information från läkemedelsverket #3 2012

www.lakemedelsverket.se

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 23 • nummer 3 • maj 2012

Ny europeisk biverkningslagstiftningI juli träder nya EU-lagar om farmakovigilans i kraft. Ökad öppenhet är det övergripande målet. Lagändringarna medför bland annat nya rutiner för biverkningsrapportering och att databasen EudraVigilance blir tillgänglig för alla. Här ger vi fördjupad information om de delar som berör hälso- och sjukvårdspersonal.

sid 4

GiftinformationscentralenKärnverksamheten är rådgivning om akuta förgiftningar och jouren är bemannad dygnet runt. Man bedriver också forskning och utredningsarbete.

sid 12

Läkemedelsbehandling av barn i slutenvårdHälften av de läkemedel som ordineras till sjukhusvårdade barn har inte studerats på barn i kliniska prövningar. En ny svensk studie påvisar ett flertal kunskapsluckor.

sid 18

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • stan-dardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health eco-nomics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •

TLV informerarsid 41Nya läkemedelDificlir (fidaxomicin)Herceptin (trastuzumab) – ny indikationLaif (extrakt av Hypericum perforatum L, herba [johannesört])

sid 32

Läkemedelsverket erbjuder stöd i läkemedelsutvecklingVarje år kommer cirka 200 läkemedelsföretag och akademiska forskargrupper till oss för rådgivning om läkemedelsutvecklingens olika faser.

sid 10

Lucentis och AvastinLäkemedelsverket inventerar kunskapsläget och presenterar sitt ställningstagande i frågan om off label-användning av Avastin för ögonbruk.

sid 22

Information från LäkemedelsverketBox 26, 751 03 UppsalaTelefon 018-17 46 00Telefax 018-54 85 66E-post: [email protected]

Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman

Redaktion: Kristina Bergström, Malika Hadrati, Christina Hambn, Martina Tedenborg och Pernilla Örtqvist.Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Läkemedelsanvändning, Medicinsk information

ISSN 1101-7104 Tryck: Elanders Sverige AB, 2011

Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.

2 • InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 3 : 2012

LedarsIda

Christina Åkerman Generaldirektör

Säkrare vård med bättre läkemedelssäkerhet

Läkemedelsbiverkningar orsakar cirka 5% av alla sjukhus-inläggningar i Sverige, och är den femte vanligaste döds-orsaken på våra sjukhus. Inom EU har man beräknat att upp till 197 000 dödsfall sker årligen till följd av biverkningar.

En hörnsten i arbetet för säker vård och säkra läkemedel är det EU-gemensamma rapporteringssystem där rapporter om biverkningar skickas från sjukvård, företag och patienter. Godkända läkemedel övervakas kontinuerligt och de bi-verkningsrapporter som vi tar emot sambandsbedöms och klassificeras. Alla rapporterade biverkningar registreras i EudraVigilance, en EU-gemensam biverkningsdatabas. På så sätt finns tillgång till ett underlag för signaldetektion där ovanliga biverkningar kan upptäckas snabbare.

Signaler om biverkningar kan leda till att Läkemedels-verket vidtar olika åtgärder, till exempel att produktinfor-mationen ändras, användningen begränsas, godkännandet omprövas eller att särskilda säkerhetsuppföljningar av läke-medlet startas.

I juli träder en ny lagstiftning för farmakovigilans i kraft inom EU, och det är den största förändringen av systemet för läkemedelssäkerhet sedan 1995. Vi får då ett mer trans-parent system som ska bidra till ökad patientsäkerhet och förbättrad folkhälsa.

Det nya systemet kommer innebära en rad förändringar de närmaste åren, bland annat genomgående elektronisk biverkningsrapportering till ett öppet, gemensamt europe-iskt biverkningssystem, vilket kommer att ge oss snabbare och säkrare information.

Definitionen av ”biverkning” ändras så att den inte bara omfattar skadliga och oavsedda reaktioner till följd av godkänd användning av ett läkemedel i normala doser, utan också biverkningar som uppkommit i samband med användning som inte omfattas av de villkor som anges i godkännandet för försäljning, t.ex. felaktig användning och missbruk av läkemedlet. Biverkningsrapporteringen ska också omfatta oönskade händelser i samband med an-vändning av förfalskade läkemedel. Sammantaget ska den utvidgade definitionen av vad som ska hanteras som biverk-ningar ge möjlighet till att samla mer kunskap inom området läkemedelsanvändning.

Idag ska förskrivare rapportera misstänkta biverkningar och i Sverige finns sedan några år även möjlighet för sjuksköter-skor samt patienter/konsumenter att rapportera. Med den nya lagstiftningen blir det ett krav inom hela EU att läke-medelsmyndigheterna ska hantera alla biverkningsrapporter på samma sätt oavsett källan. Även farmacevter uppmanas att rapportera biverkningar. Det kommer att ge oss signaler från alla delar av vårdkedjan inklusive egenvården, något som kommer att öka möjligheterna till att snabbare identi-fiera problem och kunna sätta in åtgärder.

Läkemedelsverket arbetar just nu för fullt med att ge-nomföra de förändringar som krävs i lagstiftningen, för-ändra IT-stöd, utveckla vårt arbetssätt och genomföra in-formationsinsatser så att vi alla snabbt kan lära oss, införa och dra nytta av det nya systemet.

I det här numret av Information från Läkemedelsverket berättar vi mer om lagstiftningen och de förändringar som kommer den närmaste tiden.

Du kan också läsa om Giftinformationscentralen, en verksamhet som Läkemedelsverket tog över från Apoteket AB efter apoteksomregleringen 2009. Erfarna apotekare och läkare svarar på frågor om akuta förgiftningar och ger råd om lämplig behandling vid inträffade förgiftnings- tillbud dygnet runt, året runt. Idag fyller man en viktig roll genom rådgivning till bland annat perso-nal inom akutsjukvård. Årligen svarar man på nästan 80 000 tele-fonsamtal, men viktiga delar av verksamheten är också internatio-nella samarbeten, forskning och undervisning.

Med önskan om en skön vår!

InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 3 : 2012 • 3

Ny biverkningslagstiftning för humanläkemedel .... 4Ny biverkningslagstiftning– hur den påverkar mig som förskrivare/hälso- och sjukvårdspersonal ................................................ 4Särskild övervakning av vissa läkemedelsgrupper .... 6EudraVigilance blir sökbar för alla .......................... 7Vetenskaplig rådgivning om läkemedelsutveckling– en möjlighet för både företag och akademiska forskargrupper ........................................................... 10Giftinformationscentralen – en presentation av verksamheten ........................... 12Rådgivning om akuta förgiftningar – dygnet runt ............................................................. 14Nya kontraindikationer och uppdaterad varning för Protelos ................................................................ 16Läckageproblem med Physioneal Clear-Flex peritonealdialysvätska ............................................... 16Perfalgan (paracetamol) 10 mg/mL infusionsvätska – risk för överdosering .................... 17Kampanj för att återlämna överblivna läkemedel .... 17Kartläggning av läkemedelsbehandling av barn på sjukhus ..................................................... 18Kerstin Westermark hyllad för sitt arbete med särläkemedel ..................................................... 19Tillverkningen av Caelyx och Ceplene flyttas ......... 20Läkemedelsverkets ställningstagande avseende Lucentis och Avastin ................................................ 20Inventering av kunskapsläget – Lucentis och Avastin ............................................. 22

Tandvårds- och läkemedels- förmånsverket informerarTLV informerar ......................................................... 41

Observanda

Innehåll

Biverkningsblanketter

Biverkningsblankett .................................................. 45Biverkningsblankett, djur ......................................... 47

Nya läkemedel

Dificlir (fidaxomicin) ................................................. 32Herceptin (trastuzumab) – ny indikation ................ 34Laif (extrakt av Hypericum perforatum L, herba [johannesört]) .................................................. 38

Tidigare utgivna nummer

Tidigare utgivna nummer ......................................... 48


observanda

Ny biverkningslagstiftning– hur den påverkar mig som förskrivare/hälso- och sjukvårdspersonal

I juli 2012 träder en ny lagstiftning i kraft inom farmako-vigilansområdet, som bland annat utvidgar definitionen av biverkning till att omfatta överdos, felanvändning, missbruk, medicineringsfel och bristande effekt av läke-medel. Dessutom kommer konsumenter att inkluderas som rapportörer i den europeiska biverkningsdatabasen.

Godkända läkemedels säkerhet övervakas kontinuerligt av läkemedelsmyndigheter och läkemedelsföretag. Farmakovi-gilans är en process för att vetenskapligt följa läkemedels sä-kerhet och om nödvändigt ta till adekvata åtgärder för att reducera riskerna och därmed öka nyttan av läkemedel. Därmed har farmakovigilans en nyckelroll i arbetet för bättre folkhälsa. Farmakovigilans omfattar bland annat

att samla och hantera biverkningsinformation•att söka efter signaler om biverkningar•att evaluera data och besluta i frågor rörande säkerhet•att agera för att skydda folkhälsan•att kommunicera med berörda parter.•

Vilka berörs?Patienter (användare) av läkemedlen•Förskrivare, till exempel läkare och annan sjukvårds-•personalMyndigheter•Läkemedelsföretag•Apotek.•

Hur regleras farmakovigilansaktiviteterna?Farmakovigilansaktiviteter styrs på EU-nivå av förordningar och direktiv. Förordningar är EU-lagar som för läkemedel reglerar den centrala proceduren för godkännande. Detta innebär att dessa läkemedel godkänns i hela EU efter ut-redning på den europeiska läkemedelsmyndigheten. Förord-ningar gäller direkt utan nationell lagstiftning. Direktiv är däremot lagar som måste implementeras nationellt innan de börjar gälla. Direktiven gäller för övriga läkemedel (de som inte godkänts enligt den centrala proceduren).

Ny biverkningslagstiftning för humanläkemedel

I sommar träder en ny EU-gemensam lagstiftning i kraft. Syftet är att åstadkomma ett mer transparent system som kan bidra till ökad patientsäkerhet och förbättrad folk-hälsa.

I EU finns sedan tidigare ett gemensamt system för säker-hetsövervakning av läkemedel som säljs på den europeiska marknaden. EU-parlamentet och Europarådet antog i de-cember 2010 en ny farmakovigilanslagstiftning som träder i kraft i juli 2012. Med stärkta rutiner för farmakovigilans* och större öppenhet vill man uppnå en ökad patientsäkerhet och förbättrad folkhälsa.

Bland förändringarna kan nämnas att en ny kommitté för riskbedömning och säkerhetsövervakning inrättas på den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA. En europeisk webbportal kommer att lanseras där man kan få information om alla läkemedel som är godkända i Europa. Det kommer också krav på att läkemedelsmyndigheterna i medlemsländ-

erna ska publicera produktinformation, produktresumé och bipacksedel för alla läkemedel som är godkända i landet. Elektronisk biverkningsrapportering genomförs i hela EU.

I detta nummer av ”Information från Läkemedelsverket” ger vi fördjupad information till förskrivare om den nya lagstiftningen i följande artiklar:

Ny biverkningslagstiftning – hur den påverkar mig •som förskrivare/hälso- och sjukvårdspersonalSärskild övervakning av vissa läkemedelsgrupper•EudraVigilance blir sökbar för alla•

På Läkemedelsverkets hemsida www.lakemedelsverket.se finns ytterligare information.

*Farmakovigilans är en process för att vetenskapligt följa läkemedels säkerhet och vid behov ta till adekvata åtgärder för att reducera riskerna och därmed öka nyttan av läkemedel.

I juli i år träder en ny lagstiftning i kraft inom farmakovigi-lansområdet, då omfattande ändringar i både direktiv och förordning börjar gälla. Den förtydligar rollerna inom EU-nätverket och kommunikation och transparens gällande sä-kerhetsinformation förbättras. Vad gäller transparens se se-parat artikel ”EudraVigilance blir sökbar för alla”.

Ny definition av begreppet biverkningDefinitionen av biverkningar har breddats. Den tidigare defi-nitionen ”skadliga och oavsedda reaktioner till följd av god-känd användning av ett läkemedel i normala doser” har fått tillägget ”medicineringsfel och användning som inte omfattas av de villkor som anges i godkännandet för försäljning, t.ex. felaktig användning och missbruk av läkemedlet”.

Exempel på det senare kan varaöverdos•felanvändning•missbruk•medicineringsfel•bristande effekt hos vacciner, antikonceptionsmedel •och läkemedel som används vid livshotande tillstånd.

Överdosbegreppet är relativt entydigt och betyder att en högre dos än vad som står i produktresumén har givits.

Felanvändning syftar på att produkten medvetet används på ett felaktigt sätt. Som exempel kan nämnas felaktigt ad-ministrationssätt, icke godkänd indikation eller att den har erhållits på olagligt sätt. Det senare innebär att använd-ningen av ett olaga läkemedel är att betrakta som en allvarlig biverkan om symtom har uppkommit till följd av använd-ningen hos en individ.

Missbruk definieras i detta sammanhang som en medvetet överdriven användning av läkemedel som åtföljs av skadliga fysiska och psykologiska effekter.

Medicineringsfel är ett oförväntat fel i förskrivandet, ut-delandet eller vid intagandet av ett läkemedel. Felet kan vara orsakat av vårdgivare, patient eller konsument. Förskriv-ningsfel kan vara att ett snarlikt läkemedelsnamn har använts eller att fel dos har förskrivits. Utdelningsfel kan vara att fel patient har fått läkemedlet (förväxling). Fel vid intagandet av läkemedlet kan vara att fel administrationsväg har använts, till exempel att patienten har tagit ett suppositorium per-oralt. Detta ska anmälas om det också finns en biverkan (symtom).

Bristande effekt hos vacciner, antikonceptionsmedel eller hos läkemedel som används för behandling av livshotande tillstånd ska jämställas med allvarliga biverkningar och rap-porteras i likhet med andra biverkningar.

Misstanken om en biverkning av ett läkemedel bör vara ett skäl att rapportera.

Elektronisk rapporteringFör att förenkla rapporteringen går det numera att rapportera elektroniskt, både för förskrivare och patienter. Länkar till rapporteringsformulär finns på Läkemedelsverkets webbplats.

Konsumenter kan också rapportera biverkningarFrån och med den 1 juli 2012 inkluderas konsumenter som rapportörer. Rapporterna från konsumenter kommer där-med också att återfinnas i den europeiska biverkningsdata-basen (EudraVigilance). I Sverige har vi haft konsumentrap-portering sedan 2008 men rapporterna har inte rapporterats vidare till EudraVigilance. Konsumentrapporter ska inte ses som en ersättning för sjukvårdens rapporter utan ska utgöra ett komplement med delvis andra förutsättningar. I länder som haft konsumentrapportering sedan lång tid, till exempel USA, ger konsumenternas rapporter en annorlunda bild än förskrivarnas. De blir av naturliga skäl mer inriktade på symtom eftersom resultat av olika undersökningar kan vara svåra att verbalisera för en konsument. Det är därför mycket viktigt att hälso- och sjukvårdspersonal fortsätter att rap-portera biverkningar.

Läkemedelssäkerhet – ett teamarbeteSverige har haft en hög biverkningsrapporteringsnivå, vilket bidragit till god säkerhetsövervakning av de läkemedel som används på den svenska marknaden. Biverkningsrapport- eringen från läkare och annan hälso- och sjukvårdspersonal är en nödvändig del för att få säkrare läkemedel och därmed en bättre läkemedelsanvändning.

Läkemedelssäkerhet är dock ett teamarbete som även in-volverar flera andra kategorier, till exempel patienter, myndig-heter och läkemedelsföretag. Ibland kan även andra intresse-grupper som media, patientorganisationer och politiker vara delaktiga. För att få läkemedel där risken är acceptabel i för-hållande till nyttan behövs ett samarbete och alla länkar i kedjan är nödvändiga för att få en ökad kunskap om prepara-tens säkerhetsprofil.


observanda

Biverkningsrapportering är ett av de viktigaste verktygen för ökad kunskap om läkemedelssäkerhet. För folkhälsan är det också viktigt att denna kunskap skyndsamt byggs upp när nya preparat introduceras på marknaden. För att effektivisera uppföljningen av vissa läkemedel in-förs därför begreppet särskild övervakning.

En absolut grundförutsättning för att ett läkemedel ska godkännas är att nyttan med behandlingen överväger de risker den medför. Att nya riskgrupper och nya biverkningar, som inte upptäcks i kliniska prövningar under ett läkemedels utvecklingsfas, tillkommer när läkemedlet används efter godkännandet är ofrånkomligt.

Särskild övervakningMed EU:s nya farmakovigilanslagar införs begreppet särskild övervakning (”additional monitoring”) för att förbättra uppföljningen av vissa läkemedel. Detta är även en del i arbe-tet mot ökad transparens inom säkerhetsövervakningen. Bi-verkningsrapporter är en central del i farmakovigilansarbetet och är även en nyckelkälla för det löpande signalarbetet, det vill säga arbetet med att identifiera nya möjliga biverkningar. Patienter och vårdgivare uppmanas till ökad uppmärksamhet på eventuella biverkningar av de aktuella läkemedlen, och uppmuntras också att i högre grad rapportera dessa till läke-medelsmyndigheterna. Med den nya lagstiftningen ges för-utom läkare och annan hälso- och sjukvårdspersonal även farmacevter och patienter/konsumenter i samtliga medlems-länder möjlighet att rapportera biverkningar.

Genom särskild övervakning vill man att snarast möjligt bygga upp en kunskapsbas om hur läkemedlen fungerar i den kliniska verkligheten. Den europeiska läkemedelsmyn-digheten (EMA) och de nationella myndigheterna kommer i samråd att enas om vilka preparat som ska omfattas, och listan kommer fortlöpande att publiceras på läkemedels-myndigheternas webbplatser.

Vilka läkemedel omfattas?Eftersom säkerheten för nya läkemedel är ofullständigt känd innebär detta att bedömningen av nytta-riskprofilen är osäkrare för nya läkemedel än för dem som har funnits på marknaden en längre tid. Att ett läkemedel omfattas av särskild övervakning kommer att framgå av både produkt-resumé och bipacksedel, dels i texten och dels genom en särskild svart symbol. Exakt hur den kommer att se ut är ännu inte klart.

Två grupper av läkemedel kommer att finnas med per automatik, eftersom en effektiv biverkningsrapportering är särskilt angelägen i dessa fall:

Läkemedel som innehåller nya aktiva substanser (defi-•nierat som substanser som inte ingick i något läkemedel registrerat på den europeiska marknaden den 1 januari 2011).Biologiska läkemedel som inte omfattas av punkten •ovan, och som godkänts efter den 1 januari 2011. Detta omfattar även biosimilars (läkemedel som har jämförbar biologisk aktivitet).

Utöver de läkemedel som faller under kategorierna ovan kommer även andra att kunna tas med om Pharmacovigi-lance Risk Assessment Committee (PRAC) anser att det är befogat. En sådan anledning skulle kunna vara oklara bi-verkningsproblem.

I Figur 1 illustreras begreppet särskild övervakning. På y-axeln finner man nytta-riskbalansen och på x-axeln tiden. Det skuggade området visar acceptabel nytta-risknivå.

För läkemedel A har några nya biverkningar identifierats. Riskprofilen har försämrats något men nytta-riskbalansen har förblivit positiv.

För läkemedel B har med tiden allvarliga biverkningar identifierats, och läkemedlets nytta-riskbalans har blivit ne-gativ. Med effektiv biverkningsrapportering blir denna pe-riod den kortast möjliga, och de negativa effekterna på folkhälsan reduceras därmed.


observanda

Särskild övervakning av vissa läkemedelsgrupper

Särskild övervakningEtt nytta-riskbegrepp för att främja biverkningsrapportering

Läkemedel a

acceptabel nytta-risk

Läkemedel bdenna period måste vara så kort som möjligbra biverkningsrapportering främjar snabb utredning och därmed folkhälsan

Nyt

ta-r

isk

Tid

Figur 1.


observanda

Vilka konsekvenser får särskild övervakning för mig som förskrivare?Som förskrivare uppmanas du att informera patienten vid förskrivningstillfället, och uppmuntra till ökad uppmärk-samhet och rapportering av samtliga misstänkta biverk-

ningar. Det är viktigt att patienterna förstår det nödvändiga i att alla eventuella biverkningar rapporteras för dessa läkeme-del, eftersom man då snabbare kommer att få den önskade kunskapen om läkemedlens positiva och negativa egenskaper.

EudraVigilance blir sökbar för alla

Informationen i den europeiska biverkningsdatabasen EudraVigilance kommer att bli sökbar både för profes-sionen och för allmänheten. Detta är en naturlig följd av att den nya EU-lagstiftningen strävar efter ökad trans-parens. Informationen kan vara ett stöd i den kliniska vardagen, till exempel vid utredning av misstänkta läke-medelsbiverkningar

Information från biverkningsrapporter i den europeiska bi-verkningsdatabasen EudraVigilance kommer att vara till-gänglig för allmänheten från och med slutet av april. Först kommer information om centralt godkända läkemedel att bli tillgänglig och i slutet av året räknar man med att samtliga läkemedel ska vara sökbara.

Olika behörighet Olika intressegrupper kommer att ha olika behörigheter. Läkemedelsföretag kommer att ha tillgång till information om sina produkter. Allmänhet och sjukvårdspersonal får tillgång till begränsad information eftersom det inte är lämpligt att publicera information som gör att enskilda indi-vider kan identifieras. Informationen är därför begränsad till vissa utvalda fält som till exempel substansnamn, biverk-ningskod, åldersgrupp, kön och geografisk region.

Information i databasen visar misstänkta biverkningar. Andra faktorer, som till exempel sjukdomen i sig och samti-dig användning av andra läkemedel kan vara alternativa för-klaringar.

