information från läkemedelsverket nummer 1 2016

www.lakemedelsverket.se

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 24 • supplement • september 2013

www.lakemedelsverket.se

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 27 • nummer 1 • februari 2016

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics •

Sjukhusförvärvad pneumoni – behandlingsrekommendationPå sjukhus är det vanligt att patienter koloniseras av sjukdomsframkallande bakterier i övre luftvägarna. Dessa kan vid aspiration leda till sjukhusförvärvad pneumoni. Det är viktigt att snabbt ge korrekt antibiotikabehandling, då såväl fördröjd som inadekvat behandling innebär avsevärt försämrad prognos. Önskvärt för att nå bästa möjliga vårdresultat anses vara att initialt ge bred antibiotikabehandling, för att efter odlingssvar skifta till ett antibiotikum med smalare antibakteriellt spektrum.

sid 17

Läkemedelsmonografier

Elvanse Vuxen (lisdexamfetamindimesylat)Eylea (aflibercept) – nya indikationerIKERVIS (ciklosporin)Ilaris (kanakinumab)Zerbaxa (ceftolozan och tazobaktam)Orbactiv (oritavancin)Sivextro (tedizolidfosfat)Xydalba (dalbavancin)

sid 63 TLV informerarsid 92

sid 4 Biverkningsrapportering för warfarin och nya orala antikoagulantia Läkemedelsverket har sammanställt ett urval av inkomna biverkningsrapporter för warfarin och nya orala antikoagulantia (NOAK) under perioden 2011–2015. NOAK anses numera vara likvärdiga förstahandsalternativ till warfarin för en stor grupp patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer, och en fortsatt aktiv biverkningsrapportering är viktigt för uppföljning av läkemedlens biverkningsprofil.

Riskabel felanvändning av fentanyl-plåsterFentanylplåster kan användas i missbruks-syfte eller felanvändas. Tillvägagångssät-ten är många och riskerna uppenbara. Gift-informationscentralen har utfört en genomgång av de tillbud med fentanyl-plåster som rapporterats dit under åren 2000–2013.

sid 15sid 9 Viktigt arbete för att förebygga felaktig hantering av läkemedelLäkemedelshanteringsfel drabbar enskilda patienter och medför extra arbete och stora kostnader för hälso- och sjukvården. Flera aktörer behöver delta i arbetet för att minimera risken för felaktig hantering av läkemedel. Riktlinjer för läkemedelsföretagen och de europeiska läkemedelsmyndigheter-na har nu tagits fram av den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA.

På senare tid har vaccinfrågor varit aktuella i olika medier och framför allt har det handlat om ifrågasättande av HPV-vacciner och oro för biverkningar. Många frågor om detta har också kommit till Läkemedelsverket från allmänheten, sjukvården och media.

För det första är det viktigt att slå fast: Vacciner räddar liv och förhindrar svåra sjukdomar som kan ge livslånga skador, men det finns ingen medicinsk behandling som är helt fri från risker och detsamma gäller vaccinationer. Alla vacciner kan ge biverkningar, men för det mesta är de relativt milda och försvinner fort. All vaccination är också frivillig, därför är det viktigt att varje person som ska fatta beslut om en vac-cination ges möjlighet att fatta det på saklig grund och inte på selektiv rapportering eller ryktesspridning. Läkemedelsver-ket kommer under året att intensifiera sitt arbete om infor-mation runt vacciner.

Redan i december förra året inleddes därför ett arbete för att förbättra informationen om Läkemedelsverkets säker-hetsarbete med särskilt fokus på vaccinsäkerhet. Bland annat har vi samlat information om nytta och risk med vacciner på Läkemedelsverkets webbplats, www.lv.se/vaccin.

SäkerhetsuppföljningNär det gäller säkerhet och biverkningar för godkända läke-medel och vacciner är säkerheten över tid viktig och ett av Läkemedelsverkets huvuduppdrag är säkerhetsuppföljning av läkemedel. Detta arbete bedrivs gemensamt med andra länder inom EU. I samverkan med övriga läkemedelsmyn-digheter i Europa följer myndigheten noga hur vacciner används och värderar de rapporter om misstänkta biverk-ningar som anmäls. Detta arbete pågår så länge läkemedlet finns ute på marknaden.

Läkemedelsanvändning och säkerhetI årets första nummer kan du bland mycket annat läsa den nya behandlingsrekommendationen för sjukhusförvärvad pneumoni, om Giftinformationscentralens erfarenheter av inrapporterade fall av missbruk och felanvändning av fentanyl-plåster. Du kan också läsa om läkemedelsbiverkningar av antikoagulantia med fokus på allvarliga blödningar, som Läkemedelsverket har sammanställt ur de rapporter som myndigheten fått in. I detta nummer publicerar vi även en artikel om läkemedelshanteringsfel. För att minska riskerna för felaktig hantering av läkemedel har EMA, den europe-iska läkemedelsmyndigheten, lanserat en ny webbsida riktad till hälso- och sjukvårdpersonal.

Tack för den här tidenMin tid här på Läkemedelsverket är snart slut. Jag har snart varit här ett år, och det har varit ett år fyllt med intressanta, roliga och krävande uppgifter som jag med glädje tagit mig an tillsammans med alla kompetenta medarbetare.

Det här blir alltså mitt sista inlägg på denna sida och det har varit ett pri- vilegium att ha fått möjlig-heten att skriva direkt till er förskrivare. Jag kommer även i fortsättningen att med stort intresse följa de viktiga frågor som Läke-medelsverket arbetar med dagligen.

Foto

: Sve

rige

s lan

tbru

ksun

iver

site

t (SL

U).

2 • INFORMATION FR ÅN L ÄKEMEDELSVERKET 1: 2016

LEDARSIDA

Information från LäkemedelsverketBox 26, 751 03 UppsalaTelefon 018-17 46 00Telefax 018-54 85 66E-post: [email protected]

Ansvarig utgivare: Catarina Andersson Forsman

Redaktion: Christina Hambn, Ulrika Jonsson, Helén Liljeqvist och Sophia Persson Käll.

Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Medicinsk information

Tryckt version: ISSN 1101-7104 Elektronisk version: ISSN 2002-2441Tryck: Taberg Media AB, 2016

Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.

Inger Andersson Tillförordnad generaldirektör

Vacciner räddar liv

NOAK och warfarin – rapporterade biverkningar 2011–2015 ............................... 4Information om vacciner och vaccination på Läkemedelsverkets webbplats ....................................................... 8Nyhetsbrev från Läkemedelsverket .................................................... 9Viktigt arbete för att förebygga felaktig hantering av läkemedel .................................................................................................... 9Projekt för att förbättra Läkemedelsverkets information till apotek ............................................................................................................ 11Vad gömmer sig på egenvårdshyllan? ............................................. 12Läkemedelsverkets expertmöten 2016 ..................................... 12Rättelse i behandlingsrekommendationen ”Läkemedelsbehandling av multipel skleros (MS)” ..... 12Attentin (dexamfetaminsulfat) – revidering av läkemedelsmonografi ................................. 12Vetenskapligt stöd saknas för att HPV-vacciner orsakar CRPS eller POTS ..................................................................... 13Avregistrering av Teovent ........................................................................ 13

Frågor till Läkemedelsverket ............................................... 14

Giftinformationscentralen .................................................... 15

– Behandlingsrekommendation ..................................... 17– Bakgrundsdokumentation .......................................................... 31

Sjukhusförvärvade pneumonier – allmän bakgrund ... 32Förebyggande av sjukhusförvärvade pneumonier ...... 35Klinisk diagnostik vid misstänkt sjukhusförvärvad pneumoni .......................................................................................... 38

Sjukhusförvärvade pneumonier– mikrobiologisk diagnostik ...................................................... 42Sjukhusförvärvade pneumonier– behandling/handläggning .................................................... 49Pneumonier hos immunsupprimerade patienter på sjukhus ......................................................................................... 53Vårdrelaterad pneumoni – pediatriska aspekter .............. 58

Elvanse Vuxen (lisdexamfetamindimesylat) ......................... 63Eylea (aflibercept) – nya indikationer ............................................... 68IKERVIS (ciklosporin) ............................................................................. 72Ilaris (kanakinumab) ................................................................................... 76Zerbaxa (ceftolozan och tazobaktam) ..................................... 80Inledning – läkemedelsmonografier för Orbactiv, Sivextro och Xydalba .................................................................................. 84Orbactiv (oritavancin) ................................................................................. 84Sivextro (tedizolidfosfat) ............................................................. 86Xydalba (dalbavancin) ............................................................................ 89

TLV informerar ................................................................................ 92

Informationsblad om patientsäkerhet för medicintekniska produkter ..................................................... 95

Tidigare utgivna nummer .......................................................... 96

INFORMATION FR ÅN L ÄKEMEDELSVERKET 1: 2016 • 3

INNEHÅLL

Nyheter och rapporter

Läkemedelsmonografier

Frågor till Läkemedelsverket

Sjukhusförvärvad pneumoni

Tandvårds- och läkemedels- förmånsverket informerar

Tidigare utgivna nummer

Innehåll

Giftinformationscentralen (GIC)

Medicinteknik


NYHETER OCH R APPORTER

Nyheter och rapporterSöker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se, publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat.Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om.

NOAK och warfarin – rapporterade biverkningar 2011–2015

Till Läkemedelsverket rapporterar hälso- och sjukvårds-personal, farmaceuvter samt patienter in misstänkta läkemedels biverkningar. Myndigheten har samman-ställt ett urval av inkomna biverkningsrapporter – med fokus på allvarliga blödningar – samt försäljningsstati-stik för warfarin och nya orala antikoagulantia (NOAK) under perioden 2011–2015.

För NOAK har användningen och biverkningsrapporteringen ökat de senaste åren. Jämfört med warfarin har NOAK ett lägre antal biverkningsrapporter gällande intrakraniella blödningar och näsblödningar. För mag-tarmblödningar har antalet rapporter för alla NOAK ökat årligen till att 2015 vara i paritet med antalet för warfarin. Vidare har NOAK i relation till warfarin en hög andel rapporter för illamående och hematuri. NOAK anses numera vara likvär-diga förstahandsalternativ till warfarin för en stor grupp patienter med förmaksflimmer (1). Det gör att använd-ningen av dessa läkemedel sannolikt kommer att öka varför en fortsatt aktiv biverkningsrapportering är viktig för upp-följning av läkemedlens säkerhetsprofil.

NOAK består av trombinhämmaren Pradaxa (dabigatran) och faktor Xa-hämmaren Xarelto (rivaroxaban) vilka god-kändes 2008, samt faktor Xa-hämmaren Eliquis (apixaban) som blev godkänd 2011. Alla tre har indikationerna profylax mot venös tromboembolisk sjukdom hos patienter som ge-nomgått elektiv total protesoperation i höft- eller knäled, behandling av – och profylax mot – djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE) samt strokeprofylax vid icke-valvulärt förmaksflimmer. Rivaroxaban används också i kombination med andra läkemedel som profylax mot aterotrombotiska händelser efter akut koronarsyndrom.

NOAK är numera ett alternativ till warfarin när det gäller strokeprofylax vid icke-valvulärt förmaksflimmer (1). I Riks-strokes årsrapport 2014 anges att andelen patienter yngre än 80 år med hjärninfarkt och förmaksflimmer som fått NOAK ökat från 22 % till 34 % mellan 2013 och 2014 (2). Dock är praxisvariationerna stora mellan olika sjukhus.

Socialstyrelsen kom i oktober 2015 ut med ”Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård” (1) där man anser att NOAK eller warfarin ska erbjudas personer med persisterande för-maksflimmer inför elkonvertering samt personer med för-maksflimmer och förhöjd risk för stroke, enligt riskbedöm-ningsskalan CHA2DS2VASc ≥ 2 poäng. För patienter med lägre risk, 1 poäng, ska NOAK eller warfarin erbjudas först efter individuell bedömning.

Kliniska studier har visat att NOAK vid icke-valvulärt förmaksflimmer har fördelar jämfört med warfarin, det

sedan länge dominerande läkemedlet för antikoagulation. Gällande förmaksflimmer påvisas att NOAK är lika bra eller bättre på att förebygga ischemisk stroke och har en lägre risk för intrakraniella blödningar än warfarin (3–5). Risken för allvarlig gastrointestinal blödning är dock högre för dabiga-tran och rivaroxaban, och likvärdig för apixaban, jämfört med warfarin (3–5). NOAK är också enklare att dosera och har kort anslagstid (tid till klinisk effekt). Vidare påverkas NOAK inte nämnvärt av kost samt interagerar i lägre grad med andra läkemedel jämfört med warfarin. Dock har NOAK nackdelar som är viktiga att ta hänsyn till och som gör att de inte passar alla patientgrupper. Den kliniska ef-fekten av rivaroxaban och apixaban kan i dagsläget inte re-verseras. Det finns begränsad möjlighet att vid behov kunna monitorera den kliniska effekten av NOAK vilket kan för-svåra utvärderingen av patientens följsamhet avseende dose-ringen eller om en misstänkt biverkning orsakats av en hög läkemedelskoncentration. Vidare har NOAK kort halverings-tid vilket är en fördel vid blödningar men kräver samtidigt att patienten regelbundet tar läkemedlet. Dessutom är NOAK mer eller mindre njurfunktionsberoende då elimineringen till stor del sker via njurarna. I jämförelse är warfarin väl beprövat, tolereras väl av patienterna, är inte beroende av njurfunktionen, kan reverseras snabbt vid behov och har ett i Sverige väl etablerat sätt för monitorering. Warfarin har indikationer som NOAK men används även som tromboem-boliprofylax hos patienter med klaff- och kärlproteser och signifikant klaffsjukdom som mitralisstenos. Sköra äldre med dålig njurfunktion behandlas ofta med warfarin.

Läkemedelsverket har samtidigt med biverkningsrappor-teringen följt användningen av NOAK och warfarin mellan 2011 och 2015 och har tagit fram försäljningsstatistik (via eHälsomyndigheten).

BakgrundWarfarin har länge varit det dominerande läkemedlet gäl-lande behandling och profylax för tromboemboliska sjuk-domar. Warfarin hämmar bildningen av de K-vitaminbero-ende koagulationsfaktorerna i levern. Vidare har warfarin en komplicerad farmakokinetik, påverkas av födointag och andra läkemedel, samt har en genetisk variation för sin omsätt-ning. Därför kan dygnsdosen variera kraftigt mellan olika individer men kan även variera hos den enskilda individen om livsstilsförhållanden (till exempel kost) ändras. Behand-lingen styrs genom kontroll av PK (INR) som korrelerar väl till behandlingseffekten inom det smala terapeutiska interval-let. Effekten kan reverseras genom att ge K-vitamin eller då

reverseringen måste ske omedelbart genom att ge koagula-tionsfaktorkoncentrat. Det har ansetts vara angeläget att hitta nya alternativ till warfarin eftersom det är ett läkemedel som, förutom att det kan vara svårdoserat, även riskerar att ge allvarliga blödningsbiverkningar, framför allt intrakra-niella blödningar.

NOAK består i nuläget av trombinhämmaren dabigatran samt faktor Xa-hämmarna rivaroxaban och apixaban. Dock finns ytterligare en faktor Xa-hämmare, Lixiana (edoxaban), som i juni 2015 blev godkänd inom EU.

Dabigatranetexilat är en prodrug som i plasma och lever omvandlas till den farmakologiskt aktiva substansen dabiga-tran. Den verkar som en direkt reversibel trombinhämmare. Genom att dabigatran binder till trombin blockeras dess aktivitet vilket leder till minskad blodproppsbildning. Dabi-gatran har en mycket låg biotillgänglighet, endast 3–7 %. Därför föreligger en stor interindividuell variation. Den ut-söndras i oförändrad form via njurarna och är den mest njurfunktionsberoende av de tre NOAK.

Rivaroxaban verkar som en direkt reversibel faktor Xa-hämmare. Hämning av faktor Xa avbryter både den inre och yttre vägen för blodkoagulationskaskaden vilket hämmar både bildandet av trombin och fibrin och förhindrar därmed att blodproppar bildas. Rivaroxaban har god biotillgänglig-het som maximeras med föda. Den utsöndras till 1/3 via njurarna och till 2/3 via levern.

Apixaban verkar också som en direkt reversibel faktor Xa-hämmare. Apixaban utsöndras till 1/4 via njurarna och resten via levern och är den NOAK som är minst njurfunk-tionsberoende.

Alla tre NOAK är substrat till transportproteinet P-glyko-protein och interagerar därför med läkemedel, till exempel antiarytmika, som hämmar proteinet. Faktor Xa-hämmarna

metaboliseras dessutom av leverns cytokrom P450-enzymer vilket kan innebära risk för interaktioner med läkemedel som inducerar eller hämmar dessa enzymer.

Rutinmässig monitorering av behandlingseffekt av NOAK utförs inte. Ålder och njurfunktion är dock viktiga parame-trar att ta hänsyn till vid dosering. Njurfunktionen minskar med stigande ålder och sjukdomar som till exempel diabetes och hjärtsvikt bidrar också till en försämrad njurfunktion. En nackdel med NOAK har varit att det tidigare inte funnits någon antidot. För Pradaxa (dabigatran) finns nu en antidot, Praxbind (idarucizumab), tillgänglig.

BiverkningsstatistikFör nya läkemedel är de vanligaste biverkningarna ofta kända vid godkännandet. Kunskapen om mer ovanliga bi-verkningar kan vara begränsad och en effektiv biverknings-rapportering är viktig för att klargöra riskprofilen hos nya läkemedel. Warfarin har i flera år varit en av de läkemedels-substanser som beskrivits i flest antal biverkningsrapporter inkomna till Läkemedelsverket. Under de senaste åren har även rivaroxaban tillhört de substanser som mest frekvent har förekommit i allvarliga biverkningsrapporter skickade till Läkemedelsverket (6).

Statistik är framtagen ur det svenska biverkningsregistret och innefattar rapporter från hälso- och sjukvården samt patienter. Biverkningsstatistik baseras på antalet inrapporte-rade fall, vilket skiljer sig från det verkliga antalet eftersom alla fall inte rapporteras (8–11). Antal biverkningsrapporter har ökat varje år när det gäller NOAK. Framför allt riva-roxaban och apixaban har ökat mycket de senaste två åren, både när det gäller antal rapporter (Figur 1a–d) och använd-ning (Figur 4).


2011 2012 2013 2014 2015

Ej allvarlig

Allvarlig

350

300

250

200

150

100

50

0

a) Warfarin (antal rapporter)

Figur 1a–d. Antal biverkningsrapporter, allvarliga och icke allvarliga, för warfarin, dabigatran, rivaroxaban och apixaban 2011–2015.

2011 2012 2013 2014 2015

Ej allvarlig

Allvarlig

300

250

200

150

100

50

0

b) Dabigatran (antal rapporter)

2011 2012 2013 2014 2015

Ej allvarlig

Allvarlig

300

250

200

150

100

50

0

c) Rivaroxaban (antal rapporter)

300

250

200

150

100

50

0

Ej allvarlig

Allvarlig

d) Apixaban (antal rapporter)

2011 2012 2013 2014 2015




Blödningar är de biverkningar som utgör den största risken för patienter som behandlas med antikoagulantia. Läkeme-delsverket har valt att presentera resultaten framför allt för allvarliga blödningar och då specifikt intrakraniella blöd-ningar (hjärnblödning och övriga blödningar i hjärnan) och mag-tarmblödningar (mag-tarmblödningar och tecken på blödningar i mag-tarmområdet).

Dessutom presenteras antalet inkomna biverkningsrap-porter för näsblödning, hematuri och illamående.

Vid en sammanställning av antalet blödningsbiverk-ningar som rapporterats till Läkemedelsverket förekommer intrakraniella blödningar och mag-tarmblödningar för både warfarin och NOAK (Figur 2a–b).

Ett större antal intrakraniella blödningar är rapporterat för warfarin. Rivaroxaban är det NOAK som använts mest fram till 2015 då apixaban dominerar, tätt följd av rivaroxa-ban och därefter dabigatran (Figur 4). Antalet biverknings-rapporter följer förskrivningen då rivaroxaban är det NOAK som har flest rapporter om intrakraniella blödningar fram

till 2015 då apixaban har samma antal rapporter. När det gäller mag-tarmblödningar har warfarin flest rapporter följd av dabigatran och rivaroxaban. Mönstret avviker dock 2015 då rivaroxaban har mer än dubbelt så många rapporter som de övriga inklusive warfarin.

Antal rapporter för näsblödning domineras av warfarin, och rivaroxaban är den NOAK som har flest rapporter. Gäl-lande hematuri har alla substanser få men ett jämförelsevis lika antal rapporter. För illamående däremot finns något fler rapporter, där rivaroxaban 2014–2015 har flest och warfarin minst antal rapporter (Figur 3a–c). Illamående kan göra att patienterna får svårt att tolerera läkemedlen och leda till sänkt följsamhet till behandlingen.

Effektiv biverkningsrapportering kan vara ett viktigt in-strument för att upptäcka och bevaka biverkningar hos både gamla och nya läkemedel. Detta har bekräftats i en genom-gång av indragningar av läkemedel inom EU orsakade av säkerhetsproblem (7). Generellt finns en kraftig underrapportering av biverkningar (8,9). Specifikt har en stor underrapportering av hjärnblödning som läkemedelsbiverk-ning beskrivits i Sverige (10). Att magblödningar som biverk-ning av NOAK underrapporteras har också beskrivits (11).

AnvändningFörsäljningsstatistik i Sverige för respektive läkemedel har tagits fram från eHälsomyndighetens statistiksystem Con-cise (12). Vi har valt att använda DDD/TIN – definierad daglig dygnsdos per tusen invånare (Figur 4). Försäljnings-statistiken avspeglar dock inte den faktiska exponeringen utan härrör från siffror för uthämtade läkemedel.

Figur 2a–b. Antal rapporter gällande intrakraniella blödningar respektive mag-tarmblödningar för warfarin och NOAK. Statistik från svenska biverkningsregistret 2011–2015 (2016-01-10).

Figur 3a–c. Antal rapporter gällande näsblödning, hematuri och illamående för warfarin och NOAK. Statistik från svenska biverkningsregistret 2011–2015 (2016-01-10).

warfarin

dabigatran

rivaroxaban

apixaban

An

tal r

ap

po

rte

r

80

60

40

20

02011 2012 2013 2014 2015

År

a) Intrakraniella blödningarb) Mag-tarmblödningar

warfarin

dabigatran

rivaroxaban

apixaban

An

tal r

ap

po

rte

r

40

30

20

10

0 2011 2012 2013 2014 2015

År

a) Näsblödningar

warfarin

dabigatran

rivaroxaban

apixaban

An

tal r

ap

po

rte

r

60

40

20

0

2011 2012 2013 2014 2015

År

15

10

5

0

c) Illamående

warfarin

dabigatran

rivaroxaban

apixaban

2011 2012 2013 2014 2015

År

An

tal r

ap

po

rte

r

10

8

6

4

2

0

warfarin

dabigatran

rivaroxaban

apixaban

2011 2012 2013 2014 2015

År

An

tal r

ap

po

rte

r

b) Hematuri

Fram till och med år 2013 ökade warfarin-användningen, men från 2014 har denna minskat något. NOAK har sedan de infördes ökat i användning. Framför allt gäller det riva-roxaban och apixaban.

För att få en bild av vilka åldersgrupper som NOAK och warfarin förskrivs till, har data för 2006–2014 tagits fram från Socialstyrelsens statistikdatabas för läkemedel (13). Databasen innehåller uppgifter om läkemedel som expedie-rats mot recept. Data från 2014 visar att 20 % av patienter med warfarinbehandling är 85 år och äldre. Jämförande siffror i den åldersgruppen är 10 % för dabigatran, 13 % för rivaroxaban och 17 % för apixaban. Den största patientgrup-pen för NOAK är patienter 70–74 år som utgörs av 21 % för dabigatran, 17 % för rivaroxaban och 18 % för apixaban.

När det gäller antal inskickade biverkningsrapporter mel-lan år 2011 och 2015 och patientålder för warfarin utgör 44 % den äldsta patientgruppen, 81–97 år (Figur 5). För alla tre NOAK finns majoriteten av rapporterna i åldersgruppen 66–80 år. Äldre patienter är sköra, ofta multisjuka, har en sämre njurfunktion och ordineras i högre grad warfarin än NOAK. Äldre har också generellt sett en högre risk att drab-bas av allvarliga läkemedelsbiverkningar (14).

SammanfattningNOAK består i nuläget av dabigatran, rivaroxaban och apixaban. För NOAK har användningen och biverknings-rapporteringen ökat de senaste åren. Jämfört med warfarin har NOAK ett lägre antal biverkningsrapporter gällande såväl intrakraniella blödningar som näsblödningar. För mag-tarmblödningar har antalet rapporter för alla NOAK ökat årligen till att 2015 vara i paritet med rapporteringen för warfarin. Vidare har NOAK i relation till warfarin en hög andel rapporter för illamående och hematuri.

De allra äldsta patienterna ordineras i högre grad warfarin än NOAK. En god biverkningsrapportering är viktig för att ha möjlighet att följa upp biverkningsmönstret vid den ökande användningen av NOAK.

Referenser1. Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård. Socialstyrelsen; 2015. www.so-

cialstyrelsen.se/nationellariktlinjerhjartsjukvard/2. Riksstrokes Årsrapport 2014. Riksstroke; 2015. www.riksstroke.org3. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin

in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361(12):1139–51.4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in

nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883–91.5. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus war-

farin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981–92.6. Inrapporterade biverkningar 2014 från hälso- och sjukvården samt

konsumenter. Information från Läkemedelsverket. 2015;26(3):4–10.7. McNaughton R, Huet G, Shakir S. An investigation into drug pro-

ducts withdrawn from the EU market between 2002 and 2011 for sa-fety reasons and the evidence used to support the decision-making. BMJ Open. 2014;4(1):e004221.

8. Bäckström M, Mjörndal T, Dahlqvist R. Under-reporting of serious adverse drug reactions in Sweden. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2004;13(7):483–7.

9. Hazell L, Shakir SA. Under-reporting of adverse drug reactions: a systematic review. Drug Saf. 2006;29(5):385–96.

10. Jönsson AK, Jacobsson I, Andersson M, et al. Stor underrapporte-ring av hjärnblödning som läkemedelsbiverkning. Läkartidningen. 2006;103(45):3456–8.

11. Bay-Nielsen M, Kampmann JP, Bisgaard T. Gastrointestinal bleedings during therapy with new oral anticoagulants are rarely reported. Dan Med J. 2014;61(11):A4952.

12. e-Hälsomyndigheten. www.ehalsomyndigheten.se/lakemedelsstatis-tik/forsaljningsstatistik/

13. Socialstyrelsen. www.socialstyrelsen.se/statistik/statistikdatabas/la-kemedel

14. Läkemedelsboken. Äldre och läkemedelsbiverkningar. www.lakeme-delsboken.se



NOAK och warfarin (DDD/TIN)

apixaban

rivaroxaban

dabigatran

warfarin

8 000

7 000

6 000

5 000

4 000

3 000

2 000

1 000

02011 2012 2013 2014 2015

Figur 4. Definierad daglig dygnsdos per tusen invånare (DDD/TIN) för warfarin och NOAK 2011–2015. Försäljningsstatistik från eHälsomyndigheten 2016-01-10.

Figur 5. Antal rapporter för warfarin och NOAK uppdelade i åldersgrupper. Statistik från svenska biverkningsregistret 2011–2015 (2016-01-10).

warfarin

dabigatran

rivaroxaban

apixaban

An

tal r

ap

po

rte

r

600

400

200

0

0–65 66–80 81–97 okänd

Ålder

Rapportering av åldersgrupp

Många frågor som kommer till Läkemedelsverket hand-lar om vacciner. Frågorna kommer från flera olika håll – sjukvård, apotek, media och från användarna. Det kan vara oroliga föräldrar som hör av sig om barnvacci-nationer, tonåringar om HPV-vacciner och äldre om vacciner mot säsongsinfluensa. Frågorna kan ha uppstått då man har läst det som skrivs på nätet och i kvällspres-sen. Nu finns information om både nytta och risk med vacciner samlad på Läkemedelsverkets webbplats.

InledningMånga av de frågor som kommer till Läkemedelsverket handlar om vacciner. Frågorna kommer från olika håll – från sjukvård, apotek, media och från användarna. Det kan vara oroliga föräldrar som hör av sig om barnvaccinationer och föräldrar till tonåringar eller tonåringar själva som undrar om HPV-vacciner. Inför varje influensasäsong hör även många äldre av sig och har frågor om vaccin mot säsongsin-fluensa. Är vacciner säkra? Vad innehåller vacciner? Måste man vaccinera sig? Hur tillverkas vacciner? Nu finns samlad information om vacciner på Läkemedelsverkets webbplats:

www.lv.se/vaccin. Denna information kan vara till nytta för förskrivare och apotek vid frågor från patienter.

VaccininformationPå ett enkelt och lättförståeligt språk förklarar vi nyttan med vacciner och vaccinationer, hur ett vaccin fungerar samt hur vacciner utvecklas, testas och godkänns. Vi tar även upp vad som händer efter godkännandet med avseende på säker-hetsövervakning och biverkningsrapportering. De vanlig-aste tillsatsämnena tas upp och det förklaras varför de

finns med. Vi har även med några vanliga frågor med svar. Vi beskriver olika vacciner, bland annat vacciner som ingår i barnvaccinationsprogrammet, vacciner som används mot HPV/livmoderhalscancer och vacciner vid säsongsinfluensa och vid pandemier.

Mer informationDet är flera myndigheter och organisationer som ansvarar för olika aspekter av vacciner och vaccininformation. På Läkemedelsverkets informationssidor om vacciner och vac-cination finns det länkar till bland annat Folkhälsomyndig-heten för smittskyddsfrågor, Socialstyrelsen för vaccina-tionsprogram och 1177 Vårdguiden för vårdrelaterade frågor.


Information om vacciner och vaccination på Läkemedelsverkets webbplats


Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected]

Såväl hälso- och sjukvården, myndigheter och läkeme-delsföretag är viktiga aktörer för att minimera risken för felaktig hantering av läkemedel. Nu har den europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA, tagit fram riktlinjer som rör läkemedelshanteringsfel för läkemedelsföretagen och de europeiska läkemedelsmyndigheterna. EMA har också lanserat en webbsida riktad till hälso- och sjukvårdsper-sonal för att öka fokus på risker för felaktig hantering av läkemedel och hur de kan förebyggas.

Läkemedelshanteringsfel (Faktaruta 1) drabbar enskilda patienter och medför extra arbete och stora kostnader för hälso- och sjukvården. Vid svenska sjukhus har omfattande journalgranskningsstudier genomförts under åren 2013–2014 med syfte att förbättra patientsäkerheten. Med hjälp av markörbaserad journalgranskning av totalt 38 555 vårdtill-fällen påvisades en eller flera skador i 12 % av vårdtillfällena (1). Läkemedelsrelaterade skador stod för 9 % av alla ska-dorna och ungefär hälften av dessa bedömdes som undvik-bara (så kallade vårdskador).

Om ett läkemedelshanteringsfel inträffar vid flera tillfäl-len, upprepas enligt liknande mönster eller leder till allvarlig

skada för patienten är det viktigt att gå till botten och för-söka förstå bidragande, bakomliggande orsaker. Flera aktö-rer behöver delta i arbetet för att begränsa antalet läkeme-delshanteringsfel. Exempelvis ska vårdgivaren utreda händelser som har medfört eller hade kunnat medföra en vårdskada, Socialstyrelsen utfärdar föreskrifter om läkemedelshante-ring i hälso- och sjukvården och Inspektionen för Vård och Omsorg (IVO) utövar tillsyn kring hälso- och sjukvårdens organisation, rutiner och kompetens. Läkemedelsverket ut-reder, och vidtar vid behov åtgärder, kring bakomliggande orsaker kopplade till läkemedelsproduktens egenskaper.

Vad kan läkemedelsmyndigheter och företag göra?Läkemedelsverket har tillsammans med övriga europeiska läkemedelsmyndigheter och EMA ett produktansvar som innebär granskning av läkemedel innan de får säljas och sä-kerhetsövervakning under hela läkemedlets livscykel. Denna säkerhetsövervakning omfattar också ogynnsamma effekter (läkemedelsbiverkningar) till följd av läkemedelshanteringsfel.


Det finns idag flera nyhetsbrev från Läkemedelsverket. Bland andra Nytt från Läkemedelsverket som publiceras varje vecka med information om bland annat nya läkemedel, indrag-ningar och säkerhetsinformation. Detta nyhetsbrev är skapat med fokus på dig som arbetar kliniskt. Välkommen att pre-numerera! www.lv.se/nyhetsbrev

Nyhetsbrev från Läkemedelsverket


Viktigt arbete för att förebygga felaktig hantering av läkemedel

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000398.jsp&mid=WC0b01ac058098f1c0

Läkemedelsverket och EMA utför ett kontinuerligt arbete för att förebygga uppkomsten av läkemedelshanteringsfel. I detta arbete ingår exempelvis att• granska att läkemedlets namn, märkning och förpack-

ning inte är för lika andra läkemedel, så förväxling kan undvikas

• granska att instruktionerna i bipacksedel och produkt-resumé (SmPC, som FASS-texten baseras på) är kor-rekta och utförliga så att läkemedlet kan användas på avsett vis.

Om särskilda risker identifieras kan myndigheterna begära att läkemedelsföretagen utarbetar utbildningsmaterial till hälso-och sjukvårdspersonal och patienter.

Förebyggande arbete med nya riktlinjerTvå nya riktlinjer från EMA beskriver hur europeiska läke-medelsmyndigheter och läkemedelsföretag ska dokumente-ra, koda, rapportera och utvärdera läkemedelshanteringsfel, Good practice guide on recording, coding, reporting and as-sessment of medication errors (2), respektive hur de ska gå tillväga för att minimera riskerna för att läkemedelshante-ringsfel ska inträffa, Good practice guide on risk minimisa-tion and prevention of medication errors (3).

EU good pharmacovigilance practices (GVP) kräver att läke-medelsföretagen i sina periodiska säkerhetsuppdateringar, PSUR:ar, sammanfattar information om läkemedelshante-

ringsfel. Denna dokumentation ska ske oavsett om hante-ringsfelen kopplats till ogynnsamma effekter hos patienten eller inte. I läkemedelsföretagens riskhanteringsplaner, RMP, ska tillgänglig kunskap om risker för felaktig hantering av läkemedlet ingå i den kontinuerliga bedömningen av läke-medlets nytta-riskbalans. Via dessa vägar får läkemedelsmyn-digheterna del av den tillgängliga kunskapen om läkeme-delshanteringsfel.

Ytterligare ett sätt för läkemedelsmyndigheterna att få in uppgifter om hanteringsfel som har koppling till ogynn-samma effekter hos patienten är via systemet för spontan-rapportering av misstänkta läkemedelsbiverkningar från hälso- och sjukvårdspersonal och konsumenter (4). Biverk-ningsrapporterna bearbetas av Läkemedelsverket och sparas också i en gemensam europeisk databas, EudraVigilance (5), vilket är en fördel för att öka kunskapen om sällsynta nega-tiva händelser som misstänks ha en koppling till ett läkemedel.

Enligt EMA:s riktlinje (2) delas läkemedelshanteringsfe-len in beroende på om de resulterat i skadliga/ogynnsamma effekter hos patienten eller inte. Situationer där hälso- och sjukvårdspersonals agerande varit avgörande för att förhin-dra att ett inträffat läkemedelshanteringsfel når patienten (near miss) utgör en egen kategori av läkemedelshanterings-fel. Ett sådant exempel kan vara att ett läkemedel iordningställts på ett felaktigt sätt, men att felet upptäcktes, så att sjuksköter-skan aldrig administrerade läkemedlet till patienten. Tänkbara risker för läkemedelshanteringsfel kan också uppmärksammas



Tabell I. Typer av läkemedelshanteringsfel enligt EMA:s riktlinje (2). ME (Medication Error) används som förkortning för läke-medelshanteringsfel. ADR (Adverse Drug Reaction) används som förkortning för läkemedelsbiverkning. Baserad på tabell 1 i referens 2.

ME har inträffat

ADR Patientsäkerhet Farmakovigilans

Typ av ME Benämning Benämning enligt EMA

Läkemedelsmyndigheternas system för säkerhetsövervakning

ME som lett till skadlig/ogynnsam reaktion på ett läkemedel

Ja Ja Negativ händelse

Medication error with adverse reaction(s)

Biverkningsrapportering

Företagets PSUR och RMP

ME som inte orsakat skada

Ja Nej Tillbud Medication error without adverse reaction(s)


ME som förhindrats från att inträffa

Ja Ej relevant Near miss Intercepted medi-cation error


Potentiella ME Nej Ej relevant Risk Circumstance or information capa-ble of leading to medication error


Faktaruta 1. Felaktig läkemedelshantering.

Läkemedelshanteringsfel, på engelska medication error (ME), innebär en oavsiktlig avvikelse i läkemedelshanteringen, som leder till eller som skulle kunna leda till ogynnsam effekt hos patienten. Ett hanteringsfel anses vara möjligt att förebygga och kan uppstå i samband med ordination, iordningställande, förvaring eller administrering av läkemedel.

EMA:s beskrivning av medication error lyder: “A medication error is an unintended failure in the drug treatment process that leads to, or has the potential to lead to, harm to the patient.”

https://lakemedelsverket.se/malgrupp/Halso---sjukvard/Ny-EU-lagstiftning-om-sakerhetsovervakning-av-lakemedel-famakovigilans/4Riskhanteringsplan/

https://lakemedelsverket.se/malgrupp/Foretag/Lakemedel/PSUR-Work-Sharing-human/

Det finns behov av att öka tillgängligheten av infor-mation från Läkemedelsverket. Detta visas i en för-studie om information till apotek som Läkemedelsverket genomfört. Som följd har ett förbättringsprojekt på-börjats, med fokus på den information som finns på Läkemedelsverkets webbplats.

Apoteken är viktiga aktörer för folk- och djurhälsan i Sverige. Läkemedelsverket har idag flera ansvarsområden som berör apotekens verksamhet, såsom tillståndsgivning för apotek och godkännande av läkemedel med mera. Läkemedelsverk-ets information om dessa områden kan bidra till en ända-målsenlig apoteksverksamhet och en patientsäker läkeme-delsanvändning, förutsatt att personal på apotek, oavsett aktör, har möjlighet att ta del av informationen. Mot denna bakgrund har Läkemedelsverket genomfört en förstudie om information till apotek.

Syftet med förstudien var att ta reda på vilka behov av information apoteken har och hur informationen lämpligast kan tillhandahållas. Även Läkemedelsverkets behov av att nå ut till apoteken kartlades. Kartläggningen av apotekens behov genomfördes bland annat med hjälp av telefoninter-vjuer med farmaceuter på apotek och analys av enkätsvar från Läkemedelsverkets webbplats.

Flera olika informationsområden som är av vikt för apotek-ens verksamhet identifierades. Till exempel behövs informa-tion om regelverk, apoteksdrift, olika typer av produkter, licensförskrivning och utbytbara läkemedel. Mycket av den information som apoteken har behov av finns på olika delar av Läkemedelsverkets webbplats. Webbplatsen visade sig också vara den mest användbara informationskanalen för att nå alla olika intressentgrupper inom målgruppen apotek, vilka delvis har samma informationsbehov. Förstudien visa-de att informationen i vissa fall är svår att hitta och att det kan vara svårt att söka på webbplatsen. Det visade sig även finnas behov av att anpassa eller lägga till viss information på webbplatsen för att om möjligt bättre fylla apotekens behov.

Utifrån förstudiens slutsatser genomför Läkemedelsverket nu ett förbättringsprojekt. Projektet syftar till att förbättra tillgängligheten av olika typ av information till apotek, med tyngdpunkt på Läkemedelsverkets webbplats. Inom projek-tet kommer bland annat relevanta webbsidor att ses över för eventuella justeringar och viss ytterligare information kan komma att tillföras. Utförda förändringar kommer att med-delas till intressenterna. En utvärdering av projektet kom-mer att genomföras.

utan att det finns en verklig händelse att utgå från (potential error). De verktyg läkemedelsmyndigheterna har att tillgå för att skaffa sig kännedom om dessa fyra typer av läkemedelshan-teringsfel finns sammanfattade i Tabell I.

Rekommendationer utarbetade för högriskläkemedelVia sidan Recommendations on medication errors på EMA:s webbplats (6) samlar EMA information om läkemedelshan-teringsfel. Målgruppen är hälso- och sjukvårdspersonal som fördjupar sig på området. Ett exempel på hur den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté, PRAC, bi-dragit i det förebyggande arbetet är genom utarbetandet av riktlinjer om riskminimering i samband med att insulin med högre koncentration än 100 E/ml (7) och insulin i fast kombination med annan blodsockersänkande substans (8) godkänts för försäljning i Europa.

Hälso- och sjukvårdspersonal har en avgörande bety-delse för att skapa ett systematiskt lärande kring läkemedels-hanteringsfel genom att rapportera dessa via Läkemedels-verkets system för biverkningsrapportering, via sjukvårdens system för risk- och händelseanalys och via IVO:s system för anmälningar via lex Maria. Därmed blir det möjligt att ut-reda händelsen eller risken, och vid behov har olika aktörer sina åtgärder för att minska risken för att liknande händelser inträffar i framtiden.

Referenser1. Sveriges Kommuner och Landsting; Skador i vården – sammanställ-

ning av klinikvisa resultat. Markörbaserad journalgranskning januari 2013–juni 2014. 2014. http://webbutik.skl.se/bilder/artiklar/pdf/7585-295-9.pdf

2. EMA. Good practice guide on recording, coding, reporting and as-sessment of medication errors. EMA/762563/2014. 2015-10-23. http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regu-latory_and_procedural_guideline/2015/11/WC500196979.pdf

3. EMA. Good practice guide on risk minimisation and prevention ofmedication errors. EMA/606103/2014. 2015-11-18. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2015/11/WC500196981.pdf

4. Läkemedelsverket. Rapportera biverkningar. 2015-06-25. https://lakemedelsverket.se/malgrupp/Halso---sjukvard/Rapportera-bi-verkningar/

5. EMA. Eudravigilance. 2015-08-28. https://eudravigilance.ema.eu-ropa.eu/human/index.asp

6. EMA. European Medicines Agency – Human medicines – Recom-mendations on medication errors. 2015. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/docu-ment_listing_000398.jsp&mid=WC0b01ac058098f1c

7. EMA. Guidance on prevention of medication errors with high-strength insulins. EMA/134145/2015. 2015-11-27. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2015/11/WC500197133.pdf

8. EMA. Guidance on prevention of medication errors with diabetesmedicines containing insulin and a non-insulin active substance. EMA/134144/2015. 2015-11-27. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_gui-deline/2015/11/WC500197131.pdf



Projekt för att förbättra Läkemedelsverkets information till apotek

http://webbutik.skl.se/bilder/artiklar/pdf/7585-295-9.pdf

https://lakemedelsverket.se/malgrupp/Halso---sjukvard/Rapportera-biverkningar/

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2015/11/WC500196979.pdf


https://eudravigilance.ema.europa.eu/human/index.asp

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000398.jsp&mid=WC0b01ac058098f1c





Attentin (dexamfetaminsulfat) – revidering av läkemedelsmonografiLäkemedelsverkets värdering i monografin för Attentin, som publicerades på webbplatsen den 22 december 2014 samt i Information från Läkemedelsverket nr 1:2015 (utgivningsdatum 27 februari 2015), har justerats på grund av en språklig otydlighet om hur Attentin ska användas. I den tidigare versionen angavs att Attentin var avsett för situationer när långverkande dexamfetamin behövde kompletteras med ett kortverkande alternativ. Läkemedelsverket har uppmärksammats på att denna skrivning kan tolkas som att Attentin i första hand är tänkt som tillägg till lisdexamfetamin, som kombinationsbehandling. I den nya versionen anges att Attentin är avsett för de situationer då man önskar ett kortare tillslag och/eller en kortare duration än lisdexamfetamin ger. Ändringen stöds

av Läkemedelsverkets kvalitetsgrupp. Den reviderade monografin kan läsas i sin helhet på Läkemedelsverkets webbplats,

www.lv.se/monografier.

Läkemedelsverket har tagit fram en film om växtbase-rade läkemedel och andra egenvårdsprodukter innehål-lande växtmaterial.

Filmen kan vara av stort värde för dig som möter patienter som använder dessa produkter. Filmen är uppdelad i tre

delar. Varje del är under 10 minuter och kan ses var för sig. Det finns också en mycket kort sammanfattning på 1,5 mi-nuter.

Se filmen på www.lakemedelsverket.se under fliken Hälso- & sjukvård eller via snabblänk: lv.se/vbl.

Vad gömmer sig på egenvårdshyllan?

Rättelse i behandlingsrekommendationen ”Läkemedelsbehandling av multipel skleros (MS)”I behandlingsrekommendationen om MS som publicerades i nr 6 2015 användes termen ”magnetröntgen” på sidan 13. Den korrekta termen är magnetisk resonanstomografi. Detta har korrigerats både i den elektroniska versionen av behandlingsrekommenda-tionen och i tidskriften som finns på Läkemedelsverkets webbplats.

Ämne Datum för expertmöte

Läkemedelsbehandling av depression och ångestsyndrom 3–4 februari

Veterinärmöte: Dosering av antibiotika till hund 10–11 mars

Läkemedelshantering och barn 18–19 maj

Antikoagulantia vid förmaksflimmer 26–27 maj

Långvarig icke-cancerrelaterad smärta hos barn och vuxna 26–27 oktober

Läkemedelsverkets expertmöten 2016



Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) slut-förde i november förra året sin granskning av ett eventu-ellt samband mellan HPV-vaccin och sjukdomstillstån-den CRPS och POTS. EMA:s vetenskapliga kommitté CHMP bekräftade då PRAC:s slutsats att tillgängliga data inte stöder ett orsakssamband mellan vaccinerna (Cervarix, Gardasil/Silgard och Gardasil-9) och CRPS eller POTS.

Det finns ingen anledning att ändra hur HPV-vaccinerna Cervarix, Gardasil/Silgard och Gardasil-9 används eller ändra den aktuella produktinformationen för vaccinerna. Det antal fall av CRPS och POTS som rapporterats ligger i nivå med vad som kan förväntas i den aktuella åldersgruppen flickor och unga kvinnor (10–19 år). Detta har EMA:s vetenskapliga kommitté CHMP slagit fast, sedan myndighe-

tens säkerhetskommitté PRAC överlämnat sin utredning tillsammans med ytterligare synpunkter från patientgrupper. Slutsatsen baseras på analyser av data från kliniska pröv-ningar och data som erhållits efter att läkemedlen börjat marknadsföras, granskning av vetenskaplig litteratur, rap-porter om misstänkta biverkningar från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal, samt uppgifter från medlemsländerna och andra länder, och information som lämnats in av allmän-heten. EMA har också samrått med en grupp experter på dessa sjukdomstillstånd och inom neurologi, kardiologi och läkemedelsepidemiologi.

CHMP:s rekommendation kommer nu att överlämnas till Europeiska kommissionen, som kommer att fatta ett slutgil-tigt beslut.

För ytterligare information se Läkemedelsverkets webb-plats www.lakemedelsverket.se

Vetenskapligt stöd saknas för att HPV-vacciner orsakar CRPS eller POTS

Avregistrering av Teovent

Teovent rektallösning har avregistrerats på företagets begäran. Teovent är ett luftrörsvidgande medel som främst används i akutsjukvård som tillägg till annan behandling vid akut astma hos små barn. Anledningen till avregistreringen är brist på råvara (kolinteofyllinat) från leverantören.

För information om behandlingsalternativ hänvisas till Läke-medelsverkets rekommendationer för läkemedelsbehand-ling vid astma www.lv.se/behandlingsrekommendationer.

Avregistreringen trädde i kraft den 31 december 2015.

Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se

https://lakemedelsverket.se/Alla-nyheter/NYHETER-2015/EMA-bekraftar---vetenskapligt-stod-saknas-for-att-HPV-vacciner-orsakar-CRPS-eller-POTS/

FR ÅGOR TILL L ÄKEMEDELSVERKET

Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Frågorna på denna sida har besvarats av farmaceut och vid behov kvalitetssäkrats av kliniker inom området. De besvaras framför allt med utgångspunkt från godkänd produktinformation eller andra dokument som Läkemedelsverket och EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten, står bakom. Har du en fråga? Vi nås via e-post [email protected] eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupp- lysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 8.00–20.00.

Frågor till Läkemedelsverket

?


Vem avgör vilka läkemedel som får förskrivas kostnadsfritt enligt smittskyddslagen (SML)? Finns det en lista över dessa läkemedel och får pyridoxin förskrivas enligt SML?

