternberg AL, Lescher R, et al. Effect of inhaled glucocorti-coids in childhood on adult height. N Engl J Med. 2012;367(10):904–12.

13. Bisgaard H, Zielen S, Garcia-Garcia ML, et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):315–22.

14. Johnston NW, Mandhane PJ, Dai J, et al. Attenuation of the September epidemic of asthma exacerbations in children: a randomized, control-led trial of montelukast added to usual therapy. Pediatrics. 2007;120(3):e702–12.

15. Castro-Rodriguez JA, Rodrigo GJ. The role of inhaled corticosteroids and montelukast in children with mild-moderate asthma: results of a syste-matic review with meta-analysis. Arch Dis Child. 2010;95(5):365–70.

16. Castro-Rodriguez JA, Rodrigo GJ. A systematic review of long-acting beta2-agonists versus higher doses of inhaled corticosteroids in asthma. Pediatrics. 2012;130(3):e650–7.

17. Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, et al. Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled corticosteroids versus same dose inha-led corticosteroids for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2010(5):CD005535.

18. Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, et al. Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled steroids versus higher dose inhaled steroids in adults and children with persistent asthma. Cochrane Data-base Syst Rev. 2010(4):CD005533.

19. Chauhan BF, Chartrand C, Ducharme FM. Intermittent versus daily inhaled corticosteroids for persistent asthma in children and adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013;2:CD009611.

20. Hoshino M, Ohtawa J. Effects of budesonide/formoterol combination therapy versus budesonide alone on airway dimensions in asthma. Re-spirology. 2012;17(4):639–46.

21. O’Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez-Roisin R, et al. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma: the OPTIMA randomized trial. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(8 Pt 1):1392–7.


23. Cates CJ, Jaeschke R, Schmidt S, et al. Regular treatment with salme-terol and inhaled steroids for chronic asthma: serious adverse events. Cochrane Database Syst Rev. 2013;3:CD006922.

24. Lemanske RF Jr, Mauger DT, Sorkness CA, et al. Step-up therapy for children with uncontrolled asthma receiving inhaled corticosteroids. N Engl J Med. 2010;362(11):975–85.

25. Ni Chroinin M, Lasserson TJ, Greenstone I, et al. Addition of long-acting beta-agonists to inhaled corticosteroids for chronic asthma in children. Cochrane Database Syst Rev. 2009(3):CD007949.

26. Ducharme F, Schwartz Z, Hicks G, et al. Addition of anti-leukotriene agents to inhaled corticosteroids for chronic asthma. Cochrane Data-base Syst Rev. 2004(2):CD003133.

27. Chauhan BF, Ben Salah R, Ducharme FM. Addition of anti-leukotriene agents to inhaled corticosteroids in children with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2013;10:CD009585.

28. Adams NP, Bestall JC, Jones P, et al. Fluticasone at different doses for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2008(4):CD003534.

29. Humbert M, Busse W, Hanania NA, et al. Omalizumab in asthma: an update on recent developments. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014;2(5):525–36 e1.

30. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS gui-delines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43(2):343–73.

31. Walker S, Monteil M, Phelan K, et al. Anti-IgE for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2006(2):CD003559.

32. Busse WW, Morgan WJ, Gergen PJ, et al. Randomized trial of omali-zumab (anti-IgE) for asthma in inner-city children. N Engl J Med. 2011;364(11):1005–15.

33. Hanania NA, Alpan O, Hamilos DL, et al. Omalizumab in severe al-lergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a ran-domized trial. Ann Intern Med. 2011;154(9):573–82.

34 Lanier B, Bridges T, Kulus M, et al. Omalizumab for the treatment of exacerbations in children with inadequately controlled allergic (IgE-mediated) asthma. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2009;124(6):1210–6.

35. Bousquet J, Rabe K, Humbert M, et al. Predicting and evaluating re-sponse to omalizumab in patients with severe allergic asthma. Respir Med. 2007;101(7):1483–92.

36. Hanania NA, Wenzel S, Rosen K, et al. Exploring the effects of omali-zumab in allergic asthma: an analysis of biomarkers in the EXTRA study. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187(8):804–11.

37. Custovic A, Simpson A, Chapman MD, et al. Allergen avoidance in the treatment of asthma and atopic disorders. Thorax. 1998;53(1):63–72.

38. Boyle RJ, Pedroletti C, Wickman M, et al. Nocturnal temperature controlled laminar airflow for treating atopic asthma: a randomised controlled trial. Thorax. 2011.

39. Pedroletti C, Millinger E, Dahlen B, et al. Clinical effects of purified air administered to the breathing zone in allergic asthma: A double-blind randomized cross-over trial. Respir Med. 2009;103(9):1313–9.

40. Wong EH, Porter JD, Edwards MR, et al. The role of macrolides in asthma: current evidence and future directions. Lancet Respir Med. 2014;2(8):657–70.

41. Brusselle GG, Vanderstichele C, Jordens P, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): a multicen-tre randomised double-blind placebo-controlled trial. Thorax. 2013;68(4):322–9.

42. Barnes PJ. Theophylline. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188(8):901–6.

Behandlingstrappan för astma – vad är nytt i GINA 2014? Behandlingstrappan för astma har sedan den introducerades av GINA 1993, kommit att utgöra en internationellt vida spridd och accepterad modell för läkemedelsrekommenda-tioner. Den har blivit ett kliniskt användbart stöd, inte bara för läkemedelsbehandling utan även för att definiera sjukdo-mens svårighetsgrad och för att specificera vårdnivåer. Trap-pan har kunnat anpassas till förhållanden i olika länder och den har successivt modifierats.

Behandlingstrappan enligt GINA 2014 (1) har fem steg. Steg 1 föreslår snabbverkande bronkdilaterare vid mycket lindrig astma och i steg 2 tillkommer inhalationskortikoste-roider i låg dos som basbehandling. För steg 3 och 4 är bas-behandlingen inhalationskortikosteroider i ökande dosering med tillägg av långverkande bronkdilaterare för att uppnå kontroll av symtom och minska exacerbationer. Behandling med leukotrienantagonist eller teofyllin anges som alternativ eller tillägg. Steg 5 innebär maximal behandling genom till-lägg av kortison peroralt och/eller riktad behandling med anti-IgE hos individer med svår astma och perenn allergi.

I GINA 2014 har behandlingstrappan anpassats till ett bre-dare synsätt vad gäller förekomst av olika kliniska astmafeno-typer och betydelsen av att identifiera olika bakomliggande mekanismer och individuella förutsättningar. Insikten om att astma är en heterogen sjukdom har ökat successivt, bland annat som ett resultat av senare års ansträngningar att, i stora multicenterstudier, försöka klarlägga orsakerna till varför vissa patienter har svåra symtom och försämringspe-rioder trots maximal läkemedelsbehandling. Jämförande studier av svår astma, lindrig till måttlig astma och KOL har utförts inom ramen för EU-projekt liksom i stora nätverk i USA (2–5). Studierna visar på heterogenitet tvärs över de olika svårighetsgraderna. Nytt för GINA 2014 är därför en delvis omformulerad definition av astma där den gemen-samma nämnaren i form av variabla symtom associerade med variabel luftvägsobstruktion lyfts fram. Den nya definitionen tar mer hänsyn till heterogenitet och öppnar för möjligheten till individanpassad behandling, även om konkreta råd om hur detta skulle kunna genomföras i stort sett saknas. Det verkar som om GINA 2014 bereder marken för de olika mekanismbaserade substanser, som för närvarande befinner sig under utveckling och har potential att snart komma ut på marknaden som effektiva läkemedel för undergrupper av patienter med astma.

Nytt i GINA 2014 är även att en bekräftad astmadiagnos ingår som ett fundament i behandlingstrappan, i syfte att minimera både över- och underbehandling. Betydelsen av 1) en korrekt och objektivt grundad astmadiagnos, 2) ratio-nellt behandlingsval och 3) en strukturerad utvärdering löper som en röd tråd i hela dokumentet. Det finns i GINA 2014 praktiska råd om hur standardiserade formulär för värdering av astmakontroll kan användas kliniskt, till ex-empel Asthma Control Test (ACT) och Asthma Control Questionnaire (ACQ).



Svårbehandlad astma Barbro Dahlén

SammanfattningSvårighetsgraden av astma bedöms utifrån det behov av läkemedel som krävs för att minimera symtom och före-bygga försämringsperioder. Eftersom begreppet svår astma grundar sig på den behandlingstrappa som intro-ducerats av Global Initiative for Asthma, GINA, inleds detta kapitel med en sammanfattning av det under 2014 uppdaterade dokumentet ”Global strategy for asthma management and prevention” (www.ginasthma.com). Definitionen av astma är här delvis omformulerad för att inrymma de olika fenotyper som identifierats i flera studier, samt för att bereda väg för riktade terapival. Stor vikt läggs vid betydelsen av att ställa en korrekt och objektivt grundad astmadiagnos. Diagnostik och upp-följning ingår som fundament i behandlingstrappan.

En internationell expertgrupp har på uppdrag av European Respiratory Society (ERS) och American Thoracic Society (ATS) granskat och uppdaterat defini-tionen av svår astma, dess utredning och behandling samt möjliga mekanismer/fenotyper. I en kritisk evi-densbaserad litteraturgenomgång fann man att det inte finns tillräckligt stöd för allmän klinisk användning av många behandlingar som prövas vid svår astma (till ex-empel svampmedel, makrolider, metotrexat och bron-kiell termoplastik) eller för att styra behandlingen med utandad kväveoxid eller sputumeosinofiler. Däremot finns det stöd för att behandla med anti-IgE vid svår astma med starkt allergiskt inslag.

Nya möjliga biologiska läkemedel vid svår astma är dock under utveckling. Exempelvis har en antikropp mot IL-5 prövats i fas III-studier vid eosinofil astma och en antikropp mot IL-13 vid allergisk astma. Det är sannolikt att flera biologiska läkemedel kommer att in-troduceras för patofysiologiskt definierade grupper av patienter med svår astma. Nyligen publicerade rapporter och pågående studier kan leda till framtida omprövning av huruvida till exempel makrolider ska användas och medför förhoppningsvis att icke-farmakologiska be-handlingsalternativ som termoplastik och luftrening kan finna sina platser i behandlingsarsenalen.

”Insikten om att astma är en heterogen sjukdom har ökat successivt”



Svårbehandlad astmaDet finns ett stort behov av nya terapiformer för den grupp av patienter som, trots att de får omfattande och adekvat behandling (steg 4 och 5 i behandlingstrappan), inte erhål-ler astmakontroll utan har kvarstående symtom och försäm-ringsperioder. Det kan finnas flera olika orsaker till terapi-svikt, vilket resulterat i att en rad olika termer förekommer i litteraturen för att beskriva patientgruppen. Svår astma, svårkontrollerad astma, svårbehandlad astma, terapirefrak-tär astma, kortisonokänslig astma och problematisk astma är de begrepp som oftast använts för att belysa problemet. Det är, som framgår av denna nomenklaturförvirring, up-penbart att svårbehandlad astma också är en heterogen sjukdom, vilket inkluderar olika fenotyper vars respektive patofysiologi fortfarande är oklar. Denna slutsats stöds av flera publicerade observationsstudier (t.ex. 5–7).

För att skapa förutsättningar för ett bättre omhänderta-gande av denna patientgrupp och underlag för läkemedels-utveckling, tillsattes år 2009 en internationell expertgrupp av European Respiratory Society (ERS) och American Tho-racic Society (ATS). Gruppen fick uppdraget att granska och uppdatera definitionen av svår astma, dess utredning och behandling, samt att identifiera möjliga mekanismer/feno-typer. Resultatet publicerades i European Respiratory Journal 2013 (8) och kan laddas ned från ERS webbplats (www.ersnet.org/). Riktlinjerna bygger på en systematisk litteraturgenomgång enligt evidensgraderingssystemet GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Deve-lopment and Evaluation) (9) och inkluderar publikationer tryckta fram till 2012. Planerna är att dessa riktlinjer ska bli ett levande dokument som kommer att uppdateras ungefär årligen för att inkludera resultaten av nya studier. Ett pro-blem som expertgruppen redovisar är att det inte har gjorts speciellt många randomiserade kontrollerade studier av olika behandlingar på grupper av patienter som uppfyller dagens kriterier för definition av svår astma.

Expertgruppen från ERS/ATS definierar svår astma som ”astma vilken kräver regelbunden behandling med höga doser inhalationskortison plus ytterligare minst ett läkeme-del, i första hand långverkande beta-2-agonist (och/eller kortison peroralt) för att hållas under kontroll eller, astma som är okontrollerad trots denna behandling”. Definitionen förutsätter att diagnosen astma har bekräftats, differential-diagnoser uteslutits, följsamhet till behandling kontrollerats och eventuell samsjuklighet har behandlats. Det finns en rad studier som dokumenterat att huvudorsaken till dåligt kon-trollerad astma är att patienterna inte använder de förskrivna läkemedlen. Det har rapporterats att 12–30 % (8) av de pa-tienter som remitterats för svår eller svårbehandlad astma

vid utredning visat sig ha en annan diagnos, och dålig följ-samhet med läkemedelsbehandlingen har påvisats i 32–56 % av fallen (8). Den diagnostiska utredningen syftar därför till att skilja ut äkta svår astma från astma som är svårbehandlad på grund av faktorer, som om de åtgärdas leder till förbätt-ring, exempelvis dålig följsamhet, miljöfaktorer och yrkes-exponering. Utredningen ska ske systematiskt och utföras på specialistnivå under minst tre månader.

Astmans svårighetsgrad definieras efter att effekten av olika behandlingsalternativ på steg 4 och 5 i behandlingstrappan har utvärderats. Här ingår också en bedömning av huruvida astman är kontrollerad eller okontrollerad, liksom en enkel karakteristik av fenotyp. Att astman är okontrollerad och symtomgivande, trots god följsamhet med allmän och far-makologisk behandling, bör dokumenteras genom valide-rade frågeformulär, registrering av antal akutbesök, antal kortisonkurer peroralt eller objektiva mått på kvarstående luftflödesbegränsning.

Fenotypning av astma befinner sig generellt sett i sin linda, men synsättet att försöka gruppera patienterna baserat på olika kliniska, funktionella, cellulära och molekylära egenskaper väcker förhoppningar om ett framtida mer ratio-nellt underlag för val av terapi (10). Förutom vanliga anam-nestiska uppgifter, där debutålder av astman är ett viktigt underlag, utgör lungfunktionsmått, differentialräkning av blodceller, analys av IgE-antikroppar i blod eller pricktest, body mass index (BMI), mätning av FENO (Fraction of Ex-haled Nitric Oxide) och grad av bronkiell hyperreaktivitet med metakolintest, de variabler som idag kan användas som underlag för klinisk fenotypning av astma.