Vilken är min roll som förskrivare och vilken nytta kan jag ha av denna information?Varje allvarlig rapport som en enskild förskrivare skickar till Läkemedelsverket kommer att återfinnas i EudraVigilance inom 15 dagar. Vid en patientutredning där en läkemedels-biverkan misstänks, kan sjukvårdspersonal söka i databasen för att få en uppfattning om det är fler förskrivare som har anmält samma problem.

De rapporterade biverkningarna är sökbara på engelska. För att finna rätt biverkan söker man först fram relevant ”Reaction Group” (ung. organsystem), och därefter den re-levanta termen på engelska. Exempel på Reaction Groups:

Eye disorders•Gastrointestinal disorders•Hepatobiliary disorders•Nervous system disorders. •

Vad rapporteras?Databasen innehåller främst allvarliga biverkningar. Med all-varlig biverkan menas dödsfall, livshotande tillstånd, allvarliga men, medfödda missbildningar eller andra allvarliga tillstånd. Rapporterna kan komma från alla länder där läkemedlet är godkänt eftersom läkemedelsföretagen har skyldighet att rap-portera biverkningar även utanför EU till databasen.

Rapporter som finns i EudraVigilance:Misstänkta icke-förväntade, allvarliga biverkningar i •kliniska studierMisstänkta allvarliga biverkningar från sjukvården •(främst spontanrapporter)Biverkningar från studier efter godkännandet•Rapporter från internationell vetenskaplig litteratur.•

DatakvalitetRapporterna i EudraVigilance kommer från olika nationella myndigheter inom EU samt från läkemedelsföretag. Rap-porteringen sker elektroniskt. Samma rapport kan härstamma från olika rapportörer och ge upphov till dubbletter. Därför analyseras databasen regelbundet för att eliminera så många dubbletter som möjligt. Samma rapport kan också få nya/andra biverkningskoder om kompletterande information har inkommit. Därför kan antalet rapporter över tid komma att ändras.

Biverkningsarbetet inom EUMonitorering av läkemedelssäkerhet, farmakovigilans, är vetenskapen om detektion, beskrivning, förståelse och pre-vention av läkemedelsbiverkningar. Inom EU finns olika kanaler för att stödja dessa funktioner och för att vid behov kunna vidta adekvata åtgärder.

Farmakovigilanssystemet inom EU omfattar:Nationella myndigheter (till exempel det svenska Läke-•medelsverket)EMA (den europeiska läkemedelsmyndigheten)•EU-kommissionen•

Följande uppgifter ingår:Insamling av biverkningsdata (enskilda biverkningsrap-•porter).Analys av biverkningsrapporter: identifiering av signaler.•


observanda

Analys av övrig biverkningsinformation: biverknings-•rapporter, studieresultat, säkerhetsrapporter, nytta-riskbedömningar gjorda av läkemedelsföretagen.Inspektion av läkemedelsföretag, så att de uppfyller sina •funktioner enligt lagkrav.Riskevaluering: sannolikheter, allvarlighetsgrad och •riskfaktorer.Hantering av risker: till exempel begäran om ytterligare •information eller begränsad användning av läkemedlet

Läkemedelsföretagen är enligt lag skyldiga att samla in biverkningsinformation och att omgående rapportera denna vidare till berörd myndighet.

Var kan jag finna informationen?Information om biverkningarna finns på www.adrreports.europa.eu. Under 2012 kommer informationen att översät-tas till samtliga EU-språk. Initialt finns endast information om centralt godkända produkter. Via sökmodulen finns en förteckning över de produkter det gäller. Vid tekniska pro-blem eller frågor: kontakta [email protected].

Exempel på hur sökningar kan se ut (exemplen härrör från Zyprexa, ett neuroleptikum)

Biverkningarna är indelade i Reaction Groups med en uppdelning efter geografisk region. Det är också möjligt att välja andra demografiska subgrupperingar. Det finns också ett visningsalternativ där figuren ersätts av en tabell med numeriska värden.

Choose how you want to see the number of individual cases identified in EudraVigilance for ZYPREXA (up to Feb 2012)

by age Group by sex by reporter Group by Geographic origin

blood and lymphatic system disorders

Cardiac disorders

Congenital, familial and genetic disorders

ear and labyrinth disorders

endocrine disorders

eye disordersGastrointestinal disorders

General disorders and administration site conditions

Hepatobiliary disordersImmune system disorders

Infections and infestations

Injury, poisoning and procedural complications

Investigations

metabolism and nutrition disordersmusculoskeletal and connective tissue disorders

neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)

nervous system disorders

Pregnancy, puerperium and perinanatal conditions

Psychiatric disorders

renal and urinary disorders

reproductive system and breast disordersrespiratory, thoracic and mediastinal disorders

skin and subcutaneous tissue disorders

social circumstances

surgical and medical procedures

vascular disorders

0 500 1,000 1,500 2,000 2,500 3,000 3,500 4,000

Number of individual caseseuropean economic area non european economic area not specified

Rea

ctio

n G

rou

ps


observanda

I denna figur ser vi en enskild biverkningsterm. Reaction Group är ”Hepatobiliary disorders” och biverkningstermen är ”Hepatic failure”. Till höger i figuren ser man åldersfördelning, typ av rapportör samt förloppet (t.ex. antalet dödsfall). Det finns också ett visningsalternativ där figuren ersätts av en tabell med numeriska värden.

Choose a Reaction Group and then a Reported Suspected Reaction to see the number of individual cases identified in EudraVigilance for ZYPREXA (up to Feb 2012)

Reaction Groups

Reported Suspected Reaction

Number of individual cases by Age Group & Sex, Reporter Group and Outcome

Hepatobiliary disorders

biliary dilatation

biliary dyskinesia

biliary tract disorder

Cardiac cirrhosis

Cholangitis

Cholangitis sclerosing

Cholecystitis

Cholecystitis acute

Cholecystitis chronic

Cholelithiasis

Cholelithiasis obstructive

Cholestasis

Cytolytic hepatitis

Gallbladder disorder

Granulomatous liver disease

Hepatic cirrhosis

Hepatic cyst

Hepatic failure

Hepatic fibrosis

Hepatic function abnormal

Hepatic infarction

Hepatic steatosis

not specified

0-1 month

2 months - 2 Years

3-11 Years

12-17 Years

18-64 Years

65-85 Years

more than 85 Years

female male not specified

Healthcare Professional

non Healthcare Professional

not specified

fatal

not recovered/not resolved

not specified

recovered/resolved

recovered/resolved with sequelaerecovering/resolving

Unknown0 2 4 6 8 10 12 14 16

Ag

e G

rou

p &

Sex

Rep

ort

er G

rou

p

for the interpretation of the results, please refer to the key considerations at www.adrreports.eu

Number of individual cases



Ou

tco

me

0 4 8 12 16 20

0 20 40


observanda

Vetenskaplig rådgivning om läkemedelsutveckling– en möjlighet för både företag och akademiska forskargrupperVid sidan av att godkänna nya läkemedel och kontrollera redan godkända produkter, har Läkemedelsverket även en viktig roll i utvecklingen av nya läkemedel. Enskilda prövare och allt från små till globala storföretag, kan ansöka om vetenskaplig eller regulatorisk rådgivning för att utvecklingen av det blivande läkemedlet ska bli så effektiv och rationell som möjligt. Varje år deltar Läke-medelsverket i cirka 200 sådana rådgivningar.

På läkemedelsområdet finns ett omfattande regelverk som syftar till att den enskilda patienten eller djuret ska få tillgång till så effektiva och säkra läkemedel som möjligt. Att få ett läkemedel godkänt för försäljning, antingen enbart i Sverige eller på den europeiska marknaden, kräver omfattande kunskap om de förordningar och regler som gäller. Här kan Läkemedelsverket bistå med rådgivning, bland annat:

Vid produktutveckling i ett tidigt skede av produktens •livscykel.Inför genomförande av stora kliniska studier senare i •utvecklingsprocessen. Inför större förändringar av redan godkända produkter, •exempelvis införande av nya indikationer.

Nyhet – guide för mindre aktörer inom läkemedelsutvecklingSedan den 2 april 2012 finns en ny funktion på Läkemedels-verkets webbplats under fliken ”Företag”. Det är en guide som vänder sig till små och medelstora företag samt till forskare eller innovatörer som vill eller håller på att utveckla

läkemedel eller medicinteknik. Avsikten är att på ett enklare och tydligare sätt informera om de olika processer som finns för att utveckla produkter inom dessa områden. Steg 1 av guiden, som publicerades den 2 april, omfattar läkemedel för humant bruk. Se www.lakemedelsverket.se/malgrupp/Foretag/SME-guiden/.

I steg 2, som planeras till i början av juni, kommer även läkemedel för veterinärt bruk, medicinteknik samt kosme-tika och hygienprodukter att inkluderas i guiden.

Utländska företag i majoritetUnder perioden 2005–2011 gavs cirka 200 vetenskapliga rådgivningar per år vid Läkemedelsverket (Figur 1). Den absoluta majoriteten av rådgivningar ges till företag, bara en mindre del riktas till enskilda prövare.

Under 2010 deltog 40 svenska företag i vetenskaplig rådgivning; 19 kom från Stockholm och 21 från övriga lan-det (varav åtta Uppsalabaserade företag). Dessutom kom prövare från fyra svenska universitet för att få råd och hjälp. Övriga delar av världen representerades av företag från Eu-ropa, Ryssland, Kanada, USA och Asien. Vissa företag kom för diskussion av flera ärenden, med allt mellan två och elva besök under 2010.

Om antalet vetenskapliga rådgivningar under ett år, i detta fall under 2011, delas upp efter indikation på ATC-kod är det framför allt tre indikationsområden som domine-rar – onkologi, neurologi och infektion (Tabell I).

Figur 1. Vetenskapliga rådgivningar vid Läkemedelsverket 2005–2011.

250

200

150

100

50

02005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

186174 181

206 199218

199

Avgifter, avgiftsbefrielse och omfattningKostnaden för att ansöka om vetenskaplig rådgivning är 45 000 kronor, men avgiftsbefrielse kan sökas för forskarini-tierade studier från sjukhus eller universitet. Frågor kan ställas på hela utvecklingsprogrammet, det vill säga kvalitet, preklinik, klinik samt också regulatoriska problem. Bak-grund till frågorna samt sponsorns/företagets ståndpunkt presenteras i det material som i förväg skickas till Läkeme-delsverket och som sedan diskuteras på själva rådgivnings-mötet. Mer information, ansökningsblankett med mera finns på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se/malgrupp/Foretag/Lakemedel/Vetenskaplig-radgivning/.

På Läkemedelsverkets webbplats finns också information om möjlighet att söka regulatorisk rådgivning, vilket i första hand riktar sig till företag. Här finns en samling av vanliga frågor och svar vilka kan röra allt från läkemedel för barn till skiljedomsärenden. Övriga riktlinjer och förordningar kan hittas på den europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA) webbplats www.ema.europa.eu.


observanda

Tabell I. Vetenskapliga rådgivningar vid läkemedelsverket 2011 fördelat på indikationsområde (ATC-kod).

atC-kod/indikationsområde antal rådgivningar företag antal rådgivningar sjukvård

a (matsmältningsorgan och ämnesomsättning) 15

b (blod och blodbildande organ) 8

C (hjärta och kretslopp) 6 1

d (hud) 11

G (urin- och könsorgan samt könshormoner) 7

H (hormoner, exkl. könshormoner) 5 1

J (infektionssjukdomar) 16 1

L (tumörer och rubbningar i immunsystemet) 52 1

m (rörelseapparaten) 10

n (nervsystemet) 21 3

P (antiparasitära, insektsdödande och repellerande medel) 1

QL–Qn (ex tempore-beredningar) 2

r (andningsorganen) 13 1

s (ögon och öron) 13 1

v (diagnostika, kontrastmedel) 8

Ö (veterinära produkter) 2

Summa 190 9

Figur 2. Läkemedelsverket, Uppsala.


observanda

Giftinformationscentralen – en presentation av verksamhetenNär Giftinformationscentralen startade sin verksamhet 1960 var man bland de första i Europa. Fokus låg på förgiftningar bland barn och ett hundratal frågor per år togs emot. Nu svarar man årligen på mer än 79 000 samtal, de flesta rörande vuxna. Viktiga delar av verk-samheten är internationella samarbeten, forskning och undervisning.

Kort historikInitiativet till det som idag är Giftinformationscentralen (GIC) togs i början av 1960-talet av en barnläkare på Karo-linska sjukhuset och en apotekare. I frustration över bristen på toxikologisk information började de sammanställa vad man visste om behandling av förgiftningar, i synnerhet hos barn. Inledningsvis fokuserade man främst på hushållske-mikalier, och målet var att individualisera omhändertagan-det och undvika onödig behandling av småbarn som fått i sig sådana. Med tiden har tyngdpunkten flyttats till vuxna, eftersom det är bland dem som de flesta riktigt allvarliga förgiftningarna sker.

GIC är sedan starten belägen på Karolinska sjukhusets område i Solna. Efter KS tog först Medicinalstyrelsen, och därefter Socialstyrelsen, över och 1988 inkorporerades verksamheten i dåvarande Apoteksbolaget. Efter omregle-ringen av apoteksmarknaden 2009 är GIC en enhet inom Läkemedelsverket.

Giftinformationscentralens uppdrag och personalGIC är en nationell enhet vars huvuduppgift är att bistå sjukvården och allmänheten med vägledning gällande om-händertagande vid olika typer av akut förgiftning. Här ar-betar totalt 34 anställda varav 24 är apotekare och sex är läkare, de sistnämnda med anestesi- och intensivvårdsut-bildning eller motsvarande kompetens (medicinsk intensiv-vård inklusive kardiologi). Verksamheten omfattar flera grenar:

Telefonjour och rådgivning, dygnet runt•Internationellt samarbete•Uppföljning och återkoppling till läkarkåren•Forskning och litteraturstudier•Eget informationsmaterial.•

Telefonjour och rådgivningTelefonjouren är öppen dygnet runt alla årets dagar, vilket kräver en stabil och väl fungerande organisation. Som pri-märjourer tjänstgör specialutbildade apotekare. En av lä-karna finns alltid tillgänglig som bakjour och kontaktar vid behov den kollega som söker råd. Läs mer i artikeln ”Råd-givning om akuta förgiftningar – dygnet runt”.

Internationellt samarbeteProfessionellt sett är det en liten värld, och internationella samarbeten och möten/kongresser är mycket viktiga. I stort möter man samma verklighet, med förgiftningar orsakade av läkemedel, kemikalier och biologiska toxiner även om flora och fauna givetvis varierar från land till land. En punkt där nationella skillnader märks tydligt, är yrkesrelaterade förgiftningsfall. I Sverige har det i takt med att lagstift-ningen har skärpts skett en radikal förbättring sedan 1960-talet, men på andra håll i världen finns det fortfarande mycket att göra.

Inom EU finns rekommendationer om att verksamhet motsvarande GIC:s ska finnas i alla länder. Från Sveriges sida har man bistått vid uppbyggnad, bland annat i Baltikum och på Balkan. En tumregel är att en central per ungefär 9 miljoner invånare ger ett lagom stort upptagsområde. Orga-nisation och huvudmän varierar, i vissa länder är det en statlig verksamhet, på andra håll är det knutet till en viss klinik. Det kan också vara olika yrkeskategorier som sköter verksamheten – läkare, sjuksköterskor eller farmacevter. Förutsättningarna för att behandla förgiftningsfall kan vara mycket olika i olika länder.

För att upprätthålla hög kvalitet på rådgivningen krävs att utveckling, nyheter och forskning inom klinisk toxiko-logi ständigt bevakas och att de interna dokumenten konti-nuerligt uppdateras. Som ett led i detta deltar alltid flera av GIC:s läkare och apotekare i de kongresser som den europe-iska intresseföreningen European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists (EAPCCT) årligen ar-rangerar. Det finns också en nordisk förening som varje höst samlar representanter från samtliga giftinformationscentra-ler i Norden och Baltikum för att under ett par dagar utbyta erfarenheter. Totalt bidrar GIC med ett tiotal kongresspre-sentationer årligen.

Uppföljningar och återkoppling till läkarkårenVid GIC pågår kontinuerligt ett relativt stort antal uppfölj-ningar. När ett toxikologiskt problem har identifierats, i allmänhet genom det dagliga jourarbetet, tas ett protokoll fram för att samla in den information som saknas. Därefter bearbetas och analyseras uppgifterna innan de infogas i be-handlingsdokumenten. Om resultatet är av allmänintresse förmedlas det till läkarkåren, främst via Läkartidningen, och till allmänheten via massmedia.

Forskning och litteraturstudierVia Medlines databas Ovid följer man vad som publiceras inom klinisk toxikologi.

Antalet egna artiklar som publiceras i internationella medicinska tidskrifter har ökat genom åren, och i snitt pu-bliceras nu mellan fyra och sju vetenskapliga arbeten från GIC varje år. Ofta rör det sig om enskilda fallbeskrivningar eller sammanställningar av större patientmaterial. Även mer

regelrätt forskning, som djurexperimentella studier och prospektiva patientstudier, genomförs. Medarbetare vid GIC ansvarar också för ett antal kapitel i medicinska läro-böcker och handböcker.

UndervisningEfterfrågan på föreläsningar är stor och det är inte bara sjukvårdspersonal av olika kategorier som önskar fördjupa sig i ämnet akuta förgiftningar. Som föreläsare från GIC kan man komma i kontakt med t.ex. industrifolk, svampentusias-ter och herpetologer.

En eller två gånger per år håller GIC en SK-kurs kallad ”Akuta förgiftningar och metabola syndrom”. Mer spora-diskt arrangeras även andra kurser i klinisk toxikologi.

Eget informationsmaterialAtt hålla den egna informationsbanken uppdaterad och kvalitetssäkrad tar mycket tid i anspråk. Ett grundläggande arbete är insamlande och bearbetning av epikriser om svenska förgiftningsfall. Varje år får man in mer än 4 500 epikriser. Informationen bearbetas för att ge en samlad bild av vilka medel som är vanligast förekommande vid förgift-ningar, om nya trender dyker upp, vilka doser som innebär risk för olika typer av symtom etc. För att följa utvecklingen över tid görs även tioårsuppföljningar av epikriserna. Medar-betare från GIC skriver bl.a. överdoseringskapitlet i FASS, liksom kapitlet om förgiftningar och antidoter i Läkeme-delsboken. GIC administrerar även landets antidotdatabas som landets sjukvård tar del av.

För läkare i akutarbete har man skapat databasen Giftinfo (www.giftinfo.se; lösen: intox). Dokumenten skrivs av GIC:s läkare. De är kortfattade och innehåller den information av-seende symtom, övervakning och behandling som är viktig att redan från början känna till vid omhändertagandet av patienten.

GIC har även en publik hemsida med information avsedd för allmänheten: www.giftinformation.se.

Långsiktigt mål – att minska antalet förgiftningarVid sidan av den akuta jourverksamheten arbetar GIC för att minska antalet förgiftningsfall. Detta görs både i samarbete med berörda myndigheter och genom informationsinsatser. För att kunna arbeta förebyggande bedriver man en omfat-tande signalspaning framför allt via den ständigt öppna tele-fonjouren, men också via vetenskaplig litteratur och övriga kontaktytor med omvärlden, t.ex. Folkhälsoinstitutet, Poli-sen och Tullverket.

Vilka åtgärder som vidtas beror på problemet:Uppmärksamma ansvarig myndighet på riskabla pro-•dukter i hemmiljö, till exempel bekämpningsmedel, starkt frätande medel och etylenglykol.Kommunikation med sjukvården, till exempel ändrade •behandlingsråd.Verka för säkrare produkter, till exempel modernare •maskindiskmedel för hushållsbruk.Uppföljning av vissa läkemedel:•– Paracetamol i depåberedning och injektion.– Litium och digitalisglykosider, där allvarliga förgift-

ningsfall kan inträffa även vid normala doser.– Hur överdos av buprenorfin bäst ska behandlas.– Överdos av metotrexat, där det finns olika skolor om

när sjukhusvård är påkallad och vad som är den lämpligaste behandlingen.

Utveckling av verksamhetenEn utredning från Institutet för hälso- och sjukvårdsekonomi har visat att GIC är kostnadseffektivt för samhället. Det finns dock områden som skulle kunna utvecklas ytterligare, till exempel:

Bättre servicetider – det kan bli aktuellt att utöka be-•manningen under sena kvällar och nätter.Vidareutveckla webbbaserad information, t.ex. mobil-•anpassad version av hemsidan.Frigöra mer tid för forskningsstudier. Genom det egna •journalsystemet och de insamlade epikriserna har man tillgång till omfattande data om förgiftningsfall, men det saknas tid att sammanställa och analysera.Ge kurser på grundutbildningsnivå för på alla landets •läkarutbildningar. I dagsläget sker detta vid vissa uni-versitet. Eventuellt vore sådana kurser även på sin plats i sjuksköterskeutbildningarna. Öka det internationella utbytet.•


observanda

KontaktAkuta frågor ring 112 och begär Giftinformation, alternativt tel: 08-33 12 31. sjukvården har speciella telefonnummer.

Icke-akuta frågor om verksamheten växel, administration: 08-61 05 00

Snabb rådgivning anpassad till den förgiftade indivi-den/patienten är det nav kring vilket verksamheten vid Giftinformationscentralen kretsar. Samtalen kommer i huvudsak från allmänhet, larmcentraler och sjukvård.

