information från läkemedelsverket nr 6, 2010

www.lakemedelsverket.se

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 21 • nummer 6 • december 2010

Smärtlindring i livets slutskede– ny rekommendationSmärtlindring i livets slutskede ska alltid ses i ett helhetsperspektiv där smärtan ofta är ett av flera symtom. De flesta dödsfall sker efter kortare eller längre tids sjukdom eller ålderssvaghet och sjukdomsförloppet för olika diagnoser varierar. Smärta är vanligt och förekommer hos 50–100 % av alla patienter med avancerad cancersjukdom och hos över 50 % i många andra sjukdomsgrupper.

sid 14

Många förändringar efter apoteksomregleringDen omreglerade apoteksmarknaden har fått konsekvenser inom en mängd områden för både patienter, förskrivare men självklart främst för apoteken och dess personal.

sid 7 Kombinera inte tamoxifen med hämmare av CYP2D6 Bröstcancerpatienter som saknar CYP2D6- enzym eller som använder läkemedel som hämmar aktiviteten av detta enzym kan få sämre terapeutiskt svar vid behandling med tamoxifen.

sid 10

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • stan-dardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health eco-nomics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •

Läkemedel för avancerade terapierLäkemedelsverket anordnade i oktober en informationsdag om det nya regelverket som reglerar användningen av gen-, cell- och vävnadstekniska produkter.

sid 5 Långvariga effekter av korta antibiotikakurer Antibiotika kan påverka den normala tarmfloran under lång tid även efter korta behandlingar och höga halter av resistenta bakterier och resistens-gener kan finnas kvar upp till två år efter en 7-dagarsbehandling.

sid 5

TLV informerarsid 63Nya läkemedelOzurdex (dexametason)Suiseng vet.

sid 51

En av våra stora utmaningar inom sjukvården idag är hur vi ska kunna motverka den allt mer hotande antibiotikaresi-stensen. Att vi behöver minska på onödig antibiotikaan-vändning står klart, men vi behöver även hitta lösningar på de vetenskapliga och finansiella problem som gör det svårt att ta fram nya typer av antibiotika. Lönsamheten för att utveckla antibiotika är låg för företagen och nya affärsmo-deller behöver tas fram för att industrin ska vilja investera i denna typ av behandlingar. Detta var något som diskutera-des vid den stora globala konferens om antibiotikaresistens som anordnades i Uppsala tidigare i höst. En annan fråga som då uppmärksammades var de stora problemen i utveck-lingsländerna där det råder brist på antibiotika i många områden och där det samtidigt finns en katastrofalt hög förekomst av multiresistenta bakterier – till stor del bero-ende på okritisk och felaktig användning av antibiotika men som även kan ha samband med höga halter av föroreningar från läkemedelsindustrin.

Ja, att det ökande hotet med resistenta bakterier är ett globalt problem råder det ingen tvekan om. Men det finns också mycket vi kan göra på hemmaplan. Läkemedelsverket har ett nära samarbete med Strama (Strategigruppen för rationell antibiotikaanvändning och minskad antibiotika-resistens) i dessa frågor och vi samlar regelbundet experter i landet för att ta fram gemensamma behandlingsrekommen-dationer för olika infektionssjukdomar. Syftet med dessa är förstås att ge er förskrivare ett underlag till hur antibiotika bör användas på ett rationellt sätt.

I det här numret av Information från Läkemedelsverket får du en broschyr där vi sammanfattat våra rekommenda-tioner för de sex vanligaste infektionssjukdomarna inom öppenvården. Förhoppningen är att den ska kunna fungera som ett stöd för er i patientkontakten och när ni står inför bedömningen om antibiotika ska förskrivas eller inte. För i slutändan handlar det ju alltid om den behandlande läkarens enskilda bedömning hur en viss patient lämpligast ska be-handlas. Och om antibiotika ska användas eller inte och i så fall vilket preparat och dos som är mest lämpligt.

Att främja en bättre läkemedelsanvändning är något vi på Läkemedelsverket lägger allt mer fokus på och vårt uppdrag inom detta område har vidgats betydligt detta år. Under hösten har vi börjat bygga upp det nya Centrum för bättre läkemedelsanvändning som ska samordna nationella projekt som på olika sätt syftar till en mer rationell användning av läkemedel. Antibiotika är ett av de områden som behöver satsas på, men det finns också många andra viktiga områden som behöver stå i fokus, till exempel läkemedelsanvänd-ningen till barn och äldre.

Under 2010 har vi också fått ett vidgat uppdrag när det gäller att nå ut till allmänhet och patienter. Till stor del beror detta på omregleringen av apoteksmarknaden som gjort att vi tagit över det nationella ansvaret för oberoende läkemedelsinformation. I januari startade vi upp Läkeme-delsupplysningen på LV, en telefontjänst för allmänheten dit man kan ringa och ställa frågor om sina läkemedel och som man från och med december även kan nå kvällstid.

Nu ser vi fram emot ett nytt spännande år med nya utma-ningar. Att fortsätta följa konsekvenserna av apoteksomregle-ringen blir en av dem. Bland annat planerar vi att genomföra ett projekt för att se hur den receptfria handeln i vanliga buti-ker fungerar. Det blir intressant! Inte minst med tanke på den ökade försäljningen av framför allt smärtstillande läkemedel sedan dessa började säljas på fler ställen än apotek.

Men innan vi tar oss an nästa års utmaningar väntar förstås jul- och nyårshelgerna med allt vad det innebär. Förhoppningsvis får vi alla tid att varva ner och få den välbehövliga vila jag tror vi alla är i behov av så här års.

Med de varmaste önskningar om en God jul och ett Gott nytt år!

Information från LäkemedelsverketBox 26, 751 03 UppsalaTelefon 018-17 46 00Telefax 018-54 85 66E-post: [email protected]

Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman

Redaktion: Kristina Bergström, Christina Brandt, Christina Hambn och Martina Tedenborg.Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Läkemedelsanvändning, Medicinsk information

ISSN 1101-7104 Tryck: Elanders Sverige AB, 2009

Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.

2 • InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 6 : 2010

LedarsIda

Christina Åkerman Generaldirektör

Antibiotika – en av vår tids stora utmaningar

Tandvårds- och läkemedels- förmånsverket informerar

InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 6 : 2010 • 3

Behandling vid vanliga infektioner – nu som broschyr ..................................................... 4Korta antibiotikakurer kan ge långvariga ekologiska störningar ................................................ 5 Läkemedel för avancerade terapier ........................... 5Stor omställning för apoteken efter omregleringen ............................................................ 7Höga krav för handel med receptfria läkemedel .................................................................. 8Modafinil bör i fortsättningen endast användas vid narkolepsi ............................................................ 9Läkemedelsriksdagen ................................................ 9Fibrater bör endast användas som andrahandsmedel ....................................................... 10Undvik långtidsanvändning av värktabletter under graviditet ........................................................ 10Potenta hämmare av CYP2D6 bör ej ges tillsammans med tamoxifen ..................................... 10Avandia och Avandamet borta från marknaden ..... 12IRAP för veterinärt bruk rekommenderas inte .... 12Tandkronor undersöks i gemensamt projekt .......... 13Läkemedelsverket inbjuder till uppföljningsmöte om behandling av Akut mediaotit ........................... 13

TLV informerar ......................................................... 63

Observanda

Innehåll

– Ny rekommendation ............................................ 14– Bakgrundsdokumentation ................................. 27

Smärtlindring i livets slutskede – epidemiologi och diagnostik ................................. 27Etiska aspekter på farmakologisk smärtlindring till patienter i livets slutskede ................................... 31Opioidbehandling ..................................................... 36Opioider – farmakodynamiska och farmakokinetiska synpunkter – barn, gamla, specifika sjukdomstillstånd ............... 40Farmakologisk smärtbehandling med icke-opioider ............................................................. 46Bakgrund till algoritm över smärtbehandling och djup sedering i livets slutskede ......................... 49

Smärtlindring i livets slutskede

Biverkningsblanketter

Biverkningsblankett för djur .................................... 66Biverkningsblankett .................................................. 67Vad skall rapporteras? ............................................... 68Anmälan/rapport Medicinteknisk avvikelse ........... 69

Nya läkemedel

Ozurdex (dexametason) ............................................ 51Suiseng vet. ................................................................ 59

Tidigare utgivna nummerTidigare utgivna nummer ......................................... 72


observanda

Behandling vid vanliga infektioner – nu som broschyr

Med detta nummer av Information från Läkemedelsverket får du broschyren Behandlingsrekommendationer för vanliga infektioner i öppenvård. Den innehåller samman-fattningar av rekommendationer som Läkemedelsverket och Strama tidigare tagit fram vid olika expertmöten och tar upp infektioner som till exempel halsfluss, öroninflammation och bihåleinflammation.

Tanken med broschyren är att du ska få en översiktlig infor-mation om hur de vanligaste infektionerna inom öppenvår-den ska behandlas och när och hur antibiotika bör användas eller undvikas.

Mer information och fullständiga behandlingsrekommen-dationer hittar du på:

www.lakemedelsverket.se eller www.strama.se


observanda

Korta antibiotikakurer kan ge långvariga ekologiska störningarAntibiotika kan påverka den normala tarmfloran under lång tid även efter korta behandlingar och höga halter av resistenta bakterier och resistensgener kan finnas kvar upp till två år efter en 7-dagarsbehandling. Det visar en nyligen publicerad artikel i tidskriften Microbiology.

Det är sedan tidigare välkänt att antibiotikabehandling medför risk för resistensutveckling. Dels direkt i infektions-härden, dels i tarmens mikroflora, vilken kan fungera som en reservoar av resistenta bakterier och resistensgener. Graden av dessa negativa effekter beror på flera faktorer, bl a typ av antibiotika, administrationssätt, dos och behandlingens längd. Ett stort antal studier avseende ekologiska antibioti-kaorsakade störningar i den normala mikrofloran baserade på konventionella mikrobiologiska odlingstekniker har indi-kerat att dessa störningar ofta normaliseras inom några veckor efter avslutad behandling.

I en nyligen publicerad minireview, med en av Läkemedels-verkets medarbetare som medförfattare, redovisas att man med hjälp av olika molekylärbiologiska tekniker kunnat påvisa att antibiotikaorsakade störningar i den normala tarmfloran

kan kvarstå under mycket lång tid. Författarna har i studier visat att antalet resistenta bakterier och olika resistensgener ökar signifikant och varaktigt i tarmfloran även efter korta behandlingar. Resistenta kloner som uppkommit i samband med behandlingen, samt markant förhöjda halter resistens-gener som kodar resistens även mot andra antibiotikaklasser, kunde påvisas upp till två år efter en 7-dagarsbehandling med klindamycin.

Artikeln understryker nödvändigheten att använda anti-biotika sparsamt och att noggrant överväga val av antibiotika då även korta behandlingar mot milda och ibland självlä-kande infektioner kan medföra långvariga ekologiska stör-ningar. En ökning av den totala bördan av resistenta stammar och resistensgener ökar risken för allvarliga konsekvenser både hos den enskilda patienten och i samhället i stort. Denna insikt är inte minst viktig i dagens situation med en globalt galopperande resistensproblematik, där rapporter om totalresistenta bakterier blir allt vanligare, samtidigt som utvecklingen av nya effektiva antibiotika går på sparlåga.

Läs hela artikeln i Microbiology 2010;156:3216–23.

Läkemedel för avancerade terapier Läkemedelsverket anordnade den 5 oktober i år en in-formationsdag om det nya regelverket för läkemedel för avancerade terapier, som reglerar användningen av gen-, cell- och vävnadstekniska produkter. I EU har man valt att klassificera dessa produkter som läkemedel. Ett sex-tiotal intresserade inom området deltog i detta halvdags-seminarium.

Utvecklingen inom området avancerade terapier bygger på vetenskapliga framsteg inom cellulär och molekylär biotek-nik. Som en konsekvens av detta har man inom EU beslutat om en ny förordning för att säkerställa att patienterna har tillgång till en säker och effektiv behandling med läkemedel för avancerade terapier (AT-läkemedel).

Förordningen tar upp krav på utveckling, tillverkning, godkännande och tillsyn av dessa läkemedel, och gäller inom hela EU sedan den 30 december 2008. I och med denna för-ordning regleras vävnadstekniska produkter för första gången i EU-lagstiftningen. Vävnadstekniska produkter av typen kondrocytimplantat och hudsubstitut har dock tidigare klas-sats som läkemedel, men då som cellterapiprodukter.

Från transplantat till läkemedelInom svensk sjukvård har man sedan slutet av 80-talet ut-vecklat cellterapiprodukter för behandling av patienter. På den tiden var inte dessa produkter reglerade som läkemedel utan ansågs vara en form av transplantat. Ett av de första exemplen var kondrocytimplantat för behandling av brosk-skada i knäleden. Senare kom cellterapier för behandling av olika tumörformer. De senare har fortfarande karaktären av terapier i tidig utveckling. Man har nu även kunnat visa på lovande resultat med in vitro-expanderade allogena mesen-kymala stamceller, som används för att motverka vävnadsav-stötning. Som nämndes här ovan har både kondrocytim-plantat och hudsubstitut klassats som läkemedel i Sverige. Hudsubstitut består oftast av allogena keratinocyter och fi-broblaster som odlats på en bärare. Dessa produkter används bl.a. vid behandling av bensår.

Det var denna och liknande aktiviteter i andra EU-länder som gjorde att Europeiska kommissionen beslutade att dessa produkter måste regleras som läkemedel.

Svårigheten vid beslut om hur en terapiprodukt skall regleras kommer av det faktum att man har gjort bedömningen att förutom att se till huruvida cellerna eller vävnaden har blivit väsentligen modifierade så är det också avgörande om terapin används för samma essentiella funktion hos mottagare som hos givare. Ett exempel på detta resonemang är minimalt manipulerade autologa benmärgsceller som används för att reparera kardiovaskulär vävnad vid hjärtinfarkt och som därmed klassificerats som avancerat terapiläkemedel. Det har ansetts viktigt att även denna typ av cellterapi granskas utifrån samma kriterier som gäller för övriga cellterapiläke-medel, framför allt med avseende på effekt och potentiella risker.

Godkännandeprocedur inom EUNormalt skall avancerade terapiläkemedel godkännas i den s.k. centrala proceduren i EU vilket innebär att det är den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA (European Medi-cines Agency) som ansvarar för utredningen tillsammans med nationella experter. Det slutgiltiga beslutet om godkän-nande fattas av EU-kommissionen. EMA hjälper till med bedömning av huruvida en produkt är ett AT-läkemedel eller inte. EMA ger också vetenskaplig och regulatorisk råd-givning angående den dokumentation som behövs för att få en produkt godkänd inom EU.

Det s.k. sjukhusundantaget innebär dock att sjukvården har möjlighet att använda AT-läkemedel som producerats för enstaka patient under en läkares exklusiva ansvar, även om läkemedlet inte har prövats och godkänts inom EU. Dock kommer det att ställas krav på tillverkningstillstånd, spår-barhet och säkerhetsövervakning vilka ges av ändringarna i läkemedelslagen (1992:856).

Dessutom kommer specifika krav på bl.a. märkning, uppföljning och kvalitetskrav ges av bestämmelser i före-skrifter från Läkemedelsverket. Dessa krav införs i lagen för

att värna om folkhälsan vid beredning och användning av läkemedel som omfattas av bestämmelsen om avancerade terapiläkemedel inom sjukhusundantaget.

När behövs klinisk prövning? När man beslutat sig för att utföra en studie där man skall göra en systematisk utvärdering av ett läkemedels effekt och säkerhet, behövs ett godkännande från Läkemedelsverket. En godkänd klinisk läkemedelsprövning ska då genomföras, även om syftet inte är att söka godkännande för ett nytt lä-kemedel, i det här fallet en produkt för avancerad terapi (EG 1394/2007). Tabellen nedan visar de alternativ som bör övervägas innan behandling enligt sjukhusundantaget eller en klinisk studie med ett AT-läkemedel påbörjas. Det finns gemensamma regler för klinisk läkemedelsprövning i EU. Är man osäker om det behövs tillstånd för studien, går det bra att kontakta Läkemedelsverkets enhet för kliniska pröv-ningar.

Ett AT-läkemedel som används då patient behandlas en-ligt sjukhusundantaget behöver inte först ha utvärderats i klinisk läkemedelsprövning. Det är därför viktigt att göra en risk-nyttabedömning för den enskilda patienten. Första gången ett nytt läkemedel ges till människa föreligger en högre risk. Efter ett svårare tillbud med ett nytt läkemedel utarbetades en ny riktlinje av EMA som belyser denna pro-blemställning och hur man bör gå tillväga (EMEA/CHMP/SWP/28367/07). Klinisk läkemedelsprövning är rätt alter-nativ för systematisk utvärdering av effekt och säkerhet, för publikation av resultaten i vetenskaplig tidskrift (utöver fallrapport) och för framtida ansökan om godkännande.

Den nya lagstiftningen för avancerade terapier skall ut-värderas efter fem år och det är möjligt att man utifrån den erfarenhet man då fått kan behöva förändra vissa delar av regelverket.


observanda

Tabell.

Behandling enligt sjukhusundantag Klinisk läkemedelsprövning

risk-nyttavärdering Läkare/verksamhetschef, enskild patient Granskas av Läkemedelsverket/etikprövningsnämnd

Protokoll, inklusions- & exklusionskriterier, randomisering

nej Ja

dokumenterat informerat samtycke nej Ja

biverkningsrapport Ja Ja

systematisk utvärdering av effekt/säkerhet nej, endast fåtal patienter Ja

studie för publikation i vetenskaplig tidskrift nej, endast fallrapport Ja


observanda

Faktaruta.Vad kan Läkemedelsverket hjälpa till med?

- Föreskrifter för läkemedel för avancerade terapier.- Regulatorisk och vetenskaplig rådgivning om läkemedel för avancerade terapier.- Rådgivning om utformning av klinisk läkemedels- prövning. - Vägledning vid användning av celler och vävnader för läkemedelstillverkning enligt LVFS 2008:12.

Presentationsmaterial Seminariets presentationsmaterial finns tillgängligt på Läke-medelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se. Där finns också svar på de frågor som skickades in av mötesdelta-gare före mötet. Den information som finns i presentatio-nerna är inte bindande för Läkemedelsverket, eftersom det nationella regelverket förväntas bli slutgiltigt färdigt först under 2011. EU-förordningen gäller dock sedan den 30 december 2008.

Stor omställning för apoteken efter omregleringen Apoteksmarknaden i Sverige har genomgått en enorm förvandling. Från att det funnits ett enskilt bolag med diverse uppdrag och samhällsfunktioner har vi idag en fungerande apoteksverksamhet fördelad på ett antal olika aktörer med en mängd olika inriktningar.

I juli 2009 omreglerades apoteksmarknaden och det blev möjligt för andra än Apoteket AB att bedriva detaljhandel med läkemedel. Syftet med omregleringen var framför allt ökad tillgänglighet till läkemedel, bättre service och tjänste-utbud samt att sänka läkemedelskostnaderna. Men avsikten var samtidigt att bibehålla samma krav på kompetens och säkerhet i läkemedelsförsörjningen som präglade dåvarande detaljhandel med läkemedel.

Omregleringen har inneburit stora förändringar inom det svenska apoteksväsendet och har fått konsekvenser inom en mängd områden för både patienter, förskrivare men självklart främst för apoteken och dess personal. Apoteken hade tidigare ett mycket begränsat regelverk för sin verksam-het, men däremot ett gediget internt kvalitetssystem inom Apoteket AB. Idag ser vi istället ett antal lagar, förordningar och föreskrifter som reglerar verksamheten för Sveriges öp-penvårdsapotek.

Gemensamma funktioner inom Apotekens Service AB Ett antal nödvändiga funktioner för apoteken som tidigare låg inom Apoteket AB har nu lyfts över till det statliga bola-get Apotekens Service AB. Här finns exempelvis de databaser som möjliggör att den enskilda patienten ska kunna hämta läkemedel utifrån sitt e-recept på vilket apotek som helst och att apoteken ska kunna ge rätt rabatt till varje kund. Även kopplingen mot förskrivarnas journalsystem och hanteringen av försäljningsstatistik sker här.

I utredningen av apoteksmarknaden påpekade utredaren att en förutsättning för en sund apoteksmarknad efter omregle-ringen var att delar av Apoteket AB såldes ut till andra aktö-rer. 616 apotek såldes ut under vintern 2010 till fem andra aktörer, varav 150 apotek skulle säljas vidare till enskilda af-färsidkare. Sedan omregleringen har det även tillkommit ytterligare aktörer som öppnat nya apotek, både större aktö-rer som avser att ha ett antal apotek i sin kedja och enskilda entreprenörer som startar eget.

Samtliga apotek i Sverige har ett tillstånd från Läkeme-delsverket. Den som vill bedriva öppenvårdsapotek ansöker om detta hos Läkemedelsverket som gör en bedömning av huruvida apoteket kommer att kunna leva upp till krav i bland annat lagen om handel med läkemedel. Apotek som har tillstånd från Läkemedelsverket ska använda den av LV framtagna apotekssymbolen. Den ska möjliggöra för konsu-menter att se att apoteket är ett godkänt apotek.

Apoteken ska kunna expediera alla läkemedelApoteksaktörerna har många gånger en egen profil och möjligheterna är stora att nischa sitt apotek, eller sin kedja. Dock finns det ett antal krav som varje apotek måste leva upp till. Varje apotek måste till exempel kunna tillhandahålla samtliga förordnade läkemedel inom 24 timmar. Det finns alltså inga krav på att varje apotek måste ha ett visst sortiment på lager, men varje apotek måste kunna expediera det läke-medel som står på receptet eller rekvisitionen man tar emot.

Ett annat krav är att det ska finnas en läkemedelsansvarig vid apoteket som säkerställer att verksamheten lever upp till regelverket. Apoteket måste också alltid ha en farmaceut på plats under öppethållandet och med farmaceuter eller annan kompetent personal kunna ge råd och information om läke-medel och läkemedelsanvändning.


observanda

De få myndighetskrav som sedan tidigare funnits på apoteken avseende hur man expedierar recept och rekvisitioner kvar-står. Föreskriften som reglerar detta har förändrats något för att anpassas till den nya marknaden, men de grundläggande kraven består.

Konsekvenser för konsumentenÄven om man strävat efter att förändringarna för konsumen-terna ska begränsas för att inte försämra service och kvalitet har ändå omregleringen inneburit vissa påtagliga föränd-ringar. Många konsumenter har besviket insett att man på apoteken inte har möjlighet att se andra apoteksaktörers la-gersaldon vilket tidigare har varit möjligt inom Apoteket AB. Branschen har kommit överens om att på bästa möjliga sätt hjälpa konsumenten att få fram sitt läkemedel, men det finns i dagens konkurrensutsatta marknad inget krav på detta.

Ytterligare ett område som påverkats är hanteringen av li-censer. Licens är ett godkännande för försäljning som lämnas

av Läkemedelsverket till ett visst apotek/aktör. Det avser ett specifikt läkemedel och i de flesta fall en enskild patient. Då licensen att försälja läkemedlet endast lämnas till en apoteks-aktör kan denna licens inte användas av andra apoteksaktörer enligt dagens lagstiftning. Huruvida en ändring kommer att ske av lagstiftning och föreskrifter är idag inte känt.

Krav på förskrivarkodI efterdyningarna av omregleringen har regeringen även för-ändrat vissa delar som rör uppföljning av läkemedelsanvänd-ningen. För att få bättre statistik på läkemedelsanvändningen har man infört kravet på att varje recept ska vara försett med förskrivarkod. Detta krav trädde i kraft den 1 oktober 2010.

Mer om regelverket för apoteken kan du läsa på Läkeme-delsverkets webbplats.

Höga krav för handel med receptfria läkemedel Före omregleringen av apoteksmarknaden fanns cirka 2 000 försäljningsställen för receptfria läkemedel (apotek och apoteksombud). Idag finns sammanlagt cirka 9 000 försäljningsställen och tillgängligheten till receptfria lä-kemedel har således ökat markant. Den övergripande tillsynen har Läkemedelsverket, men kommunerna ska kontrollera att kraven för försäljningen följs.

Den 1 november 2009 blev det möjligt att sälja vissa recept-fria läkemedel utanför apotek, och sedan dess har närmare 7 000 försäljningsställen anmälts till Läkemedelsverket. En majoritet av dessa tillhör livsmedels-, servicehandels- och bensinkedjor. Statistiken som är inrapporterad till Apotekens Service AB, visar att försäljningen av receptfria läkemedel ökar både på och utanför apotek. Handeln med receptfria läkemedel utanför apotek stod det andra kvartalet 2010 för cirka 12 % av den totala handeln med receptfria läkemedel i Sverige och det är smärtstillande läkemedel, nikotinläkeme-del och näsdroppar som säljer mest. Apotekens försäljning har inte minskat i motsvarande grad enligt Apotekens Service AB.

Många krav på handlarenVarje försäljningsställe måste anmälas till Läkemedelsverket. Det ställs en hel del krav när det gäller hur läkemedel ska köpas in, exponeras, förvaras och tillhandahållas och det måste finnas ett egenkontrollprogram på plats innan försälj-ningen får påbörjas.

Läkemedel som tillhandahålls på andra ställen än apotek

får endast säljas till personer som fyllt 18 år. Läkemedlen ska exponeras inlåsta eller under direkt uppsikt av personal, det ska tydligt framgå att produkterna är läkemedel och de ska förvaras enligt vad som anges på förpackningen. Endast hela, obrutna förpackningar som har en hållbarhet som är tillräck-lig för den planerade användningstiden får säljas. Andra krav som ställs på försäljningsställena gäller bl.a. att man ska ta emot och vidarebefordra reklamationer (påtalande av fel), verkställa indragningar av läkemedel och hänvisa kunderna till var de kan få farmacevtisk rådgivning.

Kommunerna kontrollerar att reglerna följsAtt lagen och föreskrifterna följs ska kontrolleras av den kom-mun där handeln bedrivs. Läkemedelsverket meddelar kom-munerna vilka försäljningsställen som är anmälda i varje kommun och har den övergripande tillsynen och sanktions-möjligheterna. Detta innebär i praktiken att de brister i han-deln som kommunerna finner vid sin kontroll och som inte rättas till eller är allvarliga, ska rapporteras till Läkemedels-verket. Läkemedelsverket kan därpå meddela de föreläggan-den och förbud som behövs för att verksamhetsutövaren ska rätta sig.

Läkemedelsverket har under 2010 arrangerat sex utbild-ningstillfällen för kommunala inspektörer och handläggare i samarbete med SKL (Sveriges Kommuner och Landsting). Vid dessa tillfällen diskuterades regelverk, vägledningar och arbetsmaterial för rapportering av brister för att hitta en na-tionell samsyn och skapa ett kontaktnät mellan kommunerna och Läkemedelsverket.


observanda

Inte så många bristrapporter ännuAlla kommuner har ännu inte kommit igång med sin kontroll och Läkemedelsverket har heller inte fått in så många brist-rapporter. De brister som hittills har rapporterats har främst rört avsaknad av egenkontrollprogram och att kommunerna har upptäckt butiker som säljer läkemedel utan att vara an-mälda till Läkemedelsverket. Från allmänheten har det främst rapporterats om brister i exponeringen. För att få en mer hel-

täckande bild av hur reglerna följs planerar Läkemedelsverket att bedriva egen fälttillsyn i projektform under nästa år.

Handeln med receptfria läkemedel regleras i lagen (2009:730) och förordningen (2009:929) om handel med vissa receptfria läkemedel, samt av Läkemedelsverkets före-skrifter (LVFS 2009:20) om handel med vissa receptfria läke-medel.

Modafinil bör i fortsättningen endast användas vid narkolepsiDen europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har gjort en genomgång av effekt och säkerhet för modafinil*. EMAs vetenskapliga kommitté (CHMP) drar slutsatsen att nyttan överväger riskerna för läkemedel som innehål-ler modafinil, men endast då läkemedlen används vid narkolepsi.

CHMP har värderat publicerade studier samt data från kli-niska prövningar där modafinil undersökts vid narkolepsi, obstruktiv sömnapné, sömnstörning på grund av skiftarbete, samt idiopatisk hypersomni. CHMP har också värderat all tillgänglig säkerhetsdokumentation och rådgjort med neuro-psykiatrisk expertis.

CHMP konstaterar att nyttan med läkemedel som innehåller modafinil överväger riskerna men endast för indikationen nar-kolepsi. För övriga indikationer är nytta-riskbalansen negativ.

CHMP rekommenderar också att läkemedel som innehål-ler modafinil inte ska användas av patienter med okontrollerad hypertoni eller arytmi. CHMP avråder också från behandling av barn, på grund av ökad risk för allvarliga livshotande hud-reaktioner.

Uppföljning av patienterna bör ske kontinuerligt på grund av modafinils säkerhetsprofil.

*Modafinil Mylan, Modafinil Orchid, Modafinil Orifarm, Modafinil Teva, Modiodal


observanda

Fibrater bör endast användas som andrahandsmedelFibrater bör inte användas som förstahandsmedel för-utom till patienter med svår triglyceridemi eller patienter som inte kan använda statiner, konstateras i en europeisk utredning. Slutsatsen är i linje med Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation från 2003.

Nyttan med fibrater (bezafibrat, ciprofibrat, fenofibrat och gemfibrozil) överväger fortfarande riskerna vid behandling av patienter med hyperlipidemi. Den slutsatsen drar den europeiska läkemedelsmyndigheten EMAs vetenskapliga kommitté CHMP. CHMP rekommenderar dock att fibrater

inte används som förstahandsmedel vid behandling av hy-perlipidemi, förutom till patienter med svår triglyceridemi eller patienter som inte kan använda statiner.

För fenofibrat finns data som stöder användning tillsam-mans med en statin då enbart statin inte räcker för att kon-trollera blodfettsnivåerna.

I Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation från 2003 om behandling med lipidsänkande medel vid preven-tion av hjärt-kärlsjukdomar rekommenderas att fibrater an-vänds som andrahandsbehandling förutom vid uttalad iso-lerad hypertriglyceridemi.

Potenta hämmare av CYP2D6 bör ej ges tillsammans med tamoxifenEn europeisk utredning visar att det finns en möjlig risk för sämre terapeutiskt svar hos tamoxifenbehandlade bröstcancerpatienter som saknar CYP2D6-enzym eller som samtidigt använder läkemedel som hämmar CYP2D6-enzymaktivitet.

HuvudbudskapUndvik i möjligaste mån samtidig behandling med po-•tenta hämmare av CYP2D6 vid tamoxifenbehandling. Var uppmärksam på att så kallade långsamma metabo-•liserare av CYP2D6 kan svara sämre på behandling med tamoxifen.

Potenta hämmare av CYP2D6 inkluderar bl.a. vissa lä-•kemedel mot depression (paroxetin, fluoxetin), hyper-paratyreoidism (cinacalcet) och nikotinberoende (bu-propion).

BakgrundTamoxifen metaboliseras i hög utsträckning till flera aktiva metaboliter med likvärdig eller förstärkt farmakologisk akti-vitet jämfört med tamoxifen. Omvandlingen till de aktiva metaboliterna, till exempel endoxifen, katalyseras främst av enzymet cytokrom P450 2D6 (hädanefter kallat CYP2D6).

Undvik långtidsanvändning av värktabletter under graviditetVid tillfällig användning av receptfria värktabletter under graviditet är risken för negativa effekter liten. Vanliga värktabletter är avsedda för kortare behandling och längre behandling ska endast ske efter kontakt med läkare. Allmänt bör gravida kvinnor rådgöra med läkare eller barnmorska vid användning av läkemedel samt noga läsa instruktionerna i bipacksedeln.

Två nyligen publicerade studier har identifierat en möjlig risk för kryptorkism (testikel som inte vandrat ner i pungen) hos pojkar vars mammor använt paracetamol under flera veckor i början av graviditeten. Den första var en epidemiologisk studie från Finland och Danmark (Human Reproduction 0(0), okto-ber 2010) och den andra var en dansk epidemiologisk studie

(Epidemiology 21(6):779–85, november 2010). Den senare gav upphov till en hel del diskussioner i svenska medier.

I den först publicerade studien tycktes särskilt en kombina-tion av paracetamol och andra receptfria smärtstillande pre-parat förknippas med en ökad risk för kryptorkism. I den se-naste studien noterades inte någon ökad risk för kryptorkism om mamman använt paracetamol kortare tid än fyra veckor.

Sammantaget pekar dessa forskningsresultat på att om en gravid kvinna är i behov av tillfällig smärtlindring kan parace-tamol ensamt väljas utan påtaglig risk och är som regel att före-dra framför andra värktabletter. Användning av paracetamol och andra smärtlindrande substanser under graviditet bör ald-rig ske under längre tid annat än efter läkarordination.


observanda

På senare tid har ett antal studier publicerats som pekar på en möjlig inverkan av genetiska variationer av CYP2D6 på det terapeutiska svaret hos tamoxifenbehandlade patienter med bröstcancer.

Dessa studier har väckt frågor. Adjuvant tamoxifenbe-handling kanske inte är lämplig för patienter med nedärvt defekta alleler i de gener som kodar för CYP2D6, eller för patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som häm-mar CYP2D6 (dvs. blockerar aktiviteten hos detta enzym)? Skälet skulle vara sänkta koncentrationer av tamoxifens ak-tiva metaboliter som binder starkast till den östrogenreceptor som är involverad vid bröstcancer.

Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA (European Medicines Agency) har därför gjort en genomgång av till-gängliga data inom detta område genom sin arbetsgrupp Pharmacovigilance Working Party (PhVWP), där även svenska delegater ingår. Synpunkter har också inhämtats från två expertgrupper, Pharmacogenomics Working Party och Scientific Advice Group on Oncology.

Information om de data som utredningen innefattarTill följd av de studier som publicerats, skickades en lista med frågor till det företag som marknadsför originalprodukten, med önskemål om synpunkter. I synnerhet gällde det risken för sämre terapeutiskt svar på tamoxifenbehandling hos 1. patienter som är långsamma metaboliserare av CYP2D6, 2. patienter med samtidig behandling med potenta hämmare

av CYP2D6 och3. patienter med olika etniskt ursprung, med avseende på

CYP2D6-polymorfism.

Resultat av PhVWPs utredningEffekten av tamoxifen hos långsamma metaboliserare av CYP2D6:

En studie (1) med 1 325 patienter från kohorter i USA och Tyskland (95,4 % postmenopausala kvinnor) med diagnostise-rad hormonreceptorpositiv icke-metastaserande bröstcancer, som behandlades med tamoxifen utan efterföljande kemote-rapi, visade en signifikant ökad risk för återfall i bröstcancer hos långsamma metaboliserare av CYP2D6 jämfört med snabba metaboliserare (HR 1,90, 95 % konfidensintervall 1,10–3,28) och heterozygota metaboliserare (HR 1,40, 95 % konfidensintervall 1,04–1,90).

Ytterligare studier, inklusive sådana som visade motsatt resultat, utreddes. Flera av studierna indikerade att långsam metabolisering av CYP2D6 kan vara associerat med en minskad respons (2–6). Ett fåtal studier (7–9) på kaukasiska populationer (n = 3 mellan 2005 och 2007) kunde dock inte påvisa ett sådant samband eller visade motsatta resultat. Möjliga förklaringar till detta kan ha varit användningen av högre tamoxifendoser, ett lågt antal inkluderade långsamma metaboliserare av CYP2D6, respektive ett begränsat antal analyserade CYP2D6-mutationer i de sistnämnda studierna.

Den senast publicerade stora studien (10), som inklude-rade patienter med invasiv bröstcancer från SEARCH (Stu-dies of Epidemiology and Risk Factors in Cancer Heredity) ger visst stöd för att långsamma metaboliserare med CYP2D6*6,

vilken förekommer i relativt låg frekvens i befolkningen (Mean Allele Frequency, MAF): 0,01, hade lägre bröstcan-cerspecifik överlevnad. I studien ingick 3 155 patienter som behandlades med tamoxifen jämfört med en kontrollgrupp om 3 485 patienter. CYP2D6*4 (den vanligaste varianten hos långsamma metaboliserare, med MAF: 0,20) förknippades dock inte med sämre kliniskt svar, i motsats till tidigare visade resultat (1). Metodologiska aspekter om kvaliteten på geno-typningen i tidigare publicerade studier diskuterades.

