information från läkemedelsverket nr 5 2015

www.lakemedelsverket.se

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 24 • supplement • september 2013

www.lakemedelsverket.se

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 26 • nummer 5 • oktober 2015

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics •

Handläggning av RSV-infektioner – behandlingsrekommendation Respiratoriskt syncytialvirus (RSV) är en vanlig luftvägspatogen som kan orsaka allvarlig nedre luftvägssjukdom hos spädbarn, immunsupprimerade och äldre individer. Behandlingen är i första hand symtomatisk och understödjande. Profylaktiskt är åtgärder för att undvika smitta av största vikt. Palivizumab är godkänt som profylax mot RSV-infektion hos vissa högriskbarn och har för dem visats ha effekt på behov av sjukhusvård men inte på mortalitet. Tidigare rekommendation förordade en mer restriktiv hållning jämfört med godkänd indikation. Nya data talar för en fortsatt restriktiv hållning.

sid 18

Läkemedelsmonografier

ellaOne (ulipristalacetat) – receptfrihetHemangiol (propranolol)Moventig (naloxegol)Translarna (ataluren)Xultophy (insulin degludek/liraglutid)

sid 49 TLV informerarsid 67

sid 5 Antipsykotiska läkemedel kan ge akuta diabeteskomplikationer

Det är väl känt att behandling med antipsykotika kan öka risken för utveckling av typ 2-diabetes. Mindre känt är att behandling också kan leda till akuta diabeteskomplikationer. Hyperglykemiskt hyperosmolärt syndrom och diabetisk ketoacidos är två sällsynta akuta metabola störningar som kan uppstå vid behandling med antipsykotiska läkemedel.

Så godkänns biosimilarer

En biosimilar är ett biologiskt läkeme-del som innehåller den aktiva substans som finns i ett redan godkänt biologiskt originalläkemedel. Den kemiska struk-turen hos aktiva substanser i biologiska läkemedel är vanligen komplex och därför krävs innan en biosimilar god-känns en omfattande karakterisering av biofarmaceutisk och biologisk lik-het med referensprodukten.

sid 8sid 7 Rapportera negativa händelser och tillbud med diabetesprodukter

Det är viktigt att vårdpersonal uppmärk-sammar och rapporterar negativa händelser och tillbud med medicintekniska produk-ter som används av personer med diabetes. Rapporteringar är en stor hjälp för att identifiera områden där förbättringsbehov finns och minska riskerna med produkterna.

Årets sommar bjöd på regn och rusk som avslutades av en period med sol och värme. Mellan dessa väderomslag hann jag bland annat med att besöka Almedalen där jag deltog i ett seminarium om e-hälsa, en fråga som disku-terades flitigt under årets vecka. Läkemedelsverket har flera olika roller i det arbetet, bland annat som informa-tionsgivare och tillsynsmyndighet, och det är värdefullt att vi är med i diskussionerna.

Läkemedelsverket var också representerat genom två med-arbetare från Enheten för kontroll av läkemedelsprodukter och narkotika i seminarier om e-cigaretter respektive pirat-kopierade läkemedel, frågor som är aktuella och intresserar många medborgare. Här spelar Läkemedelsverkets tillsyns-arbete en viktig roll för den svenska folkhälsan. I takt med att näthandeln med läkemedel växer medför den ökande han-deln tyvärr att även den olagliga handeln med läkemedel och piratkopierade läkemedel ökar.

Läkemedelsverket behöver din hjälpLäkemedelsverket arbetar ständigt med att förbättra och utveckla tillsynsarbetet inom sina ansvarsområden. Idag är vår tillsyn selektiv och vi är beroende av att hälso- och sjuk-vården, organisationer, andra myndigheter och allmänheten hör av sig till oss om man har drabbats av eller uppmärksam-mat någon form av biverkning av ett läkemedel, eller tror sig ha kommit i kontakt med olagliga läkemedel av något slag.

Är du ute och surfar på nätet, ser eller kommer i kontakt med en webbplats som verkar oseriös och säljer läkemedel, bantningsmedel eller kosmetika, där produkten verkar vara för bra för att vara sann eller säljs alldeles för billigt, hör av dig till oss på [email protected]. Vi behöver din hjälp för att göra ett så bra jobb som möjligt.

Ny EU-gemensam symbolFör att göra det enklare för konsumenter att veta att de handlar läkemedel säkert på nätet har en ny EU-gemensam symbol tagits fram av EU-kommissionen som visar vilka som har tillstånd att sälja läkemedel på internet. Du kan läsa mer om detta i det här numret.

Pandemrix och narkolepsiI det här numret hittar du ett sammandrag av en nyligen publicerad vetenskaplig översiktsartikel som sammanfattar den forskning om narkolepsi och Pandemrix som Läkeme-delsverket samordnat, och som gjorts i samverkan med Ka-rolinska Institutet och Folkhälsomyndigheten. Du kan ock-så läsa Läkemedelsverkets nya behandlingsrekommendation om infektioner med respiratoriskt syncytialvirus (RSV). RSV är en vanlig luftvägspatogen som kan orsaka allvarlig luftvägssjukdom hos bland annat spädbarn.

Vi redovisar också två regeringsuppdrag som vi presente-rade för regeringen under sommaren. Det ena handlar om hur vi ska minska manipuleringen för särskilda recept. Där föreslår Läkemedelsverket bland annat att alla särskilda läkemedel, exempelvis narkotiska läkemedel och anabola steroider, som huvudregel bara ska få förskrivas elektro-niskt. Det andra regeringsuppdraget handlar om restnote-rade läkemedel. Där föreslår Läkemedelsverket bland annat att alla restnoteringar av läkemedel ska rap-porteras till myndig-heten och att informa-tion om restnoteringar kontinuerligt ska publi-ceras på vår webbplats.

Välkommen till en ny och intressant läshöst med Information från Läkemedelsverket. Fo

to: S

veri

ges l

antb

ruks

univ

ersi

tet (

SLU

).

2 • INFORMATION FR ÅN L ÄKEMEDELSVERKET 5 : 2015

LEDARSIDA

Information från LäkemedelsverketBox 26, 751 03 UppsalaTelefon 018-17 46 00Telefax 018-54 85 66E-post: [email protected]

Ansvarig utgivare: Catarina Andersson Forsman

Redaktion: Kristina Bergström, Christina Hambn, Ulrika Jonsson, Helén Liljeqvist och Sophia Persson Käll.

Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Medicinsk information

ISSN 1101-7104 Tryck: Taberg Media AB, 2015

Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.

Inger Andersson Tillförordnad generaldirektör

Tillsynsarbetet fyller en viktig roll för folkhälsan

Ny EU-gemensam symbol för internethandel med läkemedel ................................................................................................ 4Biverkningsrapportering – hur gör man? .................................. 5Antipsykotiska läkemedel och akuta diabeteskomplikationer ................................................................................................. 5Rapportera negativa händelser och tillbud med diabetesprodukter ........................................................................... 7Principer för bedömning vid godkännande av biosimilarer .................................................................................................. 8Förslag för att minska manipulering av recept för särskilda läkemedel ........................................................................... 11Förslag om att alla restnoteringar av läkemedel rapporteras ....................................................................................................... 12Rättelse i behandlingsrekommendationen ”Läkemedelsbehandling vid astma” ........................................... 12Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) – behandlingsrekommendation webbpubliceras ............... 13Läkemedelsverket sammanfattar svensk forskning om narkolepsi och Pandemrix i vetenskaplig artikel ..... 13Granskning av diabetesläkemedel av typen SGLT2-hämmare inledd ......................................................................... 14Medicintekniska fokusområden ...................................................... 14Problem med näs-, mun- och halssprayer ............................ 15Säkerhetsprofilen för vaccin mot humant papillom- virus (HPV) ska klargöras ytterligare av EMA ...................... 15Långvarig restnotering för Zovirax 3 % ögonsalva ........ 16Calcium-Sandoz injektionsvätska försvinner från marknaden ............................................................................................ 16

Frågor till Läkemedelsverket ............................................................ 17

– Behandlingsrekommendation ................................................. 18– Bakgrundsdokumentation .......................................................... 26

Respiratoriskt syncytialvirus – bakgrund ............................... 27Virologi, diagnostik och smittspridning ................................... 31Profylax mot RSV-infektion till barn som är födda extremt prematurt, barn med lungsjukdom eller vissa andra tillstånd ..................................................................... 33Profylax mot RSV-infektion till hjärtsjuka barn ................. 39Behandling vid RSV-infektion .......................................................... 42RSV-infektion vid immunsuppression samt hos vuxna och äldre ................................................................................ 46

ellaOne (ulipristalacetat) – receptfrihet .................................. 49Hemangiol (propranolol) ..................................................................... 51Moventig (naloxegol) ............................................................................. 54Translarna (ataluren) ............................................................................. 57Xultophy (insulin degludek/liraglutid) ..................................... 61

TLV informerar .............................................................................................. 67

Uppgift om biverkningar hos djur .................................................... 76

Biverkningsrapport från sjukvården ............................................. 77Informationsblad om patientsäkerhet för medicintekniska produkter .................................................................. 79

Tidigare utgivna nummer ...................................................................... 80

INFORMATION FR ÅN L ÄKEMEDELSVERKET 5 : 2015 • 3

INNEHÅLL

Nyheter och rapporter

Läkemedelsmonografier

Frågor till Läkemedelsverket

Handläggning av RSV-infektioner

Tandvårds- och läkemedels- förmånsverket informerar

Tidigare utgivna nummer

Innehåll

Biverkningsblanketter

Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se

Nu införs en ny EU-gemensam symbol för internethan-del med läkemedel. Alla som har tillstånd att sälja läkemedel på distans via internet ska ha symbolen på sina webbplatser. Syftet är att konsumenten enklare ska kunna hitta de lagliga aktörerna.

Den EU-gemensamma symbolen (se Figur 1) visar vilka som lagligt får sälja läkemedel på internet. Konsumenten ska genom att klicka på symbolen snabbt kunna se om den aktu-ella webbplatsen har anmält webbhandel med läkemedel och i vilket land.

Varje lands läkemedelsmyndighet ansvarar för en lista med registrerade webbhandlare som man länkas till när man klickar på symbolen. På Läkemedelsverkets webbplats finns en lista över alla aktörer i Sverige som har anmält webbhan-del med läkemedel. Syftet med symbolen är att konsumenten enkelt ska kunna avgöra om handeln är laglig.

Svenska apotek ska också visa den nationella apotekssym-bolen (se Figur 2).

Figur 1. Den nya EU-symbolen för webbhandel med läkemedel.

Figur 2. Den nationella symbolen för apotek som infördes 2009.


NYHETER OCH R APPORTER

Nyheter och rapporterSöker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se, publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat.Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om.

Ny EU-gemensam symbol för internethandel med läkemedel

Faktaruta 1. Olagliga läkemedel.