Samtalen tas i första hand emot av specialutbildade apote-kare. I allvarligare, medicinskt svåra förgiftningsfall kopplas den läkare som är bakjour in. Introduktion och upplärning av nya medarbetare tar lång tid. Anledningen är att det inte finns några kurser, varken på grund- eller fortsättningsnivå, som direkt förbereder för arbetsuppgifterna vid Giftinfor-mationscentralen (GIC). Upplärningsperioden för en nyan-ställd apotekare är fyra till sex månader, men det tar cirka två år att samla erfarenhet av tillräckligt många fall för att kunna arbeta helt självständigt.

Förgiftningar i Sverige – vuxna, ungdomar, barn och djurI Sverige vårdas årligen omkring 13 000 vuxna på sjukhus efter förgiftning. Dödligheten i förgiftningar har minskat och uppgår nu till knappt 1 000 personer årligen. De flesta av dessa dödsfall sker utanför sjukhus, och endast mellan 70 och 80 av de patienter som vårdas på sjukhus avlider. Bland ungdomar och vuxna orsakas de flesta förgiftningarna av läkemedel, följt av kemikalier; hos barn är ordningen den omvända.

Vad barn beträffar är vi i Sverige förhållandevis duktiga på förebyggande säkerhetsarbete. Det är mycket ovanligt att barn dör på grund av förgiftningar. De olycksfall som inträffar sker i regel i hemmet, med hushållskemikalier, krukväxter etc.

En del i det förebyggande arbetet är säkrare produkter – moderna maskindiskmedel är till exempel inte lika frätande som tidigare. Rengöringsmedel står trots detta för majorite-ten av de kemikalieorsakade barntillbuden både räknat i to-talt antal tillbud och i antal fall som kräver sjukhusvård. Det är ovanligt att barn äter så stora mängder växtdelar att det innebär förgiftningsrisk. När det ändå händer har barnet oftast tuggat på krukväxter med irriterande växtsaft, eller fått saften i ögonen. Liljekonvalj, fingerborgsblomma, gull-regn med flera giftiga växter medför också risk vid förtäring. Bland läkemedlen är analgetika de vanligaste i förgiftnings-sammanhang.

I mån av tid ger man också råd till djurägare och 85 % av de frågorna gäller hundar. Kemiska produkter och läkemedel står för de flesta förgiftningsfallen bland djur.

Ett axplock av fall från den 29 marsUnder natten

Två fall, oberoende av varandra, där personerna druckit •klorin. Det ena fallet gällde ett barn och var en olycks-händelse, det andra gällde en vuxen och var förmodli-gen avsiktligt. En blandmissbrukare, som tagit Iktorivil, Xanor, alko-•hol och eventuellt även metadon. Personen ifråga ut-tryckte suicidhot, och polisen var inkopplad.

Tonåring med misstänkt kolmonoxidförgiftning, efter •att ha mekat med moppen i ett stängt garage. Ett barn på ett sjukhus, som eventuellt hade ätit parace-•tamol, ibuprofen, alprazolam och loratadin från en handväska. En arbetsplatsolycka där en diskare fått stänk av frä-•tande kaliumhydroxidlösning i ögat.En patient med symtom som tydde på överdos av cen-•tralstimulantia. Personen hade tidigare behandlats med Strattera.En familj som blivit illamående med kräkningar och •diarré samt hosta efter att en kastrull med matolja börjat osa. Exponeringen var dock mycket liten, och symto-men kom för långt efteråt för att det skulle finnas ett troligt samband.Två fall av paracetamolöverdos, ett barn och en vuxen.•

Tidig förmiddagEtt barn som tuggat på en påskliljestjälk•Ett barn som fått i sig en mindre mängd rödsprit•Ett barn som druckit flytande tvättmedel•Ett ambulanslarm till en person som tagit stor mängd •oxazepam.

Årstidsvariationer Antalet frågor ökar under sommarhalvåret eftersom folk då kommer i kontakt med ormar, bär, växter och svampar på ett helt annat sätt än under vintermånaderna. Det märks också tydligt på de inkommande samtalen när grillsäsongen bör-jar, eftersom förgiftningsfallen med tändvätskor ökar i antal då. Likaså märks det när svampsäsongen tar fart. Under sensommar och höst kommer många förfrågningar om svampar. Det förekommer att privatpersoner skickar in bil-der på svampar och GIC har ett nätverk av svampexperter runt om i landet som kan hjälpa till med artbestämning. Som ytterligare stöd för allmänhet och sjukvård finns en bildsamling på hemsidan www.gic.se, med svampar, växter och bär.


observanda

Rådgivning om akuta förgiftningar – dygnet runt

Jourverksamhet, GIC.

Foto

: Gif

tinf

orm

atio

nsce

ntra

len.


observanda

Läkemedelsorsakade förgiftningarNya läkemedel är generellt sett mindre farliga än gamla i förgiftningshänseende. Målet är att man ska ha ett behand-lingsdokument för alla nya perorala läkemedel när de intro-duceras på marknaden. De första fem åren ett preparat marknadsförs begär man in samtliga epikriser som rör för-giftningsfall. Anledningen är att man snarast möjligt vill ha tillgång till tillräckligt många fallrapporter för att kunna avgöra vilka doser som ger lindriga, måttliga respektive all-varliga förgiftningssymtom och vad som är adekvat behand-ling. Detta blir givetvis ännu viktigare när läkemedlet inte har funnits i något annat land eftersom man då inte kan stödja sig på internationella rapporter.

AntidotdatabasenVid Giftinformationscentralen utvärderar man kontinuerligt vilka antidoter som bör finnas på landets sjukhus och ansva-rar för licensmotiveringar för dessa. Den nationella antidot-databasen administreras också av GIC. I databasen finns in-formation om sjukhusens lagersaldon, samt på vilken lagerplats på ett visst sjukhus antidoterna finns. I standard-sortimentet ingår antidoter mot bland annat paracetamol, opiater, bensodiazepiner och serum mot huggormsbett. Antidoter mot mer ovanliga förgiftningar, som t.ex. bett av exotiska ormar, finns på apoteket CW Scheele i Stockholm.

JourverksamhetenStrikt anonymitet råder, ingen behöver uppge sitt namn. Drogmissbrukare ska inte låta bli att ringa av rädsla för att ärendet förmedlas till polisen och vårdpersonal ska kunna rådgöra om t.ex. feldoseringar utan att i det akuta skedet behöva oroa sig för anmärkningar. Däremot spelas alla samtal

in, för att man vid behov ska kunna gå tillbaka för att följa upp vad som har sagts. Konsultationer om förgiftningsfall som är så allvarliga att de kräver intensivvård är inte ovanliga, och antalet har dessutom ökat påtagligt under 2000-talet.Från Giftinformationscentralens sida upplever man att sam-spelet med vården fungerar bra.

Sett över tid tenderar frågorna från vården att bli mer komplexa. Tidigare ställde sjukvårdspersonal frågor som ”vad händer om man äter X”, nu handlar frågorna i högre grad om praktisk vård, behandling och utredning, ”vad ska jag göra med denna patient”. Likaså återkommer vården ofta med flera samtal om samma patient för att rådgöra om de olika faserna i omhändertagandet, från den akuta fasen till återhämtningsperioden. Motsvarande förändring har även skett utomlands.

KunskapsstödFör kemikalier, läkemedel och biologiska toxiner (växter, svampar och djur) skriver och uppdaterar personalen be-handlingsdokument, med information om toxiska doser, symtom vid förgiftning, antidoter, understödjande behand-ling, farmakokinetik etc. Informationen bygger på publicerad litteratur och information från de epikriser man får in. För närvarande finns totalt cirka 15 000 sådana dokument. Råden som ges baseras huvudsakligen på det egna materialet, men även på internationella databaser som Micromedex, Poisindex och Right Answer. För att hantera förgiftningar med kemikalier har man också tillgång till de exakta sam-mansättningarna av många kemiska produkter, vilka normalt är industrihemligheter men som företagen tillhandahåller på frivillig bas.

Som livlina om datorsystemet skulle haverera hålls dess-utom det ursprungliga manuella kartoteksystemet uppdaterat.

Eugeniahemmet, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna.

Foto

: Gif

tinf

orm

atio

nsce

ntra

len.


observanda

Nya kontraindikationer och uppdaterad varning för ProtelosProtelos rekommenderas inte längre för patienter som är immobiliserade eller som har eller har haft blod-propp. Varningen angående allvarliga hudbiverkningar uppdateras.

Protelos är godkänt för behandling av benskörhet hos kvin-nor efter menopausen, för att minska risken för frakturer i höft och rygg. Den europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA) vetenskapliga kommitté (CHMP) har nu avslutat en genomgång av Protelos. CHMP drar slutsatsen att läkemed-let fortfarande är ett viktigt behandlingsalternativ för kvin-nor med benskörhet, men att vissa ändringar i rekommenda-tionerna till sjukvården behövs för att bättre visa på riskerna med läkemedlet.

Genomgången av data för Protelos föranleddes av att en fransk studie identifierade 199 allvarliga biverkningar av lä-kemedlet, rapporterade under perioden januari 2006 till mars 2009. Ungefär hälften av dessa var blodproppar och

cirka en fjärdedel av rapporterna rörde hudreaktioner. Blod-propp och allvarliga hudreaktioner är kända risker med läke-medlet, och har sedan tidigare bevakats noga. Information om dessa biverkningar finns i produktinformationen.

Den europeiska läkemedelskommittén har nu gått ige-nom alla tillgängliga säkerhetsdata för Protelos. Dessa visar att risken för blodpropp är högre hos patienter som tidigare har haft blodpropp, och hos patienter som är tillfälligt eller långvarigt immobiliserade. Antalet blodproppar hos patien-ter över 80 år är också högre vid behandling med Protelos.

Data visar också att antalet allvarliga hudreaktioner är lågt och att inga mekanismer som kan förklara dessa reaktio-ner har identifierats. Tidig diagnos av allvarliga hudbiverk-ningar är viktig och om sådana uppstår ska behandlingen med det misstänkta läkemedlet genast avslutas.

Läckageproblem med Physioneal Clear-Flex peritonealdialysvätska Läkemedelsverket har fått många rapporter om läckande påsar av typen Physioneal Clear-Flex peritonealdialys-vätska, 5-literspåsar. Det är viktigt att patienter och sjuk-vårdspersonal kontrollerar dialyspåsarna noga innan de används. Läckande påsar ska inte användas.

Under januari och februari i år togs omkring tre gånger så många rapporter om läckande påsar av denna typ emot som under motsvarande period föregående år. Orsaken till läckaget är att en reva kan uppstå i påsen när svetsför-slutningarna öppnas.

I utbildningsmaterial för patienter som använder dessa påsar betonas vikten av att kontrollera påsarna vid varje dialystill-fälle. Patienterna uppmanas att noga följa de instruktioner som finns i utbildningsmaterialet som tillhandahålls. Om vätskeläckage i någon dialyspåse upptäcks är det viktigt att detta rapporteras enligt normal rutin.

Det finns hittills inga rapporter om ökat antal infektioner i samband med användning av produkten, men läckande påsar ska inte användas.

Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2012 finns på



observanda

Perfalgan (paracetamol) 10 mg/mL infusionsvätska – risk för överdoseringEfter förväxling av milligram och milliliter har Perfal-gan infusionsvätska administrerats i doser som varit tio gånger högre än avsett. För att göra vården upp-märksam på risken har tillverkaren nyligen skickat ett brev till förskrivare och vårdinrättningar. Rekommenda-tionen är att dosen av Perfalgan infusionsvätska alltid anges i milliliter (mL).

Oavsiktlig överdosering av Perfalgan (paracetamol) 10 mg/mL infusionsvätska har inträffat hos nyfödda, spädbarn och underviktiga vuxna. Överdoseringen har orsakats av förväx-ling av milligram (mg) och milliliter (mL), där patienterna förskrivits x mg och istället fått x mL. Detta har resulterat i att de administrerade doserna varit 10 gånger högre än de som ordinerats, eftersom styrkan är 10 mg/mL. Överdose-ringen kan få allvarliga konsekvenser.

För att minska risken för överdosering bör den förskrivna dosen alltid anges i volym (mL) och viktbaserade doserings-rekommendationer bör noga följas hos alla patienter som väger under 50 kg.

Hälso- och sjukvården uppmärksammades på riskerna via brev till förskrivare och sjukvårdsinrättningar i mars 2012 liksom i april 2010.

DHCP 2012-03-27: www.lakemedelsverket.se/upload/halso-och-sjukvard/forskrivning/DHPC/PERFALGAN-(paracetamol)-DHPC-2012-03-27.pdf.

DHCP 2010-04-16: www.lakemedelsverket.se/upload/halso-och-sjukvard/forskrivning/DHPC/Perfalgan%20DHPC%202010-04-16.pdf.

Nya anvisningar för användningen har tagits fram av tillverkaren och är för närvarande under utvärdering.

Kampanj för att återlämna överblivna läkemedelI mars och april bedrevs en kampanj för att få patienter att återlämna överblivna läkemedel till apoteken. Kampanjen är en del av ett projekt i den nationella läkemedelsstrategin som syftar till att minska kassa-tionen av läkemedel eller på annat sätt begränsa miljö-påverkan av läkemedelsanvändning. Arbetet fortsätter även sedan kampanjen avslutats.

Sveriges alla apotek deltog i kampanjen, som pågick i en månads tid. Det övergripande budskapet var att oberoende av var ett läkemedel är köpt, i dagligvaruhandeln eller på apotek, så kan överblivna läkemedel lämnas tillbaka till vilket apotek som helst.

Syftet med kampanjen var att öka återlämnadegraden av överblivna läkemedel till de 80 procent som satts som mål i den nationella läkemedelsstrategin. Kampanjen genomfördes med stöd av Läkemedelsindustriföreningen (LIF), Läke-medelsverket, Sveriges Kommuner och Landsting, Svenskt Vatten, Svensk Dagligvaruhandel, Sveriges Apoteksförening, Föreningen för generiska läkemedel (FGL), Läkemedels-distributörsföreningen och Avfall Sverige.

I Information från Läkemedelsverket nummer 2 – 2012 fanns en artikel som presenterade Läkemedelsverkets arbete med miljöfrågor. Arbetet mot minskad läkemedelspåverkan på miljön är givetvis inte avslutat med den aktiva kampanjen.


observanda

Kartläggning av läkemedelsbehandling av barn på sjukhusLäkemedelsbehandlingen av barn på sjukhus bygger idag på mångårig såväl nationell som internationell erfa-renhet. En ny studie visar att hälften av de läkemedel som ordineras till barn i svensk sjukhusvård inte har undersökts i kliniska prövningar. Det är därför önskvärt med fler studier på barn och att läkemedel utvecklas som är särskilt anpassade till barn.

Nyligen publicerades en svensk studie av läkemedelsbehand-ling av barn i slutenvård (1). Studien är en del av en europe-isk kartläggning av läkemedelsanvändning hos barn, som inleddes i samband med att en ny EU-lagstiftning, med krav på att läkemedel också utvecklas för barn, introducerades. Studien har mätt läkemedelsanvändning hos barn samt i hur stor utsträckning barn i Sverige erhåller läkemedel som inte är godkända för barn. Detta omfattar läkemedel som för-skrivits på licens eller är apoteksberedda. Även så kallad off label-användning har undersökts, det vill säga läkemedel som används på ett sätt som ej är i enlighet med den god-kända produktresumén. Syftet med studien var att identi-fiera de områden där behoven av studier och kunskapsge-nomgångar är störst (1).

I den rikstäckande tvärsnittsstudien kartlades alla läke-medelsordinationer (n = 11 294) som gavs till barn (n = 2 947) 0–18 år gamla på sjukhus under två olika två-dygnsperioder 2008 (1). Barnen erhöll i medeltal 3,8 läke-medelsordinationer var. Omkring 12 % av ordinationerna var paracetamol, den i särklass vanligast ordinerade läkeme-delssubstansen. Paracetamol har undersökts i kliniska studier och tillhandahålls i beredningsformer som är anpassade för barn ner till en vikt på 5 kg. Glukoslösningar och elektrolyt-lösningar för intravenöst bruk, följt av morfin och ibuprofen, var därefter de vanligaste ordinerade läkemedlen. De vanli-gaste anledningarna till läkemedelsordination i studien var smärta och infektioner.

Två av tre barn behandlades med läkemedel som var otillräckligt dokumenterade för barn (off label, licensför-skrivna eller apoteksberedda läkemedel). Närmare hälften

(49 %) av all förskrivning utgjordes av läkemedel som är otillräckligt dokumenterade för barn. Den vanligaste anled-ningen till att läkemedelsbehandlingen klassificerades som off label var avsaknad av uppgifter rörande barn i produktre-sumén.

Spädbarn och yngre barn (0–2 år) erhöll störst andel or-dinationer av otillräckligt dokumenterade läkemedel. En anledning till detta är brist på anpassade läkemedelsformer och doser till de allra yngsta barnen. Den preparatgrupp som oftast förskrevs utan stöd i produktresumén var smärt-läkemedel. Andra områden med en hög andel off label-an-vändning var läkemedel som ges vid hjärt-kärlsjukdomar liksom elektrolyt- och glukoslösningar.

Behandling med läkemedel off label, till exempel på licens eller apoteksberedda läkemedel, är inte synonymt med en mer riskfylld behandling eftersom den ofta baseras på en omfattande nationell och internationell erfarenhet. Det finns dock en risk att avsaknaden av lättåtkomlig kvalitets-säkrad produktinformation, med exempelvis dosrekommen-dationer, kan leda till osäkerhet i t.ex. akuta situationer. Läkarkåren har mångårig erfarenhet av att behandla barn med läkemedel under dessa förutsättningar, men behovet av att öka kunskapen om barns läkemedelsbehandling har be-tonats av sjukvården.

Studien påvisar ett flertal kunskapsluckor inom olika te-rapiområden för barn. Dessa kommer att lyftas och arbetas vidare med inom ramen för regeringsuppdraget ”Utvidga kunskapen om barns läkemedel och dess användning” i den nationella läkemedelsstrategin (2).

Referenser1. Kimland E, Nydert P, Odlind V, Böttiger Y, Lindemalm S. Paediatric

drug use with focus on off-label prescriptions at Swedish hospitals - a nationwide study; Acta Paediatr. 2012 Mar 8 (Epub ahead of print).

2. Nationella läkemedelsstrategin: Utvidga kunskapen om barns läkeme-del och dess användning.

Den 29 februari 2012, på ”Rare Disease Day”, tilldelades Kerstin Westermark en utmärkelse för sina insatser inom COMP och sitt arbete för patienter med sällsynta sjuk-domar. Priset delades ut vid en stor galamiddag som anordnades av EURORDIS, en internationell paraply-organisation för patientorganisationer.

EURORDIS är en patientdriven internationell paraply- organisation som representerar fler än 500 sällsynta sjuk-domar och patientorganisationer i nära 50 länder.

I år, på ”Rare Disease Day” den 29 februari, anordnade EURORDIS för första gången en stor galamiddag i Bryssel då flera priser delades ut till personer som gjort särskilda insatser för patienter med sällsynta sjukdomar. Kerstin Westermark var en av dem.

– Jag fick den stora äran att tilldelas ”EURORDIS Euro-pean Rare Disease Achievement Award 2012” för mitt ar-bete med patienter med sällsynta sjukdomar, ett område som jag arbetade inom under min tid på Akademiska sjukhusets enhet för endokrinologi och metabola sjukdomar och som fortsatt att intressera mig mycket.

När Kerstin var kliniskt verksam på Uppsala Akademiska sjukhus startade hon upp ett nationellt centrum för patienter med den sällsynta Wilsons sjukdom, och de senaste åren har hennes engagemang framförallt visat sig i arbetet inom COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) där hon sedan 2006 är ordförande.

Ny förordning – en grindöppnare för särläkemedelÅr 2000 fick vi en förordning för särläkemedel (orphan drugs) som tillkom för att stimulera läkemedelsföretagen att utveckla läkemedel för patienter med ovanliga sjukdomstill-stånd.

I samband med detta bildades COMP som bland annat har till uppgift att bedöma klassificering av särläkemedel, utforma riktlinjer, vara rådgivande till kommissionen i policy-frågor och svara för internationellt samarbete med patient-grupper, forskare/hälso-sjukvård och regulatoriska myndig-heter utanför EU.

– Den nya förordningen blev en grindöppnare för den här typen av läkemedel. Från att ha haft en handfull läkemedel för sällsynta sjukdomar har vi nu nära 70 godkända särläke-medel på marknaden och vi har klassificerat nära 1000 sub-stanser som potentiella produkter, berättar Kerstin.

Film som beskriver COMPEMA har påbörjat ett projekt med att lägga ut korta filmer som beskriver kommittéerna för att ge en publikvänlig bild av vad myndigheten gör.

– Vi i COMP var först ut och EMA bidrog till firandet av Rare Disease Day genom att publicera filmen just den dagen.


observanda

Kerstin Westermark hyllad för sitt arbete med särläkemedel

Kerstin Westermark. (Foto: Mårten Forrest.)


observanda

Läkemedelsverkets ställningstagande avseende Lucentis och AvastinLucentis är ett läkemedel godkänt för behandling av ögonsjukdomar. För dessa har en adekvat effekt- och säkerhetsprofil visats. Vad gäller off-label-användning av Avastin för ögonbruk är kunskapsläget avseende effekt och säkerhet långt ifrån tillfredsställande.

Den fria förskrivningsrätten i Sverige innebär att flera prepa-rat används utanför godkänd indikation. Men i ljuset av den omfattande ögonanvändning av Avastin som nu sker vill Läkemedelsverket ge sitt ställningstagande i frågan. Detta ställningstagande baseras på det för oss tillgängliga veten-skapliga underlaget.

Lucentis (ranibizumab) är godkänt för behandling av neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration (AMD), för nedsatt syn på grund av diabetiska makulaödem samt för nedsatt syn på grund av makulaödem till följd av retinala venocklusioner.

