information från läkemedelsverket nr 1 2013

www.lakemedelsverket.se

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 24 • nummer 1 • februari 2013

Vad gör man på Läkemedelsupplysningen?Med bred kompetens och generösa telefontider utgör Läkemedelsupplysningen ett viktigt stöd till allmänheten för frågor som rör läkemedel. Hit kan man ringa och i lugn och ro ställa frågor om sina eller sina anhörigas mediciner.

sid 19

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • stan-dardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health eco-nomics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •

TLV informerarsid 50

Nya läkemedelIncivo (telaprevir) Victrelis (boceprevir) Nevanac (nepafenak) – ny indikation Zinforo (ceftarolinfosamil) Atopica (ciklosporin) Cardalis vet. (benazepril + spironolakton) Fortekor vet. (benazeprilhydroklorid) – ny indikation Prascend (pergolidmesilat) Purevax Rabies

sid 25Uppdaterade riktlinjer för utveckling av diabetesläkemedelDen europeiska läkemedelskommittén (CHMP) har antagit uppdaterade riktlinjer för utveckling av läkemedel vid behandling av diabetes mellitus. De viktigaste förändringarna är skärpta krav på information om säkerhet samt uppdaterade krav när det gäller studier på barn.

sid 14

Nya cancerläkemedelLäkemedelsverket presenterar i denna översiktsartikel de tre nya centralt godkända cancerläkemedlen Xalkori, Pixuvri och Jakavi som godkänts i EU det senaste året. Informationen är hämtad från produktresumeér och European Public Assessment Reports (EPAR). En kort värdering av varje läkemedel presenteras också.

sid 11

Compassionate Use Program (CUP) – utökad tillgänglighet till läkemedel under utveckling i svensk sjukvårdFörutom licensförskrivning och kliniska prövningar finns sedan juli 2012 möjlighet att via så kallat Compassionate Use Program ansöka om användning av ett icke godkänt läkemedel som är under utveckling inom EU. Programmet är framför allt till för patienter med särskilda behov inom terapiområden där läkemedelsutvecklingen sker i snabb takt.

sid 17

Information från LäkemedelsverketBox 26, 751 03 UppsalaTelefon 018-17 46 00Telefax 018-54 85 66E-post: [email protected]

Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman

Redaktion: Kristina Bergström, Christina Hambn, Theresa Larsdotter och Pernilla Örtqvist.Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Medicinsk information

ISSN 1101-7104 Tryck: Taberg Media AB, 2012

Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.

2 • InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 1: 2013

LedarsIda

Christina Åkerman Generaldirektör

Välkommen till ett nytt och händelserikt 2013 Läkemedelsverket fortsätter att utvecklas som organisation för att säkerställa ett effektivt regulatoriskt arbete och en god tillsyn – båda med en fortsatt hög kvalitet. Från och med den 1 januari 2013 har vi en ny organisation (se organogram på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se, Om Lakemedelsverket, Organisation) som på ett tydligt sätt ska visa våra olika ansvarsområden och göra det lätt att ta kontakt med oss. Vår ambition är att möta omvärldens alltmer kom-plexa utmaningar på ett öppet, proaktivt och profession-ellt sätt och genom detta bidra till att stärka patientsäkerheten och skapa förutsättningar för en jämlik vård och omsorg.

I årets första nummer av Information från Läkemedels-verket skriver vi om den reviderade licensföreskriften LVFS 2008:1 (ändring LVFS 2012:21) som syftar till att garantera alla patienter – både människor och djur – säkra och effek-tiva läkemedel när godkända läkemedel inte finns tillgäng-liga. Avsikten med ändringarna är att göra regelverket tydli-gare och lättare att tillämpa samt att underlätta valet av licensläkemedel. Ändringarna gäller från och med den 1 oktober 2012. Licenser beviljade före den 1 oktober 2012 omfattas dock inte av förändringarna.

Vidare kan du på sidan 17 läsa om compassionate use pro-gram (CUP) – ett program som Läkemedelsverket introdu-cerar för svensk sjukvård och som är ett komplement till li-censförskrivning. Syftet med CUP är att öka patienters tillgänglighet till läkemedel under utveckling inom EU och att möjliggöra ett EU-gemensamt förfarande. Programmet

riktar sig till patienter med kroniska eller allvarligt försva-gande sjukdomar samt till patienter med sjukdomar som anses vara livshotande och som inte kan behandlas på ett tillfredsställande sätt med godkända läkemedel. Läkemedel som tillhandahålls inom programmet ska finnas tillgängliga ända till dess att de marknadsförs på vanligt sätt.

Den europeiska läkemedelskommittén CHMP (Com-mittee for Medicinal Products for Human Use) antog i no-vember 2012 en reviderad version av riktlinjerna för utveck-ling av läkemedel för diabetes mellitus. De viktigaste förändringarna gäller information om säkerhet, i synnerhet vad gäller effekter på hjärta-kärl, samt uppdaterade krav på studier på barn. Mer om detta finns att läsa på sidan 14.

I Läkemedelsverkets uppdrag ingår att tillhandahålla partsobunden information om läkemedel till både yrkes-verksamma inom hälso- och sjukvård och allmänhet. I detta nummer presenterar vi en viktig kanal till allmänheten, Lä-kemedelsupplysningen. Där arbetar apotekare och recepta-rier med att besvara frågor om läkemedel, i huvudsak per telefon. Tjänsten är bemannad på vardagar klockan 8–20 och under 2012 togs nästan 125 000 samtal emot.

Slutligen vill jag önska dig ett bra och givande 2013! Och tveka inte att höra av dig till oss om du har synpunkter, önskemål, idéer eller frågor.

InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 1: 2013 • 3

Försäljningen av Tredaptive upphör ......................... 4Varannan ”naturlig” bantningsprodukt innehöll läkemedel ................................................... 4Nya krav på rapportering av kosmetikabiverkningar inom EU .............................................. 5Inga odeklarerade läkemedelssubstanser i kosttillskott för leder .............................................. 8Ny plats för information om olagliga läkemedel på www.lakemedelsverket.se .................................... 10Granskning av kortverkande beta-agonister ........... 10 Nya cancerläkemedel ............................................... 11Uppdaterade riktlinjer för utveckling av diabetesläkemedel ................................................ 14Licensföreskriften reviderad för att förtydliga och underlätta reglerna ............................................ 16Compassionate Use Program (CUP) – utökad tillgänglighet till läkemedel under utveckling i svensk sjukvård ...................................... 17Läkemedelsupplysningen ger oberoende svar på allmänhetens frågor .......................................... 19Kombinerade p-piller och risk för blodpropp ........ 20Två nya ämnen narkotikaklassade ........................... 20Ny kommitté ska öka läkemedelssäkerheten .......... 21Läkemedelsanvändningen vid ADHD följs löpande ............................................................. 22Säkrare användning av vävnadslim minskar risken för gasemboli ................................................ 22Granskning av infusionslösningar som innehåller hydroxietylstärkelse ............................... 23Läkemedelsverket utreder om apotek har bedrivit partihandel utan tillstånd ......................... 23

Tandvårds- och läkemedels- förmånsverket informerarTLV informerar ........................................................ 50

Nyheter och rapporter

Innehåll

Nya läkemedel

Introduktion till monografier för Incivo och Victrelis ............................................................. 25Incivo (telaprevir) .................................................... 25Victrelis (boceprevir) ............................................... 30Nevanac (nepafenak) – ny indikation ...................... 36Zinforo (ceftarolinfosamil) ...................................... 38Atopica (ciklosporin) ................................................ 41Cardalis vet. (benazepril + spironolakton) .............. 43Fortekor vet. (benazeprilhydroklorid) – ny indikation .......................................................... 44Prascend (pergolidmesilat) ....................................... 46Purevax Rabies .......................................................... 48

Tidigare utgivna nummer

Tidigare utgivna nummer ......................................... 56

Frågor till Läkemedelsverket

Frågor till Läkemedelsverket ................................ 24

Marknadsföringstillståndet för Tredaptive, som inne-håller nikotinsyra och laropiprant, kommer att upphöra. Tredaptive kommer inte att finnas tillgängligt på apotek från den 21 januari 2013.

Läkemedelsverket har tidigare informerat om att en utred-ning av nyttan och riskerna med Tredaptive inletts av den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA efter att en studie, (HPS2-THRIVE) inte kunnat visa att risken för allvarliga hjärt-kärlsjukdomar var lägre när Tredaptive kombinerades med statiner än med enbart statinbehandling. Samtidigt vi-sade studien på en högre frekvens av allvarliga biverkningar i patientgruppen som behandlades med Tredaptive och stati-ner. PRAC, den europeiska säkerhetskommittén (Pharma-covigilance Risk Assessment Committee) rekommenderade i början av januari att marknadsföringstillståndet skulle upphöra. Den europeiska läkemedelskommittén CHMP följer PRACs rekommendation, och har överlämnat den till

Europeiska kommissionen som kommer att fatta det slutgil-tiga beslutet.

Parallellt har företaget som marknadsför Tredaptive be-slutat att inte tillhandahålla läkemedlet från och med den 21 januari 2013.

Information till patienterPatienter som behandlas med Tredaptive bör boka en •tid för återbesök hos sin läkare för att diskutera fortsatt behandling.

Information till vårdpersonalTredaptive kan inte längre förskrivas och patienter bör •erbjudas andra behandlingsalternativ. Farmacevter på apotek bör hänvisa patienter som har •recept på Tredaptive till behandlande läkare.


nyheter och r apporter

Nyheter och rapporterSöker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se, publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat.Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om.

Försäljningen av Tredaptive upphör

Varannan ”naturlig” bantningsprodukt innehöll läkemedelBantningsprodukter marknadsförs ofta med beskriv-ningen om att de ska vara ”naturliga”. Nya analysresultat från Läkemedelsverket visar att läkemedelssubstanser som inte står med på förpackningen är vanligt förekom-mande i dessa produkter.

Läkemedelsverket har analyserat 43 produkter genom ett samarbete med Tullverket. Av dem betraktades 21 som läke-medel då de innehöll substanserna sibutramin, orlistat, sil-denafil, fluoxetin och/eller yohimbin. I 18 av 21 produkter var innehållet av läkemedelssubstans inte deklarerat på för-packningen och ingen av produkterna i samarbetsprojektet är godkända läkemedel.

– Hela 19 av de analyserade produkterna innehöll sibutra-min och tre av dem innehöll dubbelt så mycket sibutramin per doseringsenhet som de godkända läkemedlen gjorde vilket är skrämmande, säger Marie Kerttu, utredare på Lä-kemedelsverket.

Sibutramin fanns tidigare i godkända läkemedel för be-handling av fetma men drogs tillbaka 2010 eftersom det fanns risk för hjärtinfarkt och stroke. Substansen ansågs

heller inte lämplig för patienter med psykisk sjukdom efter-som den påverkar signalsubstanser i hjärnan.

Svenska konsumenter tar en stor risk när de beställer dessa bantningsprodukter från oseriösa webbplatser även om pro-dukterna marknadsförs som naturliga och ofarliga för hälsan. Förutom biverkningsrisken ökar även risken för interaktioner med andra, godkända läkemedel som personen använder. Både biverkningar och interaktioner blir svåra att spåra ef-tersom substanserna inte finns deklarerade på bantningspro-dukternas förpackningar.

För att kunna analysera innehållet i dessa bantningspro-dukter och få en bild av vad de verkligen innehåller startade ett samarbete med Tullverket försommaren 2012. Arbetet var begränsat till postförsändelser som kom till Stockholm/Arlanda och som valdes ut från länder utanför EU av Tull-verkets personal.

Läkemedelsverkets laboratorium har sedan analyserat produkterna. Urvalet av produkterna representerade därmed de produkter som svenska konsumenter faktiskt beställer från länder utanför EU.



– Vi ser dagligen bantningsprodukter vid våra kontroller i postflödet och det framgår inte alltid av förpackningen att den innehåller förbjudna substanser, säger Magnus Berze-lius, gruppchef vid Tullverkets gränsskydd.

Läkemedelsverket och Tullverket vill uppmana till försik-tighet vid inköp av ”naturliga” bantningsprodukter eftersom

de kan innehålla odeklarerade läkemedelssubstanser. Vid misstanke om att man fått biverkningar bör man

kontakta sjukvården samt skicka in en biverkningsrapport till Läkemedelsverket. Blanketter samt information om hur man rapporterar biverkningar finns på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se.

Exempel på produkter som analyserats. Foto: Läkemedelsverkets laboratorieenhet.

Nya krav på rapportering av kosmetikabiverkningar inom EUDe flesta av oss använder dagligen tvål och andra kosme-tiska produkter och för vissa personer medför detta hudbesvär och andra problem. Hittills har biverknings-rapporteringen varit frivillig, men under 2013 blir tillver-kare, importörer och distributörer skyldiga att rappor-tera allvarliga biverkningar. Sjukvårdspersonal omfattas inte av dessa krav, men Läkemedelsverket vill ändå upp-mana till rapportering av alla fall som sjukvården får kännedom om.

Rapportering idagKosmetiska produkter används dagligen av de flesta av oss. Exempel på sådana produkttyper ges i Faktaruta 1. Vi på Läkemedelsverket har sedan 1989 tagit emot rapporter om

biverkningar, eller som det nu heter i bestämmelserna ”oön-skade effekter” på människors hälsa, av kosmetiska produkter och utrett dem på ett sätt som liknar systemet för läkeme-delsbiverkningar. Detta innebär att vi bland annat har infor-merat ansvarigt företag om rapporten, avkrävt företaget vissa uppgifter och gjort en sambandsbedömning.

Per år har dock endast ett 50-tal sådana rapporter kommit in till Läkemedelsverket. De flesta av dessa har kommit från hudläkare och gällt allergiska eksem. Rapportering av bi-verkningar av kosmetika har hittills varit frivillig, även om Läkemedelsverket på olika sätt uppmuntrat till den. Många fall rapporteras tyvärr inte och rapporterna är viktiga som underlag för vår tillsyn. Liknande system har under senare år införts i några andra länder inom EU.

Prospektiv studie vid fem hudklinikerI ett försök att öka och underlätta rapporteringen initierade vi en studie (1) vid fem hudkliniker i Sverige (Malmö, Göteborg, Uppsala, Örebro, Jönköping). Studien pågick prospektivt under sex månader 2008–2009, och alla patienter som lapp-testades på grund av misstanke om kontaktallergi inkludera-des. Vid positivt test mot egna kosmetiska produkter skickade testpersonalen journalkopior, testprotokoll och foton eller fotokopior av produkternas etiketter (inklusive satsnummer) som en sedvanlig rapport till Läkemedelsverket. Vid negativt test skickades avidentifierade kopior av testprotokollen. An-delen patienter som testats mot egen kosmetika sattes också i relation till det totala antalet utförda standardtester under perioden.

Resultaten framgår av Figur 1. Av de 948 patienter som inkluderades, testades en tredjedel (316) också mot egen kosmetika. Kontaktallergi mot en eller flera egna produkter påvisades hos 15 % (48 personer) av dessa. Sammantaget var alltså var tjugonde patient som testades på misstanke om kontaktallergi allergisk mot någon eller några av sina egna kosmetiska produkter. Antalet rapporter till Läkemedelsver-ket tredubblades under studieperioden jämfört med motsva-rande period tidigare år och handläggningstiderna minskade, eftersom uppgifterna om produkterna var mer fullständiga redan från början.

Allvarliga oönskade effekter av kosmetiska produkterUnder år 2013 införs krav inom hela EU (2) på rapportering av så kallade allvarliga oönskade effekter till tillsynsmyndig-heterna (Faktaruta 2 och Figur 2). I Sverige är Läkemedels-verket tillsynsmyndighet. Rapporteringskravet gäller tillver-kare/importörer (så kallade ansvariga personer) och

distributörer (övriga i handelsleden). Tillsynsmyndigheterna ska bedöma rapporten och skicka informationen vidare till de andra ländernas myndigheter. Den ansvariga personen måste också informeras om rapporten kommer från annat håll. Observera att minimikrav för vidarerapportering inom EU är att det finns en identifierbar rapportör, beskrivning av den oönskade effekten, när den började samt specifikt namn på den aktuella produkten. Något krav på sjukvården eller kon-sumenten införs dock inte gemensamt inom EU, utan detta måste i så fall införas nationellt. Sverige kommer inte att in-föra någon sådan skyldighet, men Läkemedelsverket vill uppmana även dessa parter att rapportera alla oönskade ef-fekter som de får känne-dom om. Information från sjukvården kommer att vara till stor hjälp för att göra en korrekt bedöm-ning av rapporterna. Rapporterna kommer att vara ett viktigt underlag för myndigheterna vid övervägande om tillsynsåt-gärder mot produkter och företag på marknaden.



Faktaruta 1. Exempel på kosmetiska produkter.

hudkrämeransiktsmaskerpudertvålparfymBadpreparathårborttagningsproduktertranspirationsmedelhårvårdsprodukterrakningsprodukterÖgonsminkLäppstiftmunvårdsprodukternagelprodukterIntimhygienproduktersolskyddsprodukterBrun-utan-solprodukterhudblekmedelantirynkprodukter

Faktaruta 2. Allvarlig oönskad effekt på människors hälsa av en kosmetisk produkt.

en oönskad effekt är en negativ inverkan på människors hälsa vid normal eller rimligen förutsebar användning, som leder till tillfällig eller bestående funktionsnedsätt-ning, funktionshinder, sjukhusvård, missbildning eller en allvarlig omedelbar risk eller till döden.

Figur 1. Resultat för alla lapptestade patienter vid fem hudkliniker under sex månader år 2008–2009.

Basserie948

Egen kosmetika

Ja

Positiv test egen

kosmetika

Ja

Nej

Nej

632

268

316

48

Ökad rapportering önskasFör att få en bättre överblick över de besvär som kosmetiska produkter orsakar användarna, önskar vi att samtliga fall som sjukvården får kännedom om rapporteras till oss. För att underlätta detta kommer Läkemedelsverket att utveckla speciella blanketter som kan användas vid rapporteringen. Blanketter avsedda att användas av konsum-enter kommer också att tas fram. Blanketter och instruktioner för hur rap-porteringen kan ske kommer då att finnas på vår webbplats, www.lakemedelsverket.se. Till dess att särskilda blanketter finns tar vi tacksamt emot rapporter på samma sätt som hittills.

Referenser1. Tammela M, Lindberg M, Isaksson M, Inerot A, Rudel J, Berne B. Patch testing with own cosmetics – a prospective study of testing and reporting of adverse effects to the Swedish Medical Products Agency. Contact Dermatitis 2012;67:42–6.2. Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1223/2009 av den 30 november 2009 om kosmetiska produkter.



Figur 2. Rapportering av allvarliga oönskade effekter av kosmetiska produkter.

Konsumenten

Tillverkare/importör Distributör Sjukvården

Röd linje = obligatoriskGrön linje = frivillig

Foto: Shutterstock.



Inga odeklarerade läkemedelssubstanser i kosttillskott för leder Läkemedelsverket har köpt in och analyserat 27 produkter som marknadsförs som kosttillskott för leder. Labora- torieanalyser har visat att inga smärtlindrande läkemedelssubstanser som normalt finns i värktabletter finns i de analyserade kosttillskotten. Projektet är en uppföljning efter fynd av substansen nimesulid i kosttillskott 2009, som orsakade flera allvar-liga biverkningar hos konsumenter. Läsarenkät

Hjälp oss med att svara på några frågor om vår tidskrift

Information från Läkemedelsverket

Undersökta produkter för ledhälsa. Foto: Läkemedelsverkets laboratorieenhet.

2009 gick Läkemedelsverket ut med en varning efter att ett kosttillskott för ledbesvär spetsat med läkemedelssubstansen nimesulid hade gett allvarliga symtom hos konsumenter. Produkten såldes i stor skala i svenska hälsokostbutiker.

Läkemedelsverket har följt upp detta under 2012 och köpt in 27 olika kosttillskott inom segmentet ”ledhälsa” från etablerade återförsäljare av hälsokost i butiker och på nätet. Produkterna hade ett deklarerat innehåll av till exem-pel ingefära, gurkmeja och nypon.

– Vi har inte undersökt om produkterna har någon effekt eller om de innehåller vad som utlovas av innehållsdeklara-tionen, men vi hittar inget som tyder på att produkterna innehåller substanser som finns i värkläkemedel, säger Maria Gustafsson, utredare på Läkemedelsverket.

Läkemedelsverkets laboratorium undersökte om produk-terna innehöll någon läkemedelssubstans som används i värkläkemedel. Inga sådana substanser kunde dock påvisas i produkterna.

– Det är ett positivt resultat, säger Maria Gustafsson. Om man köper kosttillskott på nätet är det ändå ett gott råd att undvika de aktörer som till exempel saknar tydliga kontakt-uppgifter eller som utlovar vidlyftiga medicinska effekter. Det finns ett problem med oseriösa webbplatser som säljer produkter som spetsats med odeklarerade läkemedelssub-stanser. Problemet är stort främst bland produkter för bantning och potens. Att använda sådana produkter innebär en stor risk eftersom effekter och biverkningar är okända. Produkterna kan också påverka effekten av läkemedel som tas samtidigt.



LäsarenkätHjälp oss med att svara på några

frågor om vår tidskrift Information från Läkemedelsverket

Enkäten hittar du på

www.lakemedelsverket.se/lasarenkat



Granskning av kortverkande beta-agonister

Den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhets-kommitté PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) har påbörjat en granskning av kortverkande beta-agonister för att bedöma deras säkerhet och effektivitet när de används för att förhindra förtidig förlossning.

Kortverkande beta-agonister används allmänt i Europa för behandling av astma. I flera europeiska länder är vissa kort-verkande beta-agonister också godkända för att hämma sammandragningar vid för tidigt värkarbete, eftersom de slappnar av musklerna i livmodern. När läkemedlen används för detta ändamål ges de vanligtvis i form av injektioner, som tabletter eller som stolpiller. Man använder då också högre doser än vid astmabehandling.

På grund av de högre doserna finns en känd risk för biverk-ningar som påverkar hjärta och blodkärl med dessa läkemedel när de används för att förhindra förtidig förlossning. Infor-mationen till förskrivare innehåller säkerhetsvarningar och läkemedlen får inte användas till patienter som har en ökad risk för hjärt-kärlsjukdom. Dessutom finns det osäkerhet om effektiviteten vid långvarig användning av dessa läkemedel (mer än 48 timmar) för att förhindra förtidig förlossning.

Den europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA, kommer nu att utvärdera nytta-riskförhållandet för kortverkande beta-agonister när dessa läkemedel används för att före-bygga förtidig förlossning.

Ny plats för information om olagliga läkemedel på www.lakemedelsverket.seLäkemedelsverket har skapat en speciell plats för infor-mation om olagliga läkemedel på vår webbplats. Tanken är att allmänheten ska vända sig hit för att få tillförlitlig information och nyheter om olagliga läkemedel. Olag-liga läkemedel kan till exempel vara förfalskningar av ett godkänt läkemedel, kosttillskott med ett otillåtet innehåll, eller helt verkningslösa produkter som säljs som läkemedel. Det är okontrollerade produkter som man inte har någon möjlighet som konsument att be-döma kvaliteten och effekten på.

Kika in på www.lakemedelsverket.se/malgrupp/Allmanhet/

Konsumenter i Sverige kommer huvudsakligen i kontakt med olagliga läkemedel via oseriösa webbplatser – med verksamhet i Sverige och/eller i andra länder. Det kan handla om olagliga internetapotek och tveksamma webbplatser som säljer recept-belagda läkemedel, läkemedelssubstanser och produkter som liknar läkemedel som kosttillskott och kosmetika. Försälj-ningen sker utan krav på recept eller efter endast bristfällig ”onlinekonsultation”. Försäljarna kan ge sken av att vara ser-iösa och skriver att legitimerade läkare och godkända apotek är inblandade i verksamheten fast det i själva verket inte är så.

För konsumenter är det i regel omöjligt att av-göra om produkterna är av bra eller dålig kvalitet eller om de är lagliga eller olagliga.

Som en del av arbetet med att främja folk-hälsan har vi skapat en speciell plats för olagliga läkemedel på vår webbplats. Hit kan konsu-menter vända sig med frågor, funderingar och för att få information om olagliga läkemedel.

Effektmått Studie A (n = 125) Studie B (n = 261)

objektiv responsfrekvens – % (95 % kI) 60 (51; 69) 53 (47; 60)

responsens varaktighet – veckor (95 % kI) 48,1 (35,7; 64,1) 42,9 (36,1; 49,7)

progressionsfri överlevnad, pfs median månader (95 % kI) 9,2 (7,3; 12,7) 8,5 (6,5; 9,9)

sannolikhet för överlevnad vid 12 mån % (95 % kI)a 72 (63; 80) 69 (49; 71)

Tabell I. Effektdata från de två registreringsgrundande studierna.

a = beräknat med Kaplan Meier-metoden.



Nya cancerläkemedel

Här presenteras kort några av de cancerläkemedel som godkänts i EU/Sverige under det senaste året. Urvalet har begränsats till nya substanser som blivit centralt godkända i EU. I det följande presenteras Jakavi, Pix-uvri och Xalkori. Informationen är hämtad från pro-duktresumeér och European Public Assessment Reports (EPAR), dokument som är tillgängliga på den europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats (www.ema.europa.eu). Läkemedel som tidigare presenterats i monografier eller i monografier som kommer att publiceras inom kort är inte inkluderade i denna text. Detta gäller Zelboraf, Dacogen, Inlyta, Caprelsa och Adcetris.

Icke-småcellig lungcancer (NSLC)Xalkori (crizotinib)Xalkori är indicerat för behandling av vuxna med tidigare behandlad anaplastiskt lymfomkinas (ALK)-positiv avance-rad icke-småcellig lungcancer (NSCLC).

Xalkori är en selektiv hämmare av ALK-receptortyrosin-kinas (RTK) och dess onkogena varianter (det vill säga ALK-fusioner och vissa ALK-mutationer). Det har tidigare visats att förekomst av dessa onkogena varianter är en negativ pre-diktiv faktor vid behandling med EGFR-blockerare.

Användning av Xalkori som monoterapi vid behandling av ALK-positiv avancerad NSCLC har undersökts i två enarm-ade multicenterstudier (studie A-A8081001 och studie B-A8081005, Tabell I). Båda studierna inkluderade tidigare systemiskt behandlade patienter där adenokarcinom domi-nerade som histologi (98 % och 93 % i respektive studie). Prim-ärt effektmått i båda studierna var sammanlagd re-sponsfrekvens (ORR). Sekundära effektmått var responsens varaktighet, progressionsfri överlevnad (PFS) och total över-levnad (OS). Jämförande effektdata från randomiserade kli-niska prövningar är ännu inte tillgängliga.

Det noterades att sjutton patienter som inkluderades i studie B hade asymtomatiska hjärnmetastaser som inte strål-behandlades. Hos åtta (47 %) av dessa påvisades en respons i hjärnan som var jämförbar med eller överskred den systemiska tum-örresponsen varav två (25 %) fick komplett respons.