• Olagliga läkemedel är ett allvarligt problem för sjukvården i många länder med dålig regulatorisk kontroll. I EU har ökad internethandel medfört att konsumenter allt oftare kommer i kontakt med olagliga läkemedel.

• Olagliga läkemedel är läkemedel som inte är godkända och som– kan vara piratkopior eller vara av dålig kvalitet – kan sakna aktiv substans eller innehålla fel mängder – kan innehålla ämnen som är hälsofarliga, till

exempel läkemedelssubstanser som inte angivits på förpackningen.

Det enda sättet att skydda sig mot olagliga läkemedel är att handla från apotek och handlare med tillstånd att sälja läkemedel!



Biverkningsrapportering – hur gör man?Den 25 juni 2015 publicerade Läkemedelsverket en e-utbildning angående biverkningsrapportering. Utbild-ningen är framtagen i samverkan med regionala biverk-ningscentra inom universitetslandstingen och genomförs som en självstudie. Materialet finns tillgängligt via Lä-kemedelsverkets webbplats och är främst tänkt att an-vändas vid olika utbildningar av hälso- och sjukvårds-personal inom både grund- och fortbildning.

Utbildningsmaterialet förklarar och besvarar frågor kring varför, vad, hur och vem som kan eller ska biverkningsrap-portera och innehåller även olika fallexempel. Det belyser rapporteringens betydelse för läkemedelssäkerheten och re-gelverk som styr denna verksamhet.

Den rapportering av biverkningar som hälso- och sjuk-vårdspersonal lämnar in fyller en viktig funktion i det lö-pande säkerhetsarbetet med godkända läkemedel. Även bi-verkningsrapporter från konsumenter utgör sedan 2008 en del i säkerhetsarbetet med läkemedel.

Du hittar materialet på Läkemedelsverkets webbplats (www.lakemedelsverket.se). Öppna gärna utbildningen i presentationsvy för bästa funktionalitet av länkarna.

Antipsykotiska läkemedel och akuta diabetes- komplikationerDet är väl känt att antipsykotiska läkemedel kan öka risken för typ 2-diabetes. Läkemedelsverket vill nu även uppmärksamma att det förekommer akuta diabetes-komplikationer.

I vår svenska biverkningsdatabas finns 87 rapporter om antipsykotiska läkemedel där den rapporterade reak-tionen varit hyperglykemi/diabetes. De flesta rapporter berör ett potentiellt samband mellan behandling med antipsykotiska läkemedel och utveckling av typ 2-diabe-tes, alternativt ett försämrat blodsockerläge vid känd diabetes. Det finns också ett fåtal rapporter som beskri-ver situationer med akuta metabola störningar såsom hyperglykemiskt hyperosmolärt syndrom eller diabetisk ketoacidos. Ett par sådana rapporter presenteras nedan.

Ökad risk för diabetes vid schizofreniRisken för att utveckla diabetes är tre till fyra gånger förhöjd hos personer med schizofreni. En del av diabetesrisken sam-manhänger med övervikt, vilken i sin tur kan vara betingad av exempelvis inaktiv livsstil, ohälsosamma kostvanor och/eller läkemedelsbehandling.

En känd biverkning vid behandling med de flesta antipsy-kotiska läkemedel är viktökning. Den är särskilt uttalad för olanzapin, klozapin och quetiapin och ses i mindre grad med risperidon och första generationens antipsykotika. Viktökningen ses som regel tidigt i behandlingen (inom de första sex veckorna) för att sedan plana ut. Totalt kan den uppgå till 20–25 kg. Viktuppgång är därför en tidig parame-ter som kan indicera en senare utveckling av metabolt syn-

drom, som i sin tur ökar risken för typ 2-diabetes och hjärt-kärlkomplikationer (1).

Det är även känt att behandling med antipsykotika kan öka risken för diabetes utan relation till viktuppgång (1). Risken är förhöjd framför allt för olanzapin och i något lägre grad för klozapin. Patologiskt fasteglukos är vanligen ett sent tecken på metabol påverkan. För flera antipsykotiska preparat finns dock enstaka fall beskrivna med en hastigt utvecklad diabetes tidigt efter insättande av antipsykotisk behandling (2).

Akuta komplikationerGrav metabol störning i samband med typ 2-diabetes kan antingen resultera i diabetisk ketoacidos eller ett hyperglyke-miskt hyperosmolärt syndrom (HHS, benämns även hy-perosmolärt non-ketotiskt syndrom [HNKS]).

Den kliniska bilden vid de båda tillstånden liknar varan-dra och laboratoriediagnostik krävs för att skilja dem åt. Utlösande faktorer är ofta infektioner eller andra akuta sjukdomar såsom hjärtinfarkt, stroke eller trauma.

Avgörande för om en inkompenserad diabetes utvecklas till diabetisk ketoacidos eller HHS anses framför allt vara

”Diabetesrisken är tre till fyra gånger förhöjd hos personer med schizofreni”

balansen mellan insulin och insulin-antagonistiska hormo-ner. Insulinbrist samt höga nivåer av katekolaminer och glukagon leder till ökad ketonkroppsproduktion och främjar utvecklingen av diabetisk ketoacidos. Vid HHS kan istället insulinresistens vara det dominerande problemet och svår hyperglykemi kan uppstå utan samtidig ketoacidos. Vid HHS är den cirkulerande mängden insulin låg men tillräck-lig för att förebygga lipolys, vilket är orsaken till att ketoaci-dos inte utvecklas (3).

Hyperglykemiskt hyperosmolärt syndromHyperglykemiskt hyperosmolärt syndrom är en sällsynt komplikation som oftast drabbar äldre patienter (60–75 år) med känd eller nydebuterad typ 2-diabetes. Mortaliteten är hög (30–60 %) (3). Den svåra dehydrering som uppstår till följd av hyperglykemi och osmotisk diures är ofta huvudproblemet. I laboratoriestatus saknas ketoacidos. Vanligen är B-glukos > 33 mmol/l (referensvärde [ref] för icke fastande < 10) och S-osmolalitet > 320 mosmol/kg (ref 280–300). S-osmolalitet kan uppskattas med formeln: 2 × S-Na + B-glukos + S-urea (3).

Diabetisk ketoacidosDiabetisk ketoacidos är en akut komplikation som vanligen förknippas med typ 1-diabetes, men ketoacidos förekommer även vid typ-2 diabetes.

Hos patienter med typ 2-diabetes och ketoacidos är B-glukos vanligen > 20 mmol/l (ref för icke fastande < 10), pH < 7,30 (ref 7,35–7,45) och/eller standardbikarbonat < 17 mmol/l (ref 22–27). Dessutom är ketoner i blod klart förhöjda (4).

Fall 1 Kvinna i 70-årsåldern med paranoid schizofreni och uppre-pade aspirationspneumonier. Hon behandlas med klozapin 300 mg till natten, övrig medicinering består av levomepro-mazin 25 mg vid behov, levotyroxin, alprazolam, zopiklon, alimemazin, esomeprazol, paracetamol, och terbutalin. P-glukos cirka 10 mmol/l två månader före insjuknandet, men helt normalt ytterligare två månader tillbaka i tiden.Från gruppboendet rapporteras feber sedan ett dygn tillbaka och glukossticka med ”high-high”. I ambulansen är patien-ten medvetandesänkt (RLS 3), blodtryck 70/40 mmHg och temperatur 38,8 grader. Behandling med intravenös vätska påbörjas omgående. Vid ankomst till sjukhus har blod-trycket stigit till 90/50 mmHg. Patienten är fortsatt medve-tandesänkt, men ej nackstel. Babinskis tecken saknas.

P-glukos 86,7 mmol/l (senare värden sjunkande: 67, 59 etc.), S-Na 161 mmol/l (ref 137–145), S-Kalium 4,0 mmol/l (ref 3,6–4,6), S-kreatinin 209 µmol/l (ref 50–90), S-osmolalitet 457 mosmol/kg (ref 280–300), pH 7,27 (ref 7,35–7,45). Datortomografi av thorax visar litet infiltrat.

Fortsatt behandling med vätska, insulin, antibiotika etc. utan att situationen stabiliseras och patienten avlider påföl-jande dag.

Fall 2 Drygt 80-årig kvinna med mångårig psykossjukdom som vårdas på ett äldreboende. Medicinerar med risperidon 3 mg/dag (sedan sex månader tillbaka), samt litium, karba-mazepin, diazepam, oxazepam, zopiklon, simvastatin, furo-semid och hydroxizin. Hon hittas okontaktbar i sängen och ambulans tillkallas. Vid ankomst till sjukhus är p-glukos 80,7 mmol/l, S-Na 139 mmol/l (ref 137–145), S-kreatinin 341 µmol/l (ref 45–90), S-urea 22,6 mmol/l (ref 3–10). Blodgas med pH 7,05 (ref 7,35–7,45) och BE -25 mmol/l (ref −3 till 3). (Uppgift om S-osmolalitet saknas, men kan skattas till 380 mosmol/kg; ref 280–300). Datortomografi av hjärnan visar inte något anmärkningsvärt.

Hon behandlas på IVA. All tidigare medicinering sepo-neras. Under de första dagarna är hon ej kontaktbar, men vaknar successivt till. Inom fyra dygn har blodproverna, förutom blodsocker, i stort normaliserats. Fortsätter med insulin en till två månader som därefter kan seponeras och patienten klarar sig med enbart kostbehandling. Litium återinsätts.

Fall 3En knappt 50 år gammal man med bipolär sjukdom, hyper-toni och obesitas (vikt 110 kg). HbA1c fyra månader före insjuknandet på 5,5 % (ref < 5,0 %). Behandling med olanza-pin 20 mg/dag påbörjas på grund av maniskt skov. Därutö-ver sedan tidigare medicinering med levomepromazin, klorpromazin, zuklopentixol, valproinsyra, zopiklon och metoprolol.

Sex dagar efter behandlingsstart med olanzapin blir pa-tienten medvetandesänkt och inkommer till sjukhus med P-glukos 84 mmol/l, S-Na 151 mmol/l (ref 137–145), S-K 4,8 mmol/l (ref 3,6–4,6), S-kreatinin 332 µmol/l (ref 60–105), S-osmolalitet 475 mosmol/kg (ref 280–300), pH 7,17 (ref 7,35–7,45). HbA1c 16 % (ref < 5,0 %). Datorto-mografi av buken visar lätt till måttlig pankreatit. Amylas 7,7–13 µkat/l (ref 0,4–2,0). Patienten vårdas på IVA och tillfrisknar.

SammanfattningSammanfattningsvis ökar antipsykotiska läkemedel risken för att insjukna i typ 2-diabetes.

Det är känt att man även kan insjukna relativt hastigt i en akut komplikation, till exempel hyperglykemiskt hyperos-molärt syndrom, som har en mycket allvarlig prognos.

Läkemedelsverket framhåller vikten av en adekvat upp-följning vid behandling med antipsykotiska läkemedel.