Skillnader i förekomst av olika CYP2D6-varianter av långsamma metaboliserare i olika etniska populationer:

Hur stor inverkan de intermediära metaboliserarnas al-lelvarianter (t.ex. CYP2D6*10 för de kinesiska, japanska och koreanska populationerna) har på den kliniska effekten av tamoxifen diskuterades. Stora skillnader observerades i olika studier och inga tydliga slutsatser kunde dras.

Effekten av tamoxifen hos patienter som behandlas med potenta hämmare av CYP2D6:

En annan studie (11) refererade till data från en popula-tionsbaserad kohortstudie på selektiva serotoninåterupp-tagshämmare (SSRI) och bröstcancermortalitet hos kvinnor som behandlades med tamoxifen. I denna studie användes data från ett hälsodataregister i Ontario, Kanada, omfattande 2 430 patienter för att utvärdera de kliniska konsekvenserna för kvinnor med bröstcancer som behandlades både med tamoxifen och ett SSRI-preparat. Man fann att risken att dö i bröstcancer ökade med längden på den samtidiga behand-lingen med paroxetin – en potent hämmare av CYP2D6 – men inte för andra SSRI-preparat. Som exempel, om kvinnor behandlades med paroxetin under 41% av den tid de behand-lades med tamoxifen, inträffade ett ytterligare dödsfall i bröstcancer inom fem år efter avslutad tamoxifenbehandling för ungefär var tjugonde (19,7) tamoxifenbehandlad kvinna (95 % konfidensintervall 12,5–46,3). Den proportionella tid där behandling med tamoxifen och paroxetin överlappade, 25 %, 50 % och 75 %, korrelerade till 24 %, 54 % respektive 91 % ökad risk att dö i bröstcancer.

I en studie publicerad senare med data från Dutch PHARMO (Institute for Drug Outcomes Research) baserad på hälsodataregister omfattande 1962 patienter (12) fanns inget stöd för att samtidig behandling med hämmare av CYP2D6 gav minskad effekt av tamoxifen. Författarna drog dock slutsatsen att man i möjligaste mån bör undvika samti-dig behandling med potenta hämmare av CYP2D6 vid tamoxifenbehandling, med anledning av resultaten från andra tillgängliga studier och den tydliga mekanistiska mo-dellen.

SlutsatserPhVWP drar slutsatsen av tillgängliga publicerade data, främst för postmenopausala kvinnor som behandlas med tamoxifen för bröstcancer, att långsam metabolisering av CYP2D6 kan leda till sänkt behandlingssvar av tamoxifen. Det finns dock i dagsläget inte stöd för att rekommendera genotypning av patienter före påbörjad tamoxifenbehand-ling.

PhVWP konstaterade också att farmakokinetiska interak-tioner med CYP2D6-hämmare har beskrivits för tamoxifen. Minskad effekt av tamoxifen har rapporterats vid samtidig

Avandia och Avandamet borta från marknaden Den 4 november drogs Avandia och Avandamet till-baka från apoteken, efter rekommendation från EMA.

Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA rekommen-derade tidigare i höst att försäljningstillståndet för läkemedel som innehåller rosiglitazon tillfälligt dras tillbaka. Bak-grunden var en utredning som visade att rosiglitazon kan ge en ökad risk för hjärt-kärlbiverkningar och bedömningen

gjordes att nyttan inte längre översteg riskerna med läke-medlet. Tillverkaren, Glaxo Smith Kline, drog därför till-baka Avandia och Avandamet från de svenska apoteken den 4 november 2010.

Ansvariga läkare uppmanas att ta reda på vilka patienter som eventuellt fortfarande behandlas med dessa läkemedel och erbjuda dem annan lämplig medicinering. Det är viktigt att patienterna inte avbryter sin behandling på egen hand.


observanda

IRAP för veterinärt bruk rekommenderas inteBehandling med IRAP rekommenderas inte vid aseptisk ledinflammation hos häst. Det framgår av Läkemedels-verkets rekommendation som publicerades tidigare i höst.

Läkemedelsverket publicerade i september en behandlings-rekommendation för aseptisk/traumatisk artrit hos häst (Information från Läkemedelsverket, suppl 1, 2010). Efter-som vi noterat att det uppkommit missförstånd kring tolk-ningen av rekommendationen avseende behandling med IRAP (Interleukin-1-receptorantagonistprotein) vill vi göra följande klarläggande.

Expertgruppen som utarbetat rekommendationen enades om att inte rekommendera behandling med IRAP med motivet att det saknas information om den färdiga bered-ningens egentliga innehåll vad gäller farmakologiskt aktiva komponenter, och då behandlingen inte utvärderats i kon-trollerade kliniska studier (se sid 11 i behandlingsrekom-mendationen).

Behandlingsrekommendationen har utarbetats genom att en expertgrupp bestående av kliniskt verksamma hästspe-cialister, farmakologer och forskare har värderat och disku-terat det vetenskapliga stöd och den beprövade erfarenhet som finns för olika behandlingar. Till sin hjälp har de haft litteratursammanställningar som i förhand författats av några av de personer som deltagit i utformningen av re-kommendationerna.

De ställningstaganden avseende olika behandlingar som expertgruppen enats om presenteras i behandlingsrekom-mendationens första del (sid 4–13). Därefter följer bak-grundsdokumentationen med de litteratursammanställ-ningar som de enskilda experterna författat. Eventuella slutsatser och värderingar som presenteras i litteratursam-manställningarna är varje enskild författares bedömning och ansvar, och utgör inte expertgruppens gemensamma ståndpunkt. Även författarna till de enskilda artiklarna står med andra ord bakom den slutliga värderingen som framgår i själva rekommendationen.

användning av vissa SSRI, varför potenta hämmare av CYP2D6 i möjligaste mån ej bör ges samtidigt med tamoxi-fen. Dessa inkluderar bl.a. de antidepressiva läkemedlen pa-roxetin och fluoxetin, anti-paratyreoideamedlet cinacalcet samt läkemedel mot nikotinberoende innehållande bupro-pion. Även kinidin är en potent CYP2D6-hämmare, för närvarande finns dock inga registrerade läkemedel som innehåller kinidin på marknaden i Sverige.

Referenser1. Schroth W, Goetz MP, Hamann U, et al. Association between CYP2D6

polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen. J Am Med Assoc 2009;302:1429–36.

2. Goetz MP, Knox SK, Suman VJ, et al. The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen. Breast Cancer Res Treat 2007;101:113–21.

3. Goetz MP, Rae JM, Suman VJ, et al. Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes. J Clin Oncol 2005;23:9312–8.

4. Schroth W, Antoniadou L, Fritz P, et al. Breast cancer treatment outcome with adjuvant tamoxifen relative to patient CYP2D6 and CP2C19 geno-types. J Clin Oncol 2007;25:5187–93.

5. Bonanni B, Macis D, Maisonneuve P, Johansson HA. Polymorphisms in the CYP2D6 tamoxifen metabolising gene influences clinical effect but not hot flashes: data from the Italian Tamoxifen Trial. J Clin Oncol 2006;24:3708–9.

6. Newman WG, Hadfield KD, Latif A, et al Impaired tamoxifen metabo-lism reduces survival in familial breast cancer patients. Clin Cancer Res 2008;14:5913–8.

7. Nowell SA, Ahn J, Rae JM, et al. Association of genetic variation in tamoxifen-metabolizing enzymes with overall survival and recurrence of disease in breast cancer patients. Breast Cancer Research and Treatment 2005;91:249–58.

8. Wegman P, Vainikka L, Stål O, et al. Genotype of metabolic enzymes and the benefit of tamoxifen in postmenopausal breast cancer patients. Breast Cancer Research 2005;7:R284–90.

9. Wegman P, Elingarami S, Carstensen J, et al. Genetic variations of CY-P3A5, CYP2D6, SULT1A1, UGT2B15 and tamoxifen response in postmenopausal patients with breast cancer. Breast Cancer Research 2007;9:R7.

10. Abraham JE, Maranian MJ, Driver KE, et al. CYP2D6 gene variants: association with breast cancer specific survival in a cohort of breast cancer patients from the United Kingdom treated with adjuvant tamoxifen. Breast Cancer Research 2010;12:R64.

11. Kelly CM, Juurlink DN, Gomes T, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study. Br Med J 2010;340:c693.

12. Dezentje VO, van Blijderveen NJ, Gelderblom H, et al. Effect of conco-mitant CYP2D6 inhibitor use and tamoxifen adherence on breast cancer recurrence in early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2010;28:2423–9.


observanda

Läkemedelsverket inbjuder tilluppföljningsmöte om behandling av

Akut mediaotitLäkemedelsverket anordnade i april 2010 ett expertmöte (workshop) om behandling

av akut mediaotit. De nya behandlingsrekommendationerna har publicerats i Information från Läkemedelsverket 5:2010.

Uppföljningsmötet kommer att ledas av dr. Anna Granath vid ÖNH-kliniken, Karolinska universitetssjukhuset och dr. Christer H Norman, Salems vårdcentral som båda medverkade vid arbetet med de nya rekommendationerna. Syftet med mötet, som i första hand vänder sig till läkare verksamma inom primärvården, är att ge ytterligare

spridning åt de nya behandlingsrekommendationerna.

Plats: Lundqvist och Lindqvist konferens, Klarabergsviadukten 90, StockholmTid: Fredagen den 14 januari 2011, kl. 13–15 (lunch serveras kl. 12–13)

Mötet inklusive lunch är kostnadsfritt – meddela vid anmälan om du vill ha lunch.Mötesdeltagarna betalar själva sina resekostnader.

Anmälan till [email protected] Antalet platser är begränsat.

Tandkronor undersöks i gemensamt projekt Läkemedelsverket och Socialstyrelsen har i ett gemen-samt projekt undersökt ett femtiotal tandkronor. De preliminära resultaten ser relativt bra ut när det gäller material och kvalitet, däremot finns det fortfarande stora brister i dokumentationen kring produkterna.

I projektet undersöktes tandkronor från 27 tandtekniska laboratorier, 13 med importverksamhet och 14 med svensk tillverkning. Materialanalysen gjordes sedan vid Materials and Engineering Research Institute Sheffield Hallam Uni-versity i Storbritannien. I projektet granskades även den dokumentation från laboratorierna som medföljde de tand-tekniska arbetena.

Bedömningen av kronornas kvalitet gjordes av tre obero-ende tandtekniker med mycket lång yrkeserfarenhet som

inte var medvetna om huruvida kronorna var svensktillver-kade eller importerade.

Inga alarmerande fynd De preliminära resultaten visar inte på några alarmerande fynd vad gäller material eller kvalitet.

Däremot är den medföljande dokumentationen i många fall undermålig, något som överensstämmer med den rap-port om tandtekniska laboratorier som Läkemedelsverket presenterade i november 2009.

Det preliminära resultatet av projektet har presenterats vid den Odontologiska Riksstämman 2010 i Göteborg. En slutrapport beräknas vara klar i januari.

Epidemiologi och diagnostikInledningSmärtbehandling i livets slutskede ska alltid ses i ett helhets-perspektiv där smärtan är ett av flera vanliga och oftast sam-tidigt förekommande symtom. Helhetsperspektivet innebär uppmärksamhet på det fysiska lidandet men också på den psykiska smärtan, social problematik och separation samt existentiella och andliga dimensioner av lidande hos män-niskan i livets slutskede. Vårt perspektiv är livets slutskede i vid bemärkelse gällande alla diagnoser och åldrar i långt framskridet skede av sjukdom. De flesta dödsfall sker efter kortare eller längre tids sjukdom eller ålderssvaghet och en-dast cirka 20 % av alla dödsfall är oväntade eller plötsliga. Sjukdomsförloppet för olika diagnoser varierar. Hos patien-ter med organsvikt såsom vid KOL och hjärtsvikt är det vanligt med upprepade akuta livshotande försämringsperio-der medan patienter med exempelvis demens, diabetes och neurologiska sjukdomar ofta har ett mer utdraget förlopp. Cancersjukdomar ter sig också olika i slutskedet och behand-lingsrelaterade och potentiellt livshotande försämringar fö-rekommer vid palliativt syftande behandling mot tumören.

Det är viktigt att identifiera var i sjukdomsförloppet pa-tienten befinner sig för att kunna föra en meningsfull dialog om målsättningen med vård och behandling och att kunna erbjuda adekvat smärt- och symtomlindring på rätt vårdnivå.

Många gånger är det relevant att tala om tidig palliativ fas då behandling av grundsjukdomen inte längre syftar till bot men kan syfta till livsförlängning och oftast även till bibehål-len eller ökad livskvalitet. I sen palliativ fas, det vill säga palliativ vård i livets slutskede, är syftet bibehållen eller ökad livskvalitet, inte livsförlängning. Att tala om palliativa sjuk-domsfaser, övergången mellan olika faser och brytpunkter är meningsfullt inte enbart för cancerpatienter utan terminolo-gin är relevant för alla sjukdomar; exempelvis kan långt framskriden hjärtsvikt innebära att patienten befinner sig i sen palliativ fas.

Senast när patienten går in i en sen palliativ fas bör ansva-rig läkare diskutera målsättningen med vården och planera tillsammans med patient och närstående. När patienten är döende finns en sista chans att se till att döendet blir så lite påfrestande som möjligt för både patienten och de närstå-ende. Det är viktigt att identifiera när döden är nära förestå-ende för att kunna förbereda anhöriga och vårdpersonal på att slutet väntas inom timmar till dagar. Det behövs kontroll av att relevanta läkemedel är ordinerade för att vid behov kunna optimera symtomkontrollen dygnet runt.

Flera viktiga parametrar som avser vårdkvalitet inklusive smärtlindring registreras efter döden i Svenska Palliativre-gistret (www.palliativ.se). Resultat från registret kan använ-das för att internt förbättra vården av döende.


ny rekommendatIon


– ny rekommendation

Definition av palliativ vård enligt WHO, 2002Palliativ vård bygger på ett förhållningssätt som syftar till att förbättra livskvaliteten för patienter och anhöriga vid livshotande sjukdom. Palliativ vård förebygger och lindrar lidande genom tidig upptäckt, noggrann analys och behandling av smärta och andra fysiska symtom samt erbjuder psykosocialt och existentiellt stöd.

Palliativ vårdlindrar smärta och andra plågsamma symtom,•bekräftar livet och betraktar döendet som en normal process,•syftar inte till att påskynda eller fördröja döden,•integrerar psykologiska och existentiella aspekter i patientens vård,•erbjuder organiserat stöd till hjälp för patienter att leva så aktivt som möjligt fram till döden,•erbjuder organiserat stöd till hjälp för familjen att hantera sin situation under patientens sjukdom och efter dödsfallet,•tillämpar ett teambaserat förhållningssätt för att möta patienters och familjers behov samt tillhandahåller, om det behövs, •även stödjande och rådgivande samtal,befrämjar livskvalitet och kan även påverka sjukdomens förlopp i positiv bemärkelse,•är tillämpbar tidigt i sjukdomsskedet tillsammans med terapier som syftar till att förlänga livet såsom cytostatika och •strålbehandling,omfattar även sådana undersökningar som är nödvändiga för att bättre förstå och ta hand om plågsamma symtom och •komplikationer.


ny rekommendatIon

Definition av smärtaSmärta är en obehaglig och emotionell upplevelse till följd av verklig eller hotande vävnadsskada eller beskriven i termer av sådan skada. Denna definition innebär att smärta är det som personen, som upplever smärtan, uppger att det är och smärta existerar då personen uppger att den existerar, den är alltså subjektiv.

EpidemiologiSmärta är vanlig i livets slutskede och förekommer hos 50–100 % av alla patienter med avancerad cancersjukdom och hos över 50 % i många andra sjukdomsgrupper. Prevalens-studier finns men är svåra att jämföra på grund av skillnad i studiedesign och patientpopulationer. Andra vanliga sym-tom i livets slutskede är andnöd, matleda, illamående, oro, nedstämdhet och orkeslöshet (”fatigue”).

SmärtdiagnostikSåväl diagnostik som behandling av smärta ska baseras på den underliggande smärtmekanismen. Smärta bör därför analyseras på samma sätt oavsett orsak eller underliggande sjukdom. Det innebär att anamnes och smärtstatus bör leda fram till en bedömning av om den fysiska smärtkom-ponenten är nociceptiv, det vill säga utgående från smärt-stimulering av nociceptorer i vävnaden, eller om smärtan har sin grund i en skada eller dysfunktion i det perifera eller centrala nervsystemet, så kallad neuropatisk smärta.

I status inkluderas inspektion av berört område avseende rodnad, svullnad samt palpation för att undersöka eventu-ell värmeökning och ömhet talande för inflammation. Neurologisk status vid misstanke om en neuropatisk smärtkomponent inkluderar undersökning av nervfunk-tion genom test av kyla, värme, smärta och lätt beröring. Denna smärtpatofysiologiska grund behöver kompletteras med andra perspektiv såsom förekomst av smärtgenom-brott eller annan variation av smärtans intensitet, smärtut-lösande faktorer, effekt av insatt farmakoterapi, psykolo-giska komponenter med oro och ångest samt eventuella biverkningar av behandlingen.

Det är av största vikt att identifiera såväl nociceptiv som neuropatisk smärta då behandlingen skiljer sig åt. Ibland finns nociceptiv och neuropatisk smärta samtidigt och ibland är smärtan psykogen, existentiell eller idiopatisk. Komplicerande faktorer för framgångsrik smärtbehandling kan vara obehand-lad neuropatisk smärta, förekomst av genombrottssmärta trots bra grundläggande smärtlindring, psykologisk belastning, tidigare eller aktuell överkonsumtion av alkohol eller narko-tika och kognitiv dysfunktion. Det är angeläget med samråd

mellan minst två kollegor när insatt behandling inte ger till-fredsställande effekt. Detta gäller speciellt vid behandling med ovanliga preparat, vid risk för biverkningar eller om sede-ring övervägs.

SmärtanalysFöljande anamnestiska parametrar och undersökningsfynd bör bedömas i en analys av smärtsituationen hos en patient i livets slutskede:

Intensitet: • vila, rörelse, smärtgenombrott.Tidsperspektiv: • variation över dygnet, akut, nytill-kommen, kronisk, smärtgenombrott.Utlösande faktorer: • kända, okända, påverkbara.Lokalisation.•Orsak:• relation till aktuell sjukdom, cancerrelaterad, samtidig inflammation.Smärtstatus:• smärtutbredning, sensibilitet, rodnad, svullnad, värmeökning, palpationsömhet.Smärtmekanism:• nociceptiv, neuropatisk. Psykologisk påverkan:• oro, ångest, stress, missbruk.Påverkan på livskvalitet:• funktion, ADL, vardagliga aktiviteter.Behandling:• grundbehandling, behandling vid behov, hjälper/hjälper inte.Biverkningar av insatt behandling:• obstipation, illa-mående, trötthet eller annan kognitiv påverkan.

SmärtskattningEn förtroendefull och lugn dialog med patienten är förut-sättningen för en bra smärtanamnes och en bra skattning av smärta. Att som komplement använda sig av systematisk och upprepad skattning av smärta med hjälp av ett skattningsin-strument och efterföljande dokumentation kan förbättra och kvalitetssäkra smärtbehandlingen. Det är viktigt att patientens subjektiva skattning respekteras och dokumente-ras eftersom det inte går att se på en patient hur ont han eller hon har. Flera studier visar att patienter skattar smärta högre än vårdpersonal. Detta i motsats till ångest där patienter tenderar att skatta ångestnivå lägre än när personalen gör skattningen. Smärtskattning möjliggör ett gemensamt språk vid tal om smärtintensiteten och bedömning av effekten av insatt behandling. På detta sätt undviks också underdiag-nostik av patientens smärta. Smärtlindring baserad på hur vårdpersonalen ”läser av” patientens smärta är den vanli-gaste orsaken till otillräcklig smärtlindring.

Val av skattningsinstrument kan variera beroende på verksamhet och patienter. Den Visuella Analoga Skalan (VAS) är mest känd men i stället för att mäta antalet milli-

Några exempel på vanliga orsaker till smärta i livets slutskede relaterat till olika sjukdomsgrupper.

Demens Cancer KOL Hjärtsvikt Diabetes

fraktur skelettmetastas osteoporos koronarinsuff/hjärtsvikt neuropati

decubitalsår tumörinfiltration i nervplexa myalgi Ischemisk smärta/andnöd Ischemisk smärta

meter på den 100 millimeter långa skalan används oftast en motsvarande elvagradig NRS-skala från 0 till 10 (Numeric Rating Scale). Intensitetsskattning av smärta utgör en vanlig kvalitetsindikator såväl i Socialstyrelsens riktlinjer för vissa cancerformer som i många lokala vårdprogram och i kvali-tetsuppföljningar. Det finns flera andra instrument som an-vänds i palliativ vård, exempelvis det sammansatta instru-mentet ESAS (Edmonton Symptom Assessment Scale) som har tio parallella NRS-skalor för smärta och andra symtom. För barn används exempelvis FLACC (F = Face, L = Legs, A = Activity, C = Cry, C = Consolability) eller en ansikts-skala. För kognitivt sviktande patienter kan ”Abbey pain scale” vara ett alternativ.

Kliniska och etiska övervägandenSmärta i livets slutskede är en laddad och väldigt angelägen fråga hos allmänheten och är kanske den faktor som skapar mest ångest och oro, inte minst hos patienter som drabbats av en sjukdom med kort förväntad överlevnadstid. Det är mycket angeläget att svårt sjuka patienter vet att smärta, och andra plågsamma symtom, kan lindras. Redan tidigt kan det vara bra att informera om att läkaren oftast kan lindra smärta men det går inte att lova att all smärta kommer att försvinna. Behandlingen kan också bli till priset av biverk-ningar som sänkt vakenhet eller nedsatt kognitiv förmåga.

Det finns flera föreställningar om smärta och smärtbe-handling som skiljer sig från vetenskapligt grundad kunskap, såsom exempelvis ”ingen har dött av lite smärta”. En annan felaktig uppfattning, som präglat synen på smärta och dö-ende, är att smärta är en oundviklig komponent vid döendet. En tredje missuppfattning är att morfin har bra effekt, men används bara i livets slutskede eftersom morfin förkortar livet. Toxiciteten vid långvarig opioidbehandling är dock låg medan den akuta toxiciteten vid överdosering är hög. Vid höga doser ökar också risken för obehagliga biverkningar såsom illamående, hallucinos eller konfusion.

När livets slut närmar sig medför sjukdomen i sig ofta att vakenhet och kognition reduceras. Om smärtan i denna si-tuation inte går att lindra på annat sätt kan analgetikabe-handlingen kompletteras med sedativa/hypnotika. Dessa medel har ingen direkt analgetisk effekt, men i kombination med analgetika medför behandlingen ofta god symtomlind-ring. På motsvarande sätt har opioider ingen primär anxioly-tisk effekt. Den vanliga uppfattningen att opioider är bra mot ångest beror troligen på att människor med smärta, via reflexer i CNS, ofta upplever ångest. När smärtan reduceras, minskar även ångesten. Människor med ångest utan smärta blir oftast inte förbättrade av opioider.

Smärta är ett livsnödvändigt varningssystem vars syfte är att skydda organismen för skada/sjukdom. Men denna alarmfunktion påverkar nervsystem och endokrina mekanis-mer på ett sätt som i kort och långt perspektiv kan vara skad-ligt. Smärtan förorsakar också mer eller mindre immobilise-ring, passivitet, risk för överkonsumtion av läkemedel med mera. Mot denna bakgrund har sjukvården lämnat föreställ-ningen att smärta eventuellt skall behandlas, eftersom det är ”synd om patienten”, till en aktiv hållning där den risk som smärtan orsakar utgör huvudmotiv för aktiv intervention.

Denna grundhållning gäller all smärta, även smärta hos personer som inte kan botas, och som befinner sig i livets slutskede.

En grundläggande etisk princip är att ”göra gott”. Det är mycket angeläget att smärta identifieras, analyseras och be-handlas, i livets slutskede lika väl som i övrig sjukvård. Beslut om val av behandling innebär alltid en avvägning mellan potential för avsedd gynnsam effekt och risk för biverk-ningar. För patienter i livets slutskede kan den avvägningen till exempel medge att risken för långtidsbiverkningar får mindre relevans.

En annan viktig etisk princip är respekten för patientens rätt att vara med i beslutsprocessen, ”autonomiprincipen”. Det innebär att såväl analys som behandling är en angelä-genhet för patient och läkare i samråd och dialog. Patientens egen värdering av vilken smärta eller andra plågsamma sym-tom som kan anses acceptabla är av central betydelse. Patienten har rätt att avstå från symtomlindrande behandling. Patien-tens medverkan vid smärtbehandling i livets slutskede måste dock anpassas till eventuell kognitiv svikt och förmåga att tillgodogöra sig information. De närståendes roll är i detta skede av livet mycket viktig. Läkaren måste emellertid alltid arbeta enligt vetenskap och beprövad erfarenhet, läkaretiken och lagstiftningen och är den som ytterst fattar de medicin-ska besluten.

Opioidbehandling Mer potenta (starka) opioider som morfin, buprenorfin, oxi-kodon, ketobemidon, hydromorfon, fentanyl och metadon är de viktigaste preparaten vid smärtlindring i livets slut-skede. De mindre potenta (svaga) opioiderna – kodein och tramadol – har en mycket begränsad användning i detta skede.

PreparatgenomgångMorfinMorfin är förstahandsalternativ bland mer potenta opioider.

Morfinhar en biotillgänglighet på 15–65 % vid peroral tillför-•sel. Parenteralt är morfin därför två till tre gånger mera potent än peroralt. har effekt inom 30–45 minuter efter peroralt intag av •kortverkande tablett och maximal effekt inom en till två timmar. Effekten kvarstår cirka fyra timmar Effekt efter intravenöst givet morfin ses inom 10–15 minuter och efter subkutan administration inom 15–25 minuter.är olämpligt vid nedsatt njurfunktion på grund av acku-•mulering av aktiva morfinmetaboliter.

Peroral behandling med kortverkande morfin inleds med 5–10 mg var fjärde till var sjätte timme – den lägre dosen till äldre opioidnaiva patienter. Extrados, att tas vid behov, bör vara 1/6–1/10 av den totala dygnsdosen. Dostitrering sker med stöd av antalet extradoser som getts det senaste dygnet så att den totala mängden extra givet morfin fördelas på var och en av de ordinarie doserna. När tillfredsställande smärt-lindring uppnåtts görs en övergång till depotpreparat. Dessa preparat ges vanligen var tolfte timme. Den första depotta-


ny rekommendatIon


ny rekommendatIon

bletten ges två timmar efter den senast givna kortverkande tabletten. Därefter ges kortverkande enbart som extrados. Betydligt lägre morfindoser kan dock vara aktuella vid vissa smärttillstånd, till exempel vid artros.

Titrering med depotpreparat direkt går också bra. Start-doser är 10–60 mg per dygn – den lägre dosen till äldre opioidnaiva patienter. Under titreringen används kortver-kande morfin som extrados på sätt som beskrivits ovan.

Buprenorfinfinns för sublingualt bruk och i en transdermal lågdosbe-•redning. Tillgängliga beredningar begränsar dess an-vändning inom vården i livets slutskede men om patienten har en fungerande smärtlindring med till exempel plås-ter, så kan behandlingen fortgå in i livets slutskede.

Fentanylär 50–100 gånger mera potent än morfin. Kan ges •transdermalt, transmukosalt, sublingualt och intrana-salt. De olika transdermala preparaten är bioekviva-lenta, 25 mikrogram per timme motsvarar 40–60 mg peroralt morfin per 24 timmar. har klinisk effekt vid transdermal behandling inom •cirka tolv timmar. Full effekt efter cirka 24 timmar – då först kan utvärdering ske.plåster byts normalt vart tredje dygn, hos barn- och ung-•domar ofta varannan dag.

Plåsterbehandling är lämplig vid stabil opioidkänslig smärta där patienten har svårt att ta tabletter eller har osäkert upptag från mag-tarmkanalen. Plåsterbehandling är mindre lämplig till patienter med instabil smärta eller tillstånd med mycket höga opioiddoser.

Fentanyl för oral transmukosal, sublingual eller intrana-sal tillförsel ges vid smärtgenombrott där snabb effekt efter-strävas. Effekt ses inom 10–15 minuter.

Hydromorfon har en biotillgänglighet, anslagstid och effektduration •efter peroral tillförsel som liknar morfinets. Hydro-morfon är 5–7,5 gånger mer potent än morfin.parenteralt kan vara ett alternativ vid höga opioiddoser •eftersom den högre potensen leder till mindre volym läkemedel.

Ketobemidonär ekvipotent med morfin men har en begränsad klinisk •dokumentation. Depotpreparat saknas vilket begränsar dess användning. saknar kliniskt verksamma metaboliter och kan använ-•das till patienter med nedsatt njurfunktion.

Metadonhar en biotillgänglighet på cirka 80 % vid peroral till-•försel.är marginellt mer potent än morfin vid behandling med •enstaka doser men vid kontinuerlig behandling är meta-

don flera gånger mera potent och inget fast ekvianalge-tiskt förhållande finns. Med ökande mängder morfin behövs proportionellt lägre doser metadon vid ett byte mellan preparaten. har en halveringstid som varierar mellan 15 och 60 •timmar eller ännu längre. Detta gör initiering av meta-donbehandling svårstyrd och insättning av metadon ska göras av läkare med erfarenhet av preparatet. Uttitrerade metadondoser tenderar däremot att vara mer stabila än för övriga opioider.bedöms som säkert vid nedsatt njurfunktion.•

Oxikodoni parenteral form är ekvipotent med morfin. Biotill-•gängligheten är 60–80 %. Peroralt oxikodon är därför 1,5–2 gånger mera potent än morfin.har maximal effekt inom en till två timmar vid oral •tillförsel. Effekt kvarstår i cirka sex timmar.kan behöva dosjusteras vid njurinsufficiens på grund av •minskad elimination såväl av oxikodon som av dess me-taboliter.

Vanliga biverkningar vid opioidbehandlingAndningsdepressionOpioider kan hämma andningscentrum hos en frisk, smärtfri person. Smärta stimulerar andningscentrum och motverkar denna effekt. Underhållsbehandling med opioider leder rela-tivt snabbt till en toleransutveckling mot de andningsdepri-merande effekterna och risken för andningsdepression är liten hos opioidtoleranta patienter i jämförelse med opioidnaiva.

FörstoppningFörstoppning är en närmast ofrånkomlig biverkan och kvarstår under hela behandlingstiden. Behandlingen består av att förebygga besvären genom att vid opioidinsättning påbörja laxantiabehandling. Ofta kombineras motoriksti-mulerande medel (t.ex. pikosulfat) med osmotiskt verkande laxantia (t.ex. makrogol). Metylnaltrexon subkutant, mixtur naloxon samt kombinationspreparat naloxon/oxikodon an-vänds också för att motverka samt behandla obstipation or-sakad av opioider.

IllamåendeIllamående drabbar cirka 30 % av patienterna och risken ökar hos uppegående patienter. Behandlingen ska vara före-byggande och lämpliga preparat är meklozin, metoklopra-mid och haloperidol. Tolerans utvecklas oftast mot illamå-endet och efter tio till tolv dagar kan man hos en besvärsfri patient övergå till vid behovsmedicinering.

TrötthetTrötthet och lätt sedering är vanlig i behandlingens inled-ning. Tolerans utvecklas inom fyra till sju dagar och besvären brukar normalt minska.

Kognitiv dysfunktionRisk för kognitiv påverkan ökar vid behandling av äldre samt svårt sjuka patienter. Koncentration och minne påverkas men även förvirring, hallucinationer och mardrömmar kan upp-komma. Orsaken är ofta multifaktoriell och flera behand-lingsåtgärder kan krävas.

Opioidinducerad hyperalgesi (OIH) Förutom opioidernas välkända biverkningar finns ett annat problem, nämligen opioidinducerad hyperalgesi (OIH). Detta är en närmast paradoxal effekt som leder till en ökad smärtkänslighet som kan förvärra en redan befintlig smärta. OIH är mest uttalad hos patienter som behandlats med höga doser opioider under lång tid. Flera olika mekanismer för uppkomsten av OIH har föreslagits. Bland annat tror man att det sker en aktivering av NMDA-receptorn. Det är således viktigt med upprepade smärtanalyser som kan innebära att man måste förändra behandlingen i syfte att ge patienten en adekvat smärtlindring utan oacceptabla biverkningar. I denna process finns det ofta anledning att konsultera andra specialister. Man bör ta ställning till additiv farmakologisk behandling samt om man bör göra ett opioidbyte. I palliativ vård bör möjligheten av intratekal läkemedelsadministration prövas. Icke farmakologiskt alternativ i smärtlindrande syfte bör också prövas. Exempel på detta är strålbehandling vid skelettrelaterad smärta orsakad av cancer eller inläggning av stent vid smärta relaterad till obstruktion av hålorgan i buken. Ryggmärgsstimulering (Spinal Cord Stimulation – SCS) vid terapiresistent perifer neuropatisk smärta i tidig palliativ fas bör också övervägas.

I den sista fasen av palliativ vård är den terapeutiska bred-den för vanliga analgetika ibland snäv. Till exempel kan den dos morfin som ger acceptabel analgesi vara mycket nära den dos som ger vakenhetspåverkan. Detta förhållande påkallar noggrann och upprepad dostitrering.

OIH diagnostiseras genom upprepad smärtanalys av givna doser och dosökningar och behandlas genom sänkning av opioiddosen, opioidbyte till metadon och tillägg av anti-hyper-algetisk behandling som till exempel gabapentin eller paren-teral administration av ketamin. En förnyad smärtanalys kan påvisa till exempel en nytillkommen njurfunktionsnedsätt-ning, en neuropatisk smärtkomponent eller en inflammation och kan ligga till grund för kompletterande analgetisk be-handling.

Toleransutveckling och opioidinducerad hyperalgesi kan vara svåra att särskilja hos den svårt sjuka patienten och kräver skilda behandlingsstrategier. Vid toleransutveckling bör högre grunddos och extrados ges vid behov för förbättrad smärtlindring. Opioidinducerad hyperalgesi innebär tvärt-om att en större opioiddos ger ökad smärtkänslighet och generaliserad smärta.

BehandlingsstrategierAll behandling ska vara individualiserad. Val av opioid styrs av aktuell smärtmekanism, njurfunktion, biverkningar och tänkt administrationssätt. Dosökningar med 30–50 % är vanliga i behandlingens titreringsfas. Opioider har ingen maxdos utan doseringen styrs av den smärtstillande effekten

och biverkningarna. I det fortsatta förloppet kräver sjuk-domsprogress ofta successivt ökade doser. Behovet av extra-doser styr eventuell ökning av underhållsdos. Vid cancerre-laterad smärta rekommenderas i första hand peroral behandling. Vid otillfredsställande smärtlindring trots ökad dos kan subkutan eller intravenös behandling prövas förutsatt att smärtan bedöms vara opioidkänslig. Vid stabil smärtsitua-tion där fortsatt oral administrering inte är möjlig kan byte till transdermalt fentanyl eller subkutan pump övervägas.

Ofta förekommer flera olika typer av smärta vilket medför att en kombinationsbehandling av flera läkemedel kan behö-vas. För en översikt, se Tabell I.

Byte av opioidByte från en opioid till en annan kan bli aktuellt om patienten är väl smärtlindrad men har besvärande biverkningar. Om bytet görs hos en väl smärtlindrad patient ska startdosen av den nya opioiden reduceras. Detta beror på inkomplett kors-tolerans mellan de olika preparaten. Vid otillfredsställande smärtlindring görs ny smärtanalys.

I praktiken kan ett byte mellan två opioider hos en väl smärtlindrad patient se ut på följande sätt:

Välj ny opioid utifrån smärtmekanism, biverknings-•mönster och njurfunktion.Beräkna den ekvianalgetiska dosen.•Reducera dosen av den nya opioiden till 50–75 % av •ekvianalgetisk dos.Gör bytet abrupt utan nedtrappning av den föregående •opioiden.Utvärdera och justera utifrån effekt och biverkningar.•

Grundprinciper för behandling med starka opioider kan sammanfattas enligt nedan:

Smärtbehandling kan inledas antingen med kortver-•kande eller långverkande preparat.Patienten ska alltid ha tillgång till extrados.•Fortsatt dostitrering sker med hjälp av mängden extra-•doser.Laxantia och antiemetika ordineras.•Vid övergång från peroral till subkutan eller intravenös •behandling ges hälften till en tredjedel av den perorala dosen. Därefter utvärdering och justering.Vid opioidbyte ska den nya opioiddosen reduceras.•

Farmakodynamiska och farmakokinetiska synpunkter Individualiserad behandling utgör en förutsättning för god smärtlindring. Stora inter- och intraindividuella skillnader avseende opioiders farmakokinetik och farmakodynamik föreligger. För att effektivt behandla smärta med opioider i livets slutskede krävs god kännedom om olika opioiders ad-ministationssätt och farmakologi.