Avastin (bevacizumab) är godkänt för behandling av metastaserad kolorektalcancer, bröstcancer, icke-småcellig lungcancer, njurcellscancer och äggstocks-, äggledar- eller primär bukhinnecancer.

Företaget Genentech har utvecklat och tillverkar både Lucentis och Avastin medan Novartis (Lucentis) och Roche (Avastin) har marknadsföringstillstånden i Europa. Det finns inte någon ansökan om godkännande av Avastin för ögonbruk.

Läkemedelsverket anser att godkända preparat skall •användas när sådana finns tillgängliga.- En ansökan om godkännande innehåller detaljerad dokumentation som gör det möjligt att värdera stu-diers, och därmed också läkemedlets, styrkor och svagheter.

- Ett godkännande innebär att det finns en dokumen-terad kvalitets-, effekt- och säkerhetsprofil som resul-terat i en positiv nytta/riskbalans för en specifik indi-kation.

- Vid ett godkännande bestäms också vad som ska ingå i informationen till förskrivare och patienter samt hur säkerheten av läkemedlet bäst skall följas upp.

Lucentis är ett godkänt läkemedel vars formulering och •kvalitetsspecifikationer gör det lämpligt för injektion i ögat.Vid behandling av onkologiska sjukdomar tillhanda-•hålls Avastin som en lösning avsedd för engångsbruk eftersom produkten inte innehåller konserveringsme-del. För ögonbruk dispenseras lösningen till mindre portioner för användning till flera patienter vilket innebär en risk för bakteriekontamination. Publicerade data visar också att hanteringssteget kan öka risken för bildning av subvisuella partiklar, men den kliniska rele-vansen av detta är oklar. Den för Läkemedelsverket tillgängliga dokumentatio-•nen för ögonanvändning av Avastin består i huvudsak av publicerade studier och abstrakt. Värdet av dessa studier och styrkan i redovisade resultat går inte fullt ut att avgöra då detaljerad information saknas.En direkt effektjämförelse mellan Lucentis och Avastin •har bara gjorts i en studie inkluderande patienter med fuktig AMD (CATT-studien). Resultaten visar på ef-fekter i samma storleksordning. Jämförande effektdata för andra för Lucentis godkända indikationer saknas.

Tillverkningen av Caelyx och Ceplene flyttasDen europeiska läkemedelsmyndigheten EMAs veten-skapliga kommitté (CHMP) rekommenderar att till-verkningen av läkemedlen Caelyx och Ceplene flyttas från Ben Venue Laboratories (BVL) till en annan till-verkningsenhet, men att läkemedlen fortsätter att till-verkas vid BVL tills en alternativ tillverkare har godkänts.

Läkemedelsverket har tidigare informerat om att inspektio-ner vid BVL i Ohio, USA, har påvisat brister i tillverkningens kvalitetssystem. CHMP rekommenderade i februari 2012 att flytta tillverkningen för tolv andra läkemedel tillverkade vid BVL till en annan anläggning.

CHMP rekommenderar nu att försäljningstillståndet för Caelyx (doxorubicinhydroklorid) och Ceplene (histamindi-hydroklorid) kvarstår och att läkemedlen fortsätter att till-verkas vid BVL tills en alternativ tillverkare har blivit god-känd. Läkemedlen är nödvändiga för behandling av vissa patienter och det saknas alternativa tillverkare och bered-ningsformer. Vid uppföljningen av dessa läkemedel har hit-tills inga säkerhetsproblem upptäckts.

Caelyx ska fortsättningsvis endast användas till de pa-tienter som redan behandlas med läkemedlet.

Caelyx och Ceplene används vid behandling av olika typer av cancer.


observanda

SammanfattningLucentis är ett läkemedel godkänt för behandling av de tre ovan nämnda ögonsjukdomarna. För dessa har en adekvat effekt- och säkerhetsprofil visats. Utöver detta levereras produkten i en ändamålsenlig formulering. Vad gäller användning av Avastin för ögonbruk är kunskapsläget avseende effekt och säkerhet långt ifrån tillfredsställande. Tillgängliga säkerhetsdata är brist-fälliga men tyder på att en ökad risk för ögoninflammationer och möjligen också för vissa systemiska biverkningar. Givet detta förordar Läkemedelsverket användning av Lucentis.

Generellt anser Läkemedelsverket att en omfattande användning av icke godkända läkemedel skall ske inom ramen för kliniska prövningar eller annan form av strukturerad uppföljning, och påminner om vikten av att biverkningar rapporteras.

För bakgrund till ovanstående ställningstagande, se Inventering av kunskapsläget – Lucentis och Avastin.

När det gäller Avastins relativa säkerhet i förhållande till •Lucentis är kunskaperna bristfälliga avseende patienter med fuktig AMD och obefintliga vad gäller patienter med diabetes och retinala ventromboser: - Det går inte att dra några konklusioner från CATT-

studien som är för begränsad i storlek. - Medicare-studierna som inkluderar patienter med

fuktig AMD måste tolkas med yttersta försiktighet på grund av osäkerheter kring patientpopulationerna. En av studierna är också mycket kortfattat rapporte-rad.

- I båda Medicare-studierna ses dock signaler om en möjlig ökad risk för dödsfall och stroke. Dessa signa-ler kan inte avfärdas.

- En ökad risk för ögoninflammation observerades i Medicare-studien som utvärderade ögonbiverkningar. Vidare beskriver ett antal andra publikationer ansam-lingar av fall med ögoninflammation efter användning av Avastin.

- Det går inte att dra några säkra slutsatser utifrån de biverkningsrapporter av Avastin som Läkemedelsver-ket har tillgång till. Dessa är få och graden av under-rapportering är svår att värdera. Dock noteras en hög andel rapporterade fall av allvarliga ögoninflamma-tioner. Jämfört med en intraokulär bakterieinfektion (endoftalmit) där patienten löper en stor risk för en permanent synförsämring eller blindhet återfår dock vanligtvis patienten sin syn även efter en allvarlig ögoninflammation.

- Avseende det farmakodynamiska och farmakokine-tiska underlaget så kan den längre halveringstiden för bevacizumab och den högre graden av reduktion av cirkulerande VGEF tala för en större risk för system-biverkningar vid användning av Avastin.

Läkemedelsverket kan inte bedöma värdet av den beprö-•vade erfarenhet av Avastin som finns i sjukvården.



BakgrundLucentis (ranibizumab) är godkänt för behandling av neo-vaskulär åldersrelaterad makuladegeneration (AMD), för nedsatt syn på grund av diabetiska makulaödem (DME) samt för nedsatt syn på grund av makulaödem till följd av retinala venocklusioner (RVO). Ranibizumab är ett fab-fragment av en antikropp som hämmar vascular endothelial growth factor (VEGF). Lucentis, 0,5 mg i 50 µL, adminis-treras som en glaskroppsinjektion.

Avastin (bevacizumab), 25 mg/mL, är godkänt för be-handling av metastaserad kolorektalcancer, bröstcancer, icke-småcellig lungcancer, njurcellscancer och äggstocks-, äggledar- eller primär bukhinnecancer. Bevacizumab är en antikropp som hämmar effekten av VEGF. Vid behandling av ögonsjukdomar dispenseras vanligen Avastin till mindre portioner varefter 1,25 mg i 50 µL administreras i glaskrop-pen.

Genentech har utvecklat och tillverkar både Avastin och Lucentis medan Roche (Avastin) och Novartis (Lucentis) har marknadsföringstillstånden i Europa.

Summering av vetenskaplig informationKvalitetTill skillnad från preparat avsedda för parenteral (intravenös och subkutan) administrering har Europa-farmakopén inga normer för intravitrealt administrerade läkemedel. Läkeme-delsverket förordar lägre aggregat/partikel-specifikationer och endotoxin-nivåer för intravitreala produkter som en försiktighetsprincip. Det är i linje med amerikansk standard för ögonläkemedel (USP 789).

Som visas i Tabell I är för Lucentis högsta tillåtna antal och storleksfördelning av partiklar reglerat enligt USP 789, dvs. Lucentis måste innehålla färre partiklar (max 50 st > 10 µm/mL, Ett Ögonblick, 2011) jämfört Avastin (max 1 500 st > 10 µm/mL). Ranibizumab produceras i E. coli och är inte glykosylerat. Bevacizumab produceras i mam-malieceller och är glykosylerat.

Avastin tillhandahålls som en lösning innehållande 100 mg bevacizumab i 4 mL. För ögonbruk dispenseras lös-ningen till mindre portioner. Hanteringssteget torde inne-bära en ökad risk för kontamination och partikelbildning, det senare i synnerhet om ompackning till injektionsspruta sker, detta på grund av silikonoljepartiklar, eventuellt med vidhängande proteinaggregat.


observanda

Tabell I. Summering av kvalitetskarakteristika för Avastin och Lucentis.

Avastin Lucentis

aktiv substans bevacizumab (fullängds monoklonal antikropp, 149 kd)

ranibizumab (fab-fragment, 48 kd)

expressionssystem CHo-celler E.coli

Posttranslationella modifieringar Glykosylering mm -

farmacevtisk form koncentrat för lösning för infusion Lösning för injektion

styrka 25 mg/mL 10 mg/mL

avsedd administrering Iv infusion Intravitreal

dos (mL) 1,25 mg (0,05 mL) 0,5 mg (0,05 mL)

formulering trehalos natriumfosfatPolysorbat 20

trehalos Histidin Polysorbat 20

Lagring 2°C–8°C 2°C–8°C

specifikation partiklar* omräknat till per mL Per mL

≥ 10 µm < 1 500 < 50

*Krav i Europafarmakopén för parenteralia och krav i United States Pharmacopoeia (USP) för ögonpreparat. Standarden för ögonläkemedel gäller primärt dem som administreras på andra sätt än intravitrealt, men har ändå tillämpats på Lucentis.

Inventering av kunskapsläget – Lucentis och Avastin

Potentiella problem med ompackning har adresserats i en Genetech-sponsrad undersökning (Liu, et al, 2011) initierad på grund av rapporter om ökat intraokulärt tryck och in-flammation vid intravitreal användning av Avastin. Studien konkluderade att bevacizumab som packats om i sprutor kunde innehålla en ökad mängd partiklar och proteinag-gregat. Majoriteten av partiklarna tycktes relaterade till si-likonolja (smörjmedel i spruta) men oavsiktlig frysning/ti-ning (dålig kontroll på kylkedjan vid transporter) och mekanisk chock (ovarsam hantering) bedömdes som orsaker till en ökning av partiklar och proteinaggregat. Halterna varierade kraftigt mellan apotek, batcher och enskilda spru-tor och trenderna var inte konklusiva. Slutsatserna var att fler studier behövs.

Aggregat i proteinläkemedel har för andra preparat visats vara en av orsakerna till potentiella säkerhetsproblem, såsom immunreaktioner inklusive bildning av neutraliserande antikroppar (Demeule 2006, Carpentier 2009, Bucciantini 2001). Litteraturen som refereras till begränsar sig till pa-renteral administrering.

Farmakodynamik och farmakokinetikBåde ranibizumab och bevacizumab binder till och hämmar effekterna av VEGF. Ranibizumab har en högre affinitet för VEGF (Kd = < 0,3 nM) än bevacizumab (0,8–1,8 nM).

Den valda 0,5 mg-dosen av ranibizumab är baserad på prekliniska data och flertalet kontrollerade studier. Avseende Avastin har i huvudsak 1,25 mg använts, då de 50 µL som är volymsmässigt rimliga att injicera i glaskroppen innehåller 1,25 mg av bevacizumab.

FarmakokinetikRanibizumab och bevacizumab utsöndras från glaskroppen till cirkulationen, dvs. glaskroppen fungerar som en depå för frisättning av substans över tid.

Halveringstiden av ranibizumab i glaskroppen uppskat-tas till nio dagar (Lucentis, produktresumé) och modelle-ringar tyder på att frisättningen från glaskroppen är snabbast de första dagarna efter injektionen. I cirkulationen har rani-bizumab en halveringstid på cirka två timmar (Lucentis, European Public Assessment Report –EPAR). Då plasmani-våerna av ranibizumab är låga efter intravitreal administrer-ing (uppskattat Cmax 3 ng/mL, Cmin 0,5 ng/mL) finns ett mått av osäkerhet angående denna halveringstid, dock är den i paritet med vad rapporterats för andra fab-fragment som administrerats systemiskt (25 minuter för Angiox och 1,5 h för LeukoScan). Maximala plasmanivåer av ranibizu-mab motsvarar dem som i cellstudier gav en 10 % hämning av VEGF.

Bevacizumab har en halveringstid i plasma på 18–20 dagar (Avastin, produktresumé) vilket motsvarar vad som vanligtvis rapporteras för fullängdsantikroppar i cirkulationen.

Publicerade data för Avastin (Nomoto 2009) och data som låg som grund för ansökan om godkännande för Lu-centis (EPAR) har rapporterat att både bevacizumab och ranibizumab har en god penetration genom retinas lager.

Rapporterade effekter på VEGF i cirkulationenCarneiro (2011) rapporterade att plasmanivåerna av VEGF var reducerade med 42 % fyra veckor efter tre månatliga in-travitreala injektioner av 1,25 mg bevacizumab administre-rat till patienter med fuktig AMD, medan 0,5 mg ranibizu-mab administrerat på samma sätt inte gav någon skillnad i cirkulerande VEGF-nivåer (-0,7 %).

Hos patienter med proliferativ diabetesretinopati rap-porterades (Matsuyama, 2010) att en intravitreal injektion av bevacizumab reducerade fritt VEGF i plasma med 90 % en dag efter injektionen. Efter en månad var VEGF-nivåerna reducerade med 77 % jämfört med utgångsvärdet och vä-sentligt lägre än nivåerna hos friska individer, se Tabell II.

En ytterligare studie (Barros-Pereira, 2011) indikerade att cirkulerande nivåer av VEGF minskade signifikant 28 dagar efter intravitreal injektion hos bevacizumab-behand-lade patienter med fuktig AMD (p = 0,00006). Intravitrealt ranibizumab gav också en sänkning av plasma-VEGF vid


observanda

Läkemedelsverkets kommentar Från kvalitetsperspektiv skiljer sig Avastin från Lucentis, till exempel avseende aktiv substans och högsta tillåtna partikelhalt. För ögonbruk dispenseras Avastin till min-dre portioner. Publicerade farmacevtisk data visar att hanteringssteget kan innebära en ökad risk för bildning av subvisuella partiklar. Den kliniska relevansen av detta är oklar. Dock har ett antal kluster av ögoninflammatio-ner rapporterats efter användning av Avastin, se säkerhet nedan. En risk för mikrobiell kontamination kan inte heller uteslutas.

Tabell II. Nivåer (pg) av immunoreaktivt VEGF per mL plasma hos patienter med proliferativ diabetesretinopati som behandlats med intravitrealt bevacizumab. Från Matsuyama 2010.

n Medel SEM Median 25 percentil 75 percentil p*

kontrollpersoner 30 92,0 13,5 77,8 35,9 148,8

diabetiker före bevacizumab 11 114,0 25,3 95,3 70,9 125,3

diabetiker 1 dag efter bevacizumab 11 9,7 3,7 8,1 1,0 11,3 < 0,001

diabetiker 1 vecka efter bevacizumab 11 11,7 2,4 9,8 6,5 16,9 < 0,001

diabetiker 1 månad efter bevacizumab 11 25,9 7,9 17,4 8,4 34,3 < 0,001

*P-värdet jämför diabetiker före och efter bevacizumab.


observanda

samma tidpunkt, men sänkningen var inte statistiskt signifi-kant (p = 0,119). Denna studie har endast publicerats i form av ett abstrakt och informationen är ofullständig.

I ansökan som låg som grund för godkännandet av Lucen-tis noterades inga genomsnittliga förändringar i VEGF-nivåer hos Lucentis-behandlade AMD-patienter (EPAR).

EffektEn randomiserad, kontrollerad klinisk studie, sponsrad av National Eye Institute, som publicerades 2011 (CATT-stu-dien) utgör underlaget för en jämförelse mellan Lucentis (0,5 mg) och Avastin (1,25 mg).

I studien randomiserades patienter med fuktig AMD till en av fyra behandlingsarmar; Lucentis eller Avastin månat-ligen, Lucentis eller Avastin initialt en injektion och sedan vid behov. Efter ett år observerades en genomsnittlig ökning av synskärpan mätt som antalet bokstäver på en standardise-rad syntavla i alla behandlingsgrupperna: Lucentis månatli-gen + 8,5 ± 0,8, Avastin månatligen + 8,0 ± 1,0, Lucentis vid behov + 6,8 ± 0,8 och Avastin vid behov + 5,9 ± 1,0. Vid behovsanpassad behandling gavs 6,9 ± 3,0 Lucentisinjektio-ner och 7,7 ± 3,5 Avastininjektioner. I en non-inferiority-analys (99,2 % CI) där skillnaden mellan behandlingsgrup-perna ej fick överstiga fem bokstäver sågs nedanstående utfall.

Tabell III. Skillnad (99,2 % konfidensintervall) i synskärpa (bokstäver) mellan Lucentis- och Avastinbehandlade grupper efter ett år. Från: The CATT study group 2011.

Behandlingsgrupp Skillnad i synskärpa (99,2 % KI)

bevacizumab månatligen vs. ranibizumab månatligen

-0,5 (-3,9; 2,9)

bevacizumab vid behov vs. ranibizumab vid behov

-0,8 (-4,1; 2,4)

Avseende utvärdering av anatomiska parametrar såsom cen-tral retinatjocklek och läckage sågs en fördel för Lucentis över Avastin.

SäkerhetSom underlag för godkännandet och i uppföljningspro-grammet efter godkännandet av Lucentis ingår kliniska prövningar med cirka 39 000 patienter med fuktig AMD, DME och RVO samt biverkningsrapportering omfattande cirka 1,2 miljoner patientbehandlingsår (Ett Ögonblick, 2011).

För Avastin saknas motsvarande systematiska säkerhets-uppföljning.

ÖgonsäkerhetLucentisVid godkännande av Lucentis identifierades följande risker för komplikationer relaterade till injektionen av Lucentis och risker för ögonbiverkningar av ranibizumab: endoftal-mit, ögoninflammation, retinaavlossning, retinaruptur, traumatisk katarakt, ökat intraokulärt tryck, biverkningar potentiellt relaterade till intraokulära antikroppar riktade mot ranibizumab samt effekter på retinalt blodflöde.

Som ett led i uppföljningen av säkerhetsprofilen av ett läkemedel åläggs företagen att regelbundet sammanställa spontanrapporterade biverkningar. Dessa värderas av Läke-medelsverket.

Av Novartis sammanställda spontanrapporter (icke all-varliga och allvarliga) mellan 2007-01-22 och 2011-03-31 summeras i Tabell IV. Siffrorna relateras till en uppskattad användning av över 1 miljon patientår.

AvastinDet saknas en systematisk uppföljning av biverkningar av Avastin vid ögonanvändning.

Spontanrapportering av biverkningarDe för Läkemedelsverket tillgängliga biverkningsdataba-serna Swedis och EudraVigilance särskiljer inte indikation och bara de biverkningar/komplikationer som är osannolika på grund av behandling av för Avastin godkända onkolo-giska indikationer kan identifieras utan att varje rapport de-taljgranskas, dvs. bara endoftalmiter kan med säkerhet identifieras som orsakade av glaskroppsinjektionen.

Utöver endoftalmiter kan rapportering av intraokulär inflammation (sammanslagna söktermer: hypopyon, pseu-doendophthalmitis, anterior chamber cell, anterior chamber flare, anterior chamber inflammation, iridocyclitis, iritis, uveitis, vitritis), katarakt och bakre kapselgrumling samt eventuellt optikusneuropati vara relaterat till användning i ögat. Dock kan vissa ögonbiverkningar, till exempel opti-kusneuropati, vara relaterade till biverkningar av annan on-kologisk behandling eller på grund av komorbiditet.

Läkemedelsverkets kommentarVid onkologiskt bruk av bevacizumab administreras en cirka 1 000 gånger högre dos jämfört de 1,25 mg som administreras i ögat. Ur detta perspektiv är det något förvånande att de 1,25 mg av bevacizumab som ges till ögat tycks ge en markant och långvarig sänkning av cirkulerande VEGF.

Sammantaget kan farmakodynamiska och farmako-kinetiska data som visar på en längre halveringstid av bevacizumab och en högre grad av bindning till fritt VGEF tyda på en större risk för systembiverkningar jämfört med ranibizumab.

Läkemedelsverkets kommentarEffekten av Avastin jämfört med Lucentis har bara stude-rats för patienter med fuktig AMD. Jämförande data för andra för Lucentis godkända ögonindikationer saknas. Vid fuktig AMD visar resultaten från CATT-studien på effekter i samma storleksordning.

Tabell IV. Relevanta ögonbiverkningar rapporterade för Lucentis 2007-01-22 och 2011-03-31.

Rapporterad biverkning/komplikation Antal

endoftalmit 427

Ögoninflammation1 394

retinaavlossning 55

retinaruptur 25

traumatisk katarakt 107

Ökat intraokulärt tryck 149

Händelser vid försämrat retinalt blodflöde 8

retinal pigmentepitelruptur 116

Cb syndrom, hallucinationer/synhallucinationer 6

retinal pigmentepitelavlossning 29

försämring av retinal blodflöde 76

retinablödning 62

makulahål 11

Glaskroppsblödning 45

vaskulit 6

keratit 5

Ischemisk optisk neuropati 2

off-label-användning2 139

1 Alla typer av ögoninflammationer.2 Användning utanför de för Lucentis godkända indikationerna.

Mellan 2005 och 2012-02-01 rapporterades till Swedis 40 biverkningar totalt varav ett (1) fall av endoftalmit, den enda ögonbiverkningen som rapporterades. Läkemedelsverket känner till att det finns en underrapportering av endoftalmi-ter efter Avastin-användning i Sverige.