Referenser1. Läkemedelsbehandling vid schizofreni – behandlingsrekommenda-

tion. Information från Läkemedelsverket 2013;24(5):15–27.2. Gothefors D. Kliniska riktlinjer att förebygga och handlägga metabol

risk hos patienter med allvarlig psykisk sjukdom. 2010. www.svensk-psykiatri.se

3. Attvall S. Hyperosmolärt non-ketotiskt syndrom (HNKS). Internet-medicin 2015-02-05. www.internetmedicin.se

4. Elvanides H, Eriksson JW. Ketoacidos förekommer även vid typ 2-dia-betes. Läkartidningen 1999;96(34):3529–34.



”Hyperglykemiskt hyperosmolärt syndrom är en sällsynt komplikation”

Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected]

Det är viktigt att personal i diabetesvården uppmärk-sammar och rapporterar negativa händelser och tillbud med de medicintekniska produkter som används av per-soner med diabetes.

Läkemedelsverket har under 2013 och 2014 fått in endast tio rapporter från vården där anmälan gäller en diabetesprodukt. Under samma period inkom 170 (2013) respektive 540 (2014) rapporter från tillverkare. De rapporterade händel-serna handlade om insulinpumpar, insulinpennor och en-gångsprodukter som används vid behandling av diabetes. Vad gäller blodsockermätare, blodsockerstickor och sensorer rapporterade tillverkarna totalt 15 händelser under de två aktuella åren.

Användarna av diabetesprodukter har numera ofta di-rektkontakt med leverantörer även när det uppstår problem. Detta kan vara en av anledningarna till att vårdpersonalen inte alltid får kännedom om de problemsituationer som har uppstått vid användning av produkter. Den stora skillnaden mellan antalet rapporter från tillverkare, i förhållande till antalet rapporter från vården, kan även till viss del förklaras av skillnader i bedömningen av rapporteringskriterier.

För att kunna upptäcka alla förekommande fel och brister med produkter behöver vårdpersonalen arbeta mer proaktivt och ställa frågor till diabetespatienter om hur deras produk-ter fungerar samt rapportera eventuella händelser, både till berörda tillverkare och till ansvariga myndigheter.

Viktigt att rapporteraVårdpersonalen har en viktig roll i det förebyggande arbetet kring patientsäkerheten. Att uppmärksamma negativa hän-delser och tillbud och rapportera dessa utgör en grund för arbetet med att minimera risken för liknande situationer som kan leda till att patienter/användare riskerar att skadas och måste uppsöka sjukvården. En rapportering till tillverkare och myndigheter ska ses som ett tecken på att verksamheten har fungerande rutiner i sitt säkerhetsarbete kring patienter och användare av diabetesprodukter.

Rapporteringar är en stor hjälp för att identifiera områden där förbättringsbehov finns och för att minska riskerna med produkterna. Vården kan därmed vara aktivt delaktig i den framtida utvecklingen av säkrare och mer ändamålsenliga diabetesprodukter.

Negativ händelse och tillbud – medicinteknikRapporteringsplikten beskrivs i Socialstyrelsens föreskrifter (SOSFS 2008:1) om användning av medicintekniska pro-dukter i hälso- och sjukvården. Inom varje verksamhet ska det finnas en anmälningsansvarig utsedd av verksamhetsche-fen och en rutin ska finnas för att anmäla dessa händelser. Till en negativ händelse eller tillbud räknas• funktionsfel och försämring av en produkts egenskaper

eller prestanda,• felaktigheter och brister i märkningen eller bruks-

anvisningen,som kan leda till eller har lett till en patients, en användares eller någon annan persons död eller en allvarlig försämring i hälsotillståndet.

Läkemedelsverket vill understryka vikten av rapporte-ringar vid negativ händelse och tillbud med diabetesproduk-ter. Om en patient eller användare fått eller riskerar att få en påverkan på sitt hälsotillstånd gäller rapporteringsplikten. Händelsen kan till exempel handla om knappar på en insulin-pump som har slutat att fungera, en infusionsslang som läcker, en nål som har gått av eller en bruksanvisning som är felaktig. Även en svårhantering produkt eller en bristfällig alternativt missvisande bruksanvisning kan behöva rappor-teras för att förhindra framtida negativa händelser och till-bud.

En aktiv rapportering från diabetesvården kan på sikt även bidra till ökad kunskap om oönskade effekter med dia-betesprodukter, samt bidra till ökad forskning och utveck-ling inom området.

RapporteringRapporteringsblanketten kan hämtas både från Läkemedels-verkets och IVO:s (Inspektionen för vård och omsorg) webbplatser, se www.lv.se respektive www.ivo.se. Rappor-ten skickas till tillverkaren av produkten med en kopia till Läkemedelsverket. Läkemedelsverket övervakar därefter tillverkarens utredning av händelsen samt att tillverkaren vidtar de åtgärder som krävs.



Rapportera negativa händelser och tillbud med diabetesprodukter

”Vårdpersonal har en viktig roll i det förebyggande arbetet kring patient- säkerheten”

En biosimilar är ett biologiskt läkemedel som innehåller den aktiva substans som finns i ett redan godkänt biolo-giskt originalläkemedel (så kallad referensprodukt). För att biologiska läkemedel ska godkännas som ”biosimi-lara” fordras en omfattande karakterisering av biofar-maceutisk och biologisk likhet med referensprodukten. Om likhet i dessa avseenden övertygande visats kan kunskapen om den kliniska effekt- och säkerhetsprofilen för referensprodukten i stor utstäckning extrapoleras till det nya läkemedlet, och därmed minskar behovet av klinisk dokumentation för ett regulatoriskt godkän-nande. Denna artikel beskriver de grundläggande princi-perna för den regulatoriska värderingen av biosimilarer.

Bakgrund och definitionerI takt med att fler biosimilarer blir godkända ökar intresset för frågan om deras förväntade effekt- och säkerhetsprofiler i relation till referensprodukten. Vi har numera en tämligen lång och gynnsam erfarenhet av biosimilarer (epoetin, fil-grastim, tillväxthormon) där de första godkändes 2006.

Med början 2013 har monoklonala antikroppar, som till sin struktur är mer komplexa, godkänts som biosimilarer, och fler ansökningar för godkännande är att vänta de när-maste åren. Avsikten är här att kort beskriva den dokumen-tation som krävs för att godkänna en biosimilar. De flesta biosimilarer godkänns i den centrala regulatoriska procedu-ren, det vill säga att värderingen görs gemensamt av alla EU-länder.

De definitioner av generika och biosimilarer som ges i läkemedelslagstiftningen är likartade. För båda gäller att definitionerna baseras på likhet med substansen som den föreligger i referensprodukten och att det ska finnas lång erfarenhet av referensprodukten (> 10 år på EU-marknaden). Normalt har biosimilarer, liksom generika, samma läkeme-delsform och samma styrka som referenspreparatet. God-kännandet omfattar också i normalfallet referensproduktens alla indikationer.

DokumentationskravDen kemiska strukturen hos aktiva substanser i generika är mindre komplexa än hos biologiska läkemedel och kan full-ständigt karakteriseras. Den kliniska dokumentationen kan då inskränkas till ekvivalensstudier som måste visa att upp-taget av generikaformuleringen uppfyller strikta kriterier för likhet med referensprodukten.

För biologiska läkemedel såsom terapeutiska proteiner, med deras större komplexitet jämfört med generiska små molekyler, kan strukturell likhet inte fullständigt visas med fysikalkemiska metoder; det vill säga att kliniskt relevanta skillnader mot referensprodukten inte kan uteslutas endast genom karaktärisering av molekylen. Därför krävs i all-

mänhet, förutom att likhet i struktur demonstreras, studier av farmakokinetik och farmakodynamik för att ytterligare bekräfta att inga kliniskt relevanta skillnader missats vid den fysikalkemiska karaktäriseringen. Behovet av kliniska stu-dier styrs av hur pass övertygande likhet som har visats i termer av struktur, farmakokinetik och farmakodynamik. Om övertygande likhet visas i dessa avseenden minskar be-hovet av omfattande kliniska studier som dessutom ofta är mer okänsliga för att detektera skillnader.

Fysikalkemisk och biologisk karakteriseringFörutom omfattande studier för att visa jämförbara fysikal-kemiska egenskaper krävs biokemiska karakteriseringsstu-dier för att säkerställa att biosimilar och referensprodukt uppträder på samma sätt i såväl bindningsstudier som i stu-dier av biologisk aktivitet in vitro. Den dokumentation som krävs är jämförbar med de krav som ställs för godkännande av en ändring i tillverkningsprocessen hos ett redan godkänt biologiskt läkemedel.

För alla läkemedel finns en viss variation mellan olika satser men variationen är generellt större för biologiska läkemedel. Denna variation måste hålla sig inom givna specifikations-gränser. Värderingen av biosimilaritet tar hänsyn till sådan variation för såväl referensprodukten som för biosimilaren.

I den fysikalkemiska karakteriseringen av den aktiva sub-stansen ingår givetvis att kartlägga det aktiva proteinets mo-lekylvikt och aminosyrasekvens, dess glykosyleringsmönster, dess sekundära och tertiära struktur, men också att doku-mentera vilka strukturella varianter av proteinet som före-kommer och i vilka relativa mängder de föreligger. Värdcells-proteiner eller andra rester från den cellinje som använts i produktionen måste kvantifieras. Vidare behöver den slutliga läkemedelsformuleringens lämplighet (exempelvis pH, os-molalitet) och stabilitet (eventuell tendens till aggregat och partikelbildning, andra nedbrytningsprocesser) studeras. När det gäller bindningsstudier och mått på biologisk akti-vitet kan karakteriseringen exemplifieras med vad som kan krävas för monoklonala antikroppar riktade mot TNFα, se Tabell I.

I studier av bindning och biologisk aktivitet är det viktigt att metoderna är tillräckligt känsliga för att detektera så små skillnader mellan referens- och biosimilarprodukt att de rimligen saknar klinisk betydelse.



Principer för bedömning vid godkännande av biosimilarer

”Strukturell likhet kan inte fullständigt visas med fysikalkemiska metoder”

Prekliniska och kliniska dokumentationskravPrekliniska djurmodeller har i allmänhet en mycket begrän-sad plats i värderingen av biosimilaritet då adekvata modeller oftast saknas.

FarmakokinetikSom en del av det kliniska programmet ingår farmakokine-tiska studier där man jämför referens- och biosimilarprodukt. För att biosimilaren ska kunna accepteras krävs det att pro-dukterna visar likhet i relevanta kinetikparametrar (AUC och Cmax) i dessa studier. Då produkterna som jämförs inte innehåller identisk aktiv substans, till skillnad från situatio-nen med ett generikum, ställs också krav på likhet i parame-trar som beskriver eliminationsfasen (clearance eller halve-ringstid) av koncentrationstidskurvan (kinetikprofilen).

Farmakodynamiska och kliniska studierSom för all annan dokumentation som syftar till att visa lik-het mellan biosimilar och original utgörs de kliniska effekt- och säkerhetsstudierna av ekvivalensstudier. De syftar således inte till att oberoende dokumentera effekten av biosimilaren, utan görs för att komplettera den övriga karaktäriseringen av likhet med referensprodukten.