Vad avser biverkningsprofilen var de vanligaste biverk-ningarna oavsett svårighetsgrad synrubbningar, illamående, kräkningar, diarre, ödem, förstoppning och trötthet. Allvar-liga biverkningar var sällsynta förutom neutropeni och för-höjt ALAT.

I sin nytta-riskbedömning noterade den europeiska läkeme-delsmyndighetens vetenskapliga kommitté (CHMP) att Xalkori uppfyller kriterierna för ett villkorat godkännande. Detta innebär att företaget har förbundit sig att komplettera med ytterligare information inför ett definitivt godkännande. Detta innefattar studieresultat från två pågående fas III-stu-dier. I den ena (A8081007) randomiseras patienter i andra linjens behandling mellan Xalkori eller kemoterapi (peme-trexed eller docetaxel). I den andra (A8081014) randomiseras patienter i första linjens behandling mellan Xalkori eller kombinationskemoterapi med pemetrexed/platinumprepa-rat. Vid sidan av data gällande effekt och säkerhet efterfrågas också en jämförelse av nyttan vid adenokarcinom jämfört med annan histologi samt nyttan vid asiatisk jämfört med kaukasisk etnicitet. Prelimära resultat från A8081007 har rapporterats där progressionsfri överlevnad förlängdes från 3 månader i kontrollarmen till 7,7 månader i gruppen som be-handlades med Xalkori (p < 0,0001). Vidare påvisades en signifikant ökad svarsfrekvens till förmån för Xalkori: 65,3% (95 % KI: 57,7 %, 72 4 %) jämfört med kemoterapi 19,5 % (95 % KI: 13,9 %, 26,2 %) p < 0,0001.

Behandlingsrefraktärt aggressivt non-Hodgkin-B-cellslymfomPixuvri (pixantron)Pixuvri är indicerat som monoterapi för behandling av vuxna patienter som har fått multipla återfall i eller har refraktärt aggressivt non-Hodgkin-B-cellslymfom (NHL).

Till skillnad från godkända antracykliner (bland annat doxorubicin) och antracendioner (mitoxantron) är pixantron bara en svag hämmare av topoisomeras II. Dessutom alkyle-rar pixantron DNA direkt, till skillnad från antracykliner och antracendioner, och bildar stabila DNA-addukter och dub-belsträngsbrott. Genom att det införlivar kväve som hetero-atom i ringstrukturen och inte har några ketongrupper så är pixantron mindre benägen att generera reaktiva syrevarian-ter, binda järn och bilda alkoholmetaboliter, något som anses

Läkemedelsverkets värderingXalkori utgör en värdefull behandlingsmöjlighet vid ALK-positiva icke-småcelliga lungcancrar. Godkännandet är villkorat i avvaktan på kommande studierapporter.



vara orsak till antracyklinernas kardiotoxicitet. Pixantron gav också upphov till minimal kardiotoxicitet i djurmodeller jämfört med doxorubicin eller mitoxantron. Som framgår av beskrivningen av biverkningsprofilen nedan förefaller den kliniska relevansen av detta vara tveksam.

Pixuvris säkerhet och effekt vid monoterapi utvärderades i en randomiserad multicenterprövning (PIX301 – Tabell II) med patienter med återfall i eller refraktärt aggressivt NHL efter minst två tidigare behandlingar. Vid denna studie ran-domiserades 140 patienter (1:1) till behandling med antingen Pixuvri eller till en prövarvald kemoterapi (ett läke-medel) i jämförelsegruppen. Patientdemografi och initiala sjukdomsegenskaper var väl balanserade mellan behand-lingsgrupperna. För hela studien var patienternas medianål-der 59 år, 76 % hade initialt Ann Arbor stadium III/IV, 74 % hade initialt International Prognostic Index (IPI) poäng ≥ 2 och 60 % hade fått ≥ 3 tidigare kemoterapier. Patienter med mantelcellslymfom ingick inte i studien. Patienterna måste ha varit mottagliga för tidigare antracyklinbehandling (be-kräftad CR eller PR).

Patienter som behandlades med Pixuvri uppvisade en 40 % förbättrad progressionsfri överlevnad jämfört med patienter som behandlats med jämförande, prövarvald behandling:

Medianvärdet för total överlevnad var 2,6 månader längre för Pixuvri (10,2 mot 7,6 månader) men denna skillnad var inte statistiskt signifikant (Figur 1).Biverkningsprofilen var den förväntade. Den vanligaste bi-verkningen var benmärgshämning, särskilt med avseende på neutrofiler. Allvarliga infektioner som febril neutropeni eller

infektioner förekom emellertid sällan. Trots att Pixuvri har en annan verkningsmekanism än klassiska antracykliner fick 13 patienter (19 %) minskad ejektionsfraktion. Hjärtsvikt inträffade hos sex patienter, varav mycket allvarlig i tre fall. Det rekommenderas därför att patienter som tidigare fått hjärttoxisk behandling skall följas med ekokardiografi. Slut-ligen, som en lite udda biverkan kan hud och urin blåfärgas men detta försvann efter behandlingens avslutande.

I samband med godkännandet har företaget förbundit sig att så snart som möjligt rapportera en pågående fas III-studie (PIX 306) där Pixuvri i kombination med rituximab jämförs med gemcitabin och rituximab. Denna studie inkluderar patienter med diffust storcelligt B-cellslymfom eller follikel-centerlymfom grad III som tidigare har behandlats med minst en rituximabinnehållande regim. Denna studie ska belysa det preliminära fyndet att patienter som tidigare har behandlats med rituximab svarar sämre på Pixuvri. Resulta-ten från denna studie väntas bli tillgängliga kvartal 2 2015.

Symtomgivande splenomegali vid myelofibrosJakavi (ruxolitinib)Jakavi är indicerat för behandling av sjukdomsrelaterad splenomegali eller symtom hos vuxna patienter med primär myelofibros (även kallad kronisk idiopatisk myelofibros), post-polycythaemia vera-myelofibros eller post-essentiell trombocytemi-myelofibros.

Ruxolitinib är en selektiv hämmare av januskinas (JAK)-1 och -2. Dessa medierar ett antal cytokiners och tillväxtfakto-rers signalering som är viktig för hematopoesen och immun-funktionen. Myelofibros är en myeloproliferativ tumörsjuk-dom som är associerad med dysreglerad JAK1- och JAK2-signalering. Dysregleringen anses omfatta höga nivåer av cirkulerande cytokiner som aktiverar JAK-STAT-signalvä-gen, ”gain-of-function”-mutationer som JAK2V617F och hämning av negativa regleringsmekanismer. Patienter med myelofibros uppvisar dysreglerad JAK-signalering oavsett JAK2V617F-mutationsstatus. Ruxolitinib hämmar JAK-

Tabell II. Resultat PIX301.

Sammanfattning av behandlingssvar vid oberoende utvärdering av ITT-populationen

Behandlingens slut Studiens slut

pixuvri (n = 70) Jämförande behandling

(n = 70)

p-värde pixuvri (n = 70) Jämförande behandling

(n = 70)

p-värde

cr/cru 12 (20 %) 4 (5,7 %) 0,021 17 (24,3 %)

5 (7,1 %) 0,009

orr (cr/crU+pr 26 (37 %) 10 (14,3 %) 0,003 28 (40 %) 10 (14,3 %) 0,001

Figur 1. PIX301 Progressionsfri överlevnad – studiens slut.

Tid från randomisering (månader)

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,00 5 10 15 20 25

San

no

likh

et fö

r p

rog

ress

ion

sfri

öve

rlev

nad

.

Händelse (PD eller dödsfall)Median PFS (månader)

Pixantron Komparator N = 70 N = 70 58 (83 %) 64 (91 %)

log rank p-värde = 0,005hr = 0,60 (95 % kI 0,42, 0,86)

Pixantron

Komparatormedel

Läkemedelsverkets värderingPixuvri kan utgöra ett värdefullt tillskott vid behand-lingen av högmaligna lymfom i behandlingslinje tre eller senare. Godkännandet är dock villkorat i avvaktan på resultaten från PIX 306.


STAT-signalering och cellproliferation i cytokinberoende cellmodeller av hematologiska maligniteter.

Godkännandet baseras på två randomiserade fas III-stu-dier, COMFORT-I och COMFORT-II (Tabell III). I båda studierna hade patienterna primär myelofibros, post-poly-cythaemia vera-myelofibros eller post-essentiell trombocy-temi-myelofibros. Vidare skulle de ha en palpabel splenome-gali (minst 5 cm under nedersta revbenet) och minst två internationellt accepterade riskkriterier: Ålder > 65 år, all-mänsymtom som viktförlust, feber eller svettningar, Hb < 100 g/L, vita blodkroppar > 25 × 109/L och samtidigt blaster i perifert blod > 1 %.

I COMFORT-I randomiserades 309 patienter dubbel-blint mellan Jakavi eller placebo. Det primära effektmåttet var frekvensen av patienter med ≥ 35 % reduktion av mjält-volymen vecka 24. Sekundära effektmått innefattade dura-tion av mjältreduktion, andel patienter med ≥ 50 % sänkning av total symtompoäng från behandlingsstart till vecka 24 och total överlevnad.

I COMFORT-II randomiserades 219 patienter öppet i förhållandet 2:1 till Jakavi respektive bästa tillgängliga be-handling (framför allt hydroxyurea eller kortison). Här var det primära effektmåttet ≥ 35 % reduktion av mjältvolym vecka 48. Sekundära effektmått var frekvensen av patienter med reduktion av mjältvolym vecka 24 samt duration av denna (Tabell III).

En signifikant större andel i Jakavigruppen jämfört med placebo uppnådde ≥ 35 % minskning av mjältens volym (Tabell IV) oavsett förekomst eller frånvaro av V617F-mu-tation (även om effekten var mer uttalad i gruppen med mutation) och sjukdomstyp (primär myelofibros, post-poly-cythaemia vera-myelofibros eller post-essentiell trombocy-temi-myelofibros) (Tabell IV).

Hos de 80 patienter i COMFORT-I och de 69 patienter i COMFORT-II som uppvisade en ≥ 35 % minskning vid något tillfälle var sannolikheten att patienten skulle bibe-hålla svar på Jakavi under minst 24 veckor 89 % respektive 87 %. Sannolikheten att bibehålla behandlingssvar i minst 48 veckor var 52 % i COMFORT-II.

I COMFORT-I reducerade behandlingen också sjuk-domsrelaterade symtom: 46 % i Jakavigruppen jämfört med 5,3 % i placebogruppen uppnådde ≥ 50 % reduktion av de totala symtompoängen vecka 24 (p < 0,0001).

Ur säkerhetssynpunkt dominerade hematologiska biverk-ningar som trombocytopeni och anemi, vilka också var de vanligaste orsakerna till dosreduktion. I den placebokontrol-lerade studien fick 61 % av de Jakavibehandlade och 38 % av de placebobehandlade patienterna erytrocyttransfusioner.

De tre vanligaste icke-hematologiska biverkningarna var blåmärken (21 %), yrsel (15 %) och huvudvärk (14 %). Bland allvarliga biverkningar (grad 3–4) noterades i fallande fre-kvens anemi, trombocytopeni, neutropeni och blödning


Tabell III. Procentandel patienter med ≥ 35 % minskning av mjältens volym från behandlingsstart till vecka 24 i COMFORT-1 och vid vecka 42 i COMFORT-II.

COMFORT-I COMFORT-II

Jakavi (N = 155)

Placebo (N = 153)

Jakavi (N = 144)

Placebo (N = 172)

tidpunkter vecka 24 vecka 48

antal (%) studiedeltagare med ≥ 35 % minskning av mjältens volym

65 (41,9) 1 (0,7) 41 (28,5) 0

95 % konfidensintervall 34,1; 50,1 0; 3,6 21,3; 36,6 0,0; 5,0

p-värde < 0,0001 < 0,0001

Tabell IV. Procentuell andel patienter med ≥ 35 % minskning av mjältens volym från studiestart avseende JAK-mutationsstatus

COMFORT-I COMFORT-II

Jakavi Placebo Jakavi Bästa tillgängliga terapi

Jak-mutationsstatus positiv(n = 113)

n (%)

negativ(n = 40)

n (%)

positiv(n = 121)

n (%)

negativ(n = 27)

n (%)

positiv(n = 110)

n (%)

negativ(n = 35)

n (%)

positiv(n = 49)

n (%)

negativ(n = 20)

n (%)

andel (%) patienter med ≥ 35 % minskning av mjältens volym

54(47,8)

11(27,5)

1(0,8)

0 36(32,7)

5(14,3)

0 0

tidpunkt efter 24 veckor efter 48 veckor



Tabell V. Frekvens allvarliga biverkningar.

Frekvens grad 3–4 Jakavi (%) Frekvens grad 3–4 placebo (%)

hemoglobin 42,6 15,2

trombocyter 12,9 1,3

neutrofiler 6,4 2,0

(Tabell V). Den sistnämnda biverkningen innefattade alla lokalisationer (intrakraniell eller gastrointestinal blödning, näsblod, blåmärken och hematuri). En procent av patienterna fick en allvarlig intrakraniell blödning.

I samband med godkännandet har företaget förbundit sig att årligen rapportera uppföljande data av effekt (överlevnad, progressionsfri och leukemifri överlevnad).

Uppdaterade riktlinjer för utveckling av diabetesläkemedelDen europeiska läkemedelskommittén CHMP (Commit-tee for Medicinal Products for Human Use) har antagit uppdaterade riktlinjer för utveckling av läkemedel vid behandling och förebyggande behandling av diabetes mellitus. Riktlinjerna antogs första gången 2002 och innehåller rekommendationer med avseende på vilka kli-niska studier som krävs för godkännande av nya diabetes-läkemedel.

De viktigaste förändringarna är skärpta krav på information om säkerhet, speciellt kardiovaskulär säkerhet, samt uppda-terade krav när det gäller studier på barn. För att få en så verklighetstrogen bild som möjligt rekommenderas en ökad andel individer med lång sjukdomsduration, hög ålder, mikrovaskulära komplikationer samt individer med hög risk för kardiovaskulära komplikationer i studiepopulationen. Generella riktlinjer för att förebygga eller skjuta upp utveck-lingen av typ 1- och typ 2-diabetes har också inkluderats, även om erfarenheten inom dessa områden är begränsad. Avsnittet som rör behandling av diabeteskomplikationer har lyfts ut ur riktlinjerna och kommer att uppdateras vid en se-nare tidpunkt. Förändringarna gäller från och med 15 no-vember 2012.

LångtidssäkerhetTre viktiga aspekterLäkemedelsbehandling av både typ 1- och typ 2-diabetes är i de flesta fall livslång. Därför är det mycket viktigt att stu-dera långtidssäkerhet vid framtagandet av nya diabetesläke-

medel. Speciellt fokus ska läggas på eventuella risker som kan förknippas med verkningsmekanismen och de farmakodyna-miska egenskaperna. Då blodsockersänkande läkemedel är avsedda att minska risken för långtidskomplikationer inklu-sive kardiovaskulär sjukdom, ska en eventuellt negativ effekt med avseende på risken att drabbas av dessa sjukdomar ute-slutas.

De nya riktlinjerna identifierar några aspekter som är av extra stor betydelse för utvärdering av långtidssäkerhet:

Typ av studier.•Studiepopulation.•Utvärdering av resultaten.•

Typ av studierVid bedömning av eventuella säkerhetssignaler ska hänsyn tas till resultat från hela utvecklingsprogrammet (studier i såväl djur som människa). För att utvärdera kardiovaskulär säkerhet rekommenderas en meta-analys av de genomförda kliniska studierna. Studiernas storlek och duration ska vara anpassade för att möjliggöra upptäckt av ovanliga biverk-ningar.

I händelse av en kardiovaskulär säkerhetssignal bör istället en specifik säkerhetsstudie (med åtminstone 18–24 månaders duration) genomföras före ett eventuellt godkännande.

StudiepopulationStudiepopulationen ska i så stor utsträckning som möjligt likna den population som kommer att använda det nya läke-

Läkemedelsverkets värderingJakavi utgör ett värdefullt tillskott till behandlingen av myelofibros med splenomegali. Behandlingen medför både en minskning av mjältstorlek och en betydande symtomreduktion. Behandlingsmöjligheterna har ti-digare varit begränsade till hydroxyurea och splenek-tomi, det sistnämnda alternativet förenat med bety-dande risker.

medlet. Det innebär att individer med lång sjukdomsdura-tion, hög ålder, mikrovaskulära komplikationer samt indivi-der med hög risk för kardiovaskulära komplikationer ska inkluderas i studierna som ingår i utvecklingsprogrammet. På det sättet blir bilden av såväl effekt som säkerhet av nya blodsockersänkande läkemedel mer verklighetstrogen.

Utvärdering av resultatResultat med avseende på kardiovaskulär och annan säkerhet kommer att utvärderas mot bakgrund av eventuell tidigare kunskap om läkemedelsklassen samt verkningsmekanismen. Alla studieresultat kommer att vägas in i bedömningen. Indikationer på ökad risk för specifika biverkningar kan leda till krav på ytterligare studier före godkännandet.

Studier på barnLäkemedel för behandling av typ 2-diabetesFörekomsten av typ 2-diabetes hos barn och ungdomar ökar parallellt med ökad förekomst av övervikt i denna ålders-grupp. På grund av skillnader mellan barn/ungdomar och vuxna med avseende på vissa karaktäristika i sjukdomsför-loppet (till exempel snabbare utveckling av betacellsdys-funktion) och vissa säkerhetsaspekter (till exempel puber-tetsutveckling och tillväxt) rekommenderas separata studier av läkemedlet på barn/ungdomar i åldern 10–17 år. Effekten kan utvärderas efter tolv veckor, men tolv månaders behand-ling krävs för utvärdering av säkerheten. Dessa studier bör initieras först när tillräckligt med information med avseende på säkerhet och effekt finns tillgängliga från studier på vuxna.

InsulinerMed tanke på att typ 1-diabetes framför allt debuterar hos barn/ungdomar krävs i allmänhet kliniska studier i dessa åldersgrupper. När det rör sig om ett nytt insulin bör dock studier initieras först när tillräckligt med information med avseende på säkerhet och effekt finns tillgängliga från studier på vuxna.

Förebyggande/uppskjutande behandlingGenerella riktlinjerI nuläget finns inga godkända läkemedel avsedda för att fö-rebygga/uppskjuta utveckling av typ 1- och typ 2-diabetes, men då kliniska studier pågår har generella rekommendatio-ner inkluderats i de nya riktlinjerna.

Typ 1-diabetesEtt flertal tänkbara läkemedelskandidater för förebyggande/uppskjutande av typ 1-diabetes har en hämmande effekt på immunsystemet. Därför poängteras vikten av långtidsupp-följning av säkerhetsaspekter, framför allt allvarliga infektio-ner och tumörer.

Om avsikten med läkemedelsbehandlingen är att bevara insulinproducerande beta-celler hos individer som nyligen diagnostiserats, kan C-peptid i kombination med kliniska utfallsmått (till exempel blodsockerkontroll) vara ett lämpligt utfallsmått. En studieduration på åtminstone två år anses nödvändig för att säkerställa effekten av behandlingen.

Typ 2-diabetesFör individer med hög risk att utveckla typ 2-diabetes (till exempel de med övervikt eller nedsatt glukostolerans) ska i första hand råd vad gäller kost och ökad fysisk aktivitet ges. Läkemedelsbehandling kan vara av värde för dem med högst risk och för vilka livsstilsförändringar inte gett önskat resul-tat. Då det i dagsläget är okänt hur länge diabetesdebuten behöver skjutas upp för att minska risken för mikro/makro-vaskulära komplikationer anses det nödvändigt att visa en positiv effekt på något av dessa utfallsmått.



Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2012 finns på




Läkemedelsverket har reviderat licensföreskriften, Läke-medelsverkets föreskrift (LVFS 2008:1 ändrad och om-tryckt genom 2012:21) om tillstånd till försäljning av icke godkända läkemedel. Många av ändringarna i före-skriften är förtydliganden av gällande praxis men två av ändringarna innebär nya regler för licenser. De nya reg-lerna berör dels generell licens som nu reserveras för sjukvårdens behov av läkemedelsförsörjning via rekvisi-tion, och dels valet av läkemedel på licens.

Syftet med licensföreskriften är att garantera patienter och djur säkra och effektiva licensläkemedel när godkända läke-medel saknas eller inte kan användas. De regler som nu trätt i kraft är avsedda att göra regelverket tydligare och lättare att tillämpa, så att det beskriver hur myndigheten hanterar och bedömer licenser samt förtydligar vad som förväntas av för-skrivare och apotek i licensärenden.

Generell licensGenerell licens för humant bruk är nu reserverad för sjukvår-dens behov av läkemedelsförsörjning via rekvisition eller motsvarande. Avsikten med denna förändring är att genom en tydligare avgränsning mellan enskild och generell licens ge vården snabbare och bättre tillgång till kritiska, akuta och för vården nödvändiga licensläkemedel för utredning, diagnostik och behandling av patienter på klinik eller motsvarande sjukvårdsinrättning. Den tidigare svårigheten att dra gränsen mellan administrativa och medicinska skäl vid ansökan om generell licens gav upphov till kompletteringar, vilket med-förde extraarbete för såväl sökande parter som för Läkeme-delsverket och fördröjde beslut i många ärenden. Det var även svårt för delar av sjukvården att via generell licens få tillgång till viktiga läkemedel som behövdes på avdelningarna.

Patienter som kontinuerligt behandlas med licensläkeme-del via recept anses ha en planerad vård och där ska enskild licens användas. Receptförskrivning är således inte längre möjlig på generell licens.

Valet av läkemedel på licensLäkemedelsverket har i den ändrade föreskriften förtydligat att läkemedel som är godkända i annat EU-land i första hand ska användas vid licensförskrivning. I andra hand ska licens-läkemedel som är godkänt i ett land som är anslutet till ICH (1) väljas, eller land med vilket EU har slutit ett så kallat

Mutual Recognition Agreement (MRA) (2). Endast i tredje hand bör läkemedel väljas som är godkänt i ett annat land. Licens ska inte beviljas för läkemedel som saknar godkän-nande i annat land om ett motsvarande läkemedel finns till-gängligt på rikslicens. Rikslicensläkemedel ges företräde framför läkemedel på enskild licens, generell licens eller be-redskapslicens i dessa fall. Bara om inget annat alternativ står till buds kan licens beviljas för läkemedel som inte är godkänt någonstans.

Bakgrunden till att turordningen mellan läkemedel på li-cens har förtydligats är att Läkemedelsverket ska kunna göra en rimlig bedömning av licensläkemedlets farmacevtiska kvalitet och säkerhet i syfte att tillförsäkra patienter och djur så effektiva och säkra licensläkemedel som möjligt.

Allmänt om licenserDet är viktigt att påpeka att grundförutsättningarna för li-cens kvarstår, det vill säga att godkända läkemedel alltid ska beaktas i första hand och att Läkemedelsverket har krav på sig att vara restriktivt med att bevilja licens. Licensläkemedel får aldrig konkurrera med godkända läkemedel utan är ett alternativ när möjligheterna med de godkända behandling-arna och läkemedlen har uttömts. Varför godkända alternativ inte kan användas ska alltid framgå av motiveringen liksom tidigare terapi och resultat. Ekonomiska skäl är aldrig argu-ment för licens.

Motivering ska lämnas på av Läkemedelsverket fastställd blankett. I och med föreskriftsändringen har även en ny licensmotiveringsblankett publicerats på Läkemedelsver-kets webbplats. Ändringarna i föreskriften trädde i kraft den 1 oktober 2012. Licenser beviljade före den 1 oktober 2012 omfattas inte av förändringarna. Vägledning till li-cens-föreskriften kommer att publiceras under 2013. Av-sikten med vägledningen är att beskriva och tolka innehål-let i gällande regelverk.

Föreskriften i sin helhet f inns på Läkemedelsverkets webbplats: www.lakemedelsverket.se, under Hälso- och sjukvård, Förskrivning.

Läkemedelsverket avser att under 2013 utreda vårdens behov vidare för att finna lösningar som kan säkerställa en adekvat tillgång till ändamålsenlig och patientanpassad an-vändning av licensläkemedel.

Licensföreskriften reviderad för att förtydliga och underlätta reglerna

Med ICH-land avses ett land som deltar i samarbetet ”The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for 1. Registration of Pharmaceuticals for Human Use” (ICH). Länder: EU, USA, Japan.

Med MRA-land avses ett land som Sverige har ingått överenskommelse med om krav på god tillverkningssed, ”Mutual Recognition Agree-2. ment” (MRA). Länder: Australien, Kanada (vissa begränsningar), Nya Zeeland, Schweiz, Japan (inskränkningar).



Compassionate Use Program – utökad tillgänglighet till läkemedel under utveckling i svensk sjukvårdSedan den 1 juli 2012 är det möjligt att via Compassio-nate Use Program (CUP) ansöka om användning av ett icke godkänt läkemedel. Det nya förfarandet syftar till att öka patienters tillgång till läkemedel som är under ut-veckling inom EU. Programmet är framför allt till för patientgrupper med särskilda behov inom terapiområ-den där läkemedelsutvecklingen sker i snabb takt.

Läkemedelsverket introducerade den 1 juli 2012 ett nytt förfarande för att öka svenska patienters tillgänglighet till läkemedel som är under utveckling inom EU. I Sverige har patienter sedan tidigare kunnat få tillgång till icke registre-rade läkemedel antingen genom licensförfarande eller genom deltagande i klinisk läkemedelsprövning. Ytterligare en möj-lighet som ges i det EU-gemensamma regelverket är ett sär-skilt program, CUP, inom vilket ett icke godkänt läkemedel av humanitära skäl kan ställas till förfogande för användning hos en patientgrupp med särskilda medicinska behov. Ansökan om tillstånd för att genom ett CUP tillhandahålla ett sådant lä-kemedel kan göras antingen av tillverkaren av läkemedlet eller av den som ansöker om marknadsföringstillstånd. Läkemedlet som tillhandahålls inom programmet ska finnas tillgängligt ända till dess att det är marknadsfört. Denna nya process är ett nationellt förfarande, det vill säga ansökan krävs i varje enskilt EU-medlemsland (se Faktaruta 1).

Förutsättningar för CUPProgrammet är till för en grupp patienter som har en kronisk eller allvarligt försvagande sjukdom eller för patienter vars sjukdom anses vara livshotande och som inte kan behandlas på ett tillfredsställande sätt med ett godkänt läkemedel.

Det aktuella läkemedlet måste antingen vara föremål för en ansökan om godkännande för försäljning genom den centrala godkännandeproceduren eller genomgå kliniska prövningar, gärna i sen fas, i eller utanför EU. Tillståndet för ett CUP-läkemedel förutsätter att läkemedlets utvecklare har presenterat tillfredsställande dokumentation om läke-medlets effekt och säkerhet där nyttan i förhållande till ris-kerna bedöms som övervägande positiv för patientgruppen.