Unga, gamla och/eller opioidtoleranta patienter kräver ytterligare omsorg och kunskaper för att smärtbehandling med opioider ska fungera optimalt. Äldre personers och barns smärta underdiagnostiseras ofta, eller underbehandlas med mindre potenta opioider som tramadol och kodein. Svår opioidkänslig smärta hos äldre och barn ska behandlas med mer potenta opioider.


ny rekommendatIon


ny rekommendatIon

Farmakodynamiska och farmakokinetiska synpunkter, forts.Nedsatt njurfunktion och/eller leverpatologi utgör ingen kontraindikation mot behandling med opioidanalgetika. Nedsatt njur- och/eller leverfunktion innebär däremot att opioidbehandling får anpassas ytterligare efter individens förutsättningar. Upprepad dosering av morfin vid njursvikt är förenat med hög risk för överdosering på grund av acku-mulation av aktiva vattenlösliga metaboliter. Vid låga värden avseende kreatininclearance, till exempel < 30 mL/min är den renala eliminationen av vattenlösliga aktiva metaboliter avsevärt försämrad. Tilltagande biverkningar såsom sedering och förvirring hos morfinbehandlad patient kan orsakas av nedsatt njurfunktion eller vätskebrist. Vätskeersättning, byte till opioid som är mindre beroende av renal elimination än morfin (buprenorfin, fentanyl, ketobemidon, metadon eller

oxikodon) och dosanpassning kan förbättra situationen för den svårt sjuka patienten.

Spädbarn i neonatalperioden (0–30 dagar efter födsel) och mycket gamla är särskilt känsliga för opioider och dessas biverkningar. Utvärdering av opioiders effekt och biverk-ningar är problematisk i dessa åldersgrupper och vid nedsatt kognitiv funktion.

Nyinsättning av läkemedel som hämmar leverenzymer (cytokrom P450) som till exempel flukonazol och SSRI kan leda till ökad effekt hos patienter som behandlas med meta-don, oxikodon eller fentanyl. Allvarlig sedering och and-ningsdepression finns beskriven efter flukonazol hos fenta-nyl- och metadonbehandlade patienter. Enzyminducerare, som till exempel karbamazepin eller antivirala medel kan utlösa abstinens och smärtgenombrott hos metadonbe-handlade patienter.

Tabell I. Guide för farmakologisk behandling av nociceptiv smärta i livets slutskede.

Smärttyp Njurfunktion Biverkningar Preparatval

Visceral kontinuerlig smärta

molande buksmärta, t.ex. vid peritoneal karcinos

normal morfin, ev. nsaId och paracetamol.

normal Illamående/kräkningar

Parenteralt morfin, senare eventuell övergång till transdermalt fentanyl. Övergång till hydro-morfon vid höga doser morfin parenteralt.

nedsatt oxikodon, vid höga doser parenteralt görs övergång till hydromorfon.

smärta från leverkapseln betametason, sedan nsaId, ev. morfin.

Visceral intermittent smärta

krampsmärta i buken eller urogenital- regionen, t.ex. ileus/subileus

normal buscopan subkutant, nsaId – om molande grundsmärta finns ges morfin. vid utbredda metastaser ges betametason mot visceralt ödem med sekundär smärta.

nedsatt som ovan men uteslut nsaId och byt morfin mot oxikodon.

Djup somatisk kontinuerlig smärta

molande värk i skelett, mjukdelar normal nsaId, paracetamol, morfin, ev. betametason, bisfosfonat.

normal Illamående/kräkningar

nsaId parenteralt. Parenteralt morfin, senare övergång till transdermalt fentanyl. Övergång till hydromorfon vid höga doser morfin paren-teralt. eventuellt betametason.

nedsatt Paracetamol, oxikodon, vid höga doser paren-teralt görs övergång till hydromorfon. eventuellt betametason.

Ytlig somatisk kontinuerlig smärta

molande värk i cancersår normal Paracetamol, nsaId. Lokal morfinbehandling om inflammation. ofta dålig effekt av syste-misk opioid.

Somatisk intermittent smärta

kramper i perifer muskulatur normal Låg dos bensodiazepin.

aktivitetsutlöst skelettsmärta normal Paracetamol, nsaId, ev. betametason. morfin om molande grundsmärta. trans-mukosalt/sublingualt/intranasalt fentanyl vid smärtgenombrott. strålbehandling. eventuellt bisfosfonat.

Smärtbehandling med icke-opioider i livets slutskedeDen farmakologiska grundarsenalen för nociceptiv smärta finns formulerad i WHOs klassiska smärttrappa från 1986, uppdaterad 1996. Smärttrappan baseras dock på förutsätt-ningen att smärta är en homogen entitet och tilldelar så kal-lade svaga opioider en alltför stor roll. Dess relevans har därför på senare år ifrågasatts.

Med ett sådant synsätt finns i den konventionella arsena-len för nociceptiv smärta tre preparatgrupper med relativt distinkta analgetiska mekanismer: paracetamol, NSAID och opioider. Utöver dessa finns ett flertal preparat med andra verkningsmekanismer, med varierande dokumentation och klinisk erfarenhetsbas. Hormonterapi, kemoterapi och radio-nukleoider kommer inte att beröras.

Farmakologisk grundarsenalParacetamol•NSAID •Steroider•Läkemedel mot neuropatisk smärta (antidepressiva, •

antiepileptika, tramadol)Spasmolytika•

ParacetamolParacetamol har en etablerad plats i terapiarsenalen även vid svår smärta. Frånsett levertoxicitet har det få kontraindika-tioner och där finns även en intravenös beredning, som fått en omfattande användning exempelvis i intensivvårdssitua-tioner. Paracetamols bidrag till smärtlindringen vid samtidig behandling med potenta opioider i palliativmedicinska sam-manhang har dock ifrågasatts. Vid klinisk god smärtkontroll bör utsättningsförsök genomföras, då man ur ett mekanism-baserat perspektiv endast skall använda de preparat som ad-derar till smärtlindringen. Har patienten smärtlindring av paracetamol bör tillförseln säkras även i livets slutskede, även om intravenös beredning måste användas.

NSAIDDessa läkemedel verkar genom att hämma cyklooxygenasen-zymerna och kallas också COX-hämmare. De tillhör våra mest potenta analgetika och har en given plats vid smärttill-stånd i livets slutskede. Deras användbarhet i den palliativa vården begränsas dock av välkända och ibland svåra biverk-ningar såsom vätskeretention, blödningsrubbningar, kardio-vaskulära och gastrointestinala störningar, njurfunktions-rubbningar och kognitiva effekter. Biverkningarna är ofta dosberoende och riskerna ökar med behandlingstidens längd. I situationer där patienten inte kan inta läkemedel peroralt kan COX-hämmare ges intravenöst. Detta avser såväl selektiva COX2-hämmare (parecoxib) som oselektiva (ketorolak och diklofenak). Ketorolak kan även ges subkutant.

KortikosteroiderVid inflammatoriska tillstånd, vid skelettsmärta, perineuralt ödem, ryggmärgskompression, gastrointestinal kompression och engagemang av kapseln till solida organ kan kortikoste-roider vara värdefulla. Biverkningar i form av svampinfektio-ner, hyperglykemi och störd dygnsrytm med uppvarvning kan komma snabbt och risken för gastrointestinala kompli-kationer är kraftigt ökad vid kombination med NSAID. Risken för biverkningar vid längre behandlingstider, till ex-empel proximal muskelsvaghet och osteoporos, behöver nödvändigtvis inte beaktas om den förväntade överlevnads-tiden är kort.

Medel mot neuropatisk smärta Rekommendationer för behandling av neuropatisk smärta är väletablerade i flera nationella och internationella guidelines. Det finns inga skäl att frångå dessa riktlinjer för smärta i livets slutskede. För mer information hänvisas till Läkemedelsver-kets behandlingsrekommendationer om neuropatisk smärta från 2007, nummer 6.

SpasmolytikaVid obstruktion av njurvägar, gallvägar eller tarmar kan en spasm eller koliksmärta uppstå som är mycket smärtsam. Bi-verkningar gör emellertid att kombinationspreparat av opioider och antikolinergika bör undvikas såsom morfin-skopolamin och hydromorfon-atropin. Däremot kan butylskopolamin eller glykopyrron ha god smärtlindrande effekt.

SpecialistpreparatOm grundarsenalen inte räcker behöver läkare med speciell kunskap och intresse för problematiken kontaktas. Ytterligare ett antal preparat kan då bli aktuella att använda såsom ketamin, bisfosfonater, lokalanestetika systemiskt, alfa-2-adrenorecep-toragonister, spinal behandling, och neurolytiska blockader.

Ketamin Ketamin har funnits på marknaden i snart femtio år. Initialt introducerat och använt som ett narkosmedel har det, i lägre doser, även funnit användning som analgetikum. Dess unika verkningsmekanism, ringa påverkan på andning och cirkula-tion samt bibehållen luftväg har gett ketamin en plats även inom palliativmedicinen. Ketamin kan ha en positiv effekt vid opioidinducerad hyperalgesi (OIH), central sensitisering, postoperativt delirium samt vid rörelsekorrelerad smärta. Även om de kliniska erfarenheterna är goda och enstaka rapporter finns om goda effekter är det strikt vetenskapliga stödet för ketamin inom palliativ vård klent. Några etablerade riktlinjer för palliativmedicinsk användning finns därför inte.

BisfosfonaterBisfosfonater har visats kunna minska smärtan från skelett-metastaser. I vissa fall har dramatiska effekter uppnåtts. An-vändningen inom den palliativa vården begränsas dock av att det tar lång tid innan full effekt uppnås.


ny rekommendatIon


ny rekommendatIon

Lokalanestetika systemisktSystemiska lokalanestetika har använts inom smärtmedici-nen sedan länge, både intravenöst och oralt. Det vetenskap-liga stödet har dock varit klent. Inom palliativmedicinen finns fallrapporter om goda effekter av intravenöst lidokain vid opioidrefraktär smärta.

Alfa-2-adrenoreceptoragonisterAlfa-2-adrenergaagonister kan ge analgetiska effekter av klinisk betydelse spinalt, oralt, intravenöst och subkutant. De kan även intensifiera och förlänga blockadeffekten av lokalanestetika.

Spinal smärtbehandlingSpinal smärtbehandling kan ge opioida effekter med högre koncentrationer vid receptorerna i ryggmärgen och möjligen i hjärnan än vid systemisk behandling. En värdefull behand-lingsmetod är även möjligheten att ge lokalanestetika, som kan slå ut den nociceptiva afferensen, något som andra be-handlingar svårligen kan erbjuda. Intratekal tillförsel av loka-lanestetika, till exempel bupivakain med eller utan kombina-tion med morfin är en värdefull behandlingsmetod när systemiskt tillförda opioider ger otillräcklig smärtlindring. Doseringen sker med fördel via en patientkontrollerad pump. Morfin sprider sig lätt i likvorrummet och når receptorer i såväl ryggmärg som hjärna. Lokalanestetika kan tänkas blockera nervtransduktionen i olika strukturer av betydelse för smärt-transmissionen, såsom dorsalrötter, uppåtstigande smärtbanor eller nedåtstigande exciterande banor.

Neurolytiska blockaderNeurolytiska blockader används nu mindre ofta än tidigare, sannolikt på grund av att mer konservativa smärtlindrings-modaliteter blivit effektivare. Dock finns ännu en plats för dessa tekniker, inte minst vid pankreascancer.

Akut smärtkris – rådgör med specialist!Det händer att smärtsituationen blir så akut att den får ka-raktären av en medicinsk akutsituation. Det är då viktigt att snabbt bryta smärtan med farmaka med så kort effektlatens som möjligt. Det är också en fördel om effektdurationen är kort, tillfällig överdosering blir då ett mindre bekymmer. Exempel på substanser som kan ges i.v. i detta sammanhang är ketorolak, parecoxib eller ketamin (för dosering se bak-grundsmaterialet).

Klinisk beslutsprocess Följande flödesschema avser ge en struktur till stöd i den kliniska beslutsprocessen. I de fall smärtbehandlingen ter sig otillräcklig föreligger ofta en komplex symtombild, där smärta och andra svåra symtom (t.ex. illamående, dyspné, ångest m.m.) överlappar. Därför innehåller flödesschemat symtomproblematik i ett vidare perspektiv.

Pågående smärtbehandling fungerar dåligt

ny smärtanalysny utvärdering av pågående

behandling

smärtase flödesschema II

andra symtom än smärtase flödesschema III

Flödesschema I. Klinisk beslutsprocess – översikt.


ny rekommendatIon

Flödesschema II. Klinisk beslutsprocess – behandlingssvikt avseende smärta.

analysen visar exempelvis:– bristande compliance– ny smärtorsak– ny smärtmekanism– opioidrelaterad hyperalgesi (oIH)– toleransutveckling

eventuell konsult algolog

åtgärder exempelvis:– opioidrotation– spinal behandling– kortison– strålbehandling

God smärtkontroll oacceptabel smärtkontroll

ny smärtanalyskonsult algolog

ny analys leder inte till resultat

sedering kan övervägas

Palliativ sederingMed palliativ sedering menas vanligen att en behandling som medför vakenhetssänkning ges för att lindra patientens plågsamma symtom, i situationer när andra åtgärder visat sig ineffektiva. Det finns ingen internationellt vedertagen defi-nition, och palliativ sedering är inte en specificerad evidens-baserad medicinsk behandling. Frågan om man skall använda palliativ sedering i livets slutskede, och vid vilka tillfällen, är i grunden en värderingsfråga, där diskussionen inom läkar-etiken, juridiken och politiken måste fortgå innan klara rikt-linjer kan ges. I avvaktan på detta, vill vi formulera en möjlig klinisk beslutsprocess.

Intermittent behandling med läkemedel som ger påtaglig sedation kan med fördel användas vid plågsamma symtom redan i det skede som föregår livets slutskede. Fördelen med detta är att patienten vet att lindring finns tillgänglig, samt för läkaren vilka läkemedel respektive doser som kan vara aktuella.

Det är sällsynt att en patient själv kräver 24 timmars sedering. Däremot är det inte ovanligt med frågor avseende intermit-tent sedering. Beslut om kontinuerlig sedering kan enbart bli aktuellt om patienten bedöms vara i sent terminalt skede med kort tid kvar att leva – oftast timmar till dagar. Beslutet skall bygga på vetskapen att andra möjligheter till symtom-lindring är uttömda. Sådan bedömning kräver stor kunskap och erfarenhet. Säkerheten ökar om två specialistkompetenta läkare med god insikt i patientens sjukhistoria tillsammans fattar besluten. Det är också viktigt att det team som vårdar patienten känner sig delaktiga i och informerade om beslu-ten. Journalföringen skall vara komplett och klargöra bak-grund till beslutet med redovisning om vilka åtgärder som vidtagits inklusive hur samråd med patienten eller anhöriga, om patienten inte är beslutskompetent, har genomförts. När det gäller existentiell och psykisk smärta/lidande krävs spe-ciella överväganden, eftersom det är mycket svårt att fast-ställa när lidandet är refraktärt.


ny rekommendatIon

Flödesschema III. Klinisk beslutsprocess – behandlingssvikt avseende andra symtom än smärta.

analysen visar exempelvis:– ångest– illamående– dyspné– agiterad konfusion

eventuell konsult palliativ medicin

åtgärder exempelvis:– antidepressiva– antiemetika– samtalsterapi– kortison

God symtomkontroll oacceptabel kontroll av symtom

ny symtomanalyskonsult palliativ medicin

ny analys leder inte till resultat

sedering kan övervägas

Palliativ sedering, forts.Såväl intermittent som kontinuerlig sedering kan i kliniken vanligen genomföras med midazolam. Preparatet är väl be-prövat, men den vetenskapliga evidensen för sedering inom palliativ vård är bristfällig. Man eftersträvar ett sedations-djup där god symtomlindring uppnås samtidigt som en onödigt djup medvetandesänkning undviks. All annan vä-sentlig pågående symtomlindrande behandling ska behållas, särskilt den smärtlindrande behandlingen.

Vid kontinuerlig sedering krävs god tillsyn avseende den symtomlindrande effekten och andningen. Utvärdering görs av läkare varje dygn. Utvärderingen måste inte nödvändigtvis innebära att patienten är helt vaken. Det kan vara icke etiskt försvarbart att väcka en patient som uppenbarligen har out-härdliga plågor ”bara för protokollet”.


ny rekommendatIon

Flödesschema IV. Palliativ sedering.

Palliativ sedering är aktuell

Intermittent behandlingmidazolam är förstahandsval

ytlig sedation med acceptabel symtomlindring

fungerande symtomkontroll

otillräckligeffekt

samråd medanestesiolog

modifierad intermittent behandling

behandling hela dygnet

fungerande symtomkontroll fungerar inte

Utvärdering varje dygn

Intermittent sedering

fortsatt sedering hela dygnet

Överläkare Sylvia AugustiniHospiceGeriatriska klinikenAkademiska sjukhuset751 85 Uppsala

Överläkare Bertil AxelssonÖstersunds sjukhus831 83 Östersund

Docent Bo BergmanLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare Tora Campbell ChiruBlekingesjukhusetPalliativmedicinska enheten374 80 Karlshamn

Överläkare Gunnar EckerdalPalliativa Teamet i KungsbackaKungsbacka Närsjukhus434 80 Kungsbacka

Docent, överläkare, sektionschef Carl-Magnus EdenbrandtSektionen för palliativ vårdSkånes onkologiska klinikSkånes universitetssjukhus205 02 Malmö

Överläkare Carl-Johan FürstStiftelsen Stockholms sjukhemPalliativt centrumMariebergsgatan 22112 35 Stockholm

Specialistläkare Anna GärdenforsSmärtenheten Skånes universitetssjukhus205 02 Malmö


ny rekommendatIon

DeltagarlistaEn sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se

Översta raden från vänster: Jan Persson, Niels Lynöe, Karl Fredrik Sjölund, Gunnar Eckerdal, Bertil Axelsson, Carl-Magnus Edenbrandt, Håkan Samuelsson, Carl-Johan Fürst, Tommy Söderman, Hans Sjögren. Mellersta raden från vänster: Carl Olav Stiller, Staffan Lundström, Karin Klintberg, Clas Mannheimer, Bo Bergman, Malika Hadrati.Nedersta raden från vänster: Sylvia Augustini, Tora Campbell Chiru, Ulla Molander, Dagmar Westerling, Anna Gärdenfors, Stefan Lundeberg.

Foto

: Hel

ena

Moh

lin.

Assistent Malika HadratiLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Receptarie Karin KlintbergLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare Stefan LundebergAstrid Lindgrens barnsjukhusKarolinska Universitetssjukhuset, SolnaAN/BIVA171 76 Stockholm

Överläkare Staffan LundströmStiftelsen Stockholms sjukhemPalliativa enhetenMariebergsgatan 22112 35 Stockholm

Professor Niels LynöeKarolinska Institutet LIME/Centrum för hälso- och sjukvårdsetik171 77 Stockholm

Professor Clas MannheimerMultidisciplinärt SmärtcentrumSahlgrenska Universitetssjukhuset, ÖstraMedicinkliniken416 85 GöteborgochSmärtenheten Kungälvs sjukhus442 83 Kungälv

Docent, överläkare Ulla MolanderPalliativa enhetenGeriatriska klinikenSahlgrenska universitetssjukhuset, Sahlgrenska413 45 Göteborg

Överläkare Jan Persson SmärtavdelningenAnestesiklinikenKarolinska Universitetssjukhuset, Huddinge141 86 Stockholm

Överläkare Håkan SamuelssonSmärtenhetenSödra Älvsborgs Sjukhus501 82 Borås

Överläkare Hans SjögrenLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare Karl Fredrik SjölundKarolinska Universitetssjukhuset, Solna ANOPIVA171 76 Stockholm

Docent, överläkare Carl Olav StillerKarolinska Universitetssjukhuset, Solna Klinisk farmakologi, L7:05171 76 Stockholm

Sjuksköterska Tommy SödermanSmärtcentrumAkademiska sjukhuset751 85 Uppsala

Docent, överläkare Dagmar WesterlingSmärtmottagningenAnestesiklinikenCentralsjukhuset i Kristianstad291 85 Kristianstad


ny rekommendatIon

Du vet väl att samtliga behandlingsrekommendationer finns påwww.lakemedelsverket.se


bakGrUndsdokUmentatIon

Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.


– bakgrundsdokumentation

Smärtlindring i livets slutskede – epidemiologi och diagnostikCarl Johan Fürst

Det gör ont – men inte bara i kroppenBegreppet ”total pain” introducerades av Dame Cicely Saun-ders, grundare till den moderna hospicerörelsen och har sedan drygt 40 år varit ett i vid mening vägledande koncept för ett palliativt förhållningssätt och för palliativ vård över huvud taget (1). ”Total pain” har ingen allmänt accepterad svensk översättning men det inkluderar fysisk, emotionell, social och andlig/existentiell smärta eller lidande. Begreppet är grundläggande eftersom det för in en helhetssyn på be-greppet smärta och inte begränsar det till den fysiska smärt-upplevelsen. Det vidgar begreppet från smärta till lidande och för in den döende människans alla symtom, problem, besvär och behov i vårdsituationen. Men svår obehandlad smärta är kanske det symtom som patienterna är mest rädda för och som på ett påtagligt sätt utgör ett existentiellt hot.

Även WHO inkluderar flera dimensioner av smärta och li-dande i definitionen av palliativ vård 1990 och i den revide-rade versionen från 2002 (2).

Smärta i livets slutskede bör alltid ses i ett sammanhang där patientens – och även de närståendes – livskvalitet är överordnat. Det innebär att smärt- och symtomlindring inte enbart ses som ett självändamål. Symtomlindringen blir en, förvisso oerhört viktig, komponent i att stödja patienten att in i det sista ha möjlighet till kommunikation med familj och andra närstående och att i möjligaste mån bibehålla möjlig-heter till vardagliga aktiviteter. Detta möjliggörs genom ett teambaserat arbetssätt där kommunikation och åtgärder för att avhjälpa och lindra effekter av olika funktionsnedsätt-ningar också ingår.

Definition av palliativ vård enligt WHO, 2002Palliativ vård bygger på ett förhållningssätt som syftar till att förbättra livskvaliteten för patienter och familjer som drabbas av problem som kan uppstå vid livshotande sjukdom. Palliativ vård förebygger och lindrar lidande genom tidig upptäckt, nog-grann analys och behandling av smärta och andra fysiska, psykosociala och existentiella problem.

Lindrar smärta och andra plågsamma symtom.•Bekräftar livet och betraktar döendet som en normal process.•Syftar inte till att påskynda eller fördröja döden.•Integrerar psykologiska och existentiella aspekter i patientens vård.•Erbjuder organiserat stöd till hjälp för patienter att leva så aktivt som möjligt fram till döden.•Erbjuder organiserat stöd till hjälp för familjen att hantera sin situation under patientens sjukdom och efter dödsfallet.•Tillämpar ett teambaserat förhållningssätt för att möta patienters och familjers behov samt tillhandahåller, om det behövs, •även stödjande och rådgivande samtal. Befrämjar livskvalitet och kan även påverka sjukdomens förlopp i positiv bemärkelse.•Är tillämpbar tidigt i sjukdomsskedet tillsammans med terapier som syftar till att förlänga livet, såsom cytostatika och •strålbehandling. Palliativ vård omfattar även sådana undersökningar som är nödvändiga för att bättre förstå och ta hand om plågsamma •symtom och komplikationer.



Hur definieras smärta – patientens perspektivEnligt the International Association for Study of Pain (IASP) är smärta en obehaglig och emotionell upplevelse till följd av verklig eller möjlig vävnadsskada eller beskriven i termer av sådan skada (3). Det betonas särskilt att smärta är en subjektiv upplevelse samt att smärta är både en sensorisk och en emotionell upplevelse. Enligt en definition av McCaf-fery (4) är smärta det som personen – som upplever smärtan – uppger att det är. Smärta existerar då personen uppger att den existerar.

Det gör ofta ont – epidemiologiSmärtprevalensen hos patienter med cancer har stor interin-dividuell variation och varierar över tid hos den enskilda patienten. Prevalensen av smärta och dess orsaker och karak-tär varierar också mellan olika maligna diagnosformer, det vill säga ursprungstumör, organ och metastaslokal. Det är svårt att generalisera prevalensen utifrån enskilda studier bland annat beroende på skillnader i studerade patientpopu-lationer och sjukvårdssystem/sjukvårdsorganisationer samt olika studiedesign. Smärtans typ, relation till cancersjukdo-men, bedömningsinstrument och gradering av smärtinten-sitet är oftast dåligt beskrivet och varierar i olika studier. I en genomgång av 52 prevalensstudier för smärta hos vuxna patienter med cancer varav 22 gällde patienter med avance-rad cancersjukdom fann man en smärtprevalens på mellan 33 och 64 % beroende på diagnos, sjukdomsskede, vårdform etc. Den högsta prevalensen gällde för cancerpatienter med avancerad sjukdom (5). De cancerformer som har den högsta smärtprevalensen är cancer i huvud-halsområdet, gyn-urin-vägar, esofagus och prostata (6). Det innebär att mellan 600 000 och 1 600 000 cancerpatienter i Europa i livets slutskede har smärta (baserat på 1,7 miljoner cancerdödsfall årligen i Europa). Andra vanliga symtom som kommer i närheten av denna prevalens är matleda och trötthet (7). I Sverige avlider cirka 22 000 personer årligen i cancer. Sub-optimal behandling av smärta är vanligt och hur smärtpre-valensen skulle se ut om smärta var optimalt behandlad är oklart. I en studie uppges att 70–90 % av smärta relaterad till cancer kan lindras genom att systematiskt använda grund-läggande principer för smärtlindring, det vill säga smärtana-lys, opioider och adjuvanta analgetika (8).

Flera studier visar att symtomprevlansen är stor också i andra sjukdomsgrupper under sista levnadsåret. Genomgång av litteraturmaterial har visat att över 50 % av patienter med AIDS, KOL, hjärtsvikt och njursvikt besväras av smärta (9).

Hur, var och varför det gör ont – diagnostikI svensk klinisk tradition baseras den grundläggande smärt-karaktäristiken och klassifikationen av smärta på den under-liggande smärtmekanismen (10). Detta oavsett orsak till smärtan och därför bör smärta som relateras till cancer eller annan underliggande sjukdom i princip analyseras på samma sätt. Genom en noggrann anamnes och noggrant smärtsta-tus kan man ta reda på om smärtan är nociceptiv, det vill

säga utgående från smärtstimulering av nociceptorer i väv-naden eller om smärtan har sin grund i en nervskada, så kallad neuropatisk smärta. Ibland finns givetvis båda kom-ponenterna samtidigt. I status inkluderas inspektion av be-rört område avseende rodnad, svullnad samt palpation för att undersöka eventuell värmeökning och ömhet. Vid miss-tanke om en neuropatisk smärtkomponent görs ett neurolo-giskt status inkluderande undersökning av nervfunktion genom test av kyla, värme, smärta och lätt beröring. Denna smärtpatofysiologiska grund behöver kompletteras med andra perspektiv såsom förekomst av smärtgenombrott vs konstant smärta, smärtutlösande faktorer, effekt av insatt terapi (hjälper eller hjälper inte exempelvis paracetamol, NSAID, opioid), psykologiska komponenter med oro och ångest, tidigare eller aktuellt missbruk samt eventuella bi-verkningar av behandlingen.

Genombrottssmärta Cancerrelaterad genombrottssmärta har uppmärksammats en hel del under senare år, delvis på grund av den ökande tillgången till snabbverkande patientadministrerade opioi-der, i första hand fentanyl. Genombrottssmärta är dock inte enhetligt beskrivet och definierat och bör inte ses som något skilt från annan smärta. Den vanligaste engelska termen är breakthrough pain men även begrepp som episodic pain, transient pain, exacerbation of pain, pain flare, incident pain och transitory pain förekommer. Genombrottssmärta definierades 1990, i svensk översättning, med följande ly-delse: Genombrottssmärta är en övergående försämring av smärta som sker mot bakgrund av i övrigt kontrollerad, ihål-lande smärta (11). Även om smärta då effekten av givet analgetikum avtar, end-of-dose failure, i princip är ett smärt-genombrott bör det inte bedömas och behandlas som ge-nombrottssmärta. Genombrottssmärta kommer vanligtvis snabbt med maximal intensitet inom några minuter och har en begränsad varaktighet och uppträder några till flera gånger per dygn (12). Genombrottssmärta har en stor inver-kan på patientens livskvalitet eftersom det förutom smärt-upplevelsen kan leda till begränsad rörlighet och andra funktionsnedsättningar, psykosocial påverkan och bidra till oro, ångest, sömnsvårigheter och depressivitet (13). Det är oklart hur vanligt genombrottssmärta förekommer och siffror på mellan 19 och 98 % nämns i litteraturen men blir meningslösa om inte den undersökta patientpopulationen beskrivs avseende diagnos och typ av smärta. Genombrotts-smärtan kan karaktäriseras som spontan, det vill säga inte förutsägbar eller relaterad till någon särskild orsak, eller händelserelaterad. Den kan också karaktäriseras som provo-cerad; medvetet som vid belastning eller omedvetet såsom vid hicka. Procedursmärta är också genombrottssmärta. Man talar oftast om genombrottssmärta i relation till cancer men de facto är smärtgenombrott vanliga vid många olika diagnoser och sjukdomstillstånd.



SmärtanalysFöljande anamnestiska parametrar och undersökningsfynd bör bedömas i en analys av smärtsituationen hos en patient i livets slutskede:

Intensitet:• Vila, rörelse, smärtgenombrottTidsperspektiv: • Variation över dygnet, akut, nytill-kommen, kronisk, smärtgenombrott och genombrotts-smärtaUtlösande faktorer:• Kända, okända, påverkbaraLokalisation•Orsak:• Relation till aktuell sjukdom, cancerrelaterad, annan orsakSmärtmekanism:• Nociceptiv, neuropatisk, blandadPsykologisk påverkan: • Oro, ångest, stress, missbrukPåverkan på livskvalitet:• Funktion, ADL, vardagliga aktiviteterBehandling:• Grundbehandling, behandling vid behov, hjälper/hjälper inteBiverkningar:• Obstipation, illamående, trötthet, annan kognitiv påverkan

Orsaken till smärta – exempel cancerFörutom kunskap om smärtmekanismer behövs kännedom och förståelse för den patofysiologiska orsaken till smärta. Att hitta orsaken till smärtan kan ge ledtrådar till patofysio-logi och lämplig behandling. I anglosaxisk litteratur benämns detta ofta smärtsyndrom. I en dansk studie försökte man beskriva den enskilda orsaken till smärta hos cancerpatienter och fann att tumörväxt i viscera, skelett, mjukdelar och ner-ver var vanligast men att de flesta patienterna hade flera orsa-ker (14). I nedanstående lista finns exempel på tumörrelate-rade orsaker till smärta.

Diagnostiska hjälpmedel – skattningsskalor och instrumentDet finns en hel rad olika smärtskattningsinstrument som i olika grad är lämpade för patienten i livets slutskede. För att få en nyanserad smärtskattning bör dock inte bara smärtin-tensitet skattas utan också smärtans kvalitet eller karaktär och incidens och smärtans påverkan på livskvalitet (distress). Vanligast är instrument för skattning av smärtintensitet (ex-empelvis Visuell Analog Skala, VAS, och Numeric Rating Scale, NRS). Det är vanligt förekommande att dessa skalor har både en VAS och en NRS och kan då kallas VAS/NRS. Ofta anges patientens uppfattning med en siffra (NRS) trots att man talar om att VAS-skatta. För patienten med kognitivt nedsatt förmåga har motsvarande skalor med ansiktsuttryck utvecklats. I sammansatta instrument för symtomskattning ingår smärta alltid som en parameter, exemplevis i ESAS (Edmonton Symptom Assessment Scale) som innefattar tio olika VAS/NRS-skalor för symtomskattning (15) och i MSAS (Memorial Symptom Asssessment Scale) som är fler-dimensionell med 24 olika symtom/problem (16). Brief Pain Inventory (BPI) finns på svenska, och är ett exempel på in-strument som mäter andra dimensioner av smärta än intensi-tet och som innehåller olika anamnestiska frågor som inte alltid passar i livets slutskede (17). MPAC innehåller fyra delar som motsvarar olika smärtdimensioner (18). Den första är en VAS-skala, den andra ord som kan karaktärisera smär-tans intensitet och karaktär, den tredje en VAS för sinnes-stämning och den fjärde en VAS för analgetikaeffekt. För kognitivt sviktande patienter finns exempelvis Doloplus (19) eller Abbey Pain Scale (20). För barn finns en skala benämnd FLACC (Face, Leg, Activity, Cry, Consolability) (21). Kogni-tiv svikt är vanligt inom palliativ vård och prevalens för kogni-tiv svikt inom palliativ vård ligger mellan 28 och 40 % (22).

Smärta relaterad till organ/vävnadSkelett Tumörväxt i medulla (benmärg)Lokal tumörinfiltrationTumörinväxt i skallbasen

VisceraDistension av leverkapselnTumörexpansivitet retroperitonealtTarmobstruktionUretärobstruktion

Neuropatier/plexopatierKraniala neuropatierLeptomeningeal sjukdomTumörinväxt i skallbasenMono- och polyneuropatierBrakial, cervikal, sakral och cauda equina-syndrom

Paraneoplastiska syndromOsteoartropatiGynekomasti

Smärta relaterad till behandling av cancerStrålbehandlingEnteritFibrosOsteonekrosMyelopatiNeuropati/plexopatiPain flare Cystit

CytostatikaArtralgi, myalgiNecrosisMukositNeuropati

KirurgiOlika former av postoperativ smärta

BisfosfonaterSkelettsmärta, osteonekros



Diagnostiska hjälpmedel – skattningsskalor och instrument, forts.Inget av dessa instrument är särskilt avsett för att skatta smärta hos patienter i livets slutskede med en akut kognitiv svikt eller sänkt medvetandetillstånd. Här bör ett utveck-lingsarbete prioriteras. Det finns också flera skäl till att pa-tienter med cancer i olika skeden av sjukdomen underrap-porterar smärta eftersom smärtproblem kan tolkas som sjukdomsprogress och att patienten inte vill klaga.

WHOs smärttrappa introducerades i början av 1980-talet (23) inom ramen för WHOs cancerprogram med syfte att skapa ett pedagogiskt verktyg där cancerrelaterad smärta uppmärksammas och opioiderna ges en naturlig plats i den farmakologiska arsenalen. Modellen har haft stor betydelse internationellt men ger samtidigt en inadekvat beskrivning av smärta i relation till behandling. Modellen har ifrågasatts och bör i princip inte användas eftersom smärtintensitet i stället för mekanism relateras till användningen av analge-tika (24). Icke-opioider ska användas vid lätt smärta, svaga opioider såsom kodein vid måttlig smärta och starka opioider vid svår smärta. Detta passar inte alls in i det mekanismbase-rade fysiologiska sättet att klassificera smärta där exempelvis svår inflammatorisk smärta kan svara bättre på NSAID än på en opioid.

Ett gemensamt smärtspråk – klassifikationDet finns sedan lång tid tillbaka flera initiativ till och ambi-tioner att försöka skapa ett klassifikationssystem för smärta i likhet med exempelvis TNM-klassifikationen för tumörer. För cancerrelaterad smärta är Edmonton Classification Sys-tem for Cancer Pain det mest användbara (25). Ambitionen är att också kunna får en uppfattning om prognos för smärt-lindring. Variabler som ingår och som var och en visat sig kunna predicera framgång med behandling är: Smärtmeka-nism, genombrottssmärta (incident), psykologisk påverkan (distress), missbruk (alkohol, narkotika), kognitiv svikt. Idag sker en vidare utveckling i internationellt samarbete i syfte att kunna jämföra patientpopulationer, också interna-tionellt. Liknande utvecklingslinjer bör kunna gälla även annan än cancerrelaterad smärta.