För att renodla möjligheterna att detektera eventuella skillnader är det önskvärt att om möjligt studera läkemedlen i monoterapi, helst i en så homogen population som möjligt och på ett indikationsområde där originalet visat hög aktivi-tet. Därutöver tenderar farmakodynamiska utfallsmått att vara känsligare än mer kliniskt relevanta utfall vad gäller att påvisa eventuella skillnader mellan biosimilar och original.

Den kliniska dosen av läkemedel är ofta högre än den dos som behövs för att uppnå maximal effekt på gruppnivå. Detta minskar möjligheterna att påvisa skillnader mellan biosimilar och original, varför en jämförelse av lägre doser, där relationen mellan koncentration och effekt är skarpare, ofta är att föredra. Av sådana skäl skiljer sig ofta den kliniska studiedesignen i ett biosimilarprogram från det vanliga när en ny produkt utvecklas.

När det gäller kliniska studier finns för vissa typer av

produkter accepterade farmakodynamiska markörer såsom stegring av neutrofila leukocyter inducerat av filgrastim, eller glukosbehov vid kontrollerad infusion av insulin. Här kan man värdera likhet i uppnådd effekt mellan referens och test på olika dosnivåer, och i friska försökspersoner. I princip kan farmakodynamikstudier även utföras med biomarkörer som saknar uppenbart samband med klinisk effekt, under förut-sättningen att underliggande farmakologi är välkarakterise-rad och att tydligt samband mellan dos/exponering och ak-tivitet kan visas i studier med två eller flera doser.

När det gäller säkerhetsprofilen är grundprincipen den-samma, det vill säga skillnader mot referensprodukten ac-cepteras inte. Dock kan biosimilaren i vissa avseenden tillåtas uppvisa fördelar, till exempel om mängden värdcellsproteiner eller andra föroreningar är lägre eller om en lägre immuno-genicitet eller färre infusionsreaktioner kan förväntas. Efter-som tillverkningsprocessen kan skilja sig mellan biosimilar och referensprodukt måste processrelaterade föroreningar kvalificeras avseende toxicitet oberoende av referensproduk-tens dokumentation. Just kartläggning av eventuellt annor-lunda immunogenicitet än hos referensprodukten är en av de mest betydelsefulla aspekterna av säkerhetsdokumentationen för en ny biosimilar.

Syftet med de kliniska effekt- och säkerhetsstudierna är således att ytterligare stödja att den likhet som visats i den övriga dokumentationen leder till likhet också i detta avse-ende. Däremot kan påvisade olikheter, till exempel avseende farmakokinetik, inte kompenseras av likhet i effekt och sä-kerhet. Detta på grund av den lägre förmågan att detektera skillnader i sådana studier.

Ett problem för företag som söker godkännande för en biosimilar kan vara att publika data för referenspreparatet många gånger är begränsade. Mer dokumentation finns då ofta hos de regulatoriska myndigheterna vilket ökar möjlig-heterna att identifiera eventuella behov av klarlägganden eller förtydliganden.

En vanlig fråga när referensprodukten är godkänd för flera indikationer är om klinisk dokumentation bör krävas för biosimilaren för fler än en av de givna indikationerna. Mot bakgrund av den omfattande dokumentation som krävs vad avser kvalitet, biologisk aktivitet och farmakokinetik kan man, framför allt i de fall där farmakodynamisk ekvivalens vistats på ett övertygande sätt, godkänna biosimilaren för originalets samtliga indikationer trots att effekt och säkerhet dokumenterats endast för en indikation. Farmakodynamisk ekvivalens förutsätter att minst två dosnivåer undersökts och att det finns känsliga utfallsmått. Om inte farmakodynamisk ekvivalens övertygande kan visas kan bryggande studier mel-lan olika terapiområden krävas.



Tabell I. Karakterisering av biologisk aktivitet in vitro (anti-TNFɑ-antikroppar).

Bindningsstudier Biologisk aktivitet

TNFɑ bindingFcyRIa bindingFcyRIIa bindingFcyRIIb/c bindingFcyRIIIa bindingFcyRIIIb bindingFcRnC1q receptor binding

Inhibition of TNFɑ induced cytotoxicity assayNFkB Reporter Gene AssayADCCCDC

”Ett problem kan vara att publika data för referens-preparatet många gånger är begränsade”



Säkerhetsuppföljning efter godkännandeFör alla nya läkemedel ska en riskhanteringsplan (Risk Ma-nagement Plan, RMP) ingå i godkännandet som beskriver viktiga risker, hur dessa ska minimeras och följas upp efter marknadsintroduktion. I planen ingår en säkerhetsspecifi-kation, det vill säga en beskrivning av säkerhetsprofilen med viktiga identifierade risker, viktiga potentiella risker och eventuella brister i kunskapen. Vidare finns en farmakovigi-lansplan som beskriver hur de olika riskerna följs upp; dels som en del av den rutinmässiga uppföljningen (till exempel periodisk säkerhetsuppföljning), dels i vissa fall genom yt-terligare åtgärder som exempelvis via olika former av icke-interventionsstudier. I en riskminimeringsplan anges vilka försiktighetsåtgärder som implementeras via produktinfor-mationen (kontraindikationer, varningar och försiktighet med flera) och om åtgärder utöver detta krävs, som exempel-vis utbildningsprogram och patientkort.

Säkerhetsspecifikationen och riskminimeringsplanen för referensprodukten och biosimilaren är i allmänhet lika. I farma-kovigilansplanen ingår för vissa biosimilarer ytterligare karakterisering av immunogenicitet, eller sådan uppföljning i icke-interventionsstudier som redan krävts för referensprodukten.

Det kan förväntas att sjukvården i vissa fall tar initiativ till att följa effekt och säkerhetsaspekter nationellt efter in-troduktion av en biosimilar, i till exempel befintliga kvali-tetsregister. Detta i tillägg till den uppföljning som företaget åtagit sig att göra i samband med godkännandet. Minst lika angeläget bör det vara att följa upp helt nya biologiska läke-medel på liknande sätt. Sådana initiativ välkomnas av Läke-medelsverket som gärna också bistår med vetenskaplig råd-givning i samband med upprättande av protokoll för den typen av uppföljning.

För analys av eventuella säkerhetsproblem är spårbarhe-ten av produkten viktig. Den underlättas av att biosimilara läkemedel har ett annat kommersiellt namn än referenspro-dukten. Det finns legala krav på att det ska vara möjligt att spåra distributionen av en enskild tillverkningssats av en biologisk produkt ner på patientnivå. Dessa krav ska tillgodo- ses på nationell nivå och formerna för detta ingår alltså inte i det EU-centrala godkännandet. Någon generell teknisk lösning för att säkra spårbarhet ner till patientnivå finns ännu inte i Sverige, utan tills vidare ska batchnummer doku-menteras i patientjournal och/eller på annat sätt, exempelvis i befintliga patientregister. För produkter där patienten själv administrerar läkemedlet måste särskilda lösningar skapas.

UtbytbarhetMöjligheter till utbytbarhet på apotek är något som beslu-tas nationellt och Läkemedelsverkets inställning är hittills att utbytbarhet på apotek inte accepteras. Läkemedelsver-ket bedömer det rimligt att undvika täta produktbyten ef-tersom det då kan vara svårare att relatera vissa typer av biverkningar, till exempel immunologiska sådana, till en specifik produkt. De positiva erfarenheter som finns från användningen av biosimilarer har dock lett till en diskus-sion i vissa EU-länder om en begränsad utbytbarhet base-rad på samtycke hos patient och förskrivare. Läkemedels-verket följer dessa diskussioner samt de studier som pågår runt frågeställningen.

SammanfattningGodkännande av biologiska läkemedel som biosimilara syf-tar till att ställa relevanta krav på dokumentation av likhet för en produkt där betydande effekt- och säkerhetserfaren-het finns för referensprodukten. Förhoppningen är att kon-ceptet, i likhet med generikalagstiftningen, ska ge möjlighet till minskade utvecklingskostnader, priskonkurrens och i slutändan billigare läkemedel och därmed möjlighet att ge fler patienter tillgång till effektiv behandling. Från kliniskt håll möts ibland biosimilarer med viss skepsis; man är för-trogen och trygg med referensprodukterna och fokuserar inte sällan på att klinikdokumentationen är begränsad. Man ska dock vara medveten om att kraven för att dokumentera likhet i fysikalkemiska karakteristika och biologiska effekter är omfattande, och att det mot den bakgrunden inte ter sig rimligt att begära nya stora kliniska studier för biosimilarer för att återigen dokumentera den effekt- och säkerhetsprofil som är väl känd för referensprodukten. Syftet med de kli-niska studierna är snarare att komplettera den fysikalkemiska karaktäriseringen av likhet med originalprodukten. Vid större förändringar i tillverkningen av etablerade biologiska läkemedel har sedan en längre tid samma principer tilläm-pats för att visa att de inte leder till förändringar som skulle kunna påverka klinisk effekt och säkerhet. Det finns därför en betydande erfarenhet hos de regulatoriska myndigheterna att värdera likhet mellan biologiska produkter, ett arbete för vilket också alltmer raffinerade metoder står till förfogande.

”För analys av eventuella säkerhetsproblem är spår- barheten av produkten viktig”


Alla särskilda läkemedel ska som huvudregel bara få förskrivas elektroniskt. Detta har Läkemedelsverket och Socialstyrelsen föreslagit i en utredning till regeringen. Syftet är att försvåra möjligheterna att manipulera och förfalska recept.

Regeringen gav under 2014 Läkemedelsverket i uppdrag att tillsammans med Socialstyrelsen utreda möjligheterna att minska, alternativt helt upphöra med, förskrivning av narko-tiska läkemedel via särskilda receptblanketter. Den särskilda receptblanketten används vid förskrivning av alla läkemedel som klassas som särskilda läkemedel enligt bilaga 8 till Läke-medelsverkets föreskrifter (LVFS 2009:13), till exempel narkotiska läkemedel och anabola steroider.

Inte ovanligt med manipulering av särskilda receptblanketterEn liten del av alla recept på särskilda läkemedel, cirka 3 200 i månaden, skrivs fortfarande ut på pappersblanketter. Trots att pappersrecepten har speciella säkerhetsdetaljer är det inte ovanligt att de manipuleras eller förfalskas. En vanlig form av manipulering är att den ”etikett” som klistras på receptet vid en expediering rivs bort så att det ser ut som om receptet inte är expedierat. Det förekommer även att patienten ändrar volymen förskrivna läkemedel.

Branchorganisationen Svensk Apoteksförening har upp-märksammat uppemot hundra fall av manipulering under en halvårsperiod, men troligtvis finns ett mörkertal.