Läkemedelsverket reglerar inte vilka läkemedel som enligt smittskyddslagen, SML, får förskrivas kostnadsfritt för pa-tienten. Läkemedel som förskrivs enligt SML tillhör inte någon särskild kategori av läkemedel utan utgörs av alla de olika läkemedel som ordineras till en patient som har eller misstänks ha en allmänfarlig smittsam sjukdom och som behövs för att minska risken för smittspridning. Det finns alltså ingen lista på läkemedel som är godkända att förskriva enligt SML. I Smittskyddslagen, som finns på Riksdagens webbplats www.riksdagen.se, nämns i kapitel 7 paragraf 1 regler för ersättning vid behandling enligt SML:

”Läkemedel som har förskrivits av läkare mot en allmän-farlig sjukdom och som läkaren bedömer minska risken för smittspridning är kostnadsfria för patienten.”

För att få ett närmare svar på om pyridoxin kan förskrivas enligt SML kan du kontakta Folkhälsomyndigheten som har tagit över de uppgifter som Smittskyddsinstitutet tidigare hade. De har även övertagit flera uppgifter på smittskyddsområdet från Socialstyrelsen.

När kommer det att bli möjligt för min läkare att skriva ut något av de nyligen godkända läkemedlen för viktreduktion, Mysimba (bupropion + naltrexon) och Saxenda (liraglutid)?

Mysimba och Saxenda är två nya läkemedel godkända via en central procedur inom EU. Det betyder att läkemedlen också är godkända i Sverige med samma indikationer. Däremot marknadsförs inget av läkemedlen här. Trots att ett läkeme- del godkänns för försäljning i flera länder samtidigt kan

företaget besluta att inte marknadsföra produkten överallt, det är upp till företaget att bestämma var de vill marknads-föra sitt läkemedel. Läkare kan trots detta skriva ut läkemed-let men det kan vara svårt för apoteken att beställa det. Apoteken måste beställa en utländsk förpackning och till viss del tillföra ny märkning samt se till att en svensk bipacksedel medföljer förpackningen. Då ett läkemedel godkänns i hela EU måste det finnas godkänd produktinformation på alla språk. Bipacksedlar och produktresuméer finns tillgängliga på den europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA) webb-plats via vår webbplats (där finns instruktioner för hur du letar upp dokumenten).

Läkemedelsverket har inga uppgifter om när Mysimba och Saxenda kommer att bli tillgängliga i Sverige. Det bästa är att vända sig direkt till läkemedelsföretagen som mark-nadsför respektive produkt och höra vad de har för planer.

Jag har ätit Levaxin tabletter 100 mikrogram i många år. Förpackningarna har bytt utseende och företagsnamn. Sedan jag började med tabletterna från de nya förpackningarna har jag fått symtom på underfung-erande sköldkörtel. Är det exakt samma hjälpämnen i den nya produkten som i den förra?

Det stämmer att Takeda har köpt upp Nycomed och tagit över deras produkter, därav förändringen i företagsnamn och byte av utseende på förpackningen. Vid en jämförelse med äldre versioner av produktinformationen (bipacksedel och produktresumé) framkommer det att innehållet av hjälpämnen i produkten är detsamma som tidigare. Då du har fått symtom på underfungerande sköldkörtel rekom-menderar jag att du tar upp frågan med din läkare. Det kan vara så att funktionen av sköldkörteln har förändrats och du kan eventuellt behöva en annan dos av läkemedlet.

www.riksdagen.se


GIF TINFORMATIONSCENTR ALEN

GiftinformationscentralenDen svenska Giftinformationscentralen startade 1960 som en av de första i Europa. Sedan 2009 är centralen en själv-ständig enhet inom Läkemedelsverket. GIC:s huvuduppgift är att per telefon informera sjukvård och allmänhet om risker och symtom vid olika typer av akut förgiftning, samt att ge råd om lämplig behandling. Här följer information om aktuella frågeställningar inom vårt område. Vill du rådfråga GIC i samband med ett aktuellt förgiftningsfall kan du nå oss på vårt telefonnummer för sjukvårdspersonal: 08-736 03 84.

För att undersöka orsakerna till överdosering eller felan-vändning av fentanylplåster har Giftinformationscentra-len (GIC) utfört en retrospektiv genomgång av de tillbud med fentanylplåster som rapporterats till centralen under åren 2000–2013. Ålder, kön, orsaken till överdosen, samt exponeringsväg och symtom togs fram ur materialet.

Av de 183 personer som exponerats för dessa plåster var majoriteten vuxna (23 personer var äldre än 70 år), medan endast en var tonåring. Två tillbud gällde små barn. Andelen män var något högre än andelen kvinnor.

Missbruk av fentanylplåsterFärdiganvända depotplåster innehåller så mycket som 30–85 % kvarvarande aktiv substans och kan därför användas i missbrukssyfte. I 74 fall var det uppenbart att missbruk var orsak till förgiftningen. Patienten hade då oftast svalt eller tuggat på plåstret. Ett annat vanligt exponeringssätt var att man slammat upp substans från plåstret och injicerat lösningen intravenöst. Dermal exponering i missbrukssyfte var heller inte ovanligt. Även rökning eller upphettning och inhalering av plåster förekom i några fall. I ett fall var exponeringen rektal.

Oavsiktlig överdoseringI en knapp tredjedel av fallen var överdosen oavsiktlig. För personer över 70 år var accidentell överdos/felanvändning den vanligaste orsaken till förgiftningssymtomen. De äldre hade ibland på grund av glömska applicerat flera plåster på huden och i några fall hade dementa patienter tuggat på eller svalt plåstren av misstag.

Ett par fall gällde små barn. I det ena fallet delade barnet säng med en släkting som behandlades med fentanyl och plåstret hade under natten ramlat av och råkat fästa vid bar-nets hud. I det andra fallet hade barnet hittat ett använt plåster i soporna och svalt ner det (se fallbeskrivning).

Övriga orsakerSuicidförsök/självdestruktivt syfte var orsak till förgiftningen i en femtedel av fallen.

Förgiftningssymtom efter dermal applicering av förskriven terapeutisk dos förekom hos elva patienter (6 %). I några fall kunde orsaken till tillbuden inte fastställas.

SymtombildFentanyl ger vid överdosering, precis som övriga opiater, uttalad andningsdepression med risk för plötslig apné. Dess-utom ses regelmässigt sänkt medvetandegrad och mios. Om inte andningshjälp insätts i tid är risken stor för livshotande hypoxiska hjärnskador. Överlevande patienter kan få bestå-ende funktionsskador orsakade av syrebristen. De patienter i materialet som uppvisade allvarliga opiatsymtom behandlades med antidoten naloxon. I några fall var respiratorbehandling nödvändig. Inga dödsfall rapporterades.

Ett riskabelt läkemedelFentanylplåster, även de som är begagnade och redan använts i terapeutiskt syfte, kan användas i missbrukssyfte. Tillväga-gångssätten är många och riskerna uppenbara. Dödsfall blir alltid underrapporterade i material som bygger på konsulta-tioner av giftinformationscentraler eftersom de flesta döds-fall till följd av förgiftning sker utanför sjukhus. Ett antal fall med dödlig utgång har dock rapporterats i vetenskapliga rapporter och i media både i Sverige och utomlands. Säkra rutiner för hantering och destruering av använda plåster måste finnas så att preparaten inte kommer i orätta händer.

Äldre personer löper större risk att felanvända och därmed överdosera dessa preparat och det kan ifrågasättas om denna beredningsform är lämplig för gamla och dementa patienter.

Riskabel felanvändning av fentanylplåster – erfarenheter från Giftinformationscentralen

16 • INFORMATION FR ÅN L ÄKEMEDELSVERKET 1: 2016 •

G IF TINFORMATIONSCENTR ALEN

Fallbeskrivning – barn

En 1-åring hittades allmänpåverkad och andningsdeprimerad av sin mamma. Ambulans larmades och barnet fördes till sjukhus. Vid ankomsten hade barnet andningsuppehåll. Naloxon gavs med god effekt på vakenhet och andning. Syresättningen sjönk dock igen vid upprepade tillfällen och behandling med naloxon upprepades fyra gånger under de sex första timmarna på sjukhus. Dagen efter ankomsten hade barnet fortfarande viss medvetandesänkning, men var ytterligare en dag senare helt opåverkad. Barnet skrevs ut efter tre dygn. Fentanyl kunde påvisas i urinen.

Det framkom att barnet svalt ett begagnat fentanylplåster (styrka 12 µg) som använts av en familjemedlem under tre dagar och därefter lagts i en soppåse.

Fallbeskrivning – vuxen

En gammal man som bodde på ett äldreboende hittades medvetslös med oregelbunden och ytlig andning. Ambulans tillkallades och mannen hade då en syremättnad på 50 %. Han behandlades med syrgas och fördes till sjukhus. Vid ankomsten till akutmottag-ningen hade saturationen stigit till 97 %, men otillräcklig andningsförmåga gjorde att han lades i respirator. I ankomststatus noterades att han hade mios varför naloxon gavs intravenöst med omedelbar effekt på andning och vakenhetsgrad. Två fentanylplåster hittades på mannens kropp. Dessa avlägsnades, och nästa morgon var patienten fullt vaken och återställd.

Vill du veta mer? På vår webbplats för läkare, www.giftinfo.se finns behandlingsråd vid olika typer av akuta förgiftningar. Här kan du även hitta informa-tion om toxicitet, diagnostik och symtom. En ingång finns även till antidotregistret där det finns en förteckning över samtliga antidoter som förvaras på svenska sjukhus. Texterna i denna databas har ut-formats direkt för läkarkåren och ska ses som ett komplement snara-re än ett alternativ till GIC:s telefonrådgivning.

Vi har även en webbplats för allmänheten, www.giftinformation.se där man kan läsa om bland annat giftiga växter och djur samt kemika-lier. Med sökfunktionen kan man söka på förgiftningsmedel och snabbt få Första hjälpen-råd vid misstanke om förgiftningstillbud. Temasidorna informerar om förgiftningar hos barn, vuxna och husdjur och ger även tips som är aktuella för säsongen.


BEHANDLINGSREKOMMENDATION

Sjukhusförvärvad pneumoni– behandlingsrekommendation

Sammanfattning1. Val av behandling vid sjukhusförvärvad pneumoni

styrs av hur lång vårdtid som föregått insjuknan-det, eventuell invasiv ventilation, förekomst av riskfaktorer för resistenta bakterier, sjukdomens svårighetsgrad och om patienten är immunsuppri-merad eller inte.

2. Till en icke immunsupprimerad patient som in-sjuknar inom fyra dagar efter sjukhusinläggning, som inte respiratorbehandlas eller har riskfaktorer för infektion med resistenta bakterier rekommen-deras i första hand cefotaxim. För andra patienter kan en initialt bredare behandling, ibland kombi-nationsbehandling, vara motiverad.

3. Empirisk behandling mot sjukhusförvärvad pneu-moni är motiverad om patienten uppvisar röntgen-fynd förenliga med pneumoni i kombination med minst två av följande kriterier: feber, förhöjda in-flammatoriska parametrar och purulent luftvägs-sekret.

4. Åtta dagars antibiotikabehandling är i de flesta fall tillräckligt.

5. Adekvat mikrobiologisk diagnostik inkluderande luftvägsodlingar och blododling rekommenderas alltid före insättande av antibiotikabehandling vid sjukhusförvärvad pneumoni.

6. Vid immunsuppression måste man överväga en bredare diagnostik och behandling samt överväga DT-thorax initialt eftersom denna undersökning är känsligare än konventionell lungröntgen för att diagnosticera karakteristiska förändringar, till ex-empel för mögelsvamp.

7. Symtombilden vid pneumoni kan vara diskret hos de allra minsta barnen.

InledningDen 5–6 maj 2015 hölls ett expertmöte där behandling av sjukhusförvärvad pneumoni diskuterades. Vid mötet deltog representanter för berörda medicinska specialiteter tillsam-mans med experter från Läkemedelsverket. Det är vår för-hoppning att rekommendationerna från detta möte ska fungera som beslutsstöd för den enskilda läkaren vid be-handling av dessa infektioner. Rekommendationerna baseras på vetenskaplig dokumentation och, när sådan saknas, på konsensusbeslut.

Behandlingsrekommendationen är baserad på bakgrunds-dokument som innehåller sammanfattningar av aktuell ve-tenskap och erfarenhet avseende behandling av sjukhusför-värvad pneumoni. I bakgrundsdokumenten återfinns också aktuella referenser som texten grundas på.

Rekommendationerna har graderats utifrån NHS Research and Developments evidensgradering.

Bakgrund och preventionDefinitionerFöljande indelning och definitioner har använts i denna be-handlingsrekommendation: • Sjukhusförvärvad pneumoni (HAP, hospital-acquired

pneumonia) definieras som en pneumoni som debuterar ≥ 48 timmar efter sjukhusinläggning.

• Ventilatorassocierad pneumoni (VAP, ventilator-asso-ciated pneumonia) är en undergrupp av sjukhusförvär-vad pneumoni enligt definitionen ovan och definieras som en pneumoni som uppkommer ≥ 48 timmar efter intubation/trakeostomi och start av invasiv ventilation.

Behandlingsrekommendationen inkluderar olika aspek-ter av sjukhusförvärvad pneumoni hos vuxna, barn och im-munsupprimerade, men inkluderar inte vårdrelaterad pneu-moni på sjukhem eller i hemsjukvård. Specifika avsnitt om immunsupprimerade patienter och om barn återfinns sist i detta dokument.

EtiologiVanliga orsaker till sjukhusförvärvad pneumoni är dels gram-negativa bakterier, såsom Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae och non-fermentativa gramnegativa bakterier, som Pseudomonas aeruginosa och Acinetobacter baumannii-gruppen, dels grampositiva kocker såsom Staphylococcus aureus, betahemolytiska streptokocker och pneumokocker. Det är vanligt med flera agens samtidigt och etiologin påver-kas av tidigare antibiotikabehandling, eventuell immun-suppression, annan sjukdom och vårdtid på sjukhus före insjuknandet. Virus och svamp är ovanliga orsaker till sjuk- husförvärvad pneumoni hos immunkompetenta vuxna indi-vider. Tabell I visar bakteriella agens från nedre luftvägsse-kret på intensivvårdsavdelningar i två svenska studier, en från Solna och en från Malmö.

Resultaten från Solna beskriver isolat från de nedre luft-vägarna hos patienter med invasiv ventilatorbehandling, där 74 % av patienterna samtidigt uppfyllde kriterier för pneu-moni. Resultaten från Malmö beskriver isolat från de nedre luftvägarna hos patienter med VAP.

EpidemiologiSedan 2008 genomför Sveriges Kommuner och Landsting (SKL) tillsammans med landets alla landsting regelbundna så kallade punktprevalensmätningar (PPM) av vårdrelaterade infektioner (VRI), vilka inkluderar pneumonier med debut ≥ 48 timmar efter inskrivning på sjukhus (Figur 1). Den

”Påverkbara patientrelaterade riskfaktorer är bland annat rökning och aspiration”



Tabell I. Bakteriella agens detekterade i nedre luftvägssekret hos intuberade patienter vid intensivvårdsavdelningar på Karolinska Universitetssjukhuset Solna respektive Skånes Universitetssjukhus Malmö.

Bakteriella agens Solna 2002–2010Lunginfiltrat ej inklusionskriterium(n = 346)Antal (%)

Malmö 2004–2007Lunginfiltrat inklusionskriterium(n = 65)Antal (%)

Staphylococcus aureus 95 (27) 8 (12)

Haemophilus influenzae 59 (17) 12 (18)

Escherichia coli 58 (17) 9 (14)

Klebsiella species 49 (14) 4 (6,2)

Streptococcus pneumoniae 41 (12) 1 (1,5)

Enterobacter species 31 (9,0) 4 (6,2)

Pseudomonas aeruginosa 30 (8,7) 13 (20)

Stenotrophomonas maltophilia 17 (4,9) 1 (1,5)

Serratia species 16 (4,6) 2 (3,1)

Citrobacter species 10 (2,9) 3 (4,6)

Acinetobacter species 9 (2,6) 0

Proteus species 6 (1,7) 3 (4,6)

Beta-hemolyserande streptokocker 6 (1,7) 1 (1,5)

Morganella species 2 (0,6) 3 (4,6)

totala frekvensen VRI bland alla sjukhusvårdade patienter har i punktprevalensstudien legat mellan 9 och 11 % och prevalensen vårdrelaterade pneumonier har varit cirka 1,5 % (Figur 1). Dessa punktprevalensstudier (där patienter under en dag registreras) överskattar dock den verkliga incidensen av VRI, eftersom patienter som drabbas av VRI har en längre vårdtid. I en stor nationell journalgranskningsstudie som genomförts av SKL vid 63 sjukhus (se nedan), var inci-densen av vårdrelaterad pneumoni drygt 0,5 %, det vill säga cirka en tredjedel av de 1,5 % som uppmätts i prevalensstu-dierna. Trots punktprevalensstudiernas överskattning av antalet patienter som faktiskt drabbas av VRI, används upp-gifterna från dem som underlag för motåtgärder och i öppna jämförelser mellan olika vårdgivare. Det föreligger därför ett behov av nya longitudinella studier som mäter den faktiska incidensen av vårdrelaterade pneumonier.

SKL genomförde under 2013 och första halvåret 2014 en stor nationell journalgranskningsstudie vid 63 sjukhus, om-fattande 29 860 vårdtillfällen. Antalet vårdtillfällen där pa-tienten fick minst en VRI var 1 492, vilket motsvarar 5,0 % av de granskade vårdtillfällena. Av dessa VRI var 11,5 % (n = 172) vårdrelaterade pneumonier och 1,9 % (n = 28) VAP.

När det gäller pneumonier på intensivvårdsavdelningar (VAP) finns det statistik från Svenska Intensivvårdsregistret (SIR), dit 77 av landets 84 intensivvårdsavdelningar är an-slutna och levererar data. Bland patienter som vårdats på inten-sivvårdsavdelning har risken att utveckla VAP varit 0,5–0,7 % mellan 2012 och 2014. Figur 2 visar antal VAP per 10 000 ventilatortimmar 2008–2014.

Riskfaktorer för att utveckla sjukhusförvärvad pneumoniEtt flertal olika faktorer medför ökad risk för att utveckla sjukhusförvärvad pneumoni. Vissa riskfaktorer är svåra eller omöjliga att påverka, såsom hög ålder, manligt kön, under-vikt, malnutrition, komorbiditet, neuromuskulär eller mus-kuloskeletal dysfunktion och oförmåga att förstå eller följa instruktioner.

Till de påverkbara patientrelaterade riskfaktorerna räknas bland annat rökning, aspiration, kroppsläge och luftvägsko-lonisation av bakterier. Behandlingsrelaterade riskfaktorer innefattar bland annat invasiv ventilation, enteral nutrition, immobilisering samt inhalationsterapi med steroider. Medi-cinering med protonpumpshämmare har diskuterats som riskfaktor men ett säkert samband har inte visats.

PatogenesPå sjukhus är det vanligt att patienter koloniseras av sjuk-domsframkallande bakterier i de övre luftvägarna. Sjukhus-förvärvad pneumoni orsakas av aspiration av dessa mikroor-ganismer. Aspiration kan ske innan patienten kommer till sjukhus, i synnerhet om patienten till exempel varit medvets-lös på grund av trauma, förgiftning, stroke eller annan sjuk-dom. Dessutom är det vanligt med mikroaspirationer som sker nattetid även hos helt friska individer. Om aspirationen ger upphov till infektion utöver kolonisation avgörs av bakte-riemängd, bakteriernas virulens, mukociliär funktion, lung-funktion och immunologiskt status lokalt och systemiskt.


Figur 1. Vårdrelaterade infektioner 2008–2014 i somatisk vård: SKL PPM-VRI-mätningar, Sverige, punktprevalensmätning.

6

4

2

0

An

tal V

AP

2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

Detta är en modifierad rapport. Svenska Intensivvårdsregistret 2015-05-06.

Figur 2. Antal fall av VAP per 10 000 ventilatortimmar enligt Svenska Intensivvårdsregistret.

Hos intuberade patienter bryter själva tuben en barriär i skyddet mot kolonisation och infektion. Vid tidig VAP tros hu-vudorsaken vara mikroaspiration förbi kuffen, alternativt aspiration före eller i samband med intubation. Vid sen VAP tros huvudorsaken vara direktkontamination via tuben, till ex-empel vid omvårdnad. En annan tänkbar orsak är atelektaser som genom sekretstagnation bidrar till ökad risk för pneumoni.

PreventionEtt antal åtgärder har föreslagits och används i Sverige i syfte att förhindra sjukhusförvärvad pneumoni, men dessa saknar starkt vetenskapligt stöd. Ett visst stöd finns för att rökstopp, protokoll för urträning ur respirator, tidig mobilisering, höjd huvudända och tillräckligt med vårdpersonal kan förebygga sjukhusförvärvad pneumoni. Data från singel-centerstudier talar även för vårdprogram som kombinerar flera av dessa åtgärder. Evidensen är svag för att probiotika minskar förekomst av VAP.

VT 08 VT 09 VT 10 VT 11 VT 12 VT 13 HT 13 VT 14

2,5 %

2,0 %

1,5 %

1,0 %

0,5 %

0,0 %

Pneu Lunginflammation Cyst Blåskatarr HMI Hud, mjukdelar

GE Smittsamma tarmsjukdomar Sep Blodförgiftning Feb Feber

Pye Njurbäckeninfektion




”Hos intuberade patienter bryter själva tuben en barriär i skyddet mot kolonisation och infektion”

”Infektionsregistrering och följsamhet till basala hygienrutiner föreslås som användbara processmått”

Fysioterapins roll i preventionen av sjukhusförvärvad pneu-moni är inte fastställd. Åtgärder som underlättar tidig mobi-lisering och andning med normala lungvolymer har erfaren-hetsmässigt gynnsam effekt och kan eventuellt minska risken för sjukhusförvärvad pneumoni. Evidensen för sådana åtgärder är dock svag. Evidens saknas också för att fysiote-rapi, pre- och postoperativt, generellt minskar förekomst av sjukhusförvärvad pneumoni. Ytterligare forskning inom området behövs för att belysa vilka patienter som har nytta av fysioterapi i syfte att minska risken för pneumoni.

Följsamhet till basala hygienåtgärder har visat sig reducera risken för uppkomst av vårdrelaterad pneumoni. Subglottis-aspiration, non-invasiv ventilation (NIV) istället för invasiv ventilation vid kronisk obstruktiv lungsjukdom, KOL, och (för vissa patientgrupper) sköljning av munhålan med klor-hexidin har visat sig förhindra uppkomst av VAP; dock har en trend till ökad mortalitet setts i studier med klorhexidinsköljning.

Holländska studier har visat signifikant minskad dödlig-het som ett resultat av Selective Digestive Decontamination (SDD), det vill säga dekontaminering av mag-tarmkanalen med icke resorberbara bredspektrumantibiotika och svamp-medel samt intravenösa bredspektrumantibiotika. Rutin-mässig användning av antimikrobiella medel har visat sig vara betydligt lägre på holländska intensivvårdsavdelningar än på svenska. När data från en av de holländska studierna jämförts med en liknande patientpopulation i Svenska In-tensivvårdsregistret, noteras en trend mot lägre 28-dagars mortalitet i den svenska populationen jämfört med den holländska. Detta kan bero på olikheter mellan patientpo-pulationerna och andra confounders. Vilken betydelse an-vändning av SDD skulle få för mortaliteten och den totala antibiotikaanvändningen på svenska intensivvårdsavdel-ningar är inte studerat, varför SDD för närvarande inte re-kommenderas i Sverige utanför kliniska studier. Långtids-effekterna av att använda reservpreparat som kolistin för dekolonisation är ofullständigt studerade.

KvalitetsindikatorerAtt mäta kvalitet inom pneumoniprevention, liksom i sjuk-vården i övrigt, är svårt. Svenska Intensivvårdsregistret har utarbetat kvalitetsindikatorer för intensivvård. VAP har fram till 2015 varit en av dessa. Från och med 2016 tas denna indikator bort, då mätetalen inte bedöms vara jäm-förbara mellan olika intensivvårdsavdelningar. I ett förbätt-ringsarbete mot sjukhusförvärvad pneumoni kan det vara bättre att använda processmått istället för incidens av sjuk-husförvärvad pneumoni. Till exempel föreslås infektionsre-gistrering och följsamhet till basala hygienrutiner som an-vändbara processmått.

I framtiden kan troligen det så kallade Infektionsverktyget ge en möjlighet till kvalitetsuppföljning av sjukhusförvärvad

pneumoni. Infektionsverktyget är ett nationellt IT-stöd för att dokumentera, lagra och återkoppla information om vårdrelaterade infektioner och antibiotikaanvändning. Hit-tills saknas ett nationellt vårdprogram och en checklista för hur man ska minska risken för sjukhusförvärvad pneumoni. En viktig kvalitetsindikator är följsamhet till rekommenda-tioner om diagnostik, till exempel att alltid ta odling före insättande av antibiotika eller vid byte av antibiotika.

Diagnostik Klinisk diagnostikDiagnosen pneumoni är omöjlig att ställa invändningsfritt. Patogenetiskt är det oftast en successiv övergång från aspira-tion av en mindre mängd bakterier – mycket vanligt hos sjukhusvårdade patienter – som elimineras av immunförsvaret utan signifikanta kliniska symtom, till kliniskt uppenbar infektion. Faktorer som ökar risken för aspiration innebär risk för sjukhusförvärvad pneumoni, till exempel sänkt medvetandenivå, plant ryggläge och enteral nutrition.

Nytillkomna lunginfiltrat är ett avgörande kriterium, men sådana kan också orsakas av många andra patologiska processer. En aktiv klinisk och mikrobiologisk diagnostik och beredskap att snabbt ge behandling, men också om-prövning av insatt behandling är avgörande för optimal handläggning.

I typiska fall har patienten nytillkomna symtom med feber och luftvägssymtom samt nytillkomna röntgeninfiltrat som är förenliga med diagnosen pneumoni, men i många fall är bilden svårtolkad.

Det finns inga allmänt vedertagna standardkriterier för diagnosen pneumoni, men ofta påbörjas empirisk behand-ling om kriterierna nedan uppfylls:1) Lungröntgenfynd förenliga med pneumonisamt 2) Minst två av tre kliniska kriterier:

• feber (> 38°C) eller hypotermi (< 35°C)• förhöjda inflammationsparametrar (LPK, CRP, pro-

calcitonin)• purulent luftvägssekret

Andra kliniska fynd kan vara förhöjd andningsfrekvens, försämrat gasutbyte och cirkulatorisk påverkan.

Mikrobiologisk diagnostikHos sjukhuspatienter, speciellt intensivvårdspatienter, är de centrala delarna av nedre luftvägarna ofta koloniserade med potentiella luftvägspatogener utan att dessa orsakar infek-tion. Detta försvårar tolkningen av odlingsresultaten. För många luftvägsprover görs därför kvantitativ odling, vilket är ett verktyg för att skilja mellan kolonisation och infek-tion. Därmed kan onödig antibiotikabehandling undvikas. För provtyper och gränsvärden vid luftvägsodlingar, se Tabell II. Då pågående antibiotikabehandling kan leda till



Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se

lägre bakteriekoncentrationer har det föreslagits att gräns-värdet för klinisk signifikans ska sänkas hos patienter som redan står på antibiotikabehandling vid provtagningen. Det kan vara svårt att erhålla representativt provmaterial för dia-gnostik hos en stor del av patienterna med misstänkt sjuk-husförvärvad pneumoni. Luftvägsodlingar tagna med hjälp av bronkoskop samt blododlingar är optimalt för diagnosti-ken. Trakealodlingar har lågt bevisvärde om de inte utförs kvantitativt. Odlingar från BAL, skyddad borste och trake-alsekret anses ha högt negativt prediktivt värde för sjukhus-förvärvad pneumoni hos patienter som inte står på antibio-tika i samband med provtagningen. Negativa odlingar kan därmed ge stöd för att patienten inte har sjukhusförvärvad pneumoni.

När patienten inte kan producera sputum och bronko-skopi bedöms olämpligt är inducerat sputum ett alternativ, och det rekommenderas generellt att involvera specialutbild-ad personal (fysioterapeuter eller sjuksköterskor) i provtag-ningen. Urinantigentester kan påvisa pneumokockantigen samt antigen från Legionella pneumophila serogrupp 1. Nasofarynxodlingar används i praktiken trots avsaknad av

studier som visat nytta vid diagnostik av sjukhusförvärvad pneumoni, men borde till stor del ersättas av högre grad av ansträngning för att få sputumprov. Däremot är nasofarynxprover användbara för virusdiagnostik och för aty-piska luftvägsbakterier. Vid avsaknad av andra odlingar kan nasofarynxprover också ge viss uppfattning om resistens-mönster. För provtagning och för tolkning av provsvar, se bakgrundsdokumentet ”Sjukhusförvärvade pneumonier - mikrobiologisk diagnostik”.

Beträffande rekommendationer för val av analys, se Tabell III.

Rekommendationer för provtagning för bakterier och svamp: • Hos patienter på IVA och hos immunsupprimerade

patienter tas helst prover från luftvägar med hjälp av bronkoskop/BAL.

• Sputumodling och nasofarynxprov.• Blododlingar • Urinantigen.Övervakningsodlingar på IVA görs på en del ställen i landet men evidensen för detta är otillräcklig.

Tabell II. Provtyper och gränsvärden vid luftvägsodlingar.

Provtagningsteknik Gränsvärde för klinisk signifikans (cfu/ml)

Nasofarynx Kvantifieras ej

Sputuma ≥ 105–106

Trakealsekret ≥ 105–106

Bronksekret Klassificera som trakealsekret

Bronksköljvätska Kvantifieras ej

BALb ≥ 104

Skyddad borstec ≥ 103

a Inklusive inducerat sputum (inhalation av hyperton koksaltlösning).

b BAL via bronkoskop, aspiration av cirka 100 ml koksalt. Inom intensivvården tas ofta BAL via bronkoskop, aspiration av 1–10 ml (lågvolyms-BAL).

c Koncentrationen i buljongen som borsten transporteras i.



Tabell III. Rekommenderad provtagning vid misstänkt HAP/VAP. Kryss i tabellen innebär att den diagnostiska metoden bör utföras. Kryss inom parentes innebär att man bör överväga att utföra diagnostiken utifrån klinisk bild.

Mikrobiologiskt test HAP exkl. VAP VAP HAP hos immunsupprimerade

Bakterier

Nedre luftvägsodling × × ×

Blododlingar × × ×

Urinantigen - pneumokocker × × ×

Urinantigen samt påvisande av Legionella i nedre luftvägar

(×) (×) ×

PCR Mycoplasma/Chlamydophila (×) (×) ×

Mykobakterier (×) (×) ×

Nocardia ×

Virus

PCR för luftvägsvirus (×) (×) ×

Kvantitativ PCR för CMV i BAL, ev. i blod

×

Svamp

Pneumocystis jirovecii (×) ×

Mögelsvampdiagnostik (×) ×

Radiologisk diagnostikLungröntgen är i de flesta fall förstahandsdiagnostik. Ny-tillkommet lunginfiltrat tillsammans med kliniska tecken på infektion och positivt mikrobiologiskt fynd används för att diagnostisera sjukhusförvärvad pneumoni. Utveckling av dessa manifestationer hos en tidigare frisk individ talar för pneumoni, men dessa parametrar är mindre säkra hos inva-sivt ventilerade patienter. De radiologiska tecknen till pneumoni utvecklas oftast långsammare än de förändringar som förekommer vid atelektaser, aspiration, blödningar eller lungödem. Progress av lunginfiltrat på röntgen sker nästan alltid parallellt med försämrad klinik. Hos en patient som inte svarar på behandling och har en svårbedömd rönt-genbild kan DT vara användbar som ytterligare ett diagnos-tiskt verktyg för att påvisa komplikationer till pneumoni, såsom abscess och empyem, eller utesluta annan patologi hos patienten. Se avsnittet om immunsupprimerade patien-ter i denna behandlingsrekommendation, samt bakgrunds-dokumentet ”Klinisk diagnostik”.

Normal lungröntgen utesluter inte pneumoni vid kraftigt nedsatt immunförsvar, särskilt vid långvarig neutropeni. Se avsnittet om allvarligt immunsupprimerade patienter i denna behandlingsrekommendation.

DifferentialdiagnoserEtt flertal icke infektiösa sjukdomar kan maskera sig som pneumonier med identiska lunginfiltrat på lungröntgen. Lungröntgenförändringar kan orsakas av bland annat lung-ödem, aspiration, atelektaser och blödningar, och ibland också av mer ovanliga sjukdomstillstånd.

Handläggning och behandlingSvårighetsgradVid samhällsförvärvad pneumoni finns flera system för att gradera svårighetsgrad av sjukdomen. Motsvarande system saknas för sjukhusförvärvade pneumonier. Bedömning av infektionens svårighetsgrad och val av vårdnivå på avdelning bör bland annat grundas på allmäntillstånd, gasutbyte, andningsarbete, påverkan av cirkulation och cerebrala funk-tioner samt bakomliggande funktions- och sjukdomsgrad. Därtill kan andra icke infektionsspecifika system för grade-ring av svårighetsgrad, så kallade early warning scores, vara användbara (Rekommendationsgrad D).

Principer för antibiotikabehandlingVid HAP och VAP ska mikrobiologisk provtagning genom-föras före insättande av antibiotikabehandling. Inför intravenös antibiotikabehandling bör blododlingar alltid utföras (Rekommendationsgrad D).

Det är viktigt att ge korrekt antibiotikabehandling så snabbt som möjligt. Såväl fördröjd som inadekvat antibiotika-terapi innebär avsevärt försämrad prognos. Därför anses den bästa strategin för att nå bästa möjliga vårdresultat vara att initialt ge bred antibiotikabehandling, för att efter odlingssvar skifta till ett antibiotikum med smalare anti-bakteriellt spektrum.

Det finns inget stöd i litteraturen för att kombinationsbe-handling med betalaktamantibiotika och aminoglykosid eller kinolon har bättre effekt än monoterapi med betalaktamantibiotika. Initial kombinationsbehandling vid VAP



kan vara indicerat huvudsakligen för att bredda spektrum och därmed minska risken för inadekvat behandling innan svar på odling och resistensbestämning föreligger. Vid VAP som inträffar efter mer än fyra dagars sjukhusvård rekommenderas därför i internationella riktlinjer initial kom-binationsbehandling med två antibiotika med pseudomonasaktivitet ur olika antibiotikaklasser. Vid kombina-tionsbehandling rekommenderas starkt övergång till mono-terapi efter odlingssvar med resistensbestämning. Även i avsaknad av positivt odlingssvar ska å ena sidan skifte till monoterapi övervägas. Till mindre svårt sjuka patienter med sjukhusförvärvad pneumoni bör å andra sidan en alltför bred antibiotikabehandling undvikas för att minska risken

för utökad resistensproblematik. För antibiotikarekommendationer till barn och im-

munsupprimerade patienter hänvisas till separata avsnitt i

detta dokument. Vid val av initial antibiotikabehandling har tre faktorer

visat sig ha en avgörande betydelse:• hur länge patienten har vårdats på sjukhus före insjuk-

nandet i pneumoni• huruvida patienten behandlas med invasiv ventilation,

det vill säga är intuberad eller trakeotomerad• förekomst av definierade riskfaktorer som:

- vård utomlands under det senaste halvåret- antibiotikabehandling eller sjukhusvård inneligga- de i två dagar eller mer under de närmast föregående 90 dagarna- eget bärarskap av multiresistent patogen, eller om man har kontakt i samma hushåll som är bärare- immunsupprimerande sjukdom och/eller behandling (se även separat avsnitt)

Expertgruppen har valt att dela in behandlingsrekom-mendationerna i tre nivåer, där ovanstående faktorer som påverkar risken för att infektionen är orsakad av mer resistenta bakterier samt sjukdomens svårighetsgrad tas i beaktande, se Tabell IV a–c.

Det finns för närvarande inga studier som har visat en påtaglig klinisk nytta av att använda antibiotika i aerosol-form hos patienter med pneumoni. Inhalationsbehandling med antibiotika kan vara aktuellt när det på grund av multi-resistens inte finns några andra terapeutiska alternativ, eller vid otillräcklig effekt av parenteral antibiotikabehandling. Expertgruppen rekommenderar att inhalationsbehandling endast ges som tillägg till parenteral behandling (Rekom-mendationsgrad D). Val av utrustning och framför allt till-vägagångssätt vid administrering av antibiotika i aerosol-form skiljer sig från det vid administrering av bronkdila- terande läkemedel. Vid behandling med läkemedel i aerosol-form ska även arbetsmiljöaspekter beaktas.

Rekrytering av avstängda lungvolymer förbättrar cirku-lationsfördelningen i lungan och har visats kunna ge för-bättrad effekt av antibiotika vid cystisk fibros. Det finns an-ledning att tro att situationen är likartad hos patienter med liknande status men med annan diagnos.

ProblempatogenerStenotrophomonas maltophiliaFynd av Stenotrophomonas maltophilia i luftvägssekret representerar oftast endast kolonisering, men bakterien kan också orsaka nedre luftvägsinfektioner, framför allt hos im-munsupprimerade patienter och hos patienter med cystisk fibros eller ciliedyskinesi. Bakterien karakteriseras av en naturlig resistens mot ett stort antal antibiotikagrupper. Bäst dokumenterad klinisk effekt har trimetoprim-sulfa-metoxazol och det är endast för detta antibiotikum som brytpunkter för känslighet/resistens finns definierade. Vid allvarlig infektion orsakad av S. maltophilia rekommenderas i första hand behandling med trimetoprim-sulfametoxazol i hög-dos, 15(–20) mg/kg/dag av trimetoprim-komponenten fördelat på 3 doser per dag, max 480 mg × 3 (30 ml × 3 intravenöst) (Rekommendationsgrad D). Koncentrations-bestämning av sulfametoxazol bör utföras, med rekommen-derat dalvärde 500–600 mikromol/l. Vid resistens eller överkänslighet mot trimetoprim-sulfametoxazol har alter-nativa preparat som kinoloner och kolistin prövats. Kinolo-ner har visat god klinisk effekt i fallrapporter. In vitro är le-vofloxacin och moxifloxacin mer aktiva än ciprofloxacin. Man har också observerat synergi in vitro mellan kinoloner och ett flertal betalaktamantibiotika.

Acinetobacter baumannii-gruppenAcinetobacter baumannii-gruppen (A. baumannii, A. noso-comialis och A. pittii) har identifierats som patogener vid sjukhusförvärvad pneumoni och framför allt vid VAP. Öv-riga Acinetobacter-arter är att betrakta som miljöbakterier av tveksam klinisk relevans. Bakterierna koloniserar ofta trakeostomier och luftvägarna är det organsystem som of-tast är involverat vid infektion, vilket huvudsakligen drabbar immunsupprimerade och nedgångna patienter. Resistens-mekanismer har beskrivits för så gott som alla antibiotika-klasser och inkluderar ett flertal mekanismer. Förstahands-alternativet vid antibiotikabehandling av A. baumannii- gruppen är karbapenemer (meropenem eller imipenem) (Rekommendationsgrad D). Om stammen visar sig vara känslig för ciprofloxacin kan detta vara ett behandlingsalter-nativ. För karbapenemresistenta stammar (CRAB) är de terapeutiska alternativen begränsade. CRAB är som regel också resistenta mot andra betalaktamantibiotika, kinoloner och trimetoprim-sulfametoxazol. Rekommenderad be-handling för CRAB är kolistin, som bör kombineras med imipenem eller meropenem – trots resistens (Rekommenda-tionsgrad D). Kombinationen är synergistisk in vitro. Alter-nativt kan kolistin kombineras med rifampicin, med eller utan karbapenem. Rifampicin är levertoxiskt, interagerar med andra läkemedel och kan öka kolistins nefrotoxiska potential.

BehandlingstidÅtta dagars antibiotikabehandling har i de flesta fall samma effekt som 15 dagars behandling. I de fall infektionen orsakas av icke-fermenterande gramnegativa bakterier som P. aeruginosa, Acinetobacter spp. och S. maltophilia ses fler recidiv vid behandling i åtta dagar, varför en behandlingstid på 15 dagar rekommenderas för dessa patogener (Rekommendationsgrad A).



Tabell IV a. Insjuknande inom fyra dagar efter inläggning på sjukhus utan riskfaktorer för resistenta bakterier.

Förstahandsval Cefotaxim 1–2 g × 3.

Vid allvarlig allergi mot betalaktamantibiotika Klindamycin 600 mg × 3 med tillägg av ciprofloxacin 400 mg × 2.

Vid misstanke om Legionella eller annat atypiskt agens

Tillägg av moxifloxacin 400 mg × 1 eller levofloxacin 750 mg × 1 (om inte patienten behandlas med ciprofloxacin), alternativt makrolid, t.ex. erytro-mycin 1 g × 3–4.

Tabell IV a–c. Initial antibiotikabehandling av sjukhusförvärvad pneumoni hos vuxna immunkompetenta patienter (Rekommendationsgrad D).

Samtliga dosrekommendationer avser intravenös behandling till vuxna patienter med normal njurfunktion (för dosering till barn, se Tabell V.)

Tabell IV b. Insjuknande efter mer än fyra dagar på sjukhus eller riskfaktorer för resistenta bakterier (ej intensivvård eller kritiskt sjuk patient på vårdavdelning).

Förstahandsval Piperacillin-tazobactam 4 g × 4. Vid misstanke om ESBL (ej ESBLCARBA)

rekommenderas imipenem 1 g × 3–4 eller meropenem 1–2 g × 3.


Vid misstanke om MRSA Tillägg av linezolid 600 mg × 2 eller vankomycin med laddningsdos 30 mg/kg (max 2 g) följt av 15 mg/kg × 3 alt. 20 mg/kg × 2 (max 1 g × 3 resp. 1,5 g × 2). Dosjustering efter kontroll av dalkoncentrationer, koncen-trationsmål 15–20 mg/l. Dosrekommendationerna avser patienter med nor-mal njurfunktion. Vid nedsatt njurfunktion rekommenderas kontakt med specialist. Val av preparat bör styras av erfarenhet av användande av respek-tive preparat och det mikro-biologiska laboratoriets möjlighet att diagnosti-sera S. aureus med förhöjda MIC-värden. Linezolid eller vankomycin ersät-ter klindamycin vid allvarlig allergi mot betalaktamantibiotika.


Tillägg av moxifloxacin 400 mg × 1 eller levofloxacin 750 mg × 1 (om inte patienten behandlas med ciprofloxacin), alternativt makrolid, t.ex. erytromycin 1 g × 3–4.

Tabell IV c. Insjuknande efter mer än fyra dagar på sjukhus och intensivvård eller kritiskt sjuk patient på vårdavdelning.

Förstahandsval Piperacillin-tazobactam 4 g × 4 eller imipenem 1 g × 3–4 eller meropenem 1–2 g × 3 med tillägg av ciprofloxacin 400 mg × 3. En aminoglykosid är ett alternativ till ciprofloxacin, särskilt vid septisk chock eller vid utbredd kinolonresistens. Val av aminoglykosid beror på lokalt resistensläge och tidi-gare odlingsfynd hos patienten.


Vid misstanke om MRSA Tillägg av linezolid 600 mg × 2 eller vankomycin med laddningsdos 30 mg/kg (max 2 g) följt av 15 mg/kg × 3 alternativt 20 mg/kg × 2 (max 1 g × 3 resp. 1,5 g × 2). Dosjustering efter kontroll av dalkoncentrationer, koncentrationsmål 15–20 mg/l. Dosrekommendationerna avser patienter med normal njurfunktion. Vid nedsatt njurfunktion rekommenderas kontakt med specialist. Val av preparat bör styras av erfarenhet av användande av respektive preparat och det mikrobiologiska laboratoriets möjlighet att diag-nostisera S. aureus med förhöjda MIC-värden. Linezolid eller vankomycin er-sätter klindamycin vid allvarlig allergi mot betalaktamantibiotika.


Tillägg av moxifloxacin 400 mg × 1 eller levofloxacin 750 mg × 1 (om inte patienten behandlas med ciprofloxacin), alternativt makrolid, t.ex. erytromycin 1 g × 3–4.



Bedömning av behandlingssvar och åtgärder vid uteblivet svarVid adekvat behandling ses normalt klinisk förbättring inom 48 till 72 timmar. För patienter som inte förbättras inom denna tid bör förnyad och utvidgad etiologisk dia-gnostik genomföras, inklusive virusdiagnostik. Även icke-infektiösa differentialdiagnoser bör övervägas. Vid påtag-lig försämring bör dessa åtgärder och byte av terapi övervägas tidigare. Om den kliniska misstanken om pneumoni efter 48 till 72 timmars behandling bedöms vara låg och adekvat odling från nedre luftvägarna dess-utom utfaller negativt, kan behandlingen som regel avslu-tas (Rekommendationsgrad D).

Laboratorieprover, framför allt LPK, CRP och procalci-tonin (PCT), kan utgöra stöd till den kliniska bedömningen av behandlingseffekt. LPK och PCT sjunker i allmänhet snabbare än CRP vid behandlingssvar.

Behandling av aspirationspneumoniPrinciperna för antibiotikabehandling vid aspirationspneu-moni är samma som vid annan sjukhusförvärvad pneumoni (Rekommendationsgrad D). Det saknas evidens för preven-tiv antibiotikabehandling vid aspirationstillbud.

Immunsupprimerade patienterPneumoni är en av de vanligaste infektionerna hos im-munsupprimerade personer. De flesta pneumonier är sam-hällsförvärvade men många drabbas även av sjukhusförvär-vad pneumoni, vilken ofta är mer svårbehandlad och har högre morbiditet och mortalitet.

Vid komplicerad pneumoni hos immunsupprimerade patienter bör infektionsspecialist konsulteras.

Graden av immunsuppression, underliggande sjukdom och given behandling tillsammans med pågående infektionspro-fylax, avgör vilka luftvägspatogener man ska leta efter samt val av antimikrobiell terapi. Detta dokument utgår därför från den typ av immunsuppression som patienten har. De vanligast förekommande patientgrupperna med den krafti-gaste immunsuppressionen omfattar hematologiskt allogent stamcellstransplanterade patienter, patienter med långdra-gen neutropeni (> 7–10 dagar) vid till exempel akut leukemibehandling och patienter som genomgått organ-transplantation. Dessa patienter får utgöra en modell för utredning och handläggning av misstänkt sjukhusförvärvad pneumoni. Det innebär också att patienter med andra diag-noser som man bedömer har motsvarande grad av im-munsuppression kan handläggas enligt samma modell. Neutropeni innebär i detta sammanhang neutrofila granulo-cyter < 0,5 × 109/l. Denna definition är i överensstämmelse med vad som anges i gällande nationella och internationella riktlinjer.

Allvarligt immunsupprimerade patienter• Allogent stamcellstransplanterade patienter• Hematologiska sjukdomar med långdragen neutropeni• Organtransplanterade patienter • Svår medfödd immundefekt• Övriga tillstånd med kraftigt immunsupprimerande

behandlingVid misstänkt pneumoni hos de mest immunsupprimerade

patienterna kan det kliniska förloppet i det tidiga skedet ofta vara atypiskt. Symtomen kan vara ospecifika och diffusa och man har inte heller alltid stöd av kliniska undersökningar och labprover tidigt i förloppet. Därför ska dessa patienter bli föremål för snabb utredning och empirisk behandling.

Diagnostik hos allvarligt immunsupprimerade patienterVid misstanke om pneumoni hos febril patient med kraftigt nedsatt immunförsvar och/eller där luftvägssymtom, såsom hosta, takypné och hypoxi föreligger, rekommenderas följande:• Radiologisk utredning: Vid misstänkt pneumoni ska

radiologisk undersökning av lungorna göras. Hos denna patientgrupp är DT-thorax betydligt mer infor-mativ än konventionell lungröntgen och kan påvisa lunginfiltrat upp till fem dagar tidigare. Karaktär av undersökningsfynd vid DT-thorax kan även ge miss-tanke om etiologin. Dock är inget sådant fynd specifikt för ett visst agens.

• En normal slätröntgen utesluter inte pneumoni i denna patientgrupp men kan ändå vara av värde att göra, ut-över DT-thorax, för utgångsstatus.

• Bakteriologisk provtagning för odling och PCR: BAL-vätska är att föredra för diagnostik. Övriga prover som bör tas är sputumodling, NPH-odling och blod-odling. Begäran om förlängd odling för opportunis-tiska bakterier kan göras hos vissa laboratorier (till ex-empel Nocardia).