ReferenserRichmond C. Dame Cicely Saunders. BMJ 2005;33:238. 1. http://www.nrpv.se/pages/589.asp?menuID=258. National cancer 2. control programs: policies and managerial guidelines, 2nd ed. Gene-va, World Health Organization, 2002. Svensk översättning: Kenne-Sarenmalm E, Fürst CJ, Strang P, Ternestedt BMIASP. Subcommittee on taxonomy: pain terms. A list with definitions 3. and notes on usage. Pain1979;6: 249–52.McCaffery M. Nursing management of the patient in pain. Philadel-4. phia; Lippincott. 1979.van den Beuken-van Everdingen MH, et al. Prevalence of pain in pa-5. tients with cancer: a systematic review of the past 40 years. Annals of Oncology 2007;18:1437–49. Hearn J, Higginson I. Cancer pain epidemiology: a systematic review. 6. In Cancer pain Bruera E, Portenoy R Ed. 19–37. Cambridge Univ Press 2003.Tsai J-S, et al. Symptom patterns of advanced cancer patients in a pal-7. liative care unit. Palliat Med 2006;20;617.Cherny N, et al. Opioid pharmacotherapy in the management of cancer 8. pain. Cancer 1995;76(7):1283–93.Solano JP, et al. Prevalence of Symptoms in Five Diseases at End of 9. Life. JPSM 2006: 31;58–69. Arnér S, Meyerson B. Skilj på smärta och smärta! Läkartidningen 10. 2001:46(98);5162–6. Portenoy R, Hagen N. Breakthrough pain: definition, prevalence and 11. characteristics. Pain 1990;41:273–81.Gómez-Batiste X, Madrid F, et al. Breakthrough Cancer Pain: Preva-12. lence and characteristics in patients in Catalonia, Spain. J Pain Symp-tom Manage 2002;24:45–5.Hwang SS, Chang VT, et al.Cancer breakthrough pain characteristics 13. and responses to treatment at a VA medical center. Pain 2003;101:55–64. Banning A, Sjøgren P, et al. Pain causes in 200 patients referred to a 14. multidisciplinary cancer pain clinic. Pain 1991;45:45–8.Bruera E, Kuehn N, et al. The Edmonton Symptom Assessment Sys-15. tem (ESAS): a simple method for the assessment of palliative care pa-tients. J Palliat Care 1991;7:6–9.Portenoy RK, Thaler HT, et al. The Memorial Symptom Assessment 16. Scale: an instrument for the evaluation of symptom prevalence, cha-racteristics and distress. Eur J Cancer 1994;30A(9):1326–36.Cleeland CS, Ryan KM. Pain assessment: global use of the Brief Pain 17. Inventory. Ann Acad Med Singapore. 1994 Mar;23(2):129–38.Fishman B, Pasternak S, et al. The Memorial Pain Assessment Card. A 18. valid instrument for the evaluation of cancer pain. Cancer 1987;60

(5):1151–8.Lefebvre-Chapiro S. The Doloplus-2 scale – evaluating pain in the el-19. derly. Eur J Palliat Care 2001;8:191–4.Abbey J, Piller N, et al. The Abbey pain scale: A 1-minute numerical 20. indicator for people with end-stage dementia. Int J Palliat Nurs 2004;10(1):6–13.Merkel S, Terri Voepel-Lewis T. The FLACC: a behavioral scale for 21. scoring postoperative pain in young children. Pediatr Nurs 1997;23(3):293–7.Lawlor P, et al. Occurrence, causes and outcome of delirium in ad-22. vance cancer patients. Arch Int Med 2000;160:786–94.http://www.who.int/cancer/palliative/painladder/en/23. Davis MP, Walsh D, Lagman R, LeGrand SB. Controversies in phar-24. macotherapy of pain management. Lancet Oncol 2005;9:696–704. Fainsinger RL, Nekolaichuk CL. A ‘TNM’ classification system for 25. cancer pain: the Edmonton Classification System for Cancer Pain (ECS-CP). Support Care Cancer 2008;16:547–55.



Den 4 januari år 2000 kolliderar två tåg i Norge och det utbryter en explosionsartad brand. Den så kallade Åsta-olyckan leder till att nitton människor omkommer (1). Flera passagerare satt fastklämda och det var inte möjligt att få loss dem då branden närmade sig hastigt. Sjukvårdspersonal var snabbt på plats, men det enda man kunde göra var att ge morfin eller morfinsprutor till de fastklämda. Syftet med morfininjektionerna var att passagerarna skulle slippa lida när elden med säkerhet nådde dem. Läkare som var inblan-dade berättade efteråt att det var frågan om rejäla doser av morfin. Det kan inte uteslutas att några av offren hade fått andningsstillestånd av morfinet redan innan flammorna tog dem.

Många beslut inom exempelvis intensivvården rörande åtgärder i livets slutskede handlar ofta om likartade problem som i det anförda exemplet. Och inte sällan finns det bakom de etiska resonemangen även juridiska som aktualiserar ansvarsfrihetsregeln; ibland går etiska och juridiska övervä-ganden i samma riktning, men ibland går de isär, eller sna-rare i otakt (2).

Det som ska diskuteras i det följande är huruvida åtgärder som inbegriper användande av läkemedel i livets slutskede är etiskt försvarbara eller inte. Vi ska diskutera detta i relation till om vi befinner oss i akuta situationer eller när vi har gott om tid och beroende av om patienten är beslutskapabel eller inte. Analysen tar sin utgångspunkt i principerna att göra gott, att inte skada och i självbestämmande samt i en diskus-sion av om avsikten med en handling anses vara god/dålig i relation till att konsekvenserna av handlingen anses vara goda eller dåliga.

Det konkluderas att det finns goda skäl för att i akuta si-tuationer ge rikligt med läkemedel i lindrande syfte även om doseringen skulle kunna antas att påskynda döden. I de fall där döden eller djup sedering är enda sättet att kontrollera (minimera) patientens lidande är det under vissa givna för-utsättningar etiskt (men inte alltid juridiskt) försvarbart att ge läkemedel som påskyndar döden eller försätter patienten i ett medvetslöst tillstånd (sedering).

Göra gott-principenDet kan förefalla trivialt att man som sjukvårdspersonal förväntas göra gott och hjälpa patienter som befinner sig i medicinsk nöd. Detta innebär bland annat att sjukvårdsper-sonal inte bör stå passiv och titta på och bara konstatera att patienten lider och är i behov av medicinsk vård. Det fanns förstås med som en teoretisk möjlighet för de norska läkarna när de såg de fastklämda passagerarna i det brinnande tåget. Men att i denna situation underlåta att handla är (enligt göra gott-principen) oförsvarbart och uppfattas enligt lagen om yrkesverksamhet på hälso- och sjukvårdens område (LYHS) som försummelse. För den kliniskt verksamma läkaren finns alltså inget utrymme för värdeneutralitet – medicinsk kun-skap är handlingsdirigerande.

Mera specificerat innebär göra gott-principen att läkaren bör befrämja hälsa, förebygga sjukdom och behandla sjuk-dom när detta är möjligt. Om det inte går att bota så bör man enligt göra gott-principen lindra. Tidigare när man inte alltid har förmått lindra ingick också tröstandet som en plikt. Men idag då man alltid kan lindra aktualiseras tröst endast i de situationer där patienten föredrar tröst framför lindring eller en kombination av lindring och tröst.

Det problematiska med ”göra gott-principen” kan vara att läkaren och patienten inte alltid är överens om vad som är gott. Om läkarens uppfattning om vad som är gott eller bäst för patienten får dominera och patientens värderingar och önskemål inte beaktas, så kan beslutsfattandet uppfattas som medicinsk paternalism (3). Medicinsk paternalism innebär att läkaren fattar beslut i patientens ställe med patientens bästa för ögonen. Detta är förstås kontroversiellt om patien-ten är fullt beslutskapabel och mindre kontroversiellt om patienten inte är beslutskapabel. Legalt sett ska det mycket till för att en somatiskt sjuk patient ska kunna omyndigför-klaras och därför är medicinsk paternalism inte bara etiskt kontroversiellt, förfarandet kan vara i strid med både hälso- och sjukvårdslagstiftning och regeringsform, vilket ska il-lustreras i ett senare avsnitt.

Icke skada-principenPrincipen att inte skada aktualiseras ofta i medicinska sam-manhang eftersom det alltid finns ett större eller mindre risktagande i samband med tillämpningen av medicinska teknologier. Detta är oberoende av om det rör sig om diag-nostiska procedurer, förebyggande behandlingar som vac-cination, behandling med läkemedel eller kirurgi. Man tvingas väga goda, önskvärda effekter mot dåliga, icke önsk-värda effekter (både förutsedda och icke förutsedda biverk-ningar). Ibland ställs sådana vinst-riskbedömningar på sin spets i kritiska situationer som exempelvis i fallet med den norska tågolyckan. Om möjligt gör man gott och om möjligt undviker man det som kan skada. Men om om det inte går att göra gott och patienten inte kan undgå att skadas så blir strävan att istället minimera risken för skada, det vill i detta sammanhang säga att minimera lidandet. Det som kan stå på spel är patientens liv, hälsa och välbefinnande (livskvali-tet). Men för patienter som befinner sig i livets slutskede och där det inte längre går att bota, är tiden utmätt och hälsan går inte längre att bevara – sjukdomen försämrar oåterkal-leligt patientens hälsa. I sådana fall återstår endast möjlighe-ten att optimera välbefinnandet och minimera lidandet, vilket man kan göra genom att ge olika symtomlindrande läkemedel. Men de läkemedel som används för att lindra kan också ha den effekten att de i vissa fall och med vissa dose-ringar påskyndar döden. Vad är då det etiska problemet med detta? Kan man säga att påskyndandet av döden till en dö-ende är att skada denna? Om patienten själv vill ha hjälp att leva så länge som möjligt och samtidigt önskar behandling

Etiska aspekter på farmakologisk smärtlindring till patienter i livets slutskedeNiels Lynöe

med läkemedel som eventuellt påskyndar dödsprocessen så är det i alla fall en grannlaga balansgång att tillgodose pa-tientens båda önskemål.

Hur kan man skada en döende patient?En förutsättning för att man kan tala om att skada en dö-ende patient genom att ge läkemedel som påskyndar döds-processen är att om bevarandet av patientens liv bör ske till varje pris. Det kan man göra med hänvisning till principen om livets helgd eller att livet har ett egenvärde. Om man tillämpar en av dessa principer kan det innebära att man tvingas att avstå från att ge läkemedelsbehandling som skulle kunna tänkas påskynda döden. Med andra ord, man skulle kunna tvingas ge behandling i suboptimala doser med konsekvensen att patienten lider. Om det är patientens värderingar och önskningar som ligger till grund för be-dömningen får man respektera detta och eventuellt erbjuda att kombinera smärtlindring med sedering som alternativ. Är det läkarens och inte patientens värdering att livet bör bevaras till varje pris och det innebär att man ger för lite smärtlindring så är detta i strid med göra gott-principen och även icke skada-principen. Enligt LYHS skulle detta också kunna uppfattas som försummelse, och att erhålla för lite symtomlindring när det finns möjlighet att ge mer kan lik-ställas med misshandel.

Om både patient och läkare anser att livet inte nödvän-digtvis bör bevaras till varje pris så skulle man till en patient i livets slutskede även kunna försvara att ge läkemedel som påskyndar döendeprocessen om man därigenom skulle kunna öka välbefinnandet den sista tiden. Om patientens lidande är stort trots försök på symtomlindrande behand-lingar finns det i denna situation två möjligheter: 1) man kan med olika läkemedel förkorta livet för att på

detta sätt förkorta lidandet,2) man kan kombinera symtomlindringen med att ge läke-

medel som sänker medvetandet (sedering) och på detta sätt hjälpa patienten att slippa lida. Syftet är i båda situationerna att patienten ska slippa sitt

lidande, men medlen att uppnå syftet är olika. I det första fallet används läkemedel som påskyndar döden; i det andra fallet används läkemedel som försätter patienten i ett med-vetslöst tillstånd, men där de använda läkemedlen inte antas påskynda döendeprocessen. Det som skiljer de två situatio-nerna åt är vad eller vem som orsakar döden; i ena fallet är det läkemedlen (och den som ger dem) i andra fallet sjukdomen. Vad är då den etiskt relevanta skillnaden mellan att ge höga doser av läkemedel till en döende patient så att denna dör omedelbart eller ge anpassade (titrerade) doser så att patienten avlider efter något dygn eller någon vecka? För den patient som anser att livet har ett egenvärde kan det vara viktigt att man dör av sin sjukdom och inte som följd av tillförda läkeme-del. Men för den patient som anser att livet inte har ett egen-värde kan det vara svårt att se att det skulle kunna finnas en vinst för den aktuella patienten att ligga djupt sederad de sista dagarna i livet. Huruvida man kan säga att man skadar en patient i livets slutskede genom att ge läkemedel som påskyn-dar döendeprocessen beror alltså till syvende och sist på om man anser att livet har ett egenvärde eller inte.

För den patient och läkare som anser att livet har ett egen-värde och döden sålunda inte bör påskyndas även då patien-ten är döende så finns möjligheten att kombinera symtom-lindring med sedering. Men för dem som anser att livet inte har något egenvärde finns ingen skillnad mellan dödshjälp och sedering. Kritiker av kontinuerlig djup sedering har också kallat det förtäckt dödshjälp eller ”slow euthanasia”. Varför är då dödshjälp etiskt (och juridiskt) kontroversiellt?

Etik och juridikVi har i det tidigare utgått ifrån att de som jobbar inom sjukvården är i det godas tjänst – att man strävar efter att göra gott och inte skada. Om man kombinerar ”göra gott-principen” med ”icke skada-principen” kan man tolka de två sammantagna principerna som dygden att vara välvilligt in-ställd till sina patienter. Men läkare och annan sjukvårdsper-sonal kan förstås ha privata värderingar som inte går ihop med sjukvårdens officiella värderingar och straffrättsligt har sjukvårdspersonal ingen särställning; här gäller samma lag-stiftning som förbjuder en människa att ta en annan män-niskas liv. Och det gäller även en människa som befinner sig i livets slutskede och även i fall där man på patientens ut-tryckliga begäran ger läkemedel som har den förutsedda konsekvensen att de påskyndar döden och därmed förkortar livet. Även om avsikten med sådan behandling är lindring så får medlet att uppnå detta mål inte vara döden. Om lä-kare på en patients begäran ger ett läkemedel i syftet att förkorta ett outhärdligt lidande så betraktas detta straff-rättsligt som barmhärtighetsmord. Juridiskt är det alltså inte acceptabelt att som lindrande behandling använda sig av medel som medför en avsiktlig förkortning av livet. I princip skulle de norska läkarnas överdosering av morfin vara straffbar om passagerarna redan var avlidna när flam-morna tog dem. Men eftersom det var frågan om en akut situation utan möjlighet för anpassning av doser och det dessutom skulle vara svårt att i efterhand bevisa att patien-ten dog av antingen läkemedlet eller som följd av rök och eld, så är frågan enbart av akademiskt intresse. Det är lika-dant i många kliniska sammanhang då man exempelvis håller på att avveckla livsuppehållande behandling och patienten är oåterkalleligt döende. Om man här ger läke-medel som kan påskynda dödsprocessen så kan det vara svårt att bevisa att det var de givna läkemedlen som dödade patienten eller att patienten dog av sin sjukdom. Här blir det alltså viktigt med en diskussion om avsikten med en medicinsk åtgärd och vad den orsakar.

Läkemedel vid avbrytandet av livsuppehållande behandlingI det norska exemplet med två kolliderande tåg var det up-penbart vad som skulle hända inom de närmaste minuterna – elden utbredde sig explosionsartat – och man kunde med en nästan naturvetenskaplig exakthet förutse händelseför-loppet. I vanliga kliniska situationer där patienter befinner sig i livets slutskede kan det vara svårt att med samma preci-sion förutsäga ett händelseförlopp. Om vi använder eldme-taforen från tågolyckan på en dödlig sjukdom så kan man säga att en obotlig och dödlig sjukdom är som en sorts inre





eld som förr eller senare tar död på patienten. Men skillnaden mellan den yttre och den inre elden är att där vi med minu-ters exakthet kan förutsäga konsekvenserna av en explo-sionsartad eld som närmar sig en fastklämd individ, så vet vi inte hur explosionsartat eller stillsamt den inre elden brinner hos en patient som befinner sig i livets slutskede. Det går alltså inte att exakt förutsäga hur spontanförloppet blir och det gör det också vanskligt att förutsäga effekten av läkeme-del som kan antas påskynda döden.

I fallet med den norska tågolyckan handlade sjukvårds-personalen enligt ansvarsfrihetsregeln och det ledde därför inte till åtal. Problemet med patienter i livets slutskede är att det kan vara svårt att tillämpa ansvarsfrihetsregeln även om en del medicinska beslut på exempelvis intensivvårdsavdel-ningar fattas i likartade nödsituationer. Man kan hävda att påskyndandet av döden med några minuter hos en redan döende patient endast är av akademiskt intresse – det är ju som anförts i praktiken svårt att bevisa att döden påskynda-des och därmed att livet kortades. Även om den som gett läkemedlen i höga doser öppet angav att avsikten var att på-skynda döden skulle det vara svårt att bevisa att det faktiskt påverkade utfallet – kanske dog patienten av sin grundsjuk-dom sekunden innan läkemedlen hann verka.

Den beslutsinkapabla patientenOm man fastställt att fortsatt respiratorbehandling inte gagnar en patient som inte längre är kontaktbar eller besluts-kapabel så vill man ofta ge vissa läkemedel i samband med att man avslutar respiratorbehandlingen. I denna situation är patienten oåterkalleligt döende, men beroende på grund-läggande sjukdom kan patienten fortsätta att andas från några sekunder till timmar efter avslutandet av respiratorbe-handlingen. Speciellt om det rör sig om spädbarn kan det ta timmar eftersom dessa patienter har rörliga skallben. Det som kan uppstå i samband med eller efter exempelvis extu-bering är att patienten kan utveckla andnöd (respiratorisk distress) och kramper. För att behandla dessa symtom och vara helt säker på att patienten inte lider kan man akut ge upprepade höga doser tiopental och vid respiratorisk distress ger man även morfin i höga doser (morfin har också en lug-nande effekt). Båda dessa läkemedel kan, om de ges i detta läge, tillsammans eller var för sig påskynda döden. I princip kan man diskutera för vems skull man behandlar en sådan patient – om det är frågan om omfattande hjärnskador är det inte troligt att patienten kan känna någonting. Men för ”säkerhets skull” och för att det ser hemskt ut för både per-sonal och närstående att se en patient krampa och kvävas så ger man oftast både morfin, tiopental och lugnande medi-cin. Åtminstone vet man att höga doser tiopental kan på-skynda döden och frågan är då vad syftet är med denna be-handling och finns alternativ?

Avsikter och konsekvenserDet viktiga tycks vara att avsikten med att ge de aktuella lä-kemedlen är symtomlindring och inte att påskynda döds-processen. Om avsikten med handlingen är god (symtom-lindring) så kan man enligt doktrinen om dubbla effekter acceptera eventuella förutsedda dåliga konsekvenser (döden

påskyndas och därmed kortas livet) om den andra effekten (symtomlindring) också uppnås (3). Men enligt samma doktrin kan man aldrig acceptera en handling med en ond avsikt (att korta livet) även om den får goda konsekvenser (lidandet upphör) och den onda konsekvensen (livet förkor-tas) samtidigt uppnås. Man får sålunda enligt doktrinen aldrig använda påskyndandet av döden som ett medel för att göra slut på eller förkorta ett outhärdligt lidande.

En förutsättning för tillämpningen av doktrinen om dubbla effekter är att det som gör en handling god eller dålig är om avsikten anses vara god eller dålig. Om avsikten anses vara god så är handlingen god oavsett om konsekvenserna blir dåliga och är avsikten ond/dålig så är handlingen ond/dålig oavsett om konsekvenserna blir goda. Resonemanget har emellertid problematiserats av den amerikanske experi-mentaletikern Joshua Knobe som genomfört undersök-ningar som visar att människors etiska intuitioner fungerar precis tvärtom. Om vi anser att en handling är ond/dålig (genom att den exempelvis får dåliga konsekvenser) så är vi mer benägna att tillskriva den involverade personen en avsikt (även om det inte finns en uttalad sådan) jämfört med om handlingen är god eller etiskt neutral (4). Detta innebär att om vi anser att förkortandet av livet hos en döende patient är en ond handling så är vi benägna att säga att det finns en avsikt att döda. Om vi anser att förkortandet av livet av en döende patient är en acceptabel eller etiskt neutral handling så skulle vi enligt Knobe vara mindre benägna att tillskriva en avsikt. Vi kan därmed inte avgöra frågan om handlingen är riktig eller inte med hänvisning till avsikter, eftersom vi tillskriver avsikter utefter bedömningen om handlingens riktighet, om Knobe har rätt. Frågan om det finns en avsikt eller inte att förkorta en döende patients liv tycks inte vara fullt så enkel som vi omedelbart antar.

Den beslutskapabla patientenOm patienten är beslutskapabel och själv begär att en respi-rator stängs av (och själv är oförmögen att göra det på grund av totalförlamning) så kan det också vara aktuellt att ge lindrande behandling i samband med att man avslutar be-handlingen. Doseringen av läkemedel i samband med avslu-tande av respiratorbehandlingen hos en sådan patient kan göras som vid djup kontinuerlig sedering inom den palliativa vården. Enligt autonomiprincipen bör man respektera en patients rätt att vara med och bestämma om handlingar och beslut som berör patienten. Om ingen annan berörs kan patienten få bestämma själv (3). Man brukar skilja mellan rätten att tacka nej till erbjuden utredning och behandling (negativa rättigheter) och rätten att kräva viss utredning och behandling (positiva rättigheter). En beslutkapabel patients rätt att tacka nej måste som regel alltid respekteras. Detta borde också gälla avslutande av livsuppehållande behand-ling. Även här är avsikten av relevans; det är en aktiv handling att stänga av respiratorn, men avsikten är inte att döda pa-tienten även om döden är en förutsebar konsekvens av att man stänger av respiratorn. Eftersom det är uppenbart att patienten kommer att lida outhärdligt (patienten kvävs) om man inte sederar inför avstängningen av respiratorn så skulle det uppfattas som försummelse (eller grymhet) att inte erbjuda patienten adekvat sedering; detta i analogi med

att vi även söver patienter inför ett kirurgiskt ingrepp – vi avvaktar inte med att söva patienten tills denna skriker när kirurgen börjar använda skalpellen. I motsats till den beslut-sinkapabla patienten som kanske som följd av en omfattande hjärnskada inte kan antas lida så vet vi att den beslutskapabla patienten både kan känna ångest och lida outhärdligt om man inte erbjuder patienten adekvat sedering. I dessa fall finns god tid och man kan förbereda doseringen så att den blir adekvat. Även om utfallet blir detsamma (patienten avli-der) så har man alltså i denna situation möjlighet att förbe-reda doseringen så att man kan vara helt säker på att patienten avlider som följd av att man stänger av respiratorn och inte till följd av de givna läkemedlen. Om det finns minsta egen andningsförmåga kvar kan det dock inte uteslutas att läke-medlen även i detta sammanhang kan antas påskynda döds-processen. Enligt Socialstyrelsen och även Svenska Läkare-sällskapets riktlinjer anses ett sådant förfarande godtagbart (5,6). Men både Socialstyrelsens vägledningar och Läkare-sällskapets riktlinjer är ”soft laws” och det är inte helt klart hur en domstol skulle bedöma avstängningen av respiratorn på en sådan patient. Här är det ju helt klart att man kortar livet på en patient som skulle ha kunnat levt många år till. Juridiskt talar man inte om avsikt, men om uppsåt. Och i uppsåtsbegreppet ingår även en bedömning av de förutsedda konsekvenserna av en handling. Om man sålunda inser (men inte avser) att man genom en åtgärd (avstängning av respira-tor) förkortar livet på en patient även om åtgärden sker på patientens begäran så skulle detta kunna vara i strid med svensk straffrätt (hard laws). Detta trots att det också skulle vara i strid med Regeringsrätten och hälso- och sjukvårds-lagstiftningen att neka patienten hjälp att stänga av respira-torn eftersom det i så fall skulle kunna uppfattas som somatisk tvångsbehandling. I sista instans är det endast en domstol som kan avgöra om avstängningen av respiratorn på en sådan patient är i strid med strafflagstiftningen.

Palliativ vård/sederingNär patienter i livets slutskede är inne i finalfasen så börjar olika organfunktioner svikta, exempelvis njurarna. Patienten är då oåterkalleligen döende. I de flesta fallen dör en sådan patient stillsamt och odramatiskt utan lidande inom ett dygn eller två. Men i vissa fall är döendet förknippat med ett out-härdligt lidande med symtom som ofta är kombinationer av exempelvis andnöd, hjärtklappningar, illamående, smärtor, ångest, oro, förvirring, hallucinationer, kramper etc. Man vill i första omgången försöka att behandla symtomen med olika läkemedel. Men kan symtomen inte kontrolleras med gängse läkemedel (symtomen sägs då vara behandlingsre-fraktära) kan det bli nödvändigt att sänka patientens medve-tande i syfte att patienten ska slippa lida – man talar då om sedering eller palliativ sedering. Sederingen kan genomföras antingen som djup och kontinuerlig eller ytligt och intermit-tent. Vid denna typ av sedering har man möjlighet att dosera läkemedlen på ett sätt så att risken att dessa skulle påskynda dödsprocessen minimeras. Men är patienten oåterkalleligen döende med exempelvis njursvikt så behövs inte heller mycket läkemedel (exempelvis morfin i kombination med sederande medel) förrän det kan antas påskynda dödsproces-sen. Men även om användningen av läkemedel i sådana si-

tuationer skulle kunna tänkas påskynda dödsprocessen så är det svårt för en åklagare att bevisa att patienten avled av givna läkemedel och inte av sin sjukdom. Endast om patien-ten insisterat på att livet har ett egenvärde och att döden sålunda inte till något pris får påskyndas, kan det vara för-svarbart att underbehandla patientens symtom. Men om patienten inte har uttalat sådana värderingar bör läkaren se till att patienten är symtomfri. Men även här måste man alltså balansera risktagandet i analogi med ansvarsfrihetsre-geln vid tågolyckan i Norge.

Kontinuerlig och intermittent palliativ sederingDet som ytterligare kan komplicera situationen är om pa-tienten inte är omedelbart döende, det vill säga då vitala organ fortfarande fungerar och om själva dödsprocessen inte påbörjat, men patienten lider trots symtombehandling. En sådan patient kanske kan ha flera veckor kvar att leva. Ambi-tionen inom den palliativa vården är att i sådana situationer försöka hjälpa patienten att leva med så god livskvalitet som möjligt den sista tiden. Men även en sådan patient kan i vissa fall ha ett eller fler olika symtom som ger upphov till ett (outhärdligt) lidande. Även här försöker man att lindra pa-tientens symtom. Går detta inte kan man erbjuda patienten att kombinera symtomlindringen med sedering. I dessa si-tuationer kan man också dosera läkemedlen – både de som används vid sedering och eventuell symtomlindring – så att det blir osannolikt att läkemedlen i sig påskyndar döden. Om sederingen ges utan att med mellanrum minska dose-ringen av sederande läkemedel – så kallat kontinuerlig pallia-tiv sedering – så kan döden tänkas påskyndas i de fall där man samtidigt avstår från att inleda parenteral vätsketillför-sel då denna kan antas förlänga livet. Njursvikt kan i en sådan situation tänkas inträda tidigare och därmed påskynda döden. Även detta är etiskt sett försvarbart om det inte finns något alternativ till sederingen för att hålla patienten sym-tomfri och patienten inte är mot behandlingen. Om patien-ten själv uttryckligen har bett om att vätska och eventuell näringstillförsel inte ska ges och patienten själv bett om att sederingen ska ges kontinuerligt så borde detta vara etiskt försvarbart med hänvisning till patientens negativa rättighe-ter. Det är dock oklart hur förfarandet skulle uppfattas straffrättsligt ifall det skulle prövas i domstol. Även om det inte finns en avsikt att påskynda döden (och därmed för-korta livet) så kan de förutsedda konsekvenserna av de vid-tagna åtgärderna vara ett förkortande av livet. Det kan alltså i dessa situationer diskuteras om det finns ett uppsåt och därmed kan det också diskuteras om kombinationen av handlingar är straffbar eller inte. Finns inget handlingsalter-nativ talar mycket för att ansvarsfrihetsregeln även kan ak-tualiseras här (2).

Det blir än mer komplicerat om patienten inte längre är beslutskapabel, men lider outhärdligt på samma sätt som i det sistnämnda fallet. Patienten kan då inte själv begära att bli kontinuerligt sederad och kan inte heller begära att all annan behandling inklusive vätsketillförsel ska avslutas. Vi vet alltså inte vad patienten vill och alternativet att låta pa-tienten lida skulle inte bara uppfattas som försummelse, utan även som grymhet. Därför återstår enbart möjligheten att sedera patienten och för att inte förlänga dödsprocessen av-





står man från att inleda vätsketillförsel. Detta skulle vara etiskt helt försvarbart, men frågan är som i förra fallet: hur skulle en domstol bedöma ett sådant förfarande?

I de flesta fall då man tillämpar sedering inom exempelvis den palliativa vården genomförs denna oftast som en form av intermittent sedering. Patienten är kanske inte omedel-bart döende, men lider av symtom som är svårkontrollerade (behandlingsrefraktära). Patienten kan då sederas under merparten av dygnet för att vara vaken under några timmar dagtid eller så länge patienten orkar eller själv önskar. Men ibland är symtomen så påtagliga att man vill erbjuda patien-ten att vara sederad hela dygnet. Man kan dock även i dessa sammanhang med vissa intervall minska sederingsdjup för att fråga patienten om han/hon vill fortsätta vara sederad; detta kan vara aktuellt speciellt om patienten anser att livet har ett värde i sig eller anser att även lidandet har mening. Ibland kan den intermittenta formen för palliativ sedering övergå i kontinuerlig palliativ sedering. En problematik som diskuteras i detta sammanhang är huruvida patienten själv ska kunna vara med och bestämma om och när kontinuerlig palliativ sedering ska tillämpas. Om en patient i alla livets andra faser ska vara med och bestämma om sin hälsa och behandling av sjukdom så kan man argumentera för att pa-tienten även i detta sammanhang bör få vara med och be-stämma om och när symtomen inte längre kan kontrolleras med gängse läkemedel.

Sammanfattningsvis bör läkare hjälpa patienter i livets slutskede med adekvata doser av läkemedel när det finns symtom som kräver behandling – detta enligt göra gott-principen. När man ger olika läkemedel i livets slutskede som kan antas påskynda dödsprocessen och därmed korta livet så är det ofta en balansgång mellan strävandet att göra gott och att inte skada i termer av förkortande av livet. Juri-diskt är det ofta en nödvärnssituation med dess ansvarsfri-hetsregel som reglerar förfarandet. Vid läkemedelsbehand-ling i livets slutskede är det inte alltid som etiska regler och riktlinjer (soft laws) är förankrade i strafflagstiftningen (hard laws).

Det är angeläget att klargöra vad icke skada-principen inne-bär när vi befinner oss i livets slutskede. Om vi anser att livet har ett värde i sig så kan påskyndandet av döden och därmed förkortandet av livet uppfattas som att skada patienten. Men om vi anser att livets värde beror på hur det upplevs av pa-tienten så behöver ett påskyndande av döden i syfte att lindra lidandet inte innebära att patienten skadas – tvärtom. Hur man tolkar icke skada-principen kan alltså bero på om vi anser att livet har ett egenvärde eller inte.

I akuta situationer som innebär ett lidande utan behandling, bör man kunna ge rikligt med läkemedel om döden ändå är nära förestående. I lugna situationer kan man anpassa dosen efter behov. Den beslutskapabla patienten bör ha ett stort infly-tande på de beslut som fattas om läkemedel i livets slutskede.

Det är olyckligt om det blir för stort avstånd mellan juri-diska och etiska överväganden speciellt om straffrättsliga över-väganden kan ge anledning till suboptimalt lindrande be-handling av lidande patienter. Därför är det angeläget att tydliggöra vad som är etiska överväganden kodifierade i exem-pelvis riktlinjer (soft laws) och juridiska överväganden som baseras på straffrättslig lagstiftning (hard laws). Det är an-geläget att patientsäkerheten är optimal i alla avseenden, men det är också viktigt att det finns ett minimum av läkar-säkerhet. Därför bör varken patient eller läkare behöva vara osäker på om man får ge adekvat behandling till patienter i livets slutskede.

Referenserhttp://no.wikipedia.org/wiki/%C3%85sta-ulykken1. Leijonhufvud M, Lynöe N. Sederingsterapi som förkortar livet – dråp 2. eller adekvat behandling. Läkartidningen 2010;107:2772–3.Lynöe N, Juth N. Medicinska etikens ABZ. Liber, Stockholm, 2009.3. Knobe J. Intention, intentional action and moral consideration. Ana-4. lysis 2004;64:181–7.http://www.socialstyrelsen.se/pressrum5.

nyhetsarkiv/1livsuppehallandehttp://www.svls.se/cs-media/xyz/000003352.pdf6.

BakgrundOpioider är ett samlingsnamn för substanser som både är naturligt förekommande, semisyntetiska och syntetiska. Det gemensamma för dessa substanser är att de verkar genom att binda till opioidreceptorer och effekten kan reverseras speci-fikt med naloxon.

När opioidreceptorer aktiveras hämmas smärtimpulstrans-missionen huvudsakligen på central nivå. Ett minskat inflöde av smärtimpulser samt en stimulering av de smärtdämpande systemen leder till minskad smärta.

Ofta indelas opioider i ”svaga” och ”starka” opioider. Till den första gruppen hör kodein och tramadol, medan morfin, oxikodon, ketobemidon, hydromorfon, fentanyl, buprenor-fin och metadon tillhör gruppen starka opioider. Det som framför allt särskiljer dessa båda grupper är att de svaga opioi-derna har en låg affinitet till my-opioidreceptorer och de är därigenom mindre potenta. Dessutom föreligger dosrelate-rade biverkningar vilket i praktiken innebär en takeffekt; över en viss dos ses ingen förbättrad smärtlindring men där-emot ökade biverkningar. Detta begränsar preparatens an-vändning och vid smärtlindring i livets slutskede har de svaga opioiderna en mycket liten plats i behandlingsarsenalen och berörs därför inte vidare i denna text. Starka opioider utgör den viktigaste preparatgruppen vid farmakologisk smärtbe-handling i livets slutskede.

PreparatgenomgångMorfinMorfin utgör prototypen för opioidagonisterna och anses vara förstahandsalternativet i denna preparatgrupp (1). Bio-tillgängligheten efter peroral tillförsel varierar mellan 15 och 65 %. Absorptionen sker i tunntarmen och maximal analge-tisk effekt uppnås inom en till två timmar. Klinisk effekt ses inom 30–45 minuter efter intag av kortverkande tablett och denna kvarstår under fyra timmar. Halveringstiden är cirka två timmar. Efter intravenöst givet morfin kan effekt ses inom 10–15 minuter. Morfin givet intravenöst eller subku-tant är två till tre gånger så potent som vid peroral tillförsel (2,3). Metaboliseringen sker framför allt i levern varvid morfin-3-glukuronid (M3G) och morfin-6-glukuronid (M6G) bildas. Dessa elimineras huvudsakligen renalt.

M6G är en opioidagonist med ungefär samma affinitet till my-receptorn som morfin. Vid normal njurfunktion är det osäkert vilken betydelse M6G har för den analgetiska effekten av givet morfin. Den ackumulering av M6G som sker vid nedsatt njurfunktion bidrar till den analgetiska ef-fekten och kan orsaka kliniskt signifikant andningsdepres-sion och sedering om inte dosjustering görs. För patienter med nedsatt njurfunktion rekommenderas därför stor för-siktighet vid morfinbehandling (4).

Behandling med kortverkande morfin inleds med 5–10 mg var fjärde timme (2,5). Till äldre opioidnaiva patienter kan den lägre dosen räcka. En extrados som uppgår till 1/6 (–1/10) av den totala dygnsdosen skall alltid finnas till hands (2). Dostitreringen kan ske med stöd av antalet extradoser som givits under det sista dygnet. Den totala mängden mor-fin som givits extra fördelas på var och en av de ordinarie doserna.