Elektronisk förskrivning som huvudregelFör att komma tillrätta med problemet föreslår Läkemedels-verket och Socialstyrelsen skärpta krav på att alla särskilda läkemedel i huvudsak ska förskrivas elektroniskt. Det kan dock börja gälla först när samtliga förskrivare, även de som inte arbetar åt ett landsting eller en annan vårdgivare, har tillgång till elektroniskt förskrivarstöd.

Möjligheten att skriva ut särskilda läkemedel på andra sätt än elektroniskt föreslås finnas kvar endast i undantags- och brådskande fall. Det gäller till exempel vid strömavbrott, driftstörningar eller vid förskrivning till personer som saknar svenskt personnummer.

Förslag att förvara recept på apotekFram till dess att ett webbaserat ordinationsverktyg är till-gängligt för alla förskrivare föreslår Läkemedelsverket och Socialstyrelsen att alla pappersrecept på särskilda läkemedel måste förvaras på apoteket efter det första uttaget, vilket innebär att patienten måste återkomma till samma apotek för att hämta ut eventuellt resterande uttag. Begränsningen gäl-ler inte om patienten väljer att omvandla pappersreceptet till ett e-recept.

Vidare föreslås att färdigexpedierade recept, det vill säga när det inte finns några fler uttag av läkemedel kvar eller om giltighetstiden har passerat, inte ska få återlämnas till patien-ten utan behålls av öppenvårdsapoteket.

Förslagen hanteras nu av regeringen och i nuläget går det inte att ange om eller när det kan bli aktuellt att införa dessa bestämmelser.



Förslag för att minska manipulering av recept för särskilda läkemedel

”Syftet är att försvåra möjligheterna att manipulera och förfalska recept”


Läkemedelsverket föreslår i en ny utredning att läkeme-delsföretagen ska bli skyldiga att anmäla alla restnote-ringar av läkemedel till myndigheten. Vidare föreslås att inkommen information om restnoteringar kontinuerligt publiceras på Läkemedelsverkets webbplats. Läkemedels-verket vill införa sanktionsmöjligheter mot företag som inte följer rapporteringsplikten.

Med restnotering menas en läkemedelsbrist som uppstår då en tillverkare av olika skäl inte kan leverera ett läkemedel till en partihandlare, och vidare till apotek. Detta kan bland annat resultera i att apoteken inte kan lämna ut det för-skrivna läkemedlet till patienter.

Kvalitetsdefekter och oväntat stor efterfråganEtt femtiotal restnoteringar anmäls årligen till Läkemedels-verket. De vanligaste orsakerna är kvalitetsdefekter, brist på aktiv substans, ändring i produktionsprocess, felbedömning i produktionsplanering, transportskador samt oväntat stor efterfrågan. De mest frekventa restnoteringarna har på se-nare år gällt antibakteriella medel för systemiskt bruk, medel mot ögonsjukdomar och vacciner.

Underrapportering skapar problemDet föreligger en underrapportering av restnoteringar från läkemedelsföretagen. Detta gör det svårt för både apotek och sjukvård att i tid kunna hitta ersättningsbehandlingar, vilket i värsta fall kan innebära risker för patienten.

Problemet med restnoteringar är inte begränsat till den svenska marknaden, utan är en fråga som uppmärksammats på både europeisk och global nivå de senaste åren.

Anmälningsskyldighet och tillgänglig- görande av information föreslåsLäkemedelsverket fick i april 2014 i uppdrag av regeringen att fortsätta kartlägga omfattningen av restnoteringar med utgångspunkt från den rapport som myndigheten överläm-nade 2013, samt att analysera hur information om restnote-ringar på ett mer systematiskt sätt kan göras tillgänglig. Utredningens fokus har varit på läkemedelsdistribution, det vill säga kedjan från tillverkare till partihandel.

De förslag som presenteras i utredningen är i huvudsak:• Lagstadgad skyldighet för läkemedelsföretag att an-

mäla restnoteringar till Läkemedelsverket.• Läkemedelsverket tillgängliggör kontinuerligt infor-

mation om anmälda restnoteringar.För att förslagen ska kunna genomföras bör sekretessbrytande bestämmelser införas, liksom sanktionsmöjligheter riktade mot aktörer som underlåter att anmäla restsituationer.

Syftet med förslagen är att sjukvården, apotek och ansva-riga myndigheter snabbt får tillgång till aktuell information, vilket är en förutsättning för att så snabbt som möjligt hitta andra lösningar för patienterna. Det bidrar också till ett förbättrat kunskapsläge kring hur restsituationer uppstår och hur de kan hanteras på bästa möjliga sätt.

Förslagen hanteras av regeringen och det går inte i nulä-get att ange om eller när det kan bli aktuellt att införa dessa bestämmelser.

Utredningen i sin helhet finns att läsa på: www.lakemedelsverket.se/rest



Förslag om att alla restnoteringar av läkemedel rapporteras

Rättelse i behandlingsrekommendationen ”Läkemedelsbehandling vid astma”Ett ord har blivit felaktigt i behandlingsrekommendationen ”Läkemedelsbehandling vid astma” publicerad i Information från Läkemedelsverket 3:2015 samt på vår webbplats.

På sidan 28 under rubriken ”Övriga icke-farmakologiska behandlingar” i stycket om temperaturreglerat laminärt luftflöde (TLA) har bokstaven ”o” fallit bort från ordet säsongsoberoende. Korrekt mening lyder ”Behandlingen kan vara ett alternativ som tilläggs- behandling till patienter med säsongsoberoende svår allergisk astma”. Korrigerad version av behandlingsrekommendationen finns nu publicerad på webbplatsen www.lakemedelsverket.se/behandlingsrekommendationer.

Efter de första rapporterna om samband mellan narko-lepsi och vaccination med Pandemrix initierades ett antal forskningsprojekt i samverkan mellan Läkemedels- verket, Karolinska Institutet och Folkhälsomyndigheten (tidigare Smittskyddsinstitutet). Resultaten från de olika studierna har nu sammanfattats i en artikel i Journal of Internal Medicine.

Som svar på influensapandemin 2009–2010, A(H1N1) pdm09, genomfördes ett program för massvaccination i Sverige med vaccinet Pandemrix. Ett antal fall av narkolepsi bland vaccinerade barn och ungdomar rapporterades, vilket var oväntat. I en nyligen publicerad vetenskaplig översiktsar-tikel (1) i tidskriften Journal of Internal Medicine beskriver några av Läkemedelsverkets experter tillsammans med fors-kare från Karolinska Institutet och Folkhälsomyndigheten (dåvarande Smittskyddsinstitutet) de forskningsprojekt som bedrivits i syfte att undersöka signalen från den spontana biverkningsrapporteringen, att bedöma risker och bättre förstå möjliga orsakssamband.

Några av resultatenEn stor epidemiologisk studie visade 3–4 gånger ökad risk för narkolepsi hos vaccinerade barn och ungdomar. Ett vik-tigt fynd var att ingen ökad risk sågs för de andra neurolo-giska och autoimmuna sjukdomar som studerades.

Genetiska studier bekräftade en association med allelen HLA-DQB1*06:02 vilken sedan tidigare har ett känt sam-band med narkolepsi.

Ett antal studier med cellulära och molekylära experimen-tella metoder undersökte också möjliga samband mellan in-fluensavaccination och narkolepsi. Serumanalyser visade att personer som vaccinerats med Pandemrix uppvisade en an-norlunda immunologisk reaktivitet mot neuraminidas och hemagglutinin jämfört med dem som blivit infekterade av A(H1N1)-influensan. Patienter med narkolepsi hade också högre interferon gamma-produktion som svar på strepto-kockassocierade antigen.

Kommunikation med drabbade och mediaBeskrivningar av drabbade patienter liksom redovisade forskningsresultat har fått stor uppmärksamhet i media. I artikeln beskrivs hur viktigt det är att myndigheter använ-der öppen kommunikation och samarbetar med patientre-presentanter om allmänhetens förtroende för att vaccina-tionsprogram ska kunna behållas.

Referenser1. Feltelius N, Persson I, Ahlqvist-Rastad J, et al. A coordinated cross-

disciplinary research initiative to address an increased incidence of narcolepsy following the 2009–2010 Pandemrix vaccination pro-gramme in Sweden. (Review Symposium). J Intern Med 2015;278(4):335–53.



Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) – behandlingsrekommendation webbpublicerasUppdaterade rekommendationer för läkemedelsbehandling av KOL publiceras på Läkemedelsverkets webbplats den 16 oktober 2015.

Det har funnits behov av att uppdatera behandlingsrekommendationerna för astma och KOL. Därför arrangerade Läkemedels-verket ett tvådagars expertmöte i november 2014. Uppdaterade behandlingsrekommendationer för astma publicerades i Information från Läkemedelsverket 3:2015. Av utrymmesskäl framflyttades publiceringen av behandlingsrekommendationerna för KOL. De nya rekommendationerna för läkemedelsbehandling av KOL baseras på de bakgrundsdokument som publiceras tillsammans med behandlingsrekommendationen samt på de vetenskapliga underlag om läkemedelsbehandling av KOL som tagits fram av Socialstyrelsen i samband med arbetet med de nya nationella riktlinjerna för astma och KOL. Uppdaterade re-kommendationer för läkemedelsbehandling av KOL och tillhörande bakgrundsdokumentation publiceras på Läkemedelsver-kets webbplats www.lakemedelsverket.se den 16 oktober 2015.

Läkemedelsverket sammanfattar svensk forskning om narkolepsi och Pandemrix i vetenskaplig artikel

”Ingen ökad risk sågs för de andra neurologiska och autoimmuna sjukdomar som studerades”

Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA inledde i juni en granskning av kanagliflozin, dapagliflozin och empagliflozin, även kända som SGLT2-hämmare, som används för att behandla typ 2-diabetes. Syftet med granskningen är att utvärdera risken för diabetesketo-acidos, ett allvarligt tillstånd som kan utvecklas då insu-linnivåerna är för låga. Diabetesketoacidos är vanligast hos personer med typ 1-diabetes, men förekommer även vid typ 2-diabetes.

Granskningen inleddes i juni till följd av rapporter om dia-betesketoacidos hos patienter som behandlas med SGLT2-hämmare mot typ 2-diabetes. Samtliga fall var allvarliga och några krävde sjukhusvård. Vid diabetesketoacidos är van-ligtvis blodsockervärdena höga men i ett antal av dessa rap-porter var blodsockervärdena endast måttligt förhöjda, något som skulle kunna försena diagnos och behandling.

Alla tillgängliga data om risken för diabetesketoacidos med SGLT2-hämmare kommer att granskas för att se om för-ändrade rekommendationer behövs för hur dessa läkemedel ska användas inom EU.

Sjukvården har fått skriftlig information om risken för diabetesketoacidos och om hur man kan hantera den. Pa-tienter som har frågor kring sina diabetesläkemedel bör rådgöra med sin läkare eller farmaceut. Det är viktigt att patienter med diabetes fortsätter att ta sin ordinerade be-handling och inte slutar med den utan att först ha diskuterat med sin läkare.