• Legionella-antigen (täcker dock endast L. pneumophila serogrupp 1) och pneumokockantigen i urin. Legionella-PCR täcker de flesta serotyper. Prov tas helst från BAL-vätska.

• Svalg-/NPH-prov för PCR-diagnostik av Mycoplasma och Chlamydophila pneumoniae.

• Virusdiagnostik: Multiplex-PCR för luftvägsvirus, i första hand från BAL-vätska, annars från NPH-sekret eller trakealsekret (analys av 10–20 olika virus, bero-ende på lab). Här ingår bland annat influensa A och B, RS-virus, adeno- och parainfluensavirus. Ett positivt fynd i övre luftvägar är dock inte alltid representativt för nedre luftvägarna.

• För diagnostik av svamp tas odling och direktmikro-skopi från BAL-vätska (eventuellt trakealsekret).

”Acinetobacter-arter koloniserar ofta trakeostomier”

”Antibiotikabehandling i 8 dagar har oftast samma effekt som i 15 dagar”



• Vid misstanke om aspergillusinfektion tas galaktoman-nantest, helst i BAL-vätska, eller upprepad provtagning i blod hos neutropena patienter. PCR för Aspergillus är ännu ej standardiserad. DT-thorax är en viktig under-sökning vid denna kliniska misstanke.

• Vid misstanke om pneumocystispneumoni tas i första hand BAL-vätska och i andra hand inducerat sputum-prov för diagnostik av P. jirovecii med PCR-teknik och immunofluorescens.

• Ett positivt beta-D-glukantest i blod är inte specifikt men kan stärka misstanke om pneumocystis-, aspergil-lus- eller candidainfektion. Ett negativt värde utesluter inte infektion med andra svamparter, till exempel mu-cormykos.

• Vid misstanke om CMV-pneumoni tas helst kvantita-tivt CMV-PCR i BAL-vätska. Hos högriskpatienter ger en hög mängd viruskopior i BAL stöd för CMV-pneu-moni, medan en låg mängd gör diagnosen mindre sannolik och ett negativt resultat i princip utesluter CMV-pneumoni. Det finns dock idag inga exakta gränsvärden för hur olika nivåer av CMV-DNA i BAL ska tolkas. Screening för CMV i blod kan inte användas för att ställa diagnosen CMV-pneumoni.

• Vid misstanke om tuberkulos kan IGRA (Interferon-Gamma Release Assay)-test eller motsvarande (blod-prov) övervägas, men testet kan vara falskt negativt hos immunsupprimerade patienter. Odling, direktmikro-skopi och PCR för tuberkulos ska helst tas från BAL-vätska, alternativt från sputum.

• BAL samt skyddad borste (PBS, protected brush speci-men)

- Indikation: svår pneumoni som ej svarar på initial antibiotikabehandling eller frågeställning om specifika agens, bland annat svampinfektioner och TBC. BAL får inte fördröja empirisk terapi. Nyttan måste vägas mot risk för försämring hos gravt hypoxisk patient.- I de fall patienten inte tål en BAL kan skyddad borste vara bättre än inget alls.

Behandling av allvarligt immunsupprimerade patienterBehandling ska initieras direkt. Etiologin vid en sjukhusför-värvad pneumoni är oftast bakteriell, med ökad risk för antibiotikaresistenta bakterier. Behandlingen ska därför riktas mot de vanligast förekommande bakterierna som S. aureus, gramnegativa tarmbakterier och P. aeruginosa. Rimligt empiriskt antibiotikaval är därmed piperacillin/ta-zobactam eller karbapenemer som imipenem eller merope-nem. Val av och justering av antibiotikabehandling ska dess-utom anpassas till lokala epidemiologiska data, resistensmönster, patientens tidigare antibiotikabehand-lingar (inklusive eventuellt given profylax), tidigare odlingar samt lokalt ökad förekomst av antibiotikaresistenta bakte-rier. När atypisk pneumoni inte kan uteslutas bör behand-lingen inkludera ett kinolonpreparat med aktivitet mot luftvägsbakterier (moxifloxacin eller levofloxacin) eller en makrolid. För dosering av antibiotika, se Tabell IV b och c samt text under rubriken Problembakterier i detta dokument.

Riktad antibiotikabehandling kan ske när patienten är stabil och helst mindre infektionskänslig än tidigare, till exempel hos neutropen patient med stigande neutrofilantal.

Vid misstanke om pulmonell aspergillos är vorikonazol förstahandsval. Andrahandsalternativ är liposomalt amfote-ricin B. Vid misstänkt mögelsvampsinfektion med mu-cormykos ges liposomalt amfotericin B i högdos, alternativt kan posakonazol övervägas. Här bör också övervägas tidig remiss för ställningstagande till kirurgiskt ingrepp.

Vissa patientkategorier, till exempel nyligen stamcells- eller organtransplanterade patienter, behandlas profylaktiskt med trimetoprim-sulfametoxazol och drabbas därför sällan av pneumocystisinfektion. Patienter med risk för pneumo-cystis som inte har behandlats profylaktiskt, behandlas ofta empiriskt med högdos trimetoprim-sulfametoxazol vid oklar pneumoni med allmänpåverkan. Fortsatt behandling riktas efter utredningssvar och kliniskt förlopp. Om adekvat prov-tagning gjorts och provresultat för P. jirovecii är negativt kan oftast behandling mot pneuomcystis utsättas.

För misstänkt CMV-pneumoni är ganciklovir förstahands-medel, se Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation om CMV-infektioner, www.lakemedelsverket.se.

Påvisad influensa A eller B hos immunsupprimerade pa-tienter behandlas med neuraminidashämmare, i första hand peroralt oseltamivir 75 mg × 2 om inte den aktuella stam-men är resistent mot medlet. I andra hand kan zanamivir ges som intravenös beredning (licenspreparat) eller eventuellt som inhalation.

När RS-virus påvisas hos allogent stamcellstransplante-rade kan behandling med ribavirin övervägas enligt Läke-medelsverkets behandlingsrekommendation ”Handläggning av RSV-infektioner”, www.lakemedelsverket.se.

Vid adenovirusinfektion kan behandling med cidofovir (licenspreparat), eventuellt kombinerat med immunglobuli-ner, övervägas. För behandling av pneumoni orsakad av pa-rainfluensavirus kan inte ribavirin rekommenderas.

Huruvida pneumonibehandlingen hos en immunsuppri-merad patient bör vara längre än hos en icke immunsuppri-merade patient bör bedömas individuellt efter genomgång av flera faktorer, såsom klinisk-radiologisk och laboratoriemäs-sig förbättring, påvisad patogen och graden av immunsup-pression. Andra faktorer som bör ingå i bedömningen är eventuell pågående cytostatikabehandling, interaktioner, påvisade lokala komplikationer, liksom abscessbildning/em-pyem och möjligheten till övergång till peroral behandling.

Vid diagnosticerad svår pneumoni med allmänpåverkan och försämring hos neutropen patient kan behandling med granulocyt-kolonistimulerande faktor (G-CSF) övervägas. G-CSF rekommenderas inte rutinmässigt till patienter med neutropen feber då det inte kunnat visas att man nämnvärt påverkar förlopp eller totalöverlevnad, men i internationella riktlinjer anses pneumoni vara ett särfall.

Övriga immunsupprimerade patienter• Cancerpatienter med kortvarig neutropeni (< 7 dagar)• Autoimmuna tillstånd• Behandling med biologiska läkemedel• Långvarig steroidbehandling

https://lakemedelsverket.se/malgrupp/Halso---sjukvard/Behandlings--rekommendationer/Behandlingsrekommendation---listan/Cytomegalovirusinfektioner---CMV/

https://lakemedelsverket.se/malgrupp/Halso---sjukvard/Behandlings--rekommendationer/Behandlingsrekommendation---listan/RSV-infektioner/


Bakomliggande orsak (sjukdom eller behandling) i denna heterogena grupp avgör risk för infektion och också utredning och behandling. Några vanligt förekommande exempel är:• Cytostatikabehandlade patienter med förväntad kort-

varig neutropeni (< 5–7 dagar) och luftvägssymtom, behandlas för bakteriell pneumoni på samma sätt som allvarligt immunsupprimerade patienter. Med hänsyn till andra bakomliggande riskfaktorer enligt ovan får man även överväga behandling av opportunistiska in-fektioner.

• Långvarig steroidbehandling med doser > 20 mg pred-nisolon per dygn ger ökad risk för svampinfektioner och pneumocystispneumoni. Mikrobiologisk diagno-stik och radiologisk undersökning görs med avseende på dessa patogener. Vid misstänkt pneumocystispneu-moni bör behandling sättas in i avvaktan på provsvar.

• TNF-alfa-hämmare ger ökad risk för infektion med mykobakterier och andra intracellulära bakterier. Även andra typer av infektioner är överrepresenterade hos denna grupp (till exempel pneumocystis), särskilt när annan immunsuppressiv behandling getts.

• Vid rituximab-behandling har man sett ökad risk för pneumocystispneumoni och andra infektioner när be-handlingen getts samtidigt med andra immunsuppres-siva läkemedel. Det är ofta oklart om den ökade risken orsakas av rituximab, av grundsjukdomen eller av annan läkemedelsbehandling.

Barn < 6 år, med eller utan immunsuppression (Äldre barn handläggs i princip som vuxna.)• Barn med svårare kirurgisk sjukdom, framför allt post-

operativt• Barn med medfödda missbildningar och syndrom• Prematura barn och neonatalvårdade barn• Immunsupprimerade barn

Immunsupprimerade barn kräver speciell handlägg-ning, både som en följd av immunsuppressionen och av att de är barn.

Prematura barn utgör en särskild riskgrupp, framför allt de som har bronkopulmonell dysplasi, eftersom de kan ut-veckla svår pneumoni även med lågpatogena agens.

Under de två första levnadsåren får barn flera infektioner eftersom de ännu inte har fullt utvecklat immunförsvar och saknar immunologiskt minne. Andra orsaker är barns an-norlunda andningsmekanik och ökade atelektasbenägenhet. Detta medför att de minsta barnen har ökad risk för pneu-moni efter kirurgi jämfört med äldre barn. Det finns en stark koppling mellan postoperativ pneumoni och behand-ling med sedativa och/eller opioider i kontinuerlig form.

Andra grupper med ökad risk för pneumoni är barn med neuromuskulära handikapp och barn med missbildningar i luftvägarna.

Barn med multihandikapp har ökad risk för pneumoni och kräver individuell handläggning; risken för pneumoni ökar med åldern i takt med att grundsjukdomen progredierar.

Klinik och diagnostikBarn med pneumoni uppvisar ofta takypné, indragningar, grunting (stånkande utandningsljud) samt näsvingespel och de kan även ha ökat syrgasbehov. De allra minsta barnen kan uppvisa mer diskreta symtom vid luftvägsinfektion: apnéer, färgskiftning, takypné med oregelbundet andningsmönster, matningssvårigheter och takykardi. Immunsupprimerade barn kan även vid allvarlig infektion uppvisa påtagligt dis-kreta symtom.

De allra vanligaste agens är bakterier och luftvägsvirus, ensamma eller i kombination, varför diagnostiken ska riktas mot dessa.• Radiologisk diagnostik är svårare än hos vuxna. För-

ändringar såsom atelektaser eller ospecifika förtät-ningar kan, som nämnts tidigare, komplicera tolk-ningen och kräver därför van radiolog. Lungröntgen (inklusive sidobild) är förstahandsval, medan DT-tho-rax kan vara ett alternativ i ett senare skede vid till ex-empel behandlingssvikt. När DT-thorax görs kan man med fördel även utföra samtidig slätröntgen, för att se-nare kunna använda enbart slätröntgen för uppföljning.

• Mikrobiologisk diagnostik hos icke-intuberade patienter utgörs av blododling och NPH-prov för bakterier och virus (viruspanel).

• Barn över 3–4 år kan ofta förmås producera sputum-prov. Även sputa som hamnar i sängkläder eller på ser-vett kan i dessa sammanhang användas för odling.

• På intuberade patienter tas trakealodling eller skyddad borste (utan vägledning av bronkoskop).

• Konventionell BAL kan sällan utföras på små barn som är intuberade eftersom tuben är för smal.

• Vid misstanke om CMV-pneumoni beställs CMV-PCR från BAL och blod.

• På spädbarn (2–6 veckor) bör diagnostik för Chlamydia trachomatis övervägas.

• Riktade undersökningar mot specifika agens utförs, med ledning av anamnes.

BehandlingVid empirisk behandling är det viktigt att behandlingen täcker pneumokocker, S. aureus och Haemophilus influen-zae. Förstahandsval vid allvarlig pneumoni är cefotaxim så-vida inte tidigare odlingar påvisat Pseudomonas. Vid CMV-pneumoni är ganciklovir förstahandsmedel. Gruppen är så heterogen att behandlingen måste styras av klinik och tidi-gare odlingssvar. Så fort odlingssvar anländer och patienten stabiliserats anpassas behandlingen. För dosering vid behandling av sjukhusförvärvad pneumoni hos barn efter nyföddhetsperioden, se Tabell V.

Barn i åldern 3–12 år har högre clearance och kan behöva flera doser. Lägre doser kräver kortare doseringsintervall. Beträffande maximal antibiotikados hänvisas till produktre-sumé för respektive preparat.

Hos barn med svåra infektioner, där behandlingsalterna-tiv saknas, kan behandling behöva ges även med preparat som saknar indikation för den aktuella åldersgruppen. Ibland kan man också behöva använda en dosering som av-viker från den enligt produktinformationen godkända.




Kvalitetsgradering av evidensRekommendationsgrad i denna behandlingsrekommendation är baserad på ett kvalitetsgraderingssystem efter Oxford-Center for Evidence Based Medicine 2001; www.cebm.net)

1a systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet1b minst en stor randomiserad kontrollerad studie1c ”allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behand-lingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla.2a systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet2b individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidens-intervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc)2c ”utfallsstudier” (”outcomes research”)3a systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet3b individuella fall-kontrollstudier4 fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet5 expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.

Gradering av rekommendationer:A Baseras på evidensgrad 1a, b eller cB Baserad på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och bC Baserad på evidensgrad 4D Baserad på evidensgrad 5

OrdlistaCRAB karbapenemresistenta bakteriestammarDT datortomografiHAP hospital-acquired pneumonia, sjukhusförvärvad pneumoni NIV non-invasiv ventilatorbehandlingPCT procalcitoninSDD selective digestive decontaminationSIR Svenska IntensivvårdsregistretVAP ventilator-associated pneumonia, ventilatorassocierad pneumoniVRI vårdrelaterad infektion

Tabell V. Dosering vid behandling av sjukhusförvärvad pneumoni hos barn efter nyföddhetsperioden.

Preparat Dosering

Cefotaxim 30 mg/kg × 3

Klindamycin 10 mg/kg × 3–4

Piperacillin/tazobactam1 80 mg/10 mg/kg × 3–4

Ciprofloxacin 10–15 mg/kg × 2

Meropenem2 20(–30) mg/kg × 3

Vankomycin 10–20 mg/kg × 3–4

Linezolid3 10 mg/kg × 3

Ganciklovir3 5 mg/kg × 2

1 Har indikation för barn ≥ 2 år.2 Har indikation för barn ≥ 3 månader.3 Saknar indikation för barn.


Deltagarlista

Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket. Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket ([email protected]).

Överläkare Christina Agvald ÖhmanAnestesi-och intensivvårdskliniken B 32Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge141 86 Huddinge

Överläkare, med.dr Sten Erik BergströmAstrid Lindgrens barnsjukhusLung- och Allergimottagningen171 76 Stockholm

Överläkare, med.dr, sektionschef Jonas Berner Karolinska UniversitetssjukhusetBIVA, Astrid Lindgrens Barnsjukhus171 76 Stockholm

Överläkare, specialist i onkologi Nina Cavalli-Björkman Akademiska sjukhuset751 85 Uppsala

Docent, överläkare Honar Cherif Akademiska sjukhuset, avd 50 C751 85 Uppsala

Docent Kerstin ClaessonLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent Margareta ErikssonKarolinska UniversitetssjukhusetAkutvårdsprogram Avd Q80Astrid Lindgrens Barnsjukhus, 171 77 Stockholm

Överläkare, med.dr Maryam FathiLung- och allergiklinikenKarolinska Universitetssjukhuset, Solna171 76 Stockholm

Universitetslektor, överläkare Karl FranklinNorrlands universitetssjukhus, Kirurgcentrum901 85 Umeå

Överläkare Anne Geborek SödersjukhusetVO InternmedicinLung-Allergisektionen118 83 Stockholm

Docent, överläkare, universitetslektor Christian GiskeKlinisk mikrobiologiKarolinska Universitetssjukhuset, Solna171 76 Stockholm

Överläkare, professor Håkan HanbergerLinköpings universitetInstitutionen för klinisk och experimentell medicinInfektionsmedicin581 85 Linköping

Docent, överläkare Jonas HedlundKarolinska Universitetssjukhuset, SolnaInfektionskliniken171 76 Stockholm

Professor emeritus Mats KalinKarolinska InstitutetInstitutionen för medicin171 77 Stockholm

Leg. sjukgymnast, med.dr Louise LanneforsLunds UniversitetLungmedicin och AllergologiBox 117221 00 Lund

Klinisk utredare, infektionsläkare Anders Lignell LäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Assistent Helén LiljeqvistLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Verksamhetschef, professor Per Ljungman* Karolinska Universitetssjukhuset141 86 Stockholm

Farmacie magister, leg receptarie Pernilla MagnussonLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent, överläkare Åsa MelhusKlinisk mikrobiologi och vårdhygienAkademiska sjukhuset751 85 Uppsala




Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se

Docent, överläkare Karlis Pauksens Akademiska sjukhusetInfektionskliniken751 85 Uppsala

Överläkare Johan PeterssonKarolinska Universitetsjukhuset171 76 Solna

Assistent Elisabeth RubbetoftLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent, överläkare Kristoffer StrålinKarolinska Universitetssjukhuset, HuddingeInfektionskliniken, 173Institutionen för Medicin141 86 Stockholm

Överläkare, med.dr Anders TernhagFolkhälsomyndigheten171 82 Solna

Överläkare, radiologi Maria TruedsonNorrlands universitetssjukhus901 85 Umeå

* Deltog inte på mötet


BAKGRUNDSDOKUMENTATION

Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.

Sjukhusförvärvad pneumoni– bakgrundsdokumentation

Sjukhusförvärvade pneumonier – allmän bakgrundHåkan Hanberger

Förebyggande av sjukhusförvärvade pneumonier Christina Agvald-Öhman

Klinisk diagnostik vid misstänkt sjukhusförvärvad pneumoniMats Kalin

Sjukhusförvärvade pneumonier – mikrobiologisk diagnostikChristian G. Giske

Sjukhusförvärvade pneumonier – behandling/handläggningJonas Hedlund

Pneumonier hos immunsupprimerade patienter på sjukhusKarlis Pauksens

Vårdrelaterad pneumoni – pediatriska aspekterMargareta Eriksson, Jonas Berner, Sten Erik Bergström

Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se




EtiologiVanliga orsaker till sjukhusförvärvad pneumoni är: • Gramnegativa bakterier: Enterobacteriaceae, Haemo-

philus influenzae och non-fermentativa gramnegativa bakterier som Pseudomonas aeruginosa och Acineto-bacter baumannii.

• Grampositiva kocker: Staphylococcus aureus, strepto-kocker och pneumokocker.

Det är vanligt med flera agens samtidigt och etiologin påverkas av tidigare antibiotikabehandling, eventuell im-munsuppression, annan sjukdom och vårdtid på sjukhus före insjuknande. Virus och svamp är ovanliga orsaker till sjukhusförvärvad pneumoni hos immunkompetenta vuxna individer. Tabell I visar bakteriella agens från nedre luftvägssekret på intensivvårdsavdelning i två svenska studier.

EpidemiologiSedan 2008 genomför Sveriges Kommuner och Lands-ting (SKL), tillsammans med landets alla landsting, regel-bundna så kallade punktprevalensmätningar av förekom-sten av vårdrelaterade infektioner (VRI), vilka inkluderar pneumonier med debut ≥ 48 timmar efter inskrivningen på sjukhus (Figur 1) (5). Den totala frekvensen VRI bland alla sjukhusvårdade patienter har i punktprevalensstudien legat mellan 9 och 11 % och prevalensen vårdrelaterade pneumonier har varit cirka 1,5 % (Figur 1). Dessa punkt-prevalensstudier (där alla patienter registreras under en dag) överskattar dock den verkliga incidensen av VRI ef-tersom patienter som drabbas av VRI har en längre vård-tid. I en stor nationell journalgranskningsstudie som ge-nomfördes av SKL under 2013 och första halvåret 2014 vid 63 sjukhus (6), var incidensen av vårdrelaterad pneu-moni drygt 0,5 %, det vill säga cirka en tredjedel av de 1,5 % som uppmätts i prevalensstudierna. Trots punktpre-valensstudiernas överskattning av antalet patienter som faktiskt drabbas av VRI används uppgifterna från preva-lensstudierna som underlag för motåtgärder och i öppna jämförelser mellan olika vårdgivare. Det föreligger därför ett behov av nya longitudinella studier som mäter den faktiska incidensen av vårdrelaterade pneumonier.

”Punktprevalensstudier överskattar incidensen av vårdrelaterade infektioner”

InledningDet har tidigare inte funnits några svenska nationella riktlin-jer för hur man ska handlägga vårdrelaterad pneumoni, men det finns publicerade amerikanska (1) och europeiska (2) riktlinjer, och nya internationella riktlinjer är under framta-gande (Torres et al., under publicering) vilka ingår i bak-grundsdokumentationen till behandlingsrekommendationen. Syftet med behandlingsrekommendationen är att ge råd och rekommendationer om den mest effektiva handläggningen av sjukhusförvärvad och ventilatorassocierad lunginflamma-tion på svenska sjukhus. Målgruppen för dokumentet är alla läkare som deltar i vården av patienter med sjukhusförvärvad och ventilatorassocierad lunginflammation, det vill säga in-tensivvårdsläkare, infektionsläkare, lungläkare, barnläkare, internmedicinare, kirurger, akutläkare, hematologer, onko-loger, samt sjuksköterskor, fysioterapeuter, mikrobiologer, radiologer och även vårdadministratörer och beslutsfattare.

DefinitionerFöljande indelning och definitioner används i detta bak-grundsdokument och i behandlingsrekommendationen: • Sjukhusförvärvad pneumoni (HAP, hospital-acquired

pneumonia) definieras som en pneumoni som debuterar ≥ 48 timmar efter sjukhusinläggning.

• Ventilatorassocierad pneumoni (VAP, ventilator- associated pneumonia) är en undergrupp av sjukhusför-värvad pneumoni och definieras som en pneumoni som uppkommer ≥ 48 timmar efter intubation/trakeostomi och start av invasiv ventilation.

Sjukhusförvärvade pneumonier – allmän bakgrundHåkan Hanberger

SammanfattningDetta dokument ger en bakgrund till behandlings-rekommendationen som har tillkommit på initiativ av Svenska Läkaresällskapets Referensgrupp för Antibio-tika och Läkemedelsverket. Vårdrelaterad pneumoni är en allvarlig komplikation för patienter som vårdas på sjukhus med eller utan assisterad andning. Det drabbar även patienter som vårdas utanför sjukhus (på sjukhem eller i hemsjukvård), vilka dock inte omfattas av denna behandlingsrekommendation.

Behandlingsrekommendationen inkluderar olika aspekter av sjukhusförvärvad pneumoni hos vuxna, barn och immunsupprimerade, men inte vårdrelaterad pneumoni på sjukhem eller i hemsjukvård.

Tabell I. Bakteriella agens detekterade i nedre luftvägssekret hos intuberade patienter vid intensivvårdsavdelningarna på Karolinska Universitetssjukhuset, Solna (3) respektive Skånes Universitetssjukhus, Malmö (4).

Bakteriella agens

Solna 2002–2010Lunginfiltrat ej inklusionskriterium(n = 346)Antal (%)


Staphylococcus aureus

Klebsiella species

Enterobacter species

Pseudomonas aeruginosa

Stenotrophomonas maltophilia

Serratia species

Citrobacter species

Acinetobacter species

Beta-hemolyserande streptokocker



Bakteriella agens



95 (27) 8 (12)

Haemophilus influenzae 59 (17) 12 (18)

Escherichia coli 58 (17) 9 (14)

49 (14) 4 (6,2)

Streptococcus pneumoniae 41 (12) 1 (1,5)

31 (9,0) 4 (6,2)

30 (8,7) 13 (20)

17 (4,9) 1 (1,5)

16 (4,6) 2 (3,1)

10 (2,9) 3 (4,6)

9 (2,6) 0

Proteus species 6 (1,7) 3 (4,6)

6 (1,7) 1 (1,5)

Morganella species 2 (0,6) 3 (4,6)


Bakteriella agens



Figur 1. Vårdrelaterade infektioner 2008–2014 i somatisk vård: SKL PPM-VRI-mätningar, Sverige, punktprevalens-mätning.

VT 08 VT 09 VT 10 VT 11 VT 12 VT 13 HT 13 VT 14

2,5 %

2,0 %

1,5 %

1,0 %

0,5 %

0,0 %

Pneu Lunginflammation Cyst Blåskatarr HMI Hud, mjukdelar

GE Smittsamma tarmsjukdomar Sep Blodförgiftning Feb Feber

Pye Njurbäckeninfektion




Figur 2. Antal fall av VAP per 10 000 ventilatortimmar enligt Svenska Intensivvårdsregistret (7).

6

4

2

0

An

tal V

AP

2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

Detta är en modifierad rapport. Svenska Intensivvårdsregistret 2015-05-06.

Den nationella journalgranskningsstudie som SKL genom-förde under 2013 och första halvåret 2014, och som nämns ovan, omfattande 29 860 vårdtillfällen (6). Antalet vårdtill-fällen där patienten fick minst en VRI var 1 492, vilket motsvarar 5,0 % av de granskade vårdtillfällena. Av dessa VRI var 11,5 % (n = 72) vårdrelaterade pneumonier och 1,9 % (n = 28) VAP.

När det gäller pneumonier på intensivvårdsavdelningar (VAP) finns statistik från Svenska Intensivvårdsregistret (SIR), dit 77 av 84 intensivvårdsavdelningar är anslutna och levererar data. Bland patienter med respiratorbehandling ≥ 48 timmar vid svenska intensivvårdsavdelningar har risken att utveckla VAP varit 0,5–0,7 % mellan 2012 och 2014. Figur 2 visar antal VAP per 10 000 ventilatortimmar 2008–2014.

PatogenesPå sjukhus är det vanligt att patienter koloniseras av sjuk-domsframkallande bakterier i de övre luftvägarna. Sjukhus-förvärvad pneumoni orsakas av aspiration av dessa mikroor-ganismer (8). Aspiration kan ske innan patienten kommer till sjukhus, om patienten till exempel varit medvetslös på grund av trauma, förgiftning, stroke eller annan sjukdom. Dessutom är det vanligt med mikroaspirationer som sker nattetid även hos helt friska individer. Bakteriemängd, bak-teriernas virulens, mukociliär funktion, lungfunktion och immunologisk status lokalt och systemiskt avgör om aspira-tionen utöver kolonisation ger upphov till infektion. Subop-timal ventilationsdistribution över tid samt för låg och för liten tidalvolym är faktorer som påverkar mukociliär funk-

tion. Hos intuberade patienter bryter själva tuben en barriär i skyddet mot kolonisation och infektion. Vid tidig VAP tros huvudorsaken vara mikroaspiration förbi kuffen, alternativt aspiration före eller i samband med intubation. Vid sen VAP tros huvudorsaken vara direktkontamination via tuben, till exempel vid omvårdnad. En annan tänkbar orsak är atelek-taser, som genom sekretstagnation bidrar till ökad risk för pneumoni.

Referenser1. American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America.

Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388–416.

2. Torres A, Ewig S, Lode H, et al. European HAPwg. Defining, trea-ting and preventing hospital acquired pneumonia: European perspec-tive. Intensive Care Med. 2009;35:9–29.

3. Hyllienmark P, Martling CR, Struwe J, et al. Pathogens in the lower respiratory tract of intensive care unit patients: impact of duration of hospital care and mechanical ventilation. Scand J Infect Dis. 2012;44:444–52.

4. Ahl J, Tham J, Walder M, et al. Bacterial aetiology in ventilator-asso-ciated pneumonia at a Swedish university hospital. Scand J Infect Dis. 2010;42:469–74.

5. Sveriges Kommuner och Landsting. Punktprevalensmätning av vård-relaterade infektioner, våren 2014 2015 [citerad 2015-05-03]. http://skl.se/halsasjukvard/patientsakerhet/matningavskadorivarden/mat-ningavvriochbhk/resultatvardrelateradeinfektioner.2333.html.

6. Sveriges Kommuner och Landsting. Skador i vården - skadeområden och undvikbarhet - markörbaserad journalgranskning januari 2013 - juni 2014 [citerad 2015-05-03]. http://webbutik.skl.se/sv/artiklar/skador-i-varden-skadeomraden-och-undvikbarhet-markorbaserad-journalgranskning-januari-2013-juni-2014-.html

7. Intensivvårdsregister S. 2015 [citerad 2015-06-14]. www.sir.se.8. Johanson WG, Pierce AK, Sanford JP. Changing pharyngeal bacterial

flora of hospitalized patients. Emergence of gram-negative bacilli. N Engl J Med. 1969;281:1137–40.


SammanfattningNär det gäller att förebygga sjukhusförvärvade pneu-monier (HAP, hospital-acquired pneumonia) finns rela-tivt begränsat med material, men betydligt mer när det gäller ventilatorassocierad pneumoni (VAP), en under-grupp av HAP. Generella riktlinjer för förebyggande av infektioner fokuserar mycket på basala hygienrutiner men även en del på lokaler, utrustning och rutiner för rengöring av utrustning. Länkar till dessa riktlinjer finns i referens 1–7.

I detta bakgrundsdokument tas olika preventiva åt-gärder upp samt evidensläget för dessa. Såväl övergri-pande som specifika åtgärder beskrivs för HAP och VAP. De preventionsåtgärder som befunnits ha tillräck-lig evidens för rekommendation enligt expertgruppen tas med i behandlingsrekommendationen.

Vidare diskuteras kring riskgrupper av patienter och att tidigt identifiera dessa samt fysioterapeutens roll i att förebygga infektioner. Den pågående diskussionen om betydelsen av rökstopp innan operation samt pre- och postoperativ information lyfts också fram.

Dokumentet är indelat i två avdelningar – en för HAP och en för VAP.



InledningNär det gäller att förebygga sjukhusförvärvade pneumonier (HAP, hospital-acquired pneumonia) finns ganska lite mate-rial, men betydligt mer när det gäller ventilatorassocierad pneumoni (VAP), en undergrupp av HAP. Generella rikt-linjer för förebyggande av infektioner fokuserar mycket på basala hygienrutiner och även en del på lokaler, utrustning och rutiner för rengöring av utrustning. På senare tid har även ett stort medialt fokus riktats mot undermålig städning av sjukhus och vårdutrymmen. Länkar till nationella och internationella webbsidor som rör övergripande riktlinjer och handlingsplaner för att förebygga sjukhusförvärvade pneumonier finns i referens 1–7. Där finns bland annat ”Guidelines for Preventing Health-Care-Associated Pneu-monia, 2003” från Office for Disease Prevention and Health Promotion, USA (7) och ”Att förebygga infektioner – ett kunskapsunderlag” från Socialstyrelsen 2006 (4).

AvgränsningMotverkande av spridning av antibiotikaresistenta bakterier och hotet av ökande antibiotikaresistens, som en del i före-byggande arbete, behandlas inte i detta bakgrundsdoku-ment eller i behandlingsrekommendationen.

Sjukhusförvärvad pneumoni (HAP)Rökstopp innan operation. 2013 beslutade de opererande specialiteterna i Sverige att införa rökstopp innan operation. Många landsting kräver idag rökstopp innan operation och många patienter erbjuds rökavvänjning. Debatten kring rökstopp har bland annat förts i Läkartidningen och i Svenska Dagbladet samt av Svenska Läkaresällskapet. Sam-manfattningsvis kan sägas att det finns viss evidens för att rökstopp minskar postoperativa komplikationer, men att det även finns etiska aspekter som bör beaktas.

Preoperativ information till patienten om vikten av tidig mobilisering ges numera av de flesta opererande kliniker och många goda exempel finns på att detta minskar post-operativa komplikationer, till exempel ERAS (enhanced re-covery after surgery) som har visats förkorta vårdtiden både vid esofagus- och kolonkirurgi och därigenom eventuellt också förebyggt pneumonier. Flera artiklar har publicerats kring detta, bland annat i Läkartidningen.

Adekvat andningsvård pre- och postoperativt ingår som en naturlig del i de vårdprogram som de flesta kirurgiska spe-cialiteter har. De fokuserar mycket på fysioterapeutens vik-tiga roll; daglig fysioterapi/mobilisering med individuellt anpassad andningsgymnastik är en omistlig del i att före-bygga postoperativa pneumonier och är klinisk praxis även om evidens i strikt bemärkelse saknas. En viktig del i detta är också mobilisering till stol och gång så snart som möjligt, numera så tidigt som fyra timmar även efter stor kirurgi (ERAS).

Riskgrupper. Definition av särskilda riskgrupper och tidigt insatta åtgärder när dessa identifierats är en viktig del i att förebygga pneumonier hos icke-opererade patienter. Exem-pel på sådana patientgrupper är patienter med cystisk fibros (CF) där specialutbildade läkare, fysioterapeuter och sjuk-sköterskor är helt avgörande för långtidsöverlevnaden. Dessa patienter sköts vid särskilda CF-centra och behandlingen är mycket tidskrävande för patienterna.

En annan betydligt större grupp är de patienter som drabbas av neurologiska sjukdomar som till exempel stroke, ALS och myastenia gravis. Där är daglig andningsgymnas-tik plus inhalationer, eventuellt med CoughAssist (en apparat som växlar mellan negativt och positivt tryck och anbringas

Förebyggande av sjukhusförvärvade pneumonier Christina Agvald-Öhman

”Generella riktlinjerför förebyggande avinfektioner fokuserar på basala hygienrutiner”



via ansiktsmask), en viktig del i den förebyggande behand-lingen. Att den enskilda patienten har kunskap om sin sjuk-dom är också väsentligt och ökar motivationen och följsamheten till riktlinjerna.

Det är också viktigt att värdera aspirationsrisken hos dessa patienter genom en foniatrisk undersökning (FUS). I många fall leder undersökningen till att patienten får en tidig PEG (perkutan endoskopisk gastrostomi) och inte kan inta något per os på grund av diagnostiserad aspiration.

Ventilatorassocierad pneumoni (VAP)Riskgrupper för VAP är framför allt patienter med trauma-tisk hjärnskada, neurologiskt sjuka och immunsupprimerade patienter. Men alla patienter i respirator är i riskzonen och risken ökar ju längre tid respiratorbehandlingen fortgår.

Övergripande åtgärder• Följsamhet till basala hygienrutiner är en hörnsten i det

förebyggande arbetet och kan inte nog understrykas (8).• Sederingsprotokoll vid respiratorbehandling visar en

minskning av VAP, men det finns ingen klar samlad evidens (9).

• Protokoll för urträning ur respirator minskar VAP, genom att minska tiden som patienten är i riskzonen (10).

• Bemanningen runt patienten (så kallad nurse to patient-ratio) är en oberoende riskfaktor för VAP (11).

• Utbildning och återkommande feedback om avdel-ningens resultat till all dess personal är en viktig ingre-diens för att hålla medvetenheten och följsamheten till rutiner hög bland all personal.

Specifika åtgärderVaken patient, eller så lätt sederad som möjligt, medför kortare ventilatortider och är en av de absolut effektivaste åtgärderna, eftersom risken för VAP ökar för varje dag pa-tienten ligger i respirator.

NIV (non-invasive ventilation) för att undvika intuba-tion och invasiv ventilation, när så är möjligt, till exempel för patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL).

Fukt- och värmeväxlare istället för värmd och fuktad luft är klinisk praxis för att minska VAP-incidensen, men evi-densen för detta är oklar.

Åtgärdspaket mot VAP (så kallade VAP-bundles) används på många ställen och har ett visst vetenskapligt stöd (12,13). Det består av en rad åtgärder som tillsammans har en adde-rande effekt och kan till exempel utgöras av:• Dagligt wake up-test om patienten är sövd (undantag

neurokirurgiska patienter).

• Höjd huvudända för att minska risken för mikroaspiration.• Subglottisaspiration varannan timme, som framför allt

är effektivt för att minska så kallad tidig VAP (14).• Trombosprofylax.• Ulcusprofylax.Munvård på IVA-patienter. Vilken munvårdslösning som används, hur den utförs, och hur ofta har i flera studier visat sig påverka incidensen av VAP.

Aktiv andningsvård och daglig fysioterapi utförd av fysioterapeut är också en viktig del i den förebyggande be-handlingen, där bland annat ”baggning” eller CoughAssist i kombination med slemlösande inhalationer ingår för att hjälpa patienten att mobilisera och få upp sekret.

Aktiv befuktning är obligat för stentbehandlade patienter (som har ett eller flera stent i trakea/stambronker) och an-vänds även rutinmässigt på barn. På vuxna patienter är evidensen för att detta skulle minska incidensen av VAP oklar.

Tidig trakeotomi. Tanken att en trakeotomerad patient kräver mindre eller ingen sedering och att en vaken patient skulle ha lättare att medverka vid andningsgymnastik känns logisk. Dessutom borde det ge kortare tid i ventilator och incidensen av VAP borde därmed minska. Det finns många studier med delvis motstridiga resultat, men två nyligen ut-komna metaanalyser talar inte för någon signifikant minsk-ning av VAP (15,16).

Selective digestive decontamination (SDD). Att ge bredspek-trumantibiotika plus antimykotika lokalt i munhålan och/eller i mag-tarmkanalen är behandlingstradition framför allt i Holland. Det finns en mängd studier från de senaste 10–15 åren som visar en minskad VAP-incidens och även studier som visar att den lokala resistensen inte påverkas. Dessa studier kommer främst från Holland som har ett bra resis-tensläge i paritet med eller bättre än Sverige. Trots detta har oron för resistensutveckling ändå gjort att ingen rekom-mendation att praktisera detta stöds i litteraturen.

Tidig antibiotikaprofylax till patienter med skalltrauma med hög risk för tidig VAP (på grund av aspiration) har vi-sats ge kortare tid i ventilator och på IVA, men det var ingen skillnad i mortalitet eller tid på sjukhus.

Statiner har på grund av sina anti-inflammatoriska egen-skaper gett upphov till hypoteser om att de skulle kunna minska VAP, men de studier som hittills gjorts har inte kunnat bekräfta detta.

Jejunostomi istället för ventrikelsond har inte visats ge minskad VAP-incidens.

”Att patienten har kunskap om sin sjukdom är väsentligt”

”Alla patienter i respirator är i riskzonen och risken ökar ju längre tid behandlingen fortgår”


Dagliga klorhexidinbad har i flera studier visats sänka VAP (och CVKRI, central venkateter-relaterad infektion), men en oro för ökande klorhexidinresistens finns (17).

Silverbelagda trakealtuber och kontinuerlig kufftrycks-kontroll. De studier som gjorts har inte kunnat visa överty-gande evidens för att detta skulle vara effektivt (18–20).

Probiotika. Hypotesen har varit att probiotika skulle motverka kolonisation av patogener i mag-tarmkanalen. De studier som finns är inte konklusiva och större studier med VAP som primär endpoint behövs.

Enteral nutrition (EN). Det finns viss evidens för att EN kan öka förekomsten av tidig VAP, men fördelarna med tidig EN bedöms vara större än nackdelarna. Dessutom kan sub-glottisaspiration varannan timme och höjd huvudända när så är möjligt motverka risken för mikroaspiration.

De-escalation therapy. Att smalna av antibiotika efter odlingssvar och korta behandlingstiden för att undvika ko-lonisation av multiresistenta bakterier är allmänt accepterat, och flera studier har visat att det inte ger någon ökad relaps av VAP (21).

Evidensläget avseende prevention av sjukhusförvärvad pneumoni finns väl beskrivet i flera översiktsartiklar. I de fall ovan som saknar en direkt referens hänvisas till dessa översiktsartiklar (22–24).

Referenser1. Tablan OC, Anderson LJ, Besser, et al. Guidelines for preventing

health-care associated pneumonia, 2003: recommendations of CDC and the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee. MMWR Recommendations and reports : Morbidity and mortality weekly report Recommendations and reports / Centers for Disease Control. 2004;53(Rr-3):1–36.

2. Eunetips. Towards a European network to promote infection preven-tion for patient safety.www.uk-essen.de/eunetips/index.php

3. Vårdhandboken: hygien, infektioner och smittspridning. www.vard-handboken.se/Kategori/Hygien,_infektioner_och_smittspridning

4. Socialstyrelsen. Att förebygga vårdrelaterade infektioner – Ett kun-skapsunderlag. 2006. www.folkhalsomyndigheten.se/publicerat-material/publikationer/Att-forebygga-vardrelaterade-infektioner--Ett-kun-skapsunderlag/

5. World Health Organization. Patient Safety. www.who.int/topics/pa-tient_safety/en/

6. World Health Organization. Clean Care is Safer Care. www.who.int/gpsc/en/

7. Office of disease prevention and health promotion. National Action Plan to Prevent Health Care-Associated Infections: Road Map to Eli-mination. www.health.gov/hcq/prevent_hai.asp

8. Pittet D, Hugonnet S, Harbarth S, et al. Effectiveness of a hospital-wide programme to improve compliance with hand hygiene. Infection Control Programme. Lancet. 2000;356:1307–12.

9. Aitken LM, Bucknall T, Kent B, et al. Protocol-directed sedation versus non-protocol-directed sedation to reduce duration of mechani-cal ventilation in mechanically ventilated intensive care patients. Cochrane Database Syst Rev. 2015;1:CD009771.

10. Blackwood B, Burns KE, Cardwell CR, et al. Protocolized versus non-protocolized weaning for reducing the duration of mechanical ventilation in critically ill adult patients. Cochrane Database Syst Rev. 2014;11:CD006904.

11. Hugonnet S, Uckay I, Pittet D. Staffing level: a determinant of late-onset ventilator-associated pneumonia. Crit Care. 2007;11:R80.

12. Sulis CA, Walkey AJ, Abadi Y, et al. Outcomes of a ventilator-associa-ted pneumonia bundle on rates of ventilator-associated pneumonia and other health care-associated infections in a long-term acute care hospital setting. Am J Infect Control. 2014;42(5):536–8.

13. Eom JS, Lee MS, Chun HK, et al. The impact of a ventilator bundle on preventing ventilator-associated pneumonia: a multicenter study. Am J Infect Control. 2014;42:34–7.

14. Damas P, Frippiat F, Ancion A, et al. Prevention of ventilator-associa-ted pneumonia and ventilator-associated conditions: a randomized controlled trial with subglottic secretion suctioning. Crit Care Med. 2015;43:22–30.

15. Meng L, Wang C, Li J, et al. Early vs late tracheostomy in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis. Clin Respir J. 2015 Mar 12. doi: 10.1111/crj.12286. [Epub ahead of print].

16. Andriolo BN, Andriolo RB, Saconato H, et al. Early versus late tracheostomy for critically ill patients. Cochrane Database Syst Rev. 2015;1:CD007271.

17. Chen W, Cao Q, Li S, et al. Impact of daily bathing with chlorhexidine gluconate on ventilator associated pneumonia in intensive care units: a meta-analysis. J Thorac Dis. 2015;7:746–53.

18. Li X, Yuan Q, Wang L, et al. Silver-coated endotracheal tube versus non-coated endotracheal tube for preventing ventilator-associated pneumonia among adults: a systematic review of randomized control-led trials. J Evid Based Med. 2012;5:25–30.

19. Lorente L, Lecuona M, Jimenez A, et al. Continuous endotracheal tube cuff pressure control system protects against ventilator-associated pneumonia. Crit Care. 2014;18:R77.

20. Rouze A, Jaillette E, Nseir S. Continuous control of tracheal cuff pressure: an effective measure to prevent ventilator-associated pneu-monia? Crit Care. 2014;18:512.

21. Singh N, Rogers P, Atwood CW, et al. Short-course empiric antibiotic therapy for patients with pulmonary infiltrates in the intensive care unit. A proposed solution for indiscriminate antibiotic prescription. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:505–11.

22. Landelle C, Marimuthu K, Harbarth S. Infection control measures to decrease the burden of antimicrobial resistance in the critical care setting. Curr Opin Crit Care. 2014;20:499–506.

23. Nair GB, Niederman MS. Year in review 2013: Critical Care-respira-tory infections. Crit Care. 2014;18:572.

24. Nair GB, Niederman MS. Ventilator-associated pneumonia: present understanding and ongoing debates. Intensive Care Med. 2015;41:34–48.





Klinisk diagnostik vid misstänkt sjukhusförvärvad pneumoniMats Kalin

SammanfattningDiagnosen pneumoni är omöjlig att ställa invändnings-fritt hos sjukhusvårdade patienter, inte minst hos respi-ratorvårdade. Lunginfiltrat kan orsakas av många olika processer. Okritisk användning av röntgenkriterier kan å ena sidan medföra betydande överbehandling med antibiotika, men utan en aktiv klinisk och mikrobiolo-gisk diagnostik och beredskap för snabb behandling är å andra sidan risken för förlorade liv stor.

Den kliniska diagnostiken vid sjukhusförvärvad pneumoni (hospital-acquired pneumonia, HAP) blir ofta osäker på grund av att en hög andel patienter är gamla och svaga och därför insjuknar med diffusa symtom. I typiska fall har patienten nytillkommen feber, luftvägssymtom och andningspåverkan samt för-höjda inflammationsparametrar och nytillkomna rönt-geninfiltrat. I många fall är emellertid bilden svårtolkad och man kan helt enkelt inte fastställa om patienten har pneumoni eller inte. Hos en intuberad patient kan si-tuationen underlättas av att man har möjligheter att få representativa odlingsprover via trakealodling och fi-berbronkoskopi.

Utmaningen vid både HAP och VAP (ventilatoras-socierad pneumoni) blir att identifiera de patienter som är så svårt sjuka i kombinationen av grundsjukdom och akut försämring att avvaktande observans utan antibio-tika medför risk för ett fatalt förlopp. I dessa fall måste tillräckligt bred antibiotikabehandling inledas snarast efter adekvat mikrobiologisk diagnostik. Om diagno-sen är osäker och det förefaller rimligt att avvakta ett dygn kan dock nya kliniska och laboratoriemässiga data därefter underlätta fortsatt bedömning.

För adekvat klinisk diagnostik är kontinuerlig upp-följning och bedömning av patientens sjukdomsstatus nödvändigt. Om patienten är kliniskt stabiliserad efter ett till tre dygn och övriga parametrar talar mot en pneumoni, bör antibiotika sättas ut.

Inledning Diagnosen pneumoni är omöjlig att ställa invändningsfritt. Det är troligen oftast en successiv övergång från aspiration av en mindre mängd bakterier, som elimineras av immun-försvaret utan signifikanta kliniska symtom, till kliniskt upp-enbar och ibland svår eller livshotande infektion. För sam-hällsförvärvad pneumoni (community acquired pneumonia, CAP) är nytillkomna eller ökande lunginfiltrat ett accepterat kriterium vid sidan om en klinisk presentation förenlig med pneumoni. När det gäller pneumoni som drabbar människor som sjukhusvårdas (HAP) kan man utgå ifrån att aspiration av små mängder bakterier är mycket vanligare än hos dem

som inte befinner sig på sjukhus, eftersom det alltid rör sig om mer eller mindre svårt sjuka människor med olika pre-disponerande faktorer (1–3). Detta gäller förstås alldeles särskilt patienter på intensivvårdsavdelningar (IVA) och speciellt dem som vårdas i respirator och riskerar att ådra sig ventilatorassocierad pneumoni (VAP). Patienter på sjukhus blir oftare koloniserade med gramnegativa bakterier, särskilt svårare sjuka, rökare och undernärda, samt de som fått be-handling med antibiotika och preparat som höjer magsäck-ens pH-värde; 35–75 % kan vara koloniserade efter tre till fem dagars vårdtid (1). Denna kolonisation medför en ökad risk för infektion.