Om behandlingen inletts med kortverkande morfin görs en övergång till depotpreparat vid tillfredsställande smärt-lindring, och dessa ges vanligen var tolfte timme. Den första depottabletten ges två timmar efter den sista kortverkande tabletten. Därefter används kortverkande morfin enbart som extrados. Studier har visat att direkt upptitrering med lång-verkande morfin går bra (1,6). Hos patienter som är smärtfria kan det bli aktuellt med dosreduktion, framför allt om det finns störande biverkningar. Denna skall ske försiktigt för att undvika abstinenssymtom. En dossänkning med 15 % av dygnsdosen varannan dag fungerar ofta bra.

KetobemidonKetobemidon har använts i Norden sedan 1950-talet men har en bristfällig klinisk dokumentation. Den perorala bio-tillgängligheten är cirka 35 % och halveringstiden i plasma är drygt två timmar. Analgetisk effekt ses inom 30 minuter och den varar tre till fem timmar. Ketobemidon räknas som ekvipotent med morfin. Preparatet metaboliseras i levern, men de farmakologiska effekterna av metaboliterna är ofull-ständigt kända. Sedan länge har ketobemidon använts som alternativ till morfin vid nedsatt njurfunktion och den kli-



OpioidbehandlingStaffan Lundström

AbstractVid farmakologisk smärtbehandling i livets slutskede utgör starka opioider den viktigaste preparatgruppen. Opioider hämmar smärtimpulstransmissionen huvud-sakligen på central nivå och har ofta en god smärtlind-rande effekt, särskilt vid nociceptiv kontinuerlig smärta av visceral typ samt mot djup somatisk smärta. Morfin är förstahandsval vid opioidkänslig smärta mot bakgrund av dokumentation, erfarenhet och pris. Behandlingen kan inledas direkt med långverkande morfin. Patienten skall alltid ha tillgång till en extrados av kortverkande morfin; storleken på extradosen är 1/6(–1/10) av den totala dygnsdosen. Oxikodon, ketobemidon, hydromorfon, fentanyl, buprenorfin och metadon är alternativa starka opioider, som beroende på aktuell smärtmekanism, njur-funktion, biverkningsmönster och tänkt administra-tionsväg kan komma ifråga vid smärtbehandlingen. Samtliga starka opioider har en likvärdig analgetisk effekt och biverkningsmönstret skiljer sig inte åt nämnvärt. Förstoppning, illamående, trötthet och kognitiv påverkan är de vanligaste biverkningarna. Genom att individuali-sera behandlingen och noggrant titrera opioiddosen, samtidigt som laxantia och antiemetika förskrivs, kan biverkningarna ofta minimeras. Byte till annan opioid, så kallad opioidrotation, kan bli aktuell vid kvarstående be-svärande biverkningar.



niska erfarenheten talar för att det är säkrare än morfin i en sådan situation. Sammantaget är de tänkbara fördelarna med ketobemidon inte evidensbaserade.

Erfarenheter från beroendevården och den kliniska var-dagen talar för att ketobemidon är den opioid som har den största beroendeframkallande effekten och problem ses framför allt vid intermittent parenteral administrering.

FentanylFentanyl är en syntetisk opioid som är 50–100 gånger mer potent än morfin. Preparatet är utpräglat fettlösligt vilket gör att det lätt passerar hud och slemhinnor samt över blod-hjärnbarriären. Fentanyl metaboliseras primärt i levern och den huvudsakliga metaboliten, norfentanyl, är inaktiv. Fen-tanyl utsöndras till största delen i urinen.

Förmågan att lätt passera över hud och slemhinnor har gjort att nya administreringssystem har tagits fram och fen-tanyl finns nu för både transdermalt, transmukosalt, sub-lingualt och intranasalt bruk. De olika transdermala fenta-nylpreparaten är bioekvivalenta, och ett plåster med styrka 25 mikrogram/h motsvarar 40–60 mg peroralt morfin per 24 timmar.

Absorptionen av fentanyl är relativt långsam och det dröjer cirka tolv timmar innan man ser en analgetisk effekt. En platå uppnås cirka 24 timmar efter applikationen och det är först då som en utvärdering av den analgetiska effekten kan göras. Plåsterbyte görs normalt vart tredje dygn. Om behandlingen avbryts sker en långsam tömning av den kutana reservoaren och plasmakoncentrationen av fentanyl är halverad efter i genomsnitt 17 timmar.

Behandlingen lämpar sig vid en stabil opioidkänslig smärta där patienten har svårt att ta tabletter, till exempel vid sväljningssvårigheter, kroniskt illamående, kräkningar eller osäkert upptag från mag-tarmkanalen (2). Behand-lingen lämpar sig inte för patienter med instabil smärta eller smärttillstånd som kräver mycket höga opioiddoser. Biverk-ningsmönstret liknar det för morfin, dock med lägre grad av förstoppning och illamående.

Fentanyl för transmukosal, sublingual eller intranasal tillförsel ger en snabb absorption och analgetisk effekt kan ses inom 10–15 minuter. En Cochranegenomgång stödjer användandet av transmukosalt fentanyl vid genombrotts-smärtor (7).

OxikodonOxikodon är en semisyntetisk opioid med en peroral bio-tillgänglighet på mellan 60 och 80 %; i peroral form räknas det som 1,5–2 gånger så potent som morfin. Halveringsti-den efter peroral tillförsel av kortverkande oxikodon är tre till fem timmar och den analgetiska effekten varar ungefär sex timmar, således något längre än för morfin. Oxikodon metaboliseras i levern och har metaboliter med analgetisk effekt, men deras bidrag till den analgetiska effekten av oxikodon är oklart. Eliminationen av oxikodon och dess metaboliter minskar vid nedsatt njurfunktion, och dosjus-tering kan behövas.

Biverkningsmönstret liknar det för morfin, och i en meta-analys konstateras att oxikodon och morfin är likvärdiga såväl vad gäller effekt som biverkningar (8). Oxikodon är dock betydligt dyrare än morfin.

HydromorfonHydromorfon är en semisyntetisk opioid med en biotill-gänglighet efter peroral tillförsel som liknar morfinets. Hy-dromorfon är 5–7,5 gånger mer potent än morfin vid peroral tillförsel; vid parenteral tillförsel räknas substansen som fem gånger mer potent än morfin. Hydromorfon metaboliseras huvudsakligen i levern, men till skillnad från morfin bildas ingen 6-glukuronid med analgetisk effekt. Hydromorfon-3-glukuronid (H3G) kan ackumuleras vid nedsatt njurfunktion och ge neuroexcitatoriska biverkningar. Vid höga opioiddoser kan hydromorfon parenteralt vara ett alternativ eftersom den högre potensen leder till mindre volym läkemedel.

MetadonMetadon är en syntetisk opioid med effekt på my- och delta-opioidreceptorer, men hämmar även återupptaget av seroto-nin och noradrenalin samt har en NMDA-receptorblocke-rande effekt. Biotillgängligheten är hög, i genomsnitt 80 % efter peroral tillförsel. Vid behandling med enstaka doser metadon är preparatet marginellt mer potent än morfin. Vid kontinuerlig behandling är metadon flera gånger mer potent än morfin och det finns inget fast ekvianalgetiskt dosförhål-lande. Med ökande doser morfin behövs proportionellt sett lägre doser metadon vid ett byte mellan preparaten. Halve-ringstiden varierar mellan 15 och 60 timmar men kan hos enstaka patienter vara över 100 timmar. Detta gör behand-lingen svårstyrd och insättning av metadon skall endast göras av läkare med stor erfarenhet av behandling med me-tadon (9).

Metadon metaboliseras huvudsakligen i levern till inak-tiva metaboliter och preparatet är säkert vid nedsatt njur-funktion. I en jämförande studie mellan morfin och metadon som förstalinjens opioid sågs ingen skillnad i den smärtstil-lande effekten, men signifikant fler patienter avbröt meta-donbehandlingen på grund av biverkningar (10). Förläng-ning av QTc-intervallet har uppmärksammats i samband med metadonbehandling, men i en nyligen publicerad pro-spektiv studie på 100 patienter med avancerad cancersjuk-dom och dygnsdoser av metadon under 100 mg sågs inga kliniskt signifikanta arytmier (11).

BuprenorfinBuprenorfin är en partiell my-agonist med en låg peroral biotillgänglighet, runt 15 %, men denna stiger tack vare den höga fettlösligheten till 30–60 % vid sublingual admini-strering. Substansen är 30–40 gånger mer potent än morfin och metaboliseras i levern till inaktiva metaboliter. Bupre-norfin finns som resoritablett för sublingualt bruk och i en transdermal lågdosberedning. Det sistnämnda används hu-vudsakligen vid icke-maligna smärttillstånd.

BiverkningarOpioidgruppens läkemedel har en rad huvudsakligen dosre-laterade biverkningar som är relativt likartade oavsett vilken opioid man väljer (12). De vanligaste är förstoppning, illa-mående, trötthet och kognitiv dysfunktion.

AndningsdepressionOpioider hämmar andningscentrum i hjärnstammen och till en frisk, smärtfri person kan även en relativt låg dos leda till lägre andningsfrekvens. Smärta stimulerar andningscen-trum, och svår smärta leder till hyperventilation som övergår till normal andning när smärtan behandlats. Underhållsbe-handling med opioider leder relativt snabbt till en tolerans-utveckling mot de andningsdeprimerande effekterna, och risken för andningsdepression är liten hos patienter med kontinuerlig opioidbehandling i jämförelse med opioidnaiva patienter.

FörstoppningFörstoppning är en närmast ofrånkomlig biverkan vid opi-oidbehandling. Till skillnad från de flesta andra biverkning-arna sker ingen toleransutveckling mot detta utan besvären kvarstår under hela behandlingstiden. Opioider med högre fettlöslighet, såsom fentanyl och buprenorfin, ger en jämfö-relsevis lägre grad av förstoppning.

Behandlingen består av att i största möjliga mån före-bygga besvären genom att redan på dag 1 ordinera osmotiskt verkande laxantia samt motorikstimulerande preparat.

IllamåendeOpioidutlöst illamående drabbar cirka 30 % av patienterna och risken ökar hos uppegående patienter. Mekanismerna bakom illamåendet anses vara en sensitisering av balanssin-net, en påverkan på gastrointestinalkanalen samt en direkt påverkan på kemoreceptortriggerzonen i hjärnan. Behand-lingen skall vara förebyggande och preparat som används är meklozin, metoklopramid och haloperidol. Tolerans utveck-las oftast mot illamående och efter tio till tolv dagar kan man hos en besvärsfri patient övergå till vidbehovsmedicinering med aktuellt antiemetikum.

TrötthetTrötthet och lätt sedering är vanligt förekommande i inled-ningen av en opioidbehandling. Preparaten har i sig en sede-rande effekt, men dålig nattsömn på grund av tidigare smärta kan också bidra. Tolerans utvecklas mot den sede-rande effekten och tröttheten skall normalt minska inom fyra till sju dagar.

Kognitiv dysfunktionRisken för kognitiv påverkan vid opioidbehandling ökar vid behandling av äldre samt svårt sjuka patienter. I behandling-ens inledning och vid dosändring ökar risken, å andra sidan är besvären ofta övergående. Påverkan på koncentrationsför-mågan och minnesfunktionen är inte ovanlig, men även

konfusion, hallucinationer och mardrömmar kan ses. Orsa-ken är ofta multifaktoriell och flera behandlingsåtgärder kan krävas.

BehandlingsstrategierValet av farmakologisk behandling utgår från tänkt smärt-mekanism. All behandling skall vara individualiserad. Opioi-der har ofta en bra effekt mot nociceptiv kontinuerlig smärta av visceral typ samt mot djup somatisk smärta. Effekten är inte lika bra mot smärta från ytlig somatisk vävnad och är ofta dålig mot intermittent smärta av både visceral och soma-tisk typ. Ren neurogen smärta, till exempel deafferenterings-smärtor, svarar oftast dåligt på opioidbehandling.

Valet av opioid styrs av aktuell smärtmekanism, patientens njurfunktion, biverkningsmönster och tänkt administra-tionsväg. Morfin/Dolcontin är förstahandsalternativ och bör väljas om det inte finns faktorer som talar emot en sådan behandling. Vid cancerrelaterad smärta rekommenderas i första hand peroral behandling. Dosökningar med 30–50 % är vanliga i behandlingens titreringsfas. Opioider har ingen maxdos utan dosering styrs av effekt och biverkningar. Vid stabil smärtsituation där fortsatt oral administrering inte är möjlig kan byte till transdermalt fentanyl eller subkutan pump övervägas.

Vid otillfredsställande smärtlindring trots ökad peroral dos kan övergång till i första hand subkutan behandling prövas förutsatt att smärtan bedöms vara opioidkänslig. Om patienten har besvärande opioidrelaterade biverkningar görs en opioidrotation (2). Grundprincipen för behandling med starka opioider kan sammanfattas i följande punkter:

Smärtinställning kan göras med både kortverkande och •långverkande perorala preparat. Används kortverkande preparat bör man vid tillfredsställande smärtlindring göra en övergång till långverkande preparat.Patienten skall alltid ha tillgång till en extrados vars •storlek är 1/6(–1/10) av den totala dygnsdosen.Fortsatt dostitrering sker med hjälp av mängden tagna •extradoser.Laxantia och antiemetika ordineras.•Vid övergång från peroral till subkutan eller intravenös •behandling ges 1/2(–1/3) av den perorala dosen. Ut-värdera och justera.Vid opioidrotation skall dosen av den nya opioiden re-•duceras.Nedtrappning av opioidbehandling görs långsamt för •att undvika abstinenssymtom.

OpioidrotationEtt byte från en opioid till en annan kan bli aktuellt om pa-tienten är väl smärtlindrad men har besvärande biverkningar såsom hallucinationer, kognitiv svikt, myoklonus eller utta-lad trötthet. Det kan också vara skäl att byta opioid om ef-fekten av pågående behandling är dålig trots en tydligt opi-oidkänslig smärta(13). En opioidrotation förutsätter att den behandlande läkaren känner till egenskaperna hos de olika opioiderna och använder sig av konverteringstabeller. Med tanke på den interindividuella variationen i känslighet för olika opioider finns alltid risk för över- eller underdosering.





Opioidrotation kan göras i öppenvård men kräver stor erfa-renhet och möjlighet att initialt göra täta uppföljningar.

Startdosen av den nya opioiden skall beroende på inkom-plett korstolerans mellan de olika preparaten reduceras till 50–75 % av den ekvianalgetiska dosen enligt konverterings-tabell om rotationen görs hos en väl smärtlindrad patient. Vid otillfredsställande smärtlindring kan startdosen av den nya opioiden vanligen vara 100 % av den ekvianalgetiska dosen.

I praktiken kan ett byte mellan två olika opioider hos en väl smärtlindrad patient se ut på följande sätt:

Välj ny opioid utifrån smärtmekanism, biverknings-•mönster och njurfunktion.Beräkna den ekvianalgetiska dosen enligt konverte-•ringstabell.Reducera dosen av den nya opioiden till 50–75 % av •ekvianalgetisk dos.Gör bytet abrupt utan nedtrappning av den föregående •opioiden.Utvärdera och justera behandlingen utifrån effekt och •eventuella biverkningar.

Referenser1. Wiffen PJ, McQuay HJ. Oral morphine for cancer pain. Cochrane Data-

base Syst Rev 2007(4):CD003868.2. Hanks GW, Conno F, Cherny N, et al. Morphine and alternative opioids

in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer 2001;84(5):587–93.

3. Lasheen W, Walsh D, Mahmoud F, et al. The intravenous to oral relative milligram potency ratio of morphine during chronic dosing in cancer pain. Palliat Med 2010;24(1):9–16.

4. Dean M. Opioids in renal failure and dialysis patients. J Pain Symptom Manage 2004;28(5):497–504.

5. Ripamonti CI, Campa T, Fagnoni E, et al. Normal-release oral morphine starting dose in cancer patients with pain. Clin J Pain 2009;25(5):386–90.

6. Klepstad P, Kaasa S, Jystad A, et al. Immediate- or sustained-release morphine for dose finding during start of morphine to cancer patients: a randomized, double-blind trial. Pain 2003;101(1–2):193–8.

7. Zeppetella G, Ribeiro MD. Opioids for the management of breakthrough (episodic) pain in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev 2006(1):CD004311.

8. Reid CM, Martin RM, Sterne JA, et al. Oxycodone for cancer-related pain: meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2006;166(8):837–43.

9. Nicholson AB. Methadone for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2007(4):CD003971.

10. Bruera E, Palmer JL, Bosnjak S, et al. Methadone versus morphine as a first-line strong opioid for cancer pain: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol 2004;22(1):185–92.

11. Reddy S, Hui D, El Osta B, et al. The effect of oral methadone on the QTc interval in advanced cancer patients: a prospective pilot study. J Palliat Med 2010;13(1):33–8.

12. Benyamin R, Trescot AM, Datta S, et al. Opioid complications and side effects. Pain Physician 2008;11(Suppl 2):105–20.

13. Quigley C. Opioid switching to improve pain relief and drug tolerability. Cochrane Database Syst Rev 2004(3):CD004847.

Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2010 finns på

www.lakemedelsverket.se

Opioider – farmakodynamiska och farmakokinetiska synpunkter – barn, gamla, specifika sjukdomstillståndDagmar Westerling

SammanfattningSmärta och dyspné är indikationer för behandling med opioider i livets slutskede.

Smärtstillande behandling med opioider baseras på upprepad smärt- och biverkningsanalys. Individualiserad behandling utgör en förutsättning för god smärtlindring beroende på stora inter- och intraindividuella skillnader avseende opioiders farmakokinetik och farmakodynamik. För att effektivt behandla måttlig till svår smärta med opioider i livets slutskede krävs god kännedom om olika opioiders administrationssätt, farmakologiska för- och nackdelar. I speciella patientgrupper, såsom mycket unga, gamla, svårt sjuka med organsvikt och/eller opioidtoleranta patienter i livets slutskede krävs ytterligare om-sorg och kunskaper för att smärtbehandling med opioider ska fungera optimalt. Nedsatt njur- och/eller leverfunktion innebär att opioidbehandling får anpassas ytterligare med lägre doser och längre dosintervall. Upprepad dosering av morfin vid njursvikt är förenat med hög risk för överdosering på grund av ackumulation av aktiva vattenlösliga metaboliter som främst elimineras renalt.

Tolerans och opioidinducerad hyperalgesi kan vara svåra att särskilja hos den svårt sjuka patienten och kräver skilda be-handlingsstrategier.

De mycket unga och mycket gamla patienterna är särskilt känsliga för opioider och dessas biverkningar. Utvärdering av opioiders effekt och biverkningar är också mer problematisk i dessa åldersgrupper än hos kognitivt intakta individer i andra åldrar.

IntroduktionStarka opioider utgör en viktig del vid behandling av måttlig till svår opioidkänslig smärta i livets slutskede. För att be-handla smärta på ett adekvat sätt är det av stor vikt att vara väl förtrogen med starka opioiders farmakologi vid olika administrationssätt. I sen palliativ sjukdomsfas är byte av administrationssätt och/eller smärtstillande medel ofta nödvändigt (1). Nedsatt organfunktion hos den svårt sjuka patienten kan utgöra en av många utmaningar för vårdgi-varna (2). Skillnader mellan olika opioiders farmakokinetik respektive farmakodynamik bör utnyttjas för att förbättra den smärtstillande behandlingen, och minska risken för bi-verkningar (3). Biverkningar kan bidra till försämrad följ-samhet och leda till att behandling med den aktuella opioiden blir omöjlig.

Vilka opioider används i Sverige vid smärtbehandling i livets slutskede?Morfin är referenspreparat och rekommenderas av WHO (4) och EAPC (5) som förstahandsmedel vid behandling av can-cerrelaterad smärta beroende på att morfin är väl studerat, ef-fektivt, förekommer i många olika beredningar och är till-gängligt i många länder. Andra opioider som kan vara goda alternativ till morfin inkluderar buprenorfin, fentanyl, hydro-morfon, ketobemidon, metadon och oxikodon (se Tabell I).

Kodein och tramadol är mindre potenta, så kallade ”svaga” opioider som inte ska användas för behandling av svår smärta (4,6).

Farmakokinetik Det är stor skillnad mellan olika individer avseende vilka plasmakoncentrationer och därigenom också vilken effekt, smärtlindring respektive biverkningar, som uppnås efter en given dos (7). De interindividuella skillnaderna i plasmakon-centration beror på olika förutsättningar för absorption, distribution och metabolism av den aktuella opioiden (7).

AdministrationssättOpioider kan ges på många olika sätt (se Tabell I). Val av administrationssätt och farmaceutisk beredning påverkar tiden till analgetisk effekt och biverkningar. Det är oftast enklast att ge och dostitrera läkemedel peroralt. Långver-kande beredningar minskar antalet doseringstillfällen och ökar möjligheterna för sammanhållen sömn.

När oral administrering inte är möjlig, kan kontinuerlig subkutan, intravenös eller spinal infusion användas på mot-svarande sätt och kompletteras med patientstyrd extrados hos vuxna med intakt kognitiv funktion och hos barn från ungefär fem års ålder (8). Effekten avtar olika snabbt om behandlingen avslutas eller avbryts beroende på individens förutsättningar för elimination, dos, administrationssätt, farmakokinetiska och övriga egenskaper av given opioid (9).

AbsorptionDe flesta opioider absorberas väl, upp till 100 % efter oral till-försel (9). Bristande analgesi efter säkerställd oral eller annan tillförsel av opioider beror antingen på att: dosen är för låg, för





låg biotillgänglighet, otillräcklig aktivering av opioidrecepto-rer eller att smärtan inte är känslig för opioider.

Tiden till maximal smärtstillande effekt beror dels på vilket administrationssätt som används, dels på opioidens egenskaper. Fettlösliga läkemedel når CNS snabbare än vat-tenlösliga preparat (9). Den smärtstillande effekten och bi-verkningar efter en enstaka dos avtar snabbare för fettlösliga medel jämfört med vattenlösliga läkemedel (9,10).

Transdermal tillförsel av opioider via plåster är ett alter-nativ när peroral administration inte är möjlig (1). Den fettlösliga opioiden fentanyl absorberas från ett korrekt applicerat plåster genom huden och insöndras från en sub-kutan depot till systemcirkulationen. Smärtlindrande effekt uppnås 12–24 timmar efter att plåstret satts på huden och upprätthålls vanligen under upp till 72 timmar. Plasmakon-centrationerna hos cancerpatienter som behandlades med fentanylplåster visade stor interindividuell variation (11).

MetabolismOpioider metaboliseras framför allt i levern (7). Morfin och hydromorfon glukuronideras till vattenlösliga metaboliter medan buprenorfin, fentanyl, ketobemidon, metadon och

oxikodon, oxideras eller hydrolyseras via CYP-enzymer (se Tabell I).

Opioida metaboliter kan vara analgetiskt mer eller mindre potenta än modersubstansen. M6G är analgetiskt aktiv medan M3G är inaktiv eller proalgetisk och kan orsaka bi-verkningar (12). Metaboliten oximorfon, som bildas i små mängder efter tillförsel av oxikodon, är mer potent, medan en annan metabolit, noroxikodon, är mindre potent än oxi-kodon (7). Metaboliterna av buprenorfin, fentanyl och me-tadon är inte analgetiskt aktiva (7,13). Aktiva metaboliter som till exempel M6G, bidrar till analgesi, men ökar risken för andningsdepression vid till exempel njursvikt (12, se avsnittet Nedsatt njurfunktion).

Biotillgänglighet Morfin har låg biotillgänglighet, efter oral tillförsel cirka 25 %, med stor variation, beroende på en hög första passage-effekt i levern (9). Oxikodon, har i allmänhet högre oral biotillgänglighet än morfin, cirka 60 % (13). Oral biotill-gänglighet för metadon kan uppgå till 100 % med ett me-delvärde på 60–80 % (15).

Tabell I. Halveringstid, oral biotillgänglighet, metabola vägar och beredningsformer för opioider som används i Sverige vid smärtbehandling i livets slutskede (7,9,12,14,27).

Halveringstid,timmar

Relativ po biotillgänglighetmedelvärden, %

Administrationssätt Metabolism Aktiv metabolit

Buprenorfin 3 – sublingualPlåsterIv injektion

CyP3a4 nej

Fentanyl 3 – sublingualnasal sprayoral applikatorPlåsterIv injektion

CyP3a4 nej

Hydromorfon 2–3 50 tablett Ir/CrIv/sc injektion/infusion

UGt2b7 H3G

Ketobemidon 3 34 tablett IrIv/sc injektion/infusion

CyP3a4CyP2C9

nej

Metadon 15–40 80 mixtur tablettIv/sc injektion/infusion

CyP3a4CyP2d6CyP2b6

nej

Morfin 2–3 25 mixtur tablett Ir/CrdepotgranulatIv/sc injektion/infusionspinal

UGt2b7 m3G

Oxikodon 2–3 60 tablett Ir/CrmixturIv/sc injektion/infusion

CyP3a4CyP2d6

oximorfon

IR immediate release, snabbverkande tablett.CR controlled release, kontrollerad frisättning.

Biotillgänglighet, forts.Vid låg oral biotillgänglighet av opioider kan man kompen-sera för bristande effekt genom att öka dosen.

Eftersom den relativa biotillgängligheten är okänd för varje enskild patient ska man individualisera opioidbehand-ling för att minska risken för överdosering.

Vid buckal, sublingual och nasal administration av fenta-nyl minskar första passageeffekten genom levern vilket gör att högre plasmakoncentrationer och ökad biotillgänglighet uppnås än efter oral administration. Detta kan utgöra en fördel vid behandling av så kallad genombrottssmärta (16,17). Storleken av dosen vid behandling av genombrotts-smärta uppvisar stor interindividuell variation och bör titreras individuellt till effekt oberoende av patientens grunddos av opioider (16,18).

EliminationOpioider elimineras framför allt som vattenlösliga metaboli-ter via njurarna men metadon och buprenorfin utsöndras främst via faeces (13,15). Morfin genomgår enterohepatisk recirkulation och utsöndras i gallan till tarmen (19). Halve-ringstiden för använda opioider (se Tabell I) beskriver hur snabbt plasmakoncentrationerna sjunker till hälften i ut-söndringsfasen, men andra farmakokinetiska variabler som clearance, distributionsvolym och plasmaproteinbindnings-grad också har betydelse för hur lång tid opioider och mer eller mindre aktiva metaboliter finns i kroppen efter enstaka och upprepade doser. Opioiderna fentanyl, hydromorfon, ketobemidon morfin och oxikodon har korta halveringstider (2–4 timmar) och stabila plasmakoncentrationer uppnås inom ett dygn vid upprepad dosering var fjärde timme med kortverkande tabletter. Metadon däremot, uppvisar stor distributionsvolym, hög bindningsgrad till plasmaproteiner och lång halveringstid, vilket leder till att stabila plasmakon-centrationer inte uppnås förrän efter cirka en vecka efter på-börjad behandling med risk för ackumulation om doserna inte anpassas under behandlingstiden (15).

LäkemedelsinteraktionerKliniskt betydelsefulla läkemedelsinteraktioner vid behand-ling av opioider beror främst på metabolism och enzymsy-stem (se Metabolism och Tabell I) för den aktuella opioiden (7). Mer än hälften av alla läkemedel bryts ned via CYP3A4 (7). Opioider som metaboliseras via CYP3A4 har hög risk för läkemedelsinteraktioner med andra läkemedel som meta-boliseras genom (substrat), inhiberar eller inducerar enzymet (7). Samtidig administration av enzymhämmare som till exempel flukonazol minskar nedbrytningen av fentanyl, metadon och oxikodon vilket leder till ökad effekt av dessa opioider. Ökad risk för allvarliga biverkningar som sedering och andningsdepression föreligger för metadon och häm-mare av CYP3A4 (flukonazol, SSRI, 15,20). Abstinens kan uppstå när enzyminducerare som till exempel karbamazepin, rifampicin eller antivirala medel används samtidigt med me-tadon (15). Risk för andningsdepression och sedering finns av vilken opioid som helst i kombination med till exempel bensodiazepiner, antihistaminer och alkohol oberoende av

hur opioiden metaboliseras (7,15). Kombinerad administra-tion av både agonist och antagonist (naloxon, metylnaltrexon) utgör en interaktion som används för behandling av opioid-inducerad obstipation (7).

FarmakodynamikAktivering av opioidreceptorer leder till smärtlindring och ett stort antal icke analgetiska effekter (9, se Faktaruta 1, Vanliga och mer ovanliga biverkningar av opioider). Den eftersträvade farmakodynamiska effekten av opioidbehand-ling, smärtlindring, går endast att uppskatta och inte att mäta, vilket försvårar både klinisk behandling och veten-skapliga studier.

Vid opioidkänslig smärta är biverkningar ofta mer be-gränsande för behandlingsmöjligheter med opioider än bristande smärtstillande effekt (21). Smärtstillande effekt och biverkningar av opioider är inte direkt relaterade till uppmätta plasmakoncentrationer, varför bestämning av koncentrationer i kroppsvätskor inte är vägledande för den smärtstillande behandlingen. Det finns inget enkelt samband mellan plasmakoncentrationer av opioider, eventuella aktiva metaboliter å ena sidan och smärtstillande effekt och biverk-ningar å andra sidan eftersom opioider utövar sin effekt genom att binda till opioida receptorer i CNS och i periferin (7,12,21). Höga doser av opioider under lång tid eller snabb ökning av dosen innebär dock stor risk för biverkningar (21).

De flesta opioider som används som analgetika utövar den smärtstillande effekten genom att binda till µ-opioidrecep-torer (3). En del opioider har också affinitet till κ- (oxikodon, 22) och δ- (metadon, 15) opioidreceptorer. Buprenorfin verkar dels som en partiell µ-agonist, dels som antagonist vid κ-opioidreceptorer (13). Metadon och ketobemidon är anta-gonister vid NMDA-receptorer (12) och metadon påverkar också monoaminerg transmission (5HT och NA, 15). Skill-nader i receptoraffinitet har ingen klar klinisk signifikans men kan innebära en fördel vid behandling med opioider som kan påverka andra receptorsystem som har betydelse för smärtlindring (NMDA, 5HT, NA) (15,18).

Opioider har sinsemellan olika potens – för att uppnå samma smärtstillande effekt av en mer potent opioid, till exempel fentanyl, krävs en lägre dos än för en mindre potent opioid som morfin (9).

Vid behandling av smärta vid cancersjukdom anges de olika opioiderna vara jämförbara (3) trots att omfattande jämförande studier mellan olika opioider är otillräckliga (3,7). Vid svåra smärttillstånd där tidigare behandling inte haft tillfredsställande smärtstillande effekt och/eller icke acceptabla biverkningar kan byte till annan opioid ha bättre effekt (3). Dessa skillnader mellan behandlingsresultat kan dels bero på specifika skillnader mellan opioider (22) och dels bero på genetiska skillnader mellan individer avseende farmakokinetik (se ovan), smärtkänslighet och receptorupp-sättning (3). Vissa smärttillstånd är också mer eller mindre känsliga för opioider och klassificering av smärttillstånd vid cancersjukdom (1) och andra svåra sjukdomar i livets slut-skede är otillräcklig.





Farmakologiska skillnader mellan olika patientgrupperSpäda barn, barn och tonåringarSmärta hos barn är ofta underdiagnostiserad och använd-ningen av den svaga opioiden kodein är omotiverat hög (6). Kodein omvandlas endast i mycket liten utsträckning till den aktiva metaboliten morfin hos barn under sex år och är därför olämplig (23).

Hos barn och ungdomar är farmakokinetik av morfin väl undersökt, medan övriga opioider är mer sparsamt studerade hos barn än hos vuxna. Spädbarn uppvisar ökad känslighet för opioidbiverkningar jämfört med större barn, där en ökad förekomst av funktionella opioidreceptorer under neonatal-perioden kan vara en av många anledningar (24). Under neonatalperioden (0–30 dagar efter födsel) är absorption, proteinbindningsgrad, metabolism och framför allt elimi-nation av opioider lägre än hos större barn (8).

Populationskinetiska studier gör att etiska problem avse-ende provtagningsvolymer kan minska, medan uppskattning av smärtlindring och biverkningar fortsatt är komplicerat hos de allra minsta barnen (25).

Större barn och tonåringar uppvisar för övrigt i stort sett samma farmakokinetik för de flesta studerade opioider som vuxna gör (26,27). Eliminationen av opioider hos barn från cirka 1,5 års ålder kan däremot snarare vara snabbare än hos vuxna (26) och dosering av läkemedel får anpassas till effekt.

Tiden till stabila plasmakoncentrationer efter applikation av fentanylplåster var till exempel längre hos barn än hos vuxna cancerpatienter beroende på ökat clearance hos bar-nen för fentanyl, vilket kan kräva relativt högre dosering och kortare dosintervall hos barn som behandlas med fentanyl-plåster jämfört med vuxna patienter (28).

Äldre patienterÄldre patienter är känsliga för behandling med opioider och har ökad risk för biverkningar jämfört med yngre (29). Smärta hos äldre är ofta underdiagnostiserad och använd-ningen av svaga opioider är omotiverat hög vid svår smärta (30).

Farmakokinetiska variabler såsom absorption, distribu-tion och elimination förändras hos äldre patienter jämfört med yngre (31). Detta kan bero på åldersrelaterade föränd-ringar i gastointestinalkanalen (31), nedsatt njurfunktion och minskat leverblodflöde hos äldre (2). Minskad elimina-tion och metabolism innebär högre plasmakoncentrationer och risk för överdosering samtidigt som försämrat upptag av läkemedel (32) leder till ojämn läkemedelstillförsel och un-derdosering med smärtgenombrott. Med stigande ålder ökar distributionsvolymen för fettlösliga opioider vilket leder till längre tid till effekt och förlångsammad elimination (29). Vattenlösliga opioider kan snarare uppvisa låga distri-butionsvolymer hos äldre jämfört med yngre och de låga distributionsvolymerna bidrar till att maximala koncentra-tioner av till exempel morfin då blir högre med ökad risk för biverkningar hos de äldre (29). Nedsatt kognitiv funktion kan innebära svårigheter att utvärdera både smärta och bi-verkningar (31).

Nedsatt njurfunktionOpioider som till exempel hydromorfon, morfin och oxiko-don uppvisar lägre clearance och förlängd elimination vid nedsatt njurfunktion (7). Morfins aktiva metabolit M6G är vattenlöslig och elimineras framför allt via njurarna. Plasma-nivåerna av M6G liksom M3G är avsevärt förhöjda hos pa-tienter med njursvikt (2) under lång tid efter intag av en enkel dos morfin (se Figur 1). Oximorfon är en analgetiskt aktiv metabolit av oxikodon, men bildas i små mängder, varför patienter med nedsatt njurfunktion bör kunna be-handlas med oxikodon under förutsättning att de monitore-ras väl (33). Man avråder från upprepad behandling med morfin och kodein vid nedsatt njurfunktion på grund av risken för överdosering orsakad av ackumulation av M6G (33,34). Fentanyl, buprenorfin och metadon saknar aktiva metaboliter och kan med iakttagande av försiktighet, dosan-passning och god monitorering användas också vid njursvikt (29,33). Metadon, buprenorfin och dessas inaktiva metabo-liter utsöndras framför allt via faeces (13,15) och är därför inte beroende av njurfunktionen. Vattenlösliga opioider liksom metaboliter går att dialysera, men beroende på dis-tributionsvolym och långsam transport av bland annat M6G ut ur CNS kan effektiviteten av dialysbehandlingen variera (33). I samband med dialysbehandling kan plasmakoncen-trationen av aktuell opioid minska, vilket kan kräva att extra smärtstillande ges under och efter dialys (33).

Nedsatt leverfunktionSmärtbehandling med opioider kan vanligen genomföras väl även hos patienter med leverpatologi. Ett bra mått på le-verns förmåga att metabolisera läkemedel saknas.

Bristande leverfunktion kan minska metabolismen av de opioider som oxideras via CYP-enzymer (se Tabell I), fram-för allt vid upprepad dosering (35).

Vid uttalad levercirros hos cancerpatienter ökar den orala biotillgängligheten och halveringstiden för morfin eftersom glucuronidering i levern och därmed den så kallade första-passageeffekten minskar påtagligt (36).