Mellan 2007 och 2012-02-01 rapporterades till EudraVi-gilance totalt 46 254 rapporter (fall) varav 3–4 % av dessa rapporter var ögonbiverkningar. Av dessa fanns 143 rapporte-rade endoftalmiter, 313 fall av intraokulär inflammation (sammanslagna termer enligt ovan), 28 fall av katarakt och bakre kapselgrumling, samt 17 fall av optikusneuropati.

Bland av Roche sammanställda spontanrapporter för Avastin har företaget försökt att identifiera dem som rapporte-rats efter ögonanvändning. Mellan 2009-11-01 och 2010-12-31 rapporterades 291 konfirmerade fall av ögonanvändning och 179 ögonbiverkningar/komplikationer. Biverkningarna dominerades av ögoninflammationer, majoriteten allvarliga, vilka inkluderade tre kluster av inflammationer, se summering i tabell nedan. Antalet biverkningar kan inte relateras till om-fattningen av användningen av Avastin då eventuella upp-skattningar skulle bli mycket grova.

Tabell V. Allvarliga ögonbiverkningar/komplikationer rapporterade för Avastin 2009-11-01 och 2010-12-31.

Rapporterad allvarlig biverkning/komplikation Antal

endoftalmit 23

Ögoninflammation1 55

retinaavlossning 16

katarakt 5

Ökat intraokulärt tryck 10

retinal pigmentepitelruptur 11

retinablödning 4

makulahål 4

Glaskroppsblödning 6

synförsämring 7

blindhet2 5

retinal arteriell eller venocklusion 10

1 Alla typer av allvarliga ögoninflammationer.2 Blindhet orsakades av endoftalmiter i två av fallen.

Ett av de tre kluster av allvarliga inflammationer som rap-porterades av Sato (2010) inkluderas i tabellen ovan och adresseras också nedan. Det förelåg en misstanke om att dispenserat Avastin hade lagrats innan användning.

Publicerade säkerhetsdataEtt antal rapporter avseende intraokulär inflammation har publicerats. Andra studier rapporterar en låg incidens av bi-verkningar. Några av de publicerade studierna summeras nedan.

Fung 2006 The International Intravitreal Bevacizumab Safety Survey: Biverkningsrapportering via ett internetbaserat formulär sammanställdes från patienter som behandlats med intra-vitrealt Avastin mellan november 2005 och april 2006. Un-dersökningen annonserades via e-post. Rapporter från 70 kliniker från tolv länder omfattade 7 113 injektioner admi-nistrerade till 5 228 patienter. Ingen av de rapporterade bi-verkningarna översteg 0,21 %, se Tabell VI, och använd-ningen konkluderades som säker.


observanda

Tabell VI. Incidens specifika biverkningar rapporterade efter intravitreal användning av Avastin. Från Fung 2006.

Biverkningar/komplikationer Antal (%)

Potentiella behandlingsrelaterade biverkningar/komplikationer

kornealt skrapsår 11 (0,15)

Linsskada 1 (0,01)

endoftalmit 1 (0,01)

retinaavlossning 3 (0,04)

Övriga

mild obehagskänsla 10 (0,14)

klåda 1 (0,01)

Övergående ökning av intraokulärt tryck 1 (0,01)

subkonjunktival blödning 2 (0,03)

Potentiellt läkemedelsrelaterade ögonbiverkningar

Inflammation/uveitis 10 (0,14)

kataraktprogression 1 (0,01)

akut synförlust 5 (0,07)

Central retinal artärocklusion 1 (0,01)

Övriga

Ökad/ny subretinal blödning 4 (0,06)

retinal pigmentepitelruptur 4 (0,06)

Potentiella läkemedelsrelaterade systemiska biverkningar

Hypertension 15 (0,21)

djup ventrombos 1 (0,01)

transient ischemisk attack 1 (0,01)

stroke 5 (0,07)

Hjärtinfarkt 0 (0)

död 2 (0,03)

Berger 2009Kluster av bevacizumab-relaterade svåra intraokulära in-flammationer påminnande om ”Toxic anterior segment syndrome” (TASS) rapporterades från Kanada. Under fyra månader 2008 rapporterades 102 fall från 13 olika grupper till den kanadensiska ögonläkarföreningen (Holland, 2009). I ett Direct Healthcare Professional Communica-tion (DHPC)-brev från Genentech (december 2008) be-skrivande 32 av fallen, konkluderades att majoriteten av in-flammationerna rapporterades efter användning av samma tillverkningsbatch av Avastin. Efter en genomgång av den europeiska läkemedelsmyndigheten (European Medicines Agency, EMA) distribuerade Roche motsvarande brev till oftalmologer i Europa (februari 2009).

Wickremasinghe 2008En publikation från en oberoende australiska grupp rap-porterade att 14 av 1 278 patienter behandlade med Avastin fick akut intraokulär inflammation utan några tecken på bakterieinfektion.

Georgopoulos 2009En publikation från en oberoende österrikisk grupp rap-porterade att åtta av cirka 2 500 patienter behandlade under 2006 och 2007 fick svår intraokulär inflammation utan några tecken på bakterieinfektion.

Sato 2010En publikation från en oberoende japansk grupp rapporte-rade att 5 av 35 konsekutivt patienter behandlade med samma tillverkningsbatch av Avastin fick svår intraokulär inflammation påminnande om TASS.

Kina 2010 (China Daily)Under september 2010 rapporterade kinesisk media om akut intraokulär inflammation hos 61 av 116 patienter som be-handlats med Avastin i Shanghai. Shanghais hälsomyndig-heter (Shanghai Municipal Health Bureau) rapporterade senare 79 fall. Informationen avseende detta är begränsad.

Yamashiro 2010Denna japanska grupp rapporterade 14 konsekutiva fall av steril endoftalmit från en tillverkningsbatch som delats upp i 20 mindre portioner och administrerats till 19 ögon hos 15 patienter. Några bakterier kunde inte isoleras.

Fukami 2011Sex konsekutiva fall av steril endoftalmit rapporterades efter administrering av en tillverkningsbatch av Avastin till 12 ögon (artikel på japanska, endast abstrakt).

FDA Alert 2011FDA rapporterar att minst tolv patienter har fått allvarliga ögoninfektioner (kluster av Streptococcus) efter behandling med Avastin som dispenserats till mindre förpackning på apotek där kontaminationen sannolikt skedde. Alla utom en patient fick bestående synnedsättning eller blev blinda.


observanda

Läkemedelsverkets kommentarEn övervägande del av biverkningsdata kommer från pa-tienter med fuktig AMD då omfattningen av använd-ningen av Lucentis och Avastin är störst i denna patient-grupp. För Lucentis har säkerheten hos patienter med DME och RVO framför allt studerats i kliniska pröv-ningar då dessa indikationer nyligen godkändes (2011). Vad gäller Avastin är kunskapen om biverkningsprofilen hos dessa patienter i stort sett obefintlig.De ögonbiverkningar som rapporterats för Lucentis under 2007 till mars 2011 baseras på en uppskattad användning av över en miljon patientår. Jämfört med den internetbase-rade undersökningen för Avastin (Fung) som baserades på drygt 5 000 patienter tycks incidensen rapporterade bi-verkningar lägre för Lucentis. Även om biverkningsrap-porteringen i studien av Fung inte verkar vara fullständig,

Studier jämförande Lucentis och AvastinI CATT-studien och i en amerikansk retrospektiv, Genetech-sponsrad databasstudie (”Medicare 2”) jämförs ögonbiverk-ningar efter behandling med Avastin och Lucentis hos pa-tienter med fuktig AMD.

CATT-studienI CATT-studien rapporterades två (0,7 %) fall av endoftalmit för Lucentis och fyra fall (1,4 %) för Avastin. Ett fall av pseudoendoftalmit (”steril endoftalmit”) rapporterades för Lucentis.

Medicare 2 (Gower 2011)I denna studie gjordes en retrospektiv värdering av ögonbi-verkningar efter intravitreal administrering av Lucentis eller Avastin till 77 886 patienter (46 % Lucentis) med fuktig AMD.

Jämfört med patienter som behandlats med Lucentis hade patienter som behandlats med Avastin en 19 % lägre risk att få ett ökat intraokulärt tryck/glaukom (HR 0,81; 99 % KI: 0,71–0,93), men hade en 80 % högre risk att få intraokulär inflammation (HR: 1,8; 99 % KI: 1,2–2,8), och en 11 % högre risk att genomgå kataraktkirurgi (HR: 1,11; 99 % KI: 1,01–1,23). Denna studie har endast publicerats som ett ab-strakt och informationen är begränsad.

Systemisk säkerhetLucentisEn risk för systemiska biverkningar såsom stroke potentiellt associerad med systemisk hämning av VEGF har identifie-rats i uppföljningsprogrammet efter godkännandet av Lu-centis. Nedan summeras väsentliga systemiska biverkningar (allvarliga och icke allvarliga) rapporterade under 2007-01-22 till 2011-03-31. Biverkningsrapporteringen baseras på över 1 miljon patientår.


observanda

Läkemedelsverkets kommentarDet saknas studier som direkt jämför ögonbiverkningar av Avastin och Lucentis hos patienter med DME och RVO.

CATT-studien indikerar inga skillnader mellan de två behandlingarna men är för begränsad i storlek för att några konklusioner ska kunna dras.

Medicare-studien är endast publicerad som ett abstrakt och även om studien rapporterats vara justerad för ko-morbiditeter, demografiska skillnader och socioekono-miska faktorer innehåller den ett stort mått av osäkerhet (se systemisk säkerhet nedan) och data ska tolkas med försiktighet. Dock noteras att risken för ögoninflamma-tion synes märkbart förhöjd efter användning av Avastin.

till exempel så rapporteras lika många dödsfall som subkon-junktivala blödningar, så kan inte en slutsats att Avastin skulle ge en högre incidens biverkningar baseras på dessa data då den internetbaserade rapporteringen kan liknas vid en ”stimulerad” spontanrapportering. En sådan förväntas ge fler fall av biverkningarna jämfört med vanlig spontan-rapportering.

Det går inte att dra några säkra slutsatser utifrån spon-tanrapporterade biverkningar av Avastin från Swedis eller EudraVigilance. Rapporterade endoftalmiter är relativt få vilket antingen pekar på en betryggande säkerhet eller en större underrapportering vid användning av ett icke-godkänt preparat. Bland rapporterna från EudraVigilance-databasen noteras dock en förhållandevis hög andel ögo-ninflammationer. Även om omfattningen av användningen av Avastin inte kan relateras till antalet biverkningsrappor-ter, i relation till andra rapporterade ögonbiverkningar no-teras också bland de av företaget sammanställda biverk-ningsrapporterna för Avastin en hög andel allvarliga ögoninflammationer.

Majoriteten av de publicerade rapporterna avseende kluster av svåra ögoninflammationer har inte tidigare dis-kuterats från regulatoriskt håll och antalet rapporter är fler än förväntat. Motsvarande inflammationskluster har inte rapporterats för Lucentis. Det är möjligt att de rapporterade klustren kan relateras till specifika batcher av Avastin, bat-cher som uppfyller kvalitetskriterierna för intravenös an-vändning. De kan också bero på andra orsaker, till exempel på förändringar i partikelstorlekar/aggregatbildning vid dispensering till mindre portioner eller på att dispenserat Avastin hade lagrats innan användning.

Avastin är (liksom Lucentis) en steril lösning och ger som sådan inte bakteriella endoftalmiter. Dock ökar rim-ligtvis risken för bakteriekontamination då ett extra han-teringssteg införs när en injektionsflaska med Avastin delas upp till fler patienter. Omfattningen av risken för endoftalmiter på grund av det extra hanteringssteget ter sig svår att bedöma.

Sammantaget är signalen om svåra intraokulära inflam-mationer efter användning av Avastin oroande. Jämfört med en endoftalmit där patienten löper en stor risk för en permanent synförsämring eller blindhet återfår dock vanligtvis patienten sin syn även efter en allvarlig ögonin-flammation.


observanda

Tabell VII. Relevanta systembiverkningar rapporterade för Lucentis (2007-01-22 – 2011-03-31).

Rapporterad biverkning Antal

kardiovaskulära händelser1 21

Cerebrovaskulära händelser1 61

Överkänslighetsreaktioner 246

Hypertension 134

blödning 95

Proteinuri 3

Hjärtinfarkt 156

Cns-blödning/cerebrovaskulär händelse 53

Övriga arteriella tromboemboliska händelser 367

Övriga venösa tromboemboliska händelser 34

1Kardiovaskulära och cerebrovaskulära händelser (t.ex. hjärtinfarkt, CNS-blödning) specificerades där möjligt efter den inledande rap-porteringsperioden.

AvastinSom tidigare beskrivits särskiljer inte biverkningsrapporte-ringen från Swedis och EudraVigilance vilken indikation be-handlingen avser och varje enskild rapport måste granskas för att skilja ögonanvändningen från den onkologiska. I Swedis rapporterades totalt 39 systembiverkningar 2005-2012-02-01. I EudraVigilance rapporterades 46 254 fall mellan 2007 och 2012-02-01 varav 3–4 % var ögonbiverkningar.

Bland sammanställda spontanrapporter för Avastin har Roche försökt att identifiera också de systembiverkningar som rapporterats efter ögonanvändning. Mellan 2009-11-01 och 2010-12-31 rapporterades 48 allvarliga systembi-verkningar, se tabell nedan. Som för ögonbiverkningar kan inte antalet systembiverkningar relateras till omfattningen av användningen.

Tabell VIII. Väsentliga och allvarliga systembiverkningar rapporterade efter ögonanvändning av Avastin (2009-11-01 - 2010-12-31).

Rapporterad biverkning Antal

Hypertension 6

blödning 8

Gastrointestinal perforering 1

stroke 18

arteriella tromboemboliska händelser 30

venösa tromboemboliska händelser 3

Studier jämförande Lucentis och AvastinI CATT-studien och i två amerikanska retrospektiva data-basstudier (Medicare 1 och 2) jämförs systemiska biverk-ningar hos patienter med fuktig AMD efter behandling med Avastin och Lucentis.

CATT-studienCATT-studien inkluderade patienter med fuktig AMD. I studien observerades en högre incidens allvarliga systemiska biverkningar hos patienter som behandlats med Avastin jämfört med Lucentis (24,1 % vs. 19,0 %; RR 1,29; 95 % KI 1,01–1,66), se Tabell IX. Dock kunde skillnaden i rapporte-ringen inte hänföras till någon specifik typ av biverkningar. Vidare noteras att den högsta incidensen dödsfall noterades i bevacizumab-armen som fick återbehandling vid behov och sammanlagt åtta injektioner under det första behand-lingsåret. Bland bevacizumab-behandlade patienter som fick månatliga injektioner var incidensen dödsfall jämförbar med den som observerades i båda ranibizumab-grupperna.

Att notera är också att bevacizumab-behandlade patienter var i genomsnitt ett år äldre jämfört med dem som fick rani-bizumab (79,8 vs. 78,8 år) och att de hade en högre incidens av tidigare kardiovaskulär sjukdom (hjärtinfarkt 13 % vs. 10,4 %, stroke och TIA 6,7 % vs. 5 %).

Begränsad andrahandsrapportering av 2-årsdata (Irv Arons’ Journal, 2011) indikerar en jämförbar säkerhetsprofil mellan Lucentis och Avastin (total dödlighet bevacizumab vs. ranibizumab: 2,8 % vs. 2,9 %, arteriella tromboemboliska händelser bevacizumab vs. ranibizumab: 1,7 % vs. 2,2 % och stroke 2,2 % för båda).

Medicare 1 (Curtis 2010)I den första av två databasstudier som bygger på data från Medicare gjordes en retrospektiv genomgång där 146 942 patienter som fått intravitreal anti-VEGF-terapi för fuktig AMD (Macugen, Lucentis och Avastin) jämfördes med dem som fått fotodynamisk terapi (Visudyne). Studien fokuse-rade på dödlighet, hjärtinfarkt, blödningar och stroke och sponsrades av OSI Eyetech (företaget som utvecklade Ma-cugen).

I en undergrupp behandlingsnaiva patienter som fick antingen Lucentis (cirka 19 000) eller Avastin (cirka 22 000) under perioden juli och december 2006 indikerades en lägre risk för död och stroke med Lucentis jämfört med Avastin trots en något högre grad av diabetes hos Lucentisbehand-lade patienter. Denna skillnad kvarstod efter justering för ålder, kön, etnicitet och ko-morbiditet. Dock sågs ingen signifikant skillnad avseende hjärtinfarkt eller blödningar. I ett försök att reducera störfaktorer inkluderades endast pa-tienter från kliniker där bara Lucentis eller bara Avastin tillhandahölls (Exclusive providers, cikra 4 800 Lucentisbe-handlade och cirka 6 100 Avastinbehandlade). Skillnaden mellan behandlingsgrupperna kvarstod ej vid denna analys som justerats för baslinjekarakteristika och ko-morbiditeter, se Tabell X.

Medicare 2 (Gower 2011)Medicare-studien var en Genentech-sponsrad, retrospektiv genomgång av dödsfall och vårdtillfällen hos 78 000 patien-ter med fuktig AMD som fått antingen Avastin eller Lucen-tis. Efter justeringar för demografiska skillnader, ko-morbi-diteter och socioekonomisk status konkluderades att patienter som fick Avastin löpte en 11 % högre risk för mor-talitet (HR: 1,11; 99 % KI: 1,01–1,23) och en 57 % högre risk för stroke group (HR: 1,57; 99 % KI: 1,04–2,37) jäm-fört med Lucentis. Inga skillnader avseende risk för hjärtin-farkt eller blödningar noterades.


observanda

Tabell IX. CATT – Biverkningar under det första studieåret*. Från The CATT study group 2011.

Ranibizumab

månatligen

Bevacizumab

månatligen

Ranibizumab

vid behov

Bevacizumab

vid behov

p

antal patienter 310 286 298 300 mellan

grupper

mellan

läkemedel

Allvarlig systembiverkning n (%)

dödsfall – alla orsaker 4 (1,3) 4 (1,4) 5 (1,7) 11 (3,7) 0,18 0,22

arteriella tromboemboliska

händelser

7 (2,3) 6 (2,1) 6 (2,0) 8 (2,7) 0,97 0,85

ej fatal hjärtinfarkt 2 (0,7) 2 (0,7) 3 (1,0) 1 (0,3) 0,78 0,73

ej fatal stroke 3 (1,0) 2 (0,7) 1 (0,3) 2 (0,7) 0,88 1,00

vaskulär död † 2 (0,7) 2 (0,7) 2 (0,7) 5 (1,7) 0,57 0,38

venösa tromboemboliska

händelser

0 4 (1,4) 2 (0,7) 1 (0,3) 0,08 0,28

tIa 1 (0,3) 0 2 (0,7) 3 (1,0) 0,48 1,00

Hypertension 0 2 (0,7) 0 0 0,06 0,24

≥ 1 allvarlig systemisk

biverkning

53 (17,6) 64 (22,4) 61 (20,5) 77 (25,7) 0,11 0,04

organklass (meddra)‡

Hjärtsjukdom 10 (3,3) 16 (5,6) 12 (4,0) 13 (4,3) 0,61 0,32

Infektion 6 (2,0) 11 (3,8) 12 (4,0) 18 (6,0) 0,09 0,10

sjukdom nervsystemet 6 (2,0) 9 (3,1) 12 (4,0) 9 (3,0) 0,54 1,00

skada/procedurrelaterad

komplikation

7 (2,3) 11 (3,8) 8 (2,7) 9 (3,0) 0,76 0,39

neoplasm, benign el.

malign

7 (2,3) 5 (1,7) 10 (3,4) 9 (3,0) 0,62 0,71

kirurgisk el. medicinsk

behandling

4 (1,3) 6 (2,1) 4 (1,3) 8 (2,7) 0,57 0,20

Gastrointestinal sjukdom 3 (1,0) 6 (2,1) 2 (0,7) 9 (3,0) 0,11 0,02

annan 18 (6,0) 26 (9,1) 16 (5,4) 28 (9,3) 0,14 0,03

Ögonbiverkning

i studieögat

endoftalmit 2 (0,7) 4 (1,4) 0 0 0,03 0,45

Pseudoendoftalmit 1 (0,3) 0 0 0 1,00 1,00

* Multipla händelser i samma kategori räknade en gång. † Dödsfall efter hjärtinfarkt, stroke och hjärtstillestånd.‡ MedDRA: Medical Dictionary for Regulatory Activities. Data presenteras bara för organklasser där mer än 20 händelser rapporterats.

Tabell X. Justerade och icke-justerade ettårsdata jämförande biverkningar av ranibizumab och bevacizumab.

Från Curtis 2010.