Allergisk astma som debuterat tidigt i livet, astma asso-cierat med fetma med debut i vuxen ålder samt eosinofil astma med debut i högre åldrar, är tre konkreta exempel på etablerade fenotyper där anti-IgE, viktreduktion respektive optimerad oral kortisonbehandling utgör mekanismbasera-de terapival. Den mest välkaraktäriserade fenotypen när det gäller svår astma utgör de patienter som är överkänsliga för acetylsalicylsyra och andra NSAID-läkemedel (11). De har ofta en ilsken, symtomgivande eosinofil inflammation i de nedre och de övre luftvägarna med näspolypos och engage-mang av sinus. Dessa patienter har en överproduktion av leukotriener och kan ha särskild nytta av tillägg av en leu-


”Fenotypning av astma befinner sig generellt sett i sin linda”

kotrienantagonist (12–13). Beträffande andra föreslagna fe-notyper, som exempelvis patienter med neutrofil astma eller lättväckt bronkobstruktion, är grupperna inte lika reprodu-cerbara i olika studier, och möjlighet till riktad behandling saknas idag. För infektionsutlösta astmaexacerbationer finns det hopp att en del nya biologiska läkemedelskandidater kan tillföra behandlingsalternativ (se nedan).

I ERS/ATS-dokumentet (8) tar expertgruppen ställning till vilket evidensbaserat underlag som finns för olika speci-fika kliniska frågeställningar. När det gäller val av farmako-logisk behandling finner man endast tydlig dokumentation för en gynnsam effekt av anti-IgE, medan metotrexat inte uppvisar positivt risk-nyttoförhållande. Man finner inte hel-ler stöd för användning av sputumeosinofiler för att styra behandling utanför de få specialistcentra som har stor erfa-renhet av tekniken. Att styra behandling av svår astma efter nivån på utandad kväveoxid (FENO) rekommenderas inte heller eftersom de höga steroiddoserna gör dessa värden svåra att bedöma.

Biologiska läkemedelOmalizumab är en antikropp mot IgE, vilken har introduce-rats som behandling av svår allergisk astma. De kontrollerade studierna vid astma har dokumenterat signifikanta effekter på livskvalitet, medan effekterna på lungfunktion och luft-vägshyperreaktivitet var måttliga. Det är en klinisk uppfatt-ning att det finns stora individuella skillnader i svaret på denna behandlingsform. Omalizumab är indicerad för svår astma där perenn allergi är påvisad. Det finns dock studier som antyder att även icke-allergiska patienter kan ha nytta av denna behandlingsform (14). Kronisk urtikaria, vilken inte säkert anses vara IgE-medierad, har visat sig förbättras av omalizumab (15). Detta ger en indikation på bristerna i kunskapsläget. Det finns inga biomarkörer eller kliniska ef-fektmått som säkert förutsäger vilken patient som har nytta av omalizumab, och verkningsmekanismen är i grunden oklar även om bindning av antikroppen till IgE givetvis startar de gynnsamma effekterna. Det finns nya och mer potenta uppföl-jare till omalizumab som genomgår kliniska prövningar (16).

Det finns en rad nya biologiska läkemedel vilka prövas för behandling av svår astma. De flesta riktar sig mot mekanis-mer som är förknippade med eosinofila granulocyter som sedan länge associerats med olika former av astma. Medan lindrig allergisk astma kan ha en eosinofili som elimineras med inhalationssteroider, finns det en undergrupp av patien-ter med svårbehandlad astma där eosinofili kvarstår även efter behandling med orala steroider. Det har nyligen visats att mepolizumab, en antikropp mot IL-5, minskar antalet astmaexacerbationer i just denna grupp av patienter med steroidresistent eosinofili och svår astma (17–18). Liknande effekter har nyligen presenterats för andra anti-IL-5-preparat (19). Mepolizumab förefaller att ge samma terapisvar vid subkutan som intravenös behandling (18). Denna behand-lingsform är ett exempel på att en biomarkör (steroidresistent eosinofili) kan användas för att identifiera de patienter som är lämpliga för denna behandling. Det bör noteras att flera behandlingsstudier med mepolizumab och andra antikrop-par mot IL-5 genomfördes för omkring tio år sedan, med i huvudsak negativa resultat (20–21), då effekten studerades på helt oselekterade populationer av astmatiker.

Det finns flera studier med monoklonala antikroppar som pekar på att IL-4 och IL-13 har en sjukdomsdrivande effekt vid så kallad Th2-astma (22–24). Resultaten i en studie av IL-13-antikroppen lebrikizumab pekar på att proteinet peri-ostin kan vara en möjlig biomarkör för terapisvar (24). En studie av allergenprovokation hos lindriga astmatiker visade på en tydlig hämning av såväl den omedelbara som den sen-allergiska reaktionen efter fyra veckors behandling med en anti-TSLP-antikropp (Thymic Stromal Lymphopoietin) (25).

Sammanfattningsvis finns det flera biologiska läkeme-delskandidater som förefaller att ha god potential att under de närmaste åren introduceras som nya behandlingar av svår astma. Då dessa behandlingar kan förväntas bli dyra förelig-ger ett stort behov att identifiera biomarkörer eller kliniska karaktäristika som ger upplysningar om vilka patienter som lämpar sig för respektive terapival. De senaste studierna med anti-IL-5-antikroppar (17–19) förefaller att vara vägvisare för individualiserad behandling av svår astma. En nyligen publicerad klusteranalys av en stor studie hos barn, där ett amerikanskt nätverk visade effekterna av behandling av astma-tiska barn med placebo, nedokromil och budesonid har gett resultat som också pekar på möjligheten att identifiera under-grupper av patienter som svarar på specifik behandling (26). I den ursprungligen publicerade rapporten av denna tre år långa studie av över tusen barn, var endast budesonid bättre än placebo för de primära utfallsvariablerna lungfunktion och symtom (27). Nu identifieras fem ungefär lika stora pa-tienttyper på basen av kliniska karaktäristika och biomarkö-rer (26). Två av dessa har mycket hög frekvens exacerbationer. I den ena gruppen är nedokromil och budesonid likvärdiga och signifikant bättre än placebo, medan bägge aktiva sub-stanserna saknar effekt i den andra okontrollerade gruppen.

Övriga behandlingar inklusive termoplastikDet finns studier som pekar på att svampinfektioner kan ha speciell etiologisk betydelse vid svår astma (28). Expert-gruppen från ERS/ATS fann dock inte tillräcklig evidens för att rent allmänt pröva de dyra och biverkningsbenägna svampmedlen vid svår astma, annat än då kliniska och mik-robiologiska fynd så motiverar. Expertgruppen drog också slutsatsen att det saknades dokumentation för allmänt an-vändande av makrolidantibiotika vid svår astma. Nyligen har dock en rapport framfört positiva resultat med makrolider som, om de kan replikeras, kan komma att ändra denna uppfattning (29).

Bronkiell termoplastik är en ny möjlig icke-farmakologisk behandling av svår astma. Tekniken innebär att luftvägarna via bronkoskop lokalt hettas upp. Detta sker med radiovågor som alstrar kontrollerad värmeenergi, i detta fall 65 C. Teo-rin bakom behandlingen är att värmen reducerar den glatta muskelmassan i luftvägarna, vilket skulle leda till minskad obstruktivitet, minskad bronkiell hyperrreaktivitet och där-igenom färre och lindrigare symtom. Försök på hund stöder



”Det finns uppföljare till omalizumab som genomgår kliniska prövningar”



denna verkningsmekanism, men det är oklart vad som hän-der i luftvägarna hos patienter med astma där effekter på epitel, inflammatoriska celler, nerver eller andra strukturer också kan ha betydelse.

Tre randomiserade kontrollerade behandlingsstudier har genomförts hos patienter med måttlig till svår astma, varav två studier jämförde effekten med standardbehandling och en studie jämförde aktiv behandling med simulering (30–32). Studierna hade delvis olika design och utfallsvariabler, men sammantaget ses förbättrad livskvalitet enligt Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) vid uppföljning efter ett år i de tre studierna. I den senaste och viktigaste studien med simuleringskontroll, AIR 2, ses också en kliniskt bety-delsefull reduktion i antalet svåra exacerbationer och akut-besök. Dessa effekter kvarstår vid uppföljning efter fem år (33–35). Däremot sågs ingen förbättring av lungfunktion (FEV1 efter bronkdilatation) eller metakolinkänslighet. Det pågår nya studier med bland annat biopsier och imag-ing, för att försöka förstå verkningsmekanismer och förstå vilka patienter som kan ha nytta av termoplastik.

Behandlingen, som sker med en kateter via bronkoskop i tre omgångar om cirka 45 minuter, ställer stora krav på behand-lingsteam och faciliteter. Dygnet efter behandling och ibland även senare finns risk för komplikationer i form av astmaförsämring, hemoptyser, atelektaser, infektioner, svår obstruktivitet, och slempluggar. Utredning och selektion av patienter med svår astma, informerat medgivande, behand-ling och handlingsplan dygnet efter samt uppföljning, bör ske vid specialiserade centra där stor erfarenhet finns samlad av både svår astma och interventionell bronkoskopi (36).

I de aktuella riktlinjerna från GINA kan termoplastikbe-handling övervägas hos den patientgrupp som har okontrol-lerad astma trots maximal behandling (steg 5), och ERS/ATS expertgrupp rekommenderar att behandlingen utförs inom ramen för etiskt granskade forskningsstudier eller med användande av kvalitetsregister för uppföljning.

En annan icke-farmakologisk behandlingsform som prövas vid svår astma är en luftreningsapparat (Airsonett) som installeras i sovrummet hos patienten. Apparaten skapar ett temperaturkontrollerat laminärt flöde runt den sovande och har ett HEPA-filter som kraftigt sänker partikel- och allergenhalten i rummet. Det finns ett par kontrollerade studier som i blandade grupper av astmatiker dokumenterat förbättring av livskvalitet och minskad halt kväveoxid i ut-andningsluft (FENO) (37–38). Prospektiva studier av patien-ter med svårbehandlad astma bör hjälpa till att värdera vilken roll denna behandling kan ha specifikt hos dessa patienter. En post hoc-subgruppanalys inom en tidigare studie (38) väcker förhoppningen om att patienter med okontrollerad astma kan ha speciell nytta av luftrening.

Referenser1. Global strategy for asthma management and prevention 2014. Availa-

ble from www.ginasthma.com.2. Abraham B, Antó JM, Barreiro E et al. The ENFUMOSA cross-sec-

tional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. Eur Respir J 2003;22:470–77.

3. Bel EH, Sousa A, Fleming L, et al. Diagnosis and definition of severe refractory asthma: an international consensus statement from the Innovative Medicine Initiative (IMI) project U-BIOPRED. Thorax 2011;66:910–7.

4. Kupczyk M, Haque S, Sterk PJ, et al. Detection of exacerbations in asthma based on electronic diary data - results from a one year pro-spective study. Thorax 2013;68:611–8.

5. Moore WC, Bleecker ER, Curran-Everett D, et al. Characterization of severe asthma phenotype by the National Heart, Lung and Blood Institute’s Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol 2007;119:405–13.

6. Sweeney J, Brightling CE, Menzies-Gow A et al. Clinical management and outcome of refractory asthma in the UK from the British Thoracic Society Difficult Asthma Registry. Thorax 2012;67:754–6.

7. Kupczyk M, Dahlén B, Sterk PJ, et al. Stability of phenotypes defined by physiological variables and biomarkers in adults with asthma. Al-lergy 2014;69:1198–204.

8. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43:343–73.

9. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, et al. GRADE guidelines: 1. Intro-duction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64:383–94.

10. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to mole-cular approaches. Nature Med. 2012;18:716–25.

11. Nizankowska-Mogilnicka E, Bochenek G, Mastalerz L, et al. EAACI/GA2LEN guideline: aspirin provocation tests for diagnosis of aspirin hypersensitivity. Allergy 2007;62:1111–8.

12. Dahlén B, Nizankowska E, Szczeklik A, et al. Benefits from adding the 5-lipoxygenase inhibitor zileuton to conventional therapy in aspirin-intolerant asthmatics. Amer J Resp Crit Care Med 1998;157:1187–94.

13. Dahlén S-E, Malmström K, Nizankowska E, et al. Improvement of aspirin-intolerant asthma by montelukast, a leukotriene receptor anta-gonist. A randomised, double-blind, placebo controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:9–14.

14. Garcia G, Magnan A, Chiron R, et al. A proof-of-concept, randomi-zed, controlled trial of omalizumab in patients with severe, difficult-to-control, nonatopic asthma. Chest 2013;144:411–9.

15. Maurer M, Rosén K, Hsieh HJ, et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N Engl J Med. 2013;368:924–35 [Erratum in: N Engl J Med. 2013;368:2340–1.].

16. Gauvreau GM, Boulet LP, Leigh R, et al. Efficacy of multiple doses of QGE031(ligelizumab) versus omalizumab and placebo in inhibiting the allergen-induced early asthmatic response, submitted.

17. Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371:1198–207.

18. Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ, et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371:1189–97.

19. Castro M, Wenzel SE, Bleecker ER, et al. Benralizumab, an anti-inter-leukin 5 receptor α-monoclonal antibody, versus placebo for uncon-trolled eosinophilic asthma: a phase 2b randomised dose-ranging study. Lancet Respir Med. 2014;2:879–90.

20. Kips JC, O’Connor BJ, Langley SJ, et al. Effect of SCH55700, a hu-manized anti-human interleukin-5 antibody, in severe persistent asthma: a pilot study. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:1655–9.

21. Leckie MJ, ten Brinke A, Khan J, et al. Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyper-responsi-veness, and the late asthmatic response. Lancet. 2000;356:2144–8.

22. Wenzel SE, Wilbraham D, Fuller R, et al. Effect of an interleukin-4 variant on late phase asthmatic response to allergen challenge in asthmatic patients: results of two phase 2a studies. Lancet 2007;370:1422–31.

23. Wenzel SE, Ford L, Pearlman D, et al. Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels. N Engl J Med. 2013;368:2455–66.

24. Corren J, Lemanske RF, Hanania NA, et al. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N Engl J Med. 2011;365:1088–98.

25. Gauvreau GM, O’Byrne PM, Boulet LP, et al. Effects of an anti-TSLP antibody on allergen-induced asthmatic responses. N Engl J Med. 2014;370:2102–10.