Patienter med nedsatt leverfunktion kan behöva lägre doser eller längre dosintervall av opioider än patienter med normal leverfunktion och behandlingen måste titreras till effekt (2).

Nedsatt allmäntillståndOberoende av ålder och diagnos har patienter som vårdas

i livets slutskede ofta nedsatt allmäntillstånd med till exem-pel avmagring, nedsatt tarmmotilitet, hypoalbuminemi, ödem, försämrad genomblödning i bland annat hud, musk-ler och viscera (1). Alla dessa tillstånd påverkar absorption, metabolism och elimination av opioider beroende på admi-nistrationssätt. Nedsatt tarmrörlighet kan leda till försämrat upptag efter oral tillförsel av opioider (31). Perifera ödem ger försämrat upptag av subkutan infusion av opioider, medan låga plasmaproteinnivåer leder till att opioider med hög proteinbindningsgrad som till exempel metadon (15) kan ge ökad effekt och biverkningar jämfört med patienter med normala nivåer av plasmaproteiner. Sänkt leverblod-flöde minskar metabolismen av opioider, vilket bidrar till

högre plasmanivåer än vid normalt leverblodflöde (35). Kakektiska cancerpatienter visades ha lägre plasmakoncen-trationer vilka upprätthölls i endast upp till 48 timmar efter applikation av fentanylplåster jämfört med motsvarande plasmanivåer och tidsintervall hos normalviktiga patienter (37). Förutom att farmakokinetiken av opioider förändras hos patienter med nedsatt allmäntillstånd blir också de far-makodynamiska effekterna svåra att bedöma hos en trött patient med kognitiv påverkan, illamående och andra sym-tom. Dessa kan vara orsakade av sjukdomen i sig, dess be-handling, biverkningar av behandlingen med opioider och andra läkemedel, eller en kombination av samtliga dessa faktorer.

Tolerans och hyperalgesiVid behandling med opioider kan tolerans uppträda, det vill säga en större dos av opioider måste ges för att uppnå samma smärtstillande effekt som med tidigare lägre dos. Opioidin-

ducerad hyperalgesi (OIH) innebär att smärtkänsligheten hos en individ ökar under opioidbehandling, och kan vara svår att skilja från tolerans. Tolerans anses bero på föränd-ringar i interaktionen mellan opioidreceptorerna och opi-oidagonisten. Medan tolerans traditionellt behandlas med dosökning kräver OIH dosminskning, behandling med anti-hyperalgetiska läkemedel, opioidbyte och inte minst hydre-ring av patienten (38).

Långtidsöverlevnad vid cancersjukdom har ökat och an-vändningen av opioider ökar vid behandling av långvarig, icke malign smärta (7). Patienter i livets slutskede kan där-med ha använt opioider under lång tid med toleransutveck-ling eller OIH som följd. Tidigare eller pågående illegal an-vändning av opioider och andra droger förekommer också hos patienter i livets slutskede (39). Smärtlindring av en opioidtolerant patient, med eller utan beroendeproblematik, kompliceras av att dosbehov, läkemedelshantering, analys av smärta och biverkningar skiljer sig från behandling av smärta hos en opioidnaiv patient.



Figur 1. Medelvärden av plasmakoncentrationer av morfin (Mo), M6G och M3G i plasma hos friska försöks- personer (n = 14, ålder 20–39 år) under 72 timmar efter intag av 30 mg morfin i depottablett. Infällt (*) plasmakoncentrationer av Mo, M3G och M6G hos en 85 år gammal underbensamputerad kvinna med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 25 mL/minut) 48 timmar efter 30 mg morfin i depottablett som ordinerats pga. svår smärta. Patienten fick uttalad andningsdepression som krävde intravenös naloxoninfusion och intensivvård.

Faktaruta 1. Vanliga och mer ovanliga biverkningar av opioider (1,9,12,21).

förstoppning hyperalgesi psykomotorisk påverkansedering tolerans nedsatt kognitiv förmågaeufori/dysfori muntorrhet sömnstörningar illamående mardrömmar hormonell påverkan, impotensurinretention hallucinationer immunologisk påverkan gallvägsbesvär myoklonier klåda beroendeandningsdepression delirium

M3G

M6G

M3G

M6G

1 000

100

10

1

0 24 48 72

time (h)

Mo

con

cen

trat

ion

(nm

ol/

L)

*

*

*



Referenserde la Cruz MG, Bruera E. Pharmacological considerations in palliative 1. care. In Pharmacology of pain. Beaulieu P, Lussier D, Porreca F, et al. (Eds). IASP Press, Seattle 2010:585–604.Servin F. Pharmacological considerations in obese patients and pa-2. tients with renal or hepatic failure. In Pharmacology of pain. Beaulieu P, Lussier D, Porreca F, et al. (Eds). IASP Press, Seattle 2010:567–84.Ross JR, Riley J, Quigley C et al. Clinical pharmacology and pharma-3. cotherapy of opioid switching in cancer patients. The Oncologist 2006;11:765–73.World Health Organization. Cancer Pain Relief. Second Edition, 4. Geneva, Switzerland: World Health Organization,1996:1–69.Hanks GW, de Conno F, Cherny N, et al. Morphine and alternative 5. opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer 2001;84:587–93.Williams DG, Hatch DJ, Howard RF. Codeine phosphate in paediatric 6. medicine. Br J Anaesth 2001;86: 413–21.Smith HR. Opioid metabolism. Mayo Clin Proc 2009;84(7):631–7. 24.Brown SC, Taddio A, McGrath PA. Pharmacological considerations 8. in infants and children. In Pharmacology of pain. Beaulieu P, Lussier D, Porreca F, et al. (Eds). IASP Press, Seattle 2010:529–45.Gutstein HB, Akil H. Opioid analgesics. In Goodman & Gilman’s 9. The pharmacological basis of therapeutics. 11th ed. Eds. Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. McGraw-Hill New York 2006;547–90.Bernards CM. Understanding the physiology and pharmacology of 10. epidural and intrathecal opioids. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2002;16(4):489–505. Solassol I, Bressolle F, Caumette L, et al. Inter and intraindividual 11. variabilities in pharmacokinetics of fentanyl after repeated 72-h trans-dermal applications in cancer pain patients. Ther Drug Monit 2005;27:491–8.Inturrisi CE. Clinical pharmacology of opioids for pain. Clin J Pain 12. 2002;18; 3–13.Likar R, Vadlau E-M, Breschan C, et al. Comparable analgesic efficacy 13. of transdermal buprenorphine in patients over and under 65 years of age. Clin J Pain 2008;24(6):536–43.Heiskanen T, Kalso E. Controlled release oxycodone and morphine in 14. cancer related pain.Davis MP, Walsh D. Methadone for relief of cancer pain: a review of 15. pharmacokinetics, pharmacodynamics, drug interactions and proto-cols of administration. Support Care Cancer 2001;9:73–83.Davies AN, Dickman A, Reid C, et al. The management of cancer-re-16. lated breakthrough pain: recommendations of a task group of the Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland. Eur J Pain 2009;13(4):331–8. Haugen DF, Hjermstad MJ, Hagen N, et al. Assessment and classifica-17. tion of cancer breakthrough pain: A systematic literature review. Pain (2010), doi:10.1016/j.pain.2010.02.035

Davis MP, Walsh D, Lagman R, et al. Controversies in pharmacothe-18. rapy of pain management. Lancet Oncology 2005;6:696–704.Hasselström J, Säwe J. Morphine pharmacokinetics and metabolism 19. in humans. Enterohepatic cycling and relative contribution of meta-bolites to active opioid concentrations. Clin Pharmacokinet 1993;24(4):344–54.Tarumi Y, Periera J, Watanabe S. Methadone and fluconazole: respira-20. tory depression by drug interaction. J Pain Symptom Manage 2002;23:148–53.Vella-Brincat J, Macleod AD. Adverse effects of opioids on the central 21. nervous systems of palliative care patients. J Pain Symptom Manage 2007;21(1):15–25.Smith MT. Differences between and combinations of opioids re-visited. 22. Curr Opin anesthesiol 2008;21:596–601.Williams DG, Patel A, Howard RF. Pharmacogenetics of codeine 23. metabolism in an urban population of children and its implications for analgesic reliability. Br J Anaesth 2002;89(6):839–45.Nandi R, Fitzgerald M. Opioid analgesia in the newborn. Eur J Pain 24. 2005;9:105–8.Simons SHP, Anand KJS. Pain control: Opioid dosing, population 25. kinetics and side-effects. Seminars in Fetal and Neonatal Med 2006;11:260–7.Olkkola KT, Hamunen K, Maunuksela E-L. Clinical pharmacokine-26. tics and pharmacodynamics of opioid analgesics in infants and child-ren. Clin Pharmacokinet 1995;28(5)385–404.Lundeberg S, Stephanson N, Lafolie P et al. Pharmacokinetics after an 27. intravenous single dose of the opioid ketobemidone in children. Acta Anaesth Scand 2010;54:435–41.Zernikow B, Michel E, Anderson B. Transdermal fentanyl in child-28. hood and adolescence: A comprehensive literature review. J Pain 2007;8(3)187–207.Pergolizzi J, Böger RH, Budd K, et al. Opioids and the management 29. of chronic severe pain in the elderly: Consensus statement of an inter-national expert panel with focus on the six clinically most often used world health organization step III opioids (buprenorphine, fentanyl, hydromorphone, methadone, morphine, oxycodone). Pain Pract 2008;8:287–313.Bernabei R, Gambassi G, Lapane K, et al. Management of pain in el-30. derly patients with cancer. JAMA 1998;279:1877–82.Chau DL, Walker V, Pai L, et al. Opiates and elderly: Use and side ef-31. fects. Clin Interventions in Aging 2008;3(2)273–8.Lussier D, Pickering G. Pharmacological considerations in older pa-32. tients. In: Pharmacology of pain. Beaulieu P, Lussier D, Porreca F, Dickenson AH. (Eds). IASP Press, Seattle 2010:547–65.Dean M. Opioids in renal failure and dialysis patients. J Pain Symp 33. Manage 2004;28(5):497–504.Douglas C, Murtagh FEM, Chambers EJ, et al. Symptom manage-34. ment for the adult patient dying with advanced chronic kidney disease: A review of the literature and development of evidence-based guideli-nes by a United Kingdom Expert Consensus Group. Pall Med 2009;23:103–10.Tegeder I, Lötsch J, Geisslinger G. Pharmacokinetics of opioids in 35. liver disease. Clin Pharmacokinet 1999;37:17–40.Hasselström J, Eriksson S, Persson A, et al. The metabolism and 36. bioavailability of morphine in patients with severe liver cirrhosis. Br J Clin Pharmacol 1990;29:289–97.Heiskanen T, Mätzke S, Haakana S, et al. Transdermal fentanyl in 37. cachectic cancer patients. Pain. 2009;144(1–2):218–22.Simonnet G, Le Moal M. Vulnerability to opioid tolerance, depen-38. dence, and addiction : An individual-centered versus drug-centered paradigm analysis. In Pharmacology of pain. Beaulieu P, Lussier D, Porreca F, et al. (Eds). IASP Press, Seattle 2010: 405–29. Kirsh KL, Passik SD. Palliative care of the terminally ill drug addict. 39. Cancer Invest 2006;24:425–31.

FörkortningarCns centrala nervsystemetCyP cytokrom P450H3G hydromorfon 3 glucuronidm3G morfin 3 glucuronidm6G morfin 6 glucuronidnmda n methyl d amino aspartatoIH opioid inducerad hyperalgesiUGt uridin difosfat glucuronyltransferas

InledningBehovet av avancerad smärtlindring i livets slutskede är ofta kopplat till cancersjukdom. Cancerrelaterad smärta anges ha prevalenser kring 70–90 % (1). Även om cancer dominerar svensk specialiserad pallitivvård (2) är även andra sjukdomar förknippade med svåra smärtor, inte minst i ett terminalt skede. Detta gäller i synnerhet reumatologiska (3) och ische-miska (4) tillstånd. På senare år har det alltmer betonats att smärtmekanismerna, sammantagna med analgetikas verk-ningsmekanism, borde avgöra analgetikavalet (5). I linje med detta synsätt är sjukdomsdiagnosen av mindre intresse.

Det som här skall diskuteras är icke-opioiderga analgetika-mekanismer.

Den farmakologiska grundarsenalen för nociceptiv smärta (vävnadsskadesmärta) finns formulerad i WHOs klas-siska smärttrappa från 1986, uppdaterad 1996. Smärttrap-pan baseras dock på förutsättningen att smärta är en homo-gen entitet och tilldelar så kallade svaga opioider en för stor roll. Dess relevans har därför på senare år ifrågasatts (6,7). Ambitiösa försök har gjorts att komplettera och utvidga smärttrappan (8), men alternativet är att överge konceptet till förmån för ett mer mekanismbaserat synsätt. Utifrån en sådan syn finns i den mer konventionella arsenalen för noci-ceptiv smärta tre preparatgrupper med relativt distinkta analgetiska mekanismer: paracetamol, COX-hämmare och opioider. Utöver dessa finns ett flertal preparat med andra verkningsmekanismer, med varierande dokumentation och klinisk erfarenhetsbas. Opioiderna presenteras i ett separat dokument. Jag kommer inte att närmare beröra dem frånsett alfentanil, som är särdeles välägnat vid behov av en snabb potent opioideffekt. Jag skall här huvudsakligen redogöra för övriga preparat med tyngdpunkten på klinisk praxis. Hor-monterapi, kemoterapi och radionukleoider kommer ej att beröras.

Smärta kan även uppstå utan pågående eller hotande väv-nadsskada om där finns en sjukdom eller skada på det so-matosensoriska systemet “pain arising as direct consequence of a lesion or disease affecting the somatosensory system” (9). Dessa tillstånd har tidigare i svensk terminologi kallats neuralgiska eller neurogena. Den internationella termen är neuropatisk smärta, som också alltmer används i svensk lit-teratur.

Oavsett beteckning kan smärtan ibland accentueras till vad som betecknats som en akut smärtkris, acute pain crisis eller pain emergency. Det har framhållits att en sådan smärt-kris har samma dignitet som ett akut larm av något annat medicinskt skäl. (10).

Farmakologisk arsenalGrundarsenal (obs, opioider behandlas i särskilt avsnitt)ParacetamolCOX-hämmareSteroiderAntineuropatiska farmaka (antidepressiva, antiepileptika, tramadol)Spasmolytika

Om grundarsenalen inte räcker behöver specialist kontaktas. Specialisten kan, men behöver ej vara smärtspecialist. Det är en fördel om behandlande läkare har ett kontaktnät att an-vända sig av vid behov av konsultation.

SpecialiståtgärderKetaminBisfosfonaterLokalanestetika systemisktAlfa 2-agonisterSpinal behandling, conotoxinerNeurolytiska blockader

GrundarsenalParacetamolParacetamol har en etablerad plats i terapiarsenalen även vid svår smärta. Frånsett levertoxicitet har det få kontraindika-tioner och där finns även en intravenös beredning, som fått en omfattande användning exempelvis i intensivvårdssitua-tioner (11). Paracetamols bidrag till smärtlindringen vid samtidig behandling med potenta opioider i palliativmedi-cinska sammanhang har dock ifrågasatts (12,13). Vid klinisk god smärtkontroll bör utsättningsförsök genomföras, då man ur ett mekanismbaserat perspektiv endast skall använda de preparat som adderar till smärtlindringen. Har patienten en betydande smärtlindring av paracetamol bör tillförseln säkras även i livets slutskede, även om rektal eller intravenös beredning måste användas.

COX-hämmareCyklooxygenashämning (COX-hämning) har kallats den mest utnyttjade läkemedelsmekanismen i mänsklighetens historia (14). Cyklooxygenaserna katalyserar syntesen av prostaglandiner och är vitt spridda i kroppen där de deltar i smärtsignaleringssystemen både perifert och i CNS. Än idag tillhör COX-hämmarna våra mest potenta analgetika och de har en given plats även vid smärttillstånd i livets slutskede. Tyvärr är de även behäftade med välkända och svåra biverk-ningar, som kanske i synnerhet i dessa situationer begränsar deras användbarhet. De biverkningar som framför allt ställer till problem är blödningsrubbningar, kardiovaskulära bi-verkningar, njurfunktionsrubbningar, kognitiva effekter och gastrointestinala biverkningar.

Biverkningarna är dock ofta dosberoende och riskerna ökar med behandlingstidens längd. Efter upptäckten av att COX-enzymen finns i två former, COX1 och COX2, vidtog en utveckling med förhoppningen att kunna utveckla COX-hämmare utan de konventionella NSAID-biverkningarna. Dessa förhoppningar kom dock på skam då det visade sig att även COX2-enzymen var konstitutiva i vissa processer i kroppen (14). Hur balansen mellan COX1- och COX2-akti-vitet påverkar kardiovaskulära respektive gastrointestinala risker är föremål för en fortgående diskussion (15).



Farmakologisk smärtbehandling med icke-opioiderJan Persson



Vid trombocytbetingad blödningsrisk är sannolikt en COX2-selektivitet att föredra (16).

I situationer där patienten inte kan inta läkemedel peroralt kan COX-hämmare ges intravenöst, både med COX2, pare-coxib (17), och oselektiv, ketorolak (18).

KetaminKetamin har funnits på marknaden i snart femtio år. Initialt introducerat och använt som ett narkosmedel har det, i lägre doser, även funnit användning som analgetikum. Dess unika verkningsmekanism, ringa påverkan på andning och cirkula-tion samt bibehållen luftväg har givit ketamin en plats även inom palliativmedicinen (19). Frånsett analgesin har keta-min även visats kunna spela en roll vid opioidinducerad hy-peralgesi (OIH), central sensitisering och även refraktär de-pression (20). Även postoperativt delirium har visats kunna lindras med ketamin (21). Vid rörelsekorrelerad smärta, ett mycket vanligt palliativmedicinskt problem, har ketamin också visats kunna ha effekt (22). Även om de kliniska erfa-renheterna är goda och enstaka rapporter finns om goda ef-fekter är det strikt vetenskapliga stödet för ketamin i akuta smärtsammanhang tyvärr klent (23). Några etablerade rikt-linjer för palliativmedicinsk användning finns därför ej (24). Ketamin i låga, så kallade sub-dissociativa doser exempelvis 0,1–0,2 mg/kg/timme i kontinuerlig infusion kan prövas vid både nociceptiv och neuropatisk behandlingsrefraktär smärta.

KortikosteroiderVid inflammatoriska tillstånd, vid skelettsmärta, perineuralt ödem, ryggmärgskompression, gastrointestinal kompression och engagemang av kapseln till solida organ kan kortikoste-roider vara värdefulla. Problemet är självfallet biverkningarna där i synnerhet risken för gastrointestinala komplikationer kraftigt ökar vid kombination med COX-hämmare (25).

BisfosfonaterBisfosfonater har visats kunna minska smärtan från skelett-metastaser (25). I vissa fall har dramatiska effekter uppnåtts (26).

SpasmolytikaVid obstruktion av njurvägar, gallvägar eller tarmar kan en spasm eller koliksmärta uppstå som är mycket smärtsam. Kombinationer av opioider och antikolinergika, morfin-skopolamin eller hydromorfon-atropin liksom buscopan kan då vara effektiva (8).

Antineuropatiska farmakaRekommendationer för behandling av neuropatisk smärta är väletablerade i flera nationella och internationella guidelines (27). Det finns inga skäl att frångå dessa riktlinjer för cancer-relaterad smärta (28). Särskilda parenterala beredningar finns ej.

Lokalanestetika systemisktSystemiska lokalanestetika har använts inom smärtmedicinen sedan länge, både intravenöst och oralt. Det vetenskapliga stödet har dock varit klent. Inom palliativmedicinen finns fallrapporter om goda effekter av intravenöst lidokain vid opioidrefraktär smärta (29,30). Vid lancinerande smärtor har företrädesvis klonazepam rekommenderats (31). Även för genombrottssmärta med sådan karaktär kan klonazepam vara värt att pröva.

Alfa 2-agonisterAlfa 2-adrenerga agonister kan ge analgetiska effekter av kli-nisk betydelse spinalt, oralt och intravenöst (32). De kan även intensifiera och förlänga blockadeffekten av lokalanestetika.

Spinal smärtbehandlingSpinal smärtbehandling kan ge opioida effekter med högre koncentrationer vid receptorerna i ryggmärg och möjligen hjärna än vid systemisk behandling. Det är dock för närva-rande oklart i vilken mån, och i vilka situationer spinal opi-oidtillförsel kan bidra med en bättre effekt-biverkningssitua-tion. En värdefull mekanism är även möjligheten att ge lokalanestetika, som kan slå ut den nociceptiva afferensen, något som andra behandlingar svårligen kan erbjuda (33). Även så kallade conotoxiner, havssnigelgifter, en ny klass av analgetika, kan ges spinalt. De är dock bara indicerade i speciella fall (34).

Neurolytiska blockaderNeurolytiska blockader har fallit något ur modet, sannolikt på grund av att mer konservativa smärtlindringsmodaliteter blivit effektivare. Dock finns ännu en plats för dessa tekniker, inte minst vid pankreascancer (35).

Akut smärtkris Det händer att smärtsituationen blir så akut att den får ka-raktären av en medicinsk akutsituation, se ovan (10). Det är då viktigt att snabbt bryta smärtan med farmaka med så kort effektlatens som möjligt. Det är också en fördel om effektdu-rationen är kort, tillfällig överdosering blir då ett mindre bekymmer. I dessa situationer kan användningen av potenta läkemedel enligt nedan bli aktuell. Det måste dock under-strykas att man bör kontakta specialist enligt ovan om för-trogenhet med preparaten saknas.

Nociception UNSRapifen 0,5 mg/mL.

Ge 1 mL bolus iv, kan upprepas två till tre gånger.Effekt efter en minut, duration tre till fem minuter vid

enstaka bolusdoser.

Uttalad inflammationToradol 30 mg/mL.

Ge 0,5 mL bolus iv, kan upprepas en gång efter 30 minuter.Dynastat vid blödningsrisk 40 mg iv.

Vid svikt av konventionell terapiKetalar 10, 50 mg/mL.

Ge 5 mg bolus, kan upprepas, psykotropa biverkningar begränsar.

Referenser1. Haugen DF, Hjermstad MJ, et al. Assessment and classification of can-

cer breakthrough pain: A systematic literature review. Pain 2010.2. Lundstrom S, Gyllenhammar E, et al. Together we can: experiences

from 7 years of cross-sectional studies in a Swedish palliative care clinical research network. Palliat Med 2010;24(3):261–6.

3. Kujath K, Hermann KG, et al. Severe disease activity and complications of immunosuppressive therapy: a challenge for acute hospital-based re-habilitation in rheumatology. J Rheumatol 2009;36(8):1618–25.

4. Casserly IP. Interventional management of critical limb ischemia in renal patients. Adv Chronic Kidney Dis 2008;15(4):384–95.

5. Woolf CJ, Max MB. Mechanism-based pain diagnosis: issues for anal-gesic drug development. Anesthesiology 2001;95(1):241–9.

6. Davis MP, Walsh D, et al. Controversies in pharmacotherapy of pain management. Lancet Oncol 2005;6(9):696–704.

7. Bannwarth B. Irrelevance of the WHO analgesic ladder for managing rheumatic pain. Joint Bone Spine 2010;77(1):1–3.

8. Strang P. Cancerrelaterad smärta, 2003.9. Geber C, Baumgartner U, et al. Revised definition of neuropathic pain

and its grading system: an open case series illustrating its use in clinical practice. Am J Med 2009;122(Suppl 10):3–12.

10. Moryl N, Coyle N, et al. Managing an acute pain crisis in a patient with advanced cancer: this is as much of a crisis as a code. JAMA 2008;299

(12):1457–67.11. Duggan ST, Scott LJ. Intravenous paracetamol (acetaminophen).

Drugs 2009;69(1):101–13.12. Tasmacioglu B, Aydinli I, et al. Effect of intravenous administration of

paracetamol on morphine consumption in cancer pain control. Support Care Cancer 2009;17(12):1475–81.

13. Israel FJ, Parker G, et al. Lack of benefit from paracetamol (acetami-nophen) for palliative cancer patients requiring high-dose strong opio-ids: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. J Pain Symptom Manage 2010;39(3):548–54.

14. Warner TD, Mitchell JA. Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors, and lessons from the clinic. FASEB J 2004;18(7):790–804

15. Antman EM, Bennett JS, et al. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2007;115(12):1634–42.

16. Zemmel MH. The role of COX-2 inhibitors in the perioperative set-ting: efficacy and safety--a systematic review.” AANA J 2006;74(1):49–60.

17. Lloyd R, Derry S, et al. Intravenous or intramuscular parecoxib for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2009;(2):CD004771.

18. Sinha VR, Kumar RV, et al. Ketorolac tromethamine formulations: an overview. Expert Opin Drug Deliv 2009;6(9):961–75.

19. Legge J, Ball N, et al. The potential role of ketamine in hospice analge-sia: a literature review. Consult Pharm 2006;21(1):51–7.

20. Stefanczyk-Sapieha L, Oneschuk D, et al. Intravenous ketamine ”burst” for refractory depression in a patient with advanced cancer. J Palliat Med 2008;11(9):1268–71.

21. Hudetz JA, Patterson KM, et al. Ketamine attenuates delirium after cardiac surgery with cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Vasc Anesth 2009;23(5):651–7.

22. Mercadante S, Villari P, et al. Pamidronate in incident pain due to bone metastases. J Pain Symptom Manage 2001;22(2):630–1.

23. Persson J. The ketamine enigma. Acta Anaesthesiol Scand 2008;52(4):453–5.

24. Okon T. Ketamine: an introduction for the pain and palliative medicine physician. Pain Physician 2007;10(3):493–500.

25. Miller KE, Miller MM, et al. Challenges in pain management at the end of life. Am Fam Physician 2001;64(7):1227–34.

26. Mercadante S, Villari P, et al. Opioid switching and burst ketamine to improve the opioid response in patients with movement-related pain due to bone metastases. Clin J Pain 2009;25(7):648–9.

27. Jensen TS, Finnerup NB. Neuropathic pain treatment: a further step forward. Lancet 2009;374(9697):1218–9.

28. Attal N. Management of neuropathic cancer pain. Ann Oncol 2010;21(5):1134–5.

29. Sharma S, Rajagopal MR, et al. A phase II pilot study to evaluate use of intravenous lidocaine for opioid-refractory pain in cancer patients. J Pain Symptom Manage 2009;37(1):85–93.

30. Buchanan DD, JMF. A role for intravenous lidocaine in severe cancer-related neuropathic pain at the end-of-life. Support Care Cancer, 2010.

31. Bartusch SL, Sanders BJ, et al. Clonazepam for the treatment of lanci-nating phantom limb pain. Clin J Pain 1996;12(1):59–62.

32. Giovannoni MP, Ghelardini C, et al. Alpha2-agonists as analgesic agents. Med Res Rev 2009;29(2):339–68.

33. Myers J, Chan V, et al. Intraspinal techniques for pain management in cancer patients: a systematic review. Support Care Cancer 2010;18(2):137–49.

34. Schmidtko A, Lotsch J, et al. Ziconotide for treatment of severe chronic pain. Lancet 2010;375(9725):1569–77.

35. Jackson TP, Gaeta R. Neurolytic blocks revisited. Curr Pain Headache Rep 2008;12(1):7–13.



Smärta i livets slutskede är laddad och väldigt angelägen hos allmänheten och är kanske den faktor som skapar mest ångest och oro inte minst hos en patient som drabbats av en potenti-ellt malign sjukdom. Det finns flera föreställningar om smärta och smärtbehandling som skiljer sig från vetenskapligt grundad kunskap såsom exempelvis ”ingen har dött av lite smärta” samt att morfin skulle förkorta livets slutskede.

Uppfattningen hos lekmän är att smärta är en oundviklig komponent vid döendet, har präglat syn på smärta under lång tid och är olycklig. Detta gäller all smärta inte minst hos personer med en icke botbar sjukdom som befinner sig i livets slutskede.

Under efterkrigstiden har kunskapen om smärta och dess konsekvenser utvecklats, en process som pågår intensivt. Smärta är ett livsnödvändigt varningssystem vars syfte är att skydda organismen för skada/sjukdom. Men denna alarm-funktion påverkar nervsystem och endokrina mekanismer på ett sätt som i kort och långt perspektiv kan vara skadligt. Smärtan förorsakar också mer eller mindre immobilisering, passivitet, risk för överkonsumtion av läkemedel m.m. Mot denna bakgrund har sjukvården lämnat föreställningen att smärta eventuellt skall behandlas, eftersom det är ”synd om patienten”, till en aktiv hållning där den risk som smärtan orsakar utgör huvudmotiv för aktiv intervention. Denna grundhållning gäller all smärta, även smärta hos personer som inte kan botas, och som befinner sig i livets slutskede.

”Morfin ger bra effekt, men används bara i livets slut-skede eftersom morfin förkortar livet”.

All medicinsk behandling medför potential för avsedd effekt och risk för icke avsedda bieffekter. Morfin och annan smärtbehandling avviker inte från detta. Toxiciteten vid långvarig opioidbehandling är låg. Men den akuta toxicite-ten vid överdosering är hög. Samma förhållande gäller para-cetamol, medan till exempel kortison (som bland annat an-vänds vid vissa former av neuropatisk smärta) medför allvarliga risker vid långtidsbehandling, medan korttidsbe-handling även med höga doser är relativt riskfri. Opioidbe-handling måste alltid inledas med försiktighet, eftersom biotillgängligheten varierar mycket mellan individer. Målet är att titrera ut en dos som ger optimal avsedd smärtlind-rande effekt med få och acceptabla biverkningar. Denna ti-trering genomförs alltid i nära samråd med patienten, efter-som toleransen för smärta respektive biverkningar är starkt individuell och inte möjlig att registrera med objektiva me-toder. Det finns aldrig motiv att medvetet överdosera opioi-der, eller ens välja en dos som ligger nära gränsen för allvar-lig toxicitet, eftersom biverkningarna i detta dosintervall är obehagliga för patienten (illamående, hallucinos, konfusion, dåsighet). I de fall opioider inte ger god analgesi vid normal-dosering skall smärtanalysen omvärderas, och annan be-handling prövas. Opioider är inte effektiva mot alla smärtor. Behandlingen måste därför ofta kompletteras. Detta faktum

är viktigt och angeläget vid behandling av patienter med smärta som befinner sig i livets slutskede. Denna grundhåll-ning gäller all smärta, även smärta hos personer som inte kan botas, och som befinner sig i livets slutskede. I detta sammanhang kan påpekas att opioider har dokumenterad effekt mot smärta och dyspné. Däremot finns ingen doku-mentation som visar att opioider har anxiolytisk effekt. Den kliniska erfarenhet som ligger till grund för den vanliga uppfattningen att opioider är bra mot ångest, beror troligen på att människor med smärta alltid via reflexer i CNS upple-ver mer eller mindre ångest/panik. När smärtan reduceras, minskar naturligtvis denna ångest. Människor med ångest utan smärta blir inte förbättrade av opioider. Opioidbero-ende narkomaner blir lugna när den akuta abstinensen minskar – inte om de är opioidfria och icke abstinenta.

Opioiderna är hörnstenen i behandling av moderat till svår smärta. Vanliga bieffekter är andningspåverkan, gastro-intestinala biverkningar, toleransutveckling och CNS-på-verkan. Till detta kommer också ett annat problem, nämligen opioidinducerad hyperalgesi (OIH) (1,2). Detta är en när-mast paradoxal effekt av opiater som leder till en ökad smärtkänslighet som kan aggravera en redan befintlig smärta. OIH är mest uttalad hos patienter som stått på höga doser opiater under lång tid. Flera studier om OIH på djur och människa har publicerats de senaste åren. Flera olika mekanismer för uppkomsten av OIH har föreslagits. Bland annat tror man att det sker en aktivering av NMDA-recep-torer. Man har på kliniker försökt att behandla OIH framför allt med opioidrotation till lågdos metadon och parallellbe-handla med gabapentin eller pregabalin (2,3). Ketamin, en icke kompetetiv NMDA-antagonist, har också börjat använ-das i opioidinducerad hyperalgesi (4,5). Det är således vik-tigt med repetitiva smärtanalyser som kan innebära att man måste förändra behandlingen i syfte att ge patienten en adekvat smärtlindring utan oacceptabla biverkningar. I denna process finns det ofta anledning att konsultera andra specialister. Man bör ta ställning till additiv farmakologisk behandling samt om man bör göra en opioidrotation. I pal-liativ vård bör möjligheten av intratekal läkemedelsadminis-tration prövas. Icke farmakologiskt alternativ i smärtlind-rande syfte bör också prövas. Exempel på detta är strålbehandling vid skelettrelaterad smärta, cancer eller in-läggning av stent vid smärta relaterad till obstruktion av hålorgan i buken.

I den sista fasen av palliativ vård är den terapeutiska bred-den för vanliga analgetika ibland snäv. Till exempel kan den dos morfin som ger acceptabel analgesi vara mycket nära den dos som ger vakenhetspåverkan. Detta förhållande påkallar noggrann och upprepad dostitrering.



Bakgrund till algoritm över smärtbehandling och djup sedering i livets slutskedeClas Mannheimer, Gunnar Eckerdal



Palliativ sedering – etiska aspekterMed palliativ sedering menas vanligen att en behandling som medför vakenhetssänkning ges för att lindra en patients plågsamma symtom, i situationer när andra åtgärder visat sig ineffektiva. Det finns ingen internationellt vedertagen defi-nition, och palliativ sedering är inte en specificerad evidens-baserad medicinsk behandling.

Det är mycket angeläget att svårt sjuka patienter vet att smärta (och andra plågsamma symtom) kan lindras. Redan tidigt kan det vara bra att informera om att läkaren alltid kan lindra smärta, men att det kan vara till priset av biverkningar, till exempel sänkt vakenhet, eller nedsatt kognitiv förmåga. När livets slut närmar sig medför sjukdomen i sig ofta att vakenhet och kognition reduceras. Om smärtan i denna si-tuation inte går att lindra på annat sätt kan analgetikabe-handlingen kompletteras med sedativa/hypnotika.

Dessa medel har ingen direkt analgetisk effekt, men i kombination med andra analgetika medför behandlingen ofta god symtomlindring. Analgetika och sedativa/hypno-tika skall doseras så att god symtomlindring uppnås med minsta möjliga vakenhetspåverkan. Monitorering av effekt och bieffekter kan vara svår, men måste ändå genomföras på något sätt, framför allt genom nära samråd med omvård-nadspersonal och närstående.

Det är aldrig rätt att medvetet överdosera analgetika för att därmed uppnå vakenhetssänkning. Sådan dosering medför en oacceptabelt stor risk för andra obehagliga bi-verkningar, till exempel konfusion, hallucinos och illamå-ende (opioider), konfusion, hallucinos, delirium (antiepilep-tika) samt OIH. Patienten har stort inflytande när det gäller avvägningen mellan hur mycket smärta respektive biverk-ningar som kan accepteras. Men det är läkaren som fattar beslut om behandling. Patienten har rätt att avstå från sym-tomlindrande behandling, men kan därefter inte kräva att bli sövd.

Det är extremt sällsynt att en patient själv kräver 24-timmars sedering. Däremot är det relativt vanligt med frågor avseende intermittent sedering (6). Det är inte minst vanligt

inom akutsjukvården på IVA-avdelningar och även på andra avdelningar med patienter som drabbas svårt i form av trauma exempelvis.

Expertgruppens uppgift är bland annat att belysa åtgär-der vid farmakologisk smärtlindring i livets slutskede framför allt symtomlindrande djup sedering. Vi har i detta syfte tagit fram ett förslag till algoritm som diskussions-underlag. Se rekommendationsavsnittet på sidan 14. Vi har även inkluderat symtomlindrande djup sedering på indika-tionen svår terapiresistent ångest eller agiterad konfusion såsom exempelvis delirium. Emellertid förekommer det re-lativt ofta att patienter har två symtom samtidigt exempelvis smärta och ångest. Till detta kommer att det ofta är svårt för klinikern att skilja på smärta och ångest. Djup intermittent sedering kan också bli aktuellt vid svår terapiresistent illamå-ende och dyspné. Även här är det viktigt att alla andra be-handlingsmöjligheter har uttömts innan patienten blir före-mål för intermittent djup sedering.