Läkemedel som godkänns för försäljning genom en cen-tral procedur av den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s vetenskapliga kommitté (CHMP) och som kan komma i fråga för ett CUP kommer att vara läkemedel med ny innovativ sammansättning, verkningsmekanism eller bioteknologisk tillverkning. Detta gäller bland annat läke-

medel som tillverkas med hjälp av vissa bioteknologiska processer, läkemedel för avancerad terapi, särläkemedel och läkemedel som används för behandling av diabetes, förvärvat immundefektsyndrom, cancer, virussjukdomar, autoimmu-na sjukdomar eller andra immunsjukdomar och neurodege-nerativa sjukdomar.

Tillståndsinnehavaren för CUP är skyldig att se till att pa-tienter som omfattas av programmet får tillgång till läkemed-let tiden mellan godkännandet och att läkemedlet släpps på marknaden i Sverige, det vill säga finns prissatt på apoteket.

Att få tillgång till ett CUP-läkemedelFör att få tillgång till ett CUP-läkemedel kontaktar behand-lande läkare tillståndsinnehavaren. Tillståndsinnehavaren ska tillhandahålla skriftlig patientinformation på svenska och ansvarar för att patienter som ingår i programmet är försäkrade (allmän patientförsäkring och tillverkarens läke-medelsförsäkring). Patienten kan i vissa fall behöva skriva under ett samtycke.

Eventuella biverkningar ska rapporteras av den behand-lande läkaren till tillståndsinnehavaren för CUP vilken i sin tur rapporterar vidare till berörd nationell läkemedels-myndighet och den europeiska databasen EudraVigilance database.

Att ansöka om tillstånd för ett CUP- läkemedelTillverkaren eller den som ansöker om marknadsgodkän-nande för läkemedlet kan ansöka om tillstånd för CUP hos Enheten för kliniska prövningar och licenser på Läkeme-delsverket (elektroniskt via e-post till [email protected]). Enheten gör sedan en bedömning och beslutar om tillstånd ska ges eller inte. Patientsäkerheten säkerställs med samma utredning och bedömning hos Läkemedelsverket av läke-medel inom CUP som samma eller likvärdiga läkemedel som kan bli tillgängliga för patienter genom licensförfaran-det eller medverkan i en klinisk läkemedelsprövning.

Ansökan ska innehålla en beskrivning av vilken infor-mation, oftast säkerhetsdata, som samlas in till tillstånds-innehavaren. Effektdata som samlas inom CUP kan inte användas i läkemedlets marknadsgodkännandeprocess, det vill säga CUP är inte till för att studera eller vidareutveckla ett nytt läkemedel. Systematisk läkemedelsutveckling ska ske med läkemedelsprövningar och dessa processer ska inte hindras av att ett icke godkänt läkemedel tillhandahålls enligt CUP.

Faktaruta 1. Rättsligt underlag för CUP.

eU-förordning, artikel 83 i (eG) 726/2004 5 § tredje stycket läkemedelslagen (1992:859)



Ansökningsförfarande på LäkemedelsverketLäkemedelsverket har inledningsvis planerat att bedömning av en CUP-ansökan ska ske genom liknande processer och handläggningstider som används för bedömning av ansökan om klinisk läkemedelsprövning. Läkemedelsverket kan där-för ställa kompletterande frågor till den som ansöker om ett CUP-tillstånd. Läkemedelsverket har också möjlighet att begära yttrande från den europeiska läkemedelsmyndigheten EMAs vetenskapliga kommitté (CHMP). Om en sådan si-tuation uppstår, avbryts handläggningstiden och sökanden meddelas.

Läkemedelsverkets beslut gäller fram till det datum då läkemedlet introduceras på marknaden i Sverige alternativt till dess att programmet avbryts. Det senare kan framför allt ske om det finns säkerhetsmässiga skäl till ett tillfälligt eller definitivt avbrytande av programmet.

På Läkemedelsverkets webbplats (www.lakemedelsverket.se) finns information om läkemedel godkända enligt CUP, med substansnamn, namn på tillståndsinnehavaren samt datum för erhållet tillstånd. Läkemedelsverket underrättar också EMA om beviljade nationella CUP. På EMAs webb-plats (www.ema.europa.eu) finns samlad EU-gemensam information.

Fördelar med CUPDen behandlande läkaren kontaktar tillståndsinnehavaren för CUP direkt för att diskutera om patienten är lämplig att erhålla terapi enligt programmet (inklusionskriterier, be-handlingsförfarande, säkerhetsuppföljning, och så vidare) istället för att kommunicera med apoteket och Läkemedels-verket om ett licensförfarande för varje enskild patient. Den nya processen innebär även att patienters möjligheter att kunna behandlas med ett ännu icke godkänt läkemedel under sen utveckling ökar och att patienter i olika EU-länder kan få tillgång till samma läkemedelsterapier med denna EU-gemensamma lagstiftning.

Det kan fortfarande finnas ett fåtal patienter som inte kan inkluderas i en i Sverige godkänd läkemedelsprövning och/eller CUP. För dessa kan då ett licensförfarande vara ett alternativ.

Patientsäkerheten ökar om läkemedlet används enligt CUP eftersom programmet kommer att samla säkerhetsdata från en grupp av patienter, jämfört med vad som skulle bli fallet om läkemedlet i stället skulle bli tillgängligt genom licens-förfarandet för en enskild patient. I den sistnämnda situatio-nen har den behandlande läkaren sällan flera patienter att basera sin nytta-riskbedömning på. Möjligheten att göra en samlad nytta-riskbedömning ökar då läkemedlet används enligt CUP eller i en klinisk läkemedelsprövning eftersom säkerhets- och effektdata samlas på ett systematiskt sätt under fördefinierade omständigheter. Sådan samlad infor-mation blir tillgänglig både för behandlande läkare, läke-medelsutvecklare och myndighet, till exempel genom årliga säkerhetsrapporter och publikationer av läkemedelsmyn-digheten.

SammanfattningIntroduktion av CUP innebär att svensk sjukvård får tillgång till ytterligare en möjlighet att tillfredsställa patienters olika behov av läkemedelsbehandlingar. Programmet är till för patientgrupper med särskilda behov inom områden där läkemedelsutvecklingen sker snabbt i takt med nya resultat av grundforskning inom exempelvis biologi, immunologi och medicinsk tekno-logi. Läkemedelsverkets förväntan är att det framför allt är läkemedel för patienter med kroniska autoim-muna sjukdomar, infektioner av akut och kronisk art samt läkemedel mot tumörsjukdomar som kommer att bli föremål för CUP-ansökningar.

Kan jag dela en kapsel? Jag glömde mina läkemedel i bilen i 40-gradig värme, kan jag ta tabletterna ändå? Det är långt ifrån självklart att förstå hur läkemedel fungerar eller hur de ska tas. Läkarbesöket är inte alltid rätt tid-punkt att samla sig och ställa frågor, eller så kanske man inte lyssnar precis när farmacevten på apoteket går ige-nom vilka biverkningar medicinen kan ha. På Läkeme-delsupplysningen, LMU, jobbar totalt 17 farmacevter med att besvara allmänhetens frågor om läkemedel. Te-lefonen är öppen helgfria vardagar mellan klockan 8:00 och 20:00.

Inför omregleringen av apoteksmarknaden var en av frågorna att lösa vad som skulle hända med den producentoberoende läkemedelsupplysningen som fram till dess skötts av Apoteket AB:s kundcentrum. Läkemedelsverket fick uppdraget och sedan 2010 är LMU en del av verksamheten. Varje vecka tar LMU emot cirka 2 500 telefonsamtal och förra årets slutno-tering uppgick till nästan 125 000 frågor. Förutom svenska finns även språkkunskaper i till exem-pel polska, spanska, persiska och mandarin. Kötiden är i genomsnitt under två minuter och målsättningen är att kunna hjälpa frågeställarna utan lång väntetid. Majoriteten av dem som ringer får svar under samtalet. När det behövs gör LMU utredningar av mer komplexa frågeställ-ningar och återkommer till frågeställaren, eller så skickas frågan för vidare utredning inom Läkemedelsverket.

Finns där när frågorna kommerDet vanligaste frågorna handlar om interaktioner, följt av biverkningar, farmakokinetik och dosering. Orsakerna till att man ringer LMU är flera.

– Det är komplext med läke-medel och det är inte alltid man i stunden hos sin läkare eller på apoteket kommer på frågor eller känner att det finns tid att fråga. Det kan också handla om att man vill känna sig förberedd inför sitt eller en anhörigs besök på vårdcentralen eller så be-höver man hjälp att förstå det som står i bipacksedeln, säger Erik Stridh, apotekare och gruppchef. Vi som job-bar på LMU är alla farma-cevter som har stor kunskap

om läkemedel och läkemedelsanvändning, men om inte vi kan svara så har vi hela Läkemedelsverkets kompetens i ryggen.

LMU ger inga individuella behandlingsråd till den som ringer utan hänvisar vid oklarheter till den behandlande förskrivaren som har det yttersta ansvaret.– Om det till exempel finns en uppenbar interaktion mellan

två läkemedel så kan vi upplysa om det vi känner till och hänvisa tillbaka till ansvarig förskrivare, säger Erik Stridh. Det är inte ovanligt att personer ringer in och ställer frå-

gor som LMU inte svarar på. Symtomfrågor kanaliseras till sjukvården och misstänkta läkemedelsförgiftningar till Giftinformationscentralen, som också tillhör Läkemedels-verket. Frågor om priser och lokal tillgång till läkemedel på apotek hänvisas också vidare, liksom de flesta frågor om livsmedel och produkter som inte klassas som läkemedel. LMU besvarar dock frågor om ett läkemedel ingår i läkeme-delsförmånen, hur högkostnadsskyddet fungerar och frågor kring regler och beslut inom detta område. LMU förklarar också vad som styr priset för kunden, till exempel att kunden kan välja ett dyrare alternativ än det apoteket erbjuder i första

hand, men då måste betala hela eller del av priset utanför högkostnads-skyddet. Det kan ibland vara svårt för allmänheten att veta vad som är ett läkemedel, mycket som säljs på apotek är inte läkemedel.

Bidrar med allmänhetens perspektivFarmacevterna på LMU tar emot och besvarar alla sorters läkemedelsfrågor. Det innebär att alla måste kunna mycket om mycket. Med hjälp av regelbundna möten där specifika frågeställningar diskuteras sprids kunskapen i gruppen. Förra året anordnades även utbildningar i samtalsmetodik.– Många som jobbar på LMU kommer från Apoteket AB:s

kundcentrum och har lång erfarenhet av att hantera samtal, säger Erik Stridh, men man kan alltid utvecklas i samtalsprocessen.



Läkemedelsupplysningen ger oberoende svar på allmänhetens frågor

Erik Stridh, gruppchef på LMU. Foto: Helena Mohlin.

Läkemedelsupplysningen0771-46 70 10

Öppet helgfria vardagar mellan 8:00–20:00

Farmacevterna på LMU tar emot ungefär 2 500 samtal i veckan. Foto: Helena Mohlin.



Med cirka 500 samtal varje dag, från både män och kvin-nor, gammal som ung och med en stor variation på frå-gorna utgör LMU ett unikt fönster mot allmänheten. Just nu pågår ett samarbetsprojekt inom ramen för den natio-nella läkemedelsstrategin där fokus är att titta på allmän-hetens frågor om barn och läkemedel. I framtiden hoppas Erik Stridh att LMU i större utsträckning kan bidra med allmänhetens perspektiv i olika läkemedelsrelaterade fråge-ställningar.

Och hur var det nu med depotkapslar, går de att dela? Jo, vissa kan man dela, men det gäller långt ifrån alla, så kon-trollera med en farmacevt innan. Detsamma gäller läkemedel som exponerats för hög värme, läkemedel har olika egenska-per och kan bete sig olika vid temperaturskillnader. Två frå-gor att ställa till Läkemedelsupplysningen med andra ord!

Hit ska du vända dig

Generella frågor om läkemedel:

ring Läkemedelsupplysningen, 0771-46 70 10

Frågor om priser, tillgång på ett visst läkemedel eller

dina recept: kontakta ditt lokala apotek.

Vid läkemedelsförgiftning eller akuta situationer:

ring Giftinformationscentralen, 08-33 12 31 eller sos

alarm, 112.

Frågor om sjukdomar, symtom eller behandling:

ring 1177 sjukvårdsrådgivningen, 1177, din vårdcentral

eller veterinär.

Kombinerade p-piller och risk för blodproppUnder vintern har flera medier uppmärksammat riskerna för att drabbas av blodpropp vid användning av olika typer av kombinerade p-piller. Diskussionen bygger inte på några nya rön, men har lett till en mer omfattande utredning på europeisk nivå. Läkemedelsverkets be-dömning är att kvinnor som redan använder kombine-rade p-piller kan fortsätta använda dem.

Flera medier har under den senaste tiden uppmärksammat risken för blodpropp hos kvinnor som använder olika typer av kombinerade p-piller, det vill säga de som innehåller både östrogen och gulkroppshormon. Diskussionen har föran-letts av en pågående debatt i Frankrike och bygger inte på några nya vetenskapliga rön, men har nu lett till en mer omfattande utredning på europeisk nivå.

Under lång tid har det varit känt att kombinerade p-piller som innehåller de nyare gulkroppshormonerna desogestrel eller drospirenon kan medföra en något högre risk för blod-propp än de preparat som innehåller gulkroppshormonet levonorgestrel. Rekommendationer från Läkemedelsverket från 2005 har därför angivit att preparat innehållande le-vonorgestrel bör vara förstahandspreparat till unga kvinnor som förskrivs kombinerade p-piller.

Diskussionerna i Frankrike bygger framför allt på att för-skrivningen av preparat innehållande desogestrel eller drospirenon varit oproportionellt stor i relation till andra p-piller. I Sverige har användningen av preparat innehållande desogestrel eller drospirenon varit stabil under de senaste tre åren. Enligt tillgänglig statistik har användningen av dessa preparat utgjort cirka en tredjedel av de kombinerade p-pillren. Dessa siffror tyder på att man i Sverige har hög följsamhet till Läkemedelsverkets rekommendationer. Hormonella preventivmetoder som enbart innehåller gul-kroppshormon – men inget östrogen – ökar inte risken för blodpropp.

Blodpropp är en känd, sällsynt biverkan av kombinerade p-piller, och risken skiljer sig mellan olika typer av kombine-rade p-piller. Dessa läkemedel hålls under noggrann över-vakning. Det finns för närvarande inga nya bevis som tyder på någon förändring av den kända säkerhetsprofilen för de kombinerade p-piller som marknadsförs idag. Därför är Lä-kemedelsverkets bedömning att kvinnor som redan använder kombinerade p-piller kan fortsätta använda dem.

Läs mer i Läkemedelsverkets behandlingsrekommenda-tion för antikonception som du hittar under fliken Hälso- och sjukvård på www.lakemedelsverket.se.

Nya ämnen narkotikaklassadeRegeringen har beslutat (SFS 2012:642) att två substanser ska klassas som narkotika från den 15 december 2012.

Missbruket av etizolam och etylfenidat ökade under 2012. Läkemedelsverket och Statens Folkhälsoinstitut har därför föreslagit regeringen att substanserna ska förklaras som narkotika.

Etizolam har medicinsk användning i ett fåtal andra länder och har i likhet med övriga bensodiazepiner förts in i den svenska förteckningen IV.

Etylfenidat har ingen känd medicinsk användning och har därför tagits in i den svenska förteckningen I.

Från den 15 december 2012 krävs det därför tillstånd från Läkemedelsverket för att få föra in eller föra ut substanserna från Sverige. Även för tillverkning och handel krävs tillstånd.

En ny säkerhetskommitté, PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee), är sedan i somras en del av den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA. PRAC bedömer och övervakar alla säkerhetsfrågor för god-kända humanläkemedel inom EU och verkar direkt rådgivande till bland annat EMA:s vetenskapliga kom-mitté CHMP.

Inom EU finns sedan tidigare ett gemensamt system for säker-hetsövervakning av läkemedel som säljs på den europeiska marknaden. EU-parlamentet och Europarådet antog i december 2010 en ny farmakovigilanslagstiftning som trädde i kraft i juli 2012. Med stärkta rutiner för farmakovigilans och större öppenhet vill man uppnå en ökad patientsäkerhet och förbätt-rad folkhälsa. PRAC bildades som ett led i den nya lagstift-ningen med syfte att göra arbetet med säkerhetsövervakning av läkemedel inom EU både enklare och mer transparent.

Ersätter arbetsgruppen för farmakovigilansPRAC ansvarar för rekommendationerna i alla frågor som rör säkerhetsövervakning och riskbedömning av humanläke-medel. Det handlar bland annat om att samordna övervak-ningen av läkemedel som godkänts för försäljning inom unionen och lämna råd om nödvändiga åtgärder för att se till att dessa läkemedel används på ett säkert och effektivt sätt. I uppdraget ingår också att bedöma riskhanteringsplaner, biverkningssign-aler, periodiska säkerhetsrapporter, säkerhetsstudier efter god-kännande och koordinera säkerhetsinformation.

Den nya säkerhetskommittén ersätter arbetsgruppen för farmakovigilans (PhVWP) och kommer att verka som ett

direkt rådgivande organ till EMA:s vetenskapliga kommitté CHMP och till samordningsgruppen för ömsesidigt erkän-nande och decentraliserade förfaranden CMDh. Beslut som fattas av CHMP eller CMDh efter rekommendation av PRAC får genomslag i alla medlemsstater.

PRAC träffades första gången i juli 2012 och har från och med september samma år möten varje månad. Medlemmarna består dels av experter med relevant sakkunskap inom säker-hetsövervakning och riskbedömning utsedda av EU: s med-lemsstater och dels av representanter från patientorganisationer och hälso- och sjukvårdspersonal. Sverige och Läkeme-delsverket representeras av Qun-Ying Yue och Ulla Wändel-Liminga. Jane Ahlqvist-Rastad och Lennart Waldenlind, också medarbetare på Läkemedelsverket, är oberoende ex-perter utsedda av Kommissionen.

Rekommendationer och råd samt minnesanteckningar och agenda kommer att publiceras i anslutning till mötena på EMA:s hemsida. Länkar till den informationen finns på Lä-kemedelsverkets webbplats. Om informationen bedöms som extra relevant kommer brev att skickas ut till berörda inom sjukvården. Det senaste exemplet är utredningen av nyttan och riskerna med Tredaptive (nikotinsyra och laropiprant), där PRAC drog slutsatsen att riskerna överväger nyttan med läkemedlet vid behandling av förhöjda blodfetter och rekom-menderade att marknadsföringstillståndet upphör. CHMP följer PRAC:s rekommendation och från och med 21 januari finns Tredaptive inte tillgängligt på apotek. Läs mer om farmakovigilanslagstiftningen på Läkemedels-verkets webbplats, www.lakemedelsverket.se eller i nummer 3 av Information från Läkemedelsverket.



Ny kommitté ska öka läkemedelssäkerheten

Vad är farmakovigilans?

farmakovigilans är, enligt Who:s definition, den vetenskap och de aktiviteter som relaterar till att upptäcka, utvärdera, förstå och förhindra biverkningar av läkemedel samt andra läkemedelsrelaterade problem. Godkända läkemedels säkerhet övervakas kontinuerligt av läkemedelsmyndigheter och läkemedelsföretag. I sverige är det Läkemedelsverket som tar emot och följer upp rapporterade misstänkta biverkningar. även rapporter om biverkningar i samband med missbruk, överdos, felanvändning och förskrivning utanför godkänd indikation följs upp.

arbetet består främst i attutbilda hälso- och sjukvårdspersonal om vikten av spontanrapporteringen• samla in, registrera och värdera biverkningsinformation• löpande utföra signaldetektion avseende läkemedelssäkerheten• värdera tillgänglig information och besluta i frågor rörande läkemedelssäkerhet• agera – i möjligaste mån proaktivt – för att skydda folkhälsan• kommunicera med berörda parter.•



Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s veten-skapliga kommitté (CHMP) rekommenderar uppdate-ring av produktinformationen för vissa vävnadslim för att minska risken för gasemboli.

CHMP har tidigare i år rekommenderat uppdatering av produktinformationen för vävnadslimmen Evicel och Quixil.

Vävnadslim används vid ett stort antal kirurgiska ingrepp för att minska lokal blödning. Vävnadslimmen appliceras genom droppning eller sprayning på blödande vävnad. Ett fibrinkoagel bildas och blödningen stoppar, vilket bidrar till att såret läker.

Granskningen av vävnadslim inleddes efter rapporter om gasemboli med Evicel och Quixil i samband med använd-ning av sprayanordningar med en tryckregulator för att ad-ministrera dessa läkemedel. Dessa händelser verkar vara rela-terade till att sprayanordningen används vid ett högre tryck än rekommenderat och/eller närmare vävnadsytan än re-kommenderat.

För vävnadslimmen Tisseel och Artiss anses risken för gasemboli vara mycket låg när de ges som spray under ope-ration men kommittén konstaterade att risken inte kan ute-slutas, och rekommenderade att produktinformationen för dessa läkemedel uppdateras med nya instruktioner för att optimera en säker användning.

Läkemedelsverket startade 2012 en utredning med Socialstyrelsen på grund av uppgifter om ökad för-skrivning till barn och vuxna. Nätverket för läkemedels-epidemiologi (NEPI) och Socialstyrelsen konstaterar att användningen av ADHD-läkemedel under perioden ökat trefaldigt. Ökningen gäller båda könen och alla åldrar, framför allt genom en ökad nyinsättning för alla åldrar. Procentuellt har ökningstakten varit högst hos vuxna 20 år och äldre.

De godkända läkemedlen med metylfenidat (Concerta, Equasym, Medikinet samt Ritalin) och atomoxetin (Strat-tera) är godkända för behandling av barn och ungdomar med ADHD. Behandling av ungdomar kan för ett av läke-medlen inom denna grupp fortgå in i vuxen ålder om positiv behandlingseffekt och regelbunden årlig utvärdering görs.

Sedan 2002 får endast läkare med specialistkompetens i barn- och ungdomspsykiatri, psykiatri, rättspsykiatri, eller barn- och ungdomsneurologi med habilitering förskriva narkotikaklassade läkemedel för behandling av ADHD.

Läkemedelsverket bedömer att ökningen av läkemedelsför-skrivningen närmar sig den nivå som kan förväntas med tanke på normalförekomst av ADHD i befolkningen enligt nationella och internationella studier. De rekommendatio-ner för behandling som togs fram 2008 i samverkan med nationella experter bedöms också fortfarande vara aktuella.

Hos vuxna föreligger en förskrivning utanför godkänd indikation (så kallad off label) även om ökningen delvis utgörs av individer som inlett behandlingen under ung-domsåren. Kontrollen av följsamheten gällande behand-lingsriktlinjer och läkemedelsanvändning ligger inom Socialstyrelsens ansvarsområde.

Läkemedelsverket kommer att aktivt delta i den fortsatta dialogen med Socialstyrelsen som under året kommer att utarbeta nationella medicinska indikationer vid behandling av ADHD i samverkan med Läkemedelsverket.

I Läkemedelsverkets uppdrag ligger att följa biverknings-rapportering.

Läkemedelsanvändningen vid ADHD följs löpande

Säkrare användning av vävnadslim minskar risken för gasemboli

Den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskom-mitté, PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee), har påbörjat en granskning av lösningar som innehåller hydroxietylstärkelse (HES). HES an-vänds för att upprätthålla blodvolymen hos kritiskt sjuka patienter. Lösningar som innehåller HES ges direkt i blodbanan.

En ny studie som jämför HES med Ringer-Acetat (en annan lösning som används för att ersätta vätskevolym) hos patien-ter med svår sepsis visade att patienter behandlade med HES löper en större risk för död och större risk för behandlings-krävande njursvikt. Dessa resultat bekräftade tidigare resultat från en studie på patienter med svår sepsis.

Dessutom visade en ny studie omfattande 7 000 intensiv-vårdspatienter också en ökad förekomst av behandlingskrä-vande njursvikt (men ingen ökad risk för död) hos patienter behandlade med HES, jämfört med patienter som behand-lats med saltlösning.

Den europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA, inleder nu en utvärdering av nytta-riskbalansen för infusionslös-ningar innehållande HES.

I Sverige finns följande infusionslösningar som innehåller hydroxietylstärkelse godkända:

Hesra•HyperHAES•Tetraspan•Venofundin•ViaSpan•Volulyte •Voluven•


fr åGor tILL L äkemedeLsverket

Granskning av infusionslösningar som innehåller hydroxietylstärkelse

Läkemedelsverket utreder om apotek har bedrivit partihandel utan tillstånd

Läkemedelsverket utreder just nu enstaka fall där apotek på olika sätt kan ha bedrivit partihandel med läkemedel utan tillstånd. Detta skulle i sådana fall vara ett brott mot lagen om handel med läkemedel. Läkemedelsverket har i ett av fallen lämnat in en polisanmälan.

Läkemedelsverket är ansvarig tillsynsmyndighet för hela lä-kemedelskedjan, från tillverkning tills att läkemedlet lämnas ut till patienten på apotek. Läkemedelsverket utreder just nu flera fall där apotek på olika sätt kan ha bedrivit partihandel utan tillstånd och sålt läkemedel vidare till partihandlare eller andra apotek.

Apotek får lämna ut läkemedel till enskilda patienter, men inte sälja vidare till andra partihandlare eller apotek utan partihandelstillstånd. Detta skulle i sådana fall vara ett brott mot reglerna för hur läkemedelsdistribution får bedrivas, det vill säga lagen om handel med läkemedel.

– Det finns en stor risk att man här tappar spårbar-heten på läkemedel, säger Karin Hååg, direktör på Läkemedelsverket. Om ett läkemedel måste dras in akut på grund av kvalitets-problem eller allvarliga biverkningar blir det då omöjligt, och patienter kan löpa risk att skadas.

Läkemedelsverket ge-nomförde enstaka oanmäl-da inspektioner under 2012 och kommer att utföra yt-terligare inspektioner den närmaste tiden. Överträdelserna är inte kopplade till en viss apotekskedja eller något geografiskt område.

Läkemedelsverket lämnade i december in en polisanmälan mot ett av apoteken för misstänkt brott mot lagen om handel med läkemedel.

Karin Hååg.Foto: Jeanette Hägglund.


monoGr afIer

Jag är trött på att läkemedel titt som tätt är restnoterade. Det är ett stort problem när preparat som är svåra att ersätta med andra inte finns tillgängliga. Vad gör Läkemedelsverket åt detta?

Läkemedelsverket har noterat att antalet restnoteringar för läkemedel har ökat och vi har stor förståelse för att återkom-mande restnoteringar är ett problem både för sjukvårds-personalen och för patienterna/användarna.

Läkemedelsverket har inga möjligheter att förhindra att brister uppstår. Många gånger handlar det om saker som vi inte kan påverka, till exempel transportstörningar eller rå-varubrist. Vi arbetar för att förbättra informationen om restsituationer och utreder också för närvarande om förbätt-rad framförhållning vad gäller information om dessa fall skulle kunna vara möjlig.

Jag använder inhalationspulver i kapslar. I den sista förpackningen jag hämtade ut på apoteket så är vissa kapslar tomma. Vad ska jag göra åt det?