Liberal användning av kriterier riskerar ge allvarlig överdiagnostikVid HAP är inte nya lunginfiltrat ett lika enkelt, användbart kriterium som vid CAP, eftersom lunginfiltrat kan orsakas av många olika processer hos sjukhusvårdade patienter, mest påtagligt för dem som vårdas i respirator (1–7). Detta inne-bär att det inte finns något säkert sätt att fastställa när HAP eller VAP föreligger, vilket är bekymmersamt eftersom prognosen är allvarlig (4,8). Med okritisk användning av röntgenkriterium kan man å ena sidan få en överdiagnostik på 50 %, vilket kan medföra att dubbelt så många patienter får antibiotika jämfört med vad som verkligen är indicerat. Å andra sidan är risken för förlorade liv stor utan en aktiv och kritisk klinisk och mikrobiologisk diagnostik och beredskap för snabb behandling.

Problemets storlek och allvarlighetsgradHAP drabbar 1–20 av 1 000 intagna patienter (2,6). Risken för HAP beror förstås på vilka underliggande faktorer som föreligger och är naturligtvis väsensskild för en svårt sjuk IVA-patient i respirator jämfört med en frisk person som ligger inne några dagar för exempelvis gastroenterit. Förut-om IVA-patienter är det framför allt äldre och immunsupp-rimerade patienter som drabbas av HAP och dessutom pa-tienter med svårare trauma (3,4,6).

”Lunginfiltrat kan orsakas av många olika processer”

”Kontinuerlig uppföljning och bedömning av patientens sjukdomsstatus är nödvändig”

VAP är den vanligaste IVA-associerade infektionen med en incidens på 9,7 % i en metaanalys som inkluderade fler än 48 000 respiratorvårdade patienter (9). Man kan också ut-trycka frekvensen VAP på IVA som 2–16 episoder på 1 000 respiratordagar (3,10). Rapporterade siffror är dock mycket varierande, främst beroende på skillnader i diagnostisk tek-nik, framför allt odlingsteknik och kriterier för positiv od-ling (4,11). Dessutom medför pågående antibiotikabehand-ling, något som är vanligt hos sjukhusvårdade och speciellt intensivvårdade patienter, en dramatiskt försämrad känslig-het vid odling (12). Mortaliteten vid VAP är betydande och rapporteras ofta till 20–50 % eller ännu högre i något äldre studier i fall där inte adekvat behandling getts (4,13). I en nyligen publicerad analys där man sökt eliminera felkällor så långt som möjligt, fann man att dödligheten som orsakats direkt av pneumoniepisoden (attributable mortality) var cirka 6 % (8), men med avancerad statistik fann man i en annan studie att attributable mortality var mycket olikartad för olika patientgrupper och att den var beroende av tid på sjukhus, diagnos och sjukdomens svårighet (14).

Utöver det faktum att de patienter som drabbas av HAP/VAP har underliggande, ofta allvarliga sjukdomstillstånd, är förekomsten av mer svårbehandlade bakterier som orsak till infektionen, inte minst av bakterier med hög förekomst av antibiotikaresistens, en avgörande orsak till allvarlig prognos (3). Snabbt insatt behandling är viktig eftersom en inadekvat initial antibiotikaterapi är klart negativ för prognosen (15).

Viktigt med klinisk diagnostikHAP drabbar alltså framför allt äldre, mer eller mindre multisjuka patienter, som ofta vårdats längre tid på sjukhus. Den rent kliniska diagnostiken är ofta inte mer komplicerad än för CAP, även om det är högre andel patienter som är riktigt svaga och insjuknar med diffusa symtom. I typiska fall har patienten nytillkomna symtom med feber och luft-vägssymtom och röntgenundersökning visar nytillkomna infiltrat förenliga med diagnosen pneumoni. I många fall är emellertid bilden svårtolkad och man kan helt enkelt inte fastställa om patienten har pneumoni eller inte. När man genomför studier och utvärderingar är det förstås nödvän-digt med entydiga kriterier, men för praktiskt kliniskt arbete är de av mindre värde (2,4,16). Kriterier som används är cirkulatorisk påverkan, feber > 38,3 °C (eller < 35 °C), på-verkad andningsfunktion med hypoxi, syresättningssvårig-heter eller förhöjd andningsfrekvens, produktion av sputum med särskild signifikans för förekomst av purulent sputum, LPK > 10 000, stigande CRP, procalcitonin (PCT) > 0,25–0,5 samt nytillkomna lunginfiltrat på röntgen (1,2,4). Utvärde-ring av kriterier är svårt eftersom det inte finns någon golden standard för diagnosen (1). Etiologiska studier när det gäl-ler icke-intuberade patienter med HAP är också svåra att genomföra eftersom bakteriemi är ovanligt och de flesta

patienter är oförmögna att producera användbara sputum-prover. Det finns heller inga data som stöder användbarhet av nasofarynxodling. Lungpunktion med finnål har ge-nomförts i enstaka studier för etiologisk diagno-stik vid HAP/VAP och är antagligen en användbar metod (17).

Bedömning av lunginfiltrat är svårare vid misstänkt HAP/VAP än vid CAP (4). Vid CAP kan det finnas tidigare röntgenförändringar eller förekomst av kronisk lungsjuk-dom och då kan bedömningen vara svår. Differentialdia-gnostik mot lungemboli och immunologiskt betingade in-filtrat kan också vara svår. Oftast är dock bilden vid misstänkt CAP rätt entydig. Vid sjukhusförvärvad infektion och speciellt vid VAP, beror uppåt hälften av lunginfiltraten på andra saker än pneumoni (7), såsom lungblödning, lung-emboli, hjärtsvikt, läkemedelsbiverkningar, immunologiska reaktioner, ARDS (acute respiratory distress syndrome) eller övervätskning. Radiologiskt kan det vara mycket svårt att skilja mellan dessa orsaker till nytillkomna infiltrat.

Ventilatorassocierad pneumoni – en betydande utmaningMerparten av patienterna som insjuknar i pneumoni när de vistas på sjukhus har VAP (2,6). Kriterier som används för diagnostik av VAP är väsentligen desamma som för HAP, men hos en intuberad patient har man dessutom möjligheter att få representativa odlingsprover via trakealodling och framför allt via fiberbronkoskopi. Pugin och medarbetare lanserade 1991 Clinical Pulmonary Infection Score (CPIS) (18), en algoritm för att ställa diagnosen VAP, men utvärde-ringar har inte gett stöd för dess användbarhet (1,4,19). Eftersom dödligheten i VAP inte är obetydlig har man dessutom kunnat jämföra resultat erhållna med klinisk och laboratoriemässig diagnostik med post mortem-patologi (20–22). Resultaten från sådana jämförelser är dock spretiga och svårtolkade och man kan inte säga att vi har tillgång till någon golden standard för diagnosen VAP (1). Man kan därför inte fastställa sensitivitet och specificitet för använda kriterier och diagnostiska metoder. Till och med när det gäller odlingsmetoder är uppskattad känslighet och specificitet i olika studier påtagligt varierande (20,23). Center for Disease Control and Prevention i USA har nyligen presenterat försök till ett nytt synsätt på utveckling och uppkomst av VAP för att få en mer kliniskt orienterad diag-nostik (1,2,16). Man försöker där ta hänsyn till att utveck-ling av VAP är en successiv process och man har vid sidan om VAP infört begrepp som ventilator associated condition (VAC), infection related VAC och dessutom ventilator asso-ciated tracheobronchitis (VAT). Huruvida detta koncept verkligen erbjuder någon förbättring är omdebatterat och förefaller enligt en holländsk utvärdering tveksamt (24).


”Utvärdering av kriterier är svårt – det finns ingen golden standard för diagnosen HAP”

”Hos en intuberad patient tas odlingsprover via trakealodling och helst via fiberbronkoskopi”




Praktisk klinisk handläggningUtmaningen vid både HAP och VAP blir att identifiera de patienter som är så svårt sjuka i kombinationen av grund-sjukdom och akut försämring, vilken skulle kunna bero på pneumoni, att avvaktande observans i stället för antibiotika-behandling bedöms medföra risk för patientens död eller en allvarlig försämring (2,4). I dessa fall måste en tillräckligt bred antibiotikabehandling snarast inledas efter adekvat mikrobiologisk diagnostik (se bakgrundsdokument Sjuk-husförvärvade pneumonier – behandling/handläggning). Att genomföra denna efter inledd antibiotikabehandling medför en sänkt känslighet (2,12). Det kan vara svårt att genomföra provtagning via bronkoskop direkt vid en för-sämring, särskilt på mindre enheter där man vårdar patienter i respirator. Det är därför viktigt att känna till att kvantitativ trakealodling, med iakttagande av adekvata kriterier för signifikant växt, medför nästan likstor precision som odling via bronkoskop (7). Med anledning av detta är det inte ac-ceptabelt att starta antibiotikabehandling av en intuberad patient utan att dessförinnan ta åtminstone blod- och trakeal-odlingar.

Om diagnosen är osäker och det förefaller rimligt att av-vakta utan antibiotikabehandling i ett dygn, kan man under detta dygn få in nya data som kan underlätta fortsatt be-dömning. Viktigast är förstås klinisk förändring. Om pa-tienten stabiliseras är fortsatt expektans troligen adekvat. Vid tilltagande cirkulatorisk eller respiratorisk påverkan, vilken kan bli uppenbar snart nog efter den första bedöm-ningen, måste däremot en ny total bedömning av patientens situation göras (4).

Efter ett dygn kan man också ha nytta av utvecklingen av LPK, CRP och PCT, även om ingen av dessa tre markörer erbjuder någon helt tillförlitlig bas för tolkning (3). Tydliga trender, särskilt av flera markörer, kan dock vara av värde. Efter ett dygn kan man också ha preliminära resultat av blod-, sputum- och trakealodlingar och framför allt odlingar av material erhållet med hjälp av provtagning med skyddad borste (PSB) och bronkoalveolärt lavage (BAL) via bronko-skop. En god kontakt med det mikrobiologiska laboratoriet är nödvändig.

För adekvat klinisk diagnostik är en kontinuerlig uppfölj-ning och bedömning av patientens sjukdomsstatus nödvän-dig (1,2). Ibland bedöms patientens akuta tillstånd ha varit så allvarligt att man inte sett det som korrekt att avvakta med antibiotika, men trots detta stabiliseras situationen snabbt och någon annan orsak till den kliniska försämringen kan identifieras. Om patienten är kliniskt stabiliserad efter ett till tre dygn och övriga parametrar talar mot akut pneumoni,

bör antibiotika sättas ut. Klinisk förbättring inom kortare tid än ett dygn beror sällan på effekt av antibiotika. Om klinik och övriga parametrar till övervägande del talar för pneumoni, även om odlingar utfaller negativt, kan behand-lingen inte sättas ut utan vidare eftersom känsligheten med odlingar inte är hundraprocentig, inte ens när patienten kunnat provtas innan antibiotika getts. Negativa odlingar talar förstås starkt mot bakteriell pneumoni, men måste vägas in i en total bedömning av patientens situation.

Minst daglig bedömning är önskvärt i samråd mellan involverade intensivvårdsläkare, kirurger, traumatolog, onko-log, infektionskonsulter och så vidare. Direkt undersökning av patienten tillsammans med sjuksköterskor och underskö-terskor är av värde, inte minst i oklara fall då man ibland finner andra orsaker till den akuta försämring som gett upphov till misstanke om pneumoni. Fungerande teamwork är alltså avgörande för att kunna genomföra en adekvat handläggning av den enskilde patienten och samtidigt bidra till en klok användning av antibiotika.

Referenser1. Nair GB, Niederman MS. Nosocomial Pneumonia, Lessons Learned.

Crit Care Clin. 2013;29:521–46.2. Ottosen J, Evans H. Pneumoni. Challenges in the Definition, Diag-

nosis, and Management of Disease. Surg Clin N Am. 2014;94:1305–17. 3. Barbier F, Andremont A, Wolff M, et al. Hospital-acquired pneumo-

nia and ventilator-associated pneumonia: recent advances in epidemio-logy and management. Curr Opin Pulm Med. 2013,19:216–28.

4. Bassetti M, Taramasso L, Giacobbe DR, et al. Management of venti-lator-associated pneumonia: epidemiology, diagnosis and antimicro-bial therapy. Expert Rev Anti Infect Ther. 2012;10:585–96.

5. Torres A, Carlet J. Ventilator-associated pneumonia. European Task Force on ventilator-associated pneumonia. Eur Respir J. 2001;17:1034–45.

6. American Thoracic Society–Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388–416.

7. Torres A, Ewig S, Lode H, et al. and European HAP working group. Defining, treating and preventing hospital acquired pneumonia: Eu-ropean perspective. Intensive Care Med. 2009;35:9–29.

8. Timsit JF, Zahar JR, Chevret S. Attributable mortality of ventila-tor-associated pneumonia. Current Opinion in Critical Care. 2011;17:464–71.

9. Safdar N, Dezfulian C, Collard HR, et al. Clinical and economic consequences of ventilator-associated pneumonia: a systematic review. Crit Care Med. 2005;33:2184–93.

10. Rosenthal VD, Bijie H, Maki DG. International Nosocomial Infec-tion Control Consortium (INICC) Report, data summary of 36 countries, for 2004–2009. Am J Infect Control. 2012;40:396–407.

11. Conway Morris A, Kefala K, Wilkinson TS, et al. Evaluation of the effect of diagnostic methodology on the reported incidence of ventila-tor-associated pneumonia. Thorax. 2009;64:516–22.

12. Timsit JF. Bronchoalveolar lavage for VAP diagnosis: patients must be sampled before any change of antimicrobial therapy. Intensive Care Med. 2007;33:1690–3.

13. Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:867–903.

14. Nguile-Makao M, Zahar JR, Français A, et al. Attributable mortality of ventilator associated pneumonia: respective impact of main charac-teristics at ICU admission and VAP onset using conditional logistic regression and multi-state models. Intensive Care Med. 2010;36:781–9.

15. Agrafiotis M, Siempos II, Ntaidou TK, et al. Attributable mortality of ventilator-associated pneumonia: a meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis. 2011;15:1154–63.

16. Magill SS, Klompas M, Balk R, et al. Developing a new, national ap-proach to surveillance for ventilator-associated events. Crit Care Med. 2013;41:2467–75.


”God kontakt med det mikrobiologiska laboratoriet är nödvändigt”



17. Hernes SS1, Hagen E, Tofteland S, et al. Transthoracic fine-needle aspiration in the aetiological diagnosis of community-acquired pneu-monia. Clin Microbiol Infect. 2010;16:909–11.

18. Pugin J, Auckenthaler R, Mili N, et al. Diagnosis of ventilator-associ-ated pneumonia by bacteriologic analysis of bronchoscopic and non-bronchoscopic “blind” bronchoalveolar lavage fluid. Am Rev Respir Dis. 1991;143:1121–9.

19. Zilberberg MD, Shorr AF. Ventilatorassociated pneumonia: the Clinical Pulmonary Infection Score as a surrogate for diagnostics and outcome. Clin Infect Dis. 2010;51(Suppl. 1):S131–S135.

20. Tejerina E, Esteban A, Fernández-Segoviano P, et al. Accuracy of clinical definitions of ventilator-associated pneumonia: comparison with autopsy findings. J Crit Care. 2010;25:62–8.

21. Fàbregas N, Ewig S, Torres A, et al. Clinical diagnosis of ventilator associated pneumonia revisited: comparative validation using immedi-ate post-mortem lung biopsies. Thorax. 1999;54:867–73.

22. Torres A, el-Ebiary M, Padró L, et al. Validation of different techni-ques for the diagnosis of ventilator-associated pneumonia. Compari-son with immediate postmortem pulmonary biopsy. Am J Respir Crit Care Med. 1994;149:324–31.

23. Rea-Neto A, Youssef NC, Tuche F, et al. Diagnosis of ventilator-asso-ciated pneumonia: a systematic review of the literature. Critical Care. 2008;12:R56.

24. Klein Klouwenberg PM, van Mourik MS, Ong DS, et al. MARS Consortium. Electronic implementation of a novel surveillance para-digm for ventilator-associated events. Feasibility and validation. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189:947–55.




Sjukhusförvärvade pneumonier – mikrobiologisk diagnostikChristian G. Giske

SammanfattningMikrobiologisk diagnostik av sjukhusförvärvad pneu-moni omfattar i huvudsak kvantitativa bakterieodlingar från nedre luftvägar. Bronkoskopiska prover som skyd-dad borste, BAL (bronkoalveolärt lavage) inklusive lågvolyms-BAL och trakealsekret är de mest använd-bara proverna för diagnostik. Med gällande kvantitativa signifikansgränser uppnås en bra balans mellan sensiti-vitet och specificitet. En Cochrane-översikt har visat att kvantitativa odlingar inte påverkar mortaliteten vid ventilatorassocierad pneumoni (VAP) och inte heller leder till kortare tid på intensivvårdsavdelning (IVA) eller snabbare modifiering av antibiotikabehandling hos de som får kvantitativa odlingar utförda. Trots detta anses kvantitativa odlingar vara det enda verktyg man har för att skilja mellan kolonisation och infektion. Studierna som ingår i översiktsartikeln är få, med lågt antal patienter och låg mortalitet, då flertalet patienter fick korrekt initial behandling. Med gällande kunskaps-läge är kvantitativa luftvägsodlingar den bästa diagnos-tiska strategin trots brist på evidens på gynnsam effekt på mortalitet. Några svenska studier har kartlagt etiolo-gin vid svenska sjukhusförvärvade pneumonier, framför allt vid VAP. Vanliga agens är H. influenzae, S. aureus, E. coli och P. aeruginosa och det etiologiska panoramat påverkas av vårdtidens längd och tid med mekanisk ventilation. Svenska nationella resistensdata saknas för luftvägsodlingar, då resistensövervakning i huvudsak är inriktad på infektioner i blodbanan. I detta bakgrunds-dokument redovisas siffror från Karolinska Universitets-laboratoriet som visar måttlig förekomst av resistens bland de viktiga patogenerna. I nuläget har virologisk och molekylärbiologisk diagnostik ingen klar plats i dia-gnostiken, bortsett från diagnostik av influensa och atypiska bakterier som inte framkommer i odlingar. PCR-baserade metoder för bakterier som kan påvisas i vanliga luftvägsodlingar har heller ingen dokumenterad plats i nuläget.

MetodEn systematisk litteratursökning genomfördes av en infor-mationsspecialist på Läkemedelsverket i samarbete med författaren. Litteratursökningarna gjordes i databaserna PubMed, Embase och Web of Science. Totalt framkom 136 referenser från PubMed, 36 från Embase och 39 från Web of Science. Samtliga abstracts gicks igenom av författaren och relevanta artiklar studerades sedan i sin helhet och inklude-rades i sammanställningen. Den fullständiga sökstrategin är tillgänglig genom Läkemedelsverkets informationsspecialist.

Diagnostiska metoderHos sjukhuspatienter, speciellt intensivvårdspatienter, är de centrala delarna av nedre luftvägarna ofta koloniserade med potentiella luftvägspatogener utan att de orsakar infektion (1). Detta försvårar tolkningen av odlingsresultaten.

Skyddad borsteVid pneumoni är infektionen lokaliserad till de perifera luftvägarna. Provtagning med skyddad borste (PBS, protec-ted brush specimen) via flexibelt bronkoskop möjliggör provtagning från perifera bronker med minimerad risk för kontamination från mer proximala delar av luftvägarna. Provtagningen beräknas ge ett utbyte på 0,001–0,01 ml sekret. Katetern klipps av och borsten skickas till det mikro-biologiska laboratoriet i 1 ml buljong (1).

Provtagningsförfarandet medför en utspädning av prov-tagningsmaterialet med en faktor 100–1 000 och fynd av 103 cfu (colony forming unit)/ml motsvarar en bakteriekon-centration på 105–106 cfu/ml i provtagen bronk (2). Tekni-ken har utvärderats i ett stort antal studier och även om det inte finns någon golden standard att jämföra med, råder enighet om att fynd av ≥ 103 cfu/ml ska betraktas som sig-nifikant (2–5). I en metaanalys inkluderande 18 studier av intensivvårdspatienter fann man en sensitivitet och specifici-tet avseende bakteriell pneumoni på 85 respektive 94 % (6). Samma provtagningsteknik kan också användas utan hjälp av bronkoskop, så kallad blind skyddad borste. Detta blir då en mindre riktad provtagning från mer centrala delar av bronkträdet, men resultaten är ändå tillfredsställande med nästan lika hög sensitivitet och specificitet som med bronko-skopisk provtagning (7).

Bronkoalveolärt lavageVid provtagning av bronkoalveolärt lavage (BAL) positione-ras bronkoskopet så att det isolerar luftvägarna distalt om bronkoskopspetsen, 100–150 ml fysiologisk natriumklorid-lösning (NaCl-lösning) injiceras och aspireras i portioner

”Kvantitativa luftvägs - odlingar är i nuläget den bästa diagnostiska strategin”

”Vid pneumoni är infektionen lokaliserad till de perifera luftvägarna”

om 20–50 ml. Man uppskattar att utbytet av en sådan skölj-ning motsvarar cirka 1 ml vätska från de perifera luftvägarna, vilket innebär en spädningsfaktor på 10–100 (1). Ett od-lingsresultat på 104 cfu/ml motsvarar därför 105–106 cfu/ml i luftvägarna (8).

I en sammanställning av 23 studier av intensivvårdspati-enter fann Chastre et al. att sensitivitet och specificitet avse-ende bakteriell pneumoni var 73 respektive 82 % med gränsvärdet 104 cfu/ml (4).

BAL är en mer användbar metod än skyddad borste om man önskar göra bredare diagnostik av infektioner med virus, mykobakterier, Legionella, mögelsvampar och Pneumocystis jirovecii, samt för cytologisk diagnostik av icke-infektiösa lungsjukdomar.

Bronksekret och bronksköljvätskaVid diagnostik av luftvägsinfektioner tas ofta prov i bronk-trädet nedanför trakea utan att bronkoskopspetsen kilas fast i en bronk, oftast med sköljning med 10–20 ml NaCl-lös-ning. Alternativt aspireras bronksekret direkt utan skölj-ning. Enligt svenska riktlinjer analyseras dessa odlingar inte kvantitativt. Tekniken återspeglar bakterieförekomsten i de proximala luftvägarna mer än bakterieförekomsten i perife-rin, vilket gör att dessa odlingar mer motsvarar odling av trakealsekret än en korrekt utförd BAL (2). Bronksekret som aspirerats utan spädning kan därför skickas till labora-toriet som trakealsekret. Bronksköljvätska bör enbart an-vändas för kvalitativa odlingar.

Mini-BAL och lågvolyms-BALI litteraturen har begreppet mini-BAL använts för att be-skriva en icke-bronkoskopisk (blind) teknik tillämpad på intuberade patienter (9,10). Detta innebär att en kateter förs ned via endotrakealtuben tills man känner motstånd; varef-ter 10–20 ml fysiologisk NaCl-lösning injiceras och sedan aspireras. Utbytet är ofta mindre än 20 % av den injicerade volymen (11).

Kollef et al. (9) jämförde odlingar från mini-BAL med odlingar från skyddad borste. Gränsvärdet ≥ 103 cfu/ml tillämpades för båda teknikerna. I 83 % av fallen ledde båda teknikerna till samma slutsats avseende förekomst av infek-tion. Bregeon et al. (10) fann en sensitivitet på 78 % och en specificitet på 86 % när mini-BAL (≥ 103 cfu/ml) jämfördes med en kombination av histopatologi och vävnadsodling.

Bronkoskopisk provtagning på svenska intensivvårdsav-delningar omfattar ofta BAL med en mindre volym sköljvät-ska (10–20 ml NaCl-lösning och utbyte < 10 ml), en teknik som påminner en del om mini-BAL och som ibland beteck-nas lågvolyms-BAL. Det är oklart vilket gränsvärde som ska

tillämpas för dessa odlingar, ≥ 104 cfu/ml som för BAL eller ≥ 103 cfu/ml som föreslagits för mini-BAL, men det är tänk-bart att ett gränsvärde på 104 cfu/ml ger för låg sensitivitet.

TrakealsekretBakteriell kolonisation av trakea är vanligt hos intuberade intensivvårdspatienter. Kvalitativa odlingar av trakealsekret är därför av begränsat värde för att diagnostisera infektion i nedre luftvägarna. Positiva odlingsresultat är vanliga även utan infektion (12). Negativa odlingsresultat talar dock starkt mot infektion (3,4,13).

I en studie av intensivvårdspatienter med misstänkt VAP hade odlingar från trakea med ≥105 cfu/ml en sensitivitet på 91 % och en specificitet på 72 % jämfört med odlingar från skyddad borste (≥ 103 cfu/ml) (14). Gränsvärdet ≥ 106 cfu/ml resulterade i högre specificitet (95 %) men oacceptabelt låg sensitivitet (45 %). I en liknande studie jämfördes odlingar från BAL och skyddad borste med odlingar från trakea med ≥ 106 cfu/ml (15). Sensitiviteten var 68 % och specificiteten 84 % avseende förekomst av bakteriell pneumoni. Jämfört med en retrospektiv bedömning av huruvida patienten haft pneumoni eller inte visade en annan studie att trakealodlingar med ≥ 106 cfu/ml hade en sensitivitet på 82 % och en specificitet på 83 % (16). Sammantaget ger en koncentra-tion på ≥ 105–106 cfu/ml i kvantitativ trakealodling stöd för infektion (5,17).

Sputum och nasofarynxodlingSputumprov blir alltid kontaminerade av bakterier från övre luftvägarna och är därför ofta svårtolkade. Dessutom krävs ett prov som är representativt för nedre luftvägar och i många situationer är det svårt för patienter att producera ordentliga sputumprov. Detta kan dock avhjälpas med indu-cerat sputum och stöd från fysioterapeut eller annan utbildad personal. Det är dessutom visat att man med sputumtvätt kan få bort runt 99 % av munfloran som kontaminerar pro-ven (18). Utan kvantitativ odlingsteknik har sputumprov begränsat värde, men representativa sputumprov som dess-utom har genomgått tvätt kan utgöra ett mycket bra alterna-tiv till bronkoskopiska prov i de situationer där det inte är görbart med invasiv provtagnig.

Nasofarynxodling har historiskt varit en populär metod då proven är enkla att ta. Det saknas dock vetenskapligt stöd för att det som hittas i odlingen är representativt för bakte-rier som finns i infektionshärden. Ett undantag är fynd av pneumokocker hos vuxna, som har visat sig förekomma of-tare hos patienter med pneumokockpneumoni än hos pa-tienter med annan genes till pneumoni (19).

UrinantigentesterKommersiella metoder finns för både Streptococcus pneumo-niae och Legionella pneumophila, serogrupp 1. Positivt testresultat har högt prediktivt värde för pneumoni orsakat av dessa agens, medan negativt resultat inte utesluter dessa agens. Pneumokockantigentestet har högre känslighet vid


”BAL är en mer användbar metod än skyddad borste för bredare diagnostik”




BAKGRUNDSDOKUMENTATIONbakteriemi (> 70 %) än vid pneumoni (> 55 %) och det är i övrigt visat att känsligheten är högre hos patienter med njursvikt (20). Specificiteten anses vara 80–100 % hos vuxna. För L. pneumophila, serogrupp 1, ses en sensitivitet runt 70 % och en specificitet runt 90 % (21). Det är dock viktigt att vara medveten om att övriga serogrupper av L. pneumophila samt övriga Legionella-arter inte kan påvisas med urinanti-gentestet. Indikationen för att använda Legionella urinanti-gentest är därför svår pneumoni, där L. pneumophila, sero-grupp 1 misstänks.

Provtyper och gränsvärden vid kvantitativa luftvägsod-lingar anges i Tabell I.

Etiologi och resistensepidemiologiDet har publicerats några svenska undersökningar av bakte-riell etiologi de senaste fem åren. I en undersökning från Skåne undersöktes 109 patienter med VAP-diagnos. Patien-ter som hade fått VAP-diagnosen < 48 timmar efter intuba-tion, eller de som saknade radiologiska tecken på pneumoni, exkluderades (22). Totalt uppfyllde 65 patienter inklusions-kriterierna och av dessa hade 81,5 % positiv odling från skyddad borste. I Figur 1 presenteras fördelningen av pato-gener, dock har Streptococcus milleri exkluderats från sam-manställningen, då dessa betraktas som normal luftvägsflora av författaren av detta bakgrundsdokument. Som syns i Figur 1 var P. aeruginosa, H. influenzae, E. coli och S. aureus de vanligaste patogenerna. Fördelningen av late-onset och early-onset var 32 jämfört med 33. Den enda statistiskt signi-fikanta skillnaden mellan grupperna var flera negativa od-lingar i late-onset.

En något nyare undersökning från Stockholm inkluderade patienter med signifikant växt av bakterier i skyddad borste eller BAL under perioden 2002–2010 (23). Totalt inkludera-

des 346 patienter med 443 bakterieisolat. I 95 % av fallen isolerades bakterier från skyddad borste. Fördelningen av bakterier i Stockholmsstudien ses i Figur 2. En skillnad mel-lan studierna är att studien från Skåne hade lunginfiltrat som inklusionskriterium, vilket inte krävdes i studien från Stock-holm. Kortast tid för sjukhusvård och mekanisk ventilation sågs vid samhällspatogener som S. pneumoniae, H. influenzae och betastreptokocker, och längst tid vid typiska sjukhuspa-togener som S. maltophilia.

Svenska resistensdata saknas till stor del för luftvägsisolat som orsakar sjukhusförvärvad pneumoni. Man kan inte hel-ler utan vidare extrapolera från blododlingsdata, då flera av de bakterier som är viktiga vid luftvägsinfektioner förekom-mer i mycket liten grad i positiva blododlingar. I Tabell II och III visas resistenssituationen bland vanliga luftvägspato-gener vid Karolinska Universitetslaboratoriet (som tar emot odlingar från Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge och Solna, Södersjukhuset, Danderyds sjukhus, Norrtälje sjukhus och Södertälje sjukhus). I tabellerna visas endast odlingar från borste, BAL och trakealsekret och endast från provavsändare inom slutenvård. Däremot är detta inte veri-fierade pneumonier, utan positiva luftvägsodlingar som även kan representera kolonisation. Som statistiken visar ses inga dramatiska resistenstrender under åren 2013–2014, men andelen karbapenemresistenta Acinetobacter (som även är resistenta mot ciprofloxacin och gentamicin) ligger numera på en relativt hög nivå. Under åren 2013–2014 sågs ett fall av ESBLCARBA (KPC) hos Klebsiella pneumoniae. Ampicillin-resistensen hos H. influenzae ligger relativt högt, men nästan alla isolat är känsliga för cefotaxim. För pneumokocker ses relativt hög förekomst av intermediärt känsliga isolat, men dessa är känsliga för hög dos bensylpenicillin och alltid för cefotaxim. Meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA) är ovanligt.

Tabell I. Provtyper och gränsvärden vid kvantitativa luftvägsodlingar.

Provtagningsteknik Beskrivning Gränsvärde för signifikans (cfu/ml)

Gränsvärde för möjlig signifikans (cfu/ml)

BAL BAL via bronkoskop, aspiration av cirka 100 ml

≥ 104 103

Lågvolyms-BAL BAL via bronkoskop, aspiration av 1–10 ml

≥ 103–104 102–103

Skyddad borste ≥ 103 102

Trakealsekret och sputum 105–106 104

Bronksekret Klassificera som trakealsekret Klassificera som trakealsekret

Bronksköljvätska Kvantifieras ej Kvantifieras ej

Nasofarynxsekret Kvantifieras ej Kvantifieras ej



S. aureus, 21

S. pneumoniae, 9

H. influenzae, 13

E. coli, 13

Klebsiella spp., 11

Enterobacter spp., 7

Serratia spp., 4

Citrobacter spp., 2P. mirabilis, 1

Övriga bakterier, 4Acinetobacter spp., 2

P. aeruginosa, 7S. maltophilia, 4 Betahemolytiska streptokocker, 1

Figur 1. Fördelning av bakteriearter vid odlingsverifierad VAP, Skåne 2004–2007.

S. aureus, 12

S. maltophilia, 2

Serratia spp., 3

Citrobacter spp., 5

Morganella spp., 5

Proteus spp., 5

Klebsiella spp., 6

Enterobacter spp., 6E. coli, 14

H. influenzae, 18

P. aeruginosa, 20

S. agalactiae, 2 S. pneumoniae, 2

Figur 2. Fördelning av bakteriarter vid VAP, Karolinska Universitetssjukhuset 2002–2010.



Tabell II. Andel resistenta isolat i nedre luftvägsodlingar från slutenvård. Karolinska Universitetslaboratoriet 2013–2014.

AntibiotikaE. coli (n = 208)1

K. pneumoniae (n = 258)

P. aeruginosa(n = 372)

Acinetobacter (n = 55)

Cefotaxim 9,0 5,8

Ceftazidim 7,1 5,8 11,8

Piperacillin-tazobactam 3,3 4,3 14,2

Meropenem 0 0,4 11,0 14,6

Imipenem 0 0,4 16,7 14,6

Ciprofloxacin 14,3 4,3 7,2 14,8

Gentamicin 6,1 2,7 1,7 13,0

1 Samtliga isolat från 2014. Tomma celler innebär naturlig resistens mot preparatet hos den aktuella bakterien.

Tabell III. Andel resistenta isolat i nedre luftvägsodlingar från slutenvård (endast borste, BAL, trakealsekret). Karolinska Universitets-laboratoriet 2013–2014.

AntibiotikaS. aureus (n = 736)

S. pneumoniae (n = 266)

H. influenzae (n = 533)

Isoxazolylpenicillin 2,31

Klindamycin 4,4 8,3

Bensylpenicillin 15,82

Ampicillin 17,8

Cefotaxim 0,6

1 Resistenta mot isoxazolylpenicillin, det vill säga MRSA.2 Inga av isolaten var resistenta, utan samtliga var intermediärt känsliga och kan behandlas med hög dos bensylpenicillin.Tomma celler innebär naturlig resistens mot preparatet hos den aktuella bakterien.

En annan intressant parameter vad gäller antibiotikakäns-lighet kan vara att ange andelen som är känsliga för ett vik-tigt empiriskt antibiotikum. I en artikel av Hyllienmark och medarbetare har man redovisat förekomsten av cefotaximre-sistens som funktion av tid med mekanisk ventilation och sjukhusvård (23). I studien såg man en tydlig ökning av an-delen cefotaximresistenta isolat över tid, både mätt utifrån tid med mekanisk ventilation och sjukhusvård. Cefotaxim-känsliga isolat räknades som betastreptokocker, S. pneumo-niae, S. aureus, H. influenzae och Enterobacteriaceae.

Kvalitativ odling versus kvantitativ odlingEn forskargrupp från Brasilien har vid upprepade tillfällen gjort Cochrane-översikter av nyttan av kvantitativa luft-vägsodlingar vid diagnostik av VAP. Den senaste artikeln publicerades 2014 och visade inga nytillkomna studier sedan 2006 (24). Analysen baseras på två studier från 2000 och en studie från 2006. Totalt hade 142 patienter fått en kvantita-tiv odling utförd och 159 en kvalitativ odling. Författarna kunde inte se några signifikanta skillnader gällande mortali-tet, byte av antibiotika, tid med mekanisk ventilation eller vårdtid. Generellt observerades låg mortalitet i studierna, sannolikt som uttryck för att många fick korrekt initial behandling.

Trots bristen på tydligt stöd för att kvantitativa odlingar påverkar prognosen gynnsamt, är det sannolikt att kvantita-tiva odlingar ökar specificiteten i diagnostiken (25,26). Man skulle sannolikt få en betydande överbehandling av koloni-sationen ifall man tog bort den kvantitativa dimensionen. Det är däremot klart att gränsvärden alltid måste ses som vägledande och inte som absoluta sanningar. Saker som kan påverka det kvantitativa resultatet är antibiotikabehandling innan provtagning (4,16,27), provtagning tidigt i förloppet (28) och problem med reproducerbarhet i provtagningen (29). Kliniska behandlingsbeslut måste därför alltid grundas på en bedömning av sannolikheten för infektion, där resul-taten från kvantitativa odlingar vägs samman med andra parametrar (1).

Betydelse av rutinodlingar under vårdtidenRutinodlingar under vårdtiden, som screening för före-komst av resistenta bakterier, har varit ett kontroversiellt ämne under lång tid och praxis har skilt sig åt både inom Sverige och mellan länder. En metaanalys från 2012 visade att övervakningsodlingar kan ha upp mot 75 % sensitivitet och 92 % specificitet för senare påvisade patogener vid od-lingspositiv VAP (30). Två rutinodlingar per vecka och be-aktande av resultaten från den senaste övervakningsodlingen




har visat sig ha högre grad av precision (78 % sensitivitet, 96 % specificitet). I en miljö med hög förekomst av multire-sistenta bakterier, till exempel MRSA och multiresistenta Pseudomonas, kan övervakningsodlingar två gånger per vecka antagligen vara motiverade. Om multiresistenta bak-terier inte kan påvisas i dessa odlingar är sannolikheten för en påföljande VAP orsakad av multiresistenta patogener låg.

Övrig mikrobiologisk diagnostikPatogener som Legionella pneumophila, övriga Legionella species, Mycoplasma, Chlamydophila, Bordetella pertussis, Pneumocystis jirovecii och mykobakterier kan inte påvisas med vanliga luftvägsodlingar och tillhör den utvidgade dia-gnostik som kan vara indicerad. Jäst- och mögelsvamp samt Nocardia kan påvisas med vanliga luftvägsodlingar, men specialdiagnostik bör utföras för att säkerställa hög känslig-het i detektionen. Virusdiagnostik, både luftvägsvirus (of-tast på BAL) och CMV (blod och BAL) tillhör också den utvidgade utredningen.

Beta-D-glukan kan förekomma i blod hos patienter med infektioner orsakade av en rad olika svamppatogener som Candida-, Aspergillus-, Fusarium-, Saccharomyces-, Tricho-sporon- och Acremonium-arter och även Pneumocystis jiro-vecii. Metoden identifierar inte infektionen till genusnivå. Ett antigentest, ELISA för galaktomannan, är av värde vid invasiv aspergillos. Det utförs på serum/plasma, likvor och BAL. För mer detaljer hänvisas till Läkemedelsverkets be-handlingsrekommendation Profylax och behandling av inva-siv svampinfektion vid hematologisk sjukdom samt efter stamcellstransplantation inklusive dess bakgrundsdoku-mentation.

I diagnostiken av M. tuberculosis kan IGRA-test (Interferon-Gamma Release Assay) utfört på serum vara ett värdefullt komplement. Detta test mäter frisättning av IFN-γ från T-lymfocyter som stimulerats med M. tuberculosis-specifika antigen, som tecken på förekomst av cellförmedlat immun-svar mot M. tuberculosis. Resultatet avspeglar immunförsva-rets förmåga att reagera på tidigare exponering för M. tuber-culosis. Det används i första hand för att detektera latent tuberkulosinfektion, men kan egentligen inte skilja på latent och aktiv tuberkulos. Vanliga användningsområden är ut-redning i samband med smittspårning eller inför planerad immunsupprimerande behandling, men testet kan också användas för att screena för latent tuberkulos hos högrisk-grupper. Utfallet måste i varje enskilt fall tolkas i sitt kliniska sammanhang och kan inte ensamt bekräfta eller utesluta en tuberkulosinfektion.

Den molekylärbiologiska diagnostiken är generellt på frammarsch, men det finns än så länge inga studier som har visat en klar plats för molekylärbiologisk diagnostik av klass-iska luftvägspatogener. Ytterligare en komplicerande faktor är att man sannolikt behöver kvantitativa PCR-metoder, vilket har visats för patogener som S. pneumoniae och H. influen-zae i diagnostiken av samhällsförvärvad pneumoni (31). Molekylärbiologiska metoder kan vara önskvärda att införa för att korta tiden för diagnostik. Som alltid måste risken för överdiagnostik beaktas om man inför metoder med hög käns-lighet som inte kan skilja mellan kolonisation och infektion.

Sammanfattning av rekommendationer gällande diagnostikRekommenderad provtagningsmetod vid misstänkt HAP/VAP anges i Tabell IV.

Tabell IV. Rekommenderad provtagning vid misstänkt HAP/VAP.

Mikrobiologiskt test HAP exkl. VAP VAP HAP hosimmunsupprimerade

Bakterier

Nedre luftvägsodling x x x

Blododlingar x x x

Urinantigen - pneumokocker x x x

Urinantigen samt påvisande av Legionella i nedre luftvägar

(x) (x) x

PCR Mycoplasma/ Chlamydophila

(x) (x) x

Mykobakterier (x) (x) x

Nocardia x

Virus

PCR för luftvägsvirus (x) (x) x

Kvantitativ PCR för CMV i BAL, ev. i blod

x

Svamp

Pneumocystis jirovecii (x) x

Mögelsvampdiagnostik (x) x

Kryss i tabellen innebär att den diagnostiska metoden bör utföras. Kryss inom parentes innebär att man bör överväga att utföra diagnostiken utifrån klinisk bild.



Referenser1. Petersson J, Kalin M, Giske CG. Kvantitativa odlingar från nedre

luftvägarna och hur de ska tolkas. Läkartidningen. 2009;106:2052–6.2. Baselski VS, Wunderink RG. Bronchoscopic diagnosis of pneumonia.

Clin Microbiol Rev 1994;7:533–58.3. American Thoracic Society (ATS). Guidelines for the management

of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and health-care-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388–416.

4. Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:867–903.

5. Koenig SM, Truwit JD. Ventilator-associated pneumonia: diagnosis, treatment, and prevention. Clin Microbiol Rev 2006;19:637–57.

6. Baughman RP. Protected-specimen brush technique in the diagnosis of ventilator-associated pneumonia. Chest 2000;117:203S–206S.

7. Campbell GD, Jr. Blinded invasive diagnostic procedures in ventila-tor-associated pneumonia. Chest 2000;117:207S–211S.

8. Meduri GU, Chastre J. The standardization of bronchoscopic tech-niques for ventilator-associated pneumonia. Chest 1992;102:557S–564S.

9. Kollef MH, Bock KR, Richards RD, et al. The safety and diagnostic accuracy of minibronchoalveolar lavage in patients with suspected ventilator-associated pneumonia. Ann Intern Med 1995;122:743–8.

10. Bregeon F, Papazian L, Thomas P, et al. Diagnostic accuracy of pro-tected catheter sampling in ventilator-associated bacterial pneumonia. Eur Respir J 2000;16:969–75.

11. Erden V, Basaranoglu G, Beycan I, et al. Reproducibility of mini-BAL culture results using 10 ml or 20 ml instilled fluid. Intensive Care Med 2003;29:1856.

12. Brun-Buisson C, Fartoukh M, Lechapt E, et al. Contribution of blinded, protected quantitative specimens to the diagnostic and therapeutic management of ventilator-associated pneumonia. Chest 2005;128:533–44.

13. Kirtland SH, Corley DE, Winterbauer RH, et al. The diagnosis of ventilator-associated pneumonia: a comparison of histologic, microbi-ologic, and clinical criteria. Chest 1997;112:445–57.

14. Wu CL, Yang D, Wang NY, et al. Quantitative culture of endotrache-al aspirates in the diagnosis of ventilator-associated pneumonia in pa-tients with treatment failure. Chest 2002;122:662–8.

15. Jourdain B, Novara A, Joly-Guillou ML, et al. Role of quantitative cultures of endotracheal aspirates in the diagnosis of nosocomial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:241–6.

16. Marquette CH, Georges H, Wallet F, et al. Diagnostic efficiency of endotracheal aspirates with quantitative bacterial cultures in intuba-ted patients with suspected pneumonia. Comparison with the protec-ted specimen brush. Am Rev Respir Dis 1993;148:138–44.

17. Cook D, Mandell L. Endotracheal aspiration in the diagnosis of ven-tilator-associated pneumonia. Chest 2000;117:195S–197S.

18. Kalin M. Bacteremic pneumococcal pneumonia: value of culture of nasopharyngeal specimens and examination of washed sputum speci-mens. Eur J Clin Microbiol 1982;1:394–6.

19. Hedlund J, Örtqvist A, Kalin M. Nasopharyngeal culture in the pneumonia diagnosis. Infection 1990;18:283–5.

20. Selickman J, Paxos M, File TM Jr, et al. Performance measure of uri-nary antigen in patients with Streptococcus pneumoniae bacteremia. Diagn Microbiol Infect Dis 2010;67:129–33.

21. Yu VL, Stout JE. Rapid diagnostic testing for community-acquired pneumonia: can innovative technology for clinical microbiology be exploited? Chest 2009;136:1618–21.

22. Ahl J, Tham J, Walder M, et al. Bacterial aetiology in ventilator-asso-ciated pneumonia at a Swedish university hospital. Scand J Infect Dis 2010;42:469–74.

23. Hyllienmark P, Martling CR, Struwe J, et al. Pathogens in the lower respiratory tract of intensive care unit patients: impact of duration of hospital care and mechanical ventilation. Scand J Infect Dis 2012;44:444–52.

24. Berton DC, Kalil AC, Teixeira PJ. Quantitative versus qualitative cultures of respiratory secretions for clinical outcomes in patients with ventilator-associated pneumonia.Cochrane Database Syst Rev 2014;10:CD006482.

25. Combes A, Luyt CE, Trouillet JL, et al. Controversies in ventilator- associated pneumonia. Semin Respir Crit Care Med 2010;(1):47–54.

26. Rea-Neto A, Youssef NC, Tuche F, et al. Diagnosis of ventilator-asso-ciated pneumonia: a systematic review of the literature. Crit Care 2008;12:R56.

27. Souweine B, Veber B, Bedos JP, et al. Diagnostic accuracy of protected specimen brush and bronchoalveolar lavage in nosocomial pneumo-nia: impact of previous antimicrobial treatments. Crit Care Med 1998;26:236–44.

28. Dreyfuss D, Mier L, Le Bourdelles G, et al. Clinical significance of borderline quantitative protected brush specimen culture results. Am Rev Respir Dis 1993;147:946–51.

29. Timsit JF, Misset B, Francoual S, et al. Is protected specimen brush a reproducible method to diagnose ICU-acquired pneumonia? Chest 1993;104:104–8.

30. Brusselaers N, Labeau S, Vogelaers D, et al. Value of lower respiratory tract surveillance cultures to predict bacterial pathogens in ventila-tor-associated pneumonia: systematic review and diagnostic test accu-racy meta-analysis. Intensive Care Med. 2013;39:365–75.

31. Johansson N, Kalin M, Tiveljung-Lindell A, et al. Etiology of commu-nity-acquired pneumonia: increased microbiological yield with new diagnostic methods. Clin Infect Dis 2010;50:202–9.


SammanfattningSjukhusförvärvad pneumoni (hospital-acquired pneu-monia, HAP) är en av de vanligaste nosokomiala infek-tionerna och sjukdomen är associerad med hög morta-litet och morbiditet. Hos immunkompetenta patienter är det huvudsakligen bakterier som orsakar HAP. De två vanligaste smittämnena är Pseudomonas aeruginosa och Staphylococcus aureus. Spektrum av patogener och resistensmönster varierar, varför det är viktigt att ha kännedom om den lokala situationen. Vid initial empi-risk behandling är det viktigast att ge korrekt antibioti-kabehandling så snabbt som möjligt efter diagnos. Den bästa strategin för att minska mortaliteten anses vara att initialt ge en bred antibiotikabehandling för att sedan modifiera denna efter odlingssvar. Tidpunkten när pa-tienten insjuknar i pneumoni efter inläggning på sjuk-hus har visat sig vara en viktig epidemiologisk och prognostisk variabel. HAP som debuterar inom fyra dagar efter inläggningen orsakas som regel av vanliga samhällsförvärvade bakterier, medan HAP som debu-terar fem dagar eller mer efter inläggningen oftare orsa-kas av mer resistenta bakterier och har en sämre prognos. Även hos patienter som nyligen sjukhusvårdats eller nyligen behandlats med antibiotika, ses en ökad före-komst av resistenta bakterier. För kritiskt sjuka patienter med HAP som har riskfaktorer för resistenta bakterier rekommenderas internationellt behandling med kom-binationer av antibiotika från olika antibiotikaklasser. För patienter med HAP utan riskfaktorer för resistenta bakterier som inträffar efter mindre än fem dagars sjukhusvård rekommenderas monoterapi. När en pato-gen identifierats är det angeläget att rikta antibiotikabe-handlingen mot den aktuella bakterien för att undvika resistensutveckling mot bredspektrumantibiotika. Kort behandlingstid (7–8 dagar) har samma kliniska effekt som lång (10–15 dagar) och innebär ett minskat antal recidiv av multiresistenta bakterier.