Vid kontinuerlig djup sedering måste reevaluering ske varje dygn. Utvärderingen måste inte nödvändigtvis inne-bära att patienten är helt vaken. Det kan vara icke etiskt försvarbart att väcka en patient som uppenbarligen har out-härdliga plågor ”bara för protokollet”.

ReferenserMao J. Opioid-Induced Hyperalgesia. Pain Clinical Updates 2008;16:1.

1–4. Colvin LA, Fallon MT. Opioid-induced hyperalgesia: a clinical chal-2. lenge. British Journal of Anesthesia 2010;104:125–7.Cuignet O, Pirson J, Soudon O, et al. Effects of gabapentin on morp-3. hine consumption and pain in severely burned patient. Burns 2007;33 (1):81–6.Silverman SM. Opioid Induced Hyperalgesia: CVlinical Implications 4. for the Pain Practitioner. Pain Physicial 2009;12:679–84. Van Elstraete AC, Sitbon P, Mazoit JX, et al. Gabapentin prevents de-5. layed and long-lasting hyperalgesia induced by fentanyl in rats. Anesthe-siology 2008;108:484–94.Eckerdal G, Birr A, Lundström S. Palliativ sedering är ovanlig inom spe-6. cialiserad palliativ vård i Sverige. Läkartidningen 2009;15–16(106):

1086–8.


monoGr afIer

Ozurdex (dexametason)ATC-kod: S01B A01Intravitrealt implantat i applikator. Ett implantat innehåller 700 mikrogram dexametason. Injektionsenhet för engångsbruk innehållande ett stavformat implantat som inte är synligt. Implantatet är 0,46 mm i diameter och 6 mm långt.Allergan

SammanfattningOzurdex har godkänts för behandling av vuxna patienter med makulaödem efter antingen grenocklusion av retinalven (BRVO) eller centralocklusion av retinalven (CRVO).

Ozurdex består av en applikator innehållande ett nedbrytbart implantat med dexametason som levereras via en intra-vitreal injektion. Dexametason har som andra kortikosteroider visats kunna dämpa inflammation, till exempel genom att förhindra ödem och kapillärläckage, till del genom att minska frisättningen av vaskulär endotelcellstillväxtfaktor (VEGF).

Godkännandet av Ozurdex baseras på två pivotala, dubbelmaskerade, randomiserade och sham-kontrollerade (simulerad injektion med en applikator utan nål) multicenterstudier med identiska upplägg. Patienterna behandlades med ett implantat innehållande 350 (DEX 350, n = 414) eller 700 μg (DEX 700, n = 427) dexametason eller med en simulerad injektion (n = 426). Patienterna följdes under sex månader. Därefter följde en sex månader öppen fas då samtliga patienter utan en fullgod syn (≥ 84 bokstäver, ~1,0) eller ett kvarstående makulaödem (> 250 µm) erbjöds aktiv behandling med DEX 700.

Behandling med DEX 700 och DEX 350 gav en statistiskt signifikant och kliniskt relevant större andel patienter som fick en synförbättring med mer än 15 bokstäver på en standardiserad synskärpetavla (ETDRS-tavla) jämfört med sham-behand-lade patienter (primär effektvariabel). Effektstorleken var störst de första tre månaderna efter behandlingen (29 och 21 % hos DEX 700-behandlade, 11 och 13 % hos kontrollpatienter dag 60 och 90, p < 0,001) men skillnaden mellan grupperna avtog efter sex månader då andelen sham-behandlade patienter med en synförbättring ökade (p > 0,05). Effekten var jämförbar mellan doserna, hos patienter med BRVO och CRVO och mellan patienter som hade ett kortvarigt (< 6 månader) och lång-varigt (> 6 månader) ödem.

Avseende förändring i medelsynskärpa (sekundärt effektmått) sågs den största visusförbättringen (5–7 bokstäver bättre än sham) 60 och 90 dagar efter behandlingen. Andra sekundära effektparametrar såsom central retinatjocklek samt andel patienter som förlorade mer än 15 bokstäver på syntavlan gav stöd åt det primära effektmåttet. Utfallsmått som kontrastkäns-lighet och synrelaterade hälsoeffekter (Visual Function Questionnaire-25) visade dock inte några övertygande effekter av behandlingen. Att notera är att behandlingen tenderade att minska neovaskulära komplikationer av ventrombosen (retinal neovaskularisering och rubeos). Effektstorleken var jämförbar mellan doserna med en tendens till en något bättre effekt för den högre dosen, vilken är den som nu godkänts.

Hos de patienter som fick en upprepad behandling efter sex månader, dvs. de patienter som inte hade en fullgod syn eller ett kvarstående makulaödem efter den första behandlingen, sågs återigen en förbättring av synskärpan. Effekten hos de pa-tienter som fick en upprepad behandling var något bättre än den hos patienter som fick initial sham-behandling, dvs. de pa-tienter som fick Ozurdex med sex månaders fördröjning. Fler patienter som fick sin behandling uppskjuten förlorade också > 15 bokstäver i synskärpa vilket tyder på att ödemet bör behandlas så tidigt som möjligt.

Dock är hos patienter med retinala ventromboser, framför allt hos dem med BRVO, en spontan reduktion av ödemet med åtföljande visusförbättring inte ovanlig. Tillgängliga studiedata har inte kunnat definiera några patientkarakteristika för att prediktera vilka patienter som kan ha en nytta av behandling med Ozurdex. Därför ska patienten ges ett andra implantat endast efter ett behandlingssvar av det första, dvs. om patienten fått en visusförbättring efter det första implantatet men därefter återigen tappar synskärpa. Patienter som inte förbättras efter ett implantat ska inte återbehandlas, likaså ska patienter som har en stabil syn inte ges ett andra implantat. Det saknas för närvarande data från behandling med fler än två injektioner och företaget har ålagts att studera detta.

Väsentliga ögonbiverkningar var till stor del förväntade och inkluderade en hög andel patienter med ett förhöjt intraoku-lärt tryck. Tryckökningarna var vanligast ungefär 60 dagar efter injektionen, men var vanligen måttliga och reversibla och kunde i de flesta fallen hanteras med trycksänkande ögondroppar. Incidensen av katarakter ökade också något hos den åter-behandlade populationen. Incidensen allvarliga biverkningar relaterade till behandlingen var låg och bestod i huvudsak av svårare tryckökningar. Komplikationer relaterade till injektionen inkluderade konjunktivalblödningar och ögonsmärta i hu-vudsak av mild eller begränsad svårighetsgrad. Inga fall av endoftalmiter rapporterades från studierna.

Eftersom en ovarsam injektion i ögat kan ge allvarliga komplikationer skall behandlingen förbehållas ögonläkare med vana att ge injektioner i glaskroppen. Behandlingen kräver en noggrann uppföljning av patienterna.

Godkännandedatum: 2010-07-27 (central procedur).

Läkemedelsmonografier

IndikationerOzurdex är avsett för behandling av vuxna patienter med makulaödem efter antingen grenocklusion av retinalven (BRVO) eller centralocklusion av retinalven (CRVO).

DoseringOzurdex ska administreras av utbildad oftalmolog med erfa-renhet av intravitreala injektioner.

Rekommenderad dos är ett Ozurdeximplantat injicerat in-travitrealt i det drabbade ögat. Administrering i båda ögonen samtidigt rekommenderas inte.

Upprepade doser bör övervägas om en patient svarar på behandlingen och därefter förlorar i synskärpa och patienten enligt läkarens bedömning skulle ha nytta av upprepad be-handling utan att därmed utsättas för någon signifikant risk. Behandlingen ska inte upprepas när patienten får en kvarstå-ende synförbättring. Behandlingen ska inte upprepas när patienten får en synförsämring som inte bromsas av Ozurdex. Det finns endast mycket begränsad information om uppre-pad dosering med doseringsintervall kortare än sex månader. Det finns för närvarande ingen erfarenhet av upprepad admi-nistrering utöver två implantat vid retinalvensocklusion.

Patienterna bör följas upp efter injektionen för att möjlig-göra tidig behandling om infektion inträffar eller om patien-ten får ett förhöjt intraokulärt tryck.

KlinikBakgrundOzurdex är en steril injektionsenhet för engångsbruk som administrerar ett 0,46 mm i diameter och 6 mm långt ned-brytbart implantat. Implantatet som består av laktid-glyko-lid-sampolymerer innehållande 700 mikrogram dexameta-son injiceras i glaskroppen varefter dexametasonet gradvis ska frisättas under upp till sex månader.

Makulaödem uppträder nästan alltid vid CRVO då ocklu-sionen sitter i centralvenen och involverar större delen av näthinnan. Vid BRVO beror graden av ödem på lokalisation och utbredning av trombosen, dock kan makulaödem upp-träda under senförloppet av sjukdomen. Ett långvarigt ödem kan orsaka irreversibla skador vilket kan innebära en perma-nent synförsämring eller synförlust. Dexametason har, lik-som andra kortikosteroider, visats kunna dämpa inflamma-tion, till del genom att minska frisättningen av vaskulär

endotelcellstillväxtfaktor (VEGF). Detta leder till ett mins-kat kapillärläckage, en reduktion av makulaödemet och en förbättring av synskärpan.

Fotokoagulation med argonlaser ökar sannolikheten för en synförbättring hos patienter med makulaödem på grund av BRVO, men inte hos patienter med CRVO. Dock behand-las neovaskulära komplikationer i sekundärförloppet med laser hos båda grupperna. Ozurdex är det första godkända läkemedlet för att behandla synförsämring orsakad av reti-nala grenvens- eller centralvenstromboser.

Klinisk effektEffekten av intravitrealt administrerat dexametason har vär-derats i flertalet studier (fas I–III). I två av dessa (Studie 206207-008 och Studie 206207-009, pivotala studier) har den godkända formuleringen med implantatet värderats efter behandling av patienter med makulaödem och synför-sämring på grund av retinala ventromboser. De två pivotala studierna var dubbelmaskerade, randomiserade och sham-kontrollerade (simulerad injektion med en applikator utan nål) och hade identiska upplägg. De två studierna inklude-rade totalt 1 267 patienter jämnt fördelat i tre grupper (DEX 700 – 700 µg dexametason, DEX 350 – 350 µg dexametason och sham).

Studierna bestod av en sex månaders kontrollerad fas följd av en sex månaders öppen fas då patienterna kunde erbjudas aktiv behandling med DEX 700 om de ej fått en fullgod syn (> 84 bokstäver, ~1,0) eller hade ett kvarstående makulaödem (central näthinnetjocklek > 250 µm). Detta innebar att tidi-gare kontrollpatienter fick ett första implantat och patienter som tidigare behandlats med DEX 350 eller DEX 700 fick ett andra implantat.

Den intravitreala injektionsproceduren utfördes under aseptiska förhållanden under lokalanestesi (topikal och sub-konjunktival). Ett topikalt bredspektrumantibiotikum ad-ministrerades före och på injektionsdagen.

Studierna inkluderade vuxna patienter med CRVO (6 veckor till 9 månader före studiestart) eller BRVO (6 veckor till 12 månader före studiestart), en synskärpa mellan 34 och 68 bokstäver (cirka 0,1–0,5) på en standardiserad synskärpe-tavla (ETDRS-tavla), samt ett ödem på mer än 300 µm mätt med optical coherence tomography (OCT).

Huvudsakliga patientkarakteristika vid studiestart sum-meras i Tabell I.


monoGr afIer

Läkemedelsverkets värderingOzurdex är det första läkemedlet för att behandla synförsämring orsakad av retinala gren- och centralvenstromboser. Även om behandlingen innebär risker framför allt för ett förhöjt intraokulärt tryck och kataraktutveckling, bedöms den vara av värde då den ger en kliniskt relevant synförbättring hos patienter med båda typerna av retinal ventrombos. Nyttan med behand-lingen bedöms dock störst hos gruppen med centralvenstrombos som sällan får en spontan visusförbättring. Dessa patienter saknar också andra behandlingsalternativ såsom laser. Hos patienter med grenvenstrombos där en spontan visusförbättring inte är ovanlig, kan det dock vara svårare att identifiera vilka patienter som förväntas ha nytta av Ozurdexbehandling. Då befintliga studier är begränsade till ett år (två implantat) har varken effekter eller risker karaktäriserats efter en längre tids behandling.


monoGr afIer

Patientpopulationerna i de två studierna var i stort sett jäm-förbara vid studiestart. Andelen patienter med ett mer akut ödem (< 90 dagar) var i snitt 16,5 %.

Patienter med en höggradig retinal ischemi exkluderades från studien. Även om fluorescensangiografi utfördes, kvan-tifierades inte graden av bortfall av det kapillära kärlnätet. Den stora spridningen i synskärpa vid studiestart indikerar dock att patienter med varierande grad av ischemi inklude-rades i studien. Tyvärr saknas dock data på effekten och sä-kerheten av Ozurdex hos undergrupper av patienter med mer eller mindre uttalad ischemi liksom analyser av effekten hos patienter med en dålig initial synskärpa jämfört med dem som såg bättre.

Ungefär 95 % av patienterna i samtliga behandlingsgrupper avslutade de initiala sex månaderna av studien.

Den primära effektvariabeln var andelen patienter som vann mer än tre rader (15 bokstäver) i synskärpa på syntavlan (ETDRS-tavla) dag 180 (Studie -009) eller dag 90 (Studie -008) efter ett implantat (eller sham-injektion), se resultat i Tabell II och III.

Sammanslagna data från Studie 206207-009 och Studie 206207-008 visade att andelen patienter som vann mer än 15 bokstäver var större bland Ozurdexbehandlade patienter de första tre månaderna efter behandlingen men att efter 180 dagar fanns inte längre någon effekt jämfört med kontroll-gruppen (Tabell III). Det var små skillnader mellan doserna.

Tabell I. Huvudsakliga patientkarakteristika vid studiestart. Studie 206207-008 och Studie 206207-009.

Studie 206207-009 Studie 206207-008

DEX 700N = 226

DEX 350N = 218

Sham N = 224

DEX 700N = 201

DEX 350N = 196

Sham N = 202

ålder (år) 63,7 64,0 63,1 65,8 65,9 64,8

kön (%)

män 49 53 55 53 53 58

kvinnor 51 47 45 47 47 42

diagnos (%)

Crvo 33 38 34 30 37 36

brvo 67 62 66 70 63 64

tid med ödem (%)

< 90 dagar 19 16 18 14 20 12

90–179 dagar 48 56 54 55 48 50

180–269 dagar 23 20 20 21 22 27

≥ 270 dagar 11 7 8 10 9 11

synskärpa (bokstäver)1

medel ± sd 54 ± 10 54 ± 10 55 ± 10 54 ± 10 54 ± 10 54 ± 10

min–max 34–68 31–79 28–80 34–68 34–72 29–69

tjocklek ödem (µm)

medel ± sd 574 ± 189 567 ± 219 542 ± 186 549 ± 185 542 ± 184 534 ± 187

1 Bokstäver på ETDRS-syntavla där 54 bokstäver motsvarar cirka 0,25.

Tabell II. Primär effektvariabel – andel patienter som vinner mer än tre rader på syntavlan jämfört med studiestart.

DEX 700 DEX 350 Kontroll

Studie 206207-009 andel med ≥ 3 raders synvinst N = 226 N = 218 N = 224

dag 180 % 23,5 22,0 17,0

p-värde vs. sham 0,087 0,180


dag 90 % 22,4 20,9 12,4


Undergruppsanalyser av patienter med BRVO och CRVO visade en effekt i båda grupperna. I de sammanslagna studi-erna var andelen som vann ≥ 15 bokstäver hos BRVO-patien-ter 23–24 % (DEX 700 dag 90 och 180) och 14 och 20 % (sham-behandlade, dag 90 och 180). Motsvarande siffror för patienter med CRVO var 18 % (DEX 700 dag 90 och 180) respektive 11–12 % (sham). Dock sågs en skillnad mel-lan studierna: i studie -009 sågs en kliniskt relevant och sta-tistiskt signifikant effekt av behandlingen hos patienter med CRVO vid i stort sett alla tidpunkter, medan i studie -008 syntes nyttan av behandlingen mer begränsad. Bland patien-ter med BRVO sågs också en spontan förbättring över tid hos en relativt hög andel kontrollpatienter. Detta är att förvänta då en betydande andel av de inkluderade patienterna hade en relativt kortvarig duration av ödemet (< 90 dagar). Då dessa patienter exkluderades minskade också andelen obehandlade patienter där en spontan förbättring sågs i studie -009, dock sågs ej detta i studie -008.

Ytterligare undergruppsanalyser baserade på ödemdura-tion (> 6 månader, < 6 månader) visade dock inga signifi-kanta skillnader mellan de två undergrupperna.

I den öppna förlängningen av studierna fick sammanlagt 997 patienter från samtliga behandlingsgrupper ett andra implantat (DEX 700) och följdes ytterligare sex månader. Bortfallet var lågt även under det andra halvåret (cirka 96 % avslutade studien). De patienter som inte fick ett andra im-plantat (n = 199) följdes också under totalt 12 månader (86 % avslutade studien).

Effektprofilen efter en andra behandling liknade den efter den första. Efter 12 månader hade 22–25 % som ursprungligen behandlades med DEX 700 ≥ 15 bokstävers förbättring i synskärpa. Motsvarande synvinst för dem som tidigare fått en sham-injektion sågs hos 19–23 % av patienterna (p > 0,05).

Andelen patienter, även sham-injicerade patienter, som vann mer än tre rader på syntavlan bland dem som inte fick en andra behandling var relativt stabil eller ökade under uppföljningsfasen.

Då dessa patienter hade en god synskärpa och ett begränsat ödem sex månader efter den första behandlingen, tyder data på att patienter som svarar bra efter ett implantat inte ska återbehandlas förrän synskärpan återigen försämras.

Sekundära utfallsmått inkluderade medelförändring i synskärpa jämfört med utgångsvärdet, andel som förlorade ≥ 15 bokstäver i synskärpa, andel som vann ≥ 10 bokstäver, tid till > 15 bokstävers förbättring, central retinatjocklek, kontrastkänslighet, samt synrelaterade hälsoeffekter (Visual Function Questionnaire-25).

Också avseende medelförändring i synskärpa sågs de största effekterna under de tre första månaderna efter injek-tionen (p ≤ 0,003 jämfört med sham). I studie -009, men ej i studie -008, var effekten signifikant också dag 180 (DEX 700, p = 0,016). Ett liknande mönster sågs efter den andra behandlingen, se Figur 1, då även tidigare kontrollpatienter fick en synförbättring, dock något mindre jämfört med dem som tidigare behandlats med DEX 700.

Effekten var jämförbar hos patienter med BRVO och CRVO.

Andelen patienter som vann mer än tio bokstäver i syn-skärpa summeras i Tabell IV.

Liksom för analyserna baserade på synskärpa sågs en re-duktion av den centrala retinatjockleken till och med dag 90, med effekten kvarstod inte dag 180. Inga betydande skillna-der sågs mellan patienter med BRVO och CRVO.

Behandling med Ozurdex kortade tiden till en synför-bättring och minskade andelen patienter som förlorade mer än 15 bokstäver i synskärpa jämfört med kontrollpatienterna med nästan hälften (sammanslagna data: 3,5 vs. 6,7 % dag 90, 6,0 vs. 10,5 % dag 180). Behandlingen gav ingen effekt avse-ende ökad kontrastkänslighet och gav endast marginella ef-fekter avseende synrelaterade hälsoeffekter.

Att notera är att behandlingen tenderade att minska neo-vaskulära komplikationer (retinal neovaskularisering och rubeos), se Säkerhetsvärdering, Tabell V.


monoGr afIer

Tabell III. Effekt över tid – andel patienter som vinner mer än tre rader (15 bokstäver) på syntavlan. Sammanslagna sexmånadersdata från Studie 206207-009 och Studie 206207-008.

DEX 700 N = 427

DEX 350 N = 414

Kontroll N = 426

dag 30 % 21,3 17,9 7,5

p-värde vs. sham95 % CI

< 0,001(9,2 %, 18,4 %)

< 0,001(5,9 %, 14,8 %)

dag 60 % 29,3 28,5 11,3


< 0,001(12,7 %, 23,3 %)

< 0,001(12,0 %, 22,5 %)

dag 90 % 21,8 19,3 13,1


< 0,001(3,6 %, 13,7 %)

< 0,001(5,1 %, 15,5 %)

dag 180 % 21,5 19,3 17,6


0,147(–1,4 %, 9,3 %)

0,521(–3,5 %, 7,0 %)


monoGr afIer

I populationen som återbehandlades med DEX 700 (cirka 80 %, jämnt fördelade mellan grupperna) sågs, efter 12 må-nader, en lägre andel som förlorade > 15 bokstäver i syn-skärpa bland de patienter som fick DEX 700 initialt (6,2 %, p = 0,039) jämfört med dem som fick en initial DEX 350 (11,4 %) eller sham-injektion (11,3 %). Bland de patienter som inte fick ett andra implantat sågs en marginell, men ej statistiskt signifikant, fördel för Ozurdexbehandlingen efter 12 månader. Dessa siffror baseras dock på få patienter och ska tolkas med försiktighet. Även om en fördröjd behandling också gav en synförbättring verkar en fördröjning innebära en ökad risk för en större synförlust. Sammantaget tyder data på att behandlingen inte ska fördröjas. Detta är rimligt då ett långvarigt ödem antas kunna ge strukturella näthin-neskador vilka försämrar möjligheten till en förbättring av visus.

Farmakodynamik och farmakokinetikDexametason är en välkarakteriserad glukokortikoid. I en kaninmodell där VEGF administrerades intravitrealt för att

efterlikna de patofysiologiska processerna efter en retinal-venstrombos blockerade 350 och 700 µg dexametason blod-retina-barriärläckaget och det efterföljande ödemet. Effektstorleken var jämförbar mellan de två doserna, men effektdurationen var längre med den högre dosen. I en fas II-studie som inkluderade patienter med makulaödem av olika genes noterades också en större effekt när den högre dosen administrerades i en tablettformulering. I de pivotala kliniska studierna var effektstorleken jämförbar mellan do-serna, dock sågs oftare en numerisk fördel för den högre dosen. Då även säkerhetsprofilen var jämförbar mellan do-serna och den högre dosen förväntas ge en längre effektdu-ration ansöktes om ett godkännande av den högre dosen.

Det är inte känt hur länge Ozurdex ligger kvar i glaskroppen hos människa, men djurdata (cynomolgusapa) tyder på att höga mängder dexametason avges från implantatet under cirka 1,5 månader varefter lägre nivåer av dexametason frisätts under minst sex månader (Figur 2).

Som förväntat var plasmanivåerna av dexametason (Studie -008 och -009) mycket låga (pg/mL) och under de nivåer som behövs för en relevant systemisk immunosuppressiv verkan.

Figur 1. Medelförändring i synskärpa efter initial och upprepad behandling med DEX 700 under 12 månader. Sammanslagna studier -008 och -009.

Tabell IV. Andel patienter som vinner mer än två rader (10 bokstäver) på syntavlan efter initial behandling.

DEX 700 DEX 350 Kontroll


dag 90 % 47,3 45,9 29,5

p-värde vs. sham < 0,001 < 0,001

dag 180 % 40,3 37,2 29,9



dag 90 % 39,3 40,3 27,2


dag 180 % 32,3 33,7 29,7


* P < 0.001 vs. sham† P < 0.005 vs. sham

SäkerhetsvärderingDe senaste åren har ett antal läkemedel som levereras via en injektion i glaskroppen godkänts i Sverige. Eftersom en ovarsam injektion in i ögat kan öka risken för allvarliga komplikationer i form av infektioner, näthinnerupturer eller traumatiska katarakter skall behandlingen förbehållas ögon-läkare med vana att ge injektioner i glaskroppen. En noggrann desinficeringssprocedur av konjunktiva före injektionen är nödvändig för att minimera risken för endoftalmit. En detal-jerad instruktion för hur Ozurdex ska tillföras ögat har utar-betats av företaget.

Säkerheten av dexametasonimplantatet har studerats hos totalt 2 114 patienter i nio kliniska studier (785 med DEX 700, 599 med DEX 350 och 730 kontrollpatienter). I de två fas III-studierna som inkluderade patienter med retinala ventromboser erhöll sammanlagt 427 patienter DEX 700 och 414 patienter DEX 350, varav cirka 80 % av dessa patien-ter fick ett andra implantat med DEX 700. Få patienter avbröt studien på grund av ögon- eller systembiverkningar under de 12 månader som studierna pågick (cirka 3 % det första halvåret, cirka 1 % under de följande sex månaderna).

Varken dexametason eller polymeren har visat någon toxi-citet för näthinnan, varken i kliniska studier eller i djurexperi-ment, men en ökad risk för katarakt (djur och människa) samt en ökad incidens av patienter med ett förhöjt intraokulärt tryck har noterats. På grund av den låga systemexponeringen bedöms risken för systemiska biverkningar mycket begränsad. Några systemiska biverkningar som kan relateras till behand-lingen sågs inte heller i de pivotala studierna.

Lokala injektions- och läkemedelsrelaterade biverkningar dominerade. De vanligaste förekommande biverkningarna var ett ökat intraokulärt tryck och konjunktivala blödningar, de senare som en följd av injektionen. Incidensen av katarak-ter ökade hos de patienter som fått två behandlingar med DEX 700. I Tabell V visas de biverkningar som uppträdde hos mer än 5 % av patienterna efter 12 månader.

Biverkningsprofilen var jämförbar hos patienter med BRVO och CRVO. Patienter med retinala blödningar hade i de flesta fallen haft tidigare blödningar och majoriteten be-dömdes ej vara relaterade till behandlingen.

Ett förhöjt ögontryck är en förväntad effekt efter intra-vitreala kortikosteroidinjektioner och incidensen av tryck-ökningar var hög efter behandlingen. Tryckökningarna var vanligen måttliga och reversibla och kunde i de flesta fallen hanteras med trycksänkande ögondroppar och kvarstod hos 4–5 % av patienterna (okulär hypertension). Hos sju av de återbehandlade patienterna och sex av dem som fått ett im-plantat krävdes dock filtrationskirurgi. Av de patienter som fick ett förhöjt tryck på ≥ 10 mmHg jämfört med baslinjen, uppträdde detta hos majoriteten ungefär 60 dagar efter en injektion. Medelförändringen i ögontryck över tid visas i Figur 3. En ökad incidens av ett högt ögontryck sågs också bland de få (5 %) patienter som var yngre än 45 år. Regel-bundna kontroller av det intraokulära trycket är därför nödvändiga efter en Ozurdexbehandling.

Incidensen av katarakter ökade hos den återbehandlade populationen. Detta är också en förväntad effekt efter an-vändning av intraokulära kortikosteroider. I Studie -008 och -009 genomgick tio patienter en kataraktoperation (9 dexametason, 1 sham) och sex patienter opererades i det obehandlade kontrollögat. Utfallet av kataraktoperationerna påverkades inte negativt av implantaten.

Incidensen allvarliga biverkningar var jämförbar mellan behandlingsgrupperna och få var relaterade till implantatet. Efter den första behandlingen bedömdes tre fall relaterade till ett ökat ögontryck som allvarliga (2 i DEX 700, 1 i DEX 350). Bland de återbehandlade patienterna fanns tre allvar-liga fall av ett ökat ögontryck (en per grupp) och en retina-avlossning (Dex 700/700). Inga fall av endoftalmiter rap-porterades från studien.


monoGr afIer

Figur 2. Dexametsonkoncentrationer i glaskropp och plasma efter glaskroppsinjektion av DEX 700 (cynomolgusapa).


monoGr afIer

Tabell V. Ögonbiverkningar efter 12 månader (ett och två implantat). Sammanslagna 12-månadersdata från Studie 206207-009 och Studie 206207-008.

Återbehandlad population Ej återbehandlad population

DEX 700/700N = 341

DEX 350/700N = 329

Sham/ DEX 700

N = 327

DEX 700

N = 80

DEX 350

N = 83

Sham

N = 96

samtliga biverkningar 85,3 87,2 80,1 81,3 75,9 57,3

behandlingsrelaterade biverkningar 63,3 62,3 49,8 52,5 48,2 10,4

Ögonbiverkningar (studieöga) 77,7 79,6 71,9 71,3 61,4 47,9

Ögonbiverkningar som uppträdde med en incidens på > 5 % i någon grupp

Ökat intraokulärt tryck 32,6 36,2 28,1 35,0 26,5 2,1

konjunktival blödning 24,9 22,5 22,3 13,8 13,3 11,5

katarakt, subkapsulär 12,9 6,1 4,0 2,5 4,8 1,0

katarakt 11,7 8,5 3,4 1,3 3,6 3,1

Ögonsmärta 9,7 7,3 8,6 7,5 7,2 2,1

konjunktival hyperemi 8,5 9,1 8,3 10,0 6,0 2,1

retinal blödning 7,6 5,2 5,8 6,3 0,0 2,1

makulaödem 7,3 6,4 8,0 2,5 1,2 1,0

makulopati 5,9 6,7 6,1 5,0 3,6 5,2

Glaskroppsavlossning 5,6 6,4 4,0 0,0 6,0 3,1

okulär hypertension 5,3 4,9 5,5 6,3 8,4 0,0

retinala exsudat 4,1 2,4 6,1 0,0 1,2 2,1

konjunktivalt ödem 3,2 5,2 4,6 1,3 2,4 0,0

visus försämrat 2,9 3,6 5,2 3,8 0,0 2,1

retinal kärlnybildning 1,5 1,5 2,4 1,3 4,8 7,3

retinal ventrombos 1,2 3,0 1,8 6,3 2,4 0,0

Iris kärlnybildning 0,6 0,9 0,6 1,3 2,4 5,2

allvarliga biverkningar 9,4 8,2 10,7 10,0 10,8 10,4

Företaget har förbundit sig att i uppföljande studier nog-grant övervaka biverkningarna – i synnerhet avseende tryck-ökningar, katarakter, näthinnerupturer, endoftalmiter och näthinneblödningar. Företaget har också upprättat ett ut-bildningsprogram för att minimera risken för de komplika-tioner som kunnat hänföras till själva injektionsproceduren och för att informera om biverkningsprofilen av Ozurdex.

LitteraturEPAR (http://www.ema.europa.eu)1.

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de full-ständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket.

Haller, et al. Randomized, Sham-Controlled Trial of Dexamethasone 2. Intravitreal Implant in Patients with Macular Edema Due to Retinal Vein Occlusion. Ophthalmology 2010;117(6):1134–46.Kuppermann, et al. Randomized Controlled Study of an Intravitreous 3. Dexamethasone Drug Delivery System in Patients With Persistent Macular Edema. Arch Ophthalmol 2007;125(3):309–17.


monoGr afIer

Figur 3. Medelförändring i intraokulärt tryck efter ett och två implantat. Sammanslagna 12-månadersdata från Studie 206207-009 och Studie 206207-008.


monoGr afIer

Verksam beståndsdelFimbrieadhesin av E. coli (F4ab, F4ac, F5, F6)

LT-enterotoxoid från E. coliToxoid från Clostridium perfringens typ CToxoid från Clostridium novyiAdjuvans: Aluminiumhydroxidgel, ginsengextrakt (mot-

svarande ginsenosider).

IndikationerSpädgrisarFör passivt skydd av nyfödda spädgrisar genom aktiv im-munisering av suggor och gyltor för att minska dödligheten och kliniska symtom på neonatal enterotoxikos såsom diarré som orsakas av enterotoxigena Escherichia coli som uttrycker adhesinerna F4ab (K88ab), F4ac (K88ac), F5 (K99) eller F6 (987P). Dessa antikroppars persistens har inte fastställts.

Veterinärmedicinska läkemedel

Suiseng vet.ATC-kod: QI09AB08Injektionsvätska, suspension

Laboratorios Hipra SA

SammanfattningSuiseng vet. är ett inaktiverat vaccin för gris avsett för att skydda nyfödda spädgrisar mot neonatal enterotoxikos såsom diarré orsakad av enterotoxigena Escherichia coli och nekrotisk enterit (tarmbrand) orsakad av Clostridium perfringens. Skyddet erhålls passivt via råmjölken från suggor och gyltor som immuniserats med vaccinet under dräktighetsperioden. Specifika antikroppar i råmjölken mot fimbrieadhesiner (F4ab, F4ac, F5 och F6) och värmelabilt toxin (LT) hos E. coli hindrar bakterierna att fästa till tarmepitelet samt neutraliserar LT som orsakar de kraftigaste kliniska symtomen vid neonatal enterotoxikos. Antikropparnas persistens och därmed längden på den tidsperiod då vaccination är effektiv har dock inte fastställts. En positiv effekt av vaccination jämfört med placebo visades i laboratoriestudier med avseende på minskad mortalitet och kliniska symtom hos spädgrisar med sjukdom inducerad av patogena E. coli-stammar som ut-tryckte fimbrieadhesinerna F4ab, F4ac, F5 och F6. Kliniskt relevant effekt av vaccination mot LT kunde dock inte värderas i infektionsförsöken, men produktion av seroneutraliserande antikroppar mot LT demonstrerades in vitro.

Antikroppar mot β-toxin från Cl. perfringens typ C motverkar toxinets effekt och kan därigenom minska kliniska symtom av nekrotisk enterit. Produktion av seroneutraliserande antikroppar visades efter vaccination av suggor, och dessa antikroppar fördes över till spädgrisarna via råmjölken. Den kliniska effekten av vaccination mot nekrotisk enterit orsakad av Cl. perfringens har dock inte utvärderats.

Vaccination ger dessutom upphov till produktion av antikroppar mot α-toxin från Clostridium novyi typ B vid immu-nisering av suggor och gyltor. Cl. novyi har associerats med plötslig död hos suggor i samband med grisning, och neutra-liserande antikroppar anses kunna minska risken för detta. En skyddande effekt av vaccination mot plötslig död orsakad av Cl. novyi har dock inte visats i kliniska studier.

Säkerheten vid vaccination utvärderades i samma studier som låg till grund för effekvärderingen. Endast lindriga lo-kala reaktioner och en kortvarig stegring av kroppstemperaturen sågs hos vaccinerade djur.

Godkännandedatum: 2010-04-16 (decentral procedur).

Läkemedelsverkets värderingEffekten för Suiseng vet. har inte jämförts mot liknande vacciner som är godkända i Sverige, och det är endast den aktiva komponenten mot Cl. novyi som är unik för Suiseng vet. Värdet av vaccination mot Cl. novyi under svenska förhållanden är dock mycket begränsad då plötslig död hos sugga orsakad av Cl. novyi inte finns beskriven i Sverige. Eftersom effekten av vaccination mot LT från E. coli, samt β-toxin från Cl. perfringens och α-toxin från Cl. novyi endast är visad indirekt, genom produktion av seroneutraliserande antikroppar, kan den kliniska nyttan av vaccination inte värderas avseende dessa komponenter. En positiv effekt av vaccination med Suiseng vet. jämfört med placebo har visats i kliniska studier i form av minskad mortalitet och klinisk sjukdom till följd av infektion med patogena E. coli-stammar. Vaccinet kan därmed ha ett värde som ett komplement till andra skötselåtgärder för att minska incidens och konsekvenser av neonatal enterotoxikos i svinbesättningar. De skyddande antikropparnas persistens har dock inte fastställts varför det inte går att uttala sig om under hur lång tidsperiod effekten av vaccinationen består. En förutsättning för att vaccinationen skall ge önskad effekt är att spädgrisarna får ett tillräckligt råmjölksintag under de första levnadsdagarna då halten antikroppar i råmjölken sjunker snabbt och därmed även effekten av vaccinationen.

För passiv immunisering av nyfödda spädgrisar mot nekro-tisk enterit (tarmbrand) genom aktiv immunisering av sug-gor och gyltor för att inducera produktion av seroneutralise-rande antikroppar mot β-toxin från Clostridium perfringens, typ C. Dessa antikroppars persistens har inte fastställts.

Suggor och gyltorFör aktiv immunisering av suggor och gyltor för att indu-cera produktion av seroneutraliserande antikroppar mot α-toxin från Clostridium novyi. De seroneutraliserande antikropparnas relevans har inte fastställts i studier. Anti-kroppar har detekterats tre veckor efter vaccination. Dessa antikroppars persistens har inte fastställts.

DoseringAdministreras intramuskulärt i halsmusklerna.