Följande SGLT2-hämmare är godkända i Sverige: Forxi-ga (dapagliflozin), Invokana (kanagliflozin), Jardiance (em-pagliflozin), Synjardy (empagliflozin/metformin), Vokana-met (kanagliflozin/metformin) och Xigduo (dapagliflozin/metformin).



Granskning av diabetesläkemedel av typen SGLT2-hämmare inledd

Medicintekniska fokusområden Läkemedelsverket fokuserar 2015 inom området medi-cinteknik på tillsyn inom diabetesområdet, programvaror med medicinskt syfte och omsteriliseringsbara medicin-tekniska produkter. Myndigheten kommer att fortsatt bevaka inkomna rapporter om olyckor och tillbud.

Under 2014 har infusionspumpar och fordon anpassade för rörelsehindrade varit två stora tillsynsprojekt som publice-rats. Under 2014 publicerades även en rapport om kondomer som var ett tillsynsprojekt under 2013. Uppföljning av in-komna rapporter om olyckor och tillbud 2014 visade också, som tidigare, att problemen med programvaror med medi-cinskt syfte fortsätter att vara stort. Planen för 2015 är därför att fokusera på informationsspridning om regelverket som gäller för programvaror med medicinskt syfte. Under 2015 initieras även ett flerårigt projekt där Läkemedelsverket del-tar i EU-gemensam marknadstillsyn av omsteriliseringsbara medicintekniska produkter. Projektet är ett led i de krav som EU-kommissionen ställde med anledning av skandalen med PIP-bröstimplantaten. Ett av kraven är ökad samverkan mel-lan medlemsländer vid marknadskontroll.

För att tillgodose kravet på samverkan mellan medlems-länderna genomför Läkemedelsverket en förstudie under 2015 för att definiera vilka problem som föreligger inom produktområdet insulinpumpar och infusionsset. Använ-darna är många och konsekvenserna när produkterna inte fungerar är ofta mycket allvarliga. Förstudien kommer att användas som underlag för tillsynsplan 2016.

– Tillverkarnas rapporter saknar många gånger grundorsak, riskvärderingar och korrigerande åtgärder, säger Brita Liljestrand, utredare och projektledare för förstudien inom diabetesområdet. Uppföljning av inkomna rapporter om olyckor och tillbud visade att insulinpumpar och infusionsset är produktområden som behöver ses över.

Fokusområden 2015I planeringen av tillsynsprojekt för 2015 har Läkemedelsver-ket utgått från den omvärldsanalys Läkemedelsverket lö-pande gör samt den upprättade tillsynsplanen för 2014. I omvärldsanalysen har hänsyn tagits till trender som upp-märksammas i samband med uppföljning av inkomna rap-porter om olyckor och tillbud, frågor som uppmärksammats av branschföreningar, enskilda företag, enskilda personer, nationella och internationella myndigheter. Inkomna rap-porter om olyckor och tillbud är en viktig källa för att iden-tifiera fokusområden och därför kommer Läkemedelsverkets process för att hantera inkomna rapporter om olyckor och tillbud att ses över under 2015. Målet är att Läkemedelsver-kets tillsyn ska fokusera på de företag som inte har fungeran-de system för att rapportera olyckor och tillbud.

Se även www.lakemedelsverket.se, fliken Publikationer/Rapporter samt Tillsynsplaner.



Problem med näs-, mun- och halssprayerLäkemedelsverket har fått rapporter om att användare av näs-, mun- och halssprayer har fått allergiliknande reak-tioner eller överkänslighetsreaktioner. Det är viktigt att användare av CE-märkta produkter läser och följer med-följande bruksanvisningar. Om det ändå uppstår någon typ av problem eller reaktioner och det är fråga om en medicinteknisk produkt bör tillverkaren kontaktas.

Läkemedelsverket har tagit emot ett flertal anmälningar och rapporter om problem som har uppstått vid användning av olika typer av näs-, mun- och halssprayer. Problemen har handlat om allergiliknande reaktioner eller överkänslighetsre-aktioner med både klåda, hosta och svullnad i slemhinnan. Inga reaktioner med allvarliga konsekvenser har rapporterats.

Anmälningarna har rört produkter som används vid för-kylning och som inte är läkemedel utan medicintekniska produkter. Både näs-, mun- och halssprayer är exempel på

förkylningsprodukter som kan vara medicintekniska pro-dukter och som i så fall omfattas av den medicintekniska lagstiftningens krav på säkerhet (CE-märkta enligt denna lagstiftning).

Läkemedelsverket vill understryka vikten av att använda-ren av den här typen av produkter läser och följer de instruk-tioner som tillverkaren har försett produkterna med. Att läsa innehållsförteckningen rekommenderas särskilt för den som sedan tidigare har välkända allergier eller överkänslighet mot specifika ämnen.

Användare som får någon form av reaktion eller problem vid användning av den här typen av produkt bör vända sig till tillverkaren och/eller försäljningsstället. Kontaktuppgifter till tillverkaren finns på produktförpackningen och i bruks-anvisningen.

Säkerhetsprofilen för vaccin mot humant papillom-virus (HPV) ska klargöras ytterligare av EMADen europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har in-lett en översyn av HPV-vacciner för att ytterligare klar-göra aspekter gällande deras säkerhetsprofil. De HPV-vacciner som är godkända i Sverige är Gardasil/Silgard, Gardasil 9 och Cervarix. Att nyttan med HPV-vacciner överväger riskerna ifrågasätts inte, och under pågående översyn är rekommendationerna för användningen av vaccinerna oförändrade.

HPV-vacciner har givits till cirka 72 miljoner människor över hela världen och användningen förväntas förebygga många fall av livmoderhalscancer samt ett antal andra can-cerformer och tillstånd som orsakas av HPV. Livmoderhals-cancer är den fjärde vanligaste orsaken till död i cancer hos kvinnor världen över med tiotusentals dödsfall i Europa varje år, detta trots de screeningprogram som finns för att tidigt upptäcka cancern. EMA:s översyn ifrågasätter inte att nyttan med HPV-vacciner överväger riskerna.

Liksom för alla godkända läkemedel övervakas säkerheten för dessa vacciner av den europeiska läkemedelsmyndighe-tens säkerhetskommitté, PRAC. Den pågående översynen kommer att värdera tillgängliga data med fokus på sällsynta rapporter rörande två tillstånd: komplext regionalt smärt-syndrom (CRPS, ett kroniskt smärttillstånd som drabbar armar och ben) och posturalt ortostatiskt takykardiskt syn-

drom (POTS, ett tillstånd som ger en onormal ökning av hjärtfrekvensen när man sätter eller ställer sig upp och orsa-kar symtom som yrsel och svimning, liksom huvudvärk, bröstsmärta och svaghet).

Rapporter om CRPS och POTS hos unga kvinnor som har fått HPV-vaccin har värderats i samband med PRAC:s rutinmässiga säkerhetsövervakning. Ett orsakssamband mel-lan dessa tillstånd och vaccinering har inte kunnat fastställas. Båda tillstånden kan förekomma hos icke-vaccinerade indivi-der och det anses angeläget att ytterligare se över om antalet fall som har rapporterats i samband med HPV-vaccinering är större än vad som kan förväntas.

Vid översynen kommer PRAC att bedöma aktuell veten-skaplig kunskap och forskning som kan bidra till att klargöra antalet fall av CRPS och POTS efter vaccination och identi-fiera om det finns ett orsakssamband mellan HPV-vaccina-tion och de två tillstånden. Utifrån denna utvärdering kom-mer PRAC att besluta om det finns behov av förändringar i produktinformationen för HPV-vaccinerna för att förbättra information till patienter och hälso- och sjukvårdspersonal. Under pågående översyn är rekommendationerna för an-vändningen av vaccinerna oförändrade.

När utredningen är klar överlämnas PRAC:s rekommen-dationer till EMA:s vetenskapliga kommitté (CHMP), som kommer att avge ett slutgiltigt utlåtande.

En långvarig restsituation har uppstått för Zovirax ögon-salva. Tänkbara behandlingsalternativ är licensläkemedel innehållande substanserna aciklovir eller ganciklovir.

En restsituation har uppstått för Zovirax 3 % ögonsalva. Marknadsförande företag har meddelat Läkemedelsverket att de har globala leveransproblem och att de inte räknar med att kunna leverera Zovirax ögonsalva igen förrän tidi-gast i mars 2016. Andra beredningsformer av Zovirax är fortsatt tillgängliga.

Zovirax 3 % ögonsalva, som innehåller den aktiva substansen aciklovir, är indicerad för behandling av keratit (hornhinneinflammation) orsakad av herpes simplex-virus. Det finns inget annat godkänt läkemedel i form av ögonsalva som innehåller aciklovir.

Alternativ till behandling med Zovirax är licensförskrivning av ögonsalva/gel innehållande aciklovir eller den likvärdiga substansen ganciklovir. För att få information om vilka läke-medel som går att anskaffa hänvisar vi till apotek.

Det bör också noteras att det finns godkända orala lä-kemedel innehållande valaciklovir med indikationen be-handling och suppression av recidiverande okulära HSV-infektioner.

Se även www.lakemedelsverket.se, fliken Hälso-& sjukvård/Förskrivning/Licens.



Långvarig restnotering för Zovirax 3 % ögonsalva

Calcium-Sandoz injektionsvätska försvinner från marknadenMarknadsförande företag för Calcium-Sandoz, injek-tionsvätska, lösning 9 mg/ml, har meddelat Läkeme-delsverket att produkten inte längre kommer att vara tillgänglig på den svenska marknaden.

Calcium-Sandoz, injektionsvätska, lösning 9 mg/ml an-vänds främst vid akuta sjukhussituationer och är indicerat för kalciumbrist vid försämrad resorption och rubbningar i ämnesomsättningen: tetanus, spasmofili, rakitis, osteoporos samt hypokalcemi vid njurinsufficiens. Produkten används också vid vissa förgiftningstillstånd.

Någon motsvarande godkänd produkt till Calcium-Sandoz, injektionsvätska, lösning 9 mg/ml finns för närvarande inte att tillgå på den svenska marknaden. Det går att ansöka om licens för läkemedel godkänt i annat land eller att använda extempore-beredning av liknande produkt.

Vid förskrivning av licens- och extempore-preparat bör det observeras att kalciumkoncentrationen kan skilja sig från den i Calcium-Sandoz injektionsvätska, vilket måste beaktas vid doseringen.



FR ÅGOR TILL L ÄKEMEDELSVERKET

Jag är glutenintolerant och det är därför viktigt för mig att veta om ett läkemedel innehåller gluten. Står det i innehållsförteckningen om det ingår?

I ett läkemedels bipacksedel och produktresumé finns alla innehållsämnen angivna, såväl verksamma substanser som hjälpämnen. Just ordet ”gluten” skrivs inte ut eftersom det varken förekommer som hjälpämne eller aktiv substans. Det du istället ska vara observant på är om det står ”stärkelse” i förteckningen över innehållsämnen.