Biverkning Ranibizumab

n/N (%)

Bevacizumab

n/N (%)

Justerad

(HR 95 % CI)

Ej justerada

(HR 95 % CI)

Juli-december 2006b

död – alla orsaker 647/19 026 (4,1) 833/21 815 (4,7) 0,87 (0,76–0,99) 0,86 (0,75–0,98)

Hjärtinfarkt 1390/19 026 (1,1) 1793/21 815 (1,3) 0,84 (0,64–1,08) 0,83 (0,64–1,08)

blödning 2025/19 026 (5,8) 2403/21 815 (5,6) 1,04 (0,92–1,16) 1,03 (0,92–1,16)

stroke 1471/19 026 (1,8) 1893/21 815 (2,2) 0,80 (0,65–0,97) 0,78 (0,64–0,96)

exclusive Providersc

död – alla orsaker 197/4 821 (4,7) 225/6 147 (4,3) 1,11 (0,87–1,43) 1,10 (0,85–1,41)

Hjärtinfarkt 423/4 821 (1,1) 493/6 147 (1,3) 0,86 (0,53–1,41) 0,87 (0,53–1,41)

blödning 569/4 821 (5,3) 651/6 147 (5,2) 1,02 (0,81–1,29) 1,01 (0,80–1,28)

stroke 438/4 821 (2,1) 529/6 147 (2,4) 0,88 (0,62–1,26) 0,87 (0,61–1,24)

aHazard ratios för ranibizumab jämfört bevacizumab efter justering för demografiska variabler och ko-morbiditet (se Curtis 2010).bI slutet av studien fick nästan alla nybehandlade patienter ranibizumab eller bevacizumab som första linjens terapi. I sekundäranalysen begränsades därför studiepopulationen till nybehandlade patienter som fick ranibizumab eller bevacizumab.cDet finns en sannolikthet att patienter med högre socioekonomisk status fick ranibizumab vilket kunde ha gett ett selektionsbias i primär-analysen. Därför begränsades sekundäranalysen till patienter till de kliniker som i ≥ 95 % av fallen tillhandahöll antingen bevacizumab eller ranibizumab.


observanda

Läkemedelsverkets kommentar Liksom vad gäller ögonsäkerheten kommer biverkningsdata i huvudsak från patienter med fuktig AMD då omfattningen av användningen är störst i denna patientgrupp. Medan systemsäkerheten hos kärlsjuka diabetespatienter och hos patienter med retinala ventromboser har studerats i kliniska prövningar med Lucentis är kunskapen om den systemiska biverkningsprofilen för Avastin obefintlig hos dessa patienter.

CATT-studien inkluderade endast cirka 300 patienter per behandlingsarm, totalt 600 Lucentis- och 600 Avastinbehand-lade patienter, och studien är inte dimensionerad för att med tillräckligt hög sannolikhet upptäcka mer än vanliga (> 1/100) biverkningar. Några konklusioner om eventuella skillnader i säkerhet mellan Lucentis och Avastin kan därför inte dras från denna studie.

Utöver att Medicare-studierna var retrospektiva, var de heller inte justerade för blodtryck, rökning eller blodfetter, faktorer av relevans för en riskbedömning av ovanstående systemiska biverkningar. Medicare 2 rapporterades vara justerad för socioekonomiska faktorer, studien är dock bara publicerad som ett abstrakt och innehåller begränsad information.

Dock noteras i de två Medicare-studierna en signifikant ökad risk för dödsfall och stroke after behandling med Avastin. Medicare-studierna, som är databasstudier, har uppenbara begränsningar avseende selektionen av patienter och de rapporte-rade skillnaderna skulle kunna bero på att viktiga variabler ej justerats för. Då en trend till en ökad risk också för hjärtinfarkt observerades i den mer utförligt rapporterade studien kan detta tyda på en obalans, till exempel avseende socioekonomisk status, rökvanor eller lipider, mellan grupperna. Till skillnad från den ökade risken för dödsfall och stroke var riskökningen för hjärtinfarkt emellertid inte signifikant i någon av studierna. Riskökningen avseende dödsfall och stroke kan därför för-modligen inte helt förklaras med en obalans i studiepopulationerna och den kan inte avfärdas.

I undergruppsanalysen (Medicare 1) som begränsades till kliniker där antingen Lucentis eller Avastin tillhandahölls var skillnaden avseende dödsfall och stroke inte längre signifikant. Incidensen var emellertid jämförbar med den första analysen och styrkan i utfallet kan ha påverkats av det lägre patientantalet.

Sammantaget måste data från Medicare-studierna tolkas med yttersta försiktighet och osäkerheten avseende de inkluderade patientpopulationerna begränsar möjligheten att konkludera om en högre risk för Avastin hos patienter med fuktig AMD. Dock kan signalen om en ökad risk för dödsfall och stroke som observerats i två studier inte avfärdas.


observanda

ReferenserAvastin, Produktresumé, http://www.ema.europa.eu.Barros-Pereira et al., ARVO 2011.Berger & Sharma, Ophthalmology Scientific Update 2009, SNELL Med Commun Inc 2030-006E.Bucciantini, et al. Nature 2002;416:507–11.Carneiro, et al. Acta Ophtalmologica 2011;225:211–21.Carpentier, et al. J Pharmaceutical Sci 2009;98:1201–5.China Daily 2010 http://news.xinhuanet.com/english2010/china/2010-09/15/c_13495920.htm.Curtis, et al. Arch Ophthalmol 2010;128:1273–9.Demeule, et al. Eur J Pharmaceut Biopharmaceut 2006;62:121–30.Inlägg från Novartis Sverige AB, Ett Ögonblick, 3, 2011.FDA Alert http://www.fda.gov/Drugs/Drugsafety/ucm270296.htm.Fukami, et al. Nihon Ganka Gakka Zasshi 2011;115:706–10.Fung, et al. Br J Ophthalmol 2006;90:1344–9.Georgopoulos, et al. Br J Ophthalmol 2009;93:457–62.Gower EW, et al. ARVO 2011.Holland, Can Ophthalmol Soc, 2009 http://www.eyesite.ca/Perspectives/September2009/September_e.php#bevacizumab.

Irv Arons’ Journal 2011, http://irvaronsjournal.blogspot.com/2011/05/catt-update-15-preliminary-two-year.html.Liu, et al. Invest Ophthal Vis Sci 2011;52:1023–34.Lucentis European Public Assessment Report – EPAR, http://www.ema.europa.eu.Lucentis Produktresumé, http://www.ema.europa.eu.Matsuyama, et al. Br J Ophthalmol 2010;94:1215–8.Nomoto, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009;50:4807–13.Sato, et al. Ophthalmology 2010;117:512–6.CATT research group Martin, et al. N Engl J Med 2011;364:1897–908.USP 789 United States Pharmacopoeia for Ophtalmics.Wickremasinghe, et al. Ophthalmology 2008;115:1911–5.Yamashiro, et al. Retina, 2010;30:485–90.



IndikationGodkänd indikation: Dificlir är indicerat för behandling av Clostridium difficile-infektion (CDI) även känd som C. difficile-associerad diarré (CDAD) hos vuxna.

DoseringDen rekommenderade dosen är 200 mg (1 tablett) 2 gånger dagligen (var 12:e timme) i 10 dagar. På grund av begrän-sade kliniska data bör fidaxomicin användas med försiktighet till patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion.

SammanfattningDificlir (fidaxomicin) har nyligen godkänts av den europe-iska läkemedelsmyndigheten EMA för behandling av Clo-stridium difficile-infektion (CDI) även känd som C. difficile-associerad diarré (CDAD) hos vuxna.

Fidaxomicin är ett antibiotikum som tillhör en ny klass av makrocykliska antibakteriella medel. Det administreras oralt och absorptionen är mycket begränsad. Fidaxomicin är en baktericid substans med specifik effekt mot C. difficile. Godkännandet baseras på två dubbelblinda randomiserade Fas III-studier där fidaxomicin (200 mg × 2) jämfördes med vankomycin (125 mg × 4) hos sammanlagt 1 147 vuxna patienter med mild till måttligt svår C. difficile-associerad diarré. Behandlingen pågick i 10 dagar. Den kliniska effek-ten av fidaxomicin visades vara likvärdig med den för vanko-mycin för den primära effektvariabeln klinisk utläkning 2–3 dagar efter sista behandlingsdagen (92 % vs. 90 %). Fidaxo-micin visades vara signifikant bättre än vankomycin vad gäller den sekundära effektvariabeln global utläkning defi-nierat som utläkning utan återfall 30 dagar efter sista dos (79 % vs. 66 %). Baserat på de kliniska studierna tolereras fidaxomicin väl, biverkningsprofilen anses likvärdig med den hos oralt vankomycin. Erfarenhet är starkt begränsad eller saknas helt från patienter med pseudomembranös kolit eller inflammatoriska tarmsjukdomar samt från patienter med tidigare upprepade episoder av C. difficile-associerad diarré.

Verksam beståndsdelFidaxomicin är ett antibiotikum som tillhör en ny klass makrocykliska antibakteriella medel.

Figur 1. Fidaxomicin.

Farmakodynamik och farmakokinetikFidaxomicin är en baktericid substans med specifik effekt mot C. difficile. Den hämmar RNA-syntesen genom att in-terferera med RNA-polymeras på ett annat bindningsställe än rifamycin. Specifika mutationer av RNA-polymeras har associerats med minskad känslighet för fidaxomicin. Någon korsresistens mot andra antibiotikaklasser har inte beskri-vits. Resultat från in vitro-studier och en Fas II-studie tyder på att fidaxomicin har en hämmande effekt mot C. difficile-sporulering.

Fidaxomicin är på grund av den stora molekylen främst ett lokalt verkande läkemedel, med begränsad systemisk absorp-tion. Systemiska farmakokinetiska/farmakodynamiska för-hållanden kan därför inte fastställas. In vitro-data visar dock att fidaxomicin har tidsberoende baktericid aktivitet och tyder på att tid över MIC skulle vara den parameter som bäst kor-relerar till klinisk effekt. Studier visar att fidaxomicin har en mycket begränsad påverkan på den normala tarmfloran.

Klinisk effektGodkännandet baseras på två randomiserade Fas III-studier (101.1.C.003; 101.1.C.004) där fidaxomicin (200 mg var 12:e timme) jämfördes med oralt vankomycin (125 mg var 6:e timme) hos sammanlagt 1 147 vuxna patienter med mild till måttligt svår C. difficile-associerad diarré. Behand-lingen pågick under 10 dagar.

De båda studierna hade i stort sett identisk design. Den primära effektvariabeln var klinisk utläkning 2–3 dagar efter sista dos av studieläkemedlet. Sekundära effektvariabler var återfallsfrekvensen samt global utläkning (”global cure”), dvs. utläkning utan återinsjuknande under 30 dagar efter behandling. Utläkning definierades som stabilisering och förbättring så att ingen ytterligare behandling mot CDI ansågs behövas. Återinsjuknande, inklusive recidiv, definie-

Läkemedelsmonografier


monoGr afIer

Dificlir (fidaxomicin)ATC-kod: A07AA12Tabletter, 200 mgAsellas Pharma Europe BVGodkännandedatum: 2011-12-05. Central procedur.

rades som en ny episod av diarré inom en 30-dagarsperiod från det att infektionen bedömts som utläkt. Inklusionskrite-rier omfattade sjukhus- och öppenvårdspatienter med CDI definierat som diarré (> 3 lösa tarmtömningar) under 24 tim-mar före randomisering och påvisat toxin A och/eller toxin B i fecesprov inom 48 timmar före randomisering samt högst 24 timmar föregående behandling mot CDI.

Patienter med fulminant kolit och patienter med multipla CDI-episoder (definierat som mer än en tidigare episod under de senaste tre månaderna) uteslöts från studierna. Mycket få (8) patienter med pseudomembranös kolit inkluderades och det saknas helt data från patienter med samtidig inflammato-risk tarmsjukdom. Följsamheten var hög – totalt fick patien-terna mer än 91 % av förskrivna antibiotikadoser och färre än 10 % av patienterna avbröt behandlingen i förtid.

Den studerade patientpopulationen bedömdes vara repre-sentativ för målgruppen. I de två kliniska studierna på pa-tienter med CDI var 47,9 % (479/999) av patienterna (per protokollpopulationen) ≥ 65 år och 27,5 % (275/999) av patienterna fick samtidig behandling med andra antibiotika under studieperioden. Vid studiestart uppfyllde 24 % av pa-tienterna minst ett av följande tre kriterier för bedömning av svårighetsgrad: kroppstemperatur > 38,5°C, leukocytantal > 15 000 eller kreatininvärde ≥ 1,5 mg/dL.

Den primära effektvariabeln, klinisk utläkning, i både per protokoll-populationen (PP [minst 8 dagars behandling, inga signifikanta avsteg från protokollet]) och i den modifie-rade intent to treat-populationen (mITT [alla randomiserade patienter med positivt toxintest som fått minst en dos av studieläkemedlet]) var likvärdiga i behandlingsgrupperna i båda Fas III-studierna, oberoende av allvarlighetsgrad av infektionen. För de sekundära variablerna – återinsjuknande inom 30 dagar och global utläkning – visades fidaxomicin vara signifikant bättre än vankomycin för båda studiepopu-lationerna (mITT och PP) i var och en av studierna (p < 0,001). Resultaten var samstämmiga oberoende av kön, ålder, tidigare CDI-episod, tidigare antibiotikabehandling eller typ av C. difficile-stam, inklusive den hypervirulenta B1-stammen, även känd som ribotyp O27. Typningsmeto-derna som användes i dessa studier kunde inte fastställa om återfallen berodde på recidiv (samma stam) eller reinfektion (ny stam).

Sammanfattning av primära och sekundära effektvariabler för sammanslagna data från de två pivotala studierna (per protokoll-population).

EffektmåttDificlir 200 mg q12h

Vankomycin 125 mg q6h

95 % konfidens-intervalla

klinisk utläkning

442/481 (91,9 %)

467/518 (90,2 %)

-1,84; 5,28

återin- sjuknande

51/391 (13,0 %)

99/403 (24,6 %)

-16,8; -6,1

Global Cure rateb

378/481 (79,6 %)

344/518 (66,4 %)

6,7; 17,6b

a2-sidigt 95 % KI på differensen (fidaxomicin minus vankomycin).bGlobal Cure definierades som utläkning utan återinsjuknande inom 30 dagar från sista behandlingsdag.

Effekten på återinsjuknande, inklusive recidiv, skiljde sig mellan behandlingsgrupperna främst under de två första veckorna efter avslutad behandling, då 7 % respektive 19 % av patienterna som initialt framgångsrikt behandlats med fi-daxomicin eller vankomycin fick en ny CDI-episod.

SäkerhetsvärderingSäkerhetsdata har inhämtats från tre Fas I-studier, en Fas IIA-studie och två Fas III-studier. Totalt ingick 64 friska försökspersoner samt 660 patienter med diagnostiserad CDI som fått minst en dos fidaxomicin och upp till 10 dagars behandling. Cirka 50 % av dessa var 65 år eller äldre. Det var få avbrott från behandling på grund av biverkningar, cirka 8 % i båda behandlingsgrupperna.

Fidaxomicin tolererades väl av patienterna. Fas III-studi-erna rapporterades biverkningar i liknande frekvens i vardera behandlingsgruppen. Sammanlagt i de båda studierna hade 11 % en eller flera behandlingsrelaterade biverkningar. De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna hos patien-ter som fått fidaxomicin respektive vankomycin var illamå-ende (2,7 % vs. 3,4 %), kräkningar (1,2 % vs. 1,4 %) och för-stoppning (1,2 % vs. 0,5 %). Rapporter om allvarliga biverkningar under studieperioden skiljde sig inte heller mel-lan grupperna. Prekliniska studier visade ingen misstanke om effekt på QT-intervallet.

Patienter med gravt nedsatt njurfunktion, patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion, patienter med in-flammatorisk tarmsjukdom samt patienter med fulminant CDI inklusive pseudomembranös kolit ska följas i observa-tionella studier efter marknadsintroduktion då erfaren-heten från dessa patientgrupper vid godkännandet är starkt begränsad.

LitteraturDificlir EPAR (http://www.ema.europa.eu).1. Louie TJ, et al. N Engl J Med 2011;364;422–31.2. Cornely OA, et al. Lancet Infect Dis 2012;12:281–9.3. Louie T, et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;261–3.4.

Resultat och värdering av denna monografi baseras på de fullständiga utredningsrapporter som legat till grund för godkännandet.


monoGr afIer

Läkemedelsverkets värderingDificlir (fidaxomicin) är det första läkemedlet i en ny klass av makrocykliska antibakteriella medel. Det är ett lokalt verkande smalspektrumantibiotikum med baktericid akti-vitet mot C. difficile. Dificlir har visats ha god effekt mot C. difficile-infektion (CDI) och förefaller kunna ha vissa fördelar mot tidigare godkända alternativ på grund av den unika verkningsmekanismen som medför lägre risk för korsresistens mot andra antibiotikaklasser, begränsad effekt på tarmens nomala mikroflora och in vitro påvisad hämmande effekt på C.difficile-sporulering, samt en låg systemisk exponering.


monoGr afIer

Herceptin (trastuzumab) – ny indikationATC-kod: L01XC03Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 150 mgRoche ABGodkännandedatum: 2011-05-04. Central procedur.

Indikation, doseringNy indikationHerceptin är indicerat för behandling av patienter med HER2-positiv tidig bröstcancer:

efter adjuvant kemoterapi med doxorubicin och cyklo-•fosfamid, i kombination med paklitaxel eller docetaxeli kombination med adjuvant kemoterapi som utgörs av •docetaxel och karboplatin.

DoseringVid treveckorsregim är den rekommenderade startdosen av Herceptin 8 mg/kg kroppsvikt. Den rekommenderade un-derhållsdosen av Herceptin vid tre veckors dosintervall är 6 mg/kg kroppsvikt, med början tre veckor efter startdosen.

Vid veckovis regim är den rekommenderade startdosen 4 mg/kg följt av 2 mg/kg varje vecka tillsammans med pak-litaxel efter kemoterapi med doxorubicin och cyklofosfamid.

BehandlingsdurationPatienter med tidig bröstcancer ska behandlas med Hercep-tin under ett år eller till sjukdomsrecidiv, beroende på vilket som inträffar först.

SammanfattningHerceptin (trastuzumab) är en monoklonal antikropp rik-tad mot den humana epidermala tillväxtfaktorreceptorn 2 (HER2), vilken är överuttryckt hos 15–25 % av patienterna med primär bröstcancer. Trastuzumab är sedan tidigare godkänt för ett flertal indikationer, däribland tidig och avancerad bröstcancer. År 2006 godkändes trastuzumab som singeldrog för ett års adjuvant behandling av tidig bröstcancer givet efter föregående kirurgi, cytostatikabe-handling samt strålbehandling (i förekommande fall), base-rat på resultaten från HERA-studien. EU-kommissionen har nu även godkänt adjuvant behandling med trastuzumab i kombination med samtidig kemoterapi. Godkännandet baseras på tre studier benämnda NSABP B-31, NCCTG N9831 och BCIRG006, varav de två förstnämnda har poolats för en gemensam analys. En majoritet av studiepa-tienterna var lymfkörtelpositiva. I alla tre studierna bestod kontrollarmen av fyra kurer antracyklin (doxorubicin) plus cyklofosfamid följt av en taxan i fyra kurer (eller tolv veckor). De experimentella armarna utgjordes av samma behandling med tillägg av trastuzumab givet tillsammans med taxanen och därefter till totalt ett års behandling.

Resultaten visar en klar tilläggseffekt av ett års behand-ling med trastuzumab avseende sjukdomsfri överlevnad med

höggradigt signifikanta hazardkvoter (HR) på 0,48 i sam-analysen av NSABP B-31- och NCCTG N9831-studierna och 0,61 i BCIRG006-studien, jämfört med samma be-handling utan trastuzumab. I BCIRG006-studien fanns även en antracyklinfri behandlingsarm bestående av doce-taxel, karboplatin och trastuzumab givet tillsammans. Jämfört med kontrollarmen gav denna också signifikant bättre sjukdomsfri överlevnad med HR på 0,67. Skillnaden mellan antracyklininnehållande och antracyklinfri trastu-zumabregim var större i den lymfkörtelnegativa gruppen, medan effekten var likartad i den lymfkörtelpositiva. Total överlevnad var också signifikant bättre i studiernas trastuzu-mabarmar (med och utan antracyklin) jämfört med respek-tive kontroll-arm.

De säkerhetsmässigt viktigaste fynden rör hjärtbiverk-ningarna, som ökar med tillägget av trastuzumab till den adjuvanta cytostatikabehandlingen. Man ser också fler symtomatiska och asymtomatiska kardiella händelser när trastuzumab administreras tillsammans med taxan efter antracyklin-cyklofosfamid, jämfört med tillsammans med en antracyklinfri regim. De långsiktiga följderna av observe-rade asymtomatiska sänkningar i hjärtats pumpfunktion, mätt som LVEF (left ventricular ejection fraction), är oklara och ytterligare studier och långtidsuppföljningar pågår därför.

Läkemedelsverkets värderingHerceptin (trastuzumab) givet adjuvant under ett års tid tillsammans med taxan, efter antracyklin och cyklofosfa-mid, ger en tydlig och kliniskt relevant tilläggseffekt av-seende sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad och utgör ett värdefullt tillskott till behandlingsarsenalen vid tidig bröstcancer. Den ökade förekomsten av hjärtbiverk-ningar som detta medför uppvägs av de positiva effekterna. Tilläggseffekten av trastuzumab är större när den ges samtidigt med den adjuvanta taxanbehandlingen än i sekvens efter den adjuvanta kemoterapin (som är en tidi-gare godkänd indikation).

Den antracyklinfria regimen med samtidig docetaxel, karboplatin och trastuzumab var också signifikant bättre än kontrollregimen med antracyklin-taxan utan trastu-zumab. Denna antracyklinfria trastuzumabregim var numerärt sämre än den antracyklinbaserade, men hade samtidigt påtagligt färre hjärtbiverkningar än de antra-cyklininnehållande regimerna, och utgör därmed också ett värdefullt nytt behandlingsalternativ. Vid valet av adjuvant cytostatikaregim med samtidig trastuzumab bör hänsyn tas till patientens individuella cancerprognos och kardiella risk.


monoGr afIer

StudierStudiernas design och behandlingsarmar beskrivs i Tabell I nedan (1).