”En icke-farmakologisk behandlingsform som prövas vid svår astma är en luftreningsapparat”

26. Howrylak JA, Fuhlbrigge AL, Strunk RC, et al. Classification of childhood asthma phenotypes and long-term clinical responses to in-haled anti-inflammatory medications. J Allergy Clin Immunol. 2014;133:1289–1300.

27 Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asth-ma. The Childhood Asthma Management Program Research Group. N Engl J Med 2000;343:1054–63.

28 Denning DW, O’Driscoll BR, Powell G, et al. Randomized controlled trial of oral antifungal treatment for severe asthma with fungal sensiti-zation: The Fungal Asthma Sensitization Trial (FAST) study. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:11–8.

29. Brusselle GG, Vanderstichele C, Jordens P, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): a multicen-tre randomised double-blind placebo-controlled trial. Thorax. 2013;68:322–9.

30. Cox G, Thomson NC, Rubin AS, et al. Asthma control during the year after bronchial thermoplasty. N Engl J Med 2007;356:1327–37.

31. Pavord ID, Cox G, Thomson NC, et al. Safety and efficacy of bron-chial thermoplasty in symptomatic severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:1185–91.

32. Castro M, Rubin AS, Laviolette M, et al. Effectiveness and safety of bronchial thermoplasty in the treatment of severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:116–24.

33. Thomson NC, Rubin AS, Niven RM, et al. Long-term (5 year) safety of bronchial thermoplasty: Asthma intervention research (AIR) trial. BMC Pulmonary medicine 2011;11:8.

34. Pavord ID, Thomson NC, Niven RM, et al. Safety of bronchial ther-moplasty in patients with severe refractory asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2013;111:402–7.

35. Wechsler ME, Laviolette M, Rubin AS, et al. Bronchial thermoplasty: Long-term safety and effectiveness in patients with severe persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2013;132:1295–302.

36. Bicknell S, Chaudhuri R, Thomson NC. How to: Bronchial Thermo-plasty in Asthma. Breathe 2014;10:48–59.

37. Pedroletti C, Millinger E, Dahlén B et al. Clinical effects of purified air administered to the breathing zone in allergic asthma: A double-blind randomized cross-over trial. Respir Med. 2009;103:1313–9.

38. Boyle RJ, Pedroleti C, Wickman M, et al. Nocturnal temperature controlled laminar airflow for treating atopic asthma: a randomised controlled trial. Thorax 2012;67:215–21.





L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA

IndikationIlaris är indicerat för symtomatisk behandling av vuxna pa-tienter med frekventa attacker av giktartrit (minst tre attacker under de senaste tolv månaderna) hos vilka antiinflammato-riska icke-steroida läkemedel (NSAID) och kolkicin är kon-traindicerade, inte tolereras, eller inte ger adekvat respons och hos vilka upprepade kurer med kortikosteroider inte är lämpliga (se avsnitt 5.1 i produktresumén).

DoseringBehandling bör initieras och övervakas av läkare med erfa-renhet av diagnostisering och behandling av giktartrit och användning av biologiska läkemedel. Ilaris ska administreras av sjukvårdspersonal.

Ilaris ska användas som en behovsstyrd behandling för att behandla giktartritattacker.

Rekommenderad dos av Ilaris till vuxna patienter med giktartrit är 150 mg administrerat subkutant som en en-gångsdos under en attack.

Ilaris bör ges så snart som möjligt efter attackens inträ-dande för maximal effekt. Behandling av hyperurikemi med lämplig uratsänkande terapi (ULT) bör inledas eller optimeras.

Patienter som inte svarar på den initiala behandlingen ska inte behandlas fler gånger med Ilaris. När det gäller patien-ter som svarar på behandlingen och behöver upprepad be-handling ska det gå minst tolv veckor innan en ny dos av Ilaris administreras (se avsnitt 5.2 i produktresumén).

InledningIlaris aktiva substans, kanakinumab, är en rekombinant human monoklonal antikropp som tillhör den farmakotera-peutiska gruppen interleukinhämmare. Kanakinumab binds selektivt och med hög affinitet till humant IL 1-beta och neutraliserar bioaktiviteten av humant IL 1-beta genom blockering av dess interaktion med IL 1-receptorer. Där-igenom förhindras IL 1-beta-inducerad genaktivering och produktion av inflammatoriska mediatorer.

Den tidigare tillgängliga läkemedelsarsenalen för giktar-trit är relativt omfattande. Antiinflammatoriska icke-steroida

läkemedel (NSAID) är vanliga för lindring av smärta och inflammation men kan vara otillräckliga för svårare fall och har en biverkningsprofil som ibland gör dem olämpliga. Kolkicin, i Sverige endast tillgängligt som licenspreparat, används trots dess signifikanta toxicitet. Lokala och syste-miska kortikosteroider används också, dock med bieffekter som inte alltid är acceptabla. Den kliniska utvecklingen av Ilaris syftade till en alternativ behandling när gängse läke-medel av olika skäl anses olämpliga vid giktartrit.

Till skillnad från den tidigare godkända indikationen för Ilaris, kryopyrinassocierade periodiska syndrom (CAPS), är gikt relativt vanligt och den nya indikationen stöds av en mer omfattande dokumentation.

EffektKlinisk effekt av kanakinumab har jämförts med triamcino-lon som behandling av giktartritattacker i två dubbelblinda aktivt kontrollerade studier. Behandlingen bestod av en en-gångsdos kanakinumab alternativt triamcinolon, 150 mg subkutant respektive 40 mg intramuskulärt. I studierna in-kluderades patienter med akut attack (sedan högst fem dagar), smärtintensitet på minst 50 mm på 0–100 mm visu-ell analog skala (VAS) och tidigare frekventa attacker (minst tre det senaste året) för vilka NSAID eller kolkicin ej använts (på grund av kontraindikation, intolerans eller otillräcklig effekt). Studiernas syfte var att påvisa en bättre effekt av ka-nakinumab jämfört med triamcinolon. De två co-primära effektvariablerna var: • Smärtintensitet (VAS) 72 timmar efter dosering • Tid till första nya giktartritattack under tolv veckor.

Prioriterade sekundära effektvariabler var: • Tid till smärtfrihet • Tid till 50 % reduktion av baslinjesmärta • Andel patienter med tilläggsmedicinering under sju

dagar • Fysisk funktion (SF-36v2) under tolv veckor.

Kliniskt relevanta skillnader till kanakinumabs fördel uppvisades i båda studierna (Tabell I, Figur 1 och 2). Ef-fektskillnaden för den mer långsiktiga primära variabeln (Tid till första nya giktartritattack) var av särskild relevans i

Ilaris (kanakinumab) – ny indikationATC-kod: L04AC08Läkemedelsform, styrka: Pulver till injektion, lösning 150 mgInnehavare av godkännande för försäljning: NovartisDatum för godkännande: 18 februari 2013Godkännandeprocedur: Central procedur

HumanläkemedelEn läkemedelsmonografi är Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt en övergripande värdering av läkemedlets plats i terapin. Till skillnad från produktresuméer och bipacksedlar, som måste finnas för varje godkänt läkemedel, skrivs inte monografier för alla läkemedel, men för de flesta nya substanser eller nya indikationer. Monografierna finns även att läsa på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se.

båda studierna (enkelsidigt p-värde: p = 0,0014; p < 0,0001). I en poolad uppföljningsstudie ökade skillnaden mellan kanakinu-mab och triamcinolon i andelen patienter med ny attack från 21 procentenheter vecka 12 till 24 procentenheter vecka 24.

Figur 1. Tid till första nya giktartritattack. Studie H2356.

Figur 2. Tid till första nya giktartritattack. Studie H2357.

Resultaten för de fyra prioriterade sekundära effektvariab-lerna varierade delvis mellan studierna men sammantaget påvisades bättre effekt för kanakinumab jämfört med triam-cinolon beträffande Tid till smärtfrihet, Tid till 50 % reduk-tion av baslinjesmärta och Andel patienter med tilläggsmedi-cinering. Beträffande Fysisk funktion (SF-36v2) sågs inga skillnader mellan behandlingsgrupperna.

Andelen patienter för vilka såväl NSAID som kolkicin är kontraindicerade, inte tolereras eller är ineffektiva, utgjorde endast 35 % av det totala antalet i de två studierna. En poolad

subgruppsanalys av dessa patienter visade samma positiva resultat för kanakinumab som de totala analyserna.

SäkerhetVid godkännandet utgjordes säkerhetsdatabasen av 3 450 patienter, främst från utvecklingen av giktartritindikationen och det avbrutna reumatoid artrit-programmet. Cirka 2 500 patienter hade exponerats för kanakinumab varav 691 var giktartritpatienter. I de pivotala studierna behandlades 253 patienter med kanakinumab i rekommenderad dos. Antalet giktpatienter med upprepad behandling är ytterst begränsat; 28 injicerades två gånger, 3 injicerades tre gånger och 1 inji-cerades fyra gånger.

I de jämförande studierna har en överlag högre biverk-ningsfrekvens rapporterats för kanakinumab jämfört med för triamcinolon: totala antalet biverkningar 53 vs 44 %, all-varliga händelser 5,1 vs 2,4 %, varav allvarliga infektioner 0,8 vs 0,0 %. I den totala säkerhetsdatabasen rapporteras enstaka opportunistiska infektioner vilkas orsakssamband med kana-kinumab inte kan uteslutas. Förutom infektioner är neutro-peni och trombocytopeni identifierade risker vid uppföljande övervakning. Upprepad behandling ska följas med långtids-säkerhetsdata.

I avslutade giktartrit- och reumatoid artrit-studier, med totalt 2 003 kanakinumabbehandlade patienter, har åtta dödsfall rapporterats. Dessa dödsfall har samtliga bedömts ej vara relaterade till kanakinumab. Sju dödsfall har inträffat i pågående studier av andra indikationer eller utanför pröv-ningsprogrammet. Tre av dessa har misstänkts vara relaterade till kanakinumab.

Underlag för godkännandetResultaten och värderingen i denna monografi baseras på fullständiga studierapporter som legat till grund för godkän-nandet och finns i European Public Assessment Report (EPAR) på www.ema.europa.eu. Nedanstående publicerade referens har inte granskats av Läkemedelsverket:

Litteratur1. Schlesinger N, Alten R E, Bardin T, et al. Canakinumab for acute gouty

arthritis in patients with limited treatment options: results from two randomised, multicentre, active-controlled, double-blind trials and their initial extensions. Ann Rheum Dis 2012;71:1839–48.



Tabell I. Smärtintensitet (enligt VAS) 72 timmar efter dosering.

Kanakinumab Triamcinolon Skillnad Enkelsidigt p-värde

Studie H2356 NKan=112, NTri=111

28,1 39,5 —11,4 0,0005

Studie H2357 NKan=111, NTri=109

22,1 31,9 —9,8 0,0018

Läkemedelsverkets värderingDen godkända indikationen för giktartrit har begrän-sats till patienter med frekventa giktattacker för vilka gängse behandling inklusive upprepade kurer med kor-tikosteroider är olämpligt av olika skäl. För dessa patien-ter har Ilaris bedömts ha ett klart kliniskt värde.

100

80

60

40

20

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Veckor

Ka

pla

n-M

eie

r e

stim

at

(%)

Triamcinolon

Kanakinumab

100

80

60

40

20

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Veckor

Ka

pla

n-M

eie

r e

stim

at

(%)

Triamcinolon

Kanakinumab



InledningIdag finns fyra läkemedel godkända för synnedsättning på grund av diabetiska makulaödem (DME). Det första läke-medlet, Lucentis (ranibizumab) som hämmar vascular en-dothelial growth factor (VEGF), en tillväxtfaktor som orsa-kar kärlnybildning, godkändes 2011. Under 2014 har den andra VEGF-hämmaren Eylea (aflibercept) samt två korti-kosteroider, Ozurdex (dexametason) och Iluvien (fluocino-lonacetonid), godkänts. Iluvien marknadsförs ännu inte i Sverige.

LäkemedelLucentis (ranibizumab) är ett antikroppsfragment för in-treavitreal injektion som finns som injektionsvätska och i förfylld spruta. Lucentis är godkänt för behandling av neo-vaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD), behandling av nedsatt syn sekundärt till DME, trombos i retinas central- eller grenvener (RVO) eller koroidal neovas-kularisering (CNV) till följd av patologisk myopi (PM). Vid DME kan behandlingen inledas med månatliga injektioner varefter behandlingsintervallet anpassas efter sjukdomsakti-vitet, alternativt kan behandlings- och monitoreringsinter-vallen utökas gradvis sedan sjukdomen stabiliserats (se aktu-ell produktresumé). Lucentis har visats leda till en snabb och markant förbättring av synskärpan hos en betydande andel patienter med DME.

Eylea (aflibercept) är ett fusionsprotein för intreavitreal in-jektion som finns som injektionsvätska och i förfylld spruta. Eylea är godkänt för behandling av våt AMD, vid nedsatt syn sekundärt till central RVO eller till DME. Vid DME inleds behandlingen med fem månatliga injektioner varefter monitorering och behandling sker varannan månad. Liksom för Lucentis har Eylea visats leda till en snabb och markant förbättring av synskärpan hos en betydande andel patienter med DME.

Se aktuell monografi: www.lakemedelsverket.se.

Ozurdex (dexametason) är en kortikosteroid i ett intravitre-alt implantat i applikator. Ozurdex är godkänt för behand-ling vid nedsatt syn sekundärt till RVO, vid icke-infektiös inflammation i ögats bakre segment, samt för behandling av pseudofaka patienter med synnedsättning på grund av DME som anses svara otillräckligt på, eller ej vara lämpliga för behandling med icke-kortikosteroider. Vid återkommande sjukdomsaktivitet kan ytterligare ett implantat administre-ras cirka sex månader efter den inledande behandlingen. Begränsade data tyder på att patienter som fått tidigare be-handling med kortikosteroider eller VEGF-hämmare kan ha nytta av behandling med Ozurdex.


Iluvien (fluocinolonacetonid) är en kortikosteroid i ett in-travitrealt implantat i applikator. Iluvien är avsett för be-handling av patienter med synnedsättning på grund av kro-niskt DME som bedöms svara otillräckligt på tillgängliga behandlingar. Vid återkommande sjukdomsaktivitet kan yt-terligare ett implantat administreras tolv månader efter den inledande behandlingen. Begränsade data tyder på att Iluvien kan förbättra synen hos patienter med kroniska ödem som inte svarat på tidigare behandling med VEGF-hämmare.


BedömningMarkanta och snabbt insättande effekter av VEGF-häm-marna motiverar dessa som förstahandsalternativ vid farma-kologisk behandling av synnedsättning sekundärt till DME. På grund av den lokala biverkningsprofilen bör kortikoste-roiderna användas endast då patienten inte svarat på VEGF-hämmare.