Sjukhusförvärvade pneumonier – behandling/handläggningJonas Hedlund

”Hos immunkompetenta patienter är de flesta pneumonier bakteriella”

Definitioner – avgränsningSjukhusförvärvad pneumoni (hospital-acquired pneumonia, HAP) definieras som pneumoni som debuterar mer än 48 timmar efter ankomsten till ett sjukhus (1). Ventilatoras-socierad pneumoni (VAP) är en viktig undergrupp av sjuk-husförvärvad pneumoni och definieras som pneumoni som uppkommer mer än 48 timmar efter intubation. Omkring en tredjedel av HAP inträffar på intensivvårdsavdelningar och av dessa svarar VAP för omkring 90 % av fallen (2). De flesta studier av patienter med sjukhusförvärvad pneumoni har fokuserat på patienter med VAP, varför det vetenskapliga underlaget för pa-tienter med HAP som spontanandas är begränsat.

Health care-associated pneumonia (HCAP) är en annan un-dergrupp av patienter med vårdrelaterad pneumoni som in-kluderar bland annat patienter i öppenvård, dagvård och patienter som nyligen sjukhusvårdats. Begreppet HCAP som relativt nyligen introducerats i USA har dock inte anammats i Europa, bland annat på grund av tvivel på dess validitet (3). Detta bakgrundsdokument omfattar sjukhus-förvärvad pneumoni inklusive VAP, men inte HCAP. Doku-mentet omfattar inte heller immunsupprimerade patienter eftersom dessa drabbas av infektioner med ett annat etiolo-giskt spektrum som kräver andra terapeutiska strategier.

Internationella riktlinjerEvidensbaserade riktlinjer för handläggning och behand-ling av vårdrelaterad pneumoni i USA har publicerats av American Thoracic Society (ATS) och Infectious Diseases So-ciety of America (IDSA) (1). Motsvarande dokument för europeiska förhållanden har publicerats av European Respi-ratory Society (ERS), European Society of Clinical Microbio-logy and Infectious Diseases (ESCMID) och European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) (4). Nationella riktlinjer finns också publicerade i England (5) och i Tysk-land (3). I Sverige saknas nationella riktlinjer för handlägg-ning och behandling av sjukhusförvärvad pneumoni. På landstingsnivå har Strama Stockholm 2013 publicerat rekommendationer för behandling av sjukhusförvärvad pneumoni (www.janusinfo.se/strama).

EtiologiHos immunkompetenta patienter är det huvudsakligen bakterier som orsakar sjukhusförvärvad pneumoni. Poly-mikrobiell etiologi är inte ovanligt, och de två vanligast fö-rekommande smittämnena är Pseudomonas aeruginosa och Staphylococcus aureus (6). Andra patogener som förekommer är bland annat bakterier som Enterobacteriaceae, Haemophi-lus influenzae, Acinetobacter, betahemolytiska streptokocker och pneumokocker. Pneumokocketiologi är dock betydligt mindre vanligt vid sjukhusförvärvad pneumoni än vid sam-hällsförvärvad pneumoni. Bland patienter med kroniska lungsjukdomar förekommer H. influenzae och Moraxella catarrhalis i större utsträckning. Legionella är en relativt ovanlig orsak till HAP, men epidemier på sjukhus förekom-mer. Anaeroba bakterier ses framför allt vid aspiration. Virus och svamp som etiologi är ovanligt hos immunkompetenta patienter. Fynd i luftvägssekret av bakterier och svampar




som tillhör den flora som normalt koloniserar farynx har som regel inte någon relevans för behandlingen av HAP. Till dessa hör enterokocker, corynebakterier, apatogena Neisseria-arter, alfahemolytiska streptokocker, koagulasnegativa stafylo-kocker och olika arter av Candida (3).

Patogener och resistensDet finns avsevärda skillnader såväl regionalt som lokalt av-seende spektrum av patogener och resistensmönster. Det är därför viktigt att ha kännedom om den lokala situationen vid handläggningen av patienter med HAP. Enheter som vårdar patienter med HAP bör därför, i samarbete med de mikrobiologiska laboratorierna, sträva efter att regelbundet sammanställa och analysera data avseende aktuella patoge-ner och resistensläge. Då kan dessa data utnyttjas i besluts-processen vid val av empirisk antibiotikabehandling.

Antibiotikabehandling av sjukhusförvärvad pneumoniInitial empirisk behandlingViktigast är att ge korrekt antibiotikabehandling så snabbt som möjligt efter diagnos. Såväl fördröjd (7) som inadekvat (8) antibiotikaterapi av HAP innebär avsevärt försämrad prognos. Hos patienter med VAP innebär inte heller modi-fiering av inadekvat terapi efter odlingssvar någon säker förbättring av prognosen (9), sannolikt på grund av att det tar alltför lång tid innan odlingssvar erhålls. Därför anses den bästa strategin för att minska mortaliteten vara att initi-alt ge en bred antibiotikabehandling för att sedan modifiera denna efter odlingssvar, så kallad de-escalation (10). Denna strategi rekommenderas i behandlingsriktlinjer såväl i USA (1) som i Europa (4). Till mindre allvarligt sjuka patienter bör istället en alltför bred antibiotikabehandling undvikas för att minska resistensproblematiken.

Vid val av initial antibiotikabehandling har tre faktorer visat sig ha en avgörande betydelse (4):• Pneumoni hos patient med spontanandning eller hos

patient i respirator• Pneumoni som inträffar tidigt (inom fyra dagar) eller

senare efter inläggning på sjukhus• Förekomst av definierade riskfaktorer

Hos patienter med spontanandning anses potentiellt anti-biotikaresistenta bakterier spela en mindre roll och etiologin domineras av gramnegativa tarmbakterier, S. aureus och pneumokocker (4). Det finns dock få bra studier avseende etiologiskt spektrum för patienter som inte respiratorvårdas, men enstaka studier (11) har visat en hög andel HAP orsa-kade av Pseudomonas för dessa patienter.

Tidpunkten när patienten insjuknar i pneumoni efter in-läggning på sjukhus är en viktig epidemiologisk variabel och prognostisk riskfaktor. HAP som debuterar inom fyra dagar efter inläggningen orsakas oftast av vanliga samhällsförvär-vade bakterier som pneumokocker, H. influenzae och S. aureus och har bättre prognos. HAP som debuterar fem dagar eller mer efter inläggningen orsakas oftare av mer re-sistenta bakterier som P. aeruginosa, Acinetobacter och En-terobacter och har sämre prognos (1,12). Även hos patienter som nyligen sjukhusvårdats eller nyligen behandlats med antibiotika ses en ökad förekomst av resistenta bakterier.

I de amerikanska rekommendationerna för behandling av HAP (1) har ett antal riskfaktorer för resistenta patogener identifierats (Faktaruta 1).

En omdebatterad fråga är huruvida man kan använda sig av tidigare odlingar från luftvägssekret för att ge riktad empirisk behandling av senare VAP. En relativt färsk studie (13) fann dock en dålig överensstämmelse mellan tidigare odlingar och odlingar utförda vid tidpunkten för VAP.

Kombinationsbehandling eller monoterapi vid empirisk behandling För kritiskt sjuka patienter med HAP med riskfaktorer för resistenta bakterier kan det vara aktuellt att behandla med kombinationer av antibiotika från olika antibiotikaklasser. I en färsk systematisk översikt från Cochrane (14) jämfördes kombinationsbehandling med betalaktamantibiotika och aminoglykosid med monoterapi med betalaktamantibiotika vid sepsis. Man såg ingen fördel med kombinationsbehand-lingen avseende prognosen. Man fann inte heller någon skillnad i resistensutveckling mellan de studerade regimerna. I en metaanalys av randomiserade, kontrollerade studier som utvärderade empirisk antibiotikabehandling av vuxna patienter med kliniskt suspekt VAP, fann man ingen skillnad i mortalitet eller behandlingssvikt vid jämförelse mellan monoterapi och kombinationsbehandling (15). Många av de artiklar som inkluderades i analysen var dock av dålig meto-dologisk kvalitet, varför tillgängliga data inte kunde besvara frågan om vilken empirisk behandling som var den bästa. I internationella riktlinjer för behandling av HAP som in-träffar efter fem dagars sjukhusvård eller mer (late onset), rekommenderas dock kombinationsbehandling såväl i USA (1) som i Europa (4). Argumentet för kombinationsbehand-

”HAP som debuterar ≥ 5 dagar efter inläggning orsakas oftare av mer resistenta bakterier”

Faktaruta 1. Riskfaktorer för resistenta patogener som orsakar sjukhusförvärvad pneumoni. Modifierat efter (1).

• Antibiotikabehandling under de närmast föregående 90 dagarna.

• Nuvarande sjukhusvård i fem dagar eller mer.• Hög andel antibiotikaresistens i samhället eller på den

specifika enheten där patienten vårdas.• Sjukhusvård inneliggande i två dagar eller mer under

de närmast föregående 90 dagarna.• Infusionsbehandling i hemmet (inklusive antibiotika).• Kronisk dialys under de närmast föregående 30 dagarna.• Sårbehandling i hemmet.• Familjemedlem med multiresistent patogen.• Immunsuppressiv sjukdom och/eller behandling.



ling är att bredda antibakteriellt spektrum i avvaktan på od-lingssvar. Det är också visat att kombinationsbehandling vid VAP orsakat av P. aeruginosa minskar risken för inadekvat behandling, vilket är associerat med ökad mortalitet (16).

I Europa rekommenderas i första hand en kombination av betalaktamantibiotika och kinolon, där preparaten från båda antibiotikaklasserna har pseudomonasaktivitet (4). I USA rekommenderas ett betalaktamantibiotikum med pseudo-monasaktivitet i kombination med antingen en kinolon med pseudomonasaktivitet eller i kombination med en aminogly-kosid (1). Både i Europa och i USA rekommenderas också tillägg av linezolid eller vankomycin om meticillinresistenta S. aureus (MRSA) är en potentiell patogen.

För patienter med HAP som inträffat efter mindre än fem dagars sjukhusvård och där patienten saknar andra riskfak-torer för resistenta bakterier, är de europeiska rekommenda-tionerna behandling med aminopenicillin + betalaktamas-hämmare eller monoterapi med en cefalosporin från andra eller tredje generationen, eller en respiratorisk kinolon (moxifloxacin eller levofloxacin) (4). För denna patientkate-gori är de amerikanska rekommendationerna behandling med ceftriaxon, kinolon, ampicillin/sulbactam eller ertape-nem (1).

När en patogen har identifierats är det angeläget att anti-biotikabehandlingen smalnas av och riktas mot den aktuella bakterien för att undvika resistensutveckling mot bredspek-trumantibiotika. Sådan riktad terapi vid VAP har visat sig vara associerad med lägre antibiotikaförbrukning utan men för patienterna (17).

Vid empirisk behandling mot misstänkt HAP, där od-lingar utfaller negativt och sannolikheten för HAP är låg, kan antibiotikabehandlingen avslutas när den kliniska miss-tanken om HAP är avskriven, ofta efter tre dagar (18).

Preemptiv behandlingPatienter som genomgår mer omfattande hjärtkirurgi är en högriskgrupp för att drabbas av VAP och ventilatorassocie-rad trakeobronkit (VAT). I en öppen, prospektiv, randomi-serad studie (19) som omfattade 78 patienter, behandlades 40 med linezolid och meropenem i tre dagar och 38 patienter gavs placebo. Man fann en signifikant lägre incidens av VAP/VAT i behandlingsgruppen, men ingen skillnad i vårdtid på IVA, vårdtid på sjukhus, antibiotikaförbrukning eller mortalitet. Efter studiens slut fann man en ökning av linezolidresistenta stafylokocker på intensivvårdsavdelningen.

Inhalationsbehandling med antibiotikaAndelen HAP orsakade av multiresistenta bakterier har ökat under senare år (1). För multiresistenta gramnegativa bakte-rier har ofta de terapeutiska alternativen potentiellt toxiska

effekter, som nefrotoxicitet och ototoxicitet för aminoglyko-sider och nefrotoxicitet för kolistin (20). Antibiotika admi-nistrerat i aerosolform innebär fördelar i form av högre koncentrationer lokalt i bronkerna utan systemisk ackumu-lering och därmed minskad risk för systemiska biverkningar (20). Vid inhalationsbehandling exponeras inte heller den gastrointestinala mikrofloran för antibiotika, vilket kan minska risken för resistensutveckling (21). I en randomiserad studie av patienter med VAP orsakad av P. aeruginosa be-handlades 20 patienter med kombinationen ceftazidim + amikacin i inhalationsform och 17 patienter med samma antibiotikakombination parenteralt (22). Den kliniska ef-fekten avseende andel patienter med framgångsrik behand-ling och andel patienter med superinfektioner var likartad mellan behandlingsgrupperna, men utveckling av resistens mot givna antibiotika sågs endast i gruppen som fått antibio-tika parenteralt. Det finns ännu inga studier som har visat en påtaglig klinisk nytta av att använda antibiotika i aerosolform hos patienter med VAP (20). För närvarande rekommenderas inhalationsbehandling med antibiotika endast för behand-ling av patienter med multiresistenta bakterier, för vilka det inte finns några andra terapeutiska alternativ (23). Det re-kommenderas även vid fall av dokumenterad klinisk eller mikrobiologisk utebliven effekt av parenteral antibiotikabe-handling (20).

Behandlingstidens längd Långvarig antibiotikabehandling av patienter med HAP leder till kolonisering av luftvägarna med resistenta bakterier som kan ge svårbehandlade recidiv av HAP. I en randomise-rad kontrollerad studie av patienter med VAP jämfördes 8 och 15 dagars antibiotikabehandling (24). Åtta dagars antibiotikabehandling av VAP hade samma kliniska effekt som behandling i 15 dagar för de flesta bakterier. I de fall infektionen orsakas av icke-jäsande gramnegativa bakterier som P. aeruginosa, Acinetobacter baumanni och Stenotro-phomonas maltophilia sågs fler recidiv vid behandling i 8 dagar. En Cochrane-översikt (25) jämförde kort behand-ling (7–8 dagar) av HAP med lång behandling (10–15 dagar) och fann att för patienter med VAP som inte orsakades av icke-jäsande gramnegativa bakterier, innebar den kortare behandlingstiden ett minskat antal recidiv av multiresistenta bakterier utan att negativt påverka behandlingsutfallet. Upprepade mätningar av serumnivåer av olika biomarkörer som C-reaktivt protein (CRP) och procalcitonin (PCT) kan också vara av värde för att stödja beslut att avsluta antibiotika-behandlingen (4,25).

Aspekter på vård i livets slutskedeHög ålder är associerat med en ökad risk för HAP (26). Även frekvensen av kolonisering av luftvägarna med resistenta bakterier som MRSA, S. maltophilia och P. aeruginosa har rapporterats öka med stigande ålder (26). Det saknas dock specifika kliniska studier av HAP hos äldre, varför behand-lingsrekommendationerna är desamma som för yngre pa-tienter (1). För institutionsboende äldre personer i USA är pneumoni den vanligaste orsaken till transport till akutsjuk-

”Det finns stora skillnader både regionalt och lokalt avseende spektrum av pato-gener och resistensmönster”



hus och också den vanligaste dödsorsaken för denna grupp (27). För patienter med annan terminal sjukdom som drab-bas av pneumoni är den mortalitet som direkt orsakas av infektionen dock låg; antibiotika har liten effekt på livsläng-den och bör därför endast ges för att minska lidande (26).

Referenser1. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired,

ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388–416.

2. Denys GA, Relich RF. Antibiotic resistance in nosocomial respiratory infections. Clin Lab Med 2014;34:257–70.

3. Dalhoff K, Ewig S, Abele-Horn M, et al. Adult patients with nosoco-mial pneumonia: epidemiology, diagnosis, and treatment. Deutsches Arzteblatt international 2013;110:634–40.

4. Torres A, Ewig S, Lode H, et al. Defining, treating and preventing hospital acquired pneumonia: European perspective. Intensive Care Med 2009;35:9–29.

5. Masterton RG, Galloway A, French G, et al. Guidelines for the man-agement of hospital-acquired pneumonia in the UK: Report of the working party on hospital-acquired pneumonia of the british society for antimicrobial chemotherapy. J Antimicrob Chemother 2008;62:5–34.

6. Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:867–903.

7. Iregui M, Ward S, Sherman G, et al. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associ-ated pneumonia. Chest 2002;122:262–8.

8. Dupont H, Mentec H, Sollet JP, et al. Impact of appropriateness of initial antibiotic therapy on the outcome of ventilator-associated pneumonia. Intensive Care Med 2001;27:355–62.

9. Luna CM, Vujacich P, Niederman MS, et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest 1997;111:676–85.

10. Rello J, Vidaur L, Sandiumenge A, et al. De-escalation therapy in ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med 2004;32:2183–90.

11. Herer B, Fuhrman C, Gazevic Z, et al. Management of nosocomial pneumonia on a medical ward: a comparative study of outcomes and costs of invasive procedures. Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 2009;15:165–72.

12. Hyllienmark P, Martling CR, Struwe J, Petersson J. Pathogens in the lower respiratory tract of intensive care unit patients: impact of dura-tion of hospital care and mechanical ventilation. Scand J Infect Dis 2012;44:444–52.

13. Sanders KM, Adhikari NK, Friedrich JO, et al. Previous cultures are not clinically useful for guiding empiric antibiotics in suspected venti-lator-associated pneumonia: secondary analysis from a randomized trial. J Crit Care 2008;23:58–63.

14. Paul M, Lador A, Grozinsky-Glasberg S, Leibovici L. Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis. Cochrane Database Syst Rev 2014;1:CD003344.

15. Aarts MA, Hancock JN, Heyland D, et al. Empiric antibiotic therapy for suspected ventilator-associated pneumonia: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Crit Care Med 2008;36:108–17.

16. Garnacho-Montero J, Sa-Borges M, Sole-Violan J, et al. Optimal management therapy for Pseudomonas aeruginosa ventilator-associat-ed pneumonia: an observational, multicenter study comparing monotherapy with combination antibiotic therapy. Crit Care Med 2007;35:1888–95.

17. Joffe AR, Muscedere J, Marshall JC, et al, Canadian Critical Care Trials G. The safety of targeted antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia: a multicenter observational study. J Crit Care 2008;23:82–90.

18. Micek ST, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. A randomized controlled trial of an antibiotic discontinuation policy for clinically suspected ventilator-associated pneumonia. Chest 2004;125:1791–9.

19. Bouza E, Granda MJ, Hortal J, et al. Pre-emptive broad-spectrum treatment for ventilator-associated pneumonia in high-risk patients. Intensive Care Med 2013;39:1547–55.

20. Luyt CE, Brechot N, Combes A, et al. Delivering antibiotics to the lungs of patients with ventilator-associated pneumonia: an update. Expert review of anti-infective therapy 2013;11:511–21.

21. Falagas ME, Trigkidis KK, Vardakas KZ. Inhaled antibiotics beyond aminoglycosides, polymyxins and aztreonam: A systematic review. Int J Antimicrob Agents 2015;45:221–33.

22. Lu Q, Yang J, Liu Z, et al. Nebulized ceftazidime and amikacin in ventilator-associated pneumonia caused by Pseudomonas aeruginosa. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:106–15.

23. Chastre J, Luyt CE. Other therapeutic modalities and practices: impli-cations for clinical trials of hospital-acquired or ventilator-associated pneumonia. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2010;51 Suppl 1:S54–8.

24. Chastre J, Wolff M, Fagon JY, et al. Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial. Jama 2003;290:2588–98.

25. Pugh R, Grant C, Cooke RP, et al. Short-course versus prolonged-course antibiotic therapy for hospital-acquired pneumonia in critically ill adults. The Cochrane Database Syst Rev 2011(10):Cd007577.

26. Janssens JP, Krause KH. Pneumonia in the very old. Lancet Infect Dis 2004;4:112–24.

27. El-Solh AA, Aquilina AT, Dhillon RS, et al. Impact of invasive stra-tegy on management of antimicrobial treatment failure in institutio-nalized older people with severe pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1038–43.




Pneumonier hos immunsupprimerade patienter på sjukhusKarlis Pauksens

SammanfattningVid sjukhusförvärvad pneumoni hos immunsupprimerade patienter är bakteriell pneumoni med mera resistenta bakterier (S. aureus och gramnegativa tarmbakterier som exempelvis Enterobacter och Pseudomonas aerugi-nosa) vanligare än vid samhällsförvärvad pneumoni. Empirisk behandling innan svar på mikrobiologisk diagnostik innebär därför ofta bredspektrumantibioti-ka som piperacillin/tazobactam eller karbapenemer. Vid allvarlig pneumoni ska även antibiotika som täcker Legionella och annan atypisk pneumoni ges initialt. Förekomst av multiresistenta bakterier på sjukhuset/ avdelningen och tidigare antibiotikaprofylax eller -be-handling ska också vägas in vid antibiotikavalet. Vid nedsatt T-cellsförsvar, behandling med cytostatika med efterföljande långvarig neutropeni, högdos och/eller långvarig kortikosteroidbehandling eller annan mot-svarande immunsuppression, ska även annan etiologi övervägas, som svampinfektion med Aspergillus eller Pneumocystis jirovecii. Förstahandsval för aspergillusinfektion är vorikonazol och för pneumocystispneu-moni högdos trimetoprim/sulfametoxazol. Cytome-galvirus-pneumoni drabbar nästan uteslutande organ-transplanterade, allogent stamcellstransplanterade och barn med medfödd T-cellsdefekt. I första hand ges ganciklovir, alternativt natriumfoskarnet (Foscavir, licenspreparat). Även smitta med luftvägsvirus ska be-aktas, särskilt vid allogen stamcellstransplantation, hos barn med T-cellsdefekt och lungtransplantation. Influ-ensa A och B kan i första hand behandlas med oseltami-vir, alternativt zanamivir, och respiratoriskt syncytialvi-rusinfektion (RSV) i viss mån med ribavirin. Ibland får även infektion med Mycobacterium tuberculosis eller atypiska mykobakterier misstänkas beroende på epide-miologi. Vid misstänkt pneumoni ska tidig och bred mikrobiell diagnostik utföras. DT-thorax kan påvisa infiltrat upp till fem dagar tidigare och ger mera infor-mation jämfört med vanlig lungröntgen (särskilt vid neutropeni). Bronkoskopi/BAL är indicerat vid tera-pisvikt på den initiala empiriska behandlingen eller när en opportunistisk infektion misstänks primärt. Andra orsaker till lunginfiltrat kan vara biverkan av cytotoxiska läkemedel (metotrexatlunga), strålning, malignitet eller blödning. Infektionerna kan även vara polymikrobiella.

BakgrundPneumoni är en av de vanligaste infektionerna hos im-munsupprimerade. De flesta pneumonier är samhälls-förvärvade, men många immunsupprimerade får även sjuk-husförvärvad pneumoni som ofta är mer svårbehandlad med högre morbiditet och mortalitet (1,2).

När man misstänker pneumoni hos en immunsupprimerad patient är det viktigt att göra en bedömning av immunför-svaret eftersom det är grad och duration av immunsuppres-sion, vilka immunsuppressiva läkemedel som getts och pa-tientens diagnos som avgör infektionskänsligheten för olika patogena agens. Faktorer som också bidrar till att man lättare får pneumoni är nedsatt mukociliär borttransport av mikro-organismer vid mikroaspiration av orofaryngeal flora, när till exempel cytostatika ges och vid respiratorbehandling i sam-band med operativa ingrepp (2,3).

Vid nedsatt B-cellsförsvar får man oftare infektioner med kapselförsedda bakterier, som pneumokocker. Nedsatt T-cellsförsvar ökar risken för svamp-, intracellulära bakte-rie- och svåra virusinfektioner. Vid neutropeni ses främst bakterie- och svampinfektioner (2).

De flesta patienter har dock inte en renodlad defekt utan en kombination av immundefekter då de behandlas med flera läkemedel som påverkar immunförsvaret på olika sätt, till exempel cytostatikabehandling som ger neutropeni och B- och/eller T-cellsdefekter efter exempelvis rituximab- eller alemtuzumab-behandling. Många får samtidigt be-handling med steroider och patientens sjukdom i sig kan också sätta ned immunförsvaret. Detta måste beaktas när man gör en riskbedömning.

Högriskpatienter för att få opportunistiska infektioner är de med grav, medfödd immundefekt, allogent stamcells-transplanterade (SCT), organtransplanterade och patienter med hematologiska maligniteter som får intensiv cytostatikabehandling med neutropeni > 7 dagar, samt andra patientgrupper med jämförbar immunsuppressiv behand-ling som innehåller till exempel högdosbehandling med kortikosteroider under längre tid eller T-cellsdepleterande läkemedel (2–5).

Patienter med mindre intensiv immunsuppressiv be-handling, som cancerpatienter med en neutropeniperiod ≤ 7 dagar, de flesta autologt SCT, vid många reumatiska och inflammatoriska tarmsjukdomar och en del autoimmuna sjukdomar, har oftast mindre risk för opportunistiska infektioner (4).

Vidare får många patientgrupper idag mer intensiv behandling med nya cytostatika och biologiska läkemedel, där kunskapen om hur infektionskänsligheten förändras i många fall är begränsad.

Vid misstänkt pneumoni måste man därför tidigt göra en bred infektionsdiagnostik och riskbedömning innan be-handling sätts in. Beroende på patientgrupp finner man en möjlig etiologi i cirka 50 % av fallen. Vanligast är bakteriell pneumoni.

”Pneumoni är en av de vanligaste infektionerna hos immunsupprimerade”



Mikrobiologisk diagnostikAntigenbaserad mikrobiologisk diagnostik som man ibland kan ha nytta av (för rutinprovtagning, se separat bak-grundsdokument Sjukhusförvärvade pneumonier – mikro-biologisk diagnostik): a) Legionella antigentest i urin för Legionella pneu-

mophila serogrupp 1.b) Multiplex-PCR för luftvägsvirus från bronkoalveolärt

lavage (BAL), nasofarynx (NPH).c) Galaktomannantest (polysackarid i cellväggen hos

Aspergillus spp.) i BAL och blod för diagnos av asper-gil lusinfektion. PCR-metodik är för närvarande inte standardiserad.

d) Pneumocystis jirovecii-detektion i BAL/sputum med PCR och immunfluorescens (IF).

e) Beta-D-glukan i blod/BAL för diagnostik av svamp som Candida, Aspergillus och P. jirovecii som har beta-D-glukan i cellväggen, vilket saknas hos till exempel mucormykos.

f) Cytomegalvirus (CMV)-PCR i BAL (blod).g) Adenovirus-PCR i blod.h) IGRA-test i blod vid misstanke om tuberkulos (Tb).

Radiologisk undersökning av lungorna Den kliniska situationen ska vägas in vid val av radiologisk metod. Hos patienter med kraftigt nedsatt immunförsvar och misstänkt pneumoni som inte svarar på initial empirisk behandling eller där man primärt misstänker en opportu-nistisk infektion, ska DT-thorax göras. DT-thorax är mera informativ och kan påvisa infiltrat fem dagar tidigare än lungröntgen (6). Karaktären av DT-thoraxfynden kan även ge vägledning om etiologin. Inget av fynden är dock speci-fikt för ett enda agens.

Bronkoskopi/BALBronkoskopi/BAL är indicerat hos immunsupprimerade som inte svarar på den initiala empiriska behandlingen eller när opportunistisk infektion misstänks primärt. Empirisk behandling hos svårt sjuk patient får dock inte fördröjas i avvaktan på undersökning. Fynd av patologiskt agens har ofta varit 25–50 % hos febrila cancerpatienter med lunginfil-trat (7,8). Bakteriell etiologi är vanligast. Beroende på vilken patientkategori man studerat påvisades i varierande grad Aspergillus, P. jirovecii, CMV, luftvägsvirus, mykobakterier med flera (9). I 5–15 % av fallen fann man polymikrobiell etiologi som ibland gör det svårt att avgöra om alla fynd är relevanta (10). Även om BAL har ifrågasatts ökar den san-nolikheten att man får fram etiologiskt agens vid pneumoni och ibland kan diagnos endast sättas med denna undersök-ning, se avsnitt om Pneumoni orsakad av mögelsvamp. Ett negativt resultat kan också vara av betydelse, då man ofta kan reducera behandlingen och dess potentiella toxiska ef-fekter. Även icke-infektiösa diagnoser kan bidra till att pa-tienten får rätt behandling.

Bakteriell pneumoniVid sjukhusförvärvad bakteriell pneumoni påvisas mera resi-stenta bakterier än vid samhällsförvärvad pneumoni, till ex-empel S. aureus, gramnegativa tarmbakterier som Enterobacter, Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa med flera. Den initiala behandlingen blir därför oftast bredspek-trum-antibiotika med beaktande av tidigare antibiotikabe-handling och antibiotikaprofylax och resistensläget på sjukhuset och avdelningen (1).

Den högsta incidensen ses vid akut leukemibehandling och allogent SCT under neutropeniperioden, med en inci-dens på 15 % i äldre studier (3). Nyare studier där man gjort DT-thorax vid neutropen feber har påvisat infiltrat i upp till 50 % av fallen, varav cirka hälften uppskattades vara infekti-ösa. Pneumoni hos organtransplanterade är vanligast post-operativt, vilket beror på det kirurgiska ingreppet i thorax och övre delen av buken (största riskfaktorn) då patienterna har nedsatt hostförmåga och postoperativt behov av respira-tor/intensivvård. Det beror initialt mindre på den im-munsuppressiva medicineringen (6,9–11). Överföring av mikroorganismer från det transplanterade organet är också en riskfaktor (12). Incidensen är högst vid lungtransplanta-tion (cirka 15 %), lever- och hjärttransplantation (10 %) och lägst vid njurtransplantation. Mortaliteten i äldre studier var 25–60 % beroende på typ av transplantation och riskfakto-rer. Nyare studier har visat lägre siffror (11,12).

Några problembakterierStenotrophomonas maltophilia vid långvarig neutropeni och upprepad behandling med bredspektrumantibiotika (13). Förstahandsbehandling är trimetoprim-sulfametoxazol i högdos, som för pneumocystispneumoni (PCP). Pneumo-nin är svårbehandlad och har hög mortalitet.

Burkholderia cepacia förekommer framför allt hos pa-tienter med bronkiektasier och cystisk fibros där kolonisering ökar risken för pneumoni efter lungtransplantation (2).

Legionella. Legionellapneumoni har hög mortalitet och morbiditet hos immunsupprimerade om den inte behandlas tidigt (5). Bakterier ansamlas i vattenledningssystem eller i varmvattenberedare med för låg temperatur. Lokala utbrott har förekommit på sjukhus. Även personer med svalgpares utgör en riskgrupp. Legionellaantigen i urin påvisar Le-gionella pneumophila serotyp 1. För att säkerställa diagno-sen tas prov från sputum/trakealsekret/BAL för PCR-tek-nik som täcker in övriga serotyper. Behandling ges med makrolid- eller kinolonpreparat i minst tre veckor.

Pneumoni orsakad av mögelsvampHögriskpatienter är de med långvarig och djup neutropeni vid akut leukemi, medfödd granulocyt- eller T-cellsdefekt, nedsatt T-cellsförsvar efter transplantation och långtidsbe-handling med kortikosteroider i högdos, ofta i kombination med cytostatika (14,15). Vanligast är Aspergillus fumigatus där mortaliteten tidigare var upp mot 90 %, men har minskat till 35–57 % med nya läkemedel för behandling och profylax samt bättre diagnostik (15–17). Patienten kan vara kolonise-rad före ankomst till sjukhuset och/eller smittas på sjukhuset när till exempel byggnadsarbete pågår, och utvecklar pneu-moni när immunsuppressiv behandling sätts in om patienten inte isoleras eller får profylax. Det första symtomet är ofta

”DT-thorax kan påvisa infiltrat fem dagar tidigare än lungröntgen”

feber, därefter tillkommer hosta och bröstsmärtor. För diag-nos, som är svår, krävs ett histopatologiskt fynd eller mikro-biologiskt verifierade odlingar. CT-thoraxfynd som visar halo-sign eller så kallade crescentfynd, kan stärka misstanken om invasiv aspergillusinfektion. Inget av fynden är dock spe-cifikt utan kan även ses vid bakteriell infektion eller annan mögelsvamp.

Antigentester för diagnos av aspergilluspneumoni: Galak-tomannantest är bäst utvärderat vid neutropeni (18). Flera falskt positiva korsreaktioner finns, till exempel betalaktam-antibiotika (19). I första hand tas BAL-vätska för diagnostik (2,5,18,19). I kliniska prövningar vid neutropeni hos hög-riskpatienter har monitorering (ej enstaka prov) i blod med galaktomannan visat sig användbart för diagnos av aspergil-lusinfektion (18). Man fann att gränsvärde > 0,5 OD (ng/l) i BAL och blod indikerade sannolik aspergillusinfektion och i vissa studier mera specifikt vid > 1,0 OD (ng/l) (19–21). Hos organtransplanterade, andra patientgrupper och vid till exempel posakonazolprofylax är testen i blod osäkra och BAL ska göras för diagnostik. PCR-metodik finns för asper-gillos men är för närvarande inte standardiserad. Ett positivt beta-D-glukantest i blod/BAL kan stödja aspergillosdiag-nosen men är inte specifikt. Ett negativt galaktomannantest och beta-D-glukantest utesluter inte invasiv svampinfektion med den näst vanligaste mögelsvamparten mucormykos (Mucor, Rhizopus eller Rhizomucor). I vissa studier med vorikonazolprofylax har man sett ökad förekomst av mucormykos.

Förstahandsbehandling vid aspergilluspneumoni är vori-konazol (15,16). Andrahandsval är liposomalt amfoteri-cin B. Kombinationsbehandling med vorikonazol och echinocandin har visat gynnsamt resultat i en studie (20). Vid mucormykos ges liposomalt amfotericin B i högdos, > 5 mg/kg kroppsvikt. Posakonazol är ett alternativ. Vid svamppneumoni ska specialist tillfrågas.

Pneumocystispneumoni (PCP)Pneumocystis jirovecii orsakar pneumoni hos individer med nedsatt T-cellsförsvar (21,22). Friska personer koloniseras men utvecklar ingen sjukdom. Smittvägarna för P. jirovecii är inte helt klarlagda men svampen finns fritt i naturen och det har även beskrivits smitta mellan patienter på sjukhus (organtransplanterade). På lungröntgen ses oftast bilaterala, interstitiella infiltrat. Jämfört med hiv-infekterade har icke-hiv-infekterade immunsupprimerade patienter oftast kortare insjuknandeperiod och färre symtom innan de utvecklar pneumoni. BAL-vätska visar färre antal organismer men kraftigare inflammatoriskt svar. Sjukdomsbilden är oftast svårare med högre frekvens av IVA-vård och respiratorbe-handling samt en mortalitet på upp till 35 % i äldre studier, jämfört med cirka 7 % för hiv-infekterade (21,22).

Innan profylax infördes var incidensen av PCP högst hos hjärt-lungtransplanterade och allogent SCT, 16 %, och hos

övriga organtransplanterade 4–11 % (3). Profylax med tri-metoprim/sulfametoxazol är effektivt och genombrott är sällsynt. Med annan profylax är risken större. PCP ses nu mest när profylax inte getts eller har satts ut. Indikation för PCP-profylax har föreslagits när risken att insjukna är ≥ 3,5 % (21,22). Förstahandsbehandling är högdos trimetoprim/sulfametoxazol i 2–3 veckors tid med koncen-trationsbestämning av trimetoprim eller sulfametoxazol. Om patienten är syrgaskrävande ges i de flesta fall tillägg av kortikosteroider, även om man inte påvisat samma effekt som vid hiv (5,21,22). Det finns även studier som visat sämre resultat. Alternativa behandlingar är intravenöst pentamidin, klindamycin med primakin och dapson med trimetoprim (21,22). Behandlingen är krävande och har toxiska effekter med bland annat njurpåverkan och neutro-peni, varför det är viktigt att få rätt diagnos. I första hand tas BAL-vätska för diagnos med direktpåvisning av Pneumocys-tis jirovecii med PCR-teknik, helst kvantitativt, och immun-fluorescens (IF) (23–25). I andra hand tas inducerat spu-tumprov. Ett positivt beta-D-glukanvärde i serum kan stödja diagnosen men är inte specifikt. Ett negativt värde talar emot, men kan inte helt utesluta PCP (2,5). Efter be-handling sätts profylax in, i första hand trimetoprim/sulfa-metoxazol.

CytomegalviruspneumoniCMV-pneumoni drabbar nästan enbart allogent stamcells-transplanterade (SCT), organtransplanterade och barn med grav, medfödd T-cellsdefekt (3,26,27). Däremot kan andra CMV-infektioner (reaktivering) ses vid behandling med alemtuzumab, antithymocytglobulin och fludarabin (28). Efter att antiviral profylax eller veckovis monitorering med PCR-CMV och tidig preemptiv behandling införts, är CMV-pneumoni ovanlig. Den kan dock förekomma efter utsatt profylax, kvarstående kronisk GVHD (graft-versus-host disease) eller vid rejektionsbehandling.

Kliniska symtom vid pneumoni är oftast ospecifika som torrhosta, dyspné och hypoxi medan feber kan saknas. För diagnos tas i första hand kvantitativ CMV-PCR i BAL, där ett positivt prov hos patient som har hög risk för CMV stärker diagnosen, men kliniska symtom, CT-thoraxfynd och eventuell detektion av andra agens måste vägas samman. Ett negativt CMV-PCR i BAL utesluter sannolikt CMV-pneumoni. CMV-PCR-test i blod är ospecifikt och har ett mycket lågt prediktivt värde för CMV-pneumoni, även om ett negativt test minskar sannolikheten för diagnosen (28). Ett positivt immun-/histopatologiskt prov stärker diagnosen.Behandling ges i första hand med ganciklovir, alternativt natriumfoskarnet, och därefter för närvarande oftast med cidofovir samt ofta tillägg av immunglobuliner (29). I äldre studier var mortaliteten 70 % (3). En ny studie av allogent SCT visade en måttligt förbättrad överlevnad som berodde på antiviral behandling (30). Ingen säkerställd effekt sågs med tillägg av immunglobuliner. Riskfaktorer var lymfopeni, co-infektion med svamp eller bakterier och respiratorbe-handling.

Se även Läkemedelsverkets uppdaterade behandlingsre-kommendation om farmakologisk behandling av cytome-galvirusinfektioner (31).



”PCP förekommer framför allt när profylax inte getts eller har satts ut”



LuftvägsvirusDe flesta infektioner med luftvägsvirus är samhällsförvär-vade men smitta förekommer även på sjukhus (29).

Diagnostik sker numera oftast med Multiplex-PCR med påvisande av 10–21 olika luftvägsvirus från luftvägssekret. I första hand rekommenderas prov från BAL-vätska och i andra hand från NPH-sekret, men det är då inte säkert att samma fynd påvisas i de nedre som i de övre luftvägarna.

Ökad risk för att drabbas av svår viruspneumoni har pa-tienter med kraftigt nedsatt T-cellsförsvar, tidigt efter allo-gen SCT, kvarstående svår GVHD, lungtransplanterade och vid akut leukemibehandling (30). De vanligaste patogenerna är influensa A och B, RSV (respiratoriskt syncytialvirus), parainfluensa, metapneumo- och adenovirus som själva kan orsaka pneumonit eller bana väg för en sekundär bakteriell pneumoni (32).

Risken för viruspneumoni beror även på egenskaperna hos luftvägsviruset som man drabbas av. Vid utbrottet 2009 av pandemiviruset A(H1N1) sågs en ökad förekomst av svår pneumoni hos friska individer vilket annars är ovanligt vid säsongsinfluensa. Däremot har immunsupprimerade en ökad risk för svår sjukdom även vid säsongsinfluensa (33). Tidig behandling rekommenderas därför mot influensa A och B. Om det inte föreligger resistens ges i första hand per-oralt oseltamivir som absorberas bra. Alternativ är zanamivir som inhalation eller, vid svår pneumoni, som intravenös beredning som kan fås på licens (34,35). Eftersom im-munsupprimerade har längre tids virusutsöndring ökar risken för resistensutveckling.

Vid RSV-infektion ska helst tidig behandling sättas in: ribavirin till högriskgrupper redan vid övre luftvägssymtom, innan pneumoni utvecklats (36). Ribavirinbehandling mot parainfluensa rekommenderas inte. Adenoviruspneumonit är oftast en invasiv systeminfektion; behandlingsförsök har gjorts med cidofovir och immunglobuliner, samt brincido-fovir som kan fås på licens och är mindre njurtoxiskt (34). Vid behandling ska expertis konsulteras.

Mykobakterier För att minska risken för reaktivering av latent tuberkulos ska riskbedömning och, vid behov, screening med till exem-pel IGRA-test göras före insättande av immunsuppressiv behandling (2,5,35). Vid misstänkt infektion med Mycobac-terium tuberculosis ska BAL göras innan behandling sätts in, efter beaktande av läkemedelsinteraktioner (35).

Infektion med atypiska mykobakterier kan ske vid nedsatt T-cellsförsvar. Behandlingen är oftast långvarig med potenti-ellt toxiska läkemedel och man uppnår inte alltid utläkning (35).

IVA-vård av immunsupprimerade patienterTidigare inställning har varit att immunsupprimerade pa-tienter inte ska vårdas på intensivvårdsavdelning eftersom de har dålig prognos. Nya data har dock visat en förbättrad överlevnad hos cancerpatienter på > 60–70 % och även vid neutropeni med lunginfiltrat som respiratorbehandlats (5,37,38). Vid invasiv aspergillos var överlevnaden 33 %.

Detta talar för att immunsupprimerade patienter med and-ningssvikt inte ska förvägras intensivvård, inklusive respira-torvård, om de inte har en mycket dålig prognos på grund av sin underliggande sjukdom.

BehandlingNär empirisk behandling sätts in ska förekomsten av multi-resistenta bakterier på sjukhuset/avdelningen samt tidigare given antibiotika-, svamp- och antiviral behandling eller profylax vägas in. Detta innebär oftast bredspektrumanti-biotika och vid allmänpåverkan ska även atypisk pneumoni täckas in (1).

Hos högriskgrupperna ska även risken för opportunis-tiska infektioner vägas in när behandling ges. Infektionerna kan även vara polymikrobiella. Icke-infektiösa orsaker ska även utredas som biverkan av cytotoxiska läkemedel (me-totrexatlunga), strålning, malignitet eller blödning. Specia-list ska konsulteras vid svår pneumoni.

Referenser1. American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America.

Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388–416.

2. Letourneau AR, Issa NC, Baden LR. Pneumonia in the immunocom-promised host. Curr Opin Pulm Med. 2014;20:272–9.

3. Kotloff RM, Ahya VN, Crawford SW. Pulmonary complications of solid organ and hematopoietic stem cell transplantation. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:22–48.

4. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis. 2011;52:e56–93.

5. Maschmeyer G, Carratala J, Buchheidt D, et al. Diagnosis and antimi-crobial therapy of lung infiltrates in febrile neutropenic patients (allo-geneic SCT excluded): updated guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Medical Oncology (DGHO). Ann Oncol. 2015;26:21–33.

6. Heussel CP, Kauczor HU, Heussel G, et al. Early detection of pneu-monia in febrile neutropenic patients: use of thin-section CT. AJR Am J Roentgenol. 1997;169:1347–53.

7. Chellapandian D, Lehrnbecher T, Phillips B, et al. Bronchoalveolar lavage and lung biopsy in patients with cancer and hematopoietic stem-cell transplantation recipients: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol. 2015;33:501–9.

8. Boersma WG, Erjavec Z, van der Werf TS, et al. Bronchoscopic diag-nosis of pulmonary infiltrates in granulocytopenic patients with hematologic malignancies: BAL versus PSB and PBAL. Respir Med. 2007;101:317–25.

9. Mulabecirovic A, Gaulhofer P, Auner HW, et al. Pulmonary infiltrates in patients with haematologic malignancies: transbronchial lung biopsy increases the diagnostic yield with respect to neoplastic infiltra-tes and toxic pneumonitis. Ann Hematol. 2004;83:420–2.

10. Rolston KV, Bodey GP, Safdar A. Polymicrobial infection in patients with cancer: an underappreciated and underreported entity. Clin Infect Dis. 2007;45:228–33.

11. Ikegami T, Shirabe K, Matono R, et al. Etiologies, risk factors, and outcomes of bacterial pneumonia after living donor liver transplanta-tion. Liver Transpl. 2012;18:1060–8.

12. Giannella M, Munoz P, Alarcon JM, et al. Pneumonia in solid organ transplant recipients: a prospective multicenter study. Transpl Infect Dis. 2014;16:232–41.

13. Cho SY, Lee DG, Choi SM, et al. Stenotrophomonas maltophilia bloodstream infection in patients with hematologic malignancies: a retrospective study and in vitro activities of antimicrobial combina-tions. BMC Infect Dis. 2015;15:69.

14. Lortholary O, Gangneux JP, Sitbon K, et al. Epidemiological trends in invasive aspergillosis in France: the SAIF network (2005-2007). Clin Microbiol Infect. 2011;17:1882–9.

15. Gregg KS, Kauffman CA. Invasive Aspergillosis: Epidemiology, Clinical Aspects, and Treatment. Seminars in respiratory and critical care medicine. 2015;36:662–72.

16. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med. 2002;347:408–15.

17. Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, et al. Posaconazole vs. flucona-zole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med. 2007;356:348–59.

18. Miceli MH, Maertens J. Role of Non-Culture-Based Tests, with an Emphasis on Galactomannan Testing for the Diagnosis of Invasive Aspergillosis. Seminars in respiratory and critical care medicine. 2015;36:650–61.

19. Clancy CJ, Jaber RA, Leather HL, et al. Bronchoalveolar lavage galac-tomannan in diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis among so-lid-organ transplant recipients. J Clin Microbiol. 2007;45(6):1759–65.

20. Marr KA, Schlamm HT, Herbrecht R, et al. Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2015;162:81–9.

21. Cooley L, Dendle C, Wolf J, et al. Consensus guidelines for diagnosis, prophylaxis and management of Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with haematological and solid malignancies, 2014. Intern Med J. 2014;44:1350–63.

22. Martin SI, Fishman JA, Practice ASTIDCo. Pneumocystis pneumo-nia in solid organ transplantation. Am J Transplant. 2013;13:272–9.

23. Muhlethaler K, Bogli-Stuber K, Wasmer S, et al. Quantitative PCR to diagnose Pneumocystis pneumonia in immunocompromised non-HIV patients. Eur Respir J. 2012;39:971–8.

24. Meyers JD, Pifer LL, Sale GE, et al. The value of Pneumocystis carinii antibody and antigen detection for diagnosis of Pneumocystis carinii pneumonia after marrow transplantation. Am Rev Respir Dis. 1979;120:1283–7.

25. Azoulay E, Bergeron A, Chevret S, et al. Polymerase chain reaction for diagnosing pneumocystis pneumonia in non-HIV immunocompro-mised patients with pulmonary infiltrates. Chest. 2009;135:655–61.

26. Solidoro P, Costa C, Libertucci D, et al. Tailored cytomegalovirus management in lung transplant recipient: a single-center experience. Transplant Proc. 2013;45:2736–40.

27. Travi G, Pergam SA. Cytomegalovirus pneumonia in hematopoietic stem cell recipients. J Intensive Care Med. 2014;29:200–12.

28. Fassas AB, Bolanos-Meade J, Buddharaju LN, et al. Cytomegalovirus infection and non-neutropenic fever after autologous stem cell trans-plantation: high rates of reactivation in patients with multiple myeloma and lymphoma. Br J Haematol. 2001;112:237–41.

29. Ridgway JP, Bartlett AH, Garcia-Houchins S, et al. Influenza among afebrile and vaccinated healthcare workers. Clin Infect Dis. 2015;60:1591–5.

30. Renaud C, Campbell AP. Changing epidemiology of respiratory viral infections in hematopoietic cell transplant recipients and solid organ transplant recipients. Curr Opin Infect Dis. 2011;24:333–43.

31. Läkemedelsverket. Farmakologisk behandling av cytomegalvirusin-fektioner – uppdaterad rekommendation. Information från Läkeme-delsverket 2010:(21)2.

32. Hirsch HH, Martino R, Ward KN, et al. Fourth European Confe-rence on Infections in Leukaemia (ECIL-4): guidelines for diagnosis and treatment of human respiratory syncytial virus, parainfluenza virus, metapneumovirus, rhinovirus, and coronavirus. Clin Infect Dis. 2013;56:258–66.

33. Folkhälsomyndigheten. Rekommendationer för profylax och behand-ling av influensa. 2015. Upplaga 3:1. Artikelnummer: 15052.

34. Lee YJ, Huang YT, Kim SJ, et al. Adenovirus Viremia in Adult CD34 Selected Hematopoietic Cell Transplant Recipients: Low Incidence and High Clinical Impact. Biol Blood Marrow Transplant. 2015 Aug 28. pii: S1083-8791(15)00548–0. [Epub ahead of print]

35. Kupeli E, Eyuboglu FO, Haberal M. Pulmonary infections in trans-plant recipients. Curr Opin Pulm Med. 2012;18:202–12.