Stärkelse är ett godkänt hjälpämne som ingår i många läkemedel som till exempel bindemedel eller fyllnadsmedel. Det finns olika typer av stärkelse, såsom majs-, ris-, potatis- och vetestärkelse. Vetestärkelse kan innehålla gluten och ingår i några få läkemedel. För att vetestärkelse ska få använ-das vid tillverkning av läkemedel ska proteinhalten vara lika låg som den är hos livsmedel som får kallas glutenfria. Läke-medel innehåller dessutom bara små mängder stärkelse jämfört med livsmedel. Därför kan även patienter med glu-tenintolerans i allmänhet äta dessa läkemedel utan besvär.

Det ska framgå av bipacksedeln och produktresumén för ett läkemedel om det innehåller stärkelse och i så fall av vil-ken typ. Läkemedel som innehåller vetestärkelse ska enligt regelverket vara försedda med en särskild varning.

I hjälpämnet ”pregelatiniserad stärkelse” får endast stär-kelse från majs, ris eller potatis användas vid tillverkningen, men inte stärkelse från vete. Därför är det helt fritt från gluten.

I läkemedlets bipacksedel står det längst ner ”innehavare av godkännande för försäljning” och därefter ”lokal företrädare”. Vad är skillnaden?

Innehavaren av godkännande för försäljning är det företag som har marknadsföringstillståndet för produkten. Om detta företag är utländskt är det vanligt att de utser en lokal företrädare i Sverige som fungerar som kontakt utåt i landet och företräder företaget som har marknadsföringstillstån-det. Ibland står det istället ”lokalt ombud” i bipacksedeln och det är detsamma som lokal företrädare.

Är det verkligen värt besväret att som konsument rapportera biverkningar till er? Jag fick ingen återkoppling när jag skickade in min rapport.

Alla biverkningsrapporter som inkommer till Läkemedels-verket tas om hand och bedöms. Rapporterna analyseras och syftet är att identifiera mönster och tendenser bland biverk-ningsrapporterna och på så sätt få ny kunskap om läkemed-lens biverkningar. Läkemedelsverket gör ingen utredning av den enskilda patienten i samband med att en biverknings-rapport kommer in, det är i första hand en fråga för sjukvår-den. Trots att du inte får någon personlig återkoppling på en inskickad biverkningsrapport är den en mycket viktig del i säkerhetsuppföljningen av läkemedel som kan leda till olika åtgärder och bidra till en säkrare läkemedelsanvändning.

Biverkningar kan rapporteras för ett läkemedel oavsett om det har använts enligt vad som anges i den godkända produktinformationen eller inte.

Kan jag som läkare förskriva isotretinoin för eget bruk trots att jag inte är dermatolog?

Enligt Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2013:9) om förordnande och utlämnande av läkemedel som innehåller isotretinoin får ett läkemedel som innehåller isotretinoin utlämnas från apotek endast om det har förskrivits av en lä-kare med specialistkompetens i dermatologi. Dessa regler gäller även vid förskrivning för eget bruk.

Läkare som inte är specialister inom dermatologi kan söka dispens hos Läkemedelsverket. Kompetensen ska vara relevant för den indikation som ansökan avser och ansvarig dermatolog eller verksamhetschef ska tillstyrka ansökan och försäkra att vårdorganisationen garanterar en säker använd-ning av läkemedlet. En dispens är ett tillstånd knutet till en förskrivare och en arbetsplats.

Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Frågorna på denna sida har besvarats av farmaceut och vid behov kvalitetssäkrats av kliniker inom området. De besvaras framför allt med utgångspunkt från godkänd produktinformation eller andra dokument som Läkemedelsverket och EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten, står bakom. Har du en fråga? Vi nås via e-post [email protected] eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupp- lysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 8.00–20.00.

Frågor till Läkemedelsverket

?

BakgrundEfter att palivizumab godkänts publicerade Läkemedelsver-ket år 2000, i samarbete med Referensgruppen för antiviral terapi (RAV), en rekommendation för handläggning av RSV-infektioner. Denna rekommendation kompletterades 2004 med rekommendationer för barn med hjärtsjukdom. Rekommendationerna innebar en mer restriktiv hållning till profylaktisk behandling med palivizumab i Sverige än vad den godkända indikationen omfattar. Sedan dess har mer data och kunskap genererats och Läkemedelsverket anord-nade därför, inom regeringsuppdraget ”Utvidga kunska-pen om barns läkemedel och deras användning”, ett ex-pertmöte 27–28 januari 2015, med medverkan från RAV och Folkhälsomyndigheten samt experter med kunskap från olika specialiteter och patientgrupper. Kunskapssam-manställningen och rekommendationerna har framtagits gemensamt av experterna och bygger på konsensus i grup-pen. Som stöd för behandlingsrekommendationen finns bakgrundsdokument med mer detaljerad information, som respektive författare ansvarar för. I bakgrundsdoku-menten finns även referenser.

Epidemiologi, klinik och diagnostikVirologiRespiratoriskt syncytialvirus (RSV) är ett höljeförsett RNA-virus som infekterar luftvägsepitel.

Det finns två subgrupper, A och B, men det föreligger inga säkra kliniska skillnader mellan dessa. Två ytantigen, glykoproteinerna F och G, är viktiga immunogener. F-pro-teinet, som åstadkommer fusion mellan virus och cellmem-bran, är relativt stabilt mellan stammar och utgör därför ett

lämpligt mål för terapeutisk intervention. G-proteinet, som är mer variabelt och utgör grunden för subgruppsindel-ningen, medierar virusbindning till specifika cellreceptorer.

SmittspridningRSV är ett av våra vanligaste luftvägsvirus. Nästan alla barn infekteras under de två första levnadsåren, majoriteten före ett års ålder. RSV överförs genom direkt och indirekt kon-taktsmitta och genom droppsmitta, medan luftburen smitta (aerosol) inte anses vara av betydelse. Närkontakt med infek-terad individ, exempelvis sjukt syskon, innebär mycket hög smittrisk. Virus kan förbli infektiöst upp till sex timmar på hårda ytor. Basal vårdhygien är den viktigaste åtgärden för att förhindra smittspridning på sjukhus. God handhygien är nödvändig för att begränsa smittspridning i samhället. In-kubationstiden är 3–5 dygn. Utsöndringstiden för RSV är vanligen begränsad till en vecka men kan vara väsentligt längre, till exempel hos immunsupprimerade. Genomgång-en infektion ger inte bestående skydd. Smitta från relativt asymtomatisk vårdpersonal eller anhörig kan innebära en risk för immunsupprimerade patienter.

EpidemiologiRSV uppträder varje år som epidemier, i tempererade områ-den främst under vintersäsongen. I Sverige startar epidemin vanligen under tidig vinter och pågår i flera månader. Vart-annat år har man sett en tidig hög topp (februari) och vart-annat år en senare lägre topp (mars). Lokala variationer över landet är vanligt förekommande. En förklaring till dessa fe-nomen är troligen varierande förekomst av antikroppar i populationen. Det är viktigt att varje enskild region följer sin lokala epidemiutveckling (se avsnittet Epidemiologisk övervakning).

RSV-infektionens naturalförloppSjukdomsbilden varierar från förkylning till obstruktiva andningsbesvär (bronkiolit) och pneumonit. Förstagångs-insjuknande hos spädbarn kan ge en allvarlig och långdragen nedre luftvägsinfektion, dock med låg mortalitet. Reinfek-terade äldre barn och vuxna får i regel lindrigare symtom.


BEHANDLINGSREKOMMENDATION

Handläggning av RSV-infektioner – behandlingsrekommendation

SammanfattningHumant respiratoriskt syncytialvirus (RSV) är en van-lig luftvägspatogen som kan orsaka allvarlig nedre luft-vägssjukdom hos spädbarn, immunsupprimerade och äldre individer. Behandlingen av sjukdomen är i första hand symtomatisk och understödjande. Profylaktiskt är allmänna åtgärder för att undvika smitta av största vikt.

Inhalationsbehandling med ribavirin mot RSV-bronkiolit hos spädbarn har i praktiken helt upphört efter att en systematisk översikt visat på tveksamt terapeutiskt värde. Palivizumab (Synagis), en monoklonal humani-serad IgG1K-antikropp, godkändes 1999 som profylax mot RSV-infektion hos högriskbarn yngre än två år. Palivizumab har visats minska behovet av sjukhusvård på grund av RSV hos vissa högriskgrupper, men har inte visats ha någon effekt på mortalitet. Nya data talar för en fortsatt mer restriktiv hållning än vad de god-kända indikationerna anger.

”Nästan alla barn infekteras med RSV under de två första levnadsåren”

Spädbarn (0–1 år)Sjukdomen debuterar med subfebrilitet och snuva, och se-nare tillkommer ofta mer eller mindre uttalade andningsbe-svär följt av besvärande hosta. Barn under ett år drabbas ofta av symtom från nedre luftvägarna. En till två procent av RSV-infekterade spädbarn behöver sjukhusvårdas på grund av andningsproblem som hos 10–15 % av dessa kan kräva intensivvård. Hos svårt sjuka barn som kräver intensivvård förekommer sekundär bakteriell pneumoni hos 20–30 %. Maternella antikroppar skyddar inte mot insjuknande men kan möjligen mildra sjukdomsförloppet hos spädbarn.

Ökad risk för allvarligt sjukdomsförlopp (se Faktaruta 1) vid förstagångsinsjuknande föreligger främst vid låg ålder (< 2 månader), underburenhet, vissa hjärt- och lungsjukdo-mar och vid neuromuskulära sjukdomar som ger symtom i spädbarnsperioden. I enstaka fall kan apnéer vara ett tidigt och allvarligt symtom.

Barn och vuxnaAlla individer får återkommande infektioner med RSV som oftast är av lindrigare karaktär. I hög ålder, särskilt hos indi-vider med samsjuklighet som till exempel KOL, ökar risken för nedre luftvägsinfektion med en sjukdomsbild som kan likna en bakteriell pneumoni. Dessutom förekommer sekun-där bakteriell pneumoni hos cirka 10 % av RSV-infekterade, sjukhusvårdkrävande äldre personer. Gravt immunsuppri-merade patienter, särskilt de som är allogent stamcellstrans-planterade, har hög risk för komplikationer med pneumoni och livshotande förlopp.

DiagnostikDiagnostik för RSV utförs på prov från luftvägarna, vanligen nasofarynxprov (aspirat eller pinnprov). Ett flertal diagnos-tiska metoder, med olika för- och nackdelar, finns tillgäng-liga (se Tabell I).



Foto: Shutterstock.

Faktaruta 1. Kliniska fynd och symtom som indikerar ökad risk för allvarligt sjukdomsförlopp vid RSV-infektion.