Nya godkännanden för behandling av synnedsättning på grund av diabetiska makulaödem

Produkt* Substans Läkemedelsform Godkänd

VEGF-hämmare

Lucentis ranibizumab injektionsvätska 2011

Eylea aflibercept injektionsvätska 2014

Kortikosteroider

Iluvien fluocinolonacetonid implantat 2014

Ozurdex dexametason implantat 2014

*Godkända läkemedel december 2014

Ny indikationEylea är avsett för vuxna för behandling av nedsatt syn till följd av diabetiska makulaödem (DME).

DoseringDen rekommenderade dosen Eylea är 2 mg aflibercept, mot-svarande 50 mikroliter.

Behandling med Eylea påbörjas med en injektion per månad, fem doser i rad, följt av en injektion varannan månad. Det finns inget krav på kontroll mellan injektionerna.

Efter de första tolv månadernas behandling med Eylea, kan behandlingsintervallet ökas utifrån visuella och anato-miska resultat. Behandlande läkare bestämmer hur ofta kontrollbesöken ska ske.

Om de visuella och anatomiska resultaten visar att patien-ten inte gynnas av fortsatt behandling bör behandling med Eylea avbrytas.

För fullständiga doseringsanvisningar, se produktresu-mén avsnitt 4.2.

Inledning Eylea, aflibercept, är det andra proteinbaserade läkemedlet för intravitreal administrering som hämmar vascular en-dothelial growth factor (VEGF), en tillväxtfaktor som orsakar kärlnybildning. Eylea hämmar både VEGF-A och VEGF-B och också Placental Growth Factor (PlGF). Eylea är tidigare godkänt för behandling av neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) samt nedsatt syn till följd av makulaödem sekundärt till centralvensocklusion (CRVO) och har nu godkänts för behandling av nedsatt syn till följd av DME.

EffektAflibercepts kliniska effekter undersöktes i två nära nog identiska randomiserade, dubbelmaskerade och kontrollera-de fas III-studier med totalt 148 veckors duration (VIVID och VISTA). Studierna pågår fortfarande och godkännandet är baserat på 1-årsdata från VIVID och 2-årsdata från VISTA. I VIVID-studien rekryterades patienter från Euro-pa, Asien och Australien, och i VISTA-studien rekryterades patienter från USA.

Efter fem inledande intravitreala månatliga injektioner jämfördes aflibercept 2 mg varje månad (2Q4) och afliber-cept 2 mg varannan månad (2Q8) mot laserbehandling (fo-tokoagulation) som administrerades vid studiestart och därefter enligt ETDRS modifierade riktlinjer (1:1:1). Maske-ringen bibehölls genom att man gav simulerade injektioner

eller simulerad laserbehandling. Efter sex månaders behand-ling kunde afliberceptbehandlade patienter få laser och laser-behandlade patienter få aflibercept vid en markant förlust av synskärpan. Bilateral behandling med VEGF-hämmare (in-klusive aflibercept i VISTA) var tillåten.

Studierna rekryterade sammanlagt 872 patienter med makulaödem och nedsatt synskärpa sekundärt till DME. Genomsnittsåldern var 63 år. Något fler män än kvinnor deltog i studierna och majoriteten av patienterna hade typ 2-diabetes med ett genomsnittligt HbA1c på 7,7–7,8 % vid studiestart.

Vid studiestart hade patienterna en genomsnittlig syn-skärpa på 60 bokstäver (24–80 bokstäver), vilket motsvarar cirka 0,3, och ett genomsnittligt makulaödem mätt med optisk koherenstomografi (OCT) på cirka 520 µm i VIVID och 483 µm i VISTA. Medeldurationen av DME var 17,1 år i VISTA-studien och 14,3 år i VIVID-studien. Majoriteten (> 70 %) hade fått någon tidigare laserbehandling och 70–80 % klassades ha moderat till svår icke-proliferativ dia-betesretinopati (mellan 43 och 53 på Diabetic retinopathy severity scale, DRSS). I VISTA-studien hade 43 % respektive 24 % också fått tidigare behandling med intravitreal anti-VEGF-terapi eller intravitreala kortikosteroider. Motsva-rande siffror för VIVID var 9 % respektive 6 %. Över 90 % av patienterna (båda studierna) fullföljde det första behand-lingsåret och 83 % i VISTA fullföljde det andra behandlings-året. Bilateral behandling administrerades till 43–49 % av patienterna i alla behandlingsgrupperna.

I de båda studierna fick 6 patienter(4,4 %) i 2Q4-grupper-na och 12 patienter i 2Q8-gruppen (8,1 %) kompletterande laserbehandling, och 32 patienter (24,1 %) i lasergrupperna fick aflibercept efter de sex första månaderna. Nära hälften av patienterna (46 %) fick också aflibercept i det öga som ej var studieögat. Cirka hälften av dessa fick behandling i båda ögonen samma dag.

I båda studierna gav glaskroppsinjektioner med afliber-cept en snabb och märkbar synförbättring tillsammans med en reduktion av makulaödemets tjocklek. Utfallet av den primära effektvariabeln, den genomsnittliga synskärpan på en standardiserad syntavla (ETDRS-tavla), liksom andelen patienter som förbättrade synen med mer än tre rader (15 bokstäver) efter 12 och 24 (endast VISTA) månaders behandling jämfört med studiestart, summeras i Tabell I. Analyserna inkluderar samtliga randomiserade patienter som fått minst en behandling och har någon uppföljning. Data efter att patienter i lasergrupperna hade fått aflibercept cen-surerades och saknade data tillskrevs det senaste icke-censu-rerade tillgängliga värdet för dessa patienter. Medelföränd-ring i synskärpa (bokstäver) över tid visas i Figur 1.



Eylea (aflibercept) – ny indikationATC-kod: S01LA05 Läkemedelsform, styrka: Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta, 40 mg/ml, lösning i injektionsflaska, 40 mg/mlInnehavare av godkännande för försäljning: Bayer Pharma AG Datum för godkännande: 6 augusti 2014Godkännandeprocedur: Central procedur



14

12

10

8

6

4

2

00 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Vecka

Med

elfö

ränd

ring

syns

kärp

a (b

okst

äver

) frå

n st

udie

star

t

Laser

VTE 2Q4

VTE 2Q8

Tabell I. Huvudsakliga synrelaterade effektmått jämfört med studiestart.

VIVID VISTA

EYLEA2 mg Q81

EYLEA2 mg Q4

Laser EYLEA2 mg Q81

EYLEA2 mg Q4

Laser

N 135 136 132 151 154 154

Medelförändring i synskärpa (bokstäver) jämfört med studiestart

Månad 12 (primärt effektmått, bokstäver) 10,7 10,5 1,2 10,7 12,5 0,2

Medelskillnad jämfört laserp-värde(97,5 % KI)

9,0< 0,0001(6,4; 11,8)

9,2< 0,0001(6,5; 12,0)

10,4< 0,0001(7,7; 13,2)

12,2 < 0,0001(9,4; 15,0)

Månad 24 (bokstäver) –2 –2 –2 11,1 11,5 0,9


10,7< 0,0001(7,0; 13,3)

11,2 < 0,0001(7,1; 14,2)

Andel patienter (%) med ≥ 15 bokstävers synvinst jämfört med studiestart

Månad 12 (%) 33 32 9 31 42 8


24< 0,0001(14; 35)

23< 0,0001(13; 34)

23< 0,0001(14; 33)

34< 0,0001(24; 44)

Månad 24 (%) –2 –2 –2 33 38 13


20< 0,0001(10; 31)

26< 0,0001(15; 37)

1Efter fem inledande månatliga injektioner.2 Studien pågår.

Figur 1. Medelförändring i synskärpa (bokstäver) över tid – poolade data för VIVID och VISTA.

Också när laserbehandlade patienter som censurerats från den primära analysen inkluderades, liksom då andra känslig-hetsanalyser tillämpades, kvarstod en robust effekt för Eylea. I VISTA-studien var effekten efter två års behandling jäm-förbar med den som observerades efter tolv månader.

I de sammanslagna studierna (VIVID och VISTA) redu-cerade aflibercept den genomsnittliga tjockleken av makula- ödemet med cirka 190 µm utan några stora skillnader mel-lan behandlingsgrupperna. I grupperna som fick laser minskade ödemet med cirka 70 µm.

Utfallet i undergrupper baserade på till exempel demografi, sjukdomskarakteristika och sjukdomshistoria, var i linje med det som observerades i hela studiepopulationen. Det bör dock noteras att erfarenheten av behandling av patienter med typ 1-diabetes, med ett HbA1c > 12 %, och av patienter med proliferativ diabetesretinopati är begränsad eller mycket be-gränsad.

Under det första behandlingsåret administrerades i ge-nomsnitt 12 injektioner i 2Q4-gruppen och 9 injektioner i 2Q8-gruppen. VISTA ger stöd för att en effektplatå upp-



nåtts efter ett års behandling och att effekten är fortsatt bi-behållen vid administrering varannan månad under det andra behandlingsåret. Då erfarenheten av andra VEGF-hämmare indikerar att det genomsnittliga behandlingsbeho-vet kan minska över tid, är det sannolikt att behandlingsin-tervallet kan ökas för vissa patienter vilket motiverar nuvarande doseringsrekommendation. Företaget har dock förbundit sig att i ett uppföljningsprogram utvärdera alter-nativa, behovsstyrda doseringar.

SäkerhetErfarenheten av behandling av diabetespatienter är än så länge begränsad och riskerna är inte fullt karakteriserade. Sammantaget liknade säkerhetsprofilen den man tidigare sett hos patienter med AMD och CRVO. De vanligaste ögonbiverkningarna var relaterade till injektionsproceduren och bestod av konjunktivala blödningar (28 % i samman-slagna afliberceptgrupperna jämfört med 17 % i lasergrup-pen), ett vanligtvis övergående intraokulärt tryck (2,2 % jämfört med 0 %) och ögonsmärta (9 % jämfört med 6,3 %). Andra betydande ögonbiverkningar inkluderade näthinne-avlossning/ruptur och katarakt. Inga fall av endoftalmiter rapporterades från VIVID och VISTA. Bland systembiverk-ningar dominerade nasofaryngit och hypertension. Liksom hos patienter med AMD och CRVO finns en möjlig signal om en ökad risk för arteriella tromboemboliska händelser som kan vara förknippade med en partiell hämning av syste-miskt VEGF. En svag trend till en ökad incidens av stroke (ej fatal) rapporterades efter behandling med aflibercept, medan något fler fall av hjärtinfarkt (ej fatal) observerades i laser-gruppen. På grund av det begränsade patientunderlaget kan några konklusioner inte dras. Hos de patienter som fick bila-teral behandling med VEGF-hämmare observerades en ökad rapportering av systemiska biverkningar (nervsystem och vaskulära).

Den begränsade erfarenheten av behandling av diabe-tespatienter har resulterat i att företaget har förbundit sig att rapportera ytterligare effekt- och säkerhetsdata efter godkännandet.

Underlag för godkännandetResultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt till-gängliga.

Litteratur1. En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkän-

nandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) (www.ema.europa.eu).

Läkemedelsverkets värderingEylea är den andra VEGF-hämmaren som godkänts för behandling av synförsämring orsakad av DME. Eylea har visats leda till en snabb och kliniskt relevant förbätt-ring av synskärpan hos en betydande andel (40 %) pa-tienter med DME. Effektstorleken såväl som säkerhets-profilen bedöms vara jämförbar med tidigare godkänd VEGF-hämmare. Sammantaget bedöms Eylea vara ett alternativ för behandling av nedsatt syn till följd av DME.

Samtliga monografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se



IndikationIluvien är avsett för behandling av synnedsättning på grund av kroniskt diabetiskt makulaödem (DME), som bedöms svara otillräckligt på tillgängliga behandlingar.

DoseringRekommenderad dos är ett Iluvienimplantat i det påverkade ögat. Administrering i båda ögonen samtidigt rekommen-deras inte.

Ytterligare ett implantat kan administreras efter tolv må-nader om patienten får försämrad syn eller ökad retinal tjocklek sekundärt till återkommande eller förvärrat DME.

Endast patienter som har svarat otillräckligt på tidigare behandling med laserfotokoagulation eller andra tillgängli-ga behandlingar för diabetiskt makulaödem bör behandlas med Iluvien.


Inledning Kortikosteroider såsom fluocinolonacetonid (FA) är ämnade att reducera produktionen av Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) och den inflammatoriska komponenten i ögon med diabetiska makulaödem (DME).

Iluvien består av en applikator med ett fluocinoloninne-hållande implantat som består av polyvinylalkohol inneslutet i ett polyamidrör. Implantatet är 3,5 mm x 0,37 mm och injiceras i glaskroppen med en 25G nål. Fluocinolon ut-söndras därefter under 24 till 36 månader med en frisätt-ningshastighet om cirka 0,2 µg per dag.

EffektDe kliniska effekterna av intravitrealt administrerade fluoci-nolonimplantat jämfördes mot simulerade injektioner (sham) i två pivotala, identiskt upplagda, randomiserade och dubbelmaskerade fas III-studier med totalt tre års duration (FAME A och FAME B). Studierna rekryterade patienter från Europa, Indien, USA och Kanada och startades 2005, det vill säga innan intravitreala VEGF-hämmare godkänts för behandling av denna patientgrupp.

Efter den initiala behandlingen kunde ett ytterligare im-plantat administreras efter tolv månader om synen försäm-rades eller om tjockleken av ödemet ökade. Behandlingen kunde kompletteras med laser efter sex veckor. Maskeringen bibehölls genom att man gav simulerade injektioner eller si-mulerade laserbehandlingar.

Studierna rekryterade sammanlagt 956 patienter randomi-serade 2:2:1 till implantat som utsöndrade 0,5 µg eller 0,2 µg FA per dag eller till sham. Genomsnittsåldern var 62 år. Något fler män än kvinnor deltog i studierna och majoriteten av patienterna hade typ 2-diabetes med ett ge-nomsnittligt HbA1c på 7,8 %.

Vid studiestart hade patienterna i de två studierna en ge-nomsnittlig synskärpa på 54 bokstäver (19–75 bokstäver på en standardiserad syntavla – ETDRS-tavla), vilket motsvarar cirka 0,25. Det genomsnittliga makulaödemet var cirka 300 µm och hade stått i fyra år. I stort sett alla patienter (96 %) hade fått tidigare laserbehandling, och en mindre andel (23 % totalt i Iluviengruppen) hade fått tidigare be-handling med kortikosteroider och/eller intravitreal anti-VEGF-terapi (Tabell III). Sammanlagt fullföljde cirka 70 % av patienterna studierna.