36. Läkemedelsverket. Handläggning av RSV-infektioner. Information från Läkemedelsverket 2015:(26)5.

37. Azoulay E, Mokart D, Pene F, et al. Outcomes of critically ill patients with hematologic malignancies: prospective multicenter data from France and Belgium--a groupe de recherche respiratoire en reanima-tion onco-hematologique study. J Clin Oncol. 2013;31:2810–8.

38. Azoulay E, Pene F, Darmon M, et al. Managing critically Ill hemato-logy patients: Time to think differently. Blood Rev. 2015 Apr 26. pii: S0268-960X(15)00030-2. [Epub ahead of print]







Sammanfattning I detta bakgrundsdokument används begreppet vårdre-laterad pneumoni istället för sjukhusförvärvad pneu-moni. VAP (ventilatorassocierad pneumoni) ses här som en undergrupp till vårdrelaterade pneumonier (se Inledning).

Vårdrelaterad pneumoni är inte lika vanlig hos barn som hos vuxna. Den är dock den näst vanligaste noso-komiala infektionen efter misstänkt eller verifierad sep-sis. Det är möjligt att det finns en underdiagnostik där barn med sepsis och lungröntgenförändringar ofta en-dast får diagnosen sepsis. Majoriteten av studier har fokuserat på pneumoni hos barn som respiratorvårdats (VAP). Rapporterad frekvens varierar stort beroende på vilken grupp av barn som inkluderats i olika studier. Frekvensen tycks dock ha minskat under senare år, för-hoppningsvis till följd av förebyggande åtgärder. Hos barn nämns siffror på 3–10 % av respiratorvårdade barn eller 0,5–3 per 1 000 respiratorvårddagar. Inom neona-talogin är siffrorna ännu osäkrare med 5–6 per 1 000 respiratordagar hos extremprematurer.

Riskfaktorer för vårdrelaterad pneumoni utgörs av ”syndromdiagnos”, steroidbehandling och reintuba-tion. På neonatalavdelningar är låg födelsevikt, sond-matning och reintubation riskfaktorer.

Diagnosen grundar sig på kliniska symtom, rönt-genförändringar och mikrobiologi. Tolkning av rönt-genbilder är speciellt svår hos små barn på grund av hög förekomst av atelektaser. Flera provtagningsmetoder har hög känslighet men låg specificitet. Bronkoalveolärt lavage (BAL) framhålls som den bästa metoden men i praktiken används ofta trakealaspirat (specificitet 40 %). Den vanligaste påvisade etiologin är S. aureus, Pseudo-monas och H. influenzae. Ett framgångsrikt förebyg-gande arbete kräver en samsyn hos personal avseende en kombination av åtgärder såsom högläge, munvård, översyn av respiratorslangar, handhygien samt natur-ligtvis extubation snarast möjligt. I flertalet interven-tionsstudier har man använt sig av kuffad tub och ofta också syrahämmande medicinering.

Vårdrelaterad pneumoni – pediatriska aspekter

Margareta Eriksson, Jonas Berner, Sten-Erik Bergström

InledningSjukhusförvärvad pneumoni (hospital-acquired pneumonia, HAP) är i realiteten ovanlig hos barn som tillbringar så mycket tid som möjligt i hemmet. I detta bakgrundsdoku-ment används därför istället begreppet vårdrelaterad pneu-moni, vilken inte nödvändigtvis uppstår efter mer än 48 timmars inläggning, vilket annars är definitionen av HAP. Ventilatorassocierad pneumoni (VAP) ses i detta do-kument som en undergrupp till vårdrelaterade pneumonier.

Vårdrelaterad pneumoni är inte lika vanlig hos barn som hos vuxna. Bland nosokomiala infektioner hos barn är den

dock nummer två i ordningen efter verifierad eller suspekt sepsis (1,2). Som diskuteras nedan i avsnittet om Frekvens är sepsis en riskfaktor för vårdrelaterad pneumoni. Det är möjligt att man inte alltid sätter diagnosen vårdrelaterad pneumoni på barn som redan fått diagnosen nosokomial sepsis. Det är också möjligt att beteckningen vårdrelaterad kan vara svår att definiera hos barn när dessa har korta men upprepade vårdtillfällen på sjukhuset.

Barn skiljer sig från vuxna genom specifika riskfaktorer, till exempel olika missbildningar och bronkopulmonell dysplasi (BPD) som utgörs av en lungskada i en ännu inte färdigutvecklad lunga. Andra väsentliga riskfaktorer är det omogna immunsystemet och att de yngsta barnen saknar immunologiskt minne, vilket gör dem mottagliga för pri-mära virusinfektioner (3). Andra skillnader är barns annor-lunda andningsmekanik och ökad atelektasbenägenhet. Detta medför en ökad risk för pneumoni efter kirurgi jäm-fört med äldre barn. Gastroesofageal reflux (GER), orsakad av omogenhet, är vanligt hos barn (85 %). Ett maximum ses vid 2–3 månaders ålder och sedan försvinner vanligtvis pro-blemen vid 12–18 månaders ålder (4). Långvarig användning av matningssonder är ytterligare en bidragande orsak.

Flertalet rapporter som diskuterar vårdrelaterad pneu-moni hos barn beskriver pneumoni i samband med respira-torvård (VAP) (5–7). I en översiktsartikel från 2011 har man gjort en systematisk översikt täckande perioden 1947–2010 och samlat 48 artiklar från 265 studier, men även behövt komplettera med resultat från 61 artiklar avseende vuxna för att nå de slutsatser som presenteras nedan. Jämförelse och beräkning av frekvens försvåras av variationen i undersökta patientgrupper, som omfattas av en brännskadeavdelning i Sydafrika, en intensivvårdsavdelning med huvudsakligen planerad kardiologi eller mera blandade barnintensivvårds-avdelningar (5–7). Neonatalenheter utgör en speciell miljö, men miljön kan variera beroende på om enheten även vårdar postoperativ neonatal kirurgi och kardiologi eller enbart prematura barn.

FrekvensI en metaanalys av nio studier har man för barnintensiv-vårdsavdelningar (BIVA) angett en VAP-frekvens på 3–10 % av respiratorvårdade barn eller 5–11,6 per 1 000 respirator-dagar (7). Mera aktuella studier anger betydligt lägre fre-kvenser, speciellt de som haft för avsikt att även introducera och utvärdera preventiva åtgärder (8,9).

Vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus identifierades 14 barn under perioden 2011–2014, vilket motsvarar en incidens på 0,5–3,4 per 1 000 respiratordagar. En högre frekvens anges från neonatalavdelningar, såsom 20 % bland extremprema-turer eller 4–6 per 1 000 respiratordagar (10,11). Incidensen på svenska neonatalavdelningar är oklar och kan till exempel inte utläsas säkert från Svenskt Neonatalt Kvalitetsregister. Som antytts ovan kan barn med verifierad sepsis missas då en samtidig pneumoni inte uppfattats som en egen diagnos.

På Astrid Lindgrens Barnsjukhus kunde lungröntgenför-ändringar hittas hos 10 av 19 prematurer med verifierad sepsis (inte orsakade av lågpatogener såsom koagulasnegativa stafylokocker, KNS) under ett år, 2013–2014. Hos fem prematurer förelåg klara belägg för pneumoni (fyra fall av S. aureus och ett av grupp B-streptokocker, GBS). Ingen av dessa hade tilläggsdiagnos pneumoni.

DiagnosDiagnosen baseras på kliniska symtom, såväl infektions-relaterade (feber, leukocytos, leukopeni, CRP-stegring) som förändringar av sekret (purulent eller ökad mängd), kom-pletterat med röntgenförändringar och påvisande av etiologi med hjälp av mikrobiologi.

Kliniska symtom, speciellt infektionsrelaterade, har såväl dålig sensitivitet som specificitet och differentialdiagnosen mot sepsis kan vara svår. Bedömning av lungröntgenbilder är speciellt svår inom neonatalogin, vilket visades i en studie där man identifierat 37 barn som med kliniska kriterier fått diagnosen VAP. Diagnosen kunde endast verifieras hos sju (20 %) av barnen, huvudsakligen sedan radiologer granskat bilderna (12).

CPIS (clinical pulmonary infection score) är inte anpassad till barn, men i USA har man utarbetat en klassifikation där man skiljer på barn under ett år och barn ett till tolv år samt barn över tolv år. Vid jämförelse är det inte så stora skillnader mellan dessa tre grupper, men hos barn under ett år lyfter man fram förändringar i gasutbyte samt förekomst av apnéer och hos yngre barn hosta och wheezing. Dessa symtom är värdefulla hos barn som inte respiratorvårdas, men vid VAP är det naturligtvis svårt att identifiera apnéer och hosta hos barn som respiratorvårdas (13).

RiskfaktorerI många avseenden föreligger samma riskfaktorer hos barn som hos vuxna. I en metaanalys avseende barn med VAP från perioden 2000–2010 återfanns nio artiklar med sam-manlagt 213 barn och 4 351 kontroller (14). I denna analys kunde man identifiera specifika riskfaktorer och lyfte fram dem som förekom i minst två studier, såsom ”syndromdiag-nos” och steroidbehandling, men även reintubation, samti-dig sepsis och tidigare antibiotikabehandling. Gastroesofa-geal reflux är som tidigare nämnts vanligt hos barn och var i denna analys inte generellt relaterat till VAP.

Man kan dock identifiera speciella riskgrupper med kvar-stående gastroesofageal reflux, såsom de som opererats för missbildningar eller har en CP-skada. Ketogen kost (för krampbehandling) som har ett högt fettinnehåll ökar risken

för aspirationspneumoni. Baklofen som används hos barn med CP-skada har i en studie rapporterats ha en skyddande effekt (15).

Neonatala riskfaktorer har analyserats i en annan meta-analys omfattande åtta studier, 370 fall och 1 071 kontroller (16). I denna översikt fann man tio riskfaktorer, bland annat låg födelsevikt, reintubation, enteral uppfödning samt, som väntat, vårdtidens längd.

Mikrobiologi – provtagning Flertalet studier där olika metoder för mikrobiologisk prov-tagning har diskuterats och jämförts har utförts på vuxna (5,7). Hos små barn har vissa provtagningsmetoder sina begränsningar på grund av små strukturer. Möjlighet till provtagning skiljer sig också beroende på om barnet är intu-berat (om frågeställningen gäller VAP) eller inte. I det se-nare fallet är oftast endast provtagning från nasofarynx möjlig. Denna provtagning kan hos det nästan alltid koloni-serade barnet vara värdefull för att påvisa bärarskap av resi-stent bakterie (exempelvis pneumokocker eller H. influen-zae) samt naturligtvis för att påvisa virus.

Från 4–5 års ålder kan barn ofta förmås lämna sputa, even-tuellt med hjälp av sjukgymnast, varvid prov kan erhållas genom så kallad ”inducerad sputa”. BAL kräver narkos och har därför endast använts i begränsad omfattning. Hos barn som är immunsupprimerade, undernutrierade, har bronki-ektasier eller liknande underliggande tillstånd ökar risken att, oavsett orsak till sjukvård, dra på sig en komplicerande pneumoni. Hos dessa patientgrupper kan mer invasiv diag-nostik som till exempel bronkoskopi övervägas tidigt i sjuk-domsförloppet.

Som nämnts har större delen av uppmärksamheten riktats mot diagnostik av VAP. I en nyligen genomförd studie där läkare på ett antal BIVA i USA tillfrågats hur de skulle agera i tre hypotetiska fall visade det sig att endast ett fåtal skulle utföra BAL-undersökning och att man i stället förlitade sig på TA (trakealaspirat) (17). Samma författare visade samti-digt att kolonisering av trakea ökar snabbt efter intubation och att det är omöjligt att skilja mellan infektion och kolo-nisering (18). Fynd i trakealodling påverkades av samtidig antibiotikabehandling, positiviteten minskade då från 64 % till 46 %. Färre positiva odlingar fick man om odlingen togs genom en separat kateter i stället för genom den kvarligg-

ande katetern. På barnintensiven (BIVA) vid Astrid Lindgrens Barn-

sjukhus har man regelbundet tagit trakealodling på intu-berade patienter och visat att cirka 50 % är koloniserade inom fyra dygn. Då man använde sig av konsekutiva od-lingar kunde man konstatera stora variationer i bakteriefynd med åtföljande tolkningssvårigheter. Detta kan jämföras


”Från 4–5 års ålder kan barn ofta förmås lämna sputa”

”Diagnosen grundar sig på kliniska symtom, röntgenförändringar och mikrobiologi”




med en studie där barn provtogs med två timmars mellan-rum och reproducerbarhet kunde påvisas. Positivt prov före-låg i 93 % i båda proven, samma typning av bakterier i 86 % och samma mängd i 79 % (19). I samma prospektiva studier som omfattade 30 konsekutiva barn, varav 33 % med VAP, jämfördes kliniska kriterier, BAL och TA. Samman-fattningsvis fann man att kliniska symtom och TA hade hög känslighet (100 respektive 90 %) men låg specificitet (15 % respektive 40 %) (20).

Även om barnet är intuberat är det inte alltid möjligt att utföra konventionell BAL då det inte går att föra ner ett bronkoskop om tuben är alltför liten. I dessa situationer kan det istället bli aktuellt att använda sig av så kallad ”blind BAL” (20). En orsak till falskt positiva odlingsfynd vid BAL är att bronkoskopet har kontaminerats av mikroorganismer som enbart växer i tuben. Framför allt hos immunsupprime-rade barn kan denna kontaminering utgöra ett problem, varför man i dessa situationer gärna använder sig av skyddad borste som också kan utföras blint utan hjälp av bronkoskop. Att kombinera ”skyddad borste” med BAL ger mer informa-tion än de båda undersökningarna var för sig (5).

Bakteriologiska fynd har studerats i nio pediatriska stu-dier under perioden 1999–2009 (7). Man fann då Pseudo-monas i en frekvens på 10–56 %, Klebsiella enterobacter 3–15 %, H. influenzae 9–10 % samt S. aureus 11–38 %. Hos enstaka barn fann man bakterier som Serratia, Stenotropho-monas och Acinetobacter. Mer än en bakterie förekommer hos upp till 30 %. Vid BIVA på Astrid Lindgrens Barnsjuk-hus fann man hos barn med verifierad VAP S. aureus hos 50 %, Pseudomonas hos 14 % och ingen växt hos 14 %. Hos enstaka barn fanns Klebsiella, Moraxella och H. influenzae.

Virus är den vanligaste etiologin (85 %) vid samhällsför-värvad pneumoni hos barn. För 30 år sedan gällde samma sak för nosokomial pneumoni (21). Störst problem orsakades då liksom nu av respiratoriskt syncytialvirus (RSV) där hälften hade pneumoni. Parainfluensa, det virus som ut-söndras längst, var i denna tidigare studie dock sällan för-enat med pneumoni.

Nyligen har man ånyo uppmärksammat hur nosokomial RSV-pneumoni är en signifikant bidragande orsak till mor-talitet hos barn som vårdas på barnintensivvårdsavdelningar (22,23). I denna miljö förekommer även samtidig infektion med RSV och bakterier (H. influenzae och S. aureus) (24). Bland 352 barn med RSV fann man tecken till bakteriell infektion hos 36 %. Den bakteriella infektionen verifierades med feber, leukocytos, röntgenfynd och positiv TA-odling med > 105 bakterier.

”För att bedöma röntgenbilder rätt krävs stor erfarenhet, gärna av en barnradiolog”

FörebyggandeFörebyggande arbete är väsentligt då VAP är förenad med längre vårdtid, ökad mortalitet och högre kostnad. Två pub-licerade studier har genom att införa en kombination av åt-

gärder (bundle) lyckats minska såväl VAT (ventilatorassocie-rad trakeobronkit) som VAP (8,9). Man lyckades minska VAT från 3,9 till 1,8 fall per 1 000 respiratordagar. I denna studie användes i stort sett samma definition för VAT och VAP, dock med undantaget att patienterna med VAT inte var röntgade. Man lyckades minska VAP från 5,6 till 0,3 fall per 1 000 respiratordagar.

Faktorer som ingick i VAT- och VAP-förebyggande ar-bete utgjordes av högläge (30–45 graders lutning), munvård var fjärde timme, sugning av munhålan före sugning av en-dotrakealtub, handhygien och extubation så snart som möjligt. Andra faktorer som diskuterats som värdefulla är översyn av respiratorslangar med dränage och sugning med slutet sugsystem. I båda studierna ingick redan kuffad tub samt syrahämmande behandling som rutin. Den viktigaste faktorn för framgångsrikt införande av dessa åtgärder visade sig vara att införa en komponent i taget. Det var viktigt att personalen var delaktig och att man inte gick vidare med nästa åtgärd innan man var säker på att alla var överens om den just införda komponentens betydelse.

Syrahämmare har studerats i en mindre studie, där man inte kunde påvisa någon skyddseffekt mot VAP med H2-blockare, protonpumpshämmare eller sukralfat jämfört med en kontrollgrupp. Noteras bör dock att man i denna studie från Turkiet hade ett litet antal barn och mycket höga frek-venser för VAP (närmare 50 %) (25).

Andra förebyggande åtgärder som diskuterats även på barn är SDD (selective digestive decontamination). En meta-analys av fyra studier omfattande 335 barn fann att VAP förekom hos 2,9 % i den aktiva gruppen och hos 9,7 % i den grupp som inte fått någon aktiv behandling (det vill säga tillägg av orala antibiotika till parenteralt cefotaxim), men man fann ingen skillnad i mortalitet (26).

I en nyligen publicerad studie omfattande 150 barn fann man att tillförsel av probiotika minskade incidensen av VAP från 49 % till 7 %, men utan påvisbar skillnad i mortalitet (27).

En hypotes är att vårdrelaterad pneumoni uppstår genom kolonisering av nedre luftvägar i form av trakeobronkit (VAT). VAT har då ansetts vara ett förstadium, även om det kan vara svårt att skilja mellan kolonisation och infektion. I en studie försökte man förebygga utveckling av VAT genom antibiotikabehandling. Antibiotika gavs till 150 av 1 616 barn som respiratorbehandlats i mer än 48 timmar (118 uppfyllde kriterierna för VAT). Det förelåg ingen skillnad mellan lång behandling, mer än sju dagar, eller kortare behandling vad gällde att förebygga VAT. Istället kunde man visa att lång behandlingstid ledde till kolonisa-tion med resistenta bakterier (28).

En sammanfattning av förebyggande åtgärder finns i Tabell I.

RekommendationerRekommendationer måste naturligtvis anpassas till aktuell patientgrupp, undersökningsmöjligheter vad gäller assistans för erhållande av till exempel BAL-sköljvätska samt lokalt resistensmönster (5,7,29). • Diagnos ställs genom en kombination av kliniska sym-

tom med hänsyn taget till normalvärden för åldern samt nedanstående fynd, vilket ger en relativt hög sen-sitivitet men en sämre specificitet.

Forts. rekommendationer

• För att bedöma röntgenbilder rätt krävs stor erfarenhet, gärna av en barnradiolog.

• För mikrobiologisk diagnostik föredras BAL, vilket i verkligheten dock oftast blir TA.

• Antibiotikabehandling bör anpassas till odlingsfynd. Det är viktigt att behandling sätts in så snart som möj-ligt, men att denna omprövas efter odlingssvar. Med hänsyn taget till fynd i flera studier bör åtminstone S. aureus, Pseudomonas samt H. influenzae täckas i

empirisk behandling. Detta betyder att samma rekom-mendationer som hos vuxna bör kunna användas, dock med hänsyn taget till dos och doseringsintervall för aktuell grundsjukdom och ålder. Hos barn med svåra infektioner, där behandlingsalternativ saknas, kan be-handling behöva ges även med preparat som saknar in-dikation för den aktuella åldersgruppen. Ibland kan man också behöva använda dosering som avviker från den enligt produktinformationen godkända. Se vidare Tabell II.



Tabell I. Sammanfattning av åtgärder som förebygger vårdrelaterad pneumoni (8,9).

Åtgärd Ansvarig målgrupp

Höjd huvudända, minst 30 graders lutning Omvårdnad

Munvård var fjärde timme Omvårdnad

Tidig extubation Behandlande team

Sugning i munhåla före sugning i endotrakealtub samt använd-ning av slutet sugsystem

Omvårdnad

Handhygien (sprita händerna) före och efter patientkontakt Behandlande team

Tabell II. Dosering vid behandling av vårdrelaterad pneumoni hos barn efter nyföddhetsperioden.

Antibiotika Dosering1

Cefotaxim 30 mg/kg × 3

Klindamycin 10 mg/kg × 3–4

Piperacillin/tazobactam2 80 mg/10 mg/kg × 3–4

Ciprofloxacin 10–15 mg/kg × 2

Meropenem3 20(–30) mg/kg × 3

Vankomycin 10–20 mg/kg × 3–4

Linezolid4 10 mg/kg × 3

Ganciklovir4 5 mg/kg × 2

1 Barn i åldrarna 3–12 år har ett högre clearance och kan behöva fler doser. Lägre doser kräver kortare doseringsintervall. Beträffande maximal antibiotikados hänvisas till produktresumé för respektive preparat.2 Har indikation för barn ≥ 2 år.3 Har indikation för barn ≥ 3 månader.4 Saknar indikation för barn.




Referenser1. Grohskopf LA, Sinkowitz-Cochran RL, et al. A national point-preva-

lence survey of pediatric intensive care unit-acquired infections in the United States. J Pediatr. 2002;140:432–8.

2. Raymond J, Aujard Y. Nosocomial infections in pediatric patients: a European, multicenter prospective study. European Study Group. Infect Control Hosp Epidemiol. 2000;21:260–3.

3. Bradley JS. Considerations unique to pediatrics for clinical trial design in hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia. Clin Infect Dis. 2010;51 Suppl 1:S136–43.

4. Solana Garcia MJ, Lopez-Herce Cid J, Sanchez Sanchez C. Gastro-esophageal reflux in critically ill children: A review. ISRN Gastroente-rol. 2013;2013:824320.

5. Foglia E, Meier MD, Elward A. Ventilator-associated pneumonia in neonatal and pediatric intensive care unit patients. Clin Microbiol Rev. 2007;20:409–25, table of contents.

6. Rogers AD, Deal C, Argent AC, et al. Ventilator associated pneumo-nia in major paediatric burns. Burns. 2014;40:1141–8.

7. Venkatachalam V, Hendley JO, Willson DF. The diagnostic dilemma of ventilator-associated pneumonia in critically ill children. Pediatr Crit Care Med. 2011;12:286–96.

8. Bigham MT, Amato R, Bondurrant P, et al. Ventilator-associated pneumonia in the pediatric intensive care unit: characterizing the problem and implementing a sustainable solution. J Pediatr. 2009;154:582–7 e2.

9. Muszynski JA, Sartori J, Steele L, et al. Multidisciplinary quality im-provement initiative to reduce ventilator-associated tracheobronchitis in the PICU. Pediatr Crit Care Med. 2013;14:533–8.

10. Apisarnthanarak A, Holzmann-Pazgal G, Hamvas A, et al. Ventila-tor-associated pneumonia in extremely preterm neonates in a neona-tal intensive care unit: characteristics, risk factors, and outcomes. Pediatrics. 2003;112:1283–9.

11. Yuan TM, Chen LH, Yu HM. Risk factors and outcomes for ventila-tor-associated pneumonia in neonatal intensive care unit patients. J Perinat Med. 2007;35:334–8.

12. Cordero L, Ayers LW, Miller RR, et al. Surveillance of ventilator- associated pneumonia in very-low-birth-weight infants. Am J Infect Control. 2002;30:32–9.

13. Gupta S, Boville BM, Blanton R, et al. A multicentered prospective analysis of diagnosis, risk factors, and outcomes associated with pedi-atric ventilator-associated pneumonia*. Pediatr Crit Care Med. 2015;16:e65–73.

14. Liu B, Li SQ, Zhang SM, et al. Risk factors of ventilator-associated pneumonia in pediatric intensive care unit: a systematic review and meta-analysis. J Thorac Dis. 2013;5:525–31.

15. Li S, Shi S, Chen F, Lin J. The effects of baclofen for the treatment of gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis of randomized con-trolled trials. Gastroenterol Res Pract. 2014;2014:307805.

16. Tan B, Zhang F, Zhang X, et al. Risk factors for ventilator-associated pneumonia in the neonatal intensive care unit: a meta-analysis of ob-servational studies. Eur J Pediatr. 2014;173:427–34.

17. Willson DF, Kirby A, Kicker JS. Respiratory secretion analyses in the evaluation of ventilator-associated pneumonia: a survey of current practice in pediatric critical care. Pediatr Crit Care Med. 2014;15:715–9.

18. Willson DF, Conaway M, Kelly R, Hendley JO. The lack of specificity of tracheal aspirates in the diagnosis of pulmonary infection in intu-bated children. Pediatr Crit Care Med. 2014;15:299–305.

19. Gauvin F, Lacroix J, Guertin MC, et al. Reproducibility of blind pro-tected bronchoalveolar lavage in mechanically ventilated children. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:1618–23.

20. Gauvin F, Dassa C, Chaibou M, et al. Ventilator-associated pneumo-nia in intubated children: comparison of different diagnostic methods. Pediatr Crit Care Med. 2003;4:437–43.

21. Hall CB. Hospital-acquired pneumonia in children: the role of respi-ratory viruses. Semin Respir Infect. 1987;2:48–56.

22. Lee YI, Peng CC, Chiu NC, et al. Risk factors associated with death in patients with severe respiratory syncytial virus infection. J Microbiol Immunol Infect. 2014: S1684–1182(14)00204–7.

23. Thorburn K, Riordan A. Pulmonary bacterial coinfection in infants and children with viral respiratory infection. Expert Rev Anti Infect Ther. 2012;10:909–16.

24. Levin D, Tribuzio M, Green-Wrzesinki T, et al. Empiric antibiotics are justified for infants with respiratory syncytial virus lower respirato-ry tract infection presenting with respiratory failure: a prospective study and evidence review. Pediatr Crit Care Med. 2010;11:390–5.

25. Yildizdas D, Yapicioglu H, Yilmaz HL. Occurrence of ventilator-asso-ciated pneumonia in mechanically ventilated pediatric intensive care patients during stress ulcer prophylaxis with sucralfate, ranitidine, and omeprazole. J Crit Care. 2002;17:240–5.

26. Petros A, Silvestri L, Booth R, et al. Selective decontamination of the digestive tract in critically ill children: systematic review and meta-analysis. Pediatr Crit Care Med. 2013;14:89–97.

27. Banupriya B, Biswal N, Srinivasaraghavan R, et al. Probiotic prophy-laxis to prevent ventilator associated pneumonia (VAP) in children on mechanical ventilation: an open-label randomized controlled trial. Intensive Care Med. 2015;41:677–85.

28. Tamma PD, Turnbull AE, Milstone AM, et al. Ventilator-associated tracheitis in children: does antibiotic duration matter? Clin Infect Dis. 2011;52:1324–31.

29. Morrow BM, Argent AC, Jeena PM, et al. Guideline for the diagnosis, prevention and treatment of paediatric ventilator-associated pneumo-nia. S Afr Med J. 2009;99:255–67.



L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA

HumanläkemedelEn läkemedelsmonografi är Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt en övergripande värdering av läkemedlets plats i terapin. Till skillnad från produktresuméer och bipacksedlar, som måste finnas för varje godkänt läkemedel, skrivs inte monografier för alla läkemedel, men för de flesta nya substanser eller nya indikationer. Monografierna finns även att läsa på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se.

Elvanse Vuxen (lisdexamfetamindimesylat)ATC-kod: N06BA12Läkemedelsform, styrka: Kapsel, hård, 30 mg, 50 mg och 70 mgInnehavare av godkännande för försäljning: Shire Pharmaceutical Contracts Ltd.Ombud: Shire Sweden ABDatum för godkännande: 26 februari 2015Godkännandeprocedur: Decentraliserad procedur

IndikationElvanse Vuxen är indicerat som en del av ett omfattande behandlingsprogram anpassat för adhd (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) hos vuxna. Ett omfattande behand-lingsprogram inkluderar vanligtvis psykologiska, pedago-giska, beteendemässiga, yrkesmässiga och sociala åtgärder såväl som farmakoterapi. Diagnos ska ställas enligt aktuella DSM-kriterier eller enligt riktlinjerna i ICD och ska grunda sig på en fullständig anamnes och en multidisciplinär utred-ning och bedömning av patienten. Elvanse Vuxen är inte indicerat för alla patienter och beslutet att använda läkemed-let måste grundas på en noggrann bedömning av svårighets-grad och kronicitet av patientens symtom samt kliniskt svar på eventuella tidigare farmakoterapier för behandling av adhd. Risken för missbruk och felaktig användning måste alltid tas i beaktande. Behandlingen ska ske under överinse-ende av specialist på beteendestörningar.

För fullständig indikationstext, se produktresumé.

DoseringDosen ska anpassas till patientens terapeutiska behov och respons. Noggrann dostitrering krävs vid start av behand-ling med Elvanse Vuxen. Rekommenderad startdos är 30 mg en gång dagligen, som sedan kan ökas stegvis med 20 mg per vecka, beroende på tolerabilitet och klinisk effekt. Den högsta rekommenderade dosen är 70 mg dagligen. Be-handlingen ska avbrytas om symtomen inte förbättras efter lämplig dosjustering under en månad. Vid användning av Elvanse Vuxen under en längre tid (mer än 12 månader) ska nyttan av läkemedlet utvärderas minst en gång per år och perioder utan behandling ska övervägas för att bedöma och utvärdera hur patienten fungerar utan läkemedel.

Se produktresumén för fullständig information om un-dersökningar före behandling, dosering och om kontinuer-lig uppföljning och utvärdering efter insatt behandling.

BakgrundSom ett komplement till övrig behandling kan läkemedel lindra kärnsymtomen vid adhd, det vill säga ouppmärksam-het, hyperaktivitet och impulsivitet, och bidra till en för-bättring av funktionsnivån. Både centralstimulerande och icke centralstimulerande läkemedel har påvisad effekt på kärnsymtom vid adhd. Bedömning av tillståndets svårig-hetsgrad samt av individens förutsättningar för god följsam-het avgör om läkemedelsbehandling för adhd ska inledas. Metylfenidat (Concerta) introducerades 2002 som det första godkända läkemedlet för behandling av adhd hos barn och ungdomar i Sverige. Sedan dess har flera andra centralsti-mulerande och ett icke-centralstimulerande läkemedel godkänts. Amfetamin och dexamfetamin har enbart funnits tillgängliga för licensförskrivning.

Flera av dessa läkemedel har över tid fått en utökad indi-kation, först för fortsatt behandling av ungdomar in i vuxen ålder och därefter för nyinsättning hos vuxna med adhd.

Elvanse Vuxen godkändes i februari 2015 och är det se-naste läkemedlet för behandling av adhd som erhållit vuxen-indikation (1).

Verksam beståndsdel och läkemedelsform

Lisdexamfetamin är en prodrug där dexamfetamin är sam-mansatt med aminosyran L-lysin. I preparatet föreligger den aktiva substansen som ett dimesylatsalt. Lisdexamfeta-mindimesylat är kiral och föreligger som en ren stereoiso-mer. Substansen har god vattenlöslighet (pH 1–8). Läkeme-delsformen är en konventionell hård kapsel.




Faktaruta 1. Skattningsskalor.

• Behavioral Rating Inventory of Executive Function Adult Version, Global Executive Composite T-Score (BRIEF-A GEC T-score)

• Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Rating Scale with Prompts (Adult ADHD-RS with prompts)

• Permanent Product Measure of Performance (PERMP)

• Clinical Global Impression–Improvement Scale (CGI-I)

Verkningsmekanism och farmakodynamikEffekten av Elvanse Vuxen är sannolikt kopplad till ökad koncentration av extraneuronalt dopamin och noradrenalin i prefrontala cortex samt ökad koncentration av dopamin i striatum, troligen genom blockad av återupptaget till pre-synaptiska neuron samt ökad frisättning av båda neurotrans-mittorerna till den synaptiska spalten. Verkningsmekanismen i de strukturer som reglerar uppmärksamhet och impulsstyr-ning är ofullständigt klarlagd. Ökad noradrenerg och dopa-minerg neurotransmission spelar en central roll, såväl för den terapeutiska effekten som för uppkomsten av biverkningar vid monoterapi och vid kombination med andra läkemedel med liknande farmakodynamik.

FarmakokinetikLisdexamfetamin är farmakologiskt inaktiv. Efter oral admi-nistrering absorberas lisdexamfetamin snabbt från mag-tarmkanalen och hydroliseras primärt av erytrocyter till den aktiva substansen dexamfetamin. Födointag påverkar inte nämnvärt exponeringen av lisdexamfetamin, vilket gör att läkemedlet kan tas med eller utan föda. Maximal plasma-koncentration av dexamfetamin nås cirka 3,5 timmar efter peroralt intag av lisdexamfetamin, vilket är längre än för produkter som innehåller dexamfetamin med omedelbar frisättning. Både lisdexamfetamin och den aktiva metaboli-ten dexamfetamin elimineras via njurarna. Elimineringen är pH-beroende, vilket innebär att medel eller tillstånd som ändrar urinens pH-värde påverkar utsöndringen och halve-ringstiden för dexamfetamin. Den kliniska relevansen av detta är okänd. Därtill är CYP2D6 involverat i omsätt-ningen av den aktiva metaboliten dexamfetamin. In vitro-försök tyder på att dexamfetamin kan orsaka svag hämning av CYP2D6 men risken för CYP-medierade läkemedels-interaktioner bedöms som låg.

EffektGodkännandet av Elvanse Vuxen baseras på fyra kontrolle-rade studier på vuxna samt flera kontrollerade studier på barn och ungdomar. Flera olika skattningsskalor användes för att utvärdera effekt på symtom och funktion (se Fakta-

ruta 1).

Dose finding-studie (SPD489-303) (2)Denna studie är en fyra-veckors, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, parallellgruppsstudie på vuxna (n = 420). Patienterna randomiserades till behandling med fast dos Elvanse Vuxen (30–70 mg dagligen) eller till placebo. Pri-märt effektmått var förändring i totalpoäng på ADHD-RS för vuxna. Alla tre doser Elvanse Vuxen visade signifikant bättre effekt jämfört med placebo från vecka ett (se Tabell I). Därtill uppvisade patienter i gruppen med aktiv behandling en signifikant förbättring av funktion visad med CGI-I. Responder-analys visade statistiskt signifikant och kliniskt relevant effekt (responders definierades som CGI-I skattat 1 eller 2 i slutet av studien).

Tabell I. Resultat vid slutet1 av studie SPD489-303.

Placebo 30 mg 50 mg 70 mg

Starten av studien, totalpoäng

n 62 115 117 120

Medelvärde (SD) 39,4 (6,42) 40,5 (6,21) 40,8 (7,30) 41,0 (6,02)

Förändring från starten till slutet av studien

n 62 115 117 120

LS-medelvärde (SE) −8,2 (1,43) −16,2 (1,06) −17,4 (1,05) −18,6 (1,03)

Placebojusterad skillnad

LS-medelvärde(95 % KI)p-värde

Ej relevant −8,04(−12,14; −3,95)

< 0,0001

−9,16(−13,25; −5,08)

< 0,0001

−10,41(−14,49; −6,33)

< 0,0001

Responders2 n (%)p-värde

18 (29 %) 65 (57 %)0,0003

72 (62 %)< 0,0001

73 (61 %)< 0,0001

1 Slutet av studien är sista behandlingsveckan (vecka 4) efter randomisering (komplett analyspopulation).Observera: Dunnetts test användes för konstruktion av konfidensintervall och p-värden; p-värdena är justerade p-värden och ska jämföras med ett kritiskt alfa-värde på 0,05.2 Responders definierades som CGI-I skattat 1 eller 2 i slutet av studien.


1 Slutet av studien är sista behandlingsveckan (vecka 10) efter randomisering (komplett analyspopulation).Observera: Dunnetts test användes för konstruktion av konfidensintervall och p-värden; p-värdena är justerade p-värden och ska jämföras med ett kritiskt alfa-värde på 0,05.2 Responders definierades som CGI-I skattat 1 eller 2 i slutet av studien.LS = minsta kvadrat; SD = standardavvikelse; SE = standardfel, KI = konfidensintervall.

Korttidseffektstudie (SPD489-403) (3)I en randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad tio-veckorsstudie, utvärderades effekt av Elvanse Vuxen (30–70 mg) på exekutiv funktion, livskvalité och symtom. Studiepopulationen bestod av vuxna i åldersgruppen 18 till 55 år (n = 161) med adhd av minst medelsvår allvarlighets-grad (≥ 28 poäng enligt ADHD-RS för vuxna) och med en kliniskt signifikant funktionsnedsättning (≥ 65 totalpoäng på BRIEF-A GEC T-score). Primärt effektmått var BRIEF-A GEC T-score. ADHD-RS för vuxna var sekundärt effekt-mått. För båda skalorna utvärderades förändring av totalpo-äng från studiestart till vecka tio. Elvanse Vuxen visade sig-nifikant bättre och kliniskt relevant effekt jämfört med placebo både för primärt effektmått och ADHD-RS (se Ta-bell II). Responder-analys visade statistiskt signifikant och kliniskt relevant effekt för Elvanse Vuxen (responders defi-nierades som CGI-I skattat 1 eller 2 i slutet av studien).

Studie avseende bibehållen effekt i vuxenpopulation (SPD489-401) (4)Resultat för bibehållen effekt hos vuxna patienter presenteras från en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad ut-sättningsstudie utförd i USA med 123 deltagare i åldern 18 till 55 år. Patienterna hade vid starten av studien behand-lats med lisdexamfetamin i minst sex månader med dokumen-terad respons. Randomisering genomfördes till fortsatt be-handling med lisdexamfetamin i oförändrad dos eller till

placebo. Primärt utfallsmått jämförde andelen patienter med behandlingssvikt i båda grupperna under den dubbelblinda, randomiserade utsättningsfasen. Behandlingssvikt definierades som en ökning med ≥ 50 % totalpoäng på ADHD-RS och en ökning med ≥ 2 poäng på CGI-I-skalan i förhållande till poäng vid randomisering. En signifikant lägre andel patienter som behandlades med lisdexamfetamin uppfyllde kriterierna för behandlingssvikt (8,9 %) jämfört med de patienter som fick placebo (75 %) under utsättningsfasen.

Övrig studie i vuxenpopulation (SPD489-316) (5)En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med cross over-design inkluderade vuxna patienter mellan 18 – 55 år (n = 142) och simulerade en arbetsplats för att utvär-dera effekt av Elvanse Vuxen över dagen. Efter en fyra veckors öppen dosoptimeringsperiod följde den dubbel-blinda fasen (två veckor) till vilken deltagarna i studien ran-domiserades, antingen till den optimerade dosen (30–70 mg) följt av placebo eller till placebo följt av aktiv behandling. Utvärderingen i denna fas baserades på PERMP, ett test som mäter uppmärksamhet vid adhd. Effekten mättes före dosering samt vid ett flertal tillfällen under en dag i slutet av varje vecka. Behandling med Elvanse Vuxen visade signifi-kant förbättring av uppmärksamhet jämfört med placebo, en effekt som varade upp till 14 timmar efter dosering. Se-kundärt effektmått var ADHD-RS för vuxna som visade

signifikant bättre effekt för Elvanse Vuxen.

Placebo Elvanse Vuxen

Starten av studien, totalpoäng på BRIEF-A GEC T-score

n 75 79

Medelvärde (SD) 79,4 (8,68) 79,5 (8,01)

Förändring från starten till slutet av studien LS-medelvärde (SE) –11,1 (1,72) –22,3 (1,67)

Placebojusterad skillnad LS-medelvärde(95 % KI)p-värde

Ej relevant –11,2 (–159;–6,4)< 0,0001

Starten av studien, totalpoäng på Adult ADHD-RS

nMedelvärde (SD)

7539,9 (6,83)

7939,9 (6,83)

Förändring från starten till slutet av studien

LS-medelvärde (SE) –10,3 (1,38) –21,4 (1,35)

Placebojusterad skillnad LS-medelvärde(95 % KI)p-värde

Ej relevant –11,1 (–14,9;–7,3)

< 0,0001

Responders2 n (%)p-värde

26 (34,7 %) 62 (78,5 %)< 0,0001

Tabell II. Resultat vid slutet1 av studie SPD489-403.




Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se

Studier i barn- och ungdomspopulationStudier i barn- och ungdomspopulationen är till skillnad från studier i vuxenpopulationen längre, vilket ger långtids-data och kan ge ett visst stöd för behandling av vuxna. Därtill finns studier med aktiv komparator (metylfenidat och atomoxetin), vilket saknas i vuxenpopulationen. För övrigt används samma effektmått, ADHD-RS och CGI, som i studier i vuxenpopulation. Dock är vissa skalor anpas-sade för respektive studiepopulation, vilket innebär att en direkt jämförelse är svår att göra.

I en korttidseffektstudie med aktiv komparator visade Elvanse signifikant bättre effekt jämfört med metylfenidat och placebo, både avseende symtomlindring och förbättring av funktionsnivån. Andelen behandlade patienter som sva-rade med 30 % symtomreduktion var 84 % i lisdexamfeta-min-gruppen jämfört med 68 % i den aktiva kontrollgruppen och 23 % i placebogruppen.

I en annan studie i barn- och ungdomspopulationen (26 veckor) observerades patienter avseende behandlings-svikt. En signifikant lägre andel patienter med aktiv behand-ling (15,8 %) fick behandlingssvikt jämfört med gruppen som fick placebo (67,5 %). Behandlingssvikt definierades på samma sätt som i studier i vuxenpopulationen.

En dosoptimeringsstudie gjordes med syfte att jämföra tid till behandlingssvar hos patienter behandlade med lisdex-amfetamin respektive atomoxetin. Patienter behandlade med lisdexamfetamin hade kortare tid till respons jämfört med de som fick atomoxetin. De genomsnittliga föränd-ringarna av totalpoäng på ADHD-RS från baslinjen till studiens slut var –26,1 för lisdexamfetamin och –19,7 för atomoxetin.

SäkerhetSäkerhetsdata baseras på 1 941 behandlade patienter inklu-derande både barn och vuxna. Av dessa fick 82 % minst en biverkning och merparten (70,8 %) bedömdes vara relaterade till lisdexamfetamin. Genomsnittlig duration för expone-ring var 52 dagar (mellan 1 och 431 dagar). Hos patienter i de dubbelblinda parallellgruppsstudierna var biverkningsin-cidensen för lisdexamfetamin högre (72,8 %) än för placebo (52,3 %). Att biverkningarna var dosrelaterade gick inte helt säkert att visa, men data från studier tyder möjligen på ökad frekvens för biverkningar vid den högsta rekommenderade dosen på 70 mg.

De vanligast rapporterade biverkningarna av lisdexamfeta-min motsvarar de som ofta observeras vid användning av cen-tralstimulantia. Mycket vanliga biverkningar är nedsatt aptit, sömnstörning, huvudvärk och muntorrhet hos vuxna patienter.

I långtidsstudier med vuxna adhd-patienter observerades en ökning av hjärtfrekvensen vid den längre exponeringen, samt en genomsnittlig systolisk och diastolisk blodtrycks-stegring med cirka 2 mm Hg jämfört med utgångsvärdet. Detta är i linje med den kända biverkningsprofilen för övriga dexamfetamin-innehållande produkter.

För vuxna patienter behandlade med lisdexamfetamin är exponeringstiden i studier kortare och antalet behandlade patienter färre. För långtidsbehandling är underlaget inte tillräckligt för att upptäcka någon riskökning, till exempel avseende kardiovaskulära händelser.

Det är vidare känt att behandling med stimulantia kan orsaka eller förvärra existerande psykiska störningar, inklu-sive psykos, bipolär sjukdom, mani och tics.

Risken för missbruk och beroende kan vara större vid behandling av vuxna (särskilt unga vuxna) än vid behand-ling av barn, där målsman ansvarar för behandling. Efter oralt intag av lisdexamfetamin är tiden för att nå maximal plasmakoncentration av den aktiva metaboliten dexamfeta-min längre än för substanser med omedelbar frisättning av dexamfetamin. Detta kan vara en fördel för lisdexamfetamin avseende risk för missbruk. I en studie med försökspersoner med läkemedelsmissbruk i anamnesen jämfördes perorala doser av lisdexamfetamindimesylat (100 mg) och dexamfe-taminsulfat (40 mg) med omedelbar frisättning. Den pri-mära effektvariabeln, Drug Liking Effects-skalan (högre värden för gillade läkemedel), visade signifikant lägre sub-jektiva svar för långsammare frisättning jämfört med ome-delbar frisättning av dexamfetamin.

Vid godkännandet har marknadstillståndsinnehavaren vidtagit åtgärder för att minska riskerna vid användning av Elvanse Vuxen. Ett utbildningsmaterial riktat till förskrivare, inkluderande information om relevanta biverkningar har utarbetats. Utbildningsmaterialet informerar också om an-vändning hos gravida patienter och om långtidsanvändning. En studie för att kartlägga användningen av förskrivet lis-dexamfetamin inom EU under en period på upp till fem år har påbörjats under 2014.

För att utvärdera Elvanse och dess säkerhetsprofil hos barn och ungdomar på lång sikt pågår en studie där särskilt kardiovaskulärt status, tillväxthämning och psykiatriska symtom ska observeras under två år.

Se ytterligare information för säker användning av detta läkemedel i produktresumén. Lisdexamfetamin är föremål för utökad övervakning för att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Det är viktigt att hälso- och sjukvårdspersonal tar del av information om uppföljning och riskhantering samt rapporterar misstänkta biverkningar.


Underlag för godkännandetResultat och värdering i denna monografi baseras på de full-ständiga studierapporter som legat till grund för godkän-nandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.

LitteraturEn utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i Public Assessment report (PAR) http://www.mhra.gov.uk/home/groups/par/documents/

websiteresources/con534710.pdf

1. Adler LA, Goodman DW, Kollins SH, et al. 303 Study Group. Double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of lisdexam-fetamine dimesylate in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder.J Clin Psychiatry 2008;69(9):1364–73.

2. Adler LA, Dirks B, Deas PF, et al. Lisdexamfetamine dimesylate in adults with attention-deficit/ hyperactivity disorder who report clinically significant impairment in executive function: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2013;74(7):694–702.

3. Brams M, Weisler R, Findling RL, et al. Maintenance of efficacy of lisdexamfetamine dimesylate in adults with attention-deficit/hyper-activity dis-order: randomized withdrawal design. J Clin Psychiatry 2012;73(7):977–83.

4. Wigal T, Brams M, Gasior M, et al. 316 Study Group. Randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study of the efficacy and safety of lisdexamfetamine dimesylate in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder: novel findings using a simulated adult work-place environment design. Behav Brain Funct 2010 Jun 24;6:34.

Läkemedelsverkets värderingElvanse Vuxen med den aktiva substansen dexamfetamin har visat klinisk relevant effekt vid korttids- och under-hållsbehandling av vuxna patienter med adhd. Elvanse Vuxen är, på grund av en annorlunda effektprofil med långsamt insättande effekt, ett tillskott i behandling av adhd hos vuxna patienter. Säkerhetsutvärderingen baserat på kliniska studier har inte visat några nya eller oväntade biverkningar jämfört med den kända biverkningsprofilen av långverkande centralstimulerande, dock är data vad gäller långtidssäkerhet begränsade.


http://www.mhra.gov.uk/home/groups/par/documents/websiteresources/con534710.pdf



Eylea (aflibercept) – nya indikationerATC-kod: S01LA05Läkemedelsform, styrka: Injektionsvätska, lösning 40 mg/mlInnehavare av godkännande för försäljning: Bayer Pharma AGOmbud: Bayer ABDatum för godkännande: 24 februari 2015 och 28 oktober 2015Godkännandeprocedur: Central procedur

Nya indikationerEylea som sedan tidigare är godkänt för behandling av neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD), nedsatt syn till följd av makulaödem sekundärt till retinal centralvensocklusion (CRVO) samt nedsatt syn till följd av diabetiska makulaödem (DME), har nu godkänts även för behandling av nedsatt syn till följd av makulaödem sekund-ärt till retinal grenvensocklusion (BRVO) och myopisk kor-oidal neovaskularisering. De godkända indikationerna för Eylea är nu:

Eylea är avsett för vuxna för behandling av• neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration

(AMD)• nedsatt syn till följd av makulaödem sekundärt till retinal

venocklusion (RVO), (grenvensocklusion eller central-vensocklusion)

• nedsatt syn till följd av diabetiska makulaödem (DME)• nedsatt syn till följd av myopisk koroidal neovaskulari-

sering (myopisk CNV).