Tillverkarna kvalitetskontrollerar sina läkemedel innan de släpps till försäljning, men ibland händer det att till exempel tomma kapslar passerar utan att upptäckas. Om man som konsument upptäcker att något är fel med ett läkemedel, bör man reklamera läkemedlet. Det görs på ett apotek, vilket som helst. Man behöver alltså inte gå tillbaka till det apotek du hämtade ut receptet från.

Varför kan det inte tas fram något flytande penicillin som smakar gott? Detta är ett jätteproblem för alla småbarnsföräldrar eftersom vi inte får i de små medicinen. Jag hoppas på något nytt nu!

Att penicilliner, som ingår i bland annat Kåvepenin, smakar bittert är ett välkänt problem. Mycket forskning har lagts ner på att förbättra smaken men den är mycket svår att dölja. Det finns flera olika smaker på penicillinmixturerna och ett barn kan föredra en smak framför en annan även om pencillinets smak går igenom.

Flytande penicillin finns även som orala droppar som doseras i mindre volym än mixturerna. Vissa barn har lättare för dropparna eftersom en dos av dem inte fyller munnen på samma sätt som en dos av mixturen. En nackdel med drop-parna är dock att den obehagliga smaken blir starkare efter-som dropparna är mer koncentrerade än mixturerna.

Det är lättare att dölja penicillinets smak i tabletter. Det finns penicillintabletter som kan ordineras till barn som väger 10 kg eller mer. Om barnet kan svälja tabletter kan det alltså vara ett alternativ till mixtur eller droppar.

Vad krävs för att man ska få föra in etylfenidat för eget bruk? Jag har diagnosen ADHD, och mår bra av att inta denna substans. Jag har också medicinen Ritalin som jag kombinerar med etylfenidat, och det gör att jag kan fungera i min vardag.

Om en behandling inte ger tillräcklig effekt bör man vända sig till den behandlande läkare.

Etylfenidat är narkotikaklassat och är inte godkänt som läkemedel i Sverige. Narkotikaklassade läkemedel får inte föras in i Sverige via post. Eftersom etylfenidat inte har någon känd medicinsk användning så tillhör det narkotikaklass I, vilket innebär att man inte heller kan ta med det vid inresa till Sverige.

Mer information om vilka regler som gäller för privatper-soner vid in- och utförsel av läkemedel finns på vår webbplats www.lakemedelsverket.se under Allmänhet och därefter Att resa med läkemedel. Läs gärna mer där!

Frågor till LäkemedelsverketLäkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Har du en fråga? Vi nås via e-post [email protected] eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 08.00–20.00.?


monoGr afIer

IndikationIncivo, i kombination med peginterferon alfa och riba-virin, är indicerat för behandling av kronisk hepatit C av genotyp-1 hos vuxna patienter med kompenserad lever-sjukdom (inklusive cirros):

som är behandlingsnaiva•som tidigare behandlats med interferon alfa (pegylerat •eller icke-pegylerat) som monoterapi eller i kombination med ribavirin, inklusive relapsers, partial responders och null responders.

DoseringIncivo, 750 mg (två 375 mg filmdragerade tabletter) ska tas oralt var åttonde timme med föda (den totala dygnsdosen är sex tabletter [2 250 mg]). Att ta Incivo på fastande mage eller utan hänsyn till doseringsintervall kan leda till mins-kade plasmakoncentrationer av telaprevir vilket kan minska den terapeutiska effekten.

Incivo ska administreras tillsammans med ribavirin och antingen peginterferon alfa-2a eller 2b.

För rekommenderade behandlingsdurationer, se pro-duktresumé.

SammanfattningIncivo (telaprevir) är en hämmare av hepatit C-virusets (HCV:s) NS3/4A-proteas, och är godkänt i kombination med peginterferon alfa och ribavirin för behandling av kro-

nisk hepatit C, genotyp 1 hos patienter med kompenserad leversjukdom. Godkännandet grundas på ett omfattande fas II-III-studieprogram, i vilket tillägg av tolv veckors telapre-virbehandling till 24–48 veckors peginterferon alfa- och ri-bavirinbehandling visades kraftigt öka andelen patienter som når SVR (sustained virological response), vilket i prak-tiken är liktydigt med utläkning av HCV-infektionen. I en behandlingsnaiv population var andelen patienter som nådde SVR med tillägg av tolv veckors telaprevirbehandling 74,7 %, att jämföra med 43,8 % för peginterferon alfa-2a och ribavirin i kombination med placebo (observera att dessa siffror skiljer sig något från dem som anges i produktresu-mén för Incivo, detta då de senare följer FDA:s analys där SVR imputerats på basen av icke detekterat eller kvantifier-bart virus från vecka 12 efter avslutad behandling och framåt). Det har också visats att hos behandlingsnaiva pa-tienter som når odetekterbart virus vecka 4–12 (eRVR) är 24 veckors total behandlingsduration lika effektiv som 48 veckors behandling. I fas III-programmet kvalificerade cirka 60 % av de behandlingsnaiva patienterna för detta. Baserat på mellanstudiejämförelser kan slutsatsen att förkortad be-handling är lika bra vid tidig respons enligt ovan även dras för patienter med tidigare relaps efter behandling med peg-interferon alfa och ribavirin.

I den pivotala studien hos behandlingserfarna som be-handlades med telaprevir eller placebo i tolv veckor, och med peginterferon alfa-2a och ribavirin i totalt 48 veckor, var andelen tidigare relapsers som nådde SVR 83,4 % i telapre-virgruppen, mot 23,5 % i placebogruppen; bland tidigare

Läkemedelsmonografier

Incivo (telaprevir)ATC-kod: J05AETablett 375 mgJanssen-CilagGodkännandedatum: 2011-09-19. Central procedur.

Introduktion till monografier för Incivo och VictrelisUnder 2011 godkändes boceprevir (Victrelis) och telapre-vir (Incivo), de två första direktverkande antivirala sub-stanserna för behandling av hepatit C virus (HCV)-infek-tion. De är indikerade i kombination med en peginterferon och ribavirin, för behandling av patienter med HCV ge-notyp 1-infektion som har kompenserad leversjukdom.

Dessa två preparat utgör den första generationen läkemedel i en pågående, mycket snabb läkemedelsutveckling, där vi för-väntar oss att interferonfria behandlingsalternativ finns till-gängliga inom några år.

Boceprevirs och telaprevirs plats i behandlingsarsenalen avhandlas utförligt i Referensgruppen för antiviral terapi

(R AV) och Läkemedelsverkets uppdaterade behandlings-rekommendationer för HCV-infektion, som publicerades i Information från Läkemedelsverket nr 6, 2011 (se www.lakemedelsverket.se, välj fliken Hälso- och sjukvård, sedan Behandlingsrekommendationer och därefter Hepatit C), där preparaten ställs sida vid sida i högre grad än i monografierna.

I monografierna har vi i högsta möjliga grad försökt an-vända svensk terminologi. Vad gäller termer för att beskriva interferonrespons saknas dock entydig svensk nomenklatur, varför engelskspråkiga vetenskapliga standardtermer används (exempelvis ”partial responder” och ”null responder”). Sådana begrepp förklaras i Appendix i slutet av respektive monografi.

monoGr afIer


partial responders var andelen med SVR 59,2 % mot 14,8 %, och hos tidigare null responders var andelen 29,2 % mot 5,4 % (för definitioner av responskategorier vid behandling med peginterferon och ribavirin, se texten nedan samt Ap-pendix). Alla dessa skillnader var höggradigt statistiskt signi-fikanta. I alla dessa patientgrupper med kompenserad lever-sjukdom ger tillägg av telaprevir således en stor och kliniskt meningsfull ökad sannolikhet för SVR. Då telaprevir för närvarande måste ges tillsammans med peginterferon alfa, som är kontraindicerat för patienter med dekompenserad le-versjukdom, har studier i denna population inte utförts. Studier hos patienter med HCV/HIV co-infektion pågår.

Den viktigaste biverkan av telaprevir är hudreaktioner. I placebokontrollerade fas II- och fas III-studier rapportera-des allvarliga hudutslag (primärt eksematöst, med klåda och på mer än 50 % av kroppsytan) hos 4,8 % av patienterna som fick telaprevir jämfört med hos 0,4 % som bara fick peginterferon alfa och ribavirin. Dryga tiotalet svåra hudre-aktioner med systemiska symtom, inklusive tre möjliga fall av Stevens-Johnsons syndrom, noterades. I fas III-pro-grammet fanns en specificerad handläggningsplan för hudreaktioner som innebar att flertalet patienter kunde fortsätta med peginterferon alfa-2a och ribavirin även efter det att telaprevir satts ut. Denna plan ligger till grund för rekommendationerna i produktresumén beträffande hand-läggning av telaprevirassocierade hudreaktioner.

Tillägg av telaprevir till peginterferon alfa och ribavirin förvärrar även den anemi som orsakas av dessa preparat med cirka 10 g/L, en effekt som är reversibel när telaprevirbe-handlingen avslutas. Därutöver är anorektalt obehag en för telaprevir karaktäristisk biverkan.

I de flesta fall där en telaprevirbaserad behandling inte ger utläkning selekteras en dominerande population av resistent virus fram. Denna tenderar att revertera till vildtyp efter av-slutad behandling. Det är ännu inte fullt klarlagt om sådan selektion av resistens kommer att ge kliniska konsekvenser vid framtida behandlingsförsök.

Primär farmakodynamikTelaprevir är en hämmare av hepatit C-virusets NS3/4A-proteas vars aktivitet är nödvändig för virusets replikation. Telaprevir har IC50-värden mot genotyp 1a- och 1b-replikon i submikromolära koncentrationer. Potensen mot genotyp 2-proteaset är i samma storleksordning som mot genotyp 1, medan aktiviteten mot genotyp 3 och 4 är mindre. Trots likartad antiviral potens mot subtyp 1a och 1b (vildtyp), är den kliniska aktiviteten mot 1b bättre på grund av högre re-sistensbarriär. Telaprevir har in vivo endast utvärderats mot andra genotyper än 1 i korttidsstudier, som visat varierande resultat.

Farmakokinetik och interaktionspotential med andra läkemedelTelaprevir ska intas med föda. Proteinbindingsgraden är cirka 70 % och halveringstiden i plasma vid steady state cirka tio timmar. Telaprevir metaboliseras av CYP3A. Eliminatio-nen av metaboliter är huvudsakligen biliär-fekal. Expone-ringen påverkas inte nämnvärt av njurinsufficiens, men är 46 % lägre hos patienter med cirros och funktionsklass Child-Pugh B. Adekvat dos till patienter med dekompense-rad leversjukdom är inte bestämd, och telaprevir är för när-varande inte indicerat för behandling av sådana patienter.

Telaprevir är en stark hämmare av CYP3A och samtidig administrering av ett antal läkemedel som metaboliseras via CYP3A4 är kontraindicerad. Samtidig administrering av potenta CYP3A4-inducerare resulterar i påtagligt minskad exponering för telaprevir. Preparatet uppvisar således en komplicerad interaktionspotential, och vid sambehandling bör rekommendationer enligt produktresumén följas.

Sammanfattning av kliniska studierEffektDosvalDen rekommenderade dosen av telaprevir, 750 mg × 3, val-des för vidare utvärdering i första hand baserat på en korttids monoterapistudie, där denna dos bland annat var effektivare än 1 250 mg × 2.

Läkemedelsverkets värderingTelaprevir är, tillsammans med boceprevir, en av de två första direktverkande antivirala substanserna mot hepa-tit C. Telaprevir är godkänt för behandling av HCV genotyp 1, som är den globalt och i Sverige vanligaste genotypen. Effekten av endast peginterferon och ribavi-rin i kombination är begränsad vid behandling av denna genotyp; vanligen ses 40–50 % SVR i studier hos be-handlingsnaiva patienter. Tillägg av telaprevir till existe-rande standardbehandling för hepatit C vid genotyp 1-infektion ger en kliniskt relevant ökad sannolikhet att nå behandlingsmålet, SVR. Detta gäller för alla patient-kategorier med kompenserad leversjukdom, även om den absoluta sannolikheten för SVR är fortsatt relativt liten i vissa subgrupper. Därutöver ger telaprevir möjlig-het till förkortad total behandlingstid hos en betydande andel av dem som är i behov av behandling, vilket är av värde då peginterferon- och ribavirinbehandling är be-häftad med uttalade biverkningar. Telaprevir utgör såle-des ett värdefullt tillskott till behandlingsarsenalen vid genotyp 1-infektion.

Läkemedelsverkets värdering, forts.Vid telaprevirbehandling tillkommer risk för ytterligare biverkningar utöver dem som orsakas av peginterferon och ribavirin. Detta gäller särskilt risken för hudutslag, och förvärring av den anemi som följer på behandling med peginterferon och ribavirin. Vad gäller risken för svåra hudreaktioner, som i enstaka fall kan bli livsho-tande, är det väsentligt att de rekommendationer för monitorering och handläggning som anges i produktre-sumén följs. Dessa ökade risker vägs dock upp av den uttalat ökade behandlingseffekten med telaprevir, samt möjligheten till kortare total behandlingstid.

monoGr afIer


Fas II-programmetTelaprevirs relativt omfattande fas IIb-program inkluderade tre studier i behandlingsnaiva,-104 (PROVE 1), -104EU (PROVE 2) och -208, samt två i behandlingserfarna patien-ter, -106 (PROVE 3) och -107 (1–5). Telaprevirbehandling i kombination med peginterferon alfa, med och utan ribavi-rin, undersöktes. Telaprevir administrerades i tolv respektive 24 veckor. Totala behandlingsdurationer från tolv till 48 veckor studerades. Huvudfynden var följande:

Sambehandling krävs inte bara med peginterferon alfa, •utan även med ribavirin, då detta reducerar både fre-kvensen av virologisk svikt under pågående behandling och risken för relaps.Total behandlingsduration i tolv veckor ökar sannolikt •SVR jämfört med peginterferon alfa-ribavirinbehand-ling i 48 veckor, men en total behandlingsduration av 24 till 48 veckor, beroende på tidig virologisk respons, behövs för att maximera behandlingsresultatet vid tela-previrbaserad behandling i en oselekterad population.24 veckors telaprevirbehandling hos behandlingser-•farna gav inte bättre effekt än tolv veckors behandling i -106-studien. Det faktum att en betydande andel av tidigare non-responders sviktar med vildtyp eller låg-gradigt resistenta varianter efter det att telaprevirbe-handlingsfasen fullbordats, vilket tydligt framgick i fas III, talar dock för att tolv veckors behandling med tela-previr faktiskt kan vara i underkant vid dålig interferon-respons. Den viktigaste biverkan av telapre-vir – rash – kan dock uppträda även efter tolv veckors behandling. Kombination med peginterferon alfa-2b och ribavirin, •snarare än peginterferon alfa-2a, ger ungefär likartad sannolikhet för SVR hos behandlingsnaiva, men färre patienter når ”extended rapid virological response” (eRVR) med peginterferon alfa-2b. Med detta nya be-grepp avses odetekterbar HCV-RNA i plasma vecka 4 och vecka 12, vilket är ett kriterium för förkortad be-handlingstid vid telaprevirbehandling.

De pivotala studiernaFas III-programmet bestod av tre studier: -108 (ADVAN-CE), -111 (ILLUMINATE) och -216 (REALIZE).

I -108-studien randomiserades behandlingsnaiva patien-ter med genotyp 1-virus och kompenserad leversjukdom till endera av tre armar:

T8/PR: Åtta veckors trippelbehandling med telaprevir, 1. peginterferon alfa-2a och ribavirin följt av 16 eller 40 veckors vidare behandling med peginterferon alfa-2a och ribavirin, beroende på om eRVR uppnåddes eller ej.T12/PR: Tolv veckors trippelbehandling följt av tolv 2. eller 36 veckors vidare behandling med peginterferon alfa-2a och ribavirin, beroende av om eRVR uppnåddes eller ej.Pbo/PR: 48 veckors behandling med peginterferon 3. alfa-2a och ribavirin.

Behandlingsutfallet redovisas i Tabell I.Båda telaprevirarmarmarna var statistisk signifikant

överlägsna placebo. Tolv veckors telaprevirbehandling gav en högre SVR-frekvens. Därutöver sågs en ökad frekvens svikt med dominerande vildtyp eller låggradigt resistenta

stammar efter utsättning av telaprevir i åttaveckorsarmen, vilket indikerar otillräcklig behandlingsduration. Andelen patienter som nådde eRVR var 59 % i T12/PR-armen. Hos dessa var andelen med SVR 89 %. Bland patienter som inte uppnådde eRVR var andelen med SVR 54 %.

I -111-studien undersöktes huruvida en total behandlingstid om 24 veckor var likvärdig med en total behandlingstid om 48 veckor hos tidigare behandlingsnaiva patienter som nådde eRVR och förblev odetekterbara till behandlingsvecka 20. Studien hade ett non-inferiority-upplägg. Andelen pa-tienter som uppnådde SVR var 92 % bland patienter som randomiserades till 24 veckors behandling och 87,5 % hos patienter som randomiserades till 48 veckor. Non-inferiority för kortare behandling visades under en förspecificerad marginal på –10,5 %. Andelen patienter med end-of-treat-ment-respons som fick relaps var 5,7 % respektive 2,6 %. Denna studie visade således att förkortad totalbehandling till 24 veckor hos behandlingsnaiva patienter som uppvisar odetekterbart virus vecka 4 och vecka 12, är likvärdig med 48 veckors total behandling. Detta har inte demonstrerats för behandlingserfarna patienter. För en diskussion om be-handlingsduration hos tidigare relapsers, se nedan.

I -216-studien randomiserades patienter med genotyp 1-virus, kompenserad leversjukdom och tidigare behand-lingserfarenhet med peginterferon och ribavirin till endera av tre armar:

T12/PR48: Tolv veckors trippelbehandling följd av 36 1. veckors peginterferon alfa-2a och ribavirinbehandling.T12(DS)PR48: Fyra veckors lead in med peginterferon 2. alfa-2a och ribavirin följd av tolv veckors trippelbe-handling, och därefter 32 veckors fortsatt behandling med peginterferon alfa-2a och ribavirin.PR48: 48 veckors behandling med peginterferon alfa-3. 2a och ribavirin.

Patienterna kategoriserades som tidigare relapsers (ode-tekterbart virus vid avslutad behandling med peginterferon och ribavirin, men därefter återkomst av detekterbart virus), tidigare ”partial responders” (≥ 2 log

10 nedgång i HCV-RNA efter tolv veckors behandling med peginterferon alfa och ribavirin men aldrig odetekterbart), eller tidigare null responders (< 2 log10 nedgång i HCV-RNA efter tolv veckors behandling). Utfallet var följande:

Tillägget av telaprevir till peginterferon alfa-2a och riba-virin var statistiskt signifikant överlägset i vardera kategorin av tidigare responders. Det påvisades ingen ytterligare viro-logisk effekt med en lead in-period, med punktestimat till fördel för endera strategi i de olika subgrupperna. Därutöver bör noteras att de virologiska stoppreglerna var samma i båda telaprevirarmarna, vilket skapade en potentiell bias till fördel för lead in-strategin.

Tabell I. Behandlingsutfall i -108-studien (behandlingsnaiva).

T8/PR (n = 364)

T12/PR (n = 363)

Pbo/PR (n = 361)

SVR (%) 68,7 74,7 43,8

Relaps (%)* 9,5 8,6 27,9

*nämnare är patienter med odetekterbart virus vid avslutad behandling


monoGr afIer

Behandlingsduration styrd av tidig virologisk respons för relapsers studerades inte i fas III-programmet. I fas II be-handlades dock totalt 52 patienter med tidigare relaps och eRVR med 24 veckors terapi, inklusive tolv veckors trippel-behandling, i en arm med fix duration i -106-studien, samt i roll-over-studien -107, där behandlingens längd för dessa patienter styrdes av tidig respons. Utfallen hos dessa patien-ter, i jämförelse med utfall för behandlingsnaiva patienter med eRVR, och tidigare relapsers med eRVR som erhöll 48 veckors behandling i -216-studien var som följer.

Bland de totalt 52 patienterna med tidigare relaps och eRVR som erhöll 24 veckors behandling i fas II-programmet, nådde således 49 SVR. Detta i kombination med den mycket höga SVR-frekvensen hos tidigare relapsers i -216-studien, och det faktum att en betydande andel av de patienter som nådde eRVR och behandlades i totalt 24 veckor i -108- och -111-studierna hade varit relapsers om de randomiserats till att bara få peginterferon alfa-2a och ribavirin (SVR-frekven-sen i placeboarmen i -108-studien var 44 %, medan andelen patienter som nådde eRVR i -108- och -111-studierna var nästan 60 %), föranledde dock att den responsstyrda be-handlingsalgoritmen extrapolerades även till tidigare re-lapsers.

Effekt och behandlingsduration hos patienter med cirros-108-studien inkluderade knappt 70 patienter med cirros. Hos behandlingsnaiva patienter med cirros (och kompense-rad leversjukdom) var SVR-frekvensen i studiens tolv veckors telaprevirarm 61,9 % hos patienter med cirros, att jämföra med 75,4 % hos patienter utan cirros i samma arm, och med 33,3 % hos patienter med cirros i kontrollgruppen. I -216-

studien nådde patienter med cirros som tidigare haft relaps SVR med nästan samma sannolikhet som tidigare relapsers med mindre uttalad leverskada (> 80 %). Sannolikheten för SVR hos tidigare ”partial responders” (34,4 %) och ”null responders” (14,0 %) med cirros var dock klart lägre än hos patienter i motsvarande tidigare responskategori som inte klassificerats som cirrotiker. Bland patienter med cirros som nådde SVR i -111-studien nådde 66,7 % SVR i 24-veckorsar-men att jämföra med 91,7 % i 48-veckorsarmen. Antalet cir-rotiker med eRVR var dock blott 30 totalt, och skillnaden är inte statistiskt signifikant på 95 %-nivån. På grund av denna trend och då missad SVR kan antas ha allvarligare medicin-ska konsekvenser i denna subgrupp än hos patienter med mindre uttalad leverskada, rekommenderas 48 veckors total-behandling för alla patienter med cirros.

Patienter med HIV- eller HBV-co-infektionStudier pågår på patienter med HIV/HCV-co-infektion. Data saknas för närvarande för patienter med HBV-co- infektion.

Patienter med dekompenserad leversjukdomTelaprevir är indicerat för sambehandling med peginterferon alfa, som är kontraindicerat vid dekompenserad leversjuk-dom. Telaprevirbehandling har inte studerats vid detta till-stånd.

Tabell II. Behandlingsutfall i -216-studien (patienter med tidigare relaps, partiell eller null respons vid behandling med peginterferon och ribavirin).

T12/PR48 T12 (DS)/PR48 PR48

Tidigare relapsers n = 145 n = 141 n = 68

SVR (%) 83,4 87,9 23,5

Tidigare ”partial responders” n = 49 n = 48 n = 27

SVR (%) 59,2 54,2 14,8

Tidigare ”null responders” n = 72 n = 75 n = 37

SVR (%) 29,2 33,3 5,4

Tabell III. Jämförelse av behandlingsutfall för behandlingsnaiva och patienter med tidigare relaps efter behandling med peginterferon och ribavirin.

Population/Studie T12/PR24 T12/PR48

Behandlingsnaiva-108-111

189/212 (89,2 %)149/162 (92 %)

–140/160 (87,5 %)

tidigare relapsers-106-107-216

25/28 (89,3 %)24/24 (100 %)

–

––

91/95 (95,8 %)


monoGr afIer

Säkerhet Säkerhetsdatabasen från fas II-III-studierna omfattar drygt 1 800 patienter som erhållit telaprevirregimer om 8–24 veckor. 26 % var kvinnor, cirka 1,5 % var över 65 år, och 13 % hade cirros. Andelen som avslutade hela behandlingen i förtid (inklusive peginterferon alfa och ribavirin) var cirka 11 % i telaprevirgrupperna mot cirka 7 % i placebogrupperna. Andelen som avslutade telaprevir/placebo var cirka 15 % i telaprevirgrupperna mot 4 % i placeboarmarna. Omkring 5 % avslutade telaprevir på grund av exantemrelaterade pro-blem, medan 2,5–3 % avslutade på grund av anemi.

Den viktigaste biverkan av telaprevir är således hudreak-tioner. Exantem orsakade av telaprevir är i allmänhet kliande. Det makroskopiska utseendet beskrivs som eksematöst, med eller utan makulopapulära inslag. Mediantiden till debut av hudreaktioner var ungefär en månad. Över 50 % av patien-terna som behandlades med telaprevir utvecklade hudreak-tioner, jämfört med 33 % av dem som erhöll placebo. I place-bokontrollerade fas II- och fas III-studier rapporterades allvarliga hudutslag (primärt eksematöst, med klåda och på mer än 50 % av kroppsytan) hos 4,8 % av patienterna som fick telaprevir som kombinationsbehandling jämfört med 0,4 % som fick peginterferon alfa och ribavirin.

Drygt tio svåra hudreaktioner med systemiska symtom, inklusive DRESS syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), inklusive tre möjliga fall av Ste-vens-Johnsons syndrom (frekvens < 0,1 %) noterades. I fas III-programmet fanns en specificerad handläggningsplan för hudreaktioner som innebar att flertalet patienter kunde fortsätta med peginterferon alfa-2a och ribavirin även efter det att telaprevir satts ut. Denna plan ligger till grund för rekommendationerna i produktresumén beträffande hand-läggning av telaprevirassocierade hudreaktioner.

Tillägg av telaprevir förvärrar den peginterferon- och ri-bavirinassocierade anemin med cirka 10 g/L, en effekt som är reversibel då telaprevirbehandlingen avslutas. Erytropoie-tinbehandling var i allmänhet inte tillåten i studierna och erhölls endast av cirka 1 % av de behandlade patienterna. Blodtransfusioner gavs till 4,6 % av patienterna randomise-rade till telaprevir, att jämföra med 1,6 % av patienterna randomiserade till kontrollarmarna. 1,9 % satte ut telaprevir på grund av anemi. Ribavirindossänkning på grund av anemi var inte förknippad med lägre sannolikhet för SVR. Även trombocytnivåerna sjunker något vid tillägg av tela-previr till peginterferon alfa och ribavirin, medan neutrofil-nivåerna inte påverkas nämnvärt.

En ytterligare för telaprevir karaktäristisk biverkan är anorektalt obehag, klåda eller smärta. Denna biverkan leder dock mycket sällan till utsättning.

För övrig biverkningsprofil av telaprevir hänvisas till produktresumén.

ResistensLiksom andra NS3/4A-hämmare selekteras vid behandling med telaprevir för-existerande, resistenta HCV-varianter. I telaprevirs utvecklingsprogram var det relativt ovanligt med telaprevirnaiva patienter där telaprevirresistenta varianter dominerade vid baseline (före behandling) (V36M, T54A

och R155K < 1 % och T54S 2,7 %). Dominerande resistens vid baseline utesluter inte framgångsrik behandling med telaprevir, peginterferon alfa och ribavirin. Inverkan av do-minerande telaprevirresistenta varianter vid baseline är tro-ligen störst hos patienter med dåligt behandlingssvar på in-terferon, som till exempel hos tidigare null responders.