I de två studierna fick knappt 40 % av patienterna i FA-grupperna och cirka 60 % i kontrollgrupperna komplette-rande laserbehandling. En låg andel fick också vid något tillfälle under studiernas gång otillåten behandling med in-travitreala steroider och/eller VEGF-hämmare (Tabell II respektive Tabell IV).

FA gav en gradvis insättande synförbättring och den fulla effekten observerades efter 18 till 24 månader. Utfal-let av den primära effektvariabeln, andelen patienter som förbättrade synen med mer än tre rader (15 bokstäver) efter 24 månader, samt medelförändringen i synskärpa summe-ras i Tabell I.

Det sämre utfallet i ITT-populationen i den tidigare delen av FAME A tycks bero på att fler patienter, framför allt i 0,2 µg FA-gruppen, fick otillåten behandling samt på grund av kataraktutveckling. Analyser av det primära ut-fallsmåttet inkluderande per protokoll-populationen som var väsentligen mindre i storlek, visade på en relativt jämför-bar fördel för aktiv behandling. Dock uppnåddes statistisk signifikans bara i en del av analyserna. Då andra känslighets-analyser tillämpades påvisades en robust effekt för Iluvien.

I de sammanslagna studierna hade efter 36 månader de patienter som fått aktiv behandling reducerat den genom-snittliga tjockleken av makulaödemet med drygt 200 µm. I kontrollgrupperna minskade ödemet med cirka 100 µm.

I undergruppsanalyser i sammanslagna studier påvisades att patienter med sämre synskärpa vid studiestart (≤ 49 bokstäver, cirka 0,16) tycktes ha en större nytta av behand-lingen. Avseende andelen som vann ≥ 15 bokstäver på syn-tavlan var skillnaden mellan patienter som behandlats med 0,2 µg FA/dag jämfört med sham cirka 20 % (18–36 måna-der) och medelskillnaden i uppnådd synskärpa var 79 bok-stäver. Effekten var generellt sämre hos patienter som fick kompletterande laserbehandling under studiens gång. En

Iluvien (fluocinolonacetonid)ATC-kod: S01BA15Läkemedelsform, styrka: Intravitrealt implantat i applikator, 190 mikrogramInnehavare av godkännande för försäljning: Alimera Sciences LimitedDatum för godkännande: 28 augusti 2014Godkännandeprocedur: Decentral procedur



betydande andel av faka patienter utvecklade katarakt, de flesta 9–18 månader efter implantationen (se säkerhet nedan), vilket ledde till att en större effekt av behandlingen observe-rades hos dem som var pseudofaka vid studiestart.

Effekten av FA drevs i huvudsak av patienter med kroniska makulaödem, här definierade som ödem som stått längre än

tre år (Tabell II). I grupperna med en kortare duration av ödemet observerades ingen effekt av FA, till exempel vann 22 % vs 21 % av patienterna som behandlats med Iluvien (0,2 µg FA/dag) respektive sham ≥ 15 bokstäver på syntavlan (p = 0,984) efter 24 månaders behandling.

Tabell I. Synrelaterade effektmått jämfört med studiestart. Samtliga randomiserade patienter (ITT-population).

FAME A FAME B

Sham 0,2 µg/dag FA 0,5 µg/dag FA Sham 0,2 µg/dag FA 0,5 µg/dag FA

N 95 190 195 90 185 198

Andel patienter (%) med ≥ 15 bokstävers synvinst jämfört studiestart

Månad 18 (%) 14 17 21 11 24 23

Medelskillnad jämfört shamp-värde(95 % KI)

–30,586(–12; 6)

–70,146(–16; 2)

–130,017(–22; –4)

–120,030(–20; –3)

Månad 24 (%, primärt effektmått) 13 23 24 13 30 29


–100,057(–19; –1)

–120,026(–20; –2)

–160,004(–26; –7)

–160,005(–25; –6)

Månad 36 (%) 15 25 26 16 28 26


–100,052(–20; –1)

–110,031(–21; –2)

–130,029(–22; –3)

–100,080(–20; 0)

Medelförändring i synskärpa (bokstäver) jämfört studiestart

Månad 18 (bokstäver) 2 2 1 –1 3 1


–1 0,615(−6; 3)

00,948(–4; 5)

–60,022(–10; –1)

–30,196(–8; 2)



–20,348(–6; 2)

–20,269(–7; 2)

–70,003(–12; –2)

–70,004(–12; 2)



–40,077(–9; 0)

–30,253(–7; 2)

–70,004(–12; –2)

–70,006(–12; –2)

Tabell II. Andel patienter (%) med ≥ 3 års duration av DME med ≥ 15 bokstävers synvinst jämfört med studiestart. Integrerade studier (samtliga randomiserade patienter).

Sham 0,2 µg/dag FA 0,5 µg/dag FA

N 112 209 215

Månad 18 (%) 10 23 26

Medelskillnad jämfört sham (%)p-värde

–140,004

–17 < 0,001

Månad 24 (%) 13 34 28


–21< 0,001

–150,003

Månad 36 (%) 13 34 29


–21< 0,001

–150,002



Figur 1. Andel patienter som vinner mer än 15 bokstäver över tid. Samtliga randomiserade och behandlade patienter (ITT-population). Poolade data från FAME A och FAME B.

A) Patienter med kroniska (≥ 3 år) DME.

40

35

30

25

20

15

10

5

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Månader

Pat

ient

er (%

)

Procentandel patienter med ≥ 15 bokstävers respons

Primär avläsningKontroll (N = 112)

0,2 µg/dygn FAc (N = 209) p < 0,001 p < 0,001

34,4 % 34,0 %

13,4 % 13,4 %

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Månader

Procentandel patienter med ≥ 15 bokstävers respons

Kontroll (N = 72)

0,2 µg/dygn FAc (N = 166)

21,7 %

20,8 %

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Pat

ient

er (%

)

Primär avläsning

p 0,984 p 0,275

22,3 %

27,8 %




Tabell III. Patienter som behandlats med VEGF-hämmare eller kortikosteroider före studiestart. Andel patienter (%) med ≥ 15 bokstävers synvinst månad 36 jämfört studiestart uppdelat efter synskärpa vid studiestart (integrerade studier, patienter med ≥ 3 års duration av DME).

Synskärpa vid studiestart Sham Iluvien

Samtliga patienter N 26 51

Andel (%) med ≥ 15 bokstävers synvinst 2 (7,7) 12 (23,5)

p-värde 0,061

≤ 20/64 N 24 40


p-värde 0,065

≤ 20/80 N 18 30


p-värde 0,026

≤ 20/100 N 16 24


p-värde 0,021

B) Patienter med kortvarigare (< 3 år) DME.På grund av att en hög andel FA-behandlade patienter ut-vecklade katarakt (Tabell V) minskade också effekten av Ilu-vien över tid vilket kan illustreras av den avtagande trenden i synförbättring i Figur 1. Hos de 309 faka patienter som in-kluderades i de två studierna var mediantiden till kataraktut-veckling 15 månader i 0,2 µg FA-gruppen respektive 30 månader i sham-gruppen. I en undergruppsanalys som en-dast inkluderade de pseudofaka patienterna påvisades en stabil synförbättring över tid. Detta ger stöd för att den minskning av effekt som observerades över tid berodde på kataraktutveckling.

Då den lokala biverkningsprofilen är mindre gynnsam än den som observerats vid behandling med VEGF-hämmare, diskuterades under godkännandeproceduren en sistahands-indikation för Iluvien. Företaget presenterade begränsade data som tydde på att patienter, särskilt de som hade en sämre synskärpa vid studiestart, som fått tidigare off label-behand-ling med intravitreala VEGF-hämmare eller med steroider, tycktes ha en ytterligare nytta av behandling med Iluvien (Tabell III). Ett mindre antal publicerade fallrapporter gav också stöd för att Iluvien kunde vara till fördel för patienter som inte svarat på intravitreala VEGF-hämmare. Andelen som fick otillåten behandling med dessa terapier under studi-ernas gång var också högre i sham-grupperna (Tabell IV).

SäkerhetUnderlaget för att bedöma säkerhetsprofilen av Iluvien baseras på FAME A och B samt en mindre fas II-studie vilka tillsam-mans inkluderade 990 patienter varav drygt 800 patienter erhållit minst en behandling med FA 0,2 eller 0,5 µg/dag. Cirka 20 % av patienterna behandlades med två implantat, de flesta mellan månad 12 och 15, och ett tjugotal patienter fick 3–4 implantat under studiernas gång.

Sammantaget domineras säkerhetsprofilen av det som förväntas efter behandling med intravitreala kortikosteroi-der, det vill säga injektionsrelaterade komplikationer samt

katarakt och ett förhöjt ögontryck. Vanliga injektionsrelaterade komplikationer var konjunktivala blödningar och ögonsmärta (> 10 %). Relevanta systemiska biverkningar är inte att förvänta då systemexponeringen av FA är försumbar. Betydande och/eller behandlingskrävande ögonbiverkningar/komplikationer under de treåriga FAME-studierna summeras i Tabell V.

Efter ett respektive två eller flera FA-implantat utvecklade sammantaget cirka 80 % och 97 % av de faka patienterna kata-rakt under studiernas gång och majoriteten kataraktoperera-des. Nästan samtliga patienter som fick ett andra implantat utvecklade katarakt. Motsvarande siffra i kontrollgruppen var 50 % och katarakt rapporterades också frekvent i det icke be-handlade ögat. Få kirurgiska komplikationer rapporterades.

Steroidinducerade tryckstegringar var frekventa. Den ge-nomsnittliga tryckökningen var dosberoende och låg på 2–3 mmHg i grupperna som fick 0,2 µg FA/dag och 4 mmHg i grupperna som fick 0,5 µg FA/dag. Tryckök-ningen var högre hos patienter med ett högre ögontryck (> 15 mmHg) vid studiestart. I gruppen som fick 0,2 µg FA/dag var ökningen högst mellan månad 3 och 6 och minskade därefter gradvis. Av de patienter (0,2 µg FA/dag) som hade ett lägre (< 15 mmHg) respektive högre (> 15 mmHg) tryck vid studiestart uppmättes vid något tillfälle under studien ett ögontryck på mer än 30 mmHg hos 11 % respektive 24 %. I båda dosgrupperna behandlades 38 % av FA-grupperna med trycksänkande ögondroppar jämfört med 14 % av kon-trollpatienterna. Inga anatomiska förändringar indikerande progredierande glaukom observerades i studierna, dock gjordes inga synfältsmätningar och från detta perspektiv var uppföljningstiden relativt kort.

I FAME-studierna fick sammanlagt fem patienter endof-talmit varav en svampinfektion. Ett av dessa fall uppträdde i det icke studerade ögat och två av dessa tycktes relaterade till andra procedurer.

Erfarenheten av längre tids behandling av diabetespatien-ter är än så länge begränsad och företaget har förbundit sig att ytterligare utvärdera säkerhetsprofilen för Iluvien i en studie med upp till fem års uppföljning.



Tabell V. Betydande och/eller behandlingskrävande ögonbiverkningar i FAME-studierna (studieögat).

Biverkan Behandlingsgrupp

ShamN = 185n (%)

0,2 µg/dag FAN = 375n (%)

0,5 µg/dag FAN = 393n (%)

Kataraktkirurgi 33 (17,8) 188 (50,1) 231 (58,8)

Katarakt 53 (28,6) 171 (45,6) 213 (54,2)

Ökat intraokulärt tryck 21 (11,4) 132 (35,2) 170 (43,3)

Glaskroppsgrumling 13 (7,0) 67 (17,9) 68 (17,3)

Synförsämring 17 (9,2) 39 (10,4) 35 (8,9)

Makulopati 16 (8,6) 23 (6,1) 3 (8,7)

Vitrektomi 16 (8,6) 19 (5,1) 23 (5,9)

Glaukom 4 (2,2) 19 (5,1) 18 (4,6)

Trabekulektomi 0 10 (2,7) 22 (5,6)

Näthinneblödning 11 (5,9) 9 (2,4) 17 (4,3)

Glaukomkirurgi1 1 (0,5) 5 (1,3) 6 (1,5)

Endoftalmit 0 (0,0) 4 (1,1) 1 (0,3)

Trabekuloplastik 0 3 (0,8) 10 (2,5)

Näthinneavlossning 5 (2,7) 2 (0,5) 5 (1,3)

1Inkluderade Ahmed valve, Baerveldtimplantat med stent, endocyklofotokoagulering/-destruktion och perifer laseriridotomi.



nandet finns i Public Assessment Report (PAR) (http://mri.medagen-cies.org/Human/).

Läkemedelsverkets värderingEffekten av Iluvien har visat sig vara begränsad till pa-tienter med kroniska diabetiska makulaödem. Effekten är långsamt insättande men bedöms relativt god över tid. Effektdurationen av ett implantat är lång vilket är en fördel då antalet intravitreala injektioner minime-ras. Biverkningar i form av katarakt och ett ökat intra-okulärt tryck är att förvänta hos en betydande andel av behandlade patienter. Iluvien är därför inte motiverat som ett förstahandsalternativ.

Samtliga monografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se

Tabell IV. Andel behandlade med otillåten kortikosteroid- eller anti-VEGF-terapi under studiens gång (integrerade studier, samtliga randomiserade patienter).

Behandling ShamN = 185n (%)

0,2 µg/dag FAN = 375n (%)

0,5 µg/dag FAN = 393n (%)

Intravitreala steroider 38 (20,5) 29 (8,4) 29 (7,4)

Sub-Tenon’s steroider 7 (3,8) 2 (0,5) 0

Intravitreal anti-VEGF-terapi 27 (14,6) 12 (3,2) 16 (4,1)

Ny indikationOzurdex är avsett för behandling av vuxna patienter med synnedsättning på grund av diabetiskt makulaödem (DME), som är pseudofaka eller anses svara otillräckligt på eller ej vara lämpliga för icke-kortikosteroid behandling

DoseringOzurdex ska administreras av oftalmolog med erfarenhet av intravitreala injektioner.

Rekommenderad dos är ett Ozurdex-implantat injicerat intravitrealt i det drabbade ögat. Administrering i båda ögonen samtidigt rekommenderas inte.

Upprepad behandling ska övervägas till patienter behand-lade med Ozurdex som har svarat initialt och som enligt be-handlande läkare kan ha nytta av upprepad behandling utan att exponeras för en betydande risk.