DoseringEylea är endast avsett för intravitreal injektion.

Makulaödem sekundärt till RVO (grenvensocklusion eller centralvensocklusion)Den rekommenderade dosen Eylea är 2 mg aflibercept, mot-svarande 50 mikroliter.

Efter den första injektionen ska behandlingen ges en gång per månad. Intervallet mellan två doser bör inte vara kortare än en månad.

Om de visuella och anatomiska resultaten visar att patienten inte svarar på fortsatt behandling bör behandling med Eylea avbrytas.

Behandling ges fortlöpande en gång i månaden tills maximal synskärpa har uppnåtts och/eller det inte finns några tecken på sjukdomsaktivitet. Tre eller flera på varandra följande månatliga injektioner kan behövas.

Behandlingen kan fortsätta enligt behandlingsmodellen treat-and-extend – det vill säga behandlingsmodellen med gradvis förlängda behandlingsintervall för att bibehålla sta-bila visuella och/eller anatomiska utfall. Det finns dock inte tillräckligt med data för att kunna dra slutsatser om längden på dessa intervaller. Om visuella och/eller anatomiska resultat försämras bör behandlingsintervallet förkortas i enlighet här-med. Kontroll- och behandlingsschemat ska bestämmas av behandlande läkare baserat på patientens individuella respons.

Myopisk koroidal neovaskulariseringDen rekommenderade dosen Eylea är en intravitreal engångs-injektion av 2 mg aflibercept, motsvarande 50 mikroliter.

Upprepade doser kan administreras om visuella och/eller anatomiska undersökningar visar att sjukdomen kvarstår. Recidiv bör behandlas som nya manifestationer av sjukdomen.

Behandlande läkare bestämmer hur ofta kontrollbesöken ska ske. Intervallet mellan två doser bör inte vara kortare än en månad.

För fullständiga doseringsanvisningar, se produktresu-mén avsnitt 4.2.

InledningEylea (aflibercept) är ett av två godkända proteinbaserade läkemedel för ögonbruk som hämmar vascular endothelial growth factor (VEGF), en tillväxtfaktor som orsakar kärl-nybildning. Aflibercept är ett humant rekombinant fusions-protein som består av delar av VEGF-receptorerna 1 och 2 kopplade till Fc-delen av IgG1. Aflibercept fungerar som en cirkulerande ”falsk” receptor som binder VEGF A och placental growth factor (PlGF).

EffektRetinal grenvensocklusion (BRVO)Godkännandet baseras på en randomiserad (1:1), dubbel-maskerad multicenterstudie: VIBRANT, som inkluderade patienter med BRVO. Studien inkluderade 183 patienter, ungefär lika många kvinnor som män, med en genomsnitt-lig ålder på 66 år. Under det första halvåret behandlades patienterna med antingen en initial simulerad laserbehand-ling plus intravitrealt administrerad aflibercept 2 mg en gång per månad, eller med en initial laserbehandling plus månatliga simulerade glaskroppsinjektioner (sham). Från månad 6 fick patienterna i aflibercept-gruppen 2 mg var 8:e vecka och däremellan sham-injektioner. Patienterna i kon-trollgruppen fortsatte med månatliga sham-injektioner och erhöll ytterligare laserbehandling enligt kriterier baserade på kliniska riktlinjer. Från och med månad 3 kunde aflibercept-behandlade patienter få behandling med laser, och laser/sham-behandlade patienter få behandling med aflibercept som rescue, till exempel vid ett ökat ödem eller vid synned-sättning. Under de första sex månaderna fick patienterna i genomsnitt knappt sex injektioner, mellan månad 6 och 12 administrerades ytterligare cirka tre injektioner. Från månad 6 fick 67 laser/sham-behandlade patienter aflibercept som rescue.



Tabell I. Huvudsakliga synbaserade effektmått jämfört studiestart (samtliga behandlade patienter*).

Effektmått AfliberceptN = 90

Laser/Sham**N = 91

Primärt effektmått

Antal patienter (%) med ≥ 15 bokstävers synförbättring månad 6 48 (52,7) 24 (26,7)

Skillnad % (95 % KI) p

26,1 (13,0; 40,1)0,0003

Sekundära effektmått



16,2 (2,0; 30,5)0,0296

Medelförändring i synskärpa månad 6, bokstäver 17,0 6,9

Skillnad (95 % KI) p

10,5 (7,1; 14,0)< 0,0001

Medelförändring i synskärpa månad 12, bokstäver 17,1 12,2


5,2 (1,7; 8,7)0,0035

*Två randomiserade patienter exkluderades från effektvärdering då synskärpedata utöver de som genererats vid studiestart saknades.**Aflibercept administrerades som rescue-terapi till 67 patienter mellan månad 6 och 12.

Behandling med aflibercept gav en snabb (efter 1 vecka) och märkbar synförbättring. De huvudsakliga effektmåtten som baseras på utvärdering av synskärpa på en standardiserad syntavla summeras i Tabell I.

Som förväntat minskade aflibercept graden av retinala ödem. Efter sex månaders behandling med aflibercept mins-kade andelen patienter med ett uttalat bortfall (> 10 papill-diametrar) av retinas kapillära kärlnät; från 40 % vid studiestart till 20 %. Hos patienter i laser/sham-gruppen observerades ingen märkbar förändring (31 % vid studiestart, 33 % efter sex månader). Efter tolv månader hade 22 % av patienterna i vardera behandlingsgruppen uttalade bortfall. Det bör dock noteras att perfusionsstatus vid studiestart inte gick att bedöma hos cirka 15 % av patienterna. Andelen patienter som förbättrade sin syn med minst 15 bokstäver var jämförbar i undergrupperna med perfunderad respektive icke-perfunderad (> 10 papilldiametrars bortfall) retina. Inga patienter utvecklade neovaskulära komplikationer och några slutsatser om en eventuell effekt av aflibercept i dessa fall kan därför inte dras.

Det bör noteras att den behovsanpassade doseringen vid BRVO inte baseras på doseringen i VIBRANT utan på den samlade erfarenheten från Eyleas tidigare godkännanden (inklusive CRVO) samt erfarenheten från en tidigare god-känd VEGF-hämmare (ranibizumab).

Myopisk koroidal neovaskulariseringGodkännandet baseras på en randomiserad (aktiv:kontroll, 3:1), dubbelmaskerad 12-månaders multicenterstudie: MYRROR, som inkluderade asiatiska patienter (Japan, Hong Kong, Singapore, Sydkorea och Taiwan) med syn-nedsättning på grund av koroidal neovaskularisering (CNV) till följd av patologisk myopi. Studien inkluderade 121 patienter varav 3/4 var kvinnor. Den genomsnittliga åldern var 58 år.

Patienterna i aflibercept-gruppen fick en inledande intra-vitreal behandling med aflibercept 2 mg och följdes upp varje månad. Återbehandling baserades på sjukdomsaktivi-tet. Då Visudyne/PDT inte var godkänd i Japan varifrån den största andelen patienter rekryterades, behandlades kontrollgruppen med en simulerad injektion (sham). Efter sex månader fick tidigare sham-behandlade patienter aktiv behandling. För att bibehålla maskeringen fick patienter som inte behövde återbehandling och patienterna i kontroll-gruppen simulerade sham-injektioner varje månad.

Under de första sex månaderna administrerades i genom-snitt tre injektioner i aflibercept-gruppen. Under de efterföl-jande sex månaderna fick denna grupp ytterligare 1,3 injek-tioner i genomsnitt medan de tidigare sham-behandlade patienterna fick cirka fyra injektioner.

Liksom vid tidigare godkända indikationer gav behand-ling med aflibercept en snabb (efter 4 veckor) och märkbar synförbättring på en standardiserad syntavla. De huvudsak-liga effektmåtten summeras i Tabell II.




Tabell II. Huvudsakliga synbaserade effektmått jämfört studiestart (samtliga behandlade patienter).

Effektmått AfliberceptN = 90

Sham*N = 31

Primärt effektmått

Medelförändring i synskärpa månad 6, bokstäver


12,1 –2,0

14,1 (10,8; 17,4)< 0,0001

Sekundära effektmått

Medelförändring i synskärpa månad 12, bokstäver


13,5 3,9

9,5 (5,4; 13,7)< 0,0001



29,2 (14,4; 44,0)0,0001

Antal patienter (%)med ≥ 15 bokstävers synförbättring månad 12 45 (50,0) 9 (29,0)


21,0 (1,9; 40,1)0,0308

*Från månad 6 fick tidigare sham-behandlade patienter behandling med aflibercept.

Som förväntat minskade aflibercept retinala ödem och lesion-ernas storlek.

Myopisk CNV är sällsynt i Europa och endast asiatiska patienter inkluderades i studien. Vid andra sjukdomar med CNV (våt AMD) har dock relativt jämförbara effekter av VEGF-hämmare observerats i Asien och i västvärlden och inga ytterligare data krävdes före godkännandet. Dock no-terades att de asiatiska patienterna tycktes få fler injektioner än förväntat och företaget har ålagts att, i en uppföljande studie, värdera hur aflibercept används i europeisk klinisk praxis vid denna indikation.

SäkerhetBiverkningsprofilen liknade den man tidigare sett hos pa-tienter med våt AMD, CRVO och DME, det vill säga i hu-vudsak komplikationer associerade med glaskroppsinjektio-nen, men antalet patienter som inkluderades i de ovanstående studierna är begränsat. Hos patienter med CNV sekundärt till myopi är behovet av injektioner lägre och jämfört med de tidigare studerade populationerna har denna patientgrupp inte några generella systemiska riskfaktorer och de har färre okulära komorbiditeter. Dock kan en ökad risk för injektions-relaterade näthinneavlossningar föreligga hos patienter med höggradig myopi.

På grund av systemiska riskfaktorer hos en andel av pa-tienter med BRVO finns en teoretiskt ökad risk för arteriella tromboemboliska händelser.

Företaget har fått upprätta ett utbildningsprogram för att minimera risken för komplikationer och har ålagts att ytterligare utvärdera säkerheten av aflibercept i en långtids-studie.

Läkemedelsverkets värderingEylea har visats leda till en snabb och markant förbätt-ring av synskärpan hos en betydande andel patienter med tromboser i retinas grenven (BRVO) och hos patienter med koroidal kärlnybildning sekundärt till myopi. Behandlingen bedöms vara av värde för båda patientgrupperna. Hos patienter med BRVO måste den snabba synförbättringen efter behandlingen vägas både mot riskerna med injektionen och mot den inte ovanliga spontana visusförbättringen. Effektstorleken såväl som säkerhetsprofilen bedöms vara jämförbar med tidigare godkänd VEGF-hämmare. Sammantaget bedöms Eylea vara ett alternativ för behandling av nedsatt syn till följd av makulaödem sekundärt till retinal grenvenstrombos och till myopisk koroidal kärlnybildning.


Underlag för godkännandetResultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandena. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt till-gängliga.

Följande kliniska studier var pivotala vid godkännandena:BRVOVIBRANT: A Double-Masked, Randomized, Active-Con-trolled Study of the Efficacy, Safety, and Tolerability of Intravitreal Administration of VEGF Trap-Eye (Intravitreal Aflibercept Injection [IAI]) in Patients with Macular Edema Secondary to Branch Retinal Vein Occlusion.

Myopisk koroidal kärlnybildningMYRROR: A Phase-3, Multi-center, Randomized, Double-masked, Sham-controlled Study of the Efficacy, Safety, and Tolerability of Intravitreal VEGF Trap-Eye in Subjects with Choroidal Neovascularization Secondary to Pathologic Myopia.

LitteraturEn utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) www.ema.europa.eu.





IKERVIS (ciklosporin)ATC-kod: S01XA18Läkemedelsform, styrka: Ögondroppar, emulsion, 1 mg/ml (1 %)Innehavare av godkännande för försäljning: Santen OyOmbud: Santen Pharma ABDatum för godkännande: 19 mars 2015Godkännandeprocedur: Central procedur

Indikation, doseringBehandling av svår keratit hos vuxna patienter med kroniskt torra ögon, som inte har förbättrats trots behandling med tårersättningsmedel.

Rekommenderad dos är en droppe IKERVIS en gång dagligen i det (de) påverkade ögat (ögonen) vid sängdags.

Behandlingssvar bör bedömas på nytt minst var sjätte månad.Om en dos missas bör behandlingen fortsätta som vanligt

nästa dag. Patienter bör instrueras att inte instillera mer än en droppe i det (de) påverkade ögat (ögonen).

För fullständig information, se produktresumén.

InledningCiklosporin är en cyklisk polypeptid som har immunhäm-mande och anti-inflammatoriska egenskaper. Inflammation bidrar till patologin i kroniskt torra ögon (keratoconjunctivi-tis sicca), och därmed förväntas att verkningsmekanismen baseras på den anti-inflammatoriska effekten hos ciklospo-rin.

Val av dosData från två fas 2-studier i kombination med farmakokine-tiska studier på kanin ligger till grund för val av dos (1 mg/ml, en gång dagligen) i de konfirmerande studierna. Dessa studier visade även att den systemiska exponeringen efter ögondroppning var försumbar.

EffektEffekten av NOVA22007 (IKERVIS) utvärderades i två randomiserade, vehikel-kontrollerade, dubbelmaskerade kli-niska fas 3-studier; den pivotala SANSIKA-studien och den stödjande SICCANOVE-studien. IKERVIS vehikel använ-des som jämförelsepreparat och patienterna fick använda tårsubstitut både vid studiestart och under studiernas gång.

SICCANOVE (NVG06C103) – stödjande fas 3-studieStudien utfördes på patienter med måttlig till svår keratit, definierad som 2 till 4 enheters hornhinnefärgning med fluorescein (corneal fluorescein staining, CFS) på den modi-fierade Oxford-skalan (skala 0 till 5). Vid studiestart skulle patienterna även ha måttligt till svåra symtom på torra ögon (dry eye disease, DED) samt ≥ 2 mm/5 min och <10 mm/5 min i Schirmer-testet utan anestesi, ett test som mäter tårproduktionen.

Totalt randomiserades 489 patienter till studien, 16 % män och 84 % kvinnor, vilket ungefär motsvarar könsfördel-ningen hos individer med torra ögon. Den genomsnittliga åldern var 58 år och majoriteten av kvinnorna var post-me-nopausala (71 %). Vid studiestart hade patienterna en ge-nomsnittlig CFS-poäng på 2,8.

Det primära effektmåttet var sammansatt av medelför-ändring av CFS-poäng och förändring i global poäng för ögonsymtom (visual analogue scale, VAS) efter sex månader (Tabell l). IKERVIS uppvisade statistiskt signifikant bättre medelförändring av CFS jämfört med vehikel. En märkbar förbättring av ögonsymtom observerades i båda grupperna utan någon skillnad mellan grupperna, därmed var jämfö-relsen för det primära effektmåttet inte signifikant (Tabell I).

Tabell I. Effektmått i SICCANOVE-studien (FAS).

NOVA22007N = 241

VehikelN = 248

p-värdea

Imputerade data (sista observerade värdet)Co-primärt effektmått

Medelförändring av CFS (poäng) från studiestart

–1,0 –0,8 0,009

Medelförändring i global poäng för ögonobehag, VAS

–12,8 –11,2 0,808

FAS: full analysis set; CFS: corneal fluorescein staining; N: antal patienter; VAS: visual analogue scaleap-värde för behandlingseffekt med en ANCOVA-modell


Post-hoc-analyserPost-hoc-analyser utfördes på data från patienter med CFS-poäng ≥ 3 och OSDI-poäng ≥ 23 vid studiestart (n = 246). OSDI-skalan (Ocular Surface Disease Index, skala 0 till 100) har validerats för att utvärdera svårighetsgraden av symtom relaterade till torra ögon. En signifikant högre andel IKERVIS-behandlade patienter förbättrades i det samman-satta effektmåttet avseende keratit, definierat som minst 2 enheters förbättring i CFS tillsammans med minst 30 % förbättring på OSDI-skalan. Även i post-hoc-analyser av data från patienter med 4 CFS-poäng vid studiestart (n = 85), det vill säga patienter med svår keratit, visades en signifikant fördel för IKERVIS med detta effektmått. Den genomsnitt-liga hornhinnefärgningen förbättrades också signifikant i denna grupp. Post-hoc-analyserna låg till grund för val av studiepopulation i den pivotala SANSIKA-studien som be-skrivs nedan.

SANSIKA (NVG10E117) – pivotal fas 3-studieStudien inkluderade patienter med svår keratit, definierad som 4 CFS-poäng. Patienterna skulle även ha ≥ 2 mm/5 min och < 10 mm/5 min i Schirmer-testet utan anestesi och ≥ 23 poäng i symtom uppmätt med OSDI. Den första delen av studien var dubbelmaskerad och patienterna behandlades med IKERVIS eller vehikel under sex månader. I den andra delen, som bestod av en sex månaders öppen uppföljnings-period, behandlades alla patienter med IKERVIS.

Effekt och säkerhetsutvärderingen baserades på 246 pa-tienter (varav en exkluderades från effektutvärderingen på grund av avsaknad av baslinjedata) som randomiserats till de två behandlingsgrupperna (IKERVIS:vehikel) i förhållan-det 2:1. Medelåldern hos patienterna var 61 år och 85 % av dessa var kvinnor, av vilka 73 % var post-menopausala. Pa-tienterna hade i medeltal varit diagnostiserade med torra ögon sedan nio år (0,2 till 31,5 år).

Det primära effektmåttet var sammansatt av andelen patien-ter som efter sex månader uppnått minst 2 CFS-poängs förbättring av keratiten och minst 30 % förbättring av sym-tom, uppmätt med OSDI.

Andelen patienter som förbättrades avseende CFS och OSDI var något högre i IKERVIS-gruppen än i vehikel-gruppen, men skillnaden var inte statistiskt signifikant (Ta-bell ll), varken för det sammansatta eller för de separata ef-fektmåtten. En numerisk fördel för IKERVIS observerades avseende andelen patienter med en minskad hornhinnefärg-ning (minst 2 CFS-poäng), medan förbättringen avseende symtom (OSDI och VAS) var jämförbar mellan behand-lingsgrupperna utan någon fördel för aktiv behandling.

Ingen skillnad påvisades för andra sekundära eller explo-rativa effektmått såsom fullständig utläkning av keratiten, tårproduktion eller användning av tårsubstitut. Halten av HLA-DR (ett mått på inflammation) var dock statistiskt signifikant lägre hos patienter som använde IKERVIS jäm-fört med vehikel, både efter en månad (p = 0,019) och efter sex månader (p = 0,021). Den kliniska relevansen av detta är tveksam då endast en trend till en förbättring av hornhinne-status och ingen förbättring av symtom uppvisades.

Post-hoc-analyserPost-hoc-analyser utfördes på data från patienter med minst 3 CFS-poängs förbättring och minst 30 % förbättring i OSDI-poäng. Analyserna visade att andelen responders för det sammansatta effektmåttet CFS-OSDI och för det sepa-rata effektmåttet CFS, var något högre i IKERVIS-gruppen än i vehikel-gruppen efter sex månader och att skillnaderna var statistiskt signifikanta (Tabell lll). Under den öppna delen av studien då samtliga patienter fick IKERVIS ökade andelen som förbättrades oavsett tidigare behandling


NOVA22007N = 154

VehikelN = 91

p-värdea

Co-primära effektmått (FAS)

CFS-OSDI-respondersb, n (%) (imputerade data)

44 (28,6) 21 (23,1) p = 0,326

Sekundära effektmått (FAS)

CFS-respondersc, n (%) 80 (51,9) 41 (45,1) p = 0,346

OSDI-respondersd, n (%) 61 (39,6) 36 (39,6) p = 0,939

VAS-responderse, n (%) 48 (31,2) 34 (37,4) p = 0,302

CFS: corneal fluorescein staining; OSDI: ocular surface disease index questionnaire; N/n: antal patienter; FAS: full analysis set ap-värde för behandlingseffekt i den logistiska regressionsmodellen.bCFS-OSDI-responder: minst 2 CFS-poängs förbättring och minst 30 % förbättring i OSDI-poäng.cCFS-responder: minst 2 CFS-poängs förbättring.dOSDI-responder: minst 30 % förbättring i OSDI-poäng.eVAS-responder: minst 30 % förbättring i global VAS-bedömning.

Tabell ll. Effektmått i SANSIKA-studien.



Tabell lll. Post-hoc-analyser i SANSIKA-studien.

NOVA22007N = 154

VehikelN = 91

p-värdea

CFS-OSDI-responders (imputerade data)b, n (%) 29 (18,8) 7 (7,7) p = 0,016

CFS-responders (imputerade data)c, n (%) 48 (31,2) 12 (13,2) p = 0,002

CFS: corneal fluorescein staining; OSDI: ocular surface disease index questionnaire; N/n: antal patienterap-värde för behandlingseffekt i den logistiska regressionsmodellen.bCFS-OSDI-responder: minst 3 CFS-poängs förbättring och minst 30 % förbättring i OSDI-poängcCFS-responder: minst 3 CFS-poängs förbättring.

Patienter med Sjögrens syndromI de sammanslagna studierna observerades en statistiskt signifikant förbättring av keratiten till fördel för IKERVIS hos delgruppen av patienter med 4 CFS-poäng och ≥ 23 OSDI-poäng vid studiestart (n = 130). Andelen som svarade på behandlingen (minst 2 CSF-poängs förbättring samt minst 30 % förbättring på OSDI-skalan) var 23,4 % för IKERVIS och 9,4 % för vehikel (p = 0,036).

ExpertmöteEfter ett möte med europeiska experter inom torra ögon- området konkluderades att relevansen av minskningen i horn-hinnefärgningen var kliniskt betydelsefull då en minskning av keratiten kan förhindra allvarliga hornhinnekomplikationer. Några av experterna ansåg dock att minskningen i hornhinne-färgning var för liten för att vara av kliniskt värde. Det rådde enighet bland experterna att korrelation mellan symtom och tecken tycks svår att visa hos patienter med torra ögon.

SäkerhetTotalt exponerades 602 patienter för ciklosporin i olika styrkor, varav 532 administrerats styrkan 0,1 % och varav 396 exponerades i minst sex månader och 114 i minst tolv månader. Ögonrelaterade biverkningar rapporterades i högre grad i IKERVIS-gruppen (42,7 %) i jämförelse med vehikel-gruppen (27,6 %) i den dubbelmaskerade kohorten, och en högre proportion av dessa biverkningar ansågs av prövarna vara relaterade till behandlingen med IKERVIS (35,1 %) jämfört med vehikel (7,6 %). De vanligaste biverkningarna var lokala symtom vid administrationsstället associerade med ögondroppningen (Tabell lV). Biverkningarna var vanligt-vis övergående. Ett fall av svår korneal epitelerosion med en dekompenserad kornea rapporterades av prövaren. Denna läktes utan kvarstående men.

Systemiska biverkningar förekom med en låg frekvens som var väsentligen jämförbar mellan grupperna.

NOVA22007 0,1 %, N = 396Antal (%)

Vehikel, N = 340Antal (%)

Ögon

Ögonirritation 43 (10,9) 10 (2,9)

Ögonsmärta 18 (4,5) 13 (3,8)

Ökat tårflöde 10 (2,5) 2 (0,6)

Okulär hyperemi 8 (2,0) 6 (1,8)

Konjunktival hyperemi 11 (2,8) 4 (1,2)

Blefarit 7 (1,8) 3 (0,9)

Ögonlocksödem 5 (1,3) 2 (0,6)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället (lokala symtom associerade med ögondroppningen)

Smärta 50 (12,6) 9 (2,6)

Irritation 20 (5,1) 4 (1,2)

Erytem 8 (2,0) –

Tårflöde 5 (1,3) –

Klåda 4 (1,0) 1 (0,3)

Tabell lV. De vanligaste biverkningarna (> 1 %) som skiljer mellan grupperna i de kliniska studierna – dubbelmaskerad kohort (sex månader).


Underlag för godkännandetResultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt till-gängliga.

LitteraturEn utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) www.ema.europa.eu.

Läkemedelsverkets värderingIKERVIS har visats ge en viss förbättring av keratiten (mätt som minskning av hornhinnefärgningen) i patientgruppen med svår keratit associerad med torra ögon. Ingen relevant symtomatisk lindring har på- visats. Läkemedlet tolereras dock väl och har främst kortvariga ögonrelaterade biverkningar. IKERVIS kan vara av värde för enskilda patienter och alternativ farma-kologisk behandling saknas.





Ilaris (kanakinumab)ATC-kod: L04AC08Läkemedelsform, styrka: Pulver till injektion, lösning, 150 mgFöretag: NovartisDatum för godkännande av ny indikation: 26 augusti 2013Godkännandeprocedur: Central procedur, ny indikation

Ny indikationIlaris är indicerat för behandling av aktiv systemisk juvenil idiopatisk artrit (sJIA) hos patienter som är 2 år eller äldre, som har haft ett otillräckligt svar på tidigare behandling med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och systemiska kortikosteroider. Ilaris kan ges som mono-terapi eller i kombination med metotrexat.

DoseringBehandling bör initieras och övervakas av en specialistläkare med erfarenhet av diagnostisering och behandling av sJIA. Efter vederbörlig träning i korrekt injektionsteknik kan patienter eller deras vårdgivare eventuellt injicera Ilaris om läkaren bedömer att det är lämpligt, med medicinsk uppfölj-ning vid behov (se Produktresumén avsnitt 6.6).

Den rekommenderade dosen av Ilaris hos patienter med sJIA och med en kroppsvikt ≥ 7,5 kg är 4 mg/kg (upp till maximalt 300 mg) givet var fjärde vecka via subkutan injek-tion. Fortsatt behandling med Ilaris hos patienter utan kli-nisk förbättring bör omprövas av den behandlande läkaren.

InledningIlaris aktiva substans, kanakinumab, är en rekombinant, human monoklonal antikropp som tillhör den farmakotera-peutiska gruppen interleukinhämmare. Kanakinumab binds selektivt och med hög affinitet till humant IL 1-β och neu-traliserar bioaktiviteten genom blockering av dess interak-tion med IL 1-receptorer. Därigenom förhindras IL 1-β-in-ducerad genaktivering och produktion av inflammatoriska mediatorer.

Ilaris är tidigare godkänd för behandling av kryopyrin-associerade periodiska syndrom (CAPS) och giktartrit. Den sistnämnda indikationen är liksom sJIA-indikationen be-gränsad till patienter för vilka gängse standardbehandling är otillräcklig.

För sJIA är standardterapier som NSAID, metotrexat och kortikosteroider ofta otillräckliga för att uppnå en adekvat symtomkontroll. RoActemra (tocilizumab, en IL6-receptor-antagonist) som uppvisat övertygande symtomatisk effekt godkändes 2011 för behandling av sJIA vid otillräcklig ef-fekt av NSAID och kortikosteroider.

EffektDesign och metoder Klinisk effekt av kanakinumab vid aktiv sJIA har studerats i två dubbelblinda placebokontrollerade studier (G2305 och G2301) avseende korttidseffekt respektive underhållsbehandling (1).

För inklusion krävdes i båda studierna sJIA-diagnos sedan minst två månader och aktiv sjukdom definierad som• minst två leder med aktiv artrit, • feber (> 38 ºC) minst en dag under veckan före admini-

strering, • förhöjt CRP.

Patienter från båda könen i åldrarna 2 år upp till och med 19 år inkluderades. Begränsade stabila doser var tillåtna för• metotrexat, högst 20 mg/m2/vecka• NSAID, endast en produkt• glukokortikoid, högst 1,0 mg/kg (högst 60 mg/dag

för barn över 60 kg).I korttidsstudien (G2305) var behandlingen en singeldos

subkutan injektion av kanakinumab (4 mg/kg) eller placebo. Den primära effektvariabeln ACR Pediatric 30-respons (minst 30 % förbättring på den pediatriska American College of Rheumatology-skalan) och avsaknad av feber (ingen temperatur > 38 ºC de senaste sju dagarna) utvärderades dag 15. Bland de sekundära variablerna ingick pediatrisk ACR30/50/70/90/100-respons med avsaknad av feber, utvärderad dag 29.

Underhållsbehandlingsstudien (G2301) bestod av två delar, en initial del, som kunde pågå upp till 32 veckor, där alla behandlades öppet med kanakinumab (4 mg/kg upp till 300 mg var 4:e vecka), följt av en utsättningsdel där de som svarat på den initiala behandlingen randomiserades 1:1 till kanakinumab eller placebo. Primär effektvariabel i den öppna delen var proportionen patienter med en kliniskt rele-vant steroidnedtrappning bland de initialt steroidbehandla-de. I utsättningsdelen var tid till skov, inklusive behand-lingsavbrott, primär effektvariabel. Studien planerades pågå tills ett skov inträffade för 37 patienter.

Disposition I korttidsstudien (G2305), som bestod av en dos och fyra veck-ors uppföljning, avbröt 6 av 43 aktivt behandlade och 37 av 41 placebobehandlade, samtliga på grund av otillräcklig effekt.

I underhållsbehandlingsstudien (G2301) varierade be-handlingstiden med kanakinumab stort. Mediandurationen i den öppna och dubbelblinda delen var 16 (maxtid 33) respektive 32 (maxtid 88) veckor. Antalet behandlingsavbrott var stort och dominerades av otillräcklig effekt (Tabell I). Av de totalt 82 fallen av otillräcklig effekt rapporterades 26 vid misslyckad steroidnedtrappning.


Resultat I korttidsstudien (G2305) med endosbehandling uppvisades en övertygande initial effekt, såväl i primär analys efter 15 dagar som i sekundära analyser efter 29 dagar (Tabell II och III).

I den primära analysen i den öppna delen av studien G2301 ingick de 128 oralt steroidbehandlade patienterna (83 patienter behandlade med ≤ 0,4 mg/kg/dag, 45 patien-ter behandlade med mellan > 0,4 och ≤ 1,0 mg/kg/dag). Av dessa genomgick 92 patienter nedtrappningsförsök. En kli-niskt relevant steroidnedtrappning uppnåddes för 57 patien-ter (44,5 % av de totalt 128 kortikosteroidbehandlade).

Hundra patienter uppfyllde kravet (pediatrisk ACR30-re-spons) för randomisering till den dubbelblinda utsättnings-delen. Under de fyra första månaderna var skovfre-kvensen densamma för fortsatt aktivt behandlade och placebobe-handlade, följt av en tydlig fördel för kanakinumab. Den tilltagande storleken på den divergerande skillnad-en är dock missvisande på grund av det ytterst begränsade patien-tantalet under den senare delen av studien (Tabell IV och Figur 1).

Tabell I. Disposition i underhållsbehandlingsstudien (Studie G2301). L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA

Öppen behandling Dubbelblind behandling

Kanakinumab Kanakinumab Placebo

Inkluderade patienter 177 50 50

Fullföljande patienter 100 39 24

Avbrytande patienter:

Dödsfall Biverkningar Otillräcklig effekt Återtagit samtycke Protokollavvikelse

77

147200

11

001100

26

042011

Tabell II. Primärt korttidsresultat: Antal (%) patienter med minst 30 % förbättring i pediatrisk ACR-poäng och avsaknad av feber, dag 15 (Studie G2305).

Pediatrisk ACR30- respons och ingen feber

KanakinumabN = 43

PlaceboN = 41

Kanakinumab vs placeboSkillnad i %-svar

P-värde

Antal (%) 36 (83,7) 4 (9,8) 73,9 < 0,0001

Tabell III. Sekundära korttidsresultat: Antal (%) patienter med minst 30, 50, 70, 90 respektive 100 % förbättring i pediatrisk ACR och avsaknad av feber, dag 29 (Studie G2305).

Pediatrisk ACR-respons och ingen feber

Kanakinumab N = 43Antal (%)

PlaceboN = 41Antal (%)

Kanakinumab vs placeboSkillnad i %-svar

P-värde

ACR30 35 (81,4) 4 (9,8) 71,6 < 0,0001

ACR50 34 (79,1) 2 (4,9) 74,2 < 0,0001

ACR70 29 (67,4) 1 (2,4) 65,0 < 0,0001

ACR90 20 (46,5) 1 (2,1) 44,4 < 0,0001

ACR100 14 (32,6) 1 (2,1) 30,5 < 0,0001




Tabell IV. Överlevnadsanalys av tid till skov (Studie G2301).

Behandling N Antal skov (%) Hazard Ratio P-värde (enkelsidigt)

Kanakinumab 50 11 (22) 0,36 0,0032

Placebo 50 26 (52)

SäkerhetVid ansökan av sJIA-indikationen hade cirka 2 500 patienter behandlats med kanakinumab, främst inom utvecklingen av giktartritindikationen och ett avbrutet reumatoid artrit-program samt i säkerhetsuppföljningen av CAPS-patienter efter godkännandet. Totalt 201 sJIA-patienter hade erhållit minst en dos kanakinumab. Av dessa hade 130 patienter behandlats i minst 48 veckor och 78 i minst 96 veckor. De placebobehandlade patienterna i de pivotala studierna bi-drog inte till säkerhetsvärderingen, dels för att cirka hälften av dem bara fick en dos, dels för att den andra hälften fick placebo först efter en aktiv, till synes relativt långverkande behandling.

Minst en biverkning rapporterades för 85 % av patienterna i den poolade sJIA-populationen. De vanligaste biverkning-arna var infektioner och infestationer (71 %), gastrointesti-nala störningar (53 %), muskelskelett- och bindvävsstörningar (42 %) och andnings-, bröst- och mediastinalstörningar (38 %). Biverkningarna var mestadels av mild eller måttlig intensitet. Svåra biverkningar rapporterades främst för infektioner (6 %)

och gastrointestinala störningar (3 %). För cirka en tredjedel av patienterna rapporterades allvarliga incidenter, främst infektioner (15 %).

I de kliniska sJIA-studierna identifierades 48 misstänkta fall av makrofagaktiveringssyndrom (MAS). Vid sJIA är MAS en vanlig komplikation, som dels är svår att konfir-mera, dels svår att avgöra om den beror på sjukdom eller behandling. En oberoende expertkommitté bedömde att 14 troliga eller möjliga fall förelåg (12 kanakinumabbehand-lade och 2 placebofall). Justerat för antal patienter och be-handlingsduration förelåg inga tecken på en kanakinumab-beroende förhöjd risk för MAS (frekvens/hundra patientår: 4,3 och 7,7 för kanakinumab respektive placebo).

Förutom de identifierade riskerna som är gemensamma med indikationerna CAPS och giktartrit, det vill säga infek-tion, neutropeni och trombocytopeni, har ytterligare följande risker identifierats specifikt för sJIA; förhöjning av levertrans-aminaser eller bilirubin, leukopeni, sänkt kreatininclearance och proteinuri, samt muskelskelettsmärta och artralgi.

Figur 1. Tid till skov (Studie G2301).

KanakinumabPlacebo

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Veckor

Kap

lan

-Mei

er e

stim

at (%

)



I sJIA-studierna har bland de aktivt behandlade patienterna fyra dödsfall rapporterats, samtliga bedömda bero på sjuk-domsrelaterade dödsorsaker (pneumokocksepsis drygt två år efter avslutad behandling, progressiv sjukdom tre månader efter avbruten behandling, pulmonell hypertension i sam-band med MAS tre veckor efter kanakinumabbehandling, samt diagnosticerad MAS med bland annat pneumoni, sep-tisk chock och intrakraniell blödning nio månader efter aktiv behandling).

LitteraturResultaten och värderingen i denna monografi baseras på fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet och finns i European Public Assessment Report (EPAR) på www.ema.europa.eu.

Nedanstående publicerade referens har inte granskats av Läke-medelsverket.1. Ruperto N, Brunner HI, Quartier P, et al. Two randomized trials of

canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012;367:2396–406.Läkemedelsverkets värdering

Systemisk juvenil idiopatisk artrit (sJIA) är en allvarlig sjukdom med svåra och livshotande komplikationer, en sjukdom med stort behov av nya läkemedel. Ilaris har visats ha en övertygande symtomatisk effekt, inklusive en möjlighet till steroidnedtrappning, som bedömts överväga behandlingens identifierade allvarliga risker. Ilaris bedöms således ha ett uttalat kliniskt värde för behandling av sJIA-patienter med otillräckligt svar på icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel och system-iska kortikosteroider. Ett observandum är dock att cirka 50 % av Ilaris-patienterna i underhållsbehandlingsstu-dien avbröt inom tolv månader, huvudsakligen på grund av otillräcklig effekt.




Zerbaxa (ceftolozan och tazobaktam)ATC-kod: J01DI54Läkemedelsform, styrka: Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning, 1 g/0,5 gInnehavare av godkännande för försäljning: Merck Sharp & Dome LimitedDatum för godkännande: 18 september 2015Godkännandeprocedur: Central procedur

Indikation, doseringZerbaxa är avsett för behandling av följande infektioner hos vuxna:• Komplicerade intraabdominella infektioner• Akut pyelonefrit• Komplicerade urinvägsinfektionerHänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig an-vändning av antibakteriella medel.

Rekommenderad intravenös dosregim för patienter med kreatininclearance > 50 ml/min för respektive in-dikation visas i Tabell I.

Till patienter med måttligt eller svårt nedsatt njur-funktion och till patienter med terminal njursvikt som behandlas med hemodialys ska dosen justeras enligt Tabell II.

Ingen dosjustering behövs till äldre patienter eller till patienter med nedsatt leverfunktion.


Tabell I. Intravenös dos av Zerbaxa till patienter med kreatininclearance > 50 ml/min.

Typ av infektion Dos Frekvens Infusionstid Behandlings-duration

Komplicerad intraabdominell infektion*

1 g ceftolozan/0,5 g tazobaktam Var 8:e timme 1 timme 4–14 dagar

Komplicerad urinvägsinfektion

Akut pyelonefrit

1 g ceftolozan/ 0,5 g tazobaktam Var 8:e timme 1 timme 7 dagar

*Används i kombination med metronidazol vid misstanke om anaeroba patogener.

Tabell II. Intravenös dos av Zerbaxa till patienter med kreatininclearance ≤ 50 ml/min.

Uppskattad kreatininclearance, CrCl (ml/min)* Rekommenderad dosregim för Zerbaxa**

30–50 500 mg ceftolozan/250 mg tazobaktam intravenöst var 8:e timme

15–29 250 mg ceftolozan/125 mg tazobaktam intravenöst var 8:e timme

Terminal njursvikt och hemodialys En laddningsdos på 500 mg ceftolozan/250 mg tazobaktam, följt av en underhållsdos efter 8 timmar på 100 mg ceftolozan/50 mg tazobaktam som därefter administreras var 8:e timme under resten av behandlingsperioden (på hemodialysdagar ska dosen ges så snart som möjligt efter avslutad hemodialys).

*CrCl uppskattad med hjälp av Cockcroft-Gaults formel**Alla doser av Zerbaxa administreras intravenöst under 1 timme och rekommenderas för alla indikationer. Behandlingsdurationen ska följa rekommendationerna i Tabell I.


BakgrundZerbaxa är en kombination av ceftolozan, som är en ny cefa-losporin, och tazobaktam, som är en sedan tidigare godkänd betalaktamashämmare, som även förekommer i kombination med piperacillin. Zerbaxa har utvecklats för behandling av komplicerade intraabdominella infektioner samt komplice-rade urinvägsinfektioner inklusive pyelonefrit.

Verksam beståndsdel och läkemedelsformProdukten innehåller två verksamma beståndsdelar, ceftolo-zansulfat och tazobaktamnatrium.

Ceftolozansulfat

Molekylen är kiral och föreligger som (6R,7R)-stereoisomer. Substansen är svårlöslig vid surt pH men lösligheten ökar från pH 6 och högre.

Tazobaktamnatrium

Molekylen är kiral och föreligger som en ren enantiomer. Substansen har god vattenlöslighet.

Läkemedelsformen är ett pulver till koncentrat till infu-sionsvätska, lösning.

Verkningsmekanism och farmakodynamikCeftolozan har en baktericid verkan genom att binda till penicillinbindande proteiner, vilket ger upphov till hämning av cellväggssyntesen och bakteriell celldöd. Tazobaktam hämmar flera klass A-betalaktamaser, inkluderande CTX-M, SHV och TEM-enzymer.

Resistens mot ceftolozan/tazobaktam kan orsakas av prod-uktion av betalaktamaser som hydrolyserar ceftolozan och som inte hämmas av tazobaktam eller genom modifiering av penicillinbindande proteiner. Tazobaktam hämmar inte alla

klass A-betalaktamaser och inte heller AmpC-enzymer producerade av Enterobacteriaceae, serinbaserade karbape-nemaser, metallobetalaktamaser eller Ambler klass D-beta-laktamaser. Ceftolozan är i sig relativt stabilt i närvaro av AmpC-enzymer producerade av P. aeruginosa och påverkas inte av OprD eller effluxpumpar hos P. aeruginosa (2).

Den tid plasmakoncentrationen överstiger den minsta inhibitoriska koncentrationen (T > MIC) är det farmako-dynamiska index som bäst korrelerar med effekt för ceftolo-zan. Den procentandel plasmakoncentrationen överstiger ett tröskelvärde (% T > tröskelvärde) är det farmakodynamiska index som bäst korrelerar med effekt för tazobaktam.

Effekt har visats i kliniska studier för behandling av komplicerade intraabdominella infektioner, mot Enterobacter cloa-cae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumo-niae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Streptococ-cus anginosus, Streptococcus constellatus och Streptococcus sali-varius (3).

Effekt har visats i kliniska studier för behandling av kom p-licerade urinvägsinfektioner inklusive pyelonefrit mot Esche-richia coli, Klebsiella pneumoniae och Proteus mirabilis (4).

In vitro-studier talar för att följande bakterier skulle vara känsliga för Zerbaxa i frånvaro av förvärvade resistensmeka-nismer: Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Morganella morganii, Pro-teus vulgaris, Serratia liquefacians och Serratia marcescens.

In vitro-data talar för att Staphylococcus aureus, Enterococ-cus faecalis och Enterococcus faecium inte är känsliga för cef-tolozan/tazobaktam.

FarmakokinetikBindningen av ceftolozan och tazobaktam till plasmaproteiner är cirka 20 % respektive 30 %. Distributionsvolymen är i samma storleksordning som extracellulärvätskan för båda substanserna. Ceftolozan metaboliseras inte i nämnvärd omfattning utan utsöndras oförändrad i urinen. Drygt 80 % av tazobaktam utsöndras oförändrad i urinen och resterande mängd som en inaktiv metabolit. Den terminala halverings-tiden för ceftolozan och tazobaktam är cirka 3 timmar respek-tive 1 timme. Eftersom utsöndring sker via njurarna måste dosen justeras vid nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤ 50 ml/min), se doseringsavsnittet ovan (5).

Inga kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner förväntas orsakas av ceftolozan/tazobaktam. Substanser som hämmar OAT1 eller OAT3, som till exempel probenicid, kan öka koncentrationen av tazobaktam.

EffektGodkännandet av Zerbaxa baseras på två pivotala studier för respektive indikation komplicerad intraabdominell infektion (ASPECT-cIAI) och komplicerad urinvägsinfektion inklu-sive pyelonefrit (ASPECT-cUTI), inkluderande totalt drygt 2 000 patienter (2,3).




Komplicerad intraabdominell infektionFör behandling av komplicerad intraabdominell infektion (ASPECT-cIAI) jämfördes ceftolozan/tazobaktam 1 g/0,5 g x 3 plus metronidazol 500 mg x 3 med meropenem 1 g x 3 med be-handlingstid 4–10 dagar (max 14 dagar) (3). Primärt effektmått var klinisk utläkning 28 dagar efter randomisering, det vill säga 14–24 dagar efter avslutad behandling. Syftet var att visa non-inferiority jämfört med komparatorn baserat på en skillnad på högst 12,5 % med 0,005 ensidig signifikansnivå.

I studien på patienter med komplicerad intraabdominell infektion hade drygt 40 % infektion sekundärt till appendicit (perforation eller abscess). Majoriteten av patienterna hade sjukdom med relativt låg svårighetsgrad (APACHE II-score < 10) och få hade samtidig bakteriemi (2,3 %). En överväg-ande andel i studien var män (cirka 60 %). Relativt få patoge-ner hade påvisade resistensmekanismer mot betalaktam-anti-biotika. Dessa var huvudsakligen E. coli med produktion av CTX-M-14 och CTX-M-15 samt P. aeruginosa med över- uttryck av AmpC.

Zerbaxa i kombination med metronidazol hade jämförbar effekt med meropenem (Tabell III).

Zerbaxa hade effekt hos de relativt få patienter som hade patogener med påvisade resistensmekanismer, såsom E. coli med produktion av CTX-M-14 och CTX-M-15 samt P. aeru-ginosa med överuttryck av AmpC.

Färre patienter hade effekt med ceftolozan/tazobaktam i kombination med metronidazol jämfört med meropenem i subgrupper av patienter med högt APACHE II-score (> 10), patienter > 65 år och patienter med multipla abscesser eller peritonit. Dessa subgrupper var dock små varför skillnaden inte är statistiskt säkerställd.

Komplicerad urinvägsinfektion inklusive pyelonefritFör behandling av komplicerad urinvägsinfektion inklusive pyelonefrit (ASPECT-cUTI), jämfördes ceftolozan/tazo-baktam 1 g/0,5 g med levofloxacin 750 mg dagligen med behandlingstid 7 dagar (max 9 dagar) (4). Primärt effektmått var mikrobiologisk utläkning 7 dagar efter avslutande av behandling i enlighet med gällande riktlinjer för utvärdering av behandling av urinvägsinfektioner. Syftet var att visa non-inferiority jämfört med komparatorn baserat på en skillnad på högst 10 % med 0,005 ensidig signifikansnivå.

Majoriteten av patienterna hade pyelonefrit (82 %) och endast en mindre andel av patienterna hade komplicerad in-fektion i de nedre urinvägarna (18 %). I studier av patienter med komplicerad UVI rekommenderas det att maximalt 30 % av patienterna ska ha pyelonefrit. Bland de med pyelo-nefrit dominerade kvinnor och medelåldern var 45 år. Bland dem med komplicerad nedre urinvägsinfektion dominerade män och medelåldern var 64 år. Relativt få patogener hade påvisade resistensmekanismer mot betalaktamantibiotika. Dessa var huvudsakligen E. coli med CTX-M-14 och CTX-M-15 samt P. aeruginosa med överuttryck av AmpC.

Zerbaxa hade minst lika god effekt som levofloxacin vid behandling av komplicerad urinvägsinfektion inklusive pye-lonefrit (Tabell IV). Effekten var jämförbar i gruppen med enbart pyelonefrit även efter exklusion av patienter med in-fektion orsakad av levofloxacin-resistenta bakterier. Mikro-biologisk utläkning var lägre för dem med komplicerad urinvägsinfektion, pyelonefrit exkluderat, jämfört med pa-tienter med pyelonefrit. Utläkningen var jämförbar för Zer-baxa jämfört med levofloxacin även när patienter med infek-tion orsakad av levofloxacin-resistenta patogener exkluderats ur denna subgrupp.

Zerbaxa hade effekt hos de relativt få patienter som hade patogener med påvisade resistensmekanismer såsom E. coli med produktion av CTX-M-14 och CTX-M-15 samt P. aeruginosa med överuttryck av AmpC.

Tabell III. Klinisk utläkning efter behandling av komplicerade intraabdominella infektioner med ceftolozan/tazobaktam + metronidazol eller meropenem.

Studie Ceftolozan/tazobaktam + metronidazol (%) Meropenem (%) % skillnad (99 % KI)

ASPECT-cIAI 353/375 (94,1) 375/399 (94,0) 0,0 (–4,2; 4,3)

Studie Ceftolozan/ tazobaktam (%)

Levofloxacin (%) % skillnad (99 % KI)

ASPECT-cUTI 288/340 (84,7) 266/353 (75,4) 9,4 (1,5; 17,1)

Diagnos

Pyelonefrit 242/280 (86,4) 231/287 (80,5) 5,9 (–0,2; 12,0)

Komplicerad UVI, utan pyelonefrit 46/60 (76,7) 35/66 (53,0) 23,6 (6,9; 38,5)

Tabell IV. Mikrobiologisk utläkning efter behandling av komplicerad urinvägsinfektion inklusive pyelonefrit med ceftolozan/ tazobaktam eller levofloxacin (inklusive levofloxacin-resistenta bakterier som orsak till infektionen).


SäkerhetSäkerheten har utvärderats hos totalt 1 015 patienter behand-lade med ceftolozan/tazobaktam i de pivotala studierna.