Hos majoriteten av patienterna med virologisk svikt/re-laps vid telaprevirbaserad behandling var HCV-varianter med resistensmutationer detekterbara med populationssek-vensering efter behandling. Patienter med HCV-genotyp 1a uppvisade övervägande enkel- och kombinationsvarianter av V36M och R155K, medan patienter med HCV-genotyp 1b huvudsakligen uppvisade varianterna V36A, T54A/S och A156S/T/V. Vid uppföljning upp till två år efter avslutad behandling hade majoriteten av patienterna reverterat till vildtyp vid populationssekvensering. Av 20 patienter som analyserades med den känsligare metoden klonal sekvense-ring hade alla återfått en liknande sammansättning av HCV-stammar som sågs vid baseline. De kliniska konsekvenserna av selekterad HCV-resistens är ännu inte helt klarlagda.

På grund av gemensam receptor samt likartad resistens-profil bör telaprevir inte ges i kombination med boceprevir.

AppendixResponstermer och kategorisering av tidigare behandlings-svar:

Null responder: Patient som vid behandling med peginterferon och ribavirin haft en nedgång i plasma HCV-RNA efter tolv veckors behandling som var < 2log10.

Partial responder: Patient som vid behandling med peg-interferon och ribavirin haft en nedgång i plasma HCV-RNA efter tolv veckors behandling som var ≥ 2log10, men som inte nått odetekterbart virus.

Relapser: Patient som haft odetekterbart virus vid avslu-tad behandling, men som återfått detekterbart HCV-RNA efter det att behandlingen avslutat.

SVR: Sustained virological response. Odetekterbart virus 12–24 veckor efter avslutad behandling. I den överväldigande majoriteten av fall motsvarar detta botad HCV-infektion.

LitteraturResultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet. Nedanstående publicerade referenser enligt punkt 3 har inte granskats av Läkemedelsverket.

European Public Assessment Report (EPAR).1. Av företaget insänd, icke tidigare publicerad, dokumentation.2. Publicerade studier som ingått i utvärderingen:3.

McHutchinson et al. N Engl J Med 2009;360:1827–38.Hezode et al. N Engl J Med 2009;360:1839–50.Marcellin et al. Gastroenterology 2011;140:459–68.McHutchison et al. N Engl J Med 2010;362:1292–1303.Muir et al. Hepatology 2011;54:1538–46.Jacobson et al. N Engl J Med 2011;364:2405.Sherman et al. N Engl J Med 2011;365: 1014–24.Zeuzem et al. N Engl J Med 2011;364;25.


monoGr afIer

IndikationVictrelis är indicerat för behandling av kronisk hepatit C genotyp 1-infektion, i kombination med peginterferon alfa och ribavirin hos vuxna patienter med kompenserad lever-sjukdom, vilka är tidigare obehandlade eller inte har svarat på tidigare behandling.

Victrelis måste administreras i kombination med pegin-terferon alfa och ribavirin.

DoseringDen rekommenderade dosen av Victrelis är 800 mg × 3 per-oralt tillsammans med föda. Administrering utan föda kan associeras med en nettoförlust av effekten på grund av sub-optimal exponering.

För rekommenderade behandlingsdurationer, se produkt-resumé.

SammanfattningVictrelis (boceprevir) är en hämmare av hepatit C-virusets (HCV:s) NS3/4A-proteas, och är godkänt i kombination med peginterferon alfa och ribavirin för behandling av kro-nisk hepatit C genotyp 1 hos patienter med kompenserad leversjukdom. Godkännandet grundas på ett omfattande fas II-III-studieprogram, i vilket tillägg av 24–44 veckors boce-previrbehandling till 28–48 veckors peginterferon alfa- och ribavirinbehandling visades väsentligt öka andelen patienter som nåde SVR (sustained virological response), vilket i praktiken är liktydigt med utläkning av HCV-infektion.

I den pivotala studien i behandlingsnaiva patienter var andelen patienter som nådde SVR 63,3–66,1 % i de bägge behandlingsarmarna med boceprevir i kombination med peginterferon alfa-2b och ribavirin, att jämföra med 37,7 % hos dem som fick peginterferon alfa-2b och ribavirin tillsam-mans med placebo. I den pivotala studien hos behandlingser-farna patienter inkluderades tidigare relapsers och patienter med tidigare ”partial response”, men inte patienter med tidi-gare ”null response”, vid behandling med peginterferon och ribavirin (för definitioner av responskategorier, se text nedan, samt Appendix). Bland tidigare relapsers var proportionen som nådde SVR 68,6–74,8 % med boceprevir som tillägg till standardbehandling, att jämföra med 29,4 % när bara pegin-terferon alfa-2b och ribavirin gavs. Bland tidigare partial responders var SVR-nivåerna 40,4–51,7 % i boceprevirarmarna, att jämföra med 6,9 % för placebo. Dessa skillnader var höggradigt statistiskt signifikanta.

I de olika studierna och behandlingsarmarna undersöktes olika strategier för dosering av boceprevir och peginterferon alfa-2b/ribavirin. Därutöver jämfördes responsstyrda be-

handlingsalgoritmer, där behandlingens längd avgörs av den tidiga virologiska responsen, med totalt 48 veckors behand-lingsduration oberoende av tidig respons. Dessa jämförelser saknade i många fall tillräcklig statistisk styrka för att vara konklusiva, och existerande indikationstext i termer av be-handlingsdurationer är baserade på en sammanvägning av tillgängliga evidens. I den pivotala studien av behandlings-naiva patienter kvalificerade sig cirka 50 % av patienterna för en förkortad behandling med 28 veckors total duration.

Tidigare null responders studerades inte i boceprevirs fas III-program. På basen av behandlingsutfall i relation till lead-in-respons (under fyra veckors initial peginterferon-alfa-2b/ribavirinbehandling innan boceprevir sätts in) kunde man dock konkludera att boceprevir visade kliniskt relevant tilläggseffekt oavsett grad av inteferonrespons, varför indi-kationen även täcker null responders. Denna slutsats stöds av data från PROVIDE, som utgör en pågående roll-over-studie för patienter som inkluderades i de pivotala studierna (P05216, P05101 och P05685), som ingick i kontrollar-marna och enbart behandlades med pegylerat interferon och ribavirin, och som inte uppnådde SVR. Patienterna i PRO-VIDE erhöll fyra veckors behandling med pegylerat interfe-ron och ribavirin följt av 44 veckors trippelbehandling med pegylerat interferon, ribavirin och boceprevir. I en interims-analys av 85 % av patienterna sågs att i gruppen med tidigare null response var SVR 38 %.

Då boceprevir för närvarande måste ges tillsammans med peginterferon alfa, som är kontraindicerat till dekompense-rade patienter, har studier i denna patientkategori inte ut-förts. Studier hos patienter med HCV/HIV-co-infektion pågår.

De viktigaste biverkningarna av boceprevir är anemi och neutropeni, där tilläggseffekter ses till de välkända biverk-ningarna av peginterferon alfa och ribavirin. Boceprevir as-socierades med en ytterligare minskning av hemoglobinkon-centrationen, jämfört med vad som ses vid peginterferon- och ribavirinbehandling, med cirka 10 g/L. Den verkliga ag-graveringen av anemin är dock av allt att döma större och går inte exakt att bedöma, då erytropoietinanvändning var till-låten och extensiv. Dosjusteringar på grund av anemi förekom dubbelt så ofta hos patienter som behandlats med kombina-tionen boceprevir med peginterferon alfa-2b och ribavirin (26 %) jämfört med enbart peginterferon alfa-2b och ribavi-rin (13 %). Erytropoietinanvändningen i boceprevirpro-grammet var inte randomiserad, utan gavs enligt den be-handlande läkarens bedömning.

Som en följd av detta har en prospektiv studie av anemi-hantering i samband med boceprevirbehandling genomförts. Studien visar att SVR inte påverkas av huruvida patienten behandlas med tillägg av erytropoietin eller genom en dos-sänkning av ribavirin.

Victrelis (boceprevir)ATC-kod: J05AE12Kapsel, 200 mgMerck Sharp and DohmeGodkännandedatum: 2011-07-18. Central procedur.


monoGr afIer

Tillägg av boceprevir ökar den interferonassocierade neu-tropenin och trombocytopenin. Andelen patienter med neutrofiler < 0,5 × 109 var 7 % bland de som behandlades med boceprevir mot 4 % bland patienterna i kontrollgrup-perna. I boceprevirs övriga biverkningsprofil noteras även dysgeusi (dålig smakupplevelse).

I de flesta fall där en boceprevirbaserad behandling inte ger utläkning selekteras en dominerande population av resi-stent virus fram. Denna tenderar att revertera till vildtyp efter avslutad behandling. Det är ännu inte fullt klarlagt om sådan selektion av resistens kommer att ge kliniska konse-kvenser vid framtida behandlingsförsök.

Primär farmakodynamikBoceprevir är en hämmare av hepatit C-virusets NS3/4A-proteas vars aktivitet är nödvändig för virusets replikation. Boceprevir har 50 % inhibitorisk koncentration (IC50) i repli-konsystemet mot HCV genotyp 1a och 1b som är under 1 mikromolar. Trots likartad potens mot subtyperna -1a och -1b är den kliniska aktiviteten mot den senare högre, vilket beror på en högre resistensbarriär. I en enzymatisk assay var potensen mot genotyp 2a- och 3a-proteasen i samma storleks-ordning som mot genotyp 1. Boceprevir har dock inte utvär-derats för behandling av andra genotyper än 1.

Farmakokinetik och interaktionspotential med andra läkemedelBoceprevir måste administreras med föda och uppvisar mättningsbar absorption med en mindre än dosproportio-nell ökning av exponering vid ökande doser. Proteinbind-ningsgraden är cirka 75 % och halveringstiden i plasma 3–4 timmar. Substansen metaboliseras via aldoketoreduktas samt till en mindre del av CYP3A. Eliminationen av meta-boliter sker huvudsakligen biliärt–fekalt. Inga dosjusteringar är nödvändiga vid lever- eller njurinsufficiens.

Boceprevir är en stark hämmare av CYP3A och förväntas därför uppvisa en stor potential för metabola läkemedelsin-teraktioner. Vid sambehandling bör rekommendationer enligt produktresumén följas.

Sammanfattning av kliniska studierEffekt Dosval och val av behandlingsstrategiDen huvudsakliga dos-responsstudien för boceprevir var P03659 (RESPOND-1), i vilken tidigare non-responders till peginterferon-ribavirinbehandling randomiserades till ett flertal olika doser i kombination med peginterferon alfa-2b, med eller utan ribavirin. Denna studie avslutades i förtid och alla kvarvarande patienter i studien erhöll den högsta prövade dosen, 800 mg × 3, samt i tillämpliga fall tillägg av ribavirin. Detta eftersom lägre doser och behandling utan ribavirin visat otillräcklig virologisk effekt. Denna avbrutna prövning är i övrigt svår att uttolka.

Den andra fas II-studien var P03523 (SPRINT-1) (1). I denna prövning i behandlingsnaiva erhöll alla patienter bo-ceprevir 800 mg × 3 (den sedermera registrerade dosen) tillsammans med peginterferon alfa-2b och ribavirin. Pa-tienterna randomiserades till 28 eller 48 veckors totalbe-handling, med eller utan en fyra veckors ”lead-in-”period med endast peginterferon alfa-2b och ribavirin. I övrigt ad-ministrerades alla tre preparaten under hela behandlingspe-rioden. Det fanns även en lågdos-ribavirinarm som visade bristande virologisk effekt.

Användning av en lead-in-period gjorde det möjligt att bedöma effekten av trippelbehandlingen som en funktion av respons till peginterferon alfa-2b och ribavirin vid vecka 4. Studien visade att patienter med ungefär < 3log10 nedgång i HCV-RNA under lead-in-perioden hade högre sannolikhet för SVR om de erhöll 48 veckors totalbehandling än om de erhöll 28 veckors behandling. För patienter med ≥ 3log10 nedgång sågs ingen ökad effekt av en längre behandlingsdu-ration. Dessa resultat låg till grund för de responsstyrda behandlingsalgoritmerna som prövades i fas III.

En annan observation var en något lägre frekvens av viro-logisk svikt hos patienter som randomiserats till armar med lead-in-period. Denna effekt var dock liten och icke statis-tiskt signifikant. Detta bidrog till att lead-in-förfarandet användes i fas III-studierna. Det förblir dock oklart om lead-in-perioden verkligen ökar den virologiska responsen vid boceprevirbehandling.

Läkemedelsverkets värderingBoceprevir är, tillsammans med telaprevir, en av de två första direktverkande antivirala substanserna mot hepa-tit C. Boceprevir är godkänt för behandling av HCV genotyp 1, som är den både globalt och i Sverige vanli-gaste genotypen. Peginterferon och ribavirin i kombina-tion ger vid behandling av denna genotyp responsfrek-venser i en tidigare obehandlad population om 40–50 %. Tillägg av boceprevir ger en kliniskt relevant ökad san-nolikhet att nå behandlingsmålet, SVR. Detta gäller för alla patientkategorier med kompenserad leversjukdom, även om den absoluta sannolikheten för SVR fortsatt torde vara relativt låg i vissa subgrupper. Därutöver ger boceprevir möjlighet till förkortad total behandlingstid hos en betydande andel patienter, vilket är av värde då peginterferon- och ribavirinbehandling är behäftad med uttalade biverkningar. Boceprevir utgör således ett värdefullt tillägg till behandlingsarsenalen vid genotyp 1-infektion.

Vid boceprevirbehandling tillkommer risk för ytter-ligare biverkningar jämfört med den standardbehand-ling som ges i kombination. Detta gäller särskilt försäm-ring av den anemi som förekommer vid behandling med peginterferon och ribavirin. På grund av extensiv an-vändning av erytropoesstimulerande substanser såsom erytropoietin i de pivotala studierna, kan boceprevirs effekt på blodbilden inte fullt ut bedömas. Inalles be-döms dock dessa risker vägas upp av nyttan i termer av kraftigt ökad sannolikhet för SVR vid behandling av hepatit C genotyp 1-infektion.


monoGr afIer

De pivotala studiernaDe pivotala studierna för boceprevir är P05216 (SPRINT-2) (2) och P05101 (RESPOND-2) (3).

I P05216 randomiserades behandlingsnaiva patienter till endera av tre behandlingsarmar:Boceprevir RGT (response guided therapy): Peginterfe-

ron alfa-2b och ribavirin i fyra veckor, följt av boceprevir, peginterferon alfa-2b och ribavirin i 24 veckor. För pa-tienter som uppvisade odetekterbart HCV-RNA vid vecka 8 och fortsatt vid alla mättillfällen (TW 8–24 re-spons), avslutades behandlingen vid vecka 28. Patienter som inte nådde TW 8–24 respons fortsatte med ytterli-gare 20 veckors behandling med peginterferon alfa-2b och ribavirin (men ej boceprevir).Boceprevir/PR48: Peginterferon alfa-2b och ribavirin i 1. fyra veckor, följt av boceprevir, peginterferon alfa-2b och ribavirin i 44 veckor.PR48: Peginterferon alfa-2b och ribavirin i 48 veckor.2.

Statistiskt signifikant överlägsenhet gentemot placebo demonstrerades för båda boceprevirarmar.

Studien utgjorde även en jämförelse mellan olika behand-lingsstrategier för två olika grupper av patienter – de som nådde TW 8–24 respons och de som inte gjorde det. Andelen patienter som uppnådde TW 8–24 respons och därigenom var kvalificerade för förkortad behandling i P05216 var cirka 50 %. I tabellen nedan jämförs utfallet för dessa patienter i RGT-armen med utfallet för patienter som uppnådde TW 8 respons och som randomiserats till 48 veckors totalbehand-ling (44 veckors trippelbehandling) oavsett tidig respons.

Det 95 %-iga konfidensintervallet för skillnaden i SVR mellan 28 veckors och 48 veckors totalbehandling var –4,1 till 4,1 %. Således kunde ingen ytterligare effekt av behand-

ling bortom 28 veckor påvisas för behandlingsnaiva patienter som uppnådde TW8 respons.

Utfallet för motsvarande jämförelse mellan patienter som inte nådde TW 8 respons, och som inte avbrutit behandlingen innan vecka 28, ser ut som följer. Alla patienterna i denna jämförelse erhöll totalt 48 veckors behandling. Patienterna i RGT-armen erhöll dock endast peginterferon alfa-2b och ri-bavirin under de sista 20 veckorna, till skillnad från patien-terna i armen med fix behandlingsduration som erhöll trip-pelbehandling hela vägen efter lead-in-perioden.

Notabelt är att konfidensintervallet för skillnaden i SVR mellan 24 och 44 veckors behandling med boceprevir (mot bakgrund av 48 veckors total behandlingsduration) sträcker sig från –24,4 till 6,3 %. Studien saknade således statistisk styrka för att avgöra optimal duration av boceprevirbehand-ling hos patienter som inte uppnådde TW 8 respons. Punkt-estimatet är dock till fördel för en längre boceprevirbehand-ling än 24 veckor, och kompatibelt med en betydligt ökad sannolikhet för SVR vid förlängd boceprevirbehandling. Slutsatsen att behandlingsdurationen med boceprevir bör vara längre än 24 veckor hos patienter som inte når TW 8 respons stöds av en ökad frekvens virologisk svikt under månaden som följde boceprevirutsättningen.

I studien P05101 inkluderades behandlingserfarna pa-tienter som tidigare haft relaps (odetekterbart virus vid av-slutad behandling med peginterferon och ribavirin, men därefter återkomst av detekterbart virus) eller som haft ”partiell respons” (≥ 2log10 nedgång i HCV-RNA vid vecka 12 av behandling med peginterferon alfa och ribavirin, men ej nått odetekterbarhet). Tidigare ”null responders” (< 2log10 nedgång av HCV-RNA vid vecka 12) inkluderades inte i studien.

Tabell I. Behandlingsutfall i P05216 (ITT-populationen).

Boceprevir RGT (n = 368) Boceprevir/PR48 (n = 366) PR48(n = 363)

SVR (%) 63,3 66,1 37,7

Relapse (%)* 9,3 9,1 22,2

*nämnare är patienter med odetekterbart virus vid avslutad behandling.

Tabell II. Behandlingsutfall hos patienter med TW 8 respons i respektive behandlingsarm, P05216.

Patienter med TW 8-24 respons Boceprevir RGT (n = 162) Boceprevir/PR48 (n = 161)

SVR (%) 96,3 96,3

Relapse (%)* 3,1 1,3


Tabell III. Behandlingsutfall hos patienter som ej nått TW8 respons i respektive behandlingsarm, P05216.

Patienter som ej nått TW 8-24 respons Boceprevir-RGT (n = 68) Boceprevir/PR48 (n = 73)

SVR (%) 66,2 75,3

Relapse (%)* 13,5 14,1


Patienterna randomiserades till endera av följande tre armar:Boceprevir-RGT: Peginterferon alfa-2b och ribavirin i 1. fyra veckor, följt av boceprevir, peginterferon alfa-2b och ribavirin i 32 veckor. För patienter som uppnådde TW 8 respons och hade fortsatt odetekterbar HCV-RNA avslutades behandlingen här. Patienter som inte nådde TW 8 respons fortsatte med ytterligare tolv veckors peginterferon alfa-2b och ribavirinbehandling (men ej boceprevir).Boceprevir/PR48: Peginterferon alfa-2b och ribavirin i 2. fyra veckor, följt av boceprevir, peginterferon alfa-2b och ribavirin i 44 veckor.PR48: Peginterferon alfa-2b och ribavirin i 48 veckor.3.

Båda boceprevirarmarna var statistiskt signifikant över-lägsna behandling med enbart peginterferon alfa-2b och ri-bavirin.

Vad gäller jämförelsen mellan de bägge boceprevirbe-handlingsstrategierna var punktestimaten till fördel för 48-veckorsarmen i båda tidigare respons-strata. När man, i analogi med analysen ovan av den pivotala studien i behand-lingsnaiva, betraktar patienter som uppnått TW8 respons (och således förkortad behandling till 36 veckor) för sig, och därutöver endast inkluderar patienter som faktiskt erhållit minst 36 veckors behandling, såsom är lämpligt vid en analys

av non-inferiority-karaktär, ser jämförelsen mellan 36 och 48 veckors totalbehandling ut som följer.

I detta stratum var skillnaden i SVR statistiskt signifikant till förmån för 48 veckors total behandling. Som väntat i en situation där kortare terapi inte ger likvärdig effekt, orsakades skillnaden av en högre relapse-frekvens vid kortare behand-ling. Det 95 %-iga konfidensintervallet för ökningen i relapse-frekvens vid förkortad behandling sträckte sig från 0,3 till 16,8 % till förmån för den längre behandlingen. Relapse sågs i liknande frekvens hos tidigare relapsers och tidigare ”partial responders” som fick förkortad behandling.

Vad gäller patienter som inte uppnådde TW 8 respons och som erhöll minst 36 veckors behandling, såg utfallen i de båda boceprevirarmarna ut enligt tabellen nedan. Notera att skillnaden i behandling här är att patienterna i RGT-armen endast fick peginterferon alfa-2b och ribavirin under de sista tolv veckorna av behandlingen, medan de övriga erhöll trip-pelterapi under denna tid.

Vid denna jämförelse sågs således ingen fördel med att fortsätta boceprevirterapi bortom 32 veckors behandling. Det bör dock noteras att antalet patienter är litet och att formell non-inferiority för kortare jämfört med längre boce-previrbehandling inte har visats.


monoGr afIer

Tabell IV. Behandlingsutfall i P05101 (ITT-populationen), uppdelat på tidigare relapsers och tidigare ”partial responders”.

Boceprevir-RGT Boceprevir/PR48 PR48

Tidigare relapsers n = 105 n = 103 n = 51

SVR (%) 68,6 74,8 29,4

Tidigare ”partial responders” n = 57 n = 58 n = 29

SVR 40,4 51,7 6,9

Tabell V. Behandlingsutfall i P05101, patienter med TW8 respons som erhållit minst 36 veckors behandling.

Patienter med TW 8 respons (och som erhållit minst 36 veckors behandling)

Boceprevir-RGT(n = 71)

Boceprevir/PR48 (n = 73)

SVR (%) 88,7 97,3

Relapse (%)* 10,1 0


Tabell VI. Behandlingsutfall i P05101, patienter som ej nått TW 8 respons och som erhållit minst 36 veckors behandling.

Patienter som ej nått TW 8 respons och som behandlats i minst 36 veckor

Boceprevir-RGT (n = 35) Boceprevir/PR48 (n = 40)

SVR (%) 80,0 72,5

Relapse (%)* 17,6 19,4



monoGr afIer

Indikationen för boceprevir hos tidigare ”null responders”Som nämnts studerades inte tidigare ”null responders” i boceprevirs fas III-program. Likväl bedömdes att boceprevir har tilläggseffekt över peginterferon alfa-2b och ribavirin även i denna patientkategori. Denna slutsats möjliggjordes av att en lead-in-period användes i de pivotala studierna.

Det är en självklarhet att en behandlingsnaiv population innehåller alla strata av framtida responsmönster till pegin-terferon alfa och ribavirin. Som framgår av tabellen var den överlägsna effekten av boceprevirtillägg tydlig även hos de patienter som har allra sämst interferonrespons. Via extra-polering antogs detta fynd även vara relevant för patienter med faktisk erfarenhet av ”noll-respons” på behandling med peginterferon alfa och ribavirin. På grund av osäkerhet om optimal behandlingsduration valdes att rekommendera trip-pelbehandling i 44 veckor efter lead-in till tidigare ”null re-sponders”, om patienten tolererar detta.

Sedermera har data från PROVIDE-studien som rekryte-rade patienter som randomiserades till placebogrupperna i studie P05216, P05101 och P05685, tillkommit (4). Patien-terna behandlades med trippelbehandling i 44 veckor efter fyra veckor lead-in. Bland tidigare null responders, varav 3/52 hade cirros, nådde 38 % SVR.

Effekt och behandlingsduration hos patienter med cirrosI P05216-studien (behandlingsnaiva) behandlades totalt drygt 50 patienter med cirros. Punktestimaten för respons i boceprevirarmarna var 31 % (boceprevir-RGT) samt 42 % (boceprevir/PR48), jämfört med 46 % i PR48-armen. Punktestimatet bland kontrollarmens 13 cirrotiker är ovän-tat högt, och högre än i hela kontrollgruppspopulationen. P05101 (behandlingserfarna) inkluderade 49 patienter med cirros, varav 39 erhöll boceprevir i endera armen. Punktesti-matet för SVR var klart högre i 48-veckorsarmen med boce-previr än i RGT-armen (77 % mot 35 %; 0 % i PR48-armen). Det ringa antalet patienter med cirros gjorde att optimala behandlingsdurationer för denna grupp inte kunde faststäl-las. Därutöver hade resultat från telaprevirprogrammet indi-kerat att förkortad behandling till cirrotiker med tidig viro-logisk respons kanhända inte är lika bra som en längre behandling. Slutligen antogs att missad SVR har potentiellt störst medicinska konsekvenser i denna grupp. På denna grund rekommenderas i produktresumén en total behand-lingsduration på 48 veckor, inklusive 44 veckors trippelbe-handling, med den reservationen att boceprevirbehandlingen kan tvingas avbrytas tidigare om bristande tolerabilitet före-ligger.

Patienter med HIV- eller HBV co-infektionStudier pågår hos patienter med HIV/HCV co-infektion. Data saknas för närvarande för patienter med HBV co-infektion.

Patienter med dekompenserad leversjukdomBoceprevir är indicerat för sambehandling med peginterfe-ron alfa, som är kontraindicerat vid dekompenserad lever-sjukdom. Boceprevirbehandling har inte studerats vid detta tillstånd.

Säkerhet Cirka 2 000 patienter behandlades med boceprevir i fas II-III programmet, i kombination med peginterferon alfa och ribavirin. 40 % var kvinnor, cirka 2 % var över 65 år, och cirka 7 % hade cirros. Andelen patienter som avslutade hela be-handlingen på grund av biverkningar var ungefär samma för boceprevir och för placebo (12–13 %).

De viktigaste biverkningarna av boceprevir är anemi och neutropeni, där tilläggseffekter ses till de välkända biverk-ningarna av peginterferon alfa och ribavirin. Anemi observe-rades hos 49 % av de försökspersoner som behandlades med kombinationen av boceprevir tillsammans med peginterfe-ron alfa-2b och ribavirin, jämfört med 29 % av de försöksper-soner som behandlades med enbart peginterferon alfa-2b och ribavirin. Boceprevir associerades med en ytterligare minskning av hemoglobinkoncentrationen, med cirka 10 g/L. Det verkliga tillägget till anemin är dock av allt att döma större och går inte exakt att bedöma, då erytropoietin-användning var tillåten och extensiv i studierna. Dosjuste-ringar på grund av anemi förekom dubbelt så ofta hos patien-ter som behandlats med kombinationen boceprevir med peginterferon alfa-2b och ribavirin (26 %) jämfört med en-bart peginterferon alfa-2b och ribavirin (13 %).