Ytterligare behandling kan utföras efter ungefär sex må-nader om patienten upplever försämrad synförmåga och/eller ökad retinatjocklek, sekundärt till återkommande eller ökat DME.

Det finns för närvarande ingen erfarenhet av effekt eller säkerhet avseende upprepad administrering vid DME utöver sju implantat.


Inledning Kortikosteroider såsom dexametason är ämnade att reducera den inflammatoriska processen och har visats kunna hämma Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) i ögon med DME.

Ozurdex består av en applikator innehållande ett ned-brytbart implantat med 700 µg dexametason. Implantatet är 6 x 0,46 mm och injiceras i glaskroppen med en 22G nål. Djurstudier visar att dexametason kan detekteras i ögat 4–6 månader efter implantation

EffektDe kliniska effekterna av intravitrealt administrerade Ozurdex-implantat jämfördes mot simulerade injektioner (sham) i två pivotala, identiskt upplagda, randomiserade och dubbelmaskerade fas III-studier med totalt tre års duration (studie 206207-010 och 206207-011). Studierna startade innan intravitreala VEGF-hämmare godkänts för behand-

ling av denna patientgrupp. Patienter rekryterades från hela världen i de två studierna, inklusive Australien och Sydafrika i 206207-010-studien och Sydamerika, Indien och flera län-der i Ostasien i 206207-011-studien.

Efter den initiala behandlingen kunde ett ytterligare im-plantat administreras var sjätte månad om tjockleken av ödemet ökade eller vid kvarstående ödem. Ozurdex-behand-lade patienter fick upp till sju implantat under studiernas gång.

Sammanlagt 1 048 patienter randomiserades 1:1:1 till implantat med 350 µg Ozurdex, 700 µg Ozurdex eller till sham i de två studierna. Av dessa fick 1 040 patienter behand-ling. Genomsnittsåldern var 62 år. Något fler män än kvinnor deltog i de två studierna och majoriteten av patienterna hade typ 2-diabetes med ett genomsnittligt HbA1c på 7,5 %.

Vid studiestart hade patienterna en genomsnittlig syn-skärpa på 56 bokstäver (34–95 bokstäver), vilket motsvarar cirka 0,25, och ett genomsnittligt makulaödem på cirka 450 µm som hade stått i två år. Majoriteten (67 %) hade fått tidigare laserbehandling och en hög andel patienter hade också fått tidigare behandling med intravitreala kortikoste-roider och/eller VEGF-hämmare, se Tabell III.

Totalt 36 % av patienterna som behandlades med 700 µg Ozurdex (34 % för 350 µg) avbröt studiedeltagandet av olika skäl, jämfört med 57 % av patienterna som fick sham-behand-ling. Andelen avbrott på grund av biverkningar var liknande i behandlingsgrupperna (13 % i Ozurdex-grupperna jämfört med 11 % i sham-grupperna). Andelen avbrott på grund av bristande effekt var lägre i Ozurdex-gruppen jämfört med sham-gruppen (7 % jämfört med 24 %). Sammanlagt full-följde cirka 65 % av patienterna studierna.

Om behandlingen gav otillräcklig effekt fanns möjlighe-ten till escape-behandling (reservbehandling/nödbehand-ling) med till exempel andra intravitreala steroider, VEGF-hämmare och laser, men detta ledde till att patienten uteslöts från studien. Utfallet av den primära effektvariabeln, genom-snittlig medelförändring i synskärpa mellan studiestart och månad 36, och de sekundära effektmåtten, medelförändring i synskärpa jämfört med studiestart (månad 12, 24 och 39 – final utvärdering) och andelen patienter som förbättrade synen med mer än tre rader (15 bokstäver), presenteras i Tabell I. Dexametason gav en relativt snabbt insättande men måttlig synförbättring. Synförbättringarna observerades huvudsakligen i studie 206207-010.



Ozurdex (dexametason) – ny indikationATC-kod: S01BA01Läkemedelsform, styrka: Intravitrealt implantat i applikator, 700 mikrogramInnehavare av godkännande för försäljning: Allergan Pharmaceuticals Datum för godkännande: 26 augusti 2014 Godkännandeprocedur: Central procedur



Det sämre utfallet i studie 206207-011 kan bero på att dessa patienter hade mer uttalade diabetiska ögonförändringar samt att fler patienter hade katarakter som ej opererats. Analyser av det primära utfallsmåttet i per protokoll-popula-tionen, som inkluderade väsentligt färre patienter, visade på en relativt jämförbar fördel för aktiv behandling. Dock uppnåddes statistisk signifikans bara i en del av analyserna. Andra känslighetsanalyser gav stöd för utfallet av den pri-mära analysen.

Medelförändring i synskärpa (bokstäver) jämfört med studiestart i poolade data (206207-010 och 206207-011) presenteras i Figur 1.

Den maximala effekten av Ozurdex (3–4 bokstäver över sham i båda studierna) observerades 1,5 till 3 månader efter injektionen varefter effekten avtog fram till nästa injektion. Då erfarenheten av behandling med injektioner med ett tätare intervall än sex månader är begränsad, rekommenderas ett be-handlingsintervall på cirka sex månader. Detta innebär dock att synskärpan inte förväntas vara stabil mellan injektionerna.

På grund av att en hög andel Ozurdex-behandlade pa-tienter utvecklade katarakt (se Tabell IV) minskade också

effekten av Ozurdex över tid, vilket illustreras av den nedåt-gående trenden i synförbättring i Figur 1. Hos de 773 faka patienter som inkluderades i de två studierna, var tiden till kataraktutveckling 11 månader i Ozurdex-gruppen (700 µg) respektive 16 månader (medianvärden) i sham-gruppen. I en undergruppsanalys som endast inkluderade de pseudofaka patienterna påvisades en mer uttalad synförbättring. Detta ger stöd för att den minskning av effekt som observerades över tid berodde på kataraktutveckling.

De primära och huvudsakliga sekundära effektmåtten för den sammanslagna analysen för pseudofaka patienter pre-senteras i Tabell II.

De primära och huvudsakliga sekundära effektmåtten för den sammanslagna analysen för patienter som genomgått tidigare behandling med andra kortikosteroider och/eller VEGF-hämmare visas i Tabell III.

Ovanstående data är begränsade men tyder på att patien-ter som fått tidigare intravitreal behandling med kortiko-steroider eller VEGF-hämmare kan ha nytta av behandling med Ozurdex.

Tabell I. Synrelaterade effektmått jämfört studiestart – samtliga randomiserade patienter.

206207-010 206207-011

Sham Ozurdex 350 µg Ozurdex 700 µg Sham Ozurdex 350 µg Ozurdex 700 µg

N 165 166 163 185 181 188

Primärt effektmått Genomsnittlig medelförändring i synskärpa (bokstäver) mellan studiestart och månad 36

MedelförändringMedelskillnad jämfört shamp-värde(95 % KI)

2 420,010(0,5; 4)

420,016(0,5; 4)

2 30,70,396(-1; 2)

30,80,366(-1; 2)

Sekundära effektmått Andel patienter (%) med ≥ 15 bokstävers synvinst jämfört med studiestart

Månad 12 (%) 9 15 14 10 10 13


60,096(-1; 13)

40,207(-1; 11)

00,945(-6; 6)

30,354(-3; 9)

Månad 24 (%) 11 15 14 10 9 18


40,261(-3; 11)

30,381(-4; 10)

-10,778(-7; 5)

80,031(1; 15)

Månad 39 (%) 13 19 22 11 18 22


50,185(-2; 13)

90,038(0,5; 17)

70,044(0,2; 15)

120,003(4; 19)

Sekundära effektmått Medelförändring i synskärpa (bokstäver) jämfört med studiestart

Månad 12 (bokstäver) 1 4 3 1 2 1

Medelskillnad jämfört shamp-värde

20,036

20,076

10,476

0,50,761

Månad 24 (bokstäver) 1 2 2 -2 -4 -4


10,475

00,813

-20,421

-30,335

Månad 39 (bokstäver) 1 5 4 -2 1 -2


40,003

30,020

20,544

-10,735

Ett sekundärt effektmått var genomsnittlig förminskning i makulaödemet jämfört med studiestart. I båda studierna var medelförminskningen i näthinnetjocklek större för Ozurdex jämfört med sham.



Figur 1. Medelförändring i synskärpa (bokstäver) jämfört med studiestart – poolade data från studierna 206207-010 och 206207-011.

10

5

0

-5

Månader

Syn

skär

pa

(bo

kstä

ver)

, fö

rän

dri

ng fr

ån s

tud

iest

art

Dexametason 700 µg

Dexametason 350 µg

Sham

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Tabell II. Effekt hos pseudofaka patienter – poolade data från studierna 206207-010 och 206207-011.

Effektmått Ozurdex 700 µgN = 86

ShamN = 101

p-värde

Medelvärde för genomsnittlig förändring i synskärpa under tre år (bokstäver) 6,5 1,7 < 0,001

Andel patienter med ≥ 15 bokstävers synförbättring från studiestart vid år 3/slutbesök (%) 23,3 10,9 0,024

Medelvärde för synskärpeförändring från studiestart vid år 3/slutbesök (bokstäver) 6,1 1,1 0,004

Medelvärde för genomsnittlig förändring i central näthinnetjocklek (µm, mätt med OCT) under tre år

-131,8 -50,8 < 0,001

OCT = optisk koherenstomografi

Tabell III. Effekt hos tidigare behandlade patienter – poolade data från studierna 206207-010 och 206207-011.

Effektmått Ozurdex 700 µgN = 247

ShamN = 261

p-värde

Medelvärde för genomsnittlig förändring i synskärpa under tre år (bokstäver) 3,2 1,5 0,024

Andel patienter med ≥ 15 bokstävers synförbättring från baslinjen vid år 3/slutbesök (%) 21,5 11,1 0,002

Medelvärde för synskärpeförändring från baslinjen vid år 3/slutbesök (bokstäver) 2,7 0,1 0,055

Medelvärde för genomsnittlig förändring i central näthinnetjocklek (µm, mätt med OCT) under tre år

-126,1 -39,0 < 0,001

OCT = optisk koherenstomografi



SäkerhetDen kliniska säkerheten hos Ozurdex för patienter med dia-betiskt makulaödem har bedömts i de två fas III-studierna (206207-010 och 206207-011). I studierna behandlades totalt 343 patienter med minst en dos på 350 µg Ozurdex, 347 patienter med minst en dos på 700 µg Ozurdex och 350 patienter med sham. Exponeringen för studiebehandling var i medeltal 22 % lägre för sham-behandlade patienter jämfört med Ozurdex-behandlade patienter på grund av att fler patienter avbröt studiedeltagandet i sham-grupperna. De vanligaste biverkningarna summeras i Tabell IV.

De vanligaste rapporterade biverkningarna hos patienter som fick Ozurdex var katarakt och förhöjt intraokulärt tryck (IOP). Den totala incidensen av samtliga linsgrumlingar (även inkluderande exempelvis subkapsulära och kortikala katarakter) var 68 %, 64 % och 20 % hos de patienter som behandlats med Ozurdex 700 µg, Ozurdex 350 µg respek-tive sham. De vanligaste allvarliga biverkningarna var kata-rakt och blödning i glaskroppen.

Vid studiestart hade 87 % av de faka patienterna som be-handlades med Ozurdex någon grad av grumling av linsen/tidig katarakt. Incidensen för samtliga observerade kata-rakttyper (det vill säga inkluderande sannolikt kortikoste-roidinducerade och diabetesrelaterade katarakter) var 68 % hos faka patienter som behandlades med Ozurdex under de tre år långa studierna. 59 % av de faka patienterna behövde kataraktkirurgi innan det avslutande besöket år 3, varav majoriteten av operationerna genomfördes under år 2 och 3 (se Figur 1).

Det genomsnittliga ögontrycket var 15,3 mmHg vid studiestart och den maximala genomsnittliga IOP-ökningen jämfört med baslinjen var 3,2 mmHg i Ozurdex-gruppen. Upprepade Ozurdex-injektioner ledde inte till att IOP ökade snabbare eller i högre grad, men 28 % av patienterna fick ett förhöjt IOP på ≥ 10 mmHg. Totalt behövde 42 % av patienterna trycksänkande läkemedel i studieögat under någon period och de flesta av dessa patienter krävde mer än

ett läkemedel. Kirurgiska åtgärder (trabekulektomi eller iri-dektomi) krävdes för att kontrollera ögontrycket hos totalt fyra Ozurdex-behandlade patienter (1 %). Ingen patient be-hövde avlägsna implantatet för att kontrollera IOP.

Företaget har i en observationsstudie ålagts att rapportera ytterligare säkerhetsdata efter en längre tids användning.



nandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) (www.ema.europa.eu).

Tabell IV. Betydande och/eller behandlingskrävande ögonbiverkningar i studierna 206207-010 och 206207-011 (studieögat).

Biverkan Behandlingsgrupp

700 µg Ozurdex N = 347n (%)

350 µg Ozurdex N = 343n (%)

ShamN = 350n (%)

Katarakt 131 (37,8) 111 (32,4) 34 (9,7)

Ökat intraokulärt tryck 107 (30,8) 103 (30,0) 12(3,4)

Okulär hypertension 21 (6,1) 17 (5,0) 5 (1,4)

Glaskroppsblödning 24 (6,9) 45 (13,1) 25 (7,1)

Synförsämring 29 (8,4) 28 (8,2) 14 (4,0)

Fläckar i synfälteta 17 (4,9) 9 (2,6) 7 (2,0)

Glaskroppsgrumlinga 11 (3,2) 5 (1,5) 3 (0,9)

Endoftalmita 2 (0,6) 0 (0,0) 0 (0,0)

Glaukom 6 (3,7) 6 (3,6) 2 (1,0)

Näthinneavlossninga 2 (0,6) 1 (0,3) 2 (0,6)

Näthinneruptura 5 (1,4) 3 (0,9) 3 (0,9)

Näthinneblödning 14 (4,0) 20 (5,8) 15 (4,3)

aBiverkningar som anses ha samband med den intravitreala injektionsproceduren.

Läkemedelsverkets värderingHos patienter med synförsämring på grund av DME bedöms effekten av Ozurdex som begränsad. Effekten avtar innan behandlingen kan upprepas vilket innebär att synskärpan inte är stabil mellan injektionerna. På grund av kataraktutveckling förväntas också en för-sämring av synskärpan över tid hos faka patienter. Ut-över katarakt är biverkningar i form av ett ökat intra-okulärt tryck också att förvänta hos en betydande andel av behandlade patienter. Ozurdex är därför inte motive-rat som ett förstahandsalternativ. Tillgängliga data tyder emellertid på att patienter som fått tidigare intra-vitreal behandling med VEGF-hämmare eller korti-kosteroider kan ha nytta av behandling med Ozurdex.