Tabell I. Översikt av de pivotala fas III-studierna.

NSABP B-31(H1971s)

NCCTG N9831(H2061s)

BCIRG 006(H2296s)

design randomiserad öppen fas III randomiserad öppen fas III randomiserad öppen fas III

Planerat antal patienter 2 700 3 300 3 182

första patient randomiserad 22 mars 2000 25 maj 2000 5 april 2001

sista patient randomiserad maj 2006 maj 2006 mars 2004

Inkluderade patienter 2 130a 3 505bc 3 222

Cut-off-datum 15 februari 2005(1:a interimsanalysen)

15 mars 15 2005(1:a interimsanalysen)

1 november 2006 (2:a interimsanalysen)

Lymfkörtelstatus nodpositiva (100 %) nodpositiva (88 %)och högrisk nodnegativa

nodpositiva (71 %)och högrisk nodnegativa

behandling i kontrollarmen AC→PaC var 3:e v. × 4→paklitaxel var 3:e v. × 4d

AC→PaC var 3:e v. × 4 →paklitaxel veckovis × 12

AC→DaC var 3:e v. × 4 →docetaxel var 3:e v. × 4

behandling i experimentella armen (1)

AC→PHaC var 3:e v. × 4 →paklitaxel var 3:e v. × 4d + trastuzumab veckovis × 12 → trastuzumab veckovis × 40

AC→P→HaC var 3:e v. × 4→paklitaxel veckovis × 12 → trastuzumab veckovis × 52

AC→DHaC var 3:e v. × 4 →docetaxel var 3:e v. × 4 + trastuzumab i 1 år (veckovis under kemoterapi, därefter var 3:e v.)

behandling i experimentella armen (2)

- AC→PHaC var 3:e v. × 4 →paklitaxel veckovis × 12 + trastuzumab veckovis × 12 → trastuzumab veckovis × 40

DCarbHdocetaxel + carboplatin var 3:e v. × 6 + trastuzumab i 1 år (veckovis under kemoterapi, därefter var 3:e v.)

Primärt utfallsmått os dfs dfs

dfs (sammanslagen analys)

Publicerade datae tan-Chiu e, 2005 Perez ea, 2005Perez ea, 2008Perez ea, 2009

slamon d, 2005slamon d, 2006slamon d, 2007robert nJ, 2007slamon d, 2009slamon d, 2011sammanslagen analys: romond eH, 2005

sammanslagen analys: Perez ea, 2007, Perez ea, 2011

AC = antracyklin (doxorubicin) plus cyklofosfamid; H = trastuzumab; D = docetaxel; Carb = carboplatin; P = paklitaxel. * = DCarbH förkortas även TCH i andra publikationer.DFS = sjukdomsfri överlevnad, OS = total överlevnad.a11 patienter som inkluderades i studien kort efter interrimsanalysen avseende effekt randomiserades aldrig utan erbjöds behandling i AC→PH-armen.b1 216 patienter randomiserade till sekventiell behandling med trastuzumab (AC→P→H) i NCCTG N9831-studien ingick ej i den sammanslagna analysen. c152 patienter som randomiserades till AC→P under perioden 1 februari 2002–3 september 2002, då arm AC→PH var tillfälligt stängt för inklusion, exkluderades från den sammanslagna analysen. dVeckovis paklitaxel blev en möjlighet under pågående studie.eHuvudsakliga publikationer förutom Herceptins produktinformation/Fass-text.

Huvudsakliga skillnader i studieuppläggTaxanen var paklitaxel i de poolade studierna och docetaxel i BCIRG006-studien. Trastuzumab gavs i veckovis regim i de poolade studierna och i treveckorsregim i BCIRG 006-stu-dien (Tabell I). Både NCCTG N9831 och BCIRG006 hade ytterligare varsin experimentell behandlingsarm, vilka dis-kuteras nedan.

Effekt(Förkortningar förklaras i fotnoterna till Tabell I och II.)


monoGr afIer

De sammanslagna NSABP B-31- och NCCTG N9831-studiernaI dessa studier bestod taxanen av paklitaxel, och trastuzumab gavs i veckovis regim (Tabell I).

För det primära effektmåttet, sjukdomsfri överlevnad (DFS), sågs en höggradigt signifikant och kliniskt relevant HR på 0,48 för tillägget av samtidig trastuzumab till en AC→P-regim (Tabell II). Detta motsvarades av en absolut riskminskning på 11,8 % (87,2 % vs. 75,4 %) till fördel för AC→PH avseende tre års DFS. Det sekundära effektmåttet total överlevnad visade samstämmiga resultat, med motsva-rande HR på 0,67 (95 % KI: 0,48; 0,92; p = 0,014). Andelen patienter som korsade över till Herceptin från kontrollarmen var sammanlagt 21 % i dessa studier, vilket kan minska stor-leken på den uppmätta effektskillnaden mellan armarna.

NCCTG N9831-studienI denna studie fanns ytterligare en experimentell arm som inte ingår i samanalysen ovan. I denna arm gavs Herceptin sekventiellt, efter den adjuvanta kemoterapin.

Jämförelsen mellan denna studies två experimentella armar AC→PH och AC→P→H visade en stark trend för bättre effekt i den konkomitanta (samtidiga) jämfört med den sekventiella regimen (ojusterad HR 0,77, 95 % KI: 0,61; 0,96; se Figur 1).

BCIRG 006-studienI denna studie bestod taxanen av docetaxel, och trastuzumab gavs i treveckorsregim (Tabell I).

Resultaten avseende det primära effektmåttet, sjukdoms-fri överlevnad, var starkt signifikanta till fördel för tillägget av trastuzumab, HR 0,61 för AC→DH vs. AC→D och 0,67

för DCarbH vs. AC→D (Tabell II). Detta var associerat med en absolut minskning i frekvensen återfall vid tre års uppfölj-ning på 5,8 % (86,7 % vs. 80,9 %) för AC→DH, och 4,6 % (85,5 % vs. 80,9 %) för DCarbH jämfört med AC→D. För det sekundära effektmåttet total överlevnad var motsvarande HR 0,58 (95 % KI: 0,40; 0,83; p = 0,002) respektive 0,66 (95 % KI: 0,47; 0,93; p = 0,02), och detta var kopplat till en absolut riskreduktion för död inom fyra år på 5,5 % (92,2 % vs. 86,6 %) och 4,4 % (91,1 vs. 86,6 %) för AC→DH respek-tive DCarbH jämfört med AC→D.

I denna studie korsade 2 % av patienterna i kontrollarmen över till Herceptin, medan 2 % av patienterna randomiserade till AC→DH aldrig fick Herceptin på grund av LVEF-sänk-ningar orsakade av den föregående antracyklinbehandlingen.

Flertalet DFS-händelser utgjordes av fjärrmetastasering. En minskning av antalet fjärrmetastaser sågs i de båda experimen-tella armarna jämfört med AC→D, förutom när det gällde CNS-metastaser som var lika vanliga i alla tre armarna.

Subgruppsanalys av lymfkörtelnegativa patienter visar en HR på 0,36 för AC→DH och 0,52 för DCarbH jämfört med kontrollarmen utan trastuzumab vid tre års uppfölj-ning. Hos lymfkörtelpositiva patienter gav AC→DH och DCarbH väsentligen samma resultat med HR 0,67 respek-tive 0,70. I absoluta frekvenser var skillnaden i sjukdomsfri överlevnad mellan respektive trastuzumabarm och kontroll-arm likartad hos de lymfkörtelnegativa och -positiva patien-terna. En publicerad analys av fem års DFS visar att den ab-soluta skillnaden mellan respektive experimentell arm och kontrollarm är större för lymfkörtelpositiva än lymfkörtel-negativa patienter, samt att skillnaden (absolut och relativ) mellan de två experimentella armarna (antracyklin- respek-tive karboplatininnehållande) minskar med antalet positiva lymfkörtlar (0 respektive 1–3 respektive ≥ 4) (2).

Figur 1. Kaplan-Meierkurvor över sjukdomsfri överlevnad för sekventiell jämfört med samtidig administration av trastuzumab.

Behandlingsarmen AC→PH skrivs i denna figur AC→T+H→H, och AC→P→H skrivs AC→T→H (T = taxan/Taxol).

Alive and disease free (%)

AC→T + H→H(138 events)

89,1 %

84,2 %

79,8 %

85,7 %

100

90

80

70

60

50

40

0 1 2 3 4 5

949 837 788 740 676 456954 830 766 705 641 418 } no. at risk

AC→T + H→H(174 events)Logrank p = 0,0190

Years from randomization


monoGr afIer

Tabell II. Hazardkvoter för tillägget av adjuvant trastuzumab (H) till olika behandlingsregimer samt för antracyklinfri regim med trastuzumab jämfört med antracyklininnehållande regim utan trastuzumab.

Hazardkvoter

behandlingskombination(studie)

sjukdomsfri överlevnad (dfs) dfs + symtomatiska kardiella dysfunktionshändelser

dfs + symtomatiska och asymtomatiska kardiella dysfunktionshändelser

AC→PH vs. aC→P(nsabP b-31 och nCCtG n9831)

0,48(95 % kI: 0,39; 0,59; p < 0,0001)

0,64(95 % kI: 0,53; 0,77; p < 0,0001)

1,31(95% kI: 1,17; 1,47)

AC→DH vs. aC→d(bCIrG 006)

0,61(95 % kI: 0,49; 0,77;p < 0,0001)

0,70(95 % kI: 0,57; 0,87;p = 0,0009)

0,98(95 % kI: 0,82; 1,18)

DCarbH* vs. aC →d(bCIrG 006)

0,67(95 % kI: 0,54; 0,83; p < 0,0003)

0,71(95 % kI: 0,57; 0,87p = 0,001)

0,75(95 % kI: 0,62; 0,91)

DFS = Disease-Free Survival, sjukdomsfri överlevnad. KI = konfidensintervall.Cytostatikaregimerna: A (= antracyklin/Adriamycin) = doxorubicin, C = cyklofosfamid, Carb = carboplatin, D = docetaxel, H = Herceptin (trastuzumab), P = paklitaxel. * DCarbH förkortas även TCH i andra publikationer.

SäkerhetSäkerhetsdata från dessa tre studier av patienter med tidig bröstcancer bekräftar trastuzumabs tidigare kända säkerhets-profil, avseende kardiella, hematologiska och pulmonella biverkningar. Samtidig administrering med taxan förstärker vissa taxanrelaterade biverkningar, inklusive hematologiska biverkningar och hjärtbiverkningar.

Uppkomst av kardiell dysfunktion definierades olika i de två populationerna, uppdelat på symtomatiska och asymto-matiska händelser. För den poolade analysen av NSABP B-31 och NCCTG N9831 var definitionen för en kardiell dysfunktionshändelse symtomatisk hjärtsvikt, kardiell död, respektive asymtomatisk LVEF-sänkning på 10 % jämfört med utgångsvärdet till under 55 % eller en absolut sänkning i LVEF på 5 % jämfört med baseline till under nedre referens-intervallet. För BCIRG006 var definitionen för en kardiell dysfunktionshändelse grad 3–4 hjärtsvikt, arytmi eller hjärtinfarkt (enligt National Cancer Institutes toxicitetskri-terier, NCI-CTC version 2.0), kardiell död, respektive asymtomatisk LVEF-sänkning på 15 % jämfört med baseline till under nedre referensintervallet.

När både symtomatiska och asymtomtiska hjärthändelser räknades med var den kumulativa incidensen vid tre år 36 % vs. 24 % för AC→PH vs. AC→P i NSABP B-31 och NCCTG N9831-studierna och 11 % vs. 5 % för AC→DH vs. AC→D i BCIRG 006. De flesta symtomatiska kardiella händelserna inträffade inom 18 månader, oberoende av cytostatikaregim.

I BCIRG006-studiens femårsuppdatering (med en medi-anuppföljningstid på 5,5 år) var den kumulativa incidensen av grad 3–4 kardiell dysfunktion (symtomatisk hjärtsvikt) likartad hos patienter som fick cytostatika utan trastuzumab (0,6 %) som hos patienter som fick den antracyklinfria DCarbH-regimen (0,4 %). Incidensen var högst för patienter som fick trastuzumab samtidigt med en taxan i den antra-cyklinbaserade regimen AC→DH (2,0 %). Vidare observera-

des en kontinuerlig ökning i den kumulativa frekvensen av symtomatiska hjärt- eller LVEF-händelser hos patienter som gavs trastuzumab samtidigt med taxan efter antracyklinin-nehållande behandling (AC→DH) upp till 2,4 %, jämfört med ungefär 1 % i studiens två andra armar (AC→D respek-tive DCarbH). Enligt publicerade data var även frekvensen av subklinisk LVEF-sänkning > 10 % signifikant högre, 18,6 %, i den antracyklininnehållande trastuzumabregimen AC→DH jämfört med 9,4 % i DCarbH (p < 0,001), och 11,2 % i AC→D-armen. Hos 33 % av patienterna med subkli-nisk LVEF-sänkning i AC→DH-gruppen kvarstod LVEF-sänkningen i minst fyra år (2).

Långtidseffekterna av asymtomatiska LVEF-sänkningar är för närvarande oklara. Betydelsen av hazardkvoterna i den tredje kolumnen i Tabell II är därför osäkra och utgör ett mycket konservativt mått, men kan vara av intresse när nyt-tan för patienter med viktiga kardiovaskulära riskfaktorer ska bedömas. Företaget har åtagit sig att fortsätta följa kardi-ella långtidseffekter i fyra stora adjuvanta studier, i en pågå-ende observationsstudie (OHERA/BO20652), samt att utföra en studie avseende kardiella långtidseffekter med kardiovaskulär MRT.

LitteraturResultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet.

European public assessment report (EPAR): “Herceptin-H-C-278-II-1. 53 EPAR - Assessment Report – Variation”, (http://www.emea.europa.eu).Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Breast Cancer International 2. Research Group. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2011;365(14):1273–83.

Övriga publikationer som nämns i Tabell I har ej granskats av Läkemedelsverket.

IndikationerVäxtbaserat läkemedel för behandling av lindriga till med-elsvåra depressiva episoder.

DoseringVuxna och äldre: 1 filmdragerad tablett dagligen efter frukost.

Eftersom effekten av läkemedlet byggs upp gradvis under medicineringen rekommenderas att Laif tas kontinuerligt under minst 4 veckor.

Om ingen förbättring erhålls inom 4–6 veckor bör läkare ta ställning till fortsatt behandling.

Rekommenderas ej till barn och ungdomar under 18 år då tillräckliga data för detta saknas.

SammanfattningProdukter som innehåller etanol- och metanolextrakt av johannesört i hög dos (> 600 mg/dag) har funnits god-kända som läkemedel för behandling av depression i ett tiotal europeiska länder under många år, dock inte i Sverige. Kom-mittén för växtbaserade läkemedel (HMPC) vid det europe-iska läkemedelsverket (EMA) har nu granskat all information som finns tillgänglig för dessa högdoserade extrakt av jo-hannesört och upprättat en EU-monografi för denna typ av växtbaserade läkemedel (se Faktaruta 1). EU-monografin konstaterar att läkemedlen har en väletablerad medicinsk användning inom EU med erkänd effekt och acceptabel sä-kerhet för behandling av lindriga till medelsvåra depressiva episoder.

HMPC grundade huvudsakligen sin bedömning dels på den långvariga och mycket omfattande kliniska använd-ningen av högdoserade extrakt av johannesört i Europa, dels på publicerade resultat av kliniska prövningar (1). En Cochrane-genomgång (2) för johannesörtextrakt från 2008 sammanfattade resultat av 29 kliniska prövningar (5 489 patienter), varav 18 prövningar mot placebo och 17 jämfö-rande studier mot konventionella antidepressiva läkemedel. I Cochrane-genomgången drogs följande slutsatser: Johannesörtextrakt a) var bättre än placebo för behandling av egentlig depression b) hade ungefär likvärdig effekt som gängse antidepressiva

läkemedel och

c) hade färre biverkningar än gängse antidepressiva läkemedel.

Ett högdoserat extrakt av johannesört (Laif) har nu godkänts i Sverige som växtbaserat läkemedel för behand-ling av lindriga till medelsvåra depressiva episoder (3).

Högdoserade extrakt av johannesört uppvisar i kliniska studier en gradvis insättande effekt på liknande sätt som ti-digare godkända antidepressiva läkemedel av SSRI-typ.

Gastrointestinala besvär, allergiska hudreaktioner, trött-het och rastlöshet kan förekomma som biverkningar. Extrakt av johannesört inducerar aktiviteten av CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 och p-glykoprotein, vilket kan leda till sänkta plasmakoncentrationer och minskad eller utebliven effekt av andra läkemedel. Extrakt av johannesört är därför kontrain-dicerade eller/och ska endast användas med särskild försik-tighet vid samtidig användning av läkemedel som metaboli-seras av dessa enzym. Då indikationen inte är lämplig för egenvård och på grund av den betydande interaktionspoten-tialen är produkter innehållande högdoserade extrakt av jo-hannesört receptbelagda.

Laif ska inte förväxlas med produkter som innehåller andra typer av extrakt av johannesört och som används i lägre dose-ringar vid andra indikationer. Registrering av sådana produk-ter bygger på traditionell användning (se Faktaruta 1).


monoGr afIer

Växtbaserade läkemedel

Laif (extrakt av Hypericum perforatum L, herba [johannesört])ATC-kod: N06AX, övriga antidepressiva medelFilmdragerad tablett, 1 tablett innehåller 900 mg torrt extrakt (extraktionsmedel: 80 % etanol) motsvarande cirka 4 g torkad örtGreen MedicineGodkännandedatum: 2012-02-21. Nationell procedur.

Läkemedelsverkets värderingDepression är ett heterogent tillstånd för vilket ingen behandling kan anses vara den bästa för alla patienter, vare sig effekt- eller biverkningsmässigt. Således finns behov av olika behandlingar, särskilt med alternativa verkningsmekanismer. Högdoserat extrakt av johannesört (Laif) har visats ha antidepressiv effekt vid lindrig till medelsvår egentlig depression även om effektstorleken kan vara överskattad på grund av potentiell selektiv publi-cering eller selektiv rapportering. Dess biverkningsprofil är fördelaktig jämfört med gängse antidepressiva läkemedel. Laif kan således vara ett alternativ av värde för behandling av lindrig till medelsvår egentlig depression. En betydande interaktionspotential begränsar emellertid användningen hos vissa patienter med annan medicinering och doku-mentation som styrker behandlingseffekter vid djup depression saknas.


monoGr afIer

Verksam beståndsdelDen verksamma beståndsdelen i Laif (3) är ett torrt extrakt av Hypericum perforatum L, herba (johannesört). Extraktet framställs genom extraktion av johannesört med etanol (80 %). I själva tabletten ingår ett torrt extrakt som inte inne-håller alkohol. Råvarans (johannesört) och det torra extraktets kvalitet och specifikationer är i överensstämmelse med Eu-ropafarmakopéns monografier för St. John’s Wort och St. John’s Wort Dry Extract, Quantified. En filmdragerad tablett innehåller 900 mg torrt extrakt av johannesört motsvarande cirka 4 g torkad ört, 0,9–2,7 mg hypericin, mer än 55 mg fla-vonoider och mindre än 55 mg hyperforin. En exakt koppling mellan ingående enskilda substanser och terapeutisk effekt är inte bevisad, så extraktet i sin helhet betraktas därför som det aktiva innehållsämnet i produkten.

KlinikBakgrundStudier där extrakt av johannesört uppvisat effekt vid be-handling av depression omnämns i Läkemedelsverkets re-kommendation från 2004 ”Farmakoterapi vid unipolär de-pression hos vuxna och äldre”. Effekten ansågs då ännu inte vara säkerställd, men därefter har ytterligare kliniska pröv-ningar genomförts och publicerats. Effekt och säkerhet har jämförts med placebo och med konventionella antidepressiva läkemedel. 2008 publicerades en systematisk Cochrane-översikt (2) över alla tillgängliga kliniska prövningar av jo-

hannesörtextrakt för behandling av egentlig depression (”major depression”). Översikten refereras kortfattat nedan.

Klinisk effektJohannesörtextrakt har testats i ett stort antal kliniska studier mot depressionssjukdomar sedan 1980-talet. 2008 publice-rades en Cochrane-översikt över samtliga publikt tillgängliga prövningar med johannesörtextrakt vid egentlig depression (2). I översikten inkluderades 29 dubbelblinda kliniska prövningar utförda på sammanlagt 5 489 patienter. I 18 av dessa prövningar ingick en placebogrupp. I 17 studier jäm-fördes johannesörtextrakt med konventionella antidepressiva läkemedel och i sex prövningar ingick både en placebogrupp och en kontrollgrupp med ett antidepressivt läkemedel (fluo-xetin, sertralin, imipramin, citalopram, maprotilin eller amitriptylin).

Depressionens svårighetsgrad hos inkluderade patienter beskrevs som lindrig till medelsvår i 19 av prövningarna och som medelsvår till djup i nio av prövningarna (i en studie angavs ingen beskrivning av svårighetsgraden). Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD) användes i samtliga prövningar som instrument för skattning av depressionens svårighetsgrad. Behandlingsdurationen i prövningarna om-fattade fyra (1 prövning), sex (19), sju (1), åtta (5) eller tolv veckor (4 prövningar). Fyra av prövningarna inkluderade någon form av långtidsuppföljning eller -behandling efter själva prövningens slut.