Erytropoietinanvändningen i boceprevirprogrammet var inte randomiserad, utan gavs enligt den behandlande läka-rens bedömning. En randomiserad studie som undersökte effekten av anemihantering har visat att SVR inte påverkas av huruvida patienten fick tilläggsbehandling med erytropoie-tin eller fick dosen ribavirin reducerad (5).

I kliniska prövningar var andelen försökspersoner som fick erytropoesstimulerande agens för behandling av anemi 43 % (667/1 548) av försökspersonerna i behandlingsgrup-perna innehållande boceprevir jämfört med 24 % (131/547) av försökspersoner som fick enbart peginterferon alfa-2b och ribavirin. Majoriteten av försökspersonerna med anemi med hemoglobinnivåer ≤ 100 g/L, fick erytropoietin eller lik-

Tabell VII. Behandlingsutfall hos patienter med < 1 log10 nedgång i HCV-RNA vid vecka 4 (slutet av lead-in) i studie P05216 (behandlingsnaiva).

Nedgång i HCV-RNA vid vecka 4 SVR n/N (%)

Boceprevir-RGT Boceprevir/PR48 PR48

< 0,5 log10 13/47 (28) 11/37 (30) 0/25 (0)

0,5–1 log10 14/50 (28) 25/58 (43) 3/58 (5)


monoGr afIer

nande läkemedel. Andelen försökspersoner som fick trans-fusion för behandling av anemi i behandlingsgrupperna innehållande boceprevir var 3 % jämfört med < 1 % av för-sökspersonerna som fick enbart peginterferon alfa-2b och ribavirin. Att notera är att en patient i boceprevirprogram-met som erhöll erytropoesstimulerare drabbades av PRCA (pure red cell aplasia), en känd komplikation till behandling med erytropoesstimulerare. Säkerheten för erytropoessti-mulerare som adjuvant till hepatit C-behandling bedöms som ej fullt klarlagd.

Tillägg av boceprevir ökar på den interferonassocierade neutropenin och trombocytopenin. Andelen patienter med neutrofiler < 0,5 × 109 var 7 % bland patienter behandlade med boceprevir mot 4 % bland patienter i kontrollgrup-perna. Boceprevir var associerat med en ökad risk för allvar-liga eller livshotande infektioner. En mellanstudie-jämförel-se indikerar att risken för allvarlig neutropeni och infektioner kan vara större när boceprevir kombineras med peginterfe-ron alfa-2a jämfört med -2b.

I boceprevirs övriga biverkningsprofil noteras dysgeusi (dålig smakupplevelse). För en vidare beskrivning av boce-previrs biverkningsprofil hänvisas till produktresumén.

ResistensLiksom andra NS3/4A-hämmare selekteras vid behandling med boceprevir för-existerande, resistenta HCV-varianter. Sådana kunde upptäckas genom populationsekvensering hos 7 % av patienter vid baseline. Förutom hos de patienter som hade allra sämst interferonrespons kunde ingen tydlig effekt av detta ses på behandlingsutfall.

De vanligaste resistenta varianterna som sågs vid behand-lingssvikt var aminosyrasubstitutionerna V36M och R155K hos försökspersoner infekterade med genotyp 1a-virus och T54A, T54S, A156S och V170A hos försökspersoner infek-terade med genotyp 1b-virus. En pågående långtidsuppfölj-ning indikerar att hos majoriteten av de patienter som selek-terat fram en population där resistenta varianter är detekterbara med populationssekvensering, så återgår popu-lationen till vildtyp, mätt med samma metod, inom två års uppföljning. De kliniska konsekvenserna av selekterad HCV-resistens är ännu inte helt klarlagda.

På grund av gemensam receptor samt likartad resistens-profil bör boceprevir inte ges i kombination med telaprevir.

AppendixResponstermer och kategorisering av tidigare behandlings-svar:

Null responder: Patient som vid behandling med peginterferon och ribavirin haft en nedgång i plasma HCV-RNA efter tolv veckors behandling som var < 2log10.

Partial responder: Patient som vid behandling med peg-interferon och ribavirin haft en nedgång i plasma HCV-RNA efter tolv veckors behandling som var ≥ 2log10, men som inte nått odetekterbart virus.

Relapser: Patient som haft odetekterbart virus vid avslu-tad behandling, men som återfått detekterbart HCV-RNA efter det att behandlingen avslutats.

SVR: Sustained virological response. Odetekterbart virus 12–24 veckor efter avslutad behandling. I den över-väldigande majoriteten av fall motsvarar detta botad HCV-infektion.

Litteratur Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet. Nedanstående publicerade referenser enligt punkt 3 har inte granskats av Läkemedelsverket.

European Public Assessment Report (EPAR).1. Av företaget insänd, icke tidigare publicerad, dokumentation.2. Publicerade studier som ingått i utvärderingen. 3.

Kwo et al. Lancet 2010;376:705–16.Poordad et al. N Engl J Med 2011;364:1195–1206.Bacon et al. N Engl J Med 2011;364:1207–17.Bronowicki, et al. #011, 47th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Barcelona, Spain, 2012.Poordad et al. #1419 , 47th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Barcelona, Spain, 2012.


monoGr afIer

Indikation, doseringNevanac är avsett till vuxna för

förebyggande och behandling av postoperativ smärta •och inflammation i samband med kataraktkirurgireduktion av risk för postoperativt makulaödem i sam-•band med kataraktkirurgi hos patienter med diabetes.

För förebyggande och behandling av smärta och inflam-mation är dosen 1 droppe Nevanac i konjunktivalsäcken i det påverkade ögat (ögonen) 3 gånger dagligen med början dagen före kataraktoperationen och fortsatt under dagen för operation och upp till 21 dagar av den postoperativa perio-den baserat på läkarens bedömning. En extra droppe bör tillföras 30 till 120 minuter före operationen.

För reduktion av risk för makulaödem efter kataraktkirurgi hos patienter med diabetes är dosen 1 droppe Nevanac i kon-junktivalsäcken i det påverkade ögat (ögonen) 3 gånger dagligen med början dagen före kataraktoperationen och fortsatt under dagen för operation och upp till 60 dagar av den postoperativa perioden baserat på läkarens bedömning. En extra droppe bör tillföras 30 till 120 minuter före operationen.

SammanfattningNevanac, som sedan tidigare är godkänt för att förebygga och behandla postoperativ smärta och inflammation i sam-band med kataraktkirurgi, har nu godkänts för att reducera risken för postoperativt makulaödem i samband med kata-raktkirurgi hos patienter med diabetes.

Nevanac innehåller nepafenak som penetrerar genom hornhinnan in i ögat. I ögonvävnader såsom ciliarkropp och näthinna omvandlas nepafenak till amfenak, ett NSAID. Prekliniska studier indikerar att topikalt applicerat nepafe-nak når och har en antiinflammatorisk effekt i ögats bakre segment.

Sammanfattning av kliniska studierNevanac studerades i tre randomiserade, dubbelmaskerade och kontrollerade studier varav en pivotal vehikelkontrol-lerad studie som inkluderade patienter med icke-proliferativ diabetesretinopati. I dessa studier inkluderades 472 pa-tienter som skulle kataraktopereras, varav cirka 65 % var kvinnor.

I den pivotala studien (n = 263, 1:1) administrerades nepafenak tre gånger dagligen under tre månader med start dagen före operationen. Efter tre månader utvärderades an-delen patienter med makulaödem definierat som en trettio-procentig ökning av makulas centrala tjocklek jämfört stu-diestart (primärt utfallsmått). Viktiga sekundära och explorativa utfallsmått inkluderade utvärderingar av andelen

patienter vars synskärpa hade försämrats med mer än fem bokstäver (en rad på en ETDRS-baserad syntavla) jämfört med synskärpan sju dagar efter operationen, samt andelen som förbättrats med mer än 15 bokstäver (tre rader) jämfört med den preoperativa synskärpan (Tabell I).

Medelförändringen i synskärpa mellan postoperativ dag 7 och studiens slut var liten och utan någon relevant skillnad mellan grupperna. Den kliniska nyttan observerades i form av en 15 % högre andel av Nevanacbehandlade patienter som uppnådde en relevant postoperativ synförbättring jämfört med den preoperativa synskärpan.

Behandling med Nevanac reducerade andelen patienter med makulaödem jämfört med placebo oberoende av svå-righetsgraden av diabetesretinopati. Inga betydande skillna-der noterades mellan kön och åldersgrupper.

Huvudsyftet med den första stödjande studien (n = 149, 1:1:1) var att utvärdera långtidssäkerheten av Nevanac i jämförelse med ögondroppar innehållande ketorolak (4 mg/mL) eller vehikel i en bredare patientpopulation utan diabe-tiska ögonförändringar. I denna studie värderades effekten post hoc och samtliga patienter fick också postoperativ be-handling med topikalt prednisolon (1 mg/mL, 4 gånger dagligen). Detta innebär att värdet av studien är begränsat ur ett effektperspektiv.

Den andra stödjande studien jämförde förekomst av postoperativt makulaödem mellan Nevanac och ögondrop-par med fluorometolon (1 mg/mL) hos 60 japanska pa-tienter (1:1) utan diabetesretinopati. Efter fem postopera-tiva veckor hade 14 % av Nevanacbehandlade patienter, jämfört med 82 % av fluorometolonbehandlade patienter, makulaödem enligt Miyakes klassificering med fluores-censangiografi (p < 0,001). Val av en mer potent kortikoste-roid som jämförelsepreparat, en längre behandlingstid samt etablerade utfallsmått kunde ha ökat värdet av studien.

Den rekommenderade längden av behandlingen baseras på att en ytterligare nytta inte kunde ses efter de första 60 dagarnas behandling.

Biverkningar sågs hos ungefär 2 % av de Nevanacbehand-lade diabetespatienterna. De var som tidigare rapporterats i huvudsak lokala och inkluderade punktuell keratit, ögon-smärta, dimsyn, ögonklåda och torra ögon. Inga allvarliga biverkningar rapporterades i den pivotala studien. Dock var denna studie begränsad till 125 patienter som behandlats i 60 dagar eller längre och det noteras att det finns rapporter om att topikala NSAID, i sällsynta fall, kan ge en ökad risk för allvarliga hornhinnebiverkningar hos diabetespatienter. Långvarig användning eller överdriven dosering av topikala NSAID har också rapporterats orsaka nedbrytning i form av förtunning och sårbildning av hornhinnans epitellager hos vissa patienter. Om tecken på hornhinnesår uppstår i sam-band med behandlingen ska Nevanac omedelbart utsättas.

Nevanac (nepafenak) – ny indikationATC-kod: S01BC10Ögondroppar, suspension, 1 mg/mLAlcon Laboratories (UK) Ltd.Godkännandedatum: 2012-01-09. Central procedur.


monoGr afIer

LitteraturResultat och värdering i denna monografi baseras på de fullstän-diga studierapporter som legat till grund för godkännandet.

European Public Assessment Report (EPAR).1.

European Public Assessment Report – Nevanac http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Vari-ation/human/000818/WC500122742.pdf

Tabell I. Pivotal studie. Andel patienter med makulaödem samt synförändringar månad 3.

Vehikel n/N (%) Nevanac n/N (%) p-värde

Makulaödem 21/126 (17) 4/125 (3) < 0,001

Synförlust med > 5 bokstäver1 14/122 (12) 7/124 (6) 0,102

Synförbättring med > 15 bokstäver2 52/124 (42) 71/125 (57) 0,019

1 Månad 3 jämförd med 7 dagar efter operationen.2 Månad 3 jämförd med preoperativ synskärpa.

Tabell II. Säkerhetsstudie. Andel patienter med makulaödem och synförändring månad 3.

Vehikel n/N (%) Nevanac n/N (%) Ketorolak n/N (%)

Makulaödem 5/48 (10) 0/51 (0) 1/50 (2)

p-värde jämfört vehikel 0,155 0,112

Synförlust med > 5 bokstäver1 9/44 (20) 4/50 (8) 4/47 (8)


Synförbättring med > 15 bokstäver2 21/47 (45) 30/51 (59) 25/48 (52)


1 Månad 3 jämförd med 7 dagar efter operationen.2 Månad 3 jämförd med preoperativ synskärpa.

Läkemedelsverkets värderingPatienter med diabetesretinopati har en förhöjd risk att utveckla synstörande, och potentiellt synhotande, ma-kulaödem efter kataraktkirurgi. Nevanac är den första ögondroppsberedning som visats minska risken för postoperativa makulaödem hos denna patientgrupp. Jämfört placebo sågs en klinisk nytta med behandlingen, framför allt i form av en 15 % högre andel av Nevanacbe-handlade patienter som uppnådde en relevant postope-rativ synförbättring tre månader efter operationen jäm-fört med den preoperativa synskärpan. Denna fördel måste dock vägas mot att det kan finnas en ökad risk för allvarliga hornhinnebiverkningar vid en långvarig an-vändning av topikala NSAID. Sammantaget bedöms behandling med Nevanac ha ett värde för att minska risken för postoperativa makulaödem med efterföljande risk för synnedsättning hos denna patientgrupp.


monoGr afIer

Indikation Zinforo är godkänt på indikationerna komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner samt samhällsförvärvad pneumoni.

För detaljer se godkänd SPC.

Mikrobiologiska egenskaperZinforo innehåller ceftarolinfosamil som är ett nytt betalakt-amantibiotikum, tillhörande gruppen cefalosporiner. Cefta-rolinfosamil metaboliseras till den aktiva substansen cefta-rolin. Zinforo är den första cefalosporinen som även har aktivitet mot meticillinresistenta stafylokocker (främst Sta-phylococcus aureus – MRSA). Liksom andra betalaktamanti-biotika hämmar ceftarolin cellväggssyntesen genom att binda till penicillinbindande proteiner. I motsats till tidigare godkända cefalosporiner har det även relativt hög affinitet till de förändrade målproteinerna vid betalaktamresistens hos MRSA.

MIC-data för meticillinkänsliga stafylokocker ligger nor-malt på 0,25–0,5 mg/L medan känsligheten för MRSA är något lägre (MIC90 = 1–2 mg/L). Vid godkänd dosering (600 mg som ges var tolfte timme som infusion under en timme) visar PK/PD-data att tiden över lägsta inhiberande koncentration (T > MIC) är tillräcklig för att täcka stammar ≤ 1 mg/L och detta värde fastställdes som brytpunkt för känslighet. I de kliniska studierna av hudinfektioner hade vissa individer infektioner orsakade av MRSA med MIC upp till 2 mg/L; dessa fall var dock inte kopplade till terapisvikt.

Även Streptococcus pneumoniae uppvisar ett känslighets-mönster med något lägre känslighet för stammar med nedsatt känslighet för penicillin (PNSP) än för PC-känsliga stam-mar. Streptokockerna är dock generellt känsligare än stafylo-kocker. Samtliga kliniska isolat som presenterats från fas III-studierna av pneumoni hade MIC < 0,12 mg/L, vilket är under brytpunkten 0,25 mg/L.

Ceftarolin är inte aktivt mot enterobakterier som produ-cerar betalaktamaser med utvidgat spektrum (ESBL), karba-penemaser eller metallobetalaktamaser.

Sammanfattning av kliniska studierEffektKomplicerade hud- och mjukdelsinfektionerGodkännandet baserades på två pivotala randomiserade och dubbelblindade studier. I båda dessa studier (som inklude-rade cirka 700 patienter vardera) var vankomycin och aztreo-nam komparatorläkemedel (vankomycin 1 g, som infusion över 60 minuter, plus aztreonam 1 g, var tolfte timme). Zinforo gavs i dosen 600 mg, som infusion över 60 minuter, var tolfte timme. Behandlingen pågick i 5–14 dagar. Patien-ter med komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner, det vill

säga med infektioner involverande djupa vävnader där mer omfattande kirurgi krävdes, större abscesser, infekterade sår eller djup och utbredd cellulit, inkluderades. Även patienter med diabetes mellitus och patienter med perifer vensjukdom med cellulit eller abscess enligt vissa specifikationer inklude-rades i studierna. Exklusionskriterierna omfattade bland annat mer än 24 timmars antibiotikaterapi inom 96 timmar före randomisering och patogener resistenta mot vankomy-cin/aztreonam inklusive infektioner som visats eller miss-tänkts vara orsakade av anaerober, svampar, parasiter eller pseudomonasarter. Även vissa andra sjukdomar/skador ex-kluderades, till exempel infektiös artrit, bitskador och tredje gradens brännskador liksom patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤ 30 mL/minut). Studiepopulationen bedömdes vara representativ för mål-gruppen. Av de patienter som inkluderades i studierna hade 30–35 % djup utbredd cellulit, 30–40 % större abscess, 15 % infekterade sår och 8 % infekterade brännsår. 1–7 % och 6–9 % var patienter med diabetes mellitus respektive med perifer vensjukdom med infektion i underben. Patienterna var av olika etniskt ursprung. Cirka 60 % var män.

Den dos som gavs (600 mg givet som infusion under en timme två gånger dagligen) var den enda dos som studerades i kliniska studier. En PK/PD-analys visar att denna dos är tillräcklig för stammar med känslighet på upp till 1 mg/L (räknat på tid över MIC för fri fraktion: > 55 % av dosinter-vallet). Teoretiskt sett bör på grund av substansens korta halveringstid (cirka 2,5 timme) längre T > MIC erhållas med samma dos givet uppdelat på flera gånger per dygn eller som infusion över längre tid vid behandling av stammar med lägre känslighet.

Primärt undersöktes effekten avseende klinisk utläkning (total utläkning eller förbättring så att ingen ytterligare antibiotikaterapi ansågs nödvändig), utvärderat 7–20 dagar efter sista dos. Effekten utvärderas i jämförelse med kompa-ratorn (vankomycin + aztreonam). En långtidsuppföljning gjordes vid 21–45 dagar efter sista dos. För den kliniskt evaluerbara populationen visades ceftarolin ha minst lika god effekt som komparatorn i båda studierna (Tabell I).

Även bakteriologiskt behandlingsresultat studeras i de båda studierna. Minst en patogen påvisades hos 75 % respek-tive 76 % av patienterna i de båda studierna. Av dessa var 32 % MRSA och 43 % metacillinkänsliga Staphylococcus aureus (MSSA) i studie 1 respektive 30 % MRSA och 52 % MSSA i studie 2. Det var ingen skillnad i behandlingsresultat bero-ende på resistensmönstret hos stafylokocker i dessa studier.

En subgruppsanalys av olika typer av sjukdomsmönster visade jämförbara resultat mellan grupperna oberoende av sjukdomens svårighetsgrad. Det var dock få patienter med bakteremi som inkluderades. Tjugotvå av 26 patienter med bakteremi i testgruppen svarade på behandling.

Zinforo (ceftarolinfosamil)ATC-kod: J01DI02600 mg pulver till koncentrat för infusionsvätska, lösningAstra Zeneca ABGodkännandedatum: 2012-08-23. Central procedur.


monoGr afIer

Samhällsförvärvad pneumoni Godkännandet baserades på två pivotala randomiserade och dubbelblindade studier. I dessa studier utvärderades totalt 1 153 akut sjuka patienter (Pneumonia severety-index; PORT-klass III–IV) med röntgenkonfirmerad pneumoni. De inklu-derade patienterna var av båda könen och hade en medelålder av 61 år (20–25 % var äldre än 75 år). Cirka 70 % hade ensidig lunginflammation och cirka 60 % var av PORT-klass III (be-dömdes sannolikt i behov av kortvarig sjukhusvistelse). Den dominerande patogenen var S. pneumoniae.

Zinforo administrerades som infusion över en timme i dosen 600 mg två gånger dagligen och jämfördes med ceftri-axon (1 g givet som 30 minuter infusion en gång dagligen). Behandlingen pågick i 5–7 dagar. Patienter med allvarlig un-derliggande lungsjukdom exkluderades liksom bland annat patienter med HIV eller kreatininclearance ≤ 30 mL/minut.

Det primära effektmåttet var klinisk utläkning i jämförelse med komparatorn mätt dag 8–15. Dessutom utvärderades bland annat återfallsfrekvens (mätt dag 21–45). För den kli-niskt evaluerbara populationen visades ceftarolin ha likvärdig effekt som komparatorn i båda studierna (Tabell II).

En subgruppsanalys visar att resultaten inte avviker i pa-tienter > 75 år eller med PORT-klass IV. Patienter där S. pneumoniae eller S. aureus påvisats vid inklusion uppvisade inte heller avvikande resultat. Av 21 fall som diagnostiserades med bakteremi i testgruppen svarade 15 på behandling. Den mikrobiologiska utläkningen motsvarade den kliniska. Inga återfall registrerades. Dock undersöktes inte specifikt patienter med streptokocker med nedsatt penicillinresistens och det finns därför inga kliniska data som bekräftar effekten i dessa bakterier även om in vitro-data indikerar att känsligheten för dessa normalt ligger under brytpunkten för effekt.

SäkerhetSäkerhetsbedömningen baseras på en population av cirka 1 700 individer som fått minst en dos ceftarolinfosamil. De flesta av dessa var patienter i fas III-studierna och behandlades i medeltal i 6–8 dagar. Över 90 % av dessa patienter fullföljde behandlingen. De vanligaste rapporterade biverkningarna var illamående, diarré, huvudvärk, sömnproblem och klåda. Cirka 25 % av patienterna hade lindriga besvär medan 4–7 % rap-porterades som allvarliga. Diarré orsakad av Clostridium dif-ficile noterades som en möjlig allvarlig risk vid behandling och kommer att följas upp i den riskhanteringsplan som fastställdes vid godkännandet. Där noteras även risk för överkänslighets-reaktioner, risk för cefalosporinrelaterad anemi och antibioti-karesistens.

Eftersom krampanfall noterades i djurstudier (vid doser betydligt högre än de som är terapeutiska) bör patienter med epilepsi och liknande underliggande sjukdomar behandlas med försiktighet.

Ceftarolin elimineras i njuren (dock utan aktiv sekretion). Data från fas III-studierna visar att dosen kan minskas till 400 mg med oförändrat doseringsintervall till patienter med kreatininclearance > 30 till ≤ 50 mL/minut. Data för patienter med kraftigt nedsatt eller terminal njursjukdom (inklusive dialyspatienter) saknas. Eftersom levermetabolismen är be-gränsad krävs inga dosjusteringar till patienter med nedsatt leverfunktion. Ceftarolin har heller inte affinitet till viktiga transportproteiner varför risken för läkemedelsinteraktioner är låg.

Det finns inga data från barn under 18 år och heller inga data från vissa svårt sjuka patientgrupper såsom patienter med nedsatt immunförsvar, svår sepsis/septisk chock, nekrotise-rande fasciit, perirektal abscess och patienter med omfattande brännskador.

Tabell I. Behandlingssvar för den kliniskt evaluerbara populationen med komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner.

Respons:Klinisk utläkning

Ceftarolinn (%)

Vankomycin + azitromycinn (%)

Skillnad(95 % konfidensintervall)

studie 1 288 (91,1) 280 (93,3) –2,2 (–6,6; 2,1)

studie 2 271 (92,2) 269 (92,1) 0,1 (–4,4; 4,5)

Tabell II. Behandlingssvar för den kliniskt evaluerbara populationen med samhällsförvärvad pneumoni.

Respons:Klinisk utläkning

Ceftarolinn (%)

Ceftriaxonn (%)

Skillnad(95 % CI)

studie 1 194 (86,6) 183 (78,2) 8,4 (1,4; 15,4)

studie 2 193 (82,1) 166 (77,2) 4,9 (–2,5; 12,5)


monoGr afIer

Litteratur Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullstän-diga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Mer information och utredningsrapport (EPAR) finns tillgänglig på den europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Läkemedelsverkets värderingZinforo (ceftarolinfosamil) är det första betalaktamanti-biotikum som in vitro hämmar MRSA. Kliniskt ses även tillfredsställande effekt på komplicerade hud- och mjuk-delsinfektioner orsakade av MRSA och Zinforo bedöms därför vara ett värdefullt tillskott vid behandling av så-dana infektioner, särskilt med tanke på den gynnsam-mare säkerhetsprofilen jämfört med andra antibiotika med effekt mot MRSA. Dock är patientunderlaget för litet för att vara bedömbart när det gäller de allra svårast sjuka patienterna (till exempel de med bakteremi/sepsis och/eller kraftigt nedsatt immunförsvar). Det kvarstår även osäkerhet avseende behandling av de MRSA som har lägst känslighet.

För indikationen samhällsförvärvad pneumoni be-döms Zinforo inte tillföra något nytt i jämförelse med på marknaden förekommande cefalosporiner. Studierna visar något bättre resultat för Zinforo jämfört med komparatorn ceftriaxon men denna skillnad bedöms inte kliniskt relevant.

samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2012 finns på



monoGr afIer

Indikation, doseringSymtomatisk behandling av kronisk allergisk dermatit hos katt.

Den rekommenderade dosen av ciklosporin är 7 mg/kg kroppsvikt (0,07 mL oral lösning per kg) som initialt ska ges dagligen. Doseringsfrekvensen ska därefter minskas bero-ende på svaret.

Sammanfattning av kliniska studierAtopica innehåller ciklosporin som är en immunsuppressiv substans och finns sedan tidigare godkänd som kapslar för behandling av kroniska manifestationer av atopisk dermatit hos hund. Ciklosporin har antiinflammatorisk och klådstil-lande effekt vid behandling av allergisk dermatit. Det är visat att ciklosporin företrädesvis hämmar aktiveringen av T-lymfocyter vid antigenstimulering genom att minska produktionen av IL-2 och andra T-cellsderiverade cytokiner. Ciklosporin har också förmåga att hämma den antigena funktionen hos hudens immunsystem. Dessutom blockerar det nybildning och aktivering av eosinofiler, keratinocyter-nas cytokinproduktion, funktionerna hos de Langerhanska cellerna, degranulering av mastcellerna och följaktligen fri-sättningen av histamin och proinflammatoriska cytokiner.

EffektTvå placebokontrollerade fältstudier omfattande totalt 318 katter med diagnostiserad dermatit (miliär dermatit, ex-koriation på huvud eller hals, självinducerad alopeci eller eosinofila plack i kombination med klåda) genomfördes i Europa och Nordamerika. I den första studien ingick 100 katter och daglig behandling med 2,5 och 7 mg ciklospo-rin/kg under sex veckor jämfördes med en obehandlad kontrollgrupp. Det primära effektmåttet var en klassning av sjukdomsgrad på en angiven skala genom en sammanväg-ning av kliniska symtom. Resultaten visade en statistiskt signifikant skillnad mellan behandlad grupp (7 mg/kg) och kontrollgrupp i sjukdomsgrad, klåda och antal områden med skadad hud. Medelvärdet förbättrades med 62 % i den behandlade gruppen jämfört med 23 % i kontrollgruppen. Antalet fall som klassades som allvarlig dermatit minskade signifikant bland katter som behandlades med ciklosporin (från 52 % till 15 %) jämfört med kontrollgruppen (från 51 % till 44 %). Efter sex veckors behandling bedömdes 62 % av katterna som behandlats med ciklosporin vara obesvärade av klåda medan motsvarande andel i den obehandlade kon-

trollgruppen var 34 %. Ingen statistiskt signifikant skillnad i resultat sågs mellan gruppen som behandlades med 2,5 mg ciklosporin/kg och kontrollgruppen.