Förskrivare och apotek behöver informera patienter om utbyte av läkemedelInformerar du dina patienter om att deras läkemedel kan bytas ut på apoteket?

För att stödja och underlätta dialogen med patienten om det generiska utbytet har Tandvårds- och läkemedelsförmåns-verket (TLV) och Läkemedelsverket (LV) tagit fram ett in-formationsmaterial, bland annat en folder som vänder sig till patienten. Beställ foldern kostnadsfritt från www.tlv.se eller från www.lakemedelsverket.se.

Materialet, som lanserades 2013 har nyligen uppdaterats. Uppdateringarna är baserade på de frågor patienten ofta ställer på apotek. Materialet finns sedan årsskiftet tillgängligt i åtta nya språkversioner.

Hemangiol ingår i högkostnadsskyddetHemangiol (propranolol) för behandling av infantilt hemangiom ingår i högkostnadsskyddet från och med den 20 februari 2015.

Infantila hemangiom är godartade blodkärlstumörer som uppstår ungefär en månad efter födseln och drabbar mellan fem och tio procent av alla barn. Vissa hemangiom växer på ställen där de kan hindra till exempel syn, hörsel eller and-ning och kräver behandling. Hemangiol är godkänt för be-handling av livs- eller funktionshotande hemangiom, såriga hemangiom med smärta som inte svarar på enklare sårbe-handling, eller hemangiom med risk för bestående ärr eller missbildningar.

Propranolol är standardbehandling för infantila heman-giom. Hemangiol är dock det första godkända läkemedlet, tidigare har behandling skett med lagerberedning. TLV be-dömer att behandling med Hemangiol leder till signifikant fler utläkta hemangiom jämfört med behandling med placebo. Detta innebär att färre patienter är i behov av kirurgiska ingrepp. Behandling med Hemangiol bedöms därför kostnadsbesparande jämfört med ingen behandling.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Hemangiol ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.

Harvoni ingår i högkostnadsskyddet för de svårast sjukaHarvoni (sofosbuvir/ledipasvir) för behandling av kro-nisk hepatit C ingår i högkostnadsskyddet under tiden 20 februari till och med den 1 juli 2015 för patienter med fibrosstadium F3 och F4.

Harvoni ingår även i högkostnadsskyddet för de patienter som genomgått organtransplantation eller uppvisar svåra sjukdomar på andra organ än levern till följd av hepatit C-infektion.

Harvoni är avsett att användas hos patienter med genotyp 1, 3 och 4 av kronisk hepatit C, och botar i de flesta fall sjukdomen hos dessa patienter.

I Sverige finns cirka 40 000 patienter med kronisk hepatit C. Det pris som företaget begär för Harvoni är lägre än vad andra interferonfria behandlingar kostar, men innebär ändå en mycket hög kostnad om alla patienter med kronisk hepatit C skulle behandlas. TLV konstaterar att vården på kort sikt inte har kapacitet att behandla alla dessa patienter, oavsett svårighetsgrad. Det är därför viktigt att de svårast sjuka får behandling först.

För patienter med fibrosstadium F0 och F1 bedöms svå-righetsgraden av sjukdomen vara låg, för F2 bedöms den vara medelhög. Osäkerheten i beslutsunderlaget för dessa fibros-stadier är stor. För patienterna i fibrosstadium F3 och F4 bedöms svårighetsgraden vara hög och osäkerheten i besluts-underlaget lägre.

Vid en hög svårighetsgrad kan TLV acceptera en större osäkerhet i underlaget, medan det för en låg svårighetsgrad ställs högre krav på tillförlitlighet.

Sammantaget gör detta att Harvoni subventioneras till de svårast sjuka patienterna.

Exviera och Viekirax ingår i högkostnads-skyddet för de svårast sjukaExviera (dasabuvir) och Viekirax (ombitasvir, paritapre-vir och ritonavir) för behandling av kronisk hepatit C ingår i högkostnadsskyddet under tiden 28 mars till och med den 1 juli 2015 för patienter med fibrosstadium F3 och F4.


TLV

För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketHelena Roslund, Box 22520, 104 22 StockholmKontakt vid frågor: [email protected]

Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketTLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.


TLV

Exviera och Viekirax ingår även i högkostnadsskyddet för de patienter som genomgått organtransplantation eller uppvi-sar svåra sjukdomar på andra organ än levern till följd av hepatit C-infektion.

Exviera är avsett att användas hos patienter med kronisk hepatit C av genotyp 1. Viekirax är avsett att användas för patienter med genotyp 1 eller 4. Båda läkemedlen botar i de flesta fall sjukdomen hos dessa patienter. Vid behandling av patienter med genotyp 1-infektion används Viekirax till-sammans med Exviera med eller utan ribavirin. Vid behand-ling av genotyp 4-infektion används Viekirax tillsammans med ribavirin.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Exviera och Vie-kirax ska ingå i högkostnadsskyddet för de svårast sjuka till och med den 1 juli 2015.

Velphoro ingår i högkostnadsskyddet med begränsningVelphoro (sukrojärn(III)oxihydroxid) är indicerat för kontroll av serumfosfatnivåer hos vuxna patienter med kronisk njursvikt (CKD) som behandlas med hemodia-lys (HD) eller peritonealdialys (PD) och ingår i hög-kostnadsskyddet med begränsning från och med den 20 februari 2015.

Hyperfosfatemi är en följd av att njuren inte kan göra sig av med överflödigt fosfat vilket ger förhöjda och farliga nivåer av fosfat i blodet, men även en obalans i systemen som regle-rar kalcium, D-vitamin och parathormon. Detta i sin tur leder till skador på skelett, hjärta och kärl. TLV har bedömt tillståndets svårighetsgrad till medelhög.

Velphoro är en kalciumfri fosfatbindare. TLV bedömer att behandling med Velphoro är kostnadseffektiv alternativt kostnadsneutral jämfört med Renagel/Renvela samt att sannolikheten är låg för att läkemedelskostnaden vid be-handling med Velphoro är högre än kostnaden vid behand-ling med Fosrenol, som är de kalciumfria fosfatbindare inom förmånerna.

TLV bedömer att behandling med Velphoro inte är ett kostnadseffektivt behandlingsalternativ jämfört med be-handling med Osvaren som innehåller kalcium- och magne-sium. Om patienter uppnår tillfredsställande fosfatsänkande effekt med Osvaren, utan att riskera att drabbas av hyperkal-cemi, är detta det mest kostnadseffektiva alternativet.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Velphoro endast subventioneras för patienter som inte uppnår tillfredstäl-lande effekt av läkemedel innehållande en kombination av kalciumacetat och magnesiumkarbonat eller då detta inte anses lämpligt.

Kombinationsläkemedlet Taptiqom ingår i högkostnadsskyddetTaptiqom (timolol/tafluprost), ögondroppar i endosbe-hållare, är ett kombinationsläkemedel för behandling av glaukom och okulär hypertension och ingår i högkost-nadsskyddet från och med den 20 februari 2015.

Taptiqom ögondroppar i endosbehållare används för be-handling av öppenvinkelglaukom samt okulär hypertension hos vuxna. Båda dessa tillstånd är förknippade med förhöjt tryck i ögat och kan i slutänden påverka synen.

Taptiqom innehåller två tidigare kända subventionerade substanser, timolol och tafluprost. Läkemedlet innehåller inte konserveringsmedel.

Vid bedömning av en ansökan om subvention och pris för ett kombinationsläkemedel är det TLV:s praxis att jäm-föra med de enskilda substanser som ingår i läkemedlet till-sammans.

TLV bedömer att behandling med kombinationsläke-medlet Taptiqom har likvärdig effekt och säkerhet som be-handling med de enskilda substanserna konserveringsfritt timolol och tafluprost tillsammans.

Behandlingskostnaden för Taptiqom är lägre än för samti-dig behandling med de båda substanserna. Mot denna bak-grund bedömer TLV att Taptiqom är kostnadsbesparande.

Lyxumia ingår i högkostnadsskyddet med begränsningLyxumia (lixisenatid) för behandling av diabetes typ 2 hos vuxna ingår i högkostnadsskyddet från och med den 25 februari 2015. Subventionen gäller endast när Lyxu-mia används i kombination med basinsulin för patienter som först har provat metformin, sulfonureider (SU) eller insulin, eller när metformin eller SU inte är lämpliga.

Lyxumia är indicerat för behandling hos vuxna med diabe-tes typ 2 för att uppnå glykemisk kontroll i kombination med orala glukossänkande läkemedel och/eller bas-insulin när dessa i kombination med diet och motion inte ger till-räcklig glykemisk kontroll.

Företaget har utfört en matchad justerad indirekt jämfö-relse (MAIC) mellan Lyxumia och Byetta som tillägg till basinsulin. Matchningen syftar till att reducera olikheterna mellan studierna, främst avseende insulinbehandlingen, och därmed minska osäkerheten i den indirekta jämförelsen.

Jämförelsen visar att det inte föreligger någon statistisk säkerställd skillnad i effekt avseende sänkning av långtids-blodsocker (HbA1c) mellan Lyxumia och Byetta. Till följd av otillräcklig precision i den indirekta jämförelsen (konfi-densintervallen är vida) var det omöjligt att med statistisk säkerhet påvisa icke-underlägsenhet (non-inferiority), alltså att något av preparaten inte har en sämre klinisk effekt än det andra.


Sedan förra året har flera nya läkemedel för behandling av hepatit C introducerats. Samtliga beslut som rör de nya läkemedlen är tidsbegränsade till den 1 juli 2015. På TLV pågår just nu en översyn av sortimentsbredd och prisbild inom området.

Läkemedelskostnaden för Lyxumia är 22 kronor per dag. Byetta kostar 32 kronor per dag.

TLV måste ofta fatta beslut trots ofullständigheter i be-slutsunderlaget. Det är främst de hälsoekonomiska effekterna som TLV har att bedöma. Det pris ett läkemedelsföretag begär för sitt läkemedel kommer därför att få en tydlig påver-kan på bedömningarna och de vetenskapliga gränsdragning-arna. Indirekta analyser medför i sig osäkerheter och de osäkerheter som kvarstår avseende effekt i denna ansökan bedömer vi som acceptabla med tanke på den prisskillnad som föreligger mellan Lyxumia och jämförelsealternativen.

Mot denna bakgrund har TLV beslutat att Lyxumia ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet när Lyx-umia används i kombination med basinsulin för patienter som först har provat metformin, SU eller insulin, eller när metformin eller SU inte är lämpliga.

Lynparza ingår i högkostnadsskyddetSärläkemedlet Lynparza (olaparib) som används i mono-terapi för underhållsbehandling vid återfall i ovarialcan-cer hos patienter med en specifik mutation, BRCA, ingår från och med den 25 februari 2015 i högkostnadsskyddet.

Lynparza är en PARP-hämmare det vill säga hämmar enzy-merna humant poly (ADP ribos) polymeras (PARP).

I en studie (studie 19) har Lynparza i monoterapi visat på en förbättrad progressionsfri överlevnad jämfört med placebo i monoterapi hos patienter med BRCA-mutation. I en analys av total överlevnad sågs en ökad överlevnad med Lynparza jämfört med placebo. Skillnaden sågs endast om man inte räknar med de patienter som fick placebo och förvärrats i sjukdomen och därefter fick PARP-hämmare.

Kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår (QALY) är i företagets grundscenario 932 000 kronor. TLV:s grundsce-nario är samma som företagets, med undantaget att kostna-der för BRCA-mutationtest inkluderas. Kostnad per vunnet QALY blir då 964 000 kronor. Osäkerheten i resultatet är hög och ligger främst i extrapolering av effektdata från be-gränsat studiematerial. Det råder även viss osäkerhet i vilken medeldos man bör räkna på.

På grund av osäkerheten i resultaten åläggs företaget att komma in med ett uppdaterat hälsoekonomiskt underlag till TLV i samband med när finala överlevnadsdata från studie 19 skickas in till EMA 2017.

Mot denna bakgrund har TLV beslutat att Lynparza ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet.

Zydelig ingår i högkostnadsskyddetZydelig (idelalisib) som används för behandling av kro-nisk lymfatisk leukemi (KLL) och follikulärt lymfom (FL) ingår från och med den 25 februari 2015 i högkost-nadsskyddet.

Zydelig kombineras med rituximab (MabThera) för behand-ling av patienter med en tidigare behandlad KLL eller som första behandling av KLL-patienter med en 17p-deletion eller TP53-mutation i cancercellerna. Zydelig kan även ges ensamt för behandling av patienter med follikulärt lymfom som inte svarat på två tidigare behandlingar.

Zydelig verkar genom att hämma det överaktiverade en-zymet fosfatidylinositol-3-kinas p110δ (PI3Kδ) som är in-blandat i celltillväxt och överlevnad av lymfocyter, vilket leder till minskat antal cancerceller.

Vid KLL bedömer TLV att Zydelig är kostnadseffektivt jämfört med klorambucil, bendamustin plus rituximab och ofatumumab. Vid FL finns det idag inga andra läkemedel varför bästa jämförelsealternativet är bästa möjliga omvårdnad.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Zydelig ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.

Iclusig ingår i högkostnadsskyddetIclusig (ponatinib) som används för behandling av kro-nisk myeloisk leukemi (KML) och Philadelphiakromo-sompositiv akut lymfatisk leukemi (Ph+ ALL), ingår i högkostnadsskyddet från och med den 28 mars 2015.

TLV bedömer att relevant jämförelsealternativ för patienter med KML är Bosulif (bosutinib) och för patienter med Ph+ ALL bästa möjliga omvårdnad. För patienter med T315I-mutation bedöms bästa möjliga omvårdnad vara relevant jämförelsealternativ oavsett grundsjukdom. TLV bedömer att allogen stamcellstransplantation inte är ett relevant jäm-förelsealternativ för någon av grupperna då Iclusig inte kommer att ersätta en stamcellstransplantation.

TLV bedömer att det medicinska behovet av Iclusig är stort. Även osäkerheten i underlaget bedöms som stor främst på grund av ett litet antal studerade patienter. Osäkerheten är som störst för de grupper med högst svårighetsgrad. Trots en mycket stor osäkerheter i underlaget, men med hänsyn tagen till den begränsade patientgruppen och en liten beräk-nad försäljningsvolym, finner TLV att det pris företaget begär framstår som rimligt från medicinska, humanitära och samhällsekonomiska perspektiv.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Iclusig ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.