De vanligaste biverkningarna (≥ 3 %) var illamående, huvudvärk, förstoppning, diarré och feber och de var i allmän-het av mild till måttlig svårighetsgrad.

Försämrad njurfunktion observerades hos fler patienter som fick ceftolozan/tazobaktam än hos dem som fick be-handling med komparator, men det var för få patienter för att avgöra om denna skillnad var säkerställd.

Antibiotikaassocierad kolit och pseudomembranös kolit har rapporterats efter behandling med ceftolozan/tazobaktam.

Djurstudier med tazobaktam har visat reproduktions-toxikologiska effekter utan bevis för teratogena effekter. Det är okänt om ceftolozan/tazobaktam utsöndras i bröstmjölk. Zerbaxa ska därför endast användas under graviditet och amning efter att man tagit hänsyn till om den förväntade nyttan uppväger potentiella risker för fostret eller det am-made barnet, se produktresumén.

Underlag för godkännandetResultat och värdering i denna monografi baseras på de full-ständiga studierapporter som legat till grund för godkän-nandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.

Följande kliniska studier var pivotala vid godkännandet:ASPECT-cIAI: A multicentre, double-blind, randomised, phase 3 study to compare the efficacy and safety of intravenous ceftolozane/tazobactam with that of meropenem in complicated intraabdominal infections.

ASPECT-cUTI: A multicentre, double-blind, randomised, phase 3 study to compare the safety and efficacy of intravenous ceftolozane/tazobactam and intravenous levofloxacin in complicated urinary tract infection, including pyelone-phritis.

LitteraturEn utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR), www.ema.europa.eu.

Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket:

1. Hong MC, Hsu DI, Bounthavong M. Ceftolozane/tazobactam: a novel antipseudomonal cephalosporin and β-lactamase-inhibitor combination. Infect drug resist 2013;6:215–23.

2. Solomkin J, Hershberger E, Miller B, et al. Ceftolozane/Tazobactam plus metronidazole for complicated intra-abdominal infections in an era of multidrug resistance: results from a randomized, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cIAI). Clin Infect Dis 2015;60:1462–71.

3. Wagenlehner FM, Umeh O, Steenbergen J, et al. Ceftolozane-tazobactam compared with levoflocacin in the treatment of complicated urinary-tract infections, including pyelonephritis: a randomised double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cUTI). Lancet 2015;385:1949–56.

4. Miller B, Hershberger E, Benziger D, et al. Pharmacokinetics and safety of intravenous ceftolozane-tazobactam in healthy adult subjects following single and multiple ascending doses. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:3086–91.

Läkemedelsverkets värderingZerbaxa är ett värdefullt tillskott vid specifik resistens-problematik för behandling av komplicerad intraabdo-minell infektion i kombination med metronidazol eller behandling av komplicerad urinvägsinfektion inklusive pyelonefrit. Detta då Zerbaxa har effekt mot Enterobacteri-aceae som producerar vissa ESBL-enzymer och ofta har effekt mot P. aeruginosa med resistens mot andra anti-biotika.


Indikation, doseringOrbactiv är indicerad för behandling av akuta bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner (ABSSSI) hos vuxna. Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av anti-bakteriella medel.

Dosering: 1 200 mg administreras som engångsdos via intravenös infusion under 3 timmar.

Ingen dosjustering krävs för patienter ≥ 65 år eller patien-ter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Farmako- kinetiken för oritavancin hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion har inte utvärderats. Oritavancin avlägsnas inte från blodet vid hemodialys. Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B). Farmakokinetiken för oritavancin hos patien-ter med svårt nedsatt leversjukdom (Child-Pugh klass C) har inte utvärderats.


BakgrundOrbactiv är en ny lipoglykopeptid med lång halveringstid, vilket möjliggör dosering med endast en dos för behandling av hud- och mjukdelsinfektioner.

Verksam beståndsdel och läkemedelsformOritavancindifosfat är ett lipoglykopeptidantibiotikum som är strukturellt besläktat med vankomycin.

Molekylen är kiral och innehåller 22 asymmetriska kol. Oritavancin är olöslig i vatten men difosfatsaltet gör den löslig i pH 2,0 till 5,7.

Läkemedelsformen är ett pulver till koncentrat till infu-sionsvätska. Pulvret ska först spädas med sterilt vatten för injektionsvätskor till ett koncentrat och därefter spädas med 5 % glukoslösning för infusion.



Läkemedelsmonografier för Orbactiv, Sivextro och Xydalba– tre läkemedel för behandling av bakteriella hud- och mjuk-delsinfektioner hos vuxnaOrbactiv, Sivextro, och Xydalba är tre nya antibiotika som godkändes inom EU under 2015. De är avsedda för behandling av bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner hos vuxna. De beskrivs i läkemedelsmonografier på föl-jande sidor.

Sivextro är en oxazolidinon, den andra godkända oxazolidi-nonen inom EU efter Zyvoxid (linezolid, godkändes 2001). Orbactiv och Xydalba är lipoglykopeptider (de marknadsförs inte i Sverige vid publiceringstillfället).

Läkemedelsmonografierna för Orbactiv, Sivextro och Xydalba är även publicerade på Läkemedelsverkets webb-plats, www.lakemedelsverket.se.

Orbactiv (oritavancin)ATC-kod: J01XA05Läkemedelsform, styrka: Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning, 400 mgInnehavare av godkännande för försäljning: The Medicines Company UKDatum för godkännande: 19 mars 2015Godkännandeprocedur: Central procedurLäkemedlet marknadsförs ej vid publiceringstillfället.Se även inledning för läkemedelsmonografier för Orbactiv, Sivextro och Xydalba.

Verkningsmekanism och farmakodynamikOritavancin är en baktericid lipoglykopeptid som verkar genom hämning av cellväggssyntesen vilket ger upphov till bakteriell celldöd.

Gramnegativa bakterier är naturligt resistenta mot orita-vancin. Resistens mot oritavancin observerades in vitro i vankomycinresistenta isolat av Staphylococcus aureus. Orita-vancin kan inte förväntas ha klinisk effekt mot majoriteten av daptomycinresistenta stafylokocker. Det finns ingen känd korsresistens mellan oritavancin och antibiotika som inte tillhör glykopeptidklassen. Meticillinresistens påverkar inte oritavancins aktivitet.

Oritavancin har långsam eliminering. Långa tider av subinhibitoriska koncentrationer kan därför förväntas. Om det kan orsaka selektion av glykopeptidresistens är inte känt.

AUC/MIC-kvoten var den farmakodynamiska parame-ter som visade sig vara bäst korrelerad med effekt i djurmo-deller.

Effekt har visats i kliniska studier för behandling av akuta bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner mot S. aureus (in-klusive meticillinresistenta stammar), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae och bak-terier tillhörande Streptococcus anginosus-gruppen. Därtill har effekt visats in vitro mot betahemolyserande strepto-kocker grupp G, Clostridium perfringens och Peptostrep- tococcus-species vilka kan vara relevanta vid hud- och mjuk-delsinfektioner. Oritavancin har även effekt in vitro mot Enterococcus faecalis och Enterococcus faecium, dock med högre MIC-värden för vankomycinresistenta stammar.

FarmakokinetikOritavancin är till cirka 85 % bundet till plasmaproteiner. Distributionsvolymen är 45–133 liter. Hos människa åter-fanns mindre än 1 % till 5 % av dosen som modersubstans i avföring respektive urin efter två veckor. Den terminala halveringstiden i plasma är cirka 10 dagar.

Oritavancin är en svag hämmare av CYP2C9 och CYP2C19 och en svag inducerare av CYP3A4 och CYP2D6. Patienter ska övervakas noggrant avseende tecken på toxicitet eller utebliven effekt, när oritavancin administreras samtidigt med läkemedel med ett smalt terapeutiskt fönster som huvud-sakligen metaboliseras av ett av de påverkade CYP450-enzy-merna (till exempel ska patienten övervakas avseende blöd-ning om patienten får oritavancin samtidigt som warfarin).

EffektGodkännandet av Orbactiv baseras på två pivotala randomi-serade studier inkluderande totalt cirka 2 000 patienter. En dos oritavancin 1 200 mg jämfördes med vankomycin 1 000 mg × 2 eller 15 mg/kg × 2 under 7–10 dagar för behandling av akuta bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner, det vill säga erysipelas/cellulit, större abscesser och sårinfektioner (1,2).

Studiepopulationen bestod till cirka 65 % av män och pa-tienterna hade olika etniskt ursprung. Majoriteten av infek-tionerna orsakades av S. aureus varav en betydande andel var meticillinresistenta. En mindre andel av infektionerna orsa-kades av S. pyogenes och andra bakterier relevanta för hud- och mjukdelsinfektioner. Relativt få patienter hade bakte-riemi och perifer vaskulär sjukdom och patienter med varierande orsak till nedsatt immunförsvar var exkluderade ur studierna.

Primärt effektmått i studierna var klinisk utläkning 7–14 dagar efter avslutad behandling. Oritavancin hade en jäm-förbar effekt med vankomycin i båda studierna (se Tabell I).

Tabell I. Klinisk utläkning 7–14 dagar efter avslutad behandling med en dos oritavancin eller 7–10 dagars behandling med vankomycin, vid akuta bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner.

Studie Oritavancinn (%)

Vankomycinn (%)

% skillnad(95 % konfi-densintervall)

SOLO 1 378/475 (79,6) 383/479 (80,0) –0,4 (–5,5; 4,7)

SOLO 2 416/503 (82,7) 404/502 (80,5) 2,2 (–2,6; 7,0)

SäkerhetSäkerheten för oritavancin har utvärderats hos totalt 3 017 individer varav 976 patienter i de pivotala studierna.

De vanligaste rapporterade biverkningarna (> 1 %) var illamående, kräkning, diarré, cellulit, abscess, takykardi, anemi, överkänslighetsreaktioner, reaktioner vid infusions-stället, myalgi, huvudvärk, yrsel och stegrat ALAT och ASAT.

Då oritavancin är besläktat med andra glykopeptider som till exempel vankomycin utgör nefro- och ototoxicitet vik-tiga potentiella risker. Detta bör beaktas vid upprepad be-handling eller vid samadministrering med andra nefro- och ototoxiska läkemedel även om dessa biverkningar inte obser-verats i studierna.

För att minska risken för infusionsrelaterade biverkningar som till exempel red-man syndrome ska oritavancin ges som en infusion över tre timmar.

I de pivotala studierna rapporterades fler fall av osteomye-lit och nya abscesser bland de patienter som behandlades med oritavancin än bland dem som behandlades med vanko-mycin, vilket bör beaktas vid behandling med oritavancin.

Antibiotikaassocierad kolit och pseudomembranös kolit har rapporterats för oritavancin.

Samtidig användning av oritavancin och warfarin kan leda till ökad koncentration av warfarin vilket kan öka risken för blödning. Oritavancin ska därför endast användas till pa-tienter under warfarinbehandling om det bedöms som nödvändigt. Patienterna ska informeras om risken för blöd-ning och monitoreras mer frekvent.

Oritavancin har visat sig påverka utfallet av APTT i 48 timmar och PT och INR i upp till 24 timmar utan att inverka på risken för blödning.

Orbactiv rekommenderas inte under graviditet eller amning.



Indikation, doseringSivextro är indicerat för behandling av akuta bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner (ABSSSI) hos vuxna. Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibak-teriella medel.

Tedizolidfosfat filmdragerade tabletter eller pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning kan användas som initial behandling. Patienter som påbörjar behandling med den parenterala beredningen kan byta till den perorala be-redningen när det är kliniskt indicerat.

Rekommenderad dos är 200 mg en gång dagligen i sex dagar. Säkerhet och effekt för tedizolidfosfat när det admi-nistreras under längre tid än sex dagar har inte fastställts.

Ingen dosjustering krävs för äldre individer eller patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion.


BakgrundTedizolidfosfat är det andra godkända läkemedlet inom EU i klassen oxazolidinoner efter linezolid (Zyvoxid) som god-kändes 2001. Sivextro har utvecklats för behandling av hud- och mjukdelsinfektioner med en dos dagligen under sex dagar.

Verksam beståndsdel och läkemedelsformTedizolidfosfat är en prodrog till tedizolid som ingår i klas-sen oxazolidinoner.



Underlag för godkännandetResultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publi-cerade som opublicerade data. Avseende studier med publi-cerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.

Följande kliniska studier var pivotala vid godkännandet:SOLO 1, TMC-ORI-10-01: A multicenter, double-blind, randomized study to evaluate the efficacy and safety of single-dose IV oritavancin versus IV vancomycin for the treatment of patients with acute bacterial skin and skin structure infection.

SOLO 2, TMC-ORI-10-02: A multicenter, double- blind, randomized study to evaluate the efficacy and safety of single-dose IV oritavancin versus IV vancomycin for the treatment of patients with acute bacterial skin and skin structure infection.

LitteraturEn utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) www.ema.europa.eu

Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket:1. Corey GR, Kabler H, Mehra P, et al. Single-dose oritavancin in the

treatment of acute bacterial skin infections. N Engl J Med 2014;370: 2180–90.

2. Corey GR, Good S, Jiang H, et al. Single-dose oritavancin versus 7–10 days of vancomycin in the treatment of gram-positive acute bacterial skin and skin structure infections: the SOLO II noninferiority study. Clin Infect Dis. 2015;(2)60: 254–62.

Läkemedelsverkets värderingOrbactiv utgör ett alternativ för behandling av hud- och mjukdelsinfektioner hos vuxna men bör förbehållas be-handling av infektioner orsakade av meticillinresistenta S. aureus eller då förstahandsvalen bedöms som olämp-liga. Orbactiv har jämförbar effekt med vankomycin vid behandling av dessa infektioner men utveckling av os-teomyelit eller nya abscesser noterades i högre grad med oritavancin än med vankomycin i de pivotala studierna. Risken för interaktion med warfarin bör därtill beaktas. Klassbiverkningar som nefro- och ototoxicitet samt se-lektion av glykopeptidresistens på grund av den långa elimineringstiden och långa tider av subinhibitoriska koncentrationer utgör potentiella risker.

Sivextro (tedizolidfosfat)ATC-kod: J01XX11 Läkemedelsform, styrka: Filmdragerad tablett 200 mg samt pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning, 200 mgInnehavare av godkännande för försäljning: Cubist Pharmaceuticals (UK) LtdOmbud: Merck Sharp & Dohme ABDatum för godkännande: 23 mars 2015Godkännandeprocedur: Central procedurSe även inledning för läkemedelsmonografier för Orbactiv, Sivextro och Xydalba.

Molekylen är kiral och föreligger som (R)-enantiomer. Sub-stansen är svårlöslig vid surt pH och lättlöslig vid neutralt till alkaliskt pH.

Produkten finns i två läkemedelsformer:• Konventionell filmdragerad tablett, som innehåller te-

dizolidfosfat• Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning, som

innehåller lättlösligt dinatriumtedizolidfosfatPulvret ska först spädas med sterilt vatten för injektions-

vätskor till ett koncentrat, som sedan tillförs en intravenös infusionspåse med 9 mg/ml natriumkloridlösning.

Verkningsmekanism och farmakodynamikDen antibakteriella verkan av tedizolid förmedlas genom bindning till 50S-subenheten i bakteriens ribosom vilket leder till hämning av proteinsyntesen. Tedizolid är verksamt huvudsakligen mot Grampositiva bakterier och har en bakte-riostatisk verkan mot enterokocker, stafylokocker och strepto-kocker in vitro.

Då verkningsmekanismen skiljer sig från antibakteriella läkemedel som inte tillhör oxazolidinonklassen är korsresi-stens mellan tedizolid och andra klasser av antibakteriella läkemedel inte sannolik. Det har noterats att mutationer i gener som kodar för 23S RNA eller ribosomala proteiner hos stafylokocker och enterokocker, kan orsaka resistens mot oxazolidinoner inklusive tedizolid. Tedizolid har bibehållen aktivitet mot stammar av Staphylococcus aureus som uttrycker cfr-genen (kloramfenikol-florfenikolresistensgenen), inklu-sive linezolidresistenta stammar (1). Uttryck av cfr-genen orsakar resistens hos stafylokocker och enterokocker mot andra oxazolidinoner.

AUC/MIC-kvoten var den farmakodynamiska parameter som visade sig vara bäst korrelerad med effekt i djurmodeller. I en musmodell med infektion orsakad av S. aureus var den antibakteriella effekten av tedizolid reducerad i frånvaro av granulocyter. AUC/MIC-kvoten för att uppnå bakteriostas hos neutropena möss var minst 16 gånger högre än den hos immunkompetenta djur (2). Vilken betydelse detta har vid användning hos neutropena patienter är okänd.

Effekt har visats i kliniska studier för behandling av akuta bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner mot S. aureus (in-klusive meticillinresistenta stammar), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae och bakterier tillhörande Streptococ-cus anginosus-gruppen. Därtill har effekt visats in vitro mot Staphylococcus lugdunensis som också kan ge upphov till hud- och mjukdelsinfektioner. Tedizolid har även effekt in vitro mot bland annat andra koagulasnegativa stafylokocker (inklu-sive meticillinresistenta stammar), Enterococcus faecalis och Enterococcus faecium (såväl vankomycinkänsliga som vanko-mycinresistenta stammar) och Streptococcus pneumoniae (inklusive dem med nedsatt känslighet för penicillin).

FarmakokinetikTedizolidfosfat absorberas nästan fullständigt och har en absolut biotillgänglighet på över 90 %. Maximal koncentra-tion i plasma uppnås inom cirka tre timmar efter oral admi-nistrering under fastande förhållanden. Intag av tedizolid-

fosfat efter en fettrik måltid fördröjer Cmax med sex timmar men den totala exponeringen är oförändrad mellan förhål-landen med fasta och födointag. Bindningen till plasmapro-teiner är cirka 70–90 %. Genomsnittlig distributionsvolym efter en intravenös engångsdos av tedizolidfosfat är cirka 70–80 liter. Tedizolidfosfat omvandlas av endogena plasma- och vävnadsfosfataser till den biologiskt aktiva delen, tedizo-lid. Olika sulfotransferasenzymer är involverade i metabolis-men av tedizolid. Tedizolid elimineras huvudsakligen via levern och drygt 80 % av dosen återfinns i avföringen och resterande i urinen. Mindre än 3 % av den administrerade dosen av tedizolidfosfat utsöndras som aktivt tedizolid. Halveringstiden för eliminering är cirka 12 timmar (3).

Tedizolid är en icke-selektiv reversibel monoaminoxidas-hämmare (MAO) in vitro och hämning av MAO in vivo kan inte uteslutas. Användning av vissa läkemedel som selektiva serotoninåterupptagshämmare, serotonin- och noradrena-linåterupptagshämmare, tricykliska antidepressiva, MAO-hämmare, triptaner och andra läkemedel med potentiell adrenerg eller serotonerg effekt var inte tillåten i de genom-förda studierna. Den kliniska effekten av kombinationer med tedizolidfosfat och nämnda läkemedel med risk för MAO-hämning är därför inte känd.

Det är okänt om tedizolidfosfat kan minska effekten av hormonella preventivmedel. Kvinnor som använder hormo-nella preventivmedel rekommenderas att använda ytterligare en preventivmetod.

Samtidig administrering av tedizolidfosfat och läkemedel med smalt terapeutiskt fönster som är substrat för CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9 och P-glykoprotein kan leda till en mins-kad effekt av det samadministrerade läkemedlet. Tedizolid-fosfat är också en potentiell hämmare av anjoniskt transport-protein (OATP1B1). För fullständig information om interaktioner, se produktresumén.

EffektGodkännandet baseras på två pivotala randomiserade studier inkluderande totalt 1 333 patienter. Sex dagars be-handling med tedizolidfosfat 200 mg dagligen jämfördes med tio dagars behandling med linezolid 600 mg x 2 för behandling av akuta bakteriella hud- och mjukdelsinfektio-ner, det vill säga erysipelas/cellulit, större abscesser och sårinfektioner. I ESTABLISH-1-studien studerades oral behandling med tedizolidfosfat och linezolid (4). I ESTA-BLISH-2-studien studerades intravenös behandling med möjlighet till övergång till oral behandling efter minst ett dygns intravenös behandling (5).

Studiepopulationen bestod till cirka 60 % av män och pa-tienterna hade olika etniskt ursprung. Infektionerna orsaka-des framför allt av S. aureus varav ungefär 40 % var meticil-linresistenta S. aureus (MRSA), följt av S. pyogenes och species tillhörande S. anginosus-gruppen. Relativt få patien-ter hade bakteriemi och patienter med neutropeni eller kraf-tigt nedsatt immunförsvar var exkluderade ur studierna

Primärt effektmått var klinisk utläkning 7–14 dagar efter avslutad behandling. Tedizolidfosfat visade sig ha jämförbar effekt med linezolid i båda studierna (Tabell I).





Tabell I. Klinisk utläkning 7–14 dagar efter avslutad behandling med 6 dagar tedizolidfosfat eller 10 dagar linezolid vid akuta bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner.

Studie Tedizolidfosfatn (%)

Linezolidn (%)

% skillnad(95 % konfi-densintervall)

ESTABLISH-1 284/332 (85,5) 288/335 (86,0) –0,5 (–5,8; 4,9)

ESTABLISH-2 292/332 (88,0) 293/334 (87,7) 0,3 (–4,8; 5,1)

SäkerhetSäkerheten för tedizolidfosfat har utvärderats hos totalt 1 485 patienter som fick minst en dos antingen oralt eller intravenöst. I de pivotala studierna ingick 662 patienter som fick 200 mg tedizolidfosfat oralt och/eller intravenöst under högst sex dagar.

De vanligaste biverkningarna (> 1 %) var illamående, hu-vudvärk, diarré och kräkning. Biverkningsprofilen var likar-tad när man jämförde patienter som fick läkemedlet oralt respektive intravenöst, förutom att frekvensen av gastroin-testinala biverkningar var högre när Sivextro gavs oralt. Fall av Clostridium difficile-associerad diarré har rapporterats.

Tedizolid liksom linezolid hämmar mitokondriernas proteinsyntes. Hämning av mitokondriell proteinsyntes kan orsaka myelosuppression, neuropati (optikusneuropati och perifer neuropati) samt laktacidos, vilket observerats särskilt vid längre tids användning av linezolid. Då Sivextro endast studerats under kortare tid har dessa biverkningar inte rappor-terats förutom minskat antal trombocyter, hemoglobin och neutrofiler hos ett fåtal individer. Parametrarna återgick till normala nivåer efter utsättning av tedizolidfosfat.

Sivextro rekommenderas inte under graviditet och amning.


Följande kliniska studier var pivotala vid godkännandet:ESTABLISH-1, TR701-112: A phase 3 randomized,

double-blind, multicentre study comparing the efficacy and safety of 6 day oral TR-701 free acid (tedizolid phosphate) and 10-Day oral linezolid for the treatment of acute bacterial skin and skin structure infections.

ESTABLISH-2, TR701-113: A phase 3 randomized, double-blind, multicentre study comparing the efficacy and safety of intravenous to oral 6 day oral TR-701 free acid (tedizolid phosphate) and intravenous to oral 10-Day oral linezolid for the treatment of acute bacterial skin and skin structure infections.


Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket:1. Locke JB, Finn J, Hilgers M, et al. Structure-activity relationships of

diverse oxazolidinones for linezolid-resistant Staphylococcus aureus strains possessing the cfr methyltransferase gene or ribosomal muta-tions. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:5337–43.

2. Drusano GL, Liu W, Kulawy R, et al. Impact of granulocytes on the antimicrobial effect of tedizolid in a mouse thigh infection model. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:5300–5.

3. Flanagan SD, Bien PA, Munõz KA, et al. Pharmacokinetics of tedizo-lid following oral administration: single and multiple dose, effect of food, and comparison of two solid forms of the prodrug. Pharmaco-therapy 2014;34:240–50.

4. Prokocimer P, De Anda C, Fang E, et al. Tedizolid phosphate vs line-zolid for treatment of acute bacterial skin and skin structure infections: the ESTABLISH-1 randomized trial. JAMA. 2013;309:559–69.

5. Moran GJ, Fang E, Corey GR, et al. Tedizolid for 6 days versus line-zolid for 10 days for acute bacterial skin and skin-structure infections (ESTABLISH-2): a randomized, double-blind, phase 3, non-inferio-rity trial. Lancet Infect Dis 2014; 4:696–705.

Läkemedelsverkets värderingSivextro utgör ett alternativ för behandling av hud- och mjukdelsinfektioner hos vuxna, men bör förbehållas be-handling av infektioner orsakade av meticillinresistenta S. aureus eller då förstahandsvalen bedöms som olämp-liga. Sivextro har jämförbar effekt med linezolid. Sivex-tro är studerat för sex dagars behandling. Under denna begränsade behandlingstid har inga biverkningar av väsentlig klinisk betydelse orsakade av hämning av mito-kondriell proteinsyntes observerats såsom vid längre tids användning av linezolid. Andra alternativ bör väljas vid behandling av patienter med neutropeni på grund av fynd i djurmodeller som indikerar att högre doser kan krävas.



Xydalba (dalbavancin)ATC-kod: J01AA04Läkemedelsform, styrka: Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 500 mgInnehavare av godkännande för försäljning: Durata Therapeutics international B.V.Datum för godkännande: 19 februari 2015Godkännandeprocedur: Central procedurLäkemedlet marknadsförs ej vid publiceringstillfället. Se även inledning för läkemedelsmonografier för Orbactiv, Sivextro och Xydalba.

Indikation, doseringXydalba är indicerat för behandling av akuta bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner (ABSSSI) hos vuxna. Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibak-teriella medel.

Dalbavancin doseras en gång per vecka. Den rekommen-derade dosen av dalbavancin till vuxna patienter med ABSSSI är 1 000 mg, följt en vecka senare av 500 mg.

Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter. Dosjustering är ej nödvändig för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≥ 30 till 79 ml/minut). Dosjustering krävs inte för patienter som ge-nomgår regelbunden hemodialys (3 gånger/vecka) och dalba-vancin kan administreras utan att hänsyn behöver tas till tidpunkten för hemodialys. Hos patienter med kroniskt nedsatt njurfunktion vilkas kreatininclearance är < 30 ml/minut och som inte får regelbunden hemodialys, bör den rekommenderade dosen av dalbavancin minskas till 750 mg följt en vecka senare av 375 mg. Ingen dosjustering av dalba-vancin rekommenderas för patienter med lätt nedsatt lever-funktion (Child-Pugh A). Försiktighet bör iakttas vid för-skrivning av dalbavancin till patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B & C) eftersom inga data finns tillgängliga för att avgöra lämplig dosering.


BakgrundXydalba är en ny lipoglykopeptid med lång halveringstid, vilket möjliggör dosering en gång per vecka under två veckor för behandling av hud- och mjukdelsinfektioner.

Verksam beståndsdel och läkemedelsformDen aktiva substansen dalbavancin är ett lipoglykopeptid-antibiotikum som är strukturellt besläktat med teikoplanin.

Den aktiva substansen föreligger som ett flertal närbesläk-tade strukturanaloger från två huvudfamiljer (dalbavancin A samt B, varav B är den dominerande subtypen). Den aktiva substansen innehåller ett flertal stereocentra och är löslig i vatten.

Läkemedelsformen är ett pulver till koncentrat till infu-sionsvätska som först ska spädas med sterilt vatten för injek-tionsvätskor till ett koncentrat och därefter spädas med 5 % glukoslösning för infusion.

Verkningsmekanism och farmakodynamikDalbavancin är en baktericid lipoglykopeptid som verkar genom hämning av cellväggssyntesen, vilket ger upphov till bakteriell celldöd.

Gramnegativa bakterier är naturligt resistenta mot dalba-vancin. Resistens mot dalbavancin hos Staphylococcus spp. och Enterococcus spp. medieras av VanA, en genotyp som resulterar i modifiering av målpeptiden i den växande cell-väggen. Baserat på in vitro-studier påverkas inte dalbavan-cinaktiviteten av andra klasser av vankomycinresistensgener. Dalbavancins MIC är högre för vankomycinintermediära stafylokocker (VISA) än för helt vankomycinkänsliga stam-mar. Korsresistens mellan dalbavancin och andra typer av antibiotika har inte observerats i in vitro-studier. Meticillin-resistens påverkar inte dalbavancins aktivitet.

Dalbavancin har långsam eliminering. Långa tider av subinhibitoriska koncentrationer kan därför förväntas. Om det kan orsaka selektion av glykopeptidresistens är inte känt.

AUC/MIC-kvoten var den farmakodynamiska parameter som visade sig vara bäst korrelerad med effekt i djurmodeller.

Effekt har visats i kliniska studier för behandling av akuta bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner mot Staphylococcus aureus (inklusive meticillinresistenta stammar), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae och bakterier tillhörande Streptococcus anginosus-gruppen. Därtill har effekt visats in vitro mot grupp G-streptokocker, Clostridium perfringens och Peptostreptococcus spp., vilka kan vara relevanta vid hud-och mjukdelsinfektioner. In vitro har effekt också visats mot koagulasnegativa stafylokocker (inklusive meticillinresistenta stammar) och mot de entero-kocker som också är känsliga för vankomycin.

FarmakokinetikBindningen till plasmaproteiner är 93 %. Distributionsvoly-men är i samma storleksordning som extracellulärvätskan. Både lever och njurar bidrar till eliminationen av dalbavan-cin. I urin utsöndras cirka 30 % av dosen som dalbavancin

och cirka 10 % som metaboliten hydroxydalbavancin. I avfö-ringen utsöndras ungefär 20 % av dosen som dalbavancin. Den terminala halveringstiden för eliminering är cirka 16 dagar.

I en studie med personer med nedsatt njurfunktion ökade exponeringen av dalbavancin cirka tvåfaldigt hos pa-tienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclea-rance < 30 ml/minut, ingen hemodialys). Klinisk relevans av en sådan ökning är oklar, men för att normalisera expone-ringen av dalbavancin bör dosen reduceras i denna patient-population. I en studie med personer med nedsatt lever-funktion minskade exponeringen av dalbavancin med cirka 30 % vid måttlig eller kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B & C).

Kliniska interaktionsstudier med dalbavancin har inte utförts. Då dalbavancin inte metaboliseras av CYP-enzymer är det inte troligt att samtidig administrering av CYP-indu-cerare eller -hämmare påverkar farmakokinetiken för dalba-vancin. In vitro är dalbavancin inte en hämmare eller indu-cerare av CYP-enzymer och dalbavancin förväntas därför inte heller påverka koncentrationen av läkemedel som meta-boliseras av CYP-enzymer. Det är inte känt om dalbavancin är ett substrat för eller hämmare av transportprotein, varför interaktioner med läkemedel som hämmar transportprotein eller läkemedel som är känsliga för förändrad aktivitet av transportprotein inte kan uteslutas (se produktresumén för ytterligare information).

EffektGodkännandet av Xydalba baseras på tre pivotala randomi-serade studier inkluderande totalt cirka 2 000 patienter. Dalbavancin jämfördes med vankomycin och linezolid för behandling av akuta bakteriella hud- och mjukdelsinfektio-ner, det vill säga erysipelas/cellulit, större abscesser och sårinfektioner. I DISCOVER 1 och 2-studierna jämfördes dalbavancin 1 000 mg dag 1 följt av 500 mg dag 8, med vankomycin 1 000 mg × 2 eller 15 mg/kg × 2 med möjlig-heten att byta till oralt linezolid 600 mg × 2 efter minst 3 dagar och total behandlingstid 10–14 dagar (1). I VER001-9-studien jämfördes dalbavancin 1 000 mg dag 1 följt av 500 mg dag 8, med intravenöst linezolid 600 mg × 2 med möjligheten att byta till peroralt linezolid 600 mg × 2

efter minst ett dygn med total behandlingstid 14 dagar (2).Studiepopulationen bestod till cirka 60 % av män och

patienterna hade olika etniskt ursprung. Majoriteten av in-fektionerna orsakades av S. aureus varav en betydande andel var meticillinresistenta. Relativt få infektioner orsakades av S. pyogenes och andra bakterier relevanta för hud- och mjuk-delsinfektioner. Patienter med kraftigt nedsatt immunför-svar var exkluderade ur studierna.

Primärt effektmått i DISCOVER-studierna var klinisk utläkning vid behandlingens avslutande, och i VER001-9-studien klinisk utläkning 14 dagar efter avslutande av be-handlingen. Dalbavancin visade sig ha jämförbar effekt med de jämförande regimerna (Tabell I och II). Då tidpunkten för primärt effektmått i DISCOVER-studierna var satt vid den tidpunkt då behandlingen avslutades bedömdes en vik-tig sekundär endpoint vara klinisk utläkning dag 28. Effek-ten av dalbavancin var även vid den senare uppföljningen jämförbar med vankomycin/linezolid.

SäkerhetSäkerheten för dalbavancin har utvärderats hos totalt 3 442 individer varav 1 230 patienter i de pivotala studierna.

De vanligaste biverkningarna (> 1 %) var illamående, diarré, huvudvärk, stegrat gamma-glutamyltransferas, hud-utslag och kräkningar och var i allmänhet av mild till måttlig svårighetsgrad.

Då dalbavancin är besläktat med andra glykopeptider som till exempel vankomycin utgör nefro- och ototoxicitet viktiga potentiella risker. Detta bör beaktas vid upprepad behandling eller vid samadministrering med andra nefro- och ototoxiska läkemedel även om dessa biverkningar inte observerats i studierna.

För att reducera risken för infusionsrelaterade biverkningar som till exempel red-man syndrome ska Xydalba administreras under en total infusionstid på minst 30 minuter.

Information om effekt och säkerhet av dalbavancin hos pa-tienter med kreatininclearance < 30 ml/minut är begränsad.

Antibiotikaassocierad kolit och pseudomembranös kolit har inte rapporterats för dalbavancin men denna biverkan bör övervägas vid symtom överensstämmande med dessa tillstånd.

Xydalba rekommenderas inte under graviditet eller amning.



Tabell I. Klinisk utläkning vid avslutad behandling med två doser dalbavancin eller 10–14 dagar med vankomycin/oralt linezolid vid behandling av akuta bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner.

Studie Dalbavancinn (%)

Vankomycin/linezolidn (%)

% skillnad(95 % konfidensintervall)

DISCOVER 1 214/246 (87,0) 222/243 (91,4) –4,4 (–9,6; 1,6)

DISCOVER 2 303/324 (93,5) 280/302 (92,7) 0,8 (–3,3; 4,9)

Tabell II. Klinisk utläkning 14 dagar efter avslutad behandling med två doser dalbavancin eller 14 dagar med intravenöst/oralt linezolid vid behandling av komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner.

Studie Dalbavancinn (%)

Linezolidn (%)

% skillnad(95 % konfidensintervall)

VER001-9 386/434 (88,9) 206/226 (91,2) –2,2 (–7,3; 2,9)


Följande kliniska studier var pivotala vid godkännandet:DISCOVER 1, DUR001-301: A Phase 3, randomized,

double-blind, double-dummy study to compare the efficacy and safety of dalbavancin to a compa-rator regimen (vanco-mycin and linezolid) for the treatment of acute bacterial skin and skin structure infections.

DISCOVER 2, DUR001-302: A Phase 3, randomized, double-blind, double-dummy study to compare the efficacy and safety of dalbavancin to a comparator regimen (vanco-mycin and linezolid) for the treatment of acute bacterial skin and skin structure infections .

VER001-9: A Phase 3, randomized, double-blind, multi-centre study to evaluate the safety and efficacy of dalbavancin versus linezolid in the treatment of complicated skin and soft tissue infections with suspected or confirmed gram-positive bacterial pathogens.


Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket:1. Boucher HW, Wilcox M, Talbot GH, et al. Once-weekly dalbavancin

versus daily conventional therapy for skin infection. N Engl J Med 2014;370:2169–79.

2. Jauregui LE, Babazadeh S, Seltzer E, et al. Randomized, double blind comparison of once weekly dalbavancin versus twice-daily linezolid therapy for the treatment of complicated skin and skin structure infec-tions. Clin infect Dis 2005;41:1407–15.



Läkemedelsverkets värderingXydalba utgör ett alternativ för behandling av hud- och mjukdelsinfektioner hos vuxna men bör förbehållas be-handling av infektioner orsakade av meticillinresistenta S. aureus eller då förstahandsvalen bedöms som olämp-liga. Xydalba har jämförbar effekt med vankomycin och linezolid vid behandling av dessa infektioner. Klassbi-verkningar som nefro- och ototoxicitet samt selektion av glykopeptidresistens på grund av den långa elimine-ringstiden och långa tider av subinhibitoriska koncen-trationer utgör potentiella risker.

Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se


TLV

För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketHelena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm

Kontakt vid frågor: [email protected]

Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketTLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.

Invicorp ingår i högkostnadsskyddet Invicorp (aviptadil och fentolamin) injektionsvätska, avsett för behandling av män med erektil dysfunktion, ingår i högkostnadsskyddet. Tablettbehandling fungerar för fler-talet patienter med erektil dysfunktion och är numera re-kommenderat förstahandsval. Invicorp har jämförts med Caverject Dual. Invicorp var förknippat med mindre mängd biverkningar, främst av typen smärta, vilket kan ha bety-delse för vissa patienter. Kostnaden per injektion är den-samma för Invicorp som för Caverject Dual. Beslutet gäller från den 24 oktober 2015.

Infusionspumpar och viss inhalationsutrust-ning utesluts ur läkemedelsförmånernaEfter en dom i Högsta förvaltningsdomstolen har begreppet förbrukningsartikel förtydligats. TLV har därefter omprö-vat subventionen för inhalationsutrustning och infusions-pumpar med tillbehör. TLV har inte bedömt produkternas kostnadseffektivitet. Omprövningen har resulterat i att infu-sionspumpar och inhalationsutrustning som inte har en be-gränsad livslängd, inte är av enklare karaktär och inte kan anses mindre kostsamma utesluts ur läkemedelsförmånerna från och med den 31 maj 2017.

Signifor ingår i högkostnadsskyddet Signifor (pasireotid) för behandling av akromegali ingår i högkostnadsskyddet. Det är en somatostatinanalog som kan hämma utsöndringen av tillväxthormon. Läkemedlet används för att behandla patienter som inte blivit botade genom kirurgiskt borttagande av hypofystumören och vars tillväxt-hormonnivåer är otillräckligt kontrollerade trots behandling med annan somatostatinanalog. Idag kan dessa patienter behandlas med Somavert som blockerar tillväxthormon- receptorn tillsammans med en annan somatostatinanalog. Signifor har visats vara kostnadseffektivt i jämförelse med Somavert i kombination med annan somatostatinanalog. Beslutet gäller från den 20 november 2015.

Ketoconazole HRA ingår i högkostnadsskyddetKetoconazole HRA (ketokonazol) för behandling av Cushings syndrom ingår i högkostnadsskyddet. Cushings syndrom (CS) är ett tillstånd som uppstår vid utdragen, felaktig och överflödig exponering för det endogena hormonet kortisol. CS är en mycket ovanlig sjukdom och sjukdomens svårig-hetsgrad bedöms vara mycket hög. TLV bedömer att Keto-conazole HRA har jämförbar effekt och kostnad som Metopirone. Beslutet gäller från den 21 november 2015.

Soolantra ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Soolantra (ivermektin) är en kräm mot rosacea och ingår i högkostnadsskyddet med begränsning. Begränsningen inne-bär att läkemedlet bara subventioneras till patienter som tidigare behandlats med azelainsyra (till exempel Finacea), men inte fått tillräckligt effekt av den behandlingen. Före-taget har inte visat att Soolantra är kostnadseffektivt i jäm-förelse med Finacea, men Soolantra bedöms som kostnadseffektivt jämfört med metronidazol. Beslutet gäller från den 20 november 2015.

Akynzeo ingår i högkostnadsskyddet Akynzeo (palonosetron/netupitant) ingår i högkostnads-skyddet. Läkemedlet används som profylax mot akut och fördröjt illamående och kräkningar i samband med cellgifts-behandling. TLV bedömer att Akynzeo ger upphov till en likvärdig medicinsk effekt som det befintliga behandlings-alternativet Emend plus ondansetron, men till en lägre be-handlingskostnad. Beslutet gäller från den 20 november 2015.


TLV



Zyvoxid oral lösning ingår i högkostnadsskyddet Zyvoxid (linezolid) oral lösning 20 mg/ml, antibiotika för behandling av lunginflammation och komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner, ingår i högkostnadsskyddet. Zyvoxid finns som oral lösning, tabletter och infusionsvätska (dropp). Tabletterna ingår sedan tidigare i högkostnadsskyddet. Pri-set per milligram är detsamma för oral lösning och tabletter. För en behandlingskur behövs flera förpackningar. Beroende på hur stor del av kuren som ges i öppenvården kan kostna-derna inom läkemedelsförmånerna variera. Sammantaget be-dömer TLV att kostnaden för oral lösning inte är högre än för tabletterna. Beslutet gäller från den 20 november 2015.

Lenvima ingår i högkostnadsskyddetLenvima (lenvatinib) vid behandling av vuxna patienter med progressiv, lokalt framskriden eller metastaserad, differentie-rad sköldkörtelcancer, som inte svarar på behandling med radioaktivt jod, ingår i högkostnadsskyddet.

I en indirekt jämförelse mot Nexavar har det visat sig att det tar längre tid innan tillståndet förvärras med Lenvima. En längre total överlevnad har inte kunnat påvisas. I under-laget ingår även en hälsoekonomisk jämförelse av Lenvima med bästa möjliga omvårdnad. Både jämfört med Nexavar och med bästa möjliga omvårdnad beräknas kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår vara mycket hög. Kostnaden ligger dock inom spannet för vad TLV tidigare bedömt vara rimligt med hänsyn tagen till sjukdomens svårighetsgrad. Beslutet gäller från 3 december 2015.

Zykadia ingår i högkostnadsskyddetZykadia (ceritinib) vid behandling av vuxna med så kallad icke-småcellig lungcancer som tidigare fått behandling med Xalkori (krizotinib), ingår i högkostnadsskyddet. Använd-ning av Zykadia innebär därmed i dagsläget tredje linjens behandling.

TLV bedömer svårighetsgraden av sjukdomen som mycket hög. Zykadia fick marknadsgodkännande i Europa i maj 2015. Godkännandet är ett villkorat godkännande, vil-ket innebär att det är baserat på data som ännu inte är hel-täckande, men som indikerar att läkemedlets fördelar över-väger dess risker. Läkemedlets behandlingseffekt jämfört med jämförelsealternativet bedöms som fördelaktig. Detta är dock förknippat med mycket stor osäkerhet eftersom det saknas kontrollgrupper i studierna. En överenskommelse som slutits mellan landstingen och läkemedelsföretaget medför att dessa osäkerheter minskar. Beslutet gäller från 15 december 2015.

Repatha ingår inte i högkostnadsskyddetRepatha (evolocumab) är en förebyggande behandling vid högt LDL-kolesterol och blandade blodfettsrubbningar. Behandlingskostnaden för Repatha är hög samtidigt som det är stora osäkerheter kring hur stor nyttan av behandlingen är. För de flesta patienter skulle Repatha vara en livslång be-handling. När kostnaderna är höga ställs större krav på att företaget ska visa på vilken nytta behandlingen har och att osäkerheterna inte är för stora. Läkemedelsföretaget har inte visat att nyttan av behandling med Repatha motsvarar den höga kostnaden. Det är svårt att säkerställa att endast de patienter som har störst behov av ett ytterligare behandlings-alternativ för höga blodfetter skulle få Repatha. En begränsad subvention för Repatha skulle bli komplicerad och svår för vården att följa. Det är heller inte möjligt att följa upp hur en begränsad subvention av Repatha efterlevs i vården eftersom det i dagsläget inte finns nationella register med tillfredsstäl-lande täckningsgrad som kan användas. TLV beslutar att Repatha inte ska ingå i högkostnadsskyddet.

TNF-alfa-hämmarna Inflectra, Remicade och Simponi kvarstår i högkostnadsskyddet med begränsningTLV har omprövat subventionen av TNF-alfa-hämmare som används för behandling av inflammatoriska led-, hud- och tarmsjukdomar. Priserna på Cimzia, Enbrel och Humira har sänkts och därmed kvarstår de, liksom Remsima, i högkost-nadsskyddet med generell subvention. Priserna för Inflectra, Remicade och Simponi har inte sänkts och får därmed be-gränsad subvention. Prissänkningar och begränsningar trä-der i kraft den 1 januari 2016.

Begränsningen av Inflectra och Remicade innebär att dessa inte subventioneras vid nyinsättning, hos vuxna bio-naiva patienter, det vill säga patienter som inte tidigare be-handlats med en TNF-alfa-hämmare, vid indikationerna reumatoid artrit, plackpsoriasis, Chrons sjukdom och ulcerös kolit. Begränsningen av Simponi innebär att Simponi inte subventioneras vid nyinsättning, hos vuxna bionaiva patien-ter vid indikationerna reumatoid artrit och ulcerös kolit.

Inflectra, Remicade och Simponi subventioneras som vanligt vid övrig behandling enligt godkända indikationer. Patienter som idag använder dessa läkemedel kommer inte att behöva byta behandlingsalternativ. Förskrivare uppmanas att i första hand använda den TNF-alfa-hämmare som har lägst behandlingskostnad vid godkänd indikation och att följa begränsningen för Inflectra, Remicade och Simponi.


TLV



Melatonin AGB, i form av lagerberedning, ingår i högkostnadsskyddetMelatonin AGB, tabletter, används för behandling av olika typer av sömnsvårigheter, sömnstörningar och dygns-rytmstörningar hos barn, ungdomar och vuxna.

Vid jämförelse mellan kostnaden för extempore-bered-ningen av melatonin och kostnaden för lagerberedningen Melatonin AGB är kostnaden för lagerberedningen lägre än för extempore-beredningen. Vid jämförelse av kostnaden för lagerberedningen Melatonin APL, oral lösning, och Melatonin AGB, tabletter, bedömer TLV att de ansökta priserna för Melatonin AGB inte kommer att leda till högre priser än den orala lösningen. Vi har också gjort bedöm-ningen att läkemedlet huvudsakligen används för att be-handla icke bagatellartade tillstånd. Beslutet gäller från den 11 december 2015.

Colrefuz ingår i högkostnadsskyddetColrefuz (kolkicin) är avsett för behandling av akut gikt och förebyggande behandling av giktinfall vid insättande av urinsyrasänkande medel. Den aktiva substansen, kolkicin, har tidigare varit tillgängligt endast som licensläkemedel och lagerberedning.

TLV bedömer att såväl profylaktisk som akut behandling med Colrefuz sannolikt minskar antalet dagar som patien-ten är borta från arbetet och att kostnaden för behandlingen understiger den produktionsvinst som kommer av den minskade frånvaron från arbetet. Därmed bedömer TLV att behandling med Colrefuz är kostnadsminimerande utifrån ett samhällsperspektiv. Till detta kommer också patientnyt-tan i form av minskad smärta och kliniska symtom av gikt. Beslutet gäller från den 4 november 2015.

Utträden ur läkemedelsförmånernaBesök TLV:s webbplats för att ta del av månadsvisa samman-ställningar över utträden: www.tlv.se/beslut/beslut-lakemedel/Begarda-uttraden-ur-lakemedelsformanerna/.

Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS

Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill. Du kan också följa TLV på Twitter, @TLV_nyheter.


INFORMATIONSBL AD OM PATIENTSÄKERHET FÖR MEDICINTEKNISK A PRODUK TER

Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala

Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: [email protected]

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics •

Tidigare nummer

Foto: Shutterstock

B

Tema:Dosering av antibiotika till häst

Supplement: 2015

Information från Läkemedelsverket 2015(26)supplement

Tema:Sömnstörningar hos barn

Monografier:Donaxyl (dekvaliniumklorid)

2: 2015

Information från Läkemedelsverket 2015(26)2

Tema:Läkemedelsbehandling vid astma

Monografier:Ilaris (kanakinumab) – ny indikationEylea (aflibercept) – ny indikationIluvien (fluocinolonacetonid)Ozurdex (dexametason) – ny indikation

3: 2015


Tema:Läkemedelsbehandling av hepatit C- virusinfektion hos vuxna och barn

Kliniska prövningar och licenser

4: 2015


Tema:Handläggning av RSV-infektioner

Monografier:ellaOne (ulipristalacetat) – receptfrihetHemangiol (propranolol)Moventig (naloxegol)Translarna (ataluren)Xultophy (insulin degludek/liraglutid)

5: 2015


Tema:Läkemedelsbehandling av multipel skleros (MS)

Monografier:Abasaglar (insulin glargin)Selincro (nalmefen) Esbriet (pirfenidon)Ofev (nintedanib)

6: 2015


information från läkemedelsverket nummer 1 2016

Documents