Svin: 2 mL/djur.Det grundläggande vaccineringsschemat består av två

doser: den första dosen omkring sex veckor före grisning och en andra dos omkring tre veckor före grisning.

Det rekommenderas att den andra dosen ges på halsens andra sida.

Revaccination: vid varje efterföljande dräktighet adminis-treras en dos tre veckor före det väntade grisningsdatumet.

KlinikBakgrundDiarré hos spädgrisar är en allvarlig och vanligt förekom-mande sjukdom inom smågrisproduktionen där enterotoxi-gena och/eller patogena stammar av E. coli och Cl. perfringens till stor del bidrar till sjukdomsutvecklingen. Fimbrieadhesi-ner som yttrycks på ytan av E. coli bidrar till bakteriens för-måga att fästa till tarmepitelet vid infektion. Värmelabilt toxin (LT) producerat av E. coli förknippas med de allvarligaste formerna av colibacillos hos spädgrisar. Vid vaccination av moderdjur med Suiseng vet. bildas specifika antikroppar mot fimbrieadhesiner och LT hos E. coli och dessa förs via råmjölken över till spädgrisarna. När antikropparna binder fimbrieadhesiner och LT förhindras bakteriernas upptag i tarmepitelet och LT neutraliseras. Cl. perfringens typ C kan orsaka dödlig nekrotisk enterotoxinemi (tarmbrand) hos spädgrisar under de första levnadsdagarna. Passivt överförda antikroppar mot det nekrotiska β-toxinet producerat av Cl. perfringens kan hindra toxiska effekter och minska kliniska symtom vid infektion. Cl. novyi har associerats till plötslig död hos till synes friska vuxna djur, framför allt suggor under dagarna efter grisning. Sjukdomen är ovanlig men utbrott har rapporterats från besättningar med intensiva uppfödningsformer i Europa samt hos utegående grisar. Neutraliserande antikroppar mot α-toxinet producerat av Cl. novyi skulle kunna bidra till att minska risken för plöts-liga dödsfall hos sugga under postpartumperioden.

Klinisk effektNeonatal enterotoxikos orsakad av E. coliDen skyddande effekten mot colibacillos efter vaccination utvärderades i fyra laboratoriestudier och en fältstudie. La-boratoriestudierna var placebokontrollerade, randomiserade och blindade och var uppdelade i en vaccinationsfas och en fas med experimentell infektion av spädgrisarna. Under vac-cinationsfasen vaccinerades moderdjuren enligt det rekom-menderade schemat sex och tre veckor före förväntad gris-ning. Halten antikroppar i serum och råmjölk undersöktes hos moderdjuren liksom halten antikroppar i serum hos spädgrisarna vilket motsvarade upptaget av antikroppar från råmjölken. Under den experimentella infektionsfasen infek-terades spädgrisarna peroralt 12 timmar efter födseln med en kontrollerad dos patogen E. coli. De bakteriestammar som användes uttryckte antingen F4ac, F6 och LT eller F4ab och F5. En förutsättning för att LT ska kunna inverka på sjukdomsutvecklingen är att bakterien kan kolonisera tar-men vid infektion, och detta görs genom uttryck av fim-brieadhesiner. Eftersom den E.coli-stam som användes i in-fektionsförsöken även uttryckte adhesinerna F4ac och F6 och dessa kunde ha neutraliserats till följd av vaccination var det inte möjligt att särskilja klinisk effekt av vaccination mot LT i infektionsförsöken. Man visade dock in vitro att sero-neutraliserande antikroppar bildades mot LT samt att dessa överfördes till spädgrisarna.

I de fyra laboratoriestudierna ingick totalt 70 dräktiga suggor eller gyltor varav 35 vaccinerades med Suiseng vet. och 35 gavs placeboinjektioner. Totalt 237 spädgrisar från vaccinerade suggor och 238 från placebobehandlade suggor blev experimentellt infekterade med patogena stammar av E. coli. Resultaten visade att vaccinerade suggor och spädgrisar till vaccinerade suggor hade generellt högre nivåer antikrop-par mot fimbrieadhesiner och LT jämfört med placebobe-handlade djur i alla fyra studier, men tyliga samband mellan skydd mot sjukdom och specifika nivåer antikroppar kunde inte fastställas. Det har inte heller fastställts under hur lång tid som antikroppsnivåerna kvarstår och därmed är effekt-durationen efter vaccination inte känd. Särskilt antikropps-halterna i råmjölk sjönk snabbt och obetydliga nivåer uppmät-tes vid tidpunkter senare än fyra dagar efter grisning, vilket illustrerar vikten av tidigt råmjölksintag för spädgrisarna.

I en av studierna (IV) gavs även tio suggor i varje grupp en boostervaccination under påföljande dräktighet tre veckor före beräknad grisning. Effekt av vaccination utvär-derades genom serologisk undersökning av suggor och spädgrisar samt bestämning av antikroppsnivåer i råmjölk. Liksom i de tidigare studierna vid grundvaccination sågs motsvarande högre halter antikroppar hos vaccinerade djur jämfört med placebo, men då ingen experimentell infektion genomfördes har den kliniska effekten vid boostervaccine-ring inte bekräftats. Även om effektdurationen efter grund-vaccination inte har fastställts rekommenderas med stöd av denna serologiska studie, en boostervaccination under varje efterföljande dräktighet tre veckor före beräknad grisning.

I alla fyra laboratoriestudier var mortaliteten efter infek-tion lägre bland spädgrisarna till vaccinerade suggor jämfört med placebo, liksom andelen spädgrisar med allvarliga kli-niska symtom, men effektstorleken varierade något mellan studierna (Tabell I).


monoGr afIer


monoGr afIer

Även andelen grisar som uppvisade tecken på enterit orsakad av E. coli vid obduktion skiljde och en skyddande effekt av vaccination jämfört med placebo kunde ses i den första labo-ratoriestudien (Tabell II). Motsvarande positiva resultat jämfört med placebo avseende katarral enterit och allmänt hälsostatus kunde ses i studie III och IVa. I studie II och IVb kunde dock inga signifikanta skillnader ses mellan grupperna avseende patologiska fynd vid obduktion.

För att verifiera effekten av vaccination under fältförhål-landen genomfördes en kontrollerad, randomiserad, dub-belblind fältstudie i fyra besättningar med hög incidens spädgrisdiarré i Spanien. Studien omfattade totalt 375 sug-gor och gyltor varav 186 vaccinerades med Suiseng vet. och 189 utgjorde positiva kontroller som vaccinerades med ett registrerat vaccin mot E. coli (F4ab, F4ac, F5, F6) och Cl. perfringens typ B, C och D. Serologisk undersökning av moderdjuren vid grisning visade likartade antikroppsnivåer mot F4ab, F4ac, F5, F6 eller LT i de två grupperna. Efter grisning följdes spädgrisarna fram till avvänjning vid cirka tre veckors ålder. Under försöket konstaterades infektion med E. coli, men inte Cl. perfringens varför effekt av vaccina-tion mot detta agens inte kunde utvärderas i studien. Före vaccination behandlades 25–100 % av spädgrisarna i de fyra besättningarna för diarré. Under studien behandlades 204 (10,27 %) spädgrisar till suggor som vaccinerats med Suiseng

vet. för diarré jämfört med 258 (13,2 %) spädgrisar till sug-gor vaccinerade med kontrollvaccinet. Studien påvisade därmed en god och likartad effekt för båda vaccinerna avse-ende förmågan att förebygga diarré. Mortaliteten under studien var låg, cirka 1 % av grisarna med diarré dog, och ingen skillnad i tillväxt hos spädgrisarna uppmättes mellan de två grupperna under observationsperioden. Det är dock inte möjligt att med säkerhet uttala sig om en positiv effekt av vaccination med Suiseng vet. gällande mortalitet och tillväxt då studien inte var placebokontrollerad och histo-riska data från besättningarna inte fanns tillgängliga för jämförelse med studieperioden.

De studier som presenterats som stöd för effekt avseende E. coli visar att vaccination med Suiseng vet. ger upphov till antikroppsproduktion hos moderdjuren och dessa antikrop-par överförs via råmjölken till spädgrisarna. Laboratoriestu-dierna visade en positiv effekt av vaccination jämfört med placebo i form av minskad mortalitet och klinisk sjukdom hos spädgrisarna till följd av infektion med patogena E. coli-stammar. I tre av fyra studier sågs även en skillnad mellan grupperna avseende patologiska fynd vid obduktion till fördel för vaccinerade grisar. Den positiva effekten av vacci-nation avseende minskad sjuklighet hos spädgrisar orsakad av E. coli verifierades under fältförhållanden.

Tabell I. Sammanfattning av andelen mortalitet och fall av allvarlig klinisk sjukdom hos spädgrisar efter experimentell infektion med patogena E. coli-stammar i de fyra laboratoriestudierna.

Studie I II III IVa IVb

E. coli-stam F4ac, F6, LT F4ab, F5 F4ab, F5 F4ab, F5 F4ac, F6, LT

Serotyp o149 o64 o64 o64 o149

Försöksgrupp v P v P v P v P v P

n 39 50 46 50 56 44 51 58 45 36

% mortalitet 18 83 20 42 5 45 29 56 6 55

% allvarlig sjd 59 96 63 76 70 93 69 86 43 93

V = spädgrisar från vaccinerade suggor/gyltorP = spädgrisar från placebobehandlade suggor/gyltor

Tabell II. Studie I – Andel spädgrisar från vaccinerade respektive placebobehandlade suggor med patologiska tecken på enterit vid obduktion efter experimentell infektion med patogen E. coli (F4ac+, F6+, LT+)

Vaccinerade Placebo

Allmänt hälsostatus 80 % gott3 % dåligt18 % kakexi

18 % gott6 % dåligt76 % kakexi

Makroskopisk bild av diarré 8 % vätskefyllt innehåll i rektum10 % katarral/hemorragisk enterit

28 % vätskefyllt innehåll i rektum52 % katarral/hemorragisk enterit

Återisolering av infektionsstam av E. coli 56 % isolering genom odling23 % PCr-positiva

90 % isolering genom odling74 % PCr-positiva

Nekrotisk enterit orsakat av Cl. perfringensEffekten av β-toxid från Cl. perfringens i vaccinet fastställdes genom potencytester i kanin. Djuren vaccinerades två gånger med tre veckors mellanrum och de uppmätta nivåerna av se-roneutraliserande antikroppar två veckor efter sista vaccina-tionen var tillräckligt höga för att kunna motsvara effekt av toxoidkomponenten i vaccinet. Den kliniska effekten av vac-cination mot Cl. perfringens i gris undersöktes inte, men se-rologiska tester i laboratoriestudierna visade att antikroppar bildades hos suggan och att dessa sedan överfördes till späd-grisarna via råmjölken. Då infektion med Cl. perfringens inte påvisades i fältstudien kunde resultaten från in vitro-studierna inte konfirmeras kliniskt.

Plötslig död hos sugga orsakad av Cl. novyiLiksom för toxoiden från Cl. perfringens fastställdes effekten av vaccination mot α-toxin från Cl. novyi i potencytester i kanin genom påvisande av en tillräcklig halt seroneutralise-rade antikroppar. Serologiska data från två av laboratoriestu-dierna och fältstudien visade att vaccination inducerar pro-duktion av seroneutraliserande antikroppar mot α-toxin från Cl. novyi hos suggan, men betydelsen av dessa antikroppar avseende förmåga att förebygga klinisk sjukdom har inte bekräftats genom kliniska studier. En fältstudie genomfördes för att utvärdera den kliniska effekten av vaccination avseende skydd mot plötslig död hos sugga orsakad av Cl. novyi. Stu-dien genomfördes i fyra besättningar i Spanien med tidigare problem med hög incidens plötslig död hos suggor (12,25 %). Under tidsperioden för studiens genomförande förekom dock inga fall av plötslig död hos suggor med anknytning till Cl. novyi och antalet dödsfall var istället lägre än normalt även i kontrollgruppen (4,37 %), vilket gjorde att effekten av vaccination inte kunde utvärderas.

SäkerhetSäkerheten vid vaccination utvärderades i samma studier som låg till grund för effektutvärderingen, samt i en laboratorie-studie där säkerheten vid administrering av dubbel dos un-dersöktes. Vaccination orsakade en lindrig lokal reaktion med svullnad hos upp till 10 % av djuren. Denna reaktion försvann inom 24–48 timmar. I ett fåtal fall (upp till 1 % av djuren) observerades små noduli vid injektionsplatsen som försvann inom 2–3 veckor. Vaccinationen orsakade även en lätt förhöjning av kroppstemperaturen under 4–6 timmar efter injektionen, och i sällsynta fall var ökningen mer än 1,5 ºC. Vid administrering av dubbel dos sågs inga ytterli-gare biverkningar än de som dokumenterats vid administrer-ing av enkel dos. Inga reproduktionsstörningar såsom aborter eller missbildade spädgrisar noterades hos de suggor som vaccinerades i slutet av dräktigheten i enlighet med det re-kommenderade vaccinationsschemat. Inga studier har ge-nomförts för att dokumentera säkerheten vid vaccination ti-digare än sex veckor före beräknad grisning, och vaccinet skall därför inte användas före denna tidpunkt.

LitteraturPuAR relevant internetadress: (www.lakemedelsverket.se) eller1.

(http://www.hma.eu/mri.html)

Resultat och värderingar i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet.


monoGr afIer

Du vet väl att samtliga behandlingsrekommendationer finns påwww.lakemedelsverket.se


tLv

Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketTLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.

Genomgång av smärtstillande och inflammationsdämpande läkemedelTLV har granskat subventionen för smärtstillande och inflam-mationsdämpande läkemedel och kommit fram till att ett antal läkemedel inte är kostnadseffektiva och ska därför inte subventioneras. Ett brett sortiment kvarstår dock i högkost-nadsskyddet, och priset har sänkts på ett antal läkemedel.

Besluten i omprövningen frigör nästan 100 miljoner kro-nor per år, pengar som kan användas till andra angelägna områden inom hälso- och sjukvården.

COX-hämmare för utvärtes bruk utesluts ur högkostnads-skyddet:

Zon gel (ketoprofen)•Ketoflex gel (ketoprofen)•Orudis gel (ketoprofen)•Siduro gel (ketoprofen)•Ibumetin gel (ibuprofen)•Eeze kutan spray (diklofenak)•

Bland övriga COX-hämmare utesluts:Xefo Akut (lornoxikam)•Xefo (lornoxikam)•

Två läkemedel får begränsad subvention:Arcoxia (etoricoxib) och Celebra (celecoxib) subventioneras endast för patienter med hög risk för blödningar eller gastro-intestinala biverkningar, till exempel på grund av hög ålder eller tidigare magsår.

Besluten, broschyr i pdf, PowerPoint-material samt ett dokument med frågor och svar finns på www.tlv.se/smarta

Broschyren går att rekvirera via [email protected]. Besluten börjar gälla den 1 februari 2011.

Nexium enterotabletter utesluts ur högkostnadsskyddetTLV har granskat subventionen av Nexium enterotabletter och kommit fram till att generiska protonpumpshämmare i lämplig dos ger motsvarande effekt som Nexium, men Nexium är minst sex gånger dyrare. Eftersom dyra läkemedel inte ska subventioneras när det finns likvärdiga alternativ till avsevärt lägre pris utesluts Nexium ur högkostnadsskyddet. Beslutet frigör cirka 150 miljoner kronor per år.

Beslutet, broschyr i pdf, PowerPoint-material samt ett doku-ment med frågor och svar finns på www.tlv.se/nexium. Broschyren går att rekvirera via [email protected].

Afinitor mot njurcellscancer ingår i högkostnadsskyddetAfinitor (everolimus) används för behandling av njurcells-cancer till patienter som inte fått tillräcklig effekt av de läke-medel som används som första behandling. Det är visat att Afinitor förlänger tiden tills patientens sjukdom förvärras jämfört med enbart palliativ behandling. Vi bedömer att kostnaden för Afinitor är rimlig med hänsyn till sjukdomens svårighetsgrad.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Afinitor ska sub-ventioneras och ingå i högkostnadsskyddet.

Beslutet gäller sedan den 8 september 2010.

Norvir tabletter ingår i högkostnadsskyddetNorvir (ritonavir) tabletter används för att behandla HIV tillsammans med andra antiretrovirala läkemedel. Norvir i form av kapslar ingår sedan tidigare i högkostnadsskyddet. Den nya formen förenklar hanteringen av läkemedlet efter-som tabletterna inte behöver förvaras kallt och den mindre storleken underlättar för dem som har svårt att svälja kapseln. Behandlingskostnaden blir densamma med den nya bered-ningsformen.

Mot bakgrund av detta beslutar TLV att den nya bered-ningsformen av Norvir ska ingå i högkostnadsskyddet.


Spiriva Respimat ingår i högkostnads- skyddetSpiriva Respimat (tiotropium) är avsedd att lindra symtomen hos KOL-patienter. Sedan tidigare finns Spiriva (Spiriva Handihaler) i högkostnadsskyddet i form av pulver för inha-lation. Spiriva Respimat är en ny typ av inhalationsspray som innebär att patienter som inte kan andas in ett pulver får möjlighet till en enklare behandling.

För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketCecilia Hultin, Box 22520, 104 22 StockholmKontakt vid frågor: [email protected]


tLv

Mot bakgrund av ovanstående beslutar TLV att Spiriva Respi-mat ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.


Altargo ingår i högkostnadsskyddetAltargo (retapamulin) är ett topikalt antibiotikum som an-vänds vid impetigo och små infekterade sår. TLV bedömer att behandling med Altargo sannolikt leder till en snabbare utläkning än behandling med enbart tvål och vatten. Detta i sin tur leder till en kostnadsbesparing eftersom patienten/vårdnadshavaren kan vara tillbaka på arbetet snabbare. Kostnaden för Altargo är inte högre än peroral antibiotika.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Altargo ska sub-ventioneras och ingå i högkostnadsskyddet.


Nplate ingår i högkostnadsskyddetSärläkemedlet Nplate (romiplostim) används för att behandla vuxna med kronisk idiopatisk trombocytopen purpura, ITP, en sjukdom där patientens immunsystem förstör de egna trombocyterna. Nplate stimulerar bildandet av trombocyter.

Nplate är avsett för patienter som tidigare har behandlats med läkemedel som till exempel kortikosteroider eller im-munglobuliner och som fått mjälten bortopererad, men som inte svarat på dessa behandlingar. Nplate kan också användas till tidigare behandlade patienter med kronisk ITP som har mjälten kvar och för vilka operation inte är ett alternativ.

TLV bedömer att läkemedlets kostnad är rimlig med hänsyn till sjukdomens svårighetsgrad och beslutar att läke-medlet ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet.

Beslutet gäller sedan den 5 oktober 2010.

Ny form av Simponi ingår i högkostnads-skyddetSimponi ar en TNF-alfa-hämmare och används vid en radautoimmuna sjukdomar som reumatism, psoriasisartrit och ankyloserande spondylit. Simponi förfylld spruta gör det lättare för patienten att själv administrera läkemedlet. Sim-poni injektionspenna ingår sedan tidigare i högkostnads-skyddet och behandlingskostnaden för den nya berednings-formen blir densamma.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Simponi förfylld spruta ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet.


Targiniq ingår i högkostnadsskyddet med begränsningTarginiq är ett kombinationsläkemedel för behandling av svår smärta som innehåller en opioid (oxikodon) samt en opioidantagonist (naloxon) som motverkar förstoppning.

Kostnaden för att behandla med Targiniq i vissa styrkor är jämförbar med att behandla med oxikodon tillsammans med laxativ behandling. Det är inte alla patienter som får besvär med förstoppning vid behandling med opioider och för vissa räcker det att komplettera med laxativ behandling för sina besvär.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Targiniq ska sub-ventioneras och ingå i högkostnadsskyddet för de patienter som redan behandlas med oxikodon och trots pågående laxativ behandling har besvärande förstoppning.


Snabbguide till TLVs beslutBeviljas generell subventionAfinitor mot njurcellscancer ingår i högkostnadsskyddet sedan den 8 september 2010.

Norvir som är ett HIV-läkemedel ingår i högkostnads-skyddet i ny beredningsform sedan den 8 september 2010.

Spiriva Respimat mot KOL ingår i högkostnadsskyddet sedan den 8 september 2010.

Altargo för behandling av bland annat impetigo ingår i högkostnadsskyddet sedan den 23 september 2010.

Nplate som är ett särläkemedel för behandling av ITP ingår i högkostnadsskyddet sedan den 5 oktober 2010.

Simponi för behandling av bland annat RA ingår i hög-kostnadsskyddet med ny beredningsform sedan den 5 oktober 2010.

Beslut om begränsad subvention Targiniq för behandling av svår smärta ingår i högkostnads-skyddet sedan den 5 oktober med begränsning till patienter som redan behandlas med oxikodon och trots pågående laxativ behandling har besvärande förstoppning.

Utesluts ur högkostnadsskyddet den 15 januari 2011Nexium (esomeprazol) enterotabletter, 20 mg.

Nexium (esomeprazol) enterotabletter, 40 mg.

Utesluts ur högkostnadsskyddet den 1 februari 2011Zon gel (ketoprofen)

Ketoflex gel (ketoprofen)Orudis gel (ketoprofen)Siduro gel (ketoprofen)Ibumetin gel (ibuprofen)Eeze kutan spray (diklofenak)Xefo Akut (lornoxikam)Xefo (lornoxikam)



tLv

Begränsad subvention den 1 februari 2011Arcoxia (etoricoxib).

Celebra (celecoxib). Ovanstående läkemedel subventioneras endast för patien-

ter med hög risk för blödningar och för patienter med hög risk för gastrointestinala biverkningar.

Utträde ur förmånerna den 1 november 2010MylanKlotrimazol, kräm, 1 %, aluminiumtub, 20 g.

Lansoprazol, enterokapsel, hård, 15 mg, blister, 14 kapslar.

Nordic Drugs ABTradil, filmdragerad tablett, 200 mg, blister, 100 × 1 tablett (endos).

Tradil, filmdragerad tablett, 200 mg, blister, 30 tabletter.

Sanofi-AventisTaxotere, koncentrat till infusionsvätska, lösning, 20 mg/1 mL, injektionsflaska, 1 st (20 mg).

Taxotere, koncentrat till infusionsvätska, lösning, 80 mg/4 mL, injektionsflaska, 1 st (80 mg).

Taxotere, koncentrat och vätska till infusionsvätska, lös-ning, 20 mg/0,5 mL, injektionsflaskor, 20 mg/0,5 mL + 1,5 mL.

Taxotere, koncentrat och vätska till infusionsvätska, lös-ning, 80 mg/2 mL, injektionsflaskor, 80 mg/2 mL + 6 mL.

Utträde ur högkostnadsskyddet den 1 december 2010Abcur ABMetolazon Galepharm, tablett, 5 mg.

Metolazon Galepharm, tablett, 5 mg.

Actavis ABKarvedilol, filmdragerad tablett, 12,5 mg, burk, 100 tabletter.

Karvedilol, filmdragerad tablett, 25 mg, burk, 100 tabletter.

Karvedilol, filmdragerad tablett, 6,25 mg, burk, 100 tabletter.

Lisinopril, tablett, 10 mg, burk, 100 tabletter.Lisinopril, tablett, 20 mg, burk, 100 tabletter.Lisinopril, tablett, 5 mg, burk, 100 tabletter.

Apoteket AB Produktion och Laboratorier, APLKetobemidonhydroklorid, injektionsvätska, lösning, 20 mg/mL, injektionsflaska, 10 mL.

Meda ABFenantoin Recip, tablett, 100 mg, burk, 100 tabletter.

Fenantoin Recip, tablett, 100 mg, burk, 250 tabletter.


De nya läkemedelsförmånerna – ett produktinriktat system med två subventionsmöjligheter.

• Generell subvention innebär att ett läkemedel är subventionerat för hela det godkända användningsområdet.

• begränsad subvention innebär att ett läkemedel bara är subventionerat för ett visst användningsområde.

Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS

du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från tLv. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via rss. det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill.


Veterinärens namnteckning

Veterinärens adress och telefonnummer

UPPGIFT OM BIVERKNING HOS DJUR

Behandlat djur (djurslag, ras, ålder, vikt, kön)

Biverkningens diagnos och datum då den uppträdde

Förlopp (eller kopia av journalanteckning)

Tillfrisknat utan men

Livshotande reaktion

FÖLJDER AV REAKTIONEN:Ännu ej tillfrisknat

Djuret avled Datum: Dödsorsak:Återställd med funktionsnedsättning

Blanketten insändes till:BIVERKNINGSFUNKTIONENLäkemedelsverket, Box 26, 751 03 UPPSALA ......st blanketter rekvireras till ovanstående adress.Fax: 018-54 85 66 Tel: 018-17 46 00

Övriga läkemedel som använts Inga andra läkemedel

Datum

Misstänkt läkemedel LäkemedelsformForm Styrka

Dosering Behandlingens varaktighetFr o m T o m

Indikation för behandlingen

Djurägarens namn, adress och telefonnummer

BIV 2003-10

Datum Uppgift om biverkningLäkemedel, Naturläkemedel, Kosmetika/Hygienprodukter

Rapportörens namn Patient (efternamn, förnamn, personnummer)

Titel

Adress

TelefonMan Kvinna

Biverkningens diagnos Datum då biverkningen uppträdde

Grundsjukdom

Förlopp (eller kopia av epikris inkl. labdata)

Följder av biverkan: Biverkan har medfört:

Okänt Ännu ej tillfrisknat Patienten avled Sjukhusvistelse Förlängd sjukhusvistelse

Tillfrisknat utan men Livshotande reaktion Dödsorsak: Intensivvård Sjukskrivning

Återställd med funktionsnedsättning Datum: Inget av ovanstående

Upphörde reaktionen vidutsättning?

Återkom reaktionenvid återinsättning? Tidigare läkemedelsreaktioner:

Ja Okänt Ja Okänt

Nej Ej utsatt Nej Ej återinsatt

Läkemedelsform/likn BehandlingensvaraktighetMisstänkt läkemedel/preparat

(för vacciner även batchnr.) Form StyrkaDosering

Fr.o.m. T.o.m.

Indikation(om annan än grundsjukdom)

Övriga läkemedel/preparat Inga andra läkemedel/preparat

Bilagor: Journalanteckning Epikris

Lablista Läkemedelslista

Blanketten insändes till regionalt biverkningscentrum. För adress, seLäkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se eller FASS.

Vad skall rapporteras?* Nya läkemedel

(se förteckning i FASS kapitel om biverkningar eller Information från Läkemedels verket)Alla misstänkta biverkningar förutom de som återfinns som “vanliga” i FASS-texten

* För samtliga läkemedel skall rappor teras misstänkta biverkningar som leder till:. Dödsfall. Livshotande tillstånd. Perma nent ska da eller lån g v arig f unkt ion sne dsä ttn ing. Sjukhusvård eller förlängning därav. Nya oväntade biverkningar eller interaktioner. Biverkningar som tycks öka i frekvens eller allvarlighetsgrad

Däremot behöver banala biverknin gar av äldre läke medel inte rappor teras.- Som biverkningar räknas vad gäller rapporteringskrav enligt EUs regler även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel. - Samma rapporteringsregler gäller biverkningar av naturläkemedel och läkemedel anända till djur. För kosmetika/hygienprodukter är det önskvärt

att nya eller allvarliga biverkningar rapporteras.Rapportera redan vid misstanke om biverkning.

Vem rapporterar?Ansvaret för rapportering av biverkningar åligger den huvudman (såväl offentlig som privat) som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården (LVFS 2001:12). I biverkningsregistret införs rapporter från läkare, tandläkare samt sjuksköterskor.Vid frågor som gäller sjuksköterskornas rapportering av biverkningar, vänligen kontakta Regionalt Biverkningscentrum.

Hur rapporterar man?enklast genom att:- blanketthuvudet på blanketten ifylles- biverkningens art (diagnos) ifylles- kopia medsändes på epikris/slutanteckning eller rele vanta daganteckningar

+ annan relevant infor mation, ex labora torielistor- alternativt kan man skicka en epikris och kontakta regionalt centrum per telefon

Vart skickas blanketten?Norra regionen Stockholmsregionen Syd Stockholmsregionen Norr Uppsala/Örebro regionenLän: AC, BD, Y och Z Län AB och I Län AB och I Län C, D, S, T, U, W och XBiverkningsenheten Biverkningsenheten Biverkningsenheten BiverkningsenhetenAvd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologiNorrlands Universitetssjukhus Karolinska Univeristetssjukhuset Karolinska Univeristetssjukhuset Akademiska sjukhuset901 85 UMEÅ /Huddinge /Solna 751 85 UPPSALATel 090-785 39 08 141 86 STOCKHOLM 171 76 STOCKHOLM Tel 018-611 29 29Fax 090-12 04 30 Tel 08-585 811 80 Tel 08-51773009 Fax 018-611 42 01 Fax 08-585 811 85 Fax 08-517 715 33 [email protected] [email protected] [email protected] [email protected]

Västra regionen Östra regionen Södra regionenLän N (Norra),O, P, R Län E, F och H Län G,K,L,M,N (Södra)Biverkningsenheten Biverkningsenheten BiverkningsenhetenAvd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologiSahlgrenska Universitetsjh Universitetssjukhuset Skånes universitetssjukhus, Lund413 45 GÖTEBORG 581 85 LINKÖPING 205 02 MALMÖTel 031-342 27 20 Tel 013-22 44 20 Tel 046-17 53 38Fax 031-82 67 23 Fax 013-10 41 95 Fax 046-211 19 [email protected] [email protected] [email protected]

Produkter som betraktas som kosmetika/hygienprodukterAnsiktsmake-up NagelprodukterBad- och duschprodukter ParfymprodukterBrun-utan-sol-produkter PuderHanddesinfektionsmedel RakprodukterHårborttagningsprodukter Rengöringsmedel för yrkesmässig användning (ej ytrengöring)Hårvårdsprodukter Skyddskrämer (barriärkrämer)Hudkrämer och hudrengöringsmedel SolskyddsprodukterMassagekrämer TranspirationsmedelMunvårdsprodukter

Rapporterade uppgifter behandlas i ett register i enlighet med förordningen 2001:710 om biverkningsregister angående läkemedel hos Läkemedelsverket

Överväg om detta även bör anmälas till Läkemedelsförsäkringen (information: www.lakemedelsforsakringen.nu)


Anmälan/Rapport Medicinteknisk avvikelse

Datum Vårdenhetens dnr0. Denna rapport har sänts till

□ Tillverkaren/leverantören Datum:

□ Läkemedelsverket Datum:

□ Socialstyrelsen Datum:

1. Vårdenhet (sjukhus, avdelning, mottagning, primärvård, särskild boendeform, tandvård) eller motsvarande:

Enhetens namn: Telefon:

Adress och postadress: Telefax:

Kontaktperson: Telefon:

E-postadress:

2. Medicinteknisk produkt

Tillverkare/fabrikat:

Produktnamn/ benämning:

Artikelnr/ typbeteck-ning/ programversion:

Inköpsår:

Lot nr/ batch nr/Serienummer:

CE-märkning: □ Ja □ Nej, □ Upphandlad innan 1998-06-14□ Produkten är specialanpassad (jfr. LVFS 2001:5, 2003:11)□ Produkten är under klinisk prövning (jfr. LVFS 2001:5, 2003:11)□ Produkten är avsedd för utvärdering av prestanda (jfr. LVFS 2001:7)□ Produkten är egentillverkad (jfr. SOSFS 2001:12)□ Annan →

3. Leverantör

Företag: Telefon:

Adress och postadress: Telefax:

Kontaktperson: Datum för kontakt:

E-postadress:

4. Datum och plats för avvikelsenDatum:

Plats:


5. Händelseförlopp (använd bilaga om utrymmet inte är tillräckligt)

6. Aktuell följd av avvikelsen

□ Dödsfall

□ Allvarligt försämrad hälsa

□ Kunnat orsaka dödsfall eller allvarligt försämrad hälsa

□ Ingen känd skada

□ Annat → 7. Trolig olycks-/felorsak (flera alternativ är möjliga)

□ Produktfel □ Bristande information □ Handhavandefel

□ Använd för fel ändamål □ Bristande underhåll □ AnnanKommentarer till ovanstående bedömning:

8. Planerade och vidtagna åtgärder/ kommentarer

9. Rapportör Namnteckning: Adress:

Namnförtydligande:

Telefon:

Telefax:

E-postadress:


Formuläret avsett för:anmälan till tillverkare av medicintekniska produkter och till Läkemedelsverket enligt SOSFS 2001:12anmälan till Socialstyrelsen enligt SOSFS 2001:12, avseende egentillverkade medicintekniska produkter, ellerkompletterande anmälan till Socialstyrelsen enligt SOSFS 2002:4 (Lex Maria) eller annan rapport till Socialstyrelsen i fråga om avvikelser (olyckor, tillbud och iakttagelser avseende användning och hantering av medicintekniska produkter). (Se bilaga med adresser till Läkemedelsverket och Socialstyrelsens regionala tillsynsenheter)

Bilaga

LäkemedelsverketLäkemedelsverket •Medicinteknik Box 26 751 03 Uppsala tel 018-17 46 00 fax 018-50 31 15e-post [email protected]: www.lakemedelsverket.se

Socialstyrelsens regionala tillsynsenheter: Göteborg• (för Västra Götalands samt Hallands län) Socialstyrelsen Box 53148 400 15 Göteborg Tel 075-247 30 00 , fax 031-778 19 30 Besök: Vasagatan 45, 3 tr Jönköping• (för Östergötlands, Jönköpings och Kalmar län) Socialstyrelsen Box 2163 550 02 Jönköping Tel: 036-30 94 00, fax 036-30 78 79 Besök: Målargatan 3, plan 5 Malmö • (för Skåne, Kronobergs och Blekinge län samt kommunerna Halmstad, Hylte och Laholm) Socialstyrelsen Box 4106 203 12 Malmö Tel: 040-10 79 00, fax 040-10 79 98 Besök: Torggatan 4, vån 10 Stockholm • (för Stockholms och Gotlands län) Socialstyrelsen Regionala tillsynsenheten 106 30 Stockholm Tel: 08-555 530 00, fax 08-555 531 62 Besök: Rålambsvägen 3 Umeå • (för Västernorrlands, Jämtlands, Västerbottens och Norrbottens län) Socialstyrelsen Box 34 901 02 Umeå Tel: 090-71 43 20, fax 090-71 43 39 Besök: Nygatan 18-20 Örebro • (för Uppsala, Gävleborgs, Västmanlands, Dalarnas, Värmlands, Örebro och Södermanlands län) Socialstyrelsen Box 423 701 48 Örebro Tel 019-670 77 00, fax 019-611 05 90 Besök: Olaigatan 15 e-post [email protected]: www.socialstyrelsen.se

B

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standar-disation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health econo-mics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal

Postadress/Postal address: P.o. box 26, se-751 03 Uppsala, sWeden. besöksadress/visiting address: dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala

telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se e-mail: [email protected]

Behandlingsrekommendation:Medicinsk ledbehandling vid aseptisk/traumatisk artrit hos häst.

Monografier:Inga monografier i detta nummer.

Supplement 1: 2010

Information från Läkemedelsverket 2010(21)Supplement 1

Behandlingsrekommendation:Ingen rekommendation i detta nummer.

Monografier:Multaq (dronedaron)Prolia (denosumab)Victoza (liraglutid)

Nummer 4: 2010

Information från Läkemedelsverket 2010(21)4

Tidigare utgivna nummer

Behandlingsrekommendation:Behandling med plasma och Solvent/Detergent-behandlad plasma.

Monografier:Xerclear (aciklovir och hydrokortison)Metacam (meloxikam) – ny indikation

Nummer 3: 2010


Behandlingsrekommendation:Läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes.

Monografier:Pradaxa (dabigatranetexilat)Vigamox (moxifloxacin)Xarelto (rivaroxaban)

Nummer 1: 2010


Behandlingsrekommendationer:Diagnostik, behandling och uppföljning av akut mediaotit (AOM).

Behandling av huvudlöss.

Monografier:Inga monografier i detta nummer.

Nummer 5: 2010


Behandlingsrekommendationer:Farmakologisk behandling av cytomegalvirus-infektioner.

Behandling vid alkoholabstinens.

Monografier:Doribax (doripenem)Ellaone (ulipristalacetat)

Nummer 2: 2010


information från läkemedelsverket nr 6, 2010

Health & Medicine