Faktaruta 1. Den regulatoriska bakgrunden till godkännandet2004 inrättades Kommittén för växtbaserade läkemedel (HMPC) vid det europeiska läkemedelsverket (EMA). HMPC är uppbyggd analogt med EMA:s kommitté för humanläkemedel (CHMP) med en representant från varje medlemsland och fem adjungerade experter. Huvuduppgiften för HMPC är att harmonisera bedömningen av växtbaserade läkemedels kvalitet, ef-fekt och säkerhet inom EU. Verktygen för att åstadkomma denna harmonisering är främst att utfärda vetenskapliga riktlinjer och monografier för växtbaserade material och beredningar som riktar sig dels till nationella läkemedelsmyndigheter, dels till ansökande läkemedelsföretag. Vid utarbetandet av en monografi görs en sammanställning och bedömning av all tillgänglig publicerad vetenskaplig litteratur kring växtens medicinska effekt och säkerhet. Även växtens/beredningens eventuella läke-medelsstatus i medlemsländerna kartläggs. HMPC utfärdar monografier av två slag:

för växtbaserade material/beredningar med • väletablerad medicinsk användning och förväxtbaserade material/beredningar med • traditionell användning.

Begreppen väletablerad medicinsk användning och traditionell användning definieras i läkemedelslagstiftningen. I korthet innebär dessa begrepp:

Väletablerad medicinsk användning Äldre, välkända substanser som använts länge i klinisk praxis kan godkännas som läkemedel med hänvisning till att de har en ”väletablerad medicinsk användning”. För ett sådant godkännande krävs att den aktiva substansen haft en omfattande medi-cinsk användning och varit godkänd som läkemedel i något EU-land under minst tio år, samt att tillräckliga och samstäm-miga data publicerats som visar att substansen har erkänd klinisk effekt och godtagbar säkerhetsmarginal. Begreppet väleta-blerad medicinsk användning tillämpas även vid godkännande av konventionella läkemedel.

Traditionell användningFör att ett växtbaserat material/beredning ska anses ha en traditionell användning krävs att det har haft medicinsk användning under en period av minst 30 år, varav minst 15 år inom EU. Det ska vidare vara styrkt att det inte är skadligt när det används på normalt sätt och att dess effekt vid en viss indikation förefaller rimlig på grundval av långvarig användning och erfarenhet. Det ställs inga krav på att effekten ska styrkas genom resultat av kliniska studier. För produkter som registreras baserat på traditionell användning ska det anges att produkten är ett traditionellt växtbaserat läkemedel och att indikationen uteslutande grundar sig på erfarenhet av långvarig användning.


monoGr afIer

Klinisk effekt, forts.Huvuddelen av prövningarna bedömdes vara av hög kvalitet. Median av kvalitetsindex på Jadadskalan var 5 (av 5 möjliga) och 4,5 (av 6 möjliga) på IV-skalan.

I de 18 jämförande prövningarna av johannesörtextrakt versus placebo svarade signifikant fler patienter på behand-ling (responders baserat på reduktion i värde på HAMD-skalan) med johannesört (54 % responders) än placebo (36 % responders) (combined response rate ratio, RR = 1,48; 95 % KI 1,23–1,77).

Vid slutet av de 18 placebokontrollerade prövningarna var HAMD-värdet i genomsnitt 3,04 (95 % KI 1,78–4,29) punkter lägre i johannesörtgrupperna jämfört med i place-bogrupperna. Signifikant bättre effekter än placebo obser-verades i johannesörtgrupperna efter två, fyra, och sex till åtta veckor, liksom i jämförelsen av HAMD-värdena vid baslinje och behandlingsslut.

I de 17 prövningar där johannesörtextrakt jämförts mot konventionella antidepressiva läkemedel rapporterades anta-let responders baserat på noterade förändringar av värden på HAMD-skalan. Baserat på intention to treat-resultaten var kvoten av sammanlagt antal responders i de båda behand-lingsgrupperna 1,01 för alla 17 prövningarna (95 % KI 0,93–1,09). Uppdelat på jämförelser med äldre antidepres-siva (5 prövningar) och SSRI-läkemedel (12 prövningar) var motsvarande kvoter 1,02 (95 % KI 0,90–1,15) respektive 1,00 (95 % KI 0,90–1,12). Jämförelser av HAMD-värden under prövningens gång och vid slutet av behandlingen be-kräftade bilden från responderanalyserna; inga nämnvärda skillnader i behandlingseffekt av johannesörtextrakt och gängse antidepressiva läkemedel kunde påvisas.

Farmakodynamik och farmakokinetikDen exakta verkningsmekanismen för den antidepressiva effekten av extrakt av johannesört kan inte anses klarlagd. Extrakt av johannesört har rapporterats hämma det synap-tiska återupptaget av neurotransmittorerna noradrenalin, serotonin och dopamin. Behandling med extrakt av johan-nesört orsakar en nedreglering av beta-adrenerga receptorer och förändrar, i likhet med andra antidepressiva medel, beteendet hos djur i olika modeller (t.ex. ”forced swim test”). Substanser ingående i extraktet såsom naftodiantroner (t.ex. hypericin, pseudohypericin), floroglucinderivat (t.ex. hyperforin) och flavonoider har rapporterats bidra till dessa effekter.

Farmakokinetiska data för markörsubstanser finns till-gängliga. Användbarheten av dessa data är emellertid mycket begränsad eftersom en klar koppling mellan klinisk effekt och de enskilda substanserna inte fastställts.

SäkerhetGastrointestinala besvär, allergiska hudreaktioner, trötthet och rastlöshet kan förekomma som biverkningar, men gene-rellt verkar produkter innehållande johannesörtextrakt tole-reras väl. Ljushyllta personer kan reagera med förstärkta symtom av solbränna (t.ex. stickningar, känslighet för kyla eller smärta) vid intensivt solljus.

I de 18 placebokontrollerade prövningarna som ingick i Cochrane-översikten (2) var antalet patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar likvärdiga i johan-nesörtgrupperna och placebogrupperna (OR = 0,92; 95 % KI 0,45–1,88).

I de 17 jämförande prövningarna mellan johannesörtex-trakt och konventionella antidepressiva läkemedel (2) var antalet patienter som avbröt studierna på grund av biverk-ningar betydligt färre i johannesörtgrupperna. I studierna av johannesört jämfört med äldre antidepressiva (TCA) var bortfallsfrekvenserna på grund av biverkningar 2,4 % res-pektive 9,8 % (OR = 0,24; 95 % KI 0,13–0,46).

I studierna av johannesört vs. SSRI var de biverkningsre-laterade bortfallsfrekvenserna 3,6 % respektive 6,8 % (OR = 0,53; 95 % KI 0,34–0,83).

Extrakt av johannesört inducerar aktiviteten av CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 och p-glykoprotein och kan därmed leda till interaktioner med annan läkemedelsbehandling. Mekanismen för induktionen är idag välkänd. Substansen hyperforin, som finns i johannesört, har hög affinitet till den så kallade pregnan X-receptorn, som vid aktivering in-ducerar ett ökat uttryck av nämnda enzymer/transportpro-tein. Det ökade uttrycket av metaboliserande enzymer leder till en snabbare nedbrytning och därmed lägre plasmakon-centration och effekt av det andra läkemedlet.

Samtidig användning med ciklosporin, takrolimus för systemiskt bruk, sirolimus, indinavir, amprenavir och andra proteashämmare, nevirapin, irinotekan och imatinib är kon-traindicerad. Särskild försiktighet bör iakttas vid samtidig behandling med läkemedel som metaboliseras av CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 och p-glykoprotein (t.ex. warfarin, fen-prokumon, amitriptylin, fexofenadin, bensodiazepiner, me-tadon, simvastatin, digoxin, ivabradin, verapamil, finasterid).

Minskning av plasmakoncentrationer av p-piller kan leda till ökad intermenstruell blödning och att den kontraceptiva säkerheten av p-piller minskas. Kvinnor som använder p-piller bör därför komplettera med andra preventivåtgärder.

Innan planerad operation bör tänkbara interaktioner med produkter använda under generell och lokal anestesi beaktas. Om nödvändigt bör johannesörtextraktet utsättas.

Den förhöjda enzymaktiviteten går ner till normala ni-våer inom en vecka efter utsättandet.

Extrakt av johannesört kan medverka till serotonerga ef-fekter såsom illamående, kräkningar, ångest, rastlöshet och förvirring om det kombineras med antidepressiva såsom se-rotoninåterupptagshämmare (t.ex. sertralin, paroxetin, ne-fazodon), buspiron eller triptaner.

LitteraturFinal Community Herbal Monograph on Hypericum perforatum L, 1. herba (well-established use). Assessment Report on Hypericum perfo-ratum L, herba. (www.ema.europa.eu).Linde K, Berner MM, Kriston L. St. John’s wort for major depression. 2. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 4. Art. No.: CD000448. DOI: 10.1002/14651858.CD000448.pub3. Public Assessment Report, Laif, filmcoated tablet 3.

(www.lakemedelsverket.se).


tLv

Xgeva ingår i högkostnadsskyddetXgeva (denosumab) är ett läkemedel som används vid före-byggande behandling av skelettrelaterade händelser hos vuxna med skelettmetastaser från solida tumörer.

Xgeva har i studier visat sig vara effektivare än zoledron-syra på att förebygga skelettrelaterade händelser hos patienter med skelettmetastaser från solida tumörer. Läkemedelskost-naden är högre för Xgeva än för zoledronsyra, men det högre priset uppvägs av lägre administrationskostnader och lägre indirekta kostnader för Xgeva. Detta innebär att be-handlingskostnaden som helhet är lägre för Xgeva än för zoledronsyra.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Xgeva ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.

Beslutet gäller från och med den 6 mars 2012.

Tetmodis ingår i högkostnadsskyddetTetmodis (tetrabenazin) används för behandling av hyper-kinetiska rörelser vid Huntingtons sjukdom. Tetmodis har visat en kostnadsbesparande effekt för det stora flertalet patienter som behandlas med läkemedlet.

TLV beslutar mot denna bakgrund att Tetmodis ska subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.


Cayston ingår i högkostnadsskyddetCayston (aztreonam) är ett antibiotikum för behandling av infektion i luftvägarna med bakterien Pseudomonas aeruginosa hos patienter med cystisk fibros.Cayston tillför en utökad sortimentsbredd till patienter med cystisk fibros som ofta drabbas av resistens. TLV bedömer att kostnaden för läkemedlet är rimlig.

TLV beslutar mot denna bakgrund att Cayston ska sub-ventioneras och ingå i högkostnadsskyddet.


Teysuno ingår i högkostnadsskyddetTeysuno (tegafur, gimeracil, oferacil) används för att lindra och förlänga livet för patienter med avancerad magsäcks-cancer. Teysuno har en liknande effekt som Xeloda. Behandling med Teysudo leder till en lägre totalkostnad än behandling med Xeloda.

TLV bedömer att behandling med Teysuno vid avancerad magsäckscancer är kostnadseffektiv och beslutar att läke-medlet ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet.


Sycrest ingår inte i högkostnadsskyddetSycrest (asenapin) för behandling av maniska episoder hos vuxna med bipolär sjukdom typ-I kommer inte att ingå i högkostnadsskyddet. Företaget har inte visat att Sycrest tillför så mycket nytta att det väger upp den högre kostnaden jämför med olanzapin och risperidon.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Sycrest inte ska subventioneras och inte ingå i högkostnadsskyddet

Beslutet fattades den 22 mars 2012.

Snabbguide till TLVs beslutBeviljas generell subventionXgeva vid förebyggande behandling av skelettrelaterade händelser hos vuxna med skelettmetastaser från solida tumörer ingår i högkostnadsskyddet sedan den 6 mars 2012.

Tetmodis för behandling av hyperkinetiska rörelser vid Huntingtons sjukdom ingår i högkostnadsskyddet sedan den 6 mars 2012.

Cayston för behandling av infektion i luftvägarna med bakterien Pseudomonas aeruginosa ingår i högkostnads-skyddet sedan den 6 mars 2012.

Teysuno vid behandling av avancerad magsäckscancer ingår i högkostnadsskyddet sedan den 23 mars 2012.

Avslag och uteslutningarSycrest för behandling av maniska episoder vid bipolär-I sjukdom hos vuxna kommer inte att ingår i högkostnads-skyddet. Beslutet fattades den 22 mars 2012.

För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketHelena Roslund, Box 22520, 104 22 StockholmKontakt vid frågor: [email protected]

Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketTLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.

Utträde ur förmånerna den 1 april 2012GlaxoSmithKline ABCervarix, injektionsvätska, suspension, förfylld spruta, för-fylld spruta 1 × 0,5 mL, med en nål.

Meda ABLederspan, injektionsvätska, suspension, 20 mg/mL, injektionsflaska, 50 × 1 mL

Mylan ABRisperidon Mylan, filmdragerad tablett, 0,25 mg, blister, 20 tabletter.

Risperidon Mylan, filmdragerad tablett, 0,25 mg, plast-burk, 500 tabletter.

Risperidon Mylan, filmdragerad tablett, 0,5 mg, blister, 20 tabletter.

Risperidon Mylan, filmdragerad tablett 0,5 mg, plastburk, 500 tabletter.

Risperidon Mylan, filmdragerad tablett, 0,5 mg, blister, 60 tabletter.

Risperidon Mylan, filmdragerad tablett, 1 mg, blister, 60 tabletter.

Risperidon Mylan, filmdragerad tablett, 1 mg, plastburk, 500 tabletter.



Risperidon Mylan, filmdragerad tablett, 2 mg, plastburk, 500 tabletter.




Karvedilol Mylan, filmdragerad tablett, 12,5 mg, blister, 28 tabletter.

Karvedilol Mylan, filmdragerad tablett, 12,5 mg, burk, 100 tabletter.

Karvedilol Mylan, filmdragerad tablett, 25 mg, burk, 100 tabletter.

Karvedilol Mylan, filmdragerad tablett, 25 mg, blister, 28 tabletter.


Karvedilol Mylan, filmdragerad tablett, 6,25 mg, burk, 100 tabletter.


Karvedilol Scand Pharm, filmdragerad tablett, 12,5 mg, burk, 250 tabletter.


Karvedilol Scand Pharm, filmdragerad tablett, 12,5 mg, blister, 28 tabletter.

Karvedilol Scand Pharm, filmdragerad tablett, 25 mg, blister, 28 tabletter.

Karvedilol Scand Pharm, filmdragerad tablett, 25 mg, burk, 100 tabletter.

Karvedilol Scand Pharm, filmdragerad tablett, 3,125 mg, blister, 28 tabletter.



Milodimyl, tablett, 10 mg, blister, 30 tabletter.Milodimyl, tablett, 10 mg, blister, 100 tabletter.Milodimyl, tablett, 5 mg, blister, 30 tabletter.Milodimyl, tablett, 5 mg, blister, 100 tabletter.Sertralin Mylan, filmdragerad tablett, 100 mg, blister,

30 tabletter.Sertralin Mylan, filmdragerad tablett, 100 mg, burk,

250 tabletter.Sertralin Mylan, filmdragerad tablett, 100 mg, blister,

100 tabletter.Sertralin Mylan, filmdragerad tablett, 50 mg, burk,




30 tabletter.Simvastatin Mylan, filmdragerad tablett, 10 mg, plast-

burk, 250 tabletter.Simvastatin Mylan, filmdragerad tablett, 10 mg, plast-

burk, 100 tabletter.Simvastatin Mylan, filmdragerad tablett, 10 mg, blister

(endos), 50 tabletter.Simvastatin Mylan, filmdragerad tablett, 10 mg, blister,

30 tabletter.Simvastatin Mylan, filmdragerad tablett, 20 mg, blister

(endos), 50 tabletter.Simvastatin Mylan, filmdragerad tablett, 20 mg, blister,


burk, 100 tabletter.Simvastatin Mylan, filmdragerad tablett, 20 mg, blister,


burk, 250 tabletter.Simvastatin Mylan, filmdragerad tablett, 40 mg, blister,


burk, 100 tabletter.


tLv



tLv


Venlafaxin Mylan, depotkapsel, hård, 150 mg, blister, 30 kapslar.




Sandoz A/SLinatil comp, tablett, 20 mg/12,5 mg, blister, 100 tabletter.

Simvastatin Sandoz, filmdragerad tablett, 10 mg, blister, 50 × 1 tabletter.

Sanofi-Aventis ABLantus (OptiClik), injektionsvätska, lösning i cylinder-

ampull, 100 enheter/mL, cylinderampull, 5 × 3 mL.Lantus (OptiSet), injektionsvätska, lösning i förfylld

injektionspenna, 100 enheter/mL, förfylld penna, 5 × 3 mL.Coramil, depotkapsel, hård, 200 mg, blister, 98 depot-

kapslar.Panocod, brustablett, 500 mg/30 mg, strip, 20 brus-

tabletter.Granocyte, pulver och vätska till injektions-/infusions-

vätska, 13 miljoner IE/mL, injektionsflaska + förfylld spruta, 5 × 1 mL rekonstituerad (I + II).

Daonil, tablett, 3,5 mg, glasburk, 500 tabletter (sjukhus-förpackning).

Insuman Basal, injektionsvätska, suspension, 100 IE/mL, injektionsflaska, 1 × 5 mL.

Insuman Basal, injektionsvätska, suspension, 100 IE/mL, cylinderampull, 4 × 3 mL.

Insuman Basal OptiSet, injektionsvätska, suspension i förfylld injektion, 100 IE/mL, förfylld injektionspenna 4 × 3 mL.

Insuman Comb 25, injektionsvätska, suspension, 100 IE/mL, cylinderampull, 4 × 3 mL.

Insuman Comb 25 OptiSet, injektionsvätska, suspension i förfylld injektion, 100 IE/mL, förfylld injektionspenna, 4 × 3 mL.

Insuman Rapid, injektionsvätska, lösning, 100 IE/mL, cylinderampull, 4 × 3 mL.

Insuman Rapid, injektionsvätska, lösning, 100 IE/mL, injektionsflaska, 1 × 5 mL.

Insuman Rapid OptiSet, injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna, 100 IE/mL, förfylld injektionspenna, 4 × 3 mL.

Insuman Comb 25, injektionsvätska, suspension, 100 IE/mL, injektionsflaska, 1 × 5 mL.

Lomudal, ögondroppar, lösning i endosbehållare, 40 mg/mL, endosbehållare, 60 st (6 × 10 st).

Lomudal, ögondroppar, lösning, 20 mg/mL, droppflaska, 13,5 mL.

Ditropan, tablett, 5 mg, tryckförpackning, 20 tabletter.Triatec, tablett, 5 mg, burk, 500 tabletter.Gensumycin, injektionsvätska, lösning, 40 mg/mL,

injektionsflaskor, 10 × 5 × 2 mL.

Vitaflo Scandinavia ABAlkeran, pulver och vätska till injektionsvätska, lösning, 50 mg, injektionsflaskor 1 × (I + II).

Eusaprim, koncentrat till infusionsvätska, lösning, 16 mg/mL + 80 mg/mL, glasampuller 10 × 5 mL.

Trandate, injektionsvätska, lösning, 5 mg/mL, glasampuller, 5 × 20 mL.

Utträde ur förmånerna den 1 maj 2012Accord Healthcare ABDonepezil Accord, filmdragerad tablett, 5 mg, blister, 28 tabletter.

Donepezil Accord, filmdragerad tablet, 10 mg, blister, 28 tabletter.

Orifarm Generics ABAtenolol Copyfarm, tablett, 25 mg, kalenderförpackning, 28 tabletter.

Orion Pharma ABZyloric, tablett, 100 mg, tryckförpackning, 100 tabletter.

Sandoz A/SFentanyl Hexal, depotplåster, 100 mikrogram/timme,

påse, 5 × 1 plåster.


tLv


De nya läkemedelsförmånerna – ett produktinriktat system med två subventionsmöjligheter.

• Generell subvention innebär att ett läkemedel är subventionerat för hela det godkända användningsområdet.

• begränsad subvention innebär att ett läkemedel bara är subventionerat för ett visst användningsområde.

Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS

du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från tLv. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via rss. det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill.

B

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standar-disation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health econo-mics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal

Postadress/Postal address: P.o. box 26, se-751 03 Uppsala, sWeden. besöksadress/visiting address: dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala

telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se e-mail: [email protected]

Tidigare utgivna nummer

Behandlingsrekommendation:Ingen rekommendation i detta nummer.

Monografier:Edurant (rilpivirin)Sativex (nabiximols)Procox (emodepsid och toltrazuril)

Nummer 1: 2012

Information från Läkemedelsverket 2012(23)1

Behandlingsrekommendationer:Antiretroviral behandling av HIV-infektion.

Profylax och behandling av invasiv svampinfektion vid hematologisk sjukdom samt efter stamcells-transplantation.

Monografier:StartvacTrocoxil (mavacoxib)

Nummer 3: 2011


Behandlingsrekommendation:Läkemedelsbehandling av psoriasis.

Monografier:Azyter (azitromycin)Halaven (eribulin)Pradaxa (dabigatranetexilat) – kompletterande monografiTrobalt (retigabin)Firmagon (degarelix)Plenaxis (abarelix)

Nummer 4: 2011


Behandlingsrekommendation:Behandling av och profylax mot influensa med antivirala medel.

Monografier:Bydureon (exenatid)Lucentis (ranibizumab) – ny indikationYellox (bromfenak)Zoely/IOA (nomegestrolacetat, östradiol)Xeplion (paliperidonpalmitat)

Nummer 5: 2011


Behandlingsrekommendation:Läkemedelsbehandling av hepatit C-virusinfektion hos vuxna och barn.

Monografier:Detremin (kolekalciferol)Ozurdex (dexametason) – ny indikationXgeva (denosumab)

Nummer 6: 2011


Behandlingsrekommendation:Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom (IBD).

Monografier:Buccolam (midazolam)Jetvana (cabazitaxcel)Prevenar 13

Nummer 2: 2012


information från läkemedelsverket #3 2012

Documents