Acnatac ingår i högkostnadsskyddet med begränsningAcnatac (klindamycin och tretinoin) för behandling av medelsvår akne ingår i högkostnadsskyddet från och med den 30 mars 2015. Läkemedlet ingår endast i hög-kostnadsskyddet som ett alternativ när kombination av bensoylperoxid och retinoid (till exempel adapalen) inte gett önskad effekt eller inte är lämpligt.


TLV



TLV

Acnatac är ett kombinationspreparat som innehåller anti-biotikumet klindamycin och retinoiden tretinoin. Acnatac har visats vara effektivt när det gäller att behandla akne. Effekten var bättre vid behandling med Acnatac än vid be-handling med klindamycin eller tretinoin var och en för sig. Säkerhetsprofilen för Acnatac liknade den vid separat be-handling med klindamycin eller tretinoin.

TLV bedömer att retinoiderna tretinoin, som ingår i Ac-natac, och adapalen, som ingår i läkemedelet Differin, har jämförbar effekt vid rådande koncentrationer. Acnatac kos-tar lika mycket som den fria kombinationen av Differin (adapalen) och Dalacin (klindamycin) vid tolv veckors be-handling. TLV anser därför att behandling med Acnatac är kostnadsneutralt i jämförelse med behandling med kombi-nationen Differin och Dalacin.

Acnatac innehåller antibiotika. Vid medelsvår akne re-kommenderar Läkemedelsverket att Acnatac används i andra hand efter antibiotikafri kombination, eftersom det finns en risk för att resistenta bakterier utvecklas när läke-medlet används. TLV bedömer att Acnatac inte är kostnads-effektivt som förstahandsmedel utifrån risken för resistens-utveckling.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Acnatac ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter som först har provat behandling med kombinationen ben-soylperoxid och retinoid (till exempel adapalen). Samt för de patienter där dessa läkemedel inte är lämpliga.

Selincro ingår inte i högkostnadsskyddetSelincro (nalmefen) har indikationen reduktion av alko-holkonsumtion hos vuxna patienter med alkoholbero-ende med en hög risknivå (alkoholkonsumtion på > 60 g alkohol/dag för män, > 40 g alkohol/dag för kvinnor) utan fysiska abstinenssymtom och som inte kräver ome-delbar avgiftning. Selincro ska endast förskrivas till-sammans med psykosocialt stöd med fokus på följsamhet till behandlingen och minskad alkoholkonsumtion. Behandling med Selincro ska endast påbörjas hos pa-tienter som fortsätter att ha ett högt DRL (drinking risk level) två veckor efter initial bedömning. Målet med Selincro är att minska den dagliga alkoholkonsumtio-nen och antalet högkonsumtionsdagar. Selincro är inte tänkt att användas för alkoholberoende patienter som vill uppnå alkoholfrihet.

Relevant jämförelsealternativ för Selincro är läkemedel som innehåller substansen naltrexon och ingår i högkostnads-skyddet. Naltrexon verkar på ett liknande sätt som Selincro. Både Selincro och naltrexon påverkar samma system i hjärnan, det så kallade opioida nervsystemet. En känd skillnad är att Selincro endast ges vid behov och inte som en kontinuerlig behandling.

Korttidsstudie har visat att effekten av Selincro inte skil-jer sig från effekten av naltrexon. Idag saknas långtidsstudier för jämförelse av naltrexon och Selincro. Selincro är dyrare än naltrexon.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Selincro inte ska vara subventionerat och inte ingå i högkostnadsskyddet.

Beslutet fattades den 31 mars 2015.

Pafinur ingår i högkostnadsskyddet med begränsningPafinur 1 mg/ml oral lösning (rupatadinfumarat) an-vänds vid behandling av allergisk rinit samt urtikaria för barn i åldern 2 till 11 år och ingår från och med den 3 april 2015 i högkostnadsskyddet med begränsning.

Begränsningen innebär att för barn som väger 25 kg eller mer ska Pafinur oral lösning endast subventioneras om de inte kan ta munsönderfallande tabletter. För barn som väger mindre än 25 kg subventioneras läkemedlet utan begränsning.

Pafinur oral lösning har samma pris per milliliter som en annan oral lösning som redan finns i högkostnadsskyddet. För barn som väger under 25 kg finns inget behandlingsal-ternativ med en lägre kostnad än Pafinur.

För barn som fyllt 6 år finns behandlingsalternativ i högkostnadsskyddet i form av munsönderfallande tabletter. När tabletterna används för barn som väger 25 kg eller mer har dessa en lägre kostnad än Pafinur oral lösning. TLV be-dömer att Pafinur oral lösning inte är kostnadseffektivt för barn som väger 25 kg eller mer och som kan ta munsönder-fallande tabletter. Det finns barn som av olika anledningar inte kan ta munsönderfallande tabletter. För dessa patienter anser TLV att Pafinur oral lösning är kostnadseffektivt.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att för barn som väger 25 kg eller mer ska Pafinur oral lösning endast subven-tioneras för de som inte kan ta munsönderfallande tabletter. För barn som väger mindre än 25 kg subventioneras läke-medlet utan begränsning.

Miglustat Bluefish ingår i högkostnads-skyddetMiglustat Bluefish (miglustat) minskar mängden gluko-sylceramid och är avsett för oral behandling av vuxna patienter med mild till måttlig Gauchers sjukdom typ 1. Miglustat Bluefish ingår i högkostnadsskyddet från och med den 1 april 2015.

Gauchers sjukdom är en ärftlig ämnesomsättningssjukdom som orsakas av brist på enzymet glukosylceramidas. Gauch-ers sjukdom går inte att bota, men det finns olika behand-lingar för att minska symtomen, bromsa sjukdomsförloppet och kompensera för funktionsnedsättningarna.

Behandling av sjukdomen sker i första hand med enzym-ersättningsterapi. Enligt godkänd indikation ska Miglustat Bluefish bara användas för behandling av patienter för vilka behandling med enzymersättning inte är lämplig. För patienter med Gauchers sjukdom typ 1 för vilka enzym-ersättningsterapi inte är lämplig kan i andra hand substratre-


duceringsterapi vara ett behandlingsalternativ. Patienter kan även få symtomlindrande behandling i form av bisfosfonater, ortopedkirurgi, samt blodtransfusion.

TLV har bedömt att relevant jämförelsealternativ till Miglustat Bluefish är symtomlindrande behandling.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Miglustat Bluefish ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.

Zelboraf ingår i högkostnadsskyddetZelboraf (vemurafenib) för behandling av vuxna patien-ter med icke-resektabelt eller metastaserat melanom med en BRAF V600-mutation ingår i högkostnadsskyddet från och med den 1 april 2015.

Zelboraf innehåller vemurafenib och är avsett att användas för att behandla patienter vars melanom har spridit sig till andra delar av kroppen eller inte kan tas bort med kirurgi. Läkemedlet kan enbart användas för behandling av melanom som har en mutation i den så kallade BRAF-genen.

Läkemedlet Tafinlar (dabrafenib) ingår i högkostnads-skyddet och används liksom Zelboraf för att behandla patienter med icke-resektabelt eller metastaserat melanom med en BRAF V600-mutation. TLV bedömer att Zelboraf och Tafinlar har jämförbar effekt.

Trots stora osäkerheter beträffande doseringsförfarandet anser TLV att det är rimligt att anta att behandling med Zelboraf inte kostar mer än behandling med Tafinlar. För att hantera osäkerheten kopplas beslutet med ett uppföljnings-villkor, där företaget senast den 31 december 2017 ska komma in med uppgift till TLV om hur Zelboraf och Tafin-lar doseras i klinisk praxis.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Zelboraf ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.

TLV avskriver omprövning av inhalations- läkemedel för behandling av astma och KOLTLV har genomfört en omprövning av inhalationsläke-medel för behandling av astma och KOL. En första om-gång som rörde kombinationsprodukter som innehåller inhalationssteroider och långverkande beta-2-agonister avslutades i december 2014. En andra omgång med mono-produkter har nu också avslutats.

När omprövningen startade hade läkemedlen en samman-lagd försäljning på cirka 520 miljoner kronor per år (AUP), varav 290 miljoner kronor i högkostnadsskyddet. Under omprövningen har priset på en rad produkter sänkts. Till följd av dessa prissänkningar har TLV beslutat att om-prövningen av samtliga produkter avskrivs. Därmed kvar-står de i högkostnadsskyddet med generell subvention. Prissänkningarna gäller från och med den 1 april 2015.

Hälsoekonomisk bedömning av Vimizim vid Morquios sjukdomTLV har tagit fram ett hälsoekonomiskt kunskapsun-derlag för Vimizim som ges som en intravenös infusion till patienter i alla åldrar med mukopolysackaridos typ IVA (Morquio A-syndrom, MPS IVA).

Det är stora variationer mellan lindriga och svåra former av Morquios sjukdom. Symtom vid Morquios sjukdom är fram-för allt skelettförändringar och komplikationer på nervsyste-met.

TLV och företaget är eniga om att bästa möjliga omvård-nad är det relevanta jämförelsealternativet. Det är dock svårt att avgöra vad som är bästa möjliga omvårdnad för varje en-skild patient då symtom och behov skiljer sig åt.

Kostnaden beräknas bli cirka 3 800 000 kronor per år och patient för en patient som väger under 25 kg. Väger patienten mer och behöver två doser blir kostnaden cirka 7 800 000 kronor.

Hälsoekonomisk bedömning av Revestive vid korttarmssyndromTLV har tagit fram ett hälsoekonomiskt kunskapsun-derlag för läkemedlet Revestive som är avsett till patien-ter som har nutritionsbrist på grund av otillräckligt upptag efter att en stor del av tunntarmen opererats bort, så kallat korttarmssyndrom.

TLV och företaget är eniga om att parenteral nutrition, nä-ringsdropp som ges direkt i blodet, är det mest relevanta jämförelsealternativet. Eftersom näringsbehovet är individu-ellt likställer TLV parenteral nutrition med bästa möjliga omvårdnad.

Kostnaden per läkemedelsförpackning är 172 859 kronor AUP för 28 ampuller om 5 mg. Enligt företaget kommer behandlingskostnaden per patient att bli cirka 2 245 000 kronor per patient och år. På gruppnivå har det inte fram-kommit något som motiverar behandlingskostnaden ur ett hälsoekonomiskt perspektiv, även om det kan finnas enskilda patienter som har större nytta av behandlingen.

Sanktionsavgifter efter bristande tillhandahållandeFör första gången har TLV beslutat att ta ut sanktions-avgifter från läkemedelsföretag. Sedan 1 oktober 2014 gäller nya regler som innebär att TLV får ta ut sank-tionsavgifter från företag som inte levererar periodens vara hela månaden till apoteken. Syftet är att fler patien-ter ska få ut sitt läkemedel vid första besöket på apoteket.

De nya reglerna gäller läkemedelsföretag med läkemedel som ingår i det generiska utbytet. Reglerna innebär att läkeme-delsföretagen måste bekräfta till TLV att de kan leverera sitt läkemedel till apoteken för att det ska kunna utses till periodens vara.


TLV


Under omprövningen har TLV även beslutat att den begränsning som har funnits för Alvesco tas bort.


TLV

TLV har tillsynsansvar över reglerna och om läkemedelsfö-retagen brister i sin leverans till apoteken kan TLV besluta om sanktioner.

Sedan de nya reglerna trädde i kraft har TLV inlett 55 tillsynsärenden som rör bristande tillhandahållande under perioden november 2014 till februari 2015. I fyra ärenden har TLV beslutat om sanktionsavgift. Beslut tas i resterande ärenden under våren 2015.

Läs mer på tlv.se/beslut

Utträden ur läkemedelsförmånernaLäkemedlet Novopulmon Novolizer, refillförpackning, finns med över utträden som träder i kraft den 30 april 2015. Fö-retaget har kommit in med en nyansökan för subvention.

Om ansökan är komplett i god tid kommer förpackningen att omfattas av förmånerna igen från 1 maj 2015. Startför-packningen kvarstår i förmånerna.

För läkemedlet Norfloxacin Krka, i styrkan 400 mg, utträder alla förpackningar utom förpackningen med 30 tabletter den 1 april 2015. Styrkan 200 mg kommer att avregistreras under mars månad och försvinner därmed från marknaden.

Läkemedlet Quetiapin STADA, tabletter 100 mg i för-packning om 10 tabletter utträder ur förmånen den 1 april 2015. Den storlek som finns kvar inom förmånen i styrkan 100 mg är förpackningen om 100 tabletter. Det finns inte någon förpackning om 10 tabletter av de andra styrkorna.

Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS

Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill. Du kan också följa TLV på Twitter, @TLV_nyheter.


Produkt Form Styrka Antal Varunr

Novopulmon Novolizer Inhalationspulver 200 mikrogram/dos 200 72761

Novopulmon Novolizer Inhalationspulver 400 mikrogram/dos 200 121716

Norfloxacin Krka Filmdragerad tablett 400 mg 50 86987



Quetiapin Stada Filmdragerad tablett 100 mg 10 37856

Besök denna sida på TLV:s webbplats för att ta del av månadsvisa sammanställningar över utträden http://www.tlv.se/beslut/beslut- lakemedel/Begarda-uttraden-ur-lakemedelsformanerna/

Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala

Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: [email protected]

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics •

Tidigare nummer

Foto: Shutterstock

B

Tema:Att förebygga aterosklerotisk hjärt-kärl- sjukdom med läkemedel

Monografier:AUBAGIO (teriflunomid)Bexsero (vaccin mot meningokockinfektion grupp B [rDNA, komponent, adsorberat])Mirvaso (brimonidin)Ritalin (metylfenidathydroklorid) – ny indikationXolair (omalizumab) – ny indikation

5: 2014

Information från Läkemedelsverket 2014(25)5

Tema:Läkemedelsanvändning

Monografier:Elvanse (lisdexamfetamindimesylat) Entyvio (vedolizumab) SIMBRINZA (brinzolamid, brimonidintartrat) Strattera (atomoxetin) – ny indikation

6: 2014


Tema:Behandling av akne

Monografier:Betmiga (mirabegron)Tivicay (dolutegravir)Tresiba (insulin degludek) Ultibro Breezhaler (indakaterol/glykopyrronium)

4: 2014


Tema:Ekto- och endoparasiter hos hund och katt

Supplement: 2014

Information från Läkemedelsverket 2014(25)supplement

Tema:Sexuellt överförbara bakteriella infektioner

Monografier:Acnatac (klindamycin och tretinoin) Attentin (dexamfetaminsulfat)

1: 2015


Tema:Sömnstörningar hos barn

Monografier:Donaxyl (dekvaliniumklorid)

2: 2015


information från läkemedelsverket nummer 3 2015

Documents