I den andra fältstudien ingick 218 katter och daglig be-handling med ciklosporin (7 mg/kg) under sex veckor jämfördes med en obehandlad kontrollgrupp. En statistiskt signifikant skillnad i sjukdomsgrad och klinisk förbättring till fördel för katter som behandlades med ciklosporin visa-des. Medelvärdet förbättrades med 65 % i den behandlade gruppen jämfört med 10 % i kontrollgruppen. Även klåda bedömdes som lindrigare i den behandlade gruppen och antalet områden med skadad hud var statistiskt signifikant lägre än i kontrollgruppen. Överlag var resultaten från de båda fältstudierna likartade och visade på en kliniskt relevant effekt av behandling jämfört med placebo.

Båda fältstudierna följdes upp i studier där möjligheten till dosjustering utvärderades genom att behandlingsinter-vallet ökades till varannan dag eller två gånger per vecka i de fall där ett svar på behandling hade uppnåtts. Efter tre må-nader hade behandlingsintervallet ökats för 131 av totalt 180 katter (73 %) med bibehållen behandlingseffekt. Då ingen kontrollgrupp användes i dosjusteringsstudierna finns ingen utvärdering i jämförelse med spontanläkning, och effekten vid behandlingstid längre än 4,5 månader har inte studerats. Behandlingsresultatet ska även utvärderas regel-bundet och längsta möjliga doseringsintervall eftersträvas. Behandlingens längd anpassas efter svaret och kan avbrytas när de kliniska symtomen är under kontroll. Om kliniska symtom uppträder på nytt ska behandlingen återupptas med daglig dosering.

Säkerhet I de kliniska studierna sågs biverkningar hos upp till 24 % av katterna som behandlats med den rekommenderade dosen ciklosporin (7 mg/kg dagligen). Dessa bestod främst av gastrointestinala störningar såsom kräkning, diarré, inappe-tens och salivering, men även förändringar i blodbilden (lymfopeni, neutropeni och mild anemi), påverkat allmäntill-stånd och viktförlust kunde noteras. Biverkningarna var övergående och krävde inte behandling eller försvann spon-tant efter utsättande av behandlingen. Enstaka djur drabbades av allvarliga biverkningar i form av påverkat allmäntillstånd, viktförlust, lymfopeni, hypertyreoidism, förhöjda leverenzy-mer och FIP. Biverkningar förekom oftare vid daglig dosering än när behandling gavs med längre intervall.

Veterinärmedicinska läkemedel

Atopica (ciklosporin)ATC-kod: QL04AD01Oral lösning, 100 mg/mLNovartis Healthcare A/SGodkännandedatum: 2012-02-02. Decentral procedur.


monoGr afIer

Vid upprepad administrering av 24 mg/kg (mer än tre gånger den rekommenderade dosen) i 56 dagar eller av upp till 40 mg/kg (mer än fem gånger den rekommenderade dosen) i sex månader sågs biverkningar i form av lös/mjuk avföring, kräkningar, lätt till måttlig ökning av absoluta lymfocyter, fibrinogen och aktiverad partiell tromboplastin-tid (APTT) samt lätt ökning av blodsockernivån och reversi-bel gingivahypertrofi. Frekvensen och graden av dessa sym-tom var dosberoende. Vid tre gånger den rekommenderade dosen dagligen i nästan sex månader sågs EKG-förändringar (retledningsstörningar) i mycket sällsynta fall. Dessa var övergående och åtföljdes inte av några kliniska symtom. Vid fem gånger den rekommenderade dosen uppträdde enstaka fall av kraftigt påverkat allmäntillstånd, inappetens, lindrig dehydrering och föga eller ingen avföring. En katt utvecklade malignt lymfom efter behandling med fem gånger den re-kommenderade dosen.

På grund av ciklosporins hämmande effekter på immun-försvaret ska det inte användas till katter med FeLV- eller FIV-infektion eller till katter med maligna eller progredie-rande maligna sjukdomar i anamnesen. Vaccination med både levande och avdödade vaccin ska inte heller göras under behandlingen eller under en period av två veckor före eller efter behandling. Katter som är seronegativa för T. gondii riskerar att utveckla klinisk toxoplasmos om de smittas under behandling. I fall av klinisk toxoplasmos eller annan allvarlig systemisk sjukdom ska behandlingen med ciklosporin sättas ut och lämplig behandling påbörjas. Ciklosporin påverkar även halten cirkulerande insulin och kan ge upphov till hy-perglykemi varför katter med diabetes mellitus inte bör be-handlas.

Säkerheten för ciklosporin har inte studerats hos avels-hannar eller hos dräktiga eller lakterande honkatter och an-vändning till dessa djur rekommenderas endast då nyttan bedöms överväga riskerna med behandling. Laboratoriestu-dier på försöksdjur med doser som medför maternell toxicitet (30 mg/kg kroppsvikt hos råtta och 100 mg/kg kroppsvikt

hos kanin) påvisade embryo- och fetotoxiska effekter av ci-klosporin, vilket visade sig i form av ökad pre- och postnatal mortalitet och minskad fostervikt i samband med försenad skelettutveckling. I det vältolererade dosområdet (upp till 17 mg/kg kroppsvikt hos råtta och upp till 30 mg/kg kroppsvikt hos kanin) saknade ciklosporin embryoletala eller teratogena effekter. Ciklosporin passerar placentabarriären och utsöndras i mjölk hos försöksdjur. Behandling av lakte-rande katter bör därför undvikas.

ReferenserResultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkän-nandet. Nedanstående publicerade referenser enligt punkt 2 har inte granskats av Läkemedelsverket.

Av företaget insänd, icke tidigare publicerad, dokumentation.1. Publicerade studier som ingått i utvärderingen.2.

Läkemedelsverkets värderingCiklosporin är ett nytt behandlingsalternativ vid kronisk allergisk dermatit hos katt. I en begränsad grupp katter där annan behandling inte har gett tillfredsställande resultat utgör Atopica ett värdefullt tillskott till behand-lingsarsenalen. Djurens välbefinnande ökar genom den minskning av klåda och andra kliniska symtom som ve-rifierats i studier men behandlingen betraktas som symtomatisk och avläkning kan inte förväntas. Eftersom biverkningar är vanligt förekommande och potentiellt allvarliga ska ett så långt doseringsintervall som möjligt eftersträvas och behandlingsresultatet utvärderas regel-bundet.


monoGr afIer

Indikation, dosering För behandling av hjärtsvikt orsakad av kronisk degenerativ klaffinsufficiens hos hund (vid behov kombinerat med diure-tika).

För oral administrering. Cardalis tabletter ska adminis-treras till hund en gång dagligen med en dos på 0,25 mg benazeprilhydroklorid/kg kroppsvikt och 2 mg spironolak-ton/kg kroppsvikt.

Sammanfattning av kliniska studierFarmakologiCardalis är en fast kombination av två substanser: benazepril och spironolakton.

Benazepril är en prodrug som metaboliseras till den ak-tiva substansen benazeprilat. Benazeprilat är en selektiv ACE-hämmare, vilken förhindrar omvandlingen av inaktivt angiotensin I till aktivt angiotensin II och därmed även minskar syntesen av aldosteron. Således reduceras effekter som medieras av angiotensin II och aldosteron, inklusive vasokonstriktion av både artärer och vener och renal reten-tion av natrium och vatten.

Spironolakton (och dess aktiva metaboliter, t.ex. kanre-non) påverkar i samma fysiologiska system genom att block-era aldosteronreceptorn och verkar därmed additivt till be-nazeprilat. Det är framför allt effekten på hjärt-kärlsystemet som anses viktig för den kliniska effekten i kombination med benazepril, medan påverkan på renal retention av na-trium och vatten är kliniskt mindre betydelsefull även om den går att påvisa i experimentella studier.

Dosen 0,25 mg benazepril respektive 2 mg/kg spirono-lakton motsvarar den godkända dosen för produkter inne-hållande substanserna i singelformulering (Fortekor med generika respektive Prilactone). För benazepril är 0,25 mg/kg den normaldos som rekommenderas inledningsvis. Dosen benazepril kan behöva ökas till 0,5 mg/kg men i de fall där den högre dosen behövs kan inte Cardalis användas då detta skulle innebära att spironolakton överdoseras.

EffektGodkännandet baseras på att behandling med Cardalis motsvarar den hos Fortekor (benazepril) och Prilactone (spironolakton) givet samtidigt. En bioekvivalensstudie visar att upptaget av de båda substanserna motsvarar det för Fortekor respektive Prilactone. Varken Cmax (högsta upp-mätta koncentration av aktiv substans) eller AUC (totala exponeringen) skiljer sig mellan Cardalis och de två refe-rensprodukterna givna samtidigt.

Bedömningen att det är motiverat att ha de två substan-serna som fast kombination baseras på en retrospektiv analys

av de data som låg till grund för godkännandet av Prilactone (central procedur 2007). I dessa studier ingick 222 hundar varav 109 behandlades med benazepril. Åttio av dessa hun-dar behandlades med spironolakton/placebo tillsammans med benazepril med den dos som godkänts för Cardalis. En retrospektiv analys av dessa fall (41 spironolakton/benaze-pril jämfört med 39 placebo/benazepril) visade att överlev-naden var längre i den grupp som behandlades med kombi-nationen. Resultaten från analyser likt denna är svåra att bedöma men data ger stöd för att det finns ett behov av samtidig behandling med spironolakton hos vissa hundar som står på behandling med benazepril.

SäkerhetSäkerheten för kombinationen motsvarar den hos benazepril och spironolakton givet samtidigt. I en toleransstudie be-dömdes säkerheten vid användning av Cardalis som generellt god. Dock finns risk för kaliumretention varför behandling av djur med hyperkalemi, hyponatremi eller hypoadreno-korticism är kontraindicerad. Behandlingen ska heller inte kombineras med NSAID på grund av risk för njurskador. Då såväl benazepril som spironolakton är embryotoxiskt ska inte dräktiga djur behandlas, och spironolaktons antiandro-gena effekt gör det olämpligt att använda vid laktation och till växande djur.

LitteraturResultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet.

EPAR (http://www.ema.europa.eu).1. Av företaget insänd, icke tidigare publicerad, dokumentation.2.

Cardalis vet. (benazepril + spironolakton)ATC-kod: QC09BA07Tabletter, 2,5/20, 5/40 och 10/80 mgCeva Santé AnimaleGodkännandedatum: 2012-07-23. Central procedur.

Läkemedelsverkets värderingVid sidan av diuretika (furosemid) används ofta kombi-nationer av läkemedel vid hjärtsvikt för att minska be-lastningen på hjärta och kärlsystem. För hundar som bedömts ha ett behov av en ACE-hämmare i normaldos kombinerat med spironolakton utgör Cardalis ett praktiskt alternativ då behandlingen kan genomföras med ett läkemedel istället för två. Läkemedelsverket rekommenderar dock att separata produkter som inne-håller spironolakton respektive ACE-hämmare används initialt för att möjliggöra inställning av dosen.


monoGr afIer

Du vet väl att samtliga läkemedelsmonografier finns påwww.lakemedelsverket.se

Indikation, dosering Katt Reducering av proteinuri vid kronisk njursjukdom.

Administreras oralt en gång dagligen med minimidosen 0,5 mg (intervall 0,5–1,0) benazeprilhydroklorid/kg kropps-vikt.

Sammanfattning av kliniska studierBakgrundBenazeprilhydroklorid är en prodrug som hydrolyseras in vivo till den aktiva metaboliten benazeprilat. Benazeprilat är en selektiv ACE-hämmare vilken förhindrar omvandlingen av inaktivt angiotensin I till aktivt angiotensin II och därmed även minskar syntesen av aldosteron. Således reduceras ef-fekter som medieras av angiotensin II och aldosteron, inklu-sive vasokonstriktion av både artärer och vener och renal re-tention av natrium och vatten. Fortekor vet. finns sedan tidigare godkänt för behandling av hjärtsvikt hos hund men nu har en ny indikation för katt godkänts: reducering av proteinuri vid kronisk njursjukdom (Chronic kidney disease, CKD). Katter med kronisk njursjukdom uppvisar ofta pro-teinuri och det är visat att proteinuri är en prognostisk markör för överlevnad och en minskning av proteinurin tros kunna bromsa förloppet av sjukdomen.

EffektGrundläggande farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper hos benazepril vid behandling av katter under-söktes i laboratoriestudier. I en studie tillämpades en för-söksmodell där njursvikt inducerades i friska katter genom att njurarnas volym reducerades kirurgiskt. Vid behandling med benazepril i sex till sju månader sågs en sänkning av glomerulärt kapillärtryck, ökning av glomerulär ultrafiltra-tionskoefficient, bibehållen filtrationshastighet i enskilda glomeruli i kvarvarande nefroner samt en sänkning av syste-misk hypertension jämfört mot placebo. Effekterna var dock blygsamma och spontant tillfrisknande bland katterna kom-plicerade tolkningen av data. Inga betydande förändringar sågs i farmakokinetiska parametrar efter långtidsbehandling med benazepril, och även om försöksmodellen inte fullt återspeglade förutsättningarna vid spontan njursjukdom hos katt anses det rimligt att dra slutsatsen att dosjustering vid olika grad av nedsatt njurfunktion inte är nödvändig.

En placebokontrollerad fältstudie omfattande totalt 193 katter med spontan njursjukdom genomfördes i Europa. Katterna som ingick i studien hade kronisk njursjukdom grad 3 eller högre enligt kriterier fastslagna av International

Renal Interest Society (IRIS). Vid en jämförelse mot placebo kunde ingen skillnad i den primära effektvariabeln överlev-nad visas. När man istället gjorde en statistisk analys av de djur som hade en initial protein/kreatinin-kvot i urinen (UPC) ≥ 1,0 (fyra djur i behandlad grupp och nio djur i kontrollgruppen), vilket klassas som proteinuri enligt IRIS, var medianskillnaden för överlevnad stor (484 dagar jämfört mot 124 dagar) till fördel för behandlade djur men nådde inte statistisk signifikans. I hela försöksgruppen fanns små men statistiskt signifikanta skillnader i proteinuri och UPC mellan behandlade djur och kontrollgruppen. Skillnaderna var tydligast i de djur som hade initial UPC ≥ 1,0, och avse-ende UPC var skillnaden mot placebo statistiskt signifikant (p = 0,0372). En positiv effekt av behandling sågs även avse-ende aptit hos dessa djur, och skillnaden var statistiskt signi-fikant jämfört med placebo (p = 0,017). Dessa data bedömdes inte ensamma som tillräckliga för godkännande då den sta-tistiska analysen gjordes post hoc och antalet djur var litet. I nytta-riskbedömningen togs dock även hänsyn till den mångåriga kliniska erfarenheten av behandling av njursvikt hos katt med ACE-hämmare. Då påverkan på överlevnad inte kunde ses begränsades godkännandet till behandling av proteinuri.

Säkerhet Två laboratoriestudier med totalt 72 katter genomfördes där behandling med upp till 20 mg benazepril/kg (motsvarande 20 gånger den rekommenderade dosen) gavs dagligen i 28 dagar. Inga betydande eller dosrelaterade kliniska symtom eller patologiska fynd gjordes förutom lindrig hypertrofi/hyperplasi av juxtaglomerulära celler i njurarna bland de katter som fick 10 eller 20 mg/kg.

Förutom data från kliniska studier finns erfarenhet från utbredd klinisk användning i andra länder vilken visar på en låg biverkningsfrekvens (0,0066–0,037 %) vid behandling med benazepril av katter med kronisk njursjukdom. I flera fall är det svårt att avgöra om reaktionerna är ett resultat av behandlingen eller grundsjukdomen då många katter som behandlats var relativt allvarligt sjuka. De vanligaste biverk-ningarna som rapporterats är kräkning, slöhet, inappetens och diarré.

På grund av ACE-hämmares möjliga initiala hypotensiva effekt ska Fortekor inte ges till katter med hypotension, hypovolemi, hyponatremi eller akut njursvikt. I de fall då nedsatt perfusion i njuren föreligger ska detta korrigeras innan behandling med benazepril påbörjas då ACE-hämma-re kan orsaka akut njursvikt hos dessa djur när glomerulär filtration blockeras som ett resultat av hämning av angioten-

Fortekor vet. (benazeprilhydroklorid) – ny indikationATC-kod: QC06A A07Tablett 2,5 mgNovartis Healthcare A/SGodkännandedatum: 2012-05-04. Central procedur (skiljedomsärende).


monoGr afIer

sin II. Benazepril har även demonstrerats ha en teratogen effekt i råtta och vid behandling av honkatter har minskad vikt av ovarier visats. Behandling med benazepril ska därför inte göras under dräktighet eller laktation.

Litteratur Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullstän-diga studierapporter som legat till grund för godkännandet.

Fortekor: Article 34 referral – Annex II (http://www.ema.europa.eu).1. Av företaget insänd, icke tidigare publicerad, dokumentation.2.

Du vet väl att samtliga läkemedelsmonografier finns påwww.lakemedelsverket.se

Läkemedelsverkets värderingDetta är den första ACE-hämmaren som godkänns för behandling av proteinuri vid kronisk njursjukdom hos katt. Den kliniska dokumentationen är bristfällig och godkännandet begränsas till katter med kronisk njur-sjukdom och samtidig proteinuri. Någon fördel med behandling av katter med lindrig njursjukdom och kronisk njursjukdom utan samtidig proteinuri har inte kunnat visas. Avseende säkerhet finns en lång erfaren-het av behandling av katter med benazepril och be-handlingen är inte förknippad med några allvarliga sä-kerhetsproblem.


monoGr afIer

IndikationFör symtomatisk behandling av hypofysär pars intermedia-dysfunktion (PPID) (Cushings syndrom) hos häst.

Dosering En komplett beskrivning av rekommenderad dosering finns i produktresumén.

SammanfattningStartdosen är 2 µg pergolid/kg kroppsvikt (doseringsinter-vall: 1,3 till 2,4 µg/kg kroppsvikt), en gång dagligen. Enligt studier från publicerad litteratur är den vanligaste, genom-snittliga dosen 2 µg pergolid/kg kroppsvikt med ett intervall från 0,6–10 µg pergolid/kg kroppsvikt (0,25 mg–5 mg total daglig dos per 500 kg häst). Dosen ska sedan titreras utifrån det individuella svaret som fastställts genom monitorering av hypofysfunktion och klinisk förbättring. Livslång behand-ling är att förvänta för denna sjukdom.

De flesta hästar svarar på behandling och stabiliseras vid en genomsnittlig dos på 2 µg pergolid/kg kroppsvikt. Kli-nisk förbättring med pergolid kan förväntas inom 6 till 12 veckor. Efter 4 till 6 veckors behandling ska behandlingen utvärderas. I de fall ingen eller otillräcklig förbättring har skett kan dosen ökas med 0,5 mg var fjärde till var sjätte vecka. I enstaka fall kan upp till 5 mg pergolid per dygn be-hövas per 500 kg häst, men det är ovanligt. Vid tecken på dosintolerans ska behandlingen stoppas i 2 till 3 dagar och återupptas med halva den tidigare dosen. Dosen kan sedan åter titreras upp med 0,5 mg ökning varannan till var fjärde vecka.

Efter stabilisering ska regelbunden klinisk undersökning och test av hypofysfunktionen genomföras var sjätte månad. Om inte någon uppenbar behandlingsrespons kan ses, ska diagnosen ifrågasättas.

Sammanfattning av kliniska studierBakgrundHypofysär pars intermediadysfunktion (PPID) hos häst är en störning i den normala hämningsmekanismen för utsönd-ring av adrenokortikotropt hormon (ACTH) från hypofysen. Ökad mängd ACTH ger upphov till ökad glukokortikoid-produktion i binjurarna, vilket orsakar de kliniska sjukdoms-tecken som ses hos drabbade hästar. Pergolid är en dopamin-agonist som återställer hämningen av ACTH-utsöndringen genom att påverka dopaminkänsliga neuron i hypothalamus.

Tecken på PPID är olika kombinationer av hypertrikos, poly-uri/polydipsi, muskelatrofi, onormal fettfördelning, kroniska infektioner, fång och hyperhidros. Diagnosen ställs genom att väga samman kliniska sjukdomstecken med resultat av kli-niskt kemiska tester. De vanligaste diagnostiska testerna är bestämning av perifer ACTH-koncentration eller bestämning av dexametasonhämning av kortisolproduktionen.

Sjukdomen är ovanlig hos yngre och medelålders hästar. Däremot finns en publicerad studie som anger att störningar i hypofysfunktionen förekommer hos upp till cirka 20 % av hästar som är äldre än 15 år (1).

Effekt Godkännandet av Prascend baseras till stor del på data från publicerade, okontrollerade studier där effekten av pergolid beskrivits hos hästar med PPID. De flesta studierna är retro-spektiva eller föreligger som konferensrapporter och omfat-tar få djur. Gemensamt för studierna är att de subjektiva kli-niska sjukdomstecknen förbättras. Däremot kan effekten på ACTH-nivåer och dexametasonhämningstest variera mellan olika individer.

Inför godkännandet genomfördes en okontrollerad pro-spektiv studie avseende effekten av pergolid hos 122 hästar som diagnosticerats med PPID. Utvärderingen av behand-lingsresultaten gjordes med hjälp av mätresultat från ACTH- eller dexametasonhämningstest samt ett indexsystem för hirsutism, polyuri/polydipsi, muskelatrofi, hyperhidros och onormal fettfördelning. Efter 180 dagars behandling ansågs 78 % av hästarna vara förbättrade avseende antingen minst en indexerad parameter i kombination med normaliserat svar på dexametsonhämningstest/minskad ACTH-nivå, eller kraf-tigt förbättrade avseende indexerade parametrar. För att en häst skulle anses förbättrad fick ingen indexerad parameter ha försämrats. Både dexametsonhämningstestet och ACTH-nivåerna var signifikant förbättrade efter 180 dagars behand-ling. Index för hirsutism, polyuri/polydipsi, muskelatrofi, hyperhidros och onormal fettfördelning visade en minskande trend över tid.

Säkerhet Hur väl pergolid tolereras har undersökts i en kontrollerad studie med 32 friska hästar. Hästarna behandlades i 6 måna-der med placebo eller 4, 6 eller 8 µg pergolid/kg kroppsvikt och dygn. Doseringarna omfattade inte den högsta angivna doseringen på 10 µg pergolid/kg kroppsvikt. Det motivera-des med att det bedöms som ovanligt att någon häst behöver så hög dosering, och att i de fall då det anses nödvändigt ska noggrann uppföljning göras. I studien rapporterades lägre

Prascend (pergolidmesilat)ATC-kod: QN04BC02Tablett, 1 mg Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbHGodkännandedatum: 2012-08-02. Ömsesidig procedur.


monoGr afIer

hjärtfrekvens i de behandlade grupperna jämfört med place-bogruppen. Statistiskt signifikanta förändringar sågs också i kroppstemperatur och kliniskt kemiska laboratorietester, men dessa bedömdes inte vara av klinisk betydelse.

Biverkningar är ovanligt förekommande men följande har rapporterats: svettning, kolik, CNS-påverkan, avmag-ring, minskad aptit och lös avföring. Hos två ston som be-handlades under dräktighet sågs dessutom förlängd dräk-tighet och minskad mjölkproduktion (dopaminagonister hämmar utsöndringen av prolaktin). Om biverkningar uppkommer ska dosen justeras.

Rapporterade biverkningar av Prascend från behandlade hästar i Europa är få (färre än 1 promille av behandlade hästar). Pergolid har avregistrerats för human användning i USA, då substansen anses kunna orsaka fibros i hjärtklaf-farna. Detta har inte rapporterats hos häst. Litteratur

Resultat och värdering i denna monografi baseras på den ut-värderingsrapport som legat till grund för godkännandet.

Följande studie har inte granskats av Läkemedelsverket:

McGowan et al. 2012. Prevalence, risk factors and clinical signs pre-1. dictive for equine pars intermedia dysfunction in aged horses. Equine Veterinary Journal [Epub ahead of print].

Läkemedelsverkets värderingPrascend är det första veterinärmedicinska läkemedlet för behandling av PPID hos häst och utgör därmed ett förstahandsval vid behandling. Behandlingseffekten av pergolid är huvudsakligen beskriven i okontrollerade studier, där de flesta omfattar få djur. Emellertid är re-sultaten samstämmiga och ger stöd för att läkemedlet erbjuder en fungerande behandling mot PPID, med liten risk för allvarliga biverkningar.

Behandlingen omfattar individuell titrering av dosen. Det är därför viktigt att tillsammans med djurä-garen planera ett livslångt behandlingsprogram med flera återbesök.


monoGr afIer

Indikation, dosering Aktiv immunisering av katter från tolv veckors ålder för att förebygga dödlighet orsakad av rabiesinfektion.

Immuniteten inträder 4 veckor efter grundvaccinering. Immunitetens vararaktighet efter grundvaccinering: 1 år. Immunitetens varaktighet efter revaccinering: 3 år.

Sammanfattning av kliniska studierImmunologiska egenskaperPurevax Rabies är ett rekombinant vaccin där den aktiva komponenten består av ett rekombinant canarypoxvirus (vCP65) som uttrycker genen för glykoprotein G i rabiesvi-rus. Vaccinet innehåller inget adjuvans. Efter immunisering uttrycker vaccinviruset det skyddande proteinet, och som en följd av detta stimuleras aktiv immunitet mot rabiesvirus. Det finns ett tidigare godkänt vaccin för katt med canary-poxvirus mot felint leukemivirus (Purevax FeLV) som är snarlikt vaccinviruset i Purevax Rabies. Den enda skillnaden mellan vaccinerna är genen som kodar för det skyddande protein som uttrycks. Canarypoxvirus replikerar inte i dägg-djur, och endast ett protein av rabiesviruset uttrycks. Det bidrar till att denna typ av vacciner generellt anses ha en hög säkerhet. Risken för spridning av vaccinstammen och gene-tisk rekombination med andra virus bedöms som mycket liten och det finns inga kända risker för människa utöver vad som orsakas av själva injektionen vid en eventuell accidentiell självinjektion.

Effekt Effekten av Purevax Rabies i katt studerades i kontrollerade kliniska laboratoriestudier och fältstudier där vaccinet gavs blandat med ett kombinationsvaccin mot panleukopeni, ri-notracheit, kaliciviros och klamydios (Purevax RCPCh) samt det rekombinanta vaccinet mot felint leukemivirus (Purevax FeLV). Som gränsvärde för en skyddande mängd antikrop-par mot rabies användes 0,5 IE/mL i studierna vilket är i enlighet med WHO:s rekommendationer, liksom med svenska Jordbruksverkets föreskrifter för införsel av hund och katt till Sverige. I en kontrollerad laboratoriestudie där elva veckor gamla katter infekterades med rabiesvirus 28 dagar efter vaccination överlevde tolv av 13 (92 %) vaccine-rade djur, och inget av de överlevande djuren uppvisade heller symtom på sjukdom. Den katt som dog var diagnostiserad med rabies och hade en låg halt rabiesspecifika antikroppar (0,1 IE/mL) vid infektionstillfället.

Immunitetens varaktighet efter vaccination undersöktes i en kontrollerad studie där katter som var omkring åtta veckor gamla vid vaccinationstillfället infekterades med ra-

bies 409 dagar senare. Två av de 25 (8 %) katter som vaccine-rats med Purevax Rabies dog till följd av infektionen men ingen annan av katterna i gruppen uppvisade symtom på sjukdom. De två katterna som dog hade låga halter antikrop-par vid infektionstillfället (0,11 och 0,20 IE/mL), men då även en av de överlevande katterna hade motsvarande låg halt (0,17 IE/mL) är det troligt att den skyddande immuniteten mot rabies är beroende av fler faktorer än specifika antikrop-par. Effektdurationen undersöktes vidare i en kontrollerad studie där 27 vaccinerade katter gavs ytterligare en dos efter ett år (393 dagar). Tre år efter det andra vaccinationstillfället gjordes en experimentell infektion med rabies. Ingen av kat-terna som vaccinerats med Purevax Rabies uppvisade symtom på sjukdom och virus kunde inte isoleras från någon av dem. Samtliga katter serokonverterade efter den första vaccinatio-nen och revaccination gav en tydlig titerstegring. Vid tid-punkten för infektionen var alla katter fortfarande seroposi-tiva och det faktum att inget djur insjuknade ger stöd för att effektdurationen uppgår till tre år efter grundvaccination.

Två fältstudier omfattande totalt 83 katter genomfördes för att utvärdera effekten av Purevax Rabies vid årlig boos-tervaccination av djur som tidigare vaccinerats med konven-tionella avdödade vacciner mot rabies. I båda studierna sågs en signifikant ökning av antikroppstitrarna två och fyra veckor efter vaccination och ökningen var omvänt proportio-nell mot halten antikroppar vid vaccinationstillfället. Detta visar att Purevax Rabies kunde boostra immunsvaret mot rabies även där grundimmuniseringen utförts med andra typer av vacciner.

Två kontrollerade fältstudier omfattande totalt 227 katter genomfördes i djur som inte blivit vaccinerade tidigare. Purevax Rabies gavs blandat med eller samtidigt som Purevax RCPCh och Purevax FeLV. Resultaten visade att en relativt stor andel av katterna (10,5 % respektive 21,5 %) inte hade serokonverterat mot rabies 28 dagar efter vaccination. En orsak till detta skulle kunna vara att Purevax Rabies gavs tillsammans med Purevax FeLV som innehåller en snarlik canarypoxvektor. Detta kan ha resulterat i en interaktion mellan vektorerna i de båda vaccinerna vilket bidrog till minskad effekt av immuniseringen med Purevax Rabies. Denna misstanke stärktes ytterligare genom en fältstudie omfattande 180 katter där Purevax FeLV uteslöts och Purevax Rabies gavs tillsammans med enbart Purevax RCPCh. Resultaten visade att 3 % av katterna inte hade serokonverterat mot rabies 28 dagar efter vaccination vilket tyder på att effekten av Purevax Rabies inte hade påverkats. Eftersom en interaktion mellan olika canarypoxvektorer som påverkar effekten av Purevax Rabies är trolig ska dessa vac-ciner (Purevax Rabies och Purevax innehållande rekombi-nant FeLV) inte ges till samma katt med mindre än två

Purevax RabiesATC-kod: QI06AXInjektionsvätska, suspensionMerialGodkännandedatum: 2011-02-18. Central procedur.

veckors mellanrum. I avsaknad av ytterligare data rekom-menderas inte heller blandning och/eller samtidig admini-strering med andra vacciner än Purevax RCPCh/RC/RCP/RCCh.

Data från de kliniska studierna visar att enstaka djur inte serokonverterade efter administrering av en dos Purevax Rabies enligt den rekommenderade doseringen, vilket bör noteras.

Säkerhet Säkerheten för Purevax Rabies i katt studerades i kontrolle-rade kliniska laboratoriestudier och fältstudier där vaccinet gavs blandat med Purevax RCPCh samt Purevax FeLV. Skillnaderna mellan grupperna som vaccinerats med anting-en Purevax RCPCh + Purevax FeLV eller Purevax RCPCh + Purevax FeLV + Purevax Rabies var små, och de vanligaste biverkningarna som dokumenterades var mild övergående apati, inappetens eller hypertermi (över 39,5 oC) under en till två dagar. De flesta av dessa reaktioner uppstod inom två dagar efter vaccination. En övergående lokal reak-tion med smärta vid palpation, begränsad svullnad som ibland blev nodulär, värme vid injektionsstället samt erytem uppkom i vissa fall. Dessa försvann inom en till två veckor. Vid upprepad vaccinering och vid administrering av tio gångers överdos sågs liknande biverkningar.

Purevax Rabies har varit godkänt i Nordamerika under namnet Purevax Feline Rabies sedan 1998, och under denna tid har cirka 30 miljoner vaccindoser doser sålts. Trots denna utbredda användning är antalet rapporterade biverkningar mycket litet och incidensen för de vanligaste biverkningarna är 0,2–0,3 fall per 10 000 doser. Typen av biverkningar motsvarar dem som rapporterats från de kliniska studierna för Purevax Rabies.

Litteratur Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet.

EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu) alternativt 1. PAR (Ömsesidig procedur) relevant internetadress: (www.lakeme-delsverket.se) eller (http://www.hma.eu/mri.html)Inskickade, ej publicerade, studier (fas 3, någon gång fas 2), dvs. ”av 2. företaget insänd, icke tidigare publicerad, dokumentation”


monoGr afIer

Läkemedelsverkets värderingPurevax Rabies är det första rekombinanta vektorbase-rade vaccinet mot rabies för katt. Säkerheten är god och effekten förefaller vara jämförbar med den för avdödade vacciner mot rabies. Vaccinet kan därmed användas på motsvarande sätt som tidigare godkända alternativ för in- och utförsel av katter.


tLv

Divisun ingår i högkostnadsskyddetDivisun (kolekalciferol) är avsett att förebygga och behandla D-vitaminbrist och som ett komplement till specifik osteo-porosbehandling.

Vid jämförelse med de läkemedel som redan finns inom högkostnadsskyddet och som innehåller samma verksamma ämne bedömer TLV att Divisun har likvärdig effekt. Priset per internationella enheter är detsamma som för det billi-gaste av de läkemedel TLV jämfört med.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Divisun är kost-nadseffektivt och ska vara subventionerat och ingå i hög-kostnadsskyddet.

Beslutet gäller från och med den 16 november 2012.

Rienso ingår i högkostnadsskyddet med begränsningRienso (ferumoxytol) har indikationen intravenös behand-ling av järnbristanemi hos vuxna patienter med kronisk njursjukdom. Sedan tidigare ingår fyra intravenösa järnpre-parat i läkemedelsförmånerna. Rienso har visat effekt vid den aktuella indikationen och har en lägre kostnad vid nor-maldosering.

Rienso är dock inte kostnadseffektivt för patienter i behov av hemodialys eftersom de får sitt järntillskott i samband med vårdbesök för dialys.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Rienso injek-tionsvätska ska vara subventionerad och ingå i högkostnads-skyddet, men inte för patienter i hemodialys.


Galvus uppföljningsvillkor granskatGalvus (vildagliptin), ett diabetesläkemedel av typen DPP-4-hämmare inkluderades i läkemedelsförmånerna under 2007 baserat på en prisjämförelse med det liknande läke-medlet Januvia (sitagliptin).

TLV beslutade i oktober 2012 att uppföljningsvillkoret för Januvia var uppfyllt och konstaterade att subventionen för läkemedlet och andra produkter i samma läkemedelsklass bör omprövas. Då TLV redan konstaterat att det finns kvar-

stående osäkerheter i underlaget för DPP-4-hämmarnas kostnadseffektivitet har uppföljningsrapporten för Galvus granskats översiktligt. Rapporten innehåller ingen informa-tion som ändrar den tidigare bedömningen.

TLV har avskrivit ärendet från vidare handläggning. Be-slutet fattades den 26 november 2012.

TLV beslutar att Vimovo inte ska ingå i högkostnadsskyddetVimovo är en fast kombination av naproxen (500 mg) och esomperazol (20 mg) som används för symtomatisk behand-ling av artros, reumatoid artrit och Bechterews sjukdom hos patienter som har risk att utveckla sår i magsäck och tolv-fingertarm. Kostnaden för Vimovo är högre än för relevant jämförelsealternativ, separat dosering av naproxen och ome-prazol.

Företaget har inte kommit in med underlag som visar att Vimovo har fördelar som motiverar den högre kostnaden och har därmed inte visat att Vimovo är en kostnadseffektiv behandling.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Vimovo inte ska vara subventionerat och inte ingå i högkostnadsskyddet.


Xolairs uppföljningsvillkor granskatXolair är indicerat som tilläggsbehandling vid allergisk astma. Läkemedlet ingår sedan 2006 i läkemedelsförmå-nerna med ett villkor om uppföljning. Företaget som står bakom produkten skulle visa:

hur behandlingseffekten utvärderas efter 16 veckor,•ifall behandlingen avslutas vid utebliven effekt,•erfarenheter i klinisk praxis av läkemedlets effekt och bi-•verkningar efter längre behandlingstid än sex månader.

Företaget har kommit in med den efterfrågade rapporten som baseras på en analys ur Xolair-registret. Rapporten och TLV:s granskning visar att en första uppföljning av läke-medlets effekt sker inom rekommenderad tid och att be-handlingen avslutas hos merparten av de patienter som inte får effekt.

Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketTLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.

för dessa sidor ansvarar tLv, tandvårds- och läkemedelsförmånsverkethelena roslund, Box 22520, 104 22 stockholm

kontakt vid frågor: [email protected]


tLv

Mot denna bakgrund bedömer TLV att företaget uppfyllt uppföljningsvillkoret för Xolair samt att det inte finns anled-ning att inleda en omprövning av produktens subventions-status.


Uppföljningsvillkoret för Wilate är uppfylltEtt litet antal patienter behandlas med von Willebrands fak-tor. Patienterna skiljer sig åt vad gäller risk för blödning, typ av blödningar och också behov av behandling.

Både Wilate och Haemate innehåller von Willebrands faktor. Preparaten innehåller även faktor VIII. Förhållandet mellan faktor VIII och von Willebrands faktor skiljer sig åt i de två produkterna.

Vid subventionstillfället bedömde TLV att Wilates effekt var likvärdig med Haemates. Förutsatt att preparaten dosera-des efter faktor VIII-innehåll var preparaten kostnadsmässigt likvärdiga. Företaget skulle därför återkomma och visa hur Wilate användes och doserades i klinisk praxis i Sverige.

TLV anser att företaget i möjligaste mån har uppfyllt det uppföljningsvillkor som ställdes för Wilate. Det framstår i dagsläget inte motiverat med en omprövning av subventio-nen för Wilate baserat på denna uppföljning.

Beslutet fattades den 7 december 2012.

Ny form av Orencia ingår i högkostnads-skyddetOrencia (abatacept) används för behandling av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter som svarar otillräckligt på tidigare behandling med en eller flera sjuk-domsmodifierade läkemedel. Orencia ingår sedan tidigare i läkemedelsförmånerna i en form som används för intravenös infusion. Den nya formen av Orencia injiceras subkutant. TLV bedömer att den nya formen har en likvärdig effekt och kostnad jämfört med den sedan tidigare subventionerade formen av läkemedlet.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Orencia, injek-tionsvätska, lösning i förfylld spruta ska vara subventionerad och ingå i högkostnadsskyddet.

Beslutet gäller från och med den 8 december 2012.

Fycompa ingår i högkostnadsskyddet med begränsningFycompa (perampanel) är ett läkemedel som används vid fokala anfall av epilepsi och som har en annan verkningsme-kanism än andra antiepileptika. Därför är det ett angeläget behandlingsalternativ för läkemedelsresistenta patienter.

Som ett andrahandsalternativ för tilläggsbehandling är kostnaden för Fycompa rimlig jämfört med de antiepileptika som används som andrahandsalternativ för tilläggsbehand-ling och som redan finns inom förmånen. Som förstahands-alternativ för tilläggsbehandling är Fycompa inte kostnads-effektivt eftersom det finns billigare alternativ.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Fycompa ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet endast för tilläggsbehandling vid fokala anfall för läkemedelsresistenta patienter som har provat minst en tilläggsbehandling men som inte tolererat eller fått effekt av den.


Kombinationsläkemedlet Eviplera ingår i högkostnadsskyddetEviplera (emtricitabin, tenofovir och rilpivirin) används för behandling av infektion med HIV-1 hos vuxna patienter som inte tidigare behandlats med HIV-läkemedel. Eviplera anses bioekvivalent med den fria kombinationen av dessa substanser. Rilpivirin ingår dock inte i läkemedelsförmånen varför TLV bedömer att läkemedlet Atripla är det mest rele-vanta jämförelsealternativet.

Eviplera och Atripla har i två pivotala studier bedömts ha likvärdig effekt, och i de senaste svenska riktlinjerna för HIV-behandling rekommenderas Atripla som ett alternativ vid behandling av tidigare obehandlade patienter. Det av företaget begärda priset för Eviplera är lägre än priset för Atripla.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Eviplera ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.


Flutiform och Iffera ingår i högkostnads-skyddetInhalationssprayerna Flutiform och Iffera för regelbunden behandling av astma innehåller båda en kombination av substanserna flutikason och formoterol. Substanserna är välkända och ingår i andra läkemedel, men det finns inga andra kombinationspreparat som innehåller samma substan-ser. Flutiform och Iffera får anses ha jämförbar effekt med och ett lägre pris än andra behandlingsalternativ med fluti-kason och formoterol i jämförbara styrkor.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Flutiform och Iffera ska vara subventionerade och ingå i högkostnadsskyddet.


Relanio ingår i högkostnadsskyddetRelanio som används vid behandling av astma och KOL innehåller en fast kombination av substanserna salmeterol och flutikason. Inom läkemedelsförmånen finns sedan tidi-gare Seretide Diskus som även det är en fast kombination av dessa två substanser. Relanio har jämförbar effekt med Sere-tide Diskus i motsvarande styrkor och ett lägre pris.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Relanio ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.





tLv

Procoralan ingår i högkostnadsskyddet med begränsningProcoralan (ivabradin) för behandling av kronisk hjärtsvikt ingår i högkostnadsskyddet med följande begränsning:

Procoralan ingår i läkemedelsförmånerna vid indikatio-nen kronisk hjärtsvikt NYHA klass II–IV med systolisk dysfunktion hos patienter med sinusrytm och vars hjärtfrek-vens är ≥ 75 slag per minut, i kombination med standardte-rapi inklusive behandling med betablockerare eller när be-handling med betablockerare är kontraindicerad eller inte tolereras.

Procoralan har visats ha effekt vid den specifika indika-tionen. Läkemedlet har också visat sig vara kostnadseffektivt vid denna indikation. Subventionen gäller inte vid behand-ling av angina pectoris.

TLV beslutar att Procoralan ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet med ovan angiven begränsning.


Mepact ingår i högkostnadsskyddetMepact (mifamurtid) används för att behandla icke-meta-staserat osteosarkom med hög malignitetsgrad hos patienter i åldrarna 2–30 år. Mepact används tillsammans med andra cancerläkemedel efter att cancern har avlägsnats genom ki-rurgi. Den aktiva substansen i Mepact är en immunmodula-tor som verkar genom att aktivera makrofager och monocy-ter. Kostnaden för läkemedlet är hög, men eftersom Mepact är avsett att behandla ett allvarligt sjukdomstillstånd får den ändå anses som acceptabel.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Mepact ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.


Nevanac ingår i högkostnadsskyddet med begränsningNevanac innehåller nepafenak som i ögat omvandlas till den aktiva substansen amfenak. Amfenak är en icke-steroid antiinflammatorisk substans(NSAID).

Nevanac används till vuxna för:att minska risken för makulaödem efter kataraktkirurgi •i ögat hos patienter med diabetesatt förebygga och behandla smärta och inflammation •efter kataraktoperation.

Vid förebyggande behandling samt vid behandling av smärta och inflammation i ögat efter kataraktkirurgi är Nevanac inte ett kostnadseffektivt behandlingsalternativ.

Vid reduktion av risk för makulaödem efter kataraktki-rurgi i ögat hos patienter med diabetes är Nevanac ett kost-nadseffektivt läkemedel och därför begränsas subventionen till denna indikation.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Nevanac ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för att minska risken för makulaödem som kan inträffa efter kataraktki-rurgi hos patienter med diabetes.


Adartrel kvarstår i högkostnadsskyddet efter omprövningAdartrel (ropinirol) är godkänt för symtomatisk behandling av Restless Legs Syndrom (RLS). Läkemedlet inkluderades i läkemedelsförmånerna i slutet av 2006.

TLV har granskat den uppföljning som gjorts för Adar-trel. Uppföljningen visade att läkemedlet till det nuvarande priset med stor sannolikhet inte uppfyllde villkoren för att ingå i högkostnadsskyddet. Adartrel framstod inte som kostnadseffektivt vid en prisjämförelse med generiskt ropi-nirol och Sifrol (pramipexol).

Subventionen av Adartrel omprövades därför direkt. I samband med omprövningen valde företaget att sänka priset på läkemedlet. Till de nya priserna finner TLV att Adartrel uppfyller förutsättningarna för att även i fortsättningen ingå i högkostnadsskyddet.

Beslutet träder i kraft den 1 januari 2013.

Isopto-Maxidex ingår i högkostnadsskyddetIsopto-Maxidex (dexametason) används vid inflammatoriska tillstånd i ögat. Isopto-Maxidex i form av ögondroppar ingår i högkostnadsskyddet till ett nytt pris från och med 1 februari 2013.

Företaget har begärt utträde ur högkostnadsskyddet från och med 1 februari 2013.

Företaget har skickat in en ny ansökan om inträde i läke-medelsförmånerna. Det nya beslutet om att ingå i högkost-nadsskyddet till ett nytt pris för Isopto-Maxidex börjar gälla från och med 1 februari 2013

Snabbguide till TLVs beslutBeviljas generell subventionDivisun för att förebygga och behandla D-vitaminbrist hos vuxna och ungdomar ingår i högkostnadsskyddet sedan den 16 november 2012.

Orencia i formen injektionsvätska, lösning i förfylld spruta för behandling av RA ingår i högkostnadsskyddet sedan den 8 december 2012.

Eviplera för behandling av HIV-1 hos vuxna ingår i högkostnadsskyddet sedan den 8 december 2012.

Flutiform och Iffera för behandling av astma ingår i högkostnadsskyddet sedan den 12 december 2012.

Relanio för behandling av astma och KOL ingår i hög-kostnadsskyddet sedan den 12 december 2012.

Mepact för behandling av icke-metastaserat osteosarkom med hög malignitetsgrad hos patienter i åldrarna 2-30 år ingår i högkostnadsskyddet sedan den 12 december 2012.

Isopto-Maxidex för behandling av inflammatoriska till-stånd i ögat ingår i högkostnadsskyddet till ett nytt pris från och med den 1 februari 2013.




tLv

Beslut om begränsad subventionRienso för behandling av järnbristanemi hos vuxna patienter med kronisk njursjukdom ingår i högkostnadsskyddet sedan den 16 november 2012, dock inte för patienter i hemodialys.

Fycompa för behandling av fokala anfall av epilepsi ingår i högkostnadsskyddet sedan den 8 december 2012 för till-läggsbehandling vid fokala anfall för läkemedelsresistenta patienter som har provat minst en tilläggsbehandling men som inte tolererat eller fått effekt av den.

Sedan den 12 december 2012 ingår Procoralan i högkost-nadsskyddet vid indikationen kronisk hjärtsvikt NYHA klass II–IV med systolisk dysfunktion hos patienter med sinus-rytm och vars hjärtfrekvens är ≥ 75 slag per minut, i kombi-nation med standardterapi, inklusive behandling med beta-blockerare eller när behandling med betablockerare är kontraindicerad eller inte tolereras.

Nevanac ingår i högkostnadsskyddet sedan den 12 de-cember 2012 för reduktion av risk för postoperativt maku-laödem i samband med kataraktkirurgi hos patienter med diabetes.

Avslag och uteslutningarVimovo för symtomatisk behandling av artros, reumatoid artrit och Bechterews sjukdom hos patienter som har risk att utveckla sår i magsäck och tolvfingertarm ingår inte i hög-kostnadsskyddet. Beslutet fattades den 27 november 2012.

UppföljningsbeslutUppföljningsrapporten för Galvus har granskats, den inne-håller ingen information som ändrar tidigare bedömning. Ärendet avskrevs från vidare handläggning den 26 november 2012.

Företaget har uppfyllt uppföljningsvillkoret för Xolair samt att det inte finns anledning att inleda en omprövning av produktens subventionsstatus. Beslutet gäller från och med den 27 november 2012.

Företaget har uppfyllt det uppföljningsvillkor som ställdes för Wilate varför någon omprövning av produktens subven-tionsstatus inte kommer att göras i dagsläget. Beslutet gäller från och med den 7 december 2012.

TLV finner att uppföljningsvillkoret för Adartrel är upp-fyllt. En omprövning av läkemedlets subventionsstatus har gjorts. I samband med omprövningen valde företaget att sänka priset på läkemedlet. TLV finner att Adartrel uppfyller förutsättningarna för att även fortsättningsvis ingå i hög-kostnadsskyddet till det nya priset. Beslutet trädde i kraft den 1 januari 2013.

Utträde ur förmånerna den 1 januari 2013Apotek Produktion och Laboratorier AB, APLFenazon APL, nässalva, 5 %, tub, 20 gram.

Glukos APL, infusionsvätska, lösning, 100 mg/mL, flaska, 100 milliliter.

Glukos APL, injektionsvätska, lösning, 300 mg/mL, injek-tionsflaska, 50 milliliter.

Glukos APL, infusionsvätska, lösning, 25 mg/mL, flaska, 1 000 milliliter.

Heparin APL, injektionsvätska, lösning, 5 IE/mL, injek-tionsflaska, 10 milliliter.

Heparin APL, injektionsvätska, lösning, 10 IE/mL, in-jektionsflaska, 10 milliliter.

Heparin APL, injektionsvätska, lösning, 50 IE/mL, in-jektionsflaska, 20 milliliter.

Heparin APL, injektionsvätska, lösning, 1000 IE/mL, injektionsflaska, 100 milliliter.

Väteperoxid APL, spolvätska, 15 mg/mL, flaska, 250 milliliter.

Väteperoxid APL, spolvätska, 30 mg/mL, flaska, 250 milliliter.

Zinkpudervätska APL, kutan suspension, flaska, 90 milliliter.

AstraZeneca ABEmla, medicinskt plåster, 25 mg/25 mg, påse, 2 × 1 plåster.

Bayer ABScheriproct N, rektalsalva, 0,19 %/0,5 %, tub, 30 g.

Scheriproct N, Suppositorium, 1,3 mg/1 mg, kartong, 12 st (med invändig aluminiumfolie).

McNeil Sweden ABImodium, oral lösning, 0,2 mg/mL, flaska, 100 mL.

Livostin, ögondroppar, suspension, 0,5 mg/mL, plast-flaska, 4 mL.

Meda ABKåvepenin, filmdragerad tablett, 800 mg, tryckförpackning, 20 tabletter.

Kåvepenin, granulat till orala droppar, lösning, 250 mg/mL, glasflaska, 20 mL.

Merck ABGlucophage, filmdragerad tablett, 500 mg, plastburk, 400 tabletter.

Glucophage, filmdragerad tablett, 500 mg, tryckförpack-ning, 100 × 1 tablett.

Glucophage, filmdragerad tablett, 1000 mg, plastburk, 180 tabletter.

Sandoz A/SZolpidem Sandoz, filmdragerad tablett, 10 mg, blister, 10 tabletter.




tLv

Utträde ur förmånerna den 1 februari 2013Alcon Sverige ABIsopto-Maxidex, ögondroppar, suspension, 1 mg/ml, plast-flaska (Drop-Tainer), 5 mL.

PharmaCoDane ApSAciklovir STADA, tablett, 400 mg, blister, 60 tabletter.

Alprazolam STADA, tablett, 0,25 mg, blister, 1 × 20 tabletter.

Reckitt Benckiser PharmaceuticalsSubutex, resoriblett, sublingual, 2 mg, blister, 7 resoriblet-ter.

Subutex, resoriblett, sublingual, 2 mg, blister, 28 resori-bletter.



Roche ABDormicum, injektionsvätska, lösning, 5 mg/ml, ampull, 5 × 3 mL.

Sandoz A/SAtorvastatin Sandoz, filmdragerad tablett, 10 mg, blister, 100 tabletter.

Norfloxacin Sandoz, filmdragerad tablett, 400 mg, blis-ter, 1 × 14 tabletter.



STADAPharm ABOmeprazol STADA, enterokapsel, hård, 10 mg, burk, 60 kapslar.

Omeprazol STADA, enterokapsel, hård, 20 mg, burk, 100 kapslar.





Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS

du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från tLv. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via rss. det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill.



B

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standar-disation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health econo-mics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal

postadress/postal address: p.o. Box 26, se-751 03 Uppsala, sWeden. Besöksadress/visiting address: dag hammarskjölds väg 42, Uppsala

telefon/phone: +46 (0)18 17 46 00 fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se e-mail: [email protected]

tema:Läkemedelsbehandling – dosering av antibiotika till gris

Supplement: 2012

Information från Läkemedelsverket 2012(23)supplement 1

Tidigare nummer

tema:Ny biverkningslagstiftning

monografier:Dificlir (fidaxomicin)Herceptin (trastuzumab) – ny indikationLaif (extrakt av Hypericum perforatum L, herba [johannesört])

3: 2012

Information från Läkemedelsverket 2012(23)3

tema:Försäljning av receptfria läkemedelUtveckling av läkemedel mot HIV

monografier:Ameluz (5-aminolevulin syra)Dexdor (dexmedetomidin)Plenadren (hydrokortison)Remicade (infliximab) – ny indikation

4: 2012


tema:Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom (IBD)

monografier:Buccolam (midazolam)Jetvana (cabazitaxcel)Prevenar 13

2: 2012


tema:Indikationer för antibiotikaprofylax i tandvården

monografier:Benlysta (belimumab)Herceptin (trastuzumab) – ny indikationMenveoNimenrix

5: 2012


tema:Handläggning av faryngotonsilliter i öppen vård

monografier:Caprelsa (vandetanib)Daxas (roflumilast) Fluenz (vaccin mot influensa)Gilenya (fingolimod)Signifor (pasireotid)Zelboraf (vemurafenib) RevitaCAM (meloxikam)Veraflox (pradofloxacin)Ziara (extrakt av Vitex agnus-castus L., fructus [munkpepparfrukt])

6: 2012


information från läkemedelsverket nr 1 2013

Documents