• Snabb, ytlig andning och hypoxi tidigt i sjukdoms-förloppet

• Slöhet och apnéattacker• Dåligt näringsintag och dehydrering

”Barn under ett år drabbas ofta av symtom från nedre luftvägarna”

För adekvat handläggning av patienter behövs diagnostik med hög sensitivitet som kan ge svar samma dag. Nya PCR-metoder kan idag ge analyssvar inom två timmar. Patient-nära snabbtester i form av immunkromatografi har begräns-ningar i både känslighet och specificitet, vilket medför att de bara bör användas under högsäsong och då endast för pa-tienter med hög virusutsöndring, exempelvis barn.

Så kallade escape-mutationer kan medföra att en RS-vi-russtam inte neutraliseras av palivizumab, men sådana mu-tationer har påvisats i endast 5 % av genombrottsinfektioner under pågående profylax. Möjlighet till analys avseende escape-mutationer finns inte i Sverige.

Resistens mot ribavirin finns inte beskriven vid RSV-infektioner.

Epidemiologisk övervakningEpidemiologisk övervakning av infektionsläget är viktigt för planering av vårdplatser vid RSV-infektioner. Tidigt på sä-songen är generös provtagning angelägen för att visa när epidemin startar. Sjukdomen är inte anmälningspliktig men laboratorier som identifierar RSV gör ”frivillig laboratorie-rapportering” till Folkhälsomyndigheten, som under aktu-ell säsong sammanställer och publicerar infektionsläget veckovis på sin webbplats (www.folkhalsomyndigheten.se).

Profylax mot RSVAllmänprofylaktiska åtgärderAllmänprofylaktiska åtgärder för det späda barnet i familjen:• Informera föräldrar om allmän infektionsprofylax inför

hemgång från neonatalavdelning och BB samt på BVC.• Ge barnet en rökfri miljö.• Sträva efter bröstmjölksuppfödning.• Noggrann handhygien – särskilt vid egna eller syskons

symtom på luftvägsinfektion.• Undvik under vintersäsongen, så långt möjligt, nära

kontakt mellan de yngsta spädbarnen och småbarn som vistas i större barngrupper.

(Rekommendationsgrad B)

Allmänprofylaktiska åtgärder på sjukhus:• God följsamhet till basala hygienrutiner.• Besöksrestriktioner på avdelning där spädbarn vårdas

under RSV-säsong.• När enskilt rum inte är tillgängligt kan kohortvård på

sjukhus vara ett sätt att förhindra smittspridning av RSV.

(Rekommendationsgrad A)

Specifik profylax med palivizumabSpecifik profylax med palivizumab – endast indicerat till särskilda riskgrupper (se nedan):

• Profylax med palivizumab bör påbörjas när RSV etablerats lokalt.

• Palivizumab ges intramuskulärt i dosen 15 mg/kg kroppsvikt en gång i månaden i upp till fem månader.

• Profylax med palivizumab avbryts hos barn som redan insjuknat med RSV under pågående säsong.


Effektivitet av profylaxDet är inte klarlagt i vetenskapliga studier att palivizumab minskar mortaliteten i RSV-infektion. Däremot har palivi-zumab visats minska risken för inläggning på sjukhus på grund av RSV-infektion med cirka 50 % hos vissa högrisk-grupper.

Indikationer för specifik profylax med palivizumabFörekomst av multipla riskfaktorer påverkar behovet av profylax. Bedömningen av behov av profylax för det enskilda barnet bör centreras till enstaka specialiserade mottagningar med särskild kompetens, inom respektive sjukhus.

Bronkopulmonell dysplasiProfylax med palivizumab mot RSV-infektion rekommende-ras till barn yngre än 12 månader kronologisk ålder med måttlig eller svår bronkopulmonell dysplasi (BPD), som har pågående syrgasbehandling eller har avslutat denna under



Tabell I. Diagnostiska metoder.

Metod Fördelar Nackdelar

Nukleinsyrapåvisning, PCR Mycket känsligSpecifik

Kräver kontinuerlig övervakning av PCR-systemen på grund av variabelt virusKan endast utföras av laboratorium

Antigendetektion medimmunofluorescens (IF)

KänsligSpecifik

Kan endast utföras av laboratorium

Antigendetektion medimmunkromatografi

SnabbKan utföras patientnära

Känsligheten och specificiteten är sämre än IF och PCR

• Palivizumab interagerar inte med vaccin inom det allmänna barnvaccinationsprogrammet eller med influensavaccination.

• Palivizumab har ingen effekt vid etablerad RSV-infektion.

”Studier har inte kunnat visa att palivizumab minskar mortaliteten i RSV-infektion”

de senaste sex månaderna före RSV-säsongens start (Rekom-mendationsgrad A).

Med BPD menas symtomgivande lungparenkymföränd-ringar hos ett för tidigt fött barn med kvarstående extra, kontinuerligt syrgasbehov. Lindrig BPD innebär extra syr-gasbehov vid 28 dagars ålder men inte vid motsvarande 36 gestationsveckors ålder. Måttlig BPD definieras som kvarstå-ende extra syrgasbehov vid 36 gestationsveckors ålder, och svår BPD innebär att tillförd syrgaskoncentration då behöver överstiga 30 % eller att barnet då behöver någon form av andningsunderstöd som CPAP (kontinuerligt positivt luft-vägstryck) eller respirator.

Profylax med palivizumab mot RSV-infektion kan över-vägas till barn som är 12–24 månader gamla med svår BPD där syrgasbehov kvarstår (Rekommendationsgrad A).

UnderburenhetUtifrån svenska erfarenheter rekommenderas profylax mot RSV-infektion med palivizumab till barn med extrem un-derburenhet födda före 26 fullbordade graviditetsveckor och yngre än sex månader kronologisk ålder vid start av RSV-säsong (Rekommendationsgrad A).

Allvarlig hjärtsjukdomProfylax med palivizumab mot RSV-infektion rekommende-ras till barn upp till 12 månaders ålder med• hemodynamiskt signifikant hjärtfel, till exempel cya-

notiska hjärtfel såsom icke korrigerad Fallots tetrad, och de som har eller under säsongen förväntas ut-veckla en behandlingskrävande hjärtsvikt (Rekom-mendationsgrad A)

• uttalad pulmonell hypertension, > 70 % av system-tryck (Rekommendationsgrad A)

• kardiomyopati med uttalad hjärtsvikt (Rekommenda-tionsgrad D).

Profylax med palivizumab mot RSV-infektion kan över-vägas till barn upp till två års ålder med komplicerat hjärtfel, till exempel enkammarhjärta eller andra pallierade hjärtfel (Rekommendationsgrad A).

Barn som tidigare under säsongen erhållit palivizumab och som opererats i hjärt-lungmaskin för komplicerat hjärt-fel, där fortsatt indikation för profylax föreligger, bör så snart som möjligt erhålla ny dos palivizumab postoperativt.

Profylax med palivizumab mot RSV-infektion behövs inte till barn med• hjärtfel som korrigerats till tvåkammarcirkulation• följande hjärtfel: ASD (förmaksseptumdefekt), PDA

(persisterande ductus arteriosus), coarctatio aortae• mindre VSD (kammarseptumdefekt) samt mild till

måttlig klaffsjukdom, som inte bedöms behöva kirurgi under första levnadsåret.




Foto: Shutterstock.

”Förekomst av multipla riskfaktorer påverkar behovet av profylax”

Svår lungsjukdomProfylax med palivizumab kan övervägas till barn under 12 månaders ålder• efter omfattande kirurgi i thorax (exempelvis för esofa-

gusatresi, diafragmabråck, missbildningar i luftstrupe, bronker och/eller lunga)

• med kronisk respiratorisk insufficiens med behov av syrgasbehandling och/eller mekaniskt andningsunder-stöd i hemmet. I svåra fall av till exempel BPD eller vid komplicerande sjukdom kan profylax övervägas upp till två års ålder.(Rekommendationsgrad D)

Baserat på befintliga studier saknas evidens för att rekom-mendera profylax med palivizumab vid cystisk fibros (CF). Epidemiologiska studier antyder att barn med CF kan ha en något ökad risk för behov av sjukhusvård vid RSV-infektion, men det saknas evidens för att profylax skulle vara av värde.

Övriga kroniska tillståndTillräcklig evidens saknas även för nytta av profylax med palivizumab vid neuromuskulära sjukdomstillstånd, kro-mosomala avvikelser, inlagringssjukdomar och immunbrist-tillstånd. Dessa sjukdomsgrupper är små och/eller hetero-gena och randomiserade studier är därför svåra att genomföra (se bakgrundsdokumentation). Om ytterligare riskfaktor(er) tillkommer vid dessa tillstånd kan enskilda patienter ha en betydligt ökad risk för sjukhusvistelse vid RSV-infektion under första levnadsåret. Behov av profylax får därför värde-ras i varje enskilt fall.

Vid Downs syndrom utan ytterligare komplicerande faktorer finns det inte heller tillräcklig evidens för att re-kommendera profylax med palivizumab. Studier antyder att även denna grupp har en ökad frekvens av sjukhusvård vid RSV-infektion, men studierna försvåras av att komplice-rande faktorer är vanliga vid Downs syndrom. Studier på effekt av profylax till barn med Downs syndrom utan kom-plicerande faktorer saknas.

DokumentationAdministrering av RSV-profylax bör på varje sjukhus om möjligt ske på en dedicerad mottagning. Det är viktigt att dokumentera administration av palivizumab i lämpligt re-gister för att möjliggöra uppföljning. Det vore önskvärt med ett nationellt gemensamt register för alla bakomliggande diagnoser, men då detta saknas är regionala specialitets- eller lokala register alternativ. I Svenskt Neonatalt Kvalitetsregis-ter (SNQ) finns nu möjlighet att registrera om profylax med palivizumab givits eller planerats under barnets vårdtid, på sjukhus eller i hemsjukvård, men informationen är idag inte anpassad för att kunna fungera som ett nationellt register över användning av palivizumab.

Behandling av RSVRSV-infektion hos barn och vuxna är vanligen lindrig och sjukhusvård eller läkemedelsbehandling är sällan aktuellt. De flesta patienter som kräver sjukhusvård är spädbarn (0–1 år) eller individer med underliggande, komplicerande sjukdomar.

Icke-specifik behandling av RSV-bronkiolit hos spädbarn (0–1 år)God omvårdnad med adekvat närings- och vätsketillförsel är grundstenen i behandlingen. Små barn blir ofta allmänpå-verkade och får problem att äta. Näring och vätska kan där-för behöva tillföras på sjukhus, i första hand via nasogastrisk sond eller, om detta inte är lämpligt, intravenöst. Hypoxi med saturation < 90 % ska undvikas. För barn med medfödda hjärtfel eller pulmonell hypertension behövs individuell be-dömning av lämplig saturationsnivå. Syrgasbehandling kan bli aktuell även vid måttligt sänkt saturation för att minska andningsarbetet.

Försiktig och upprepad rengöring av näskaviteten rekom-menderas, medan djupare sugning av luftvägarna har visats vara associerat med längre vårdtid och därför inte rekom-menderas (Rekommendationsgrad B).

Upprepade inhalationer av isoton natriumkloridlösning för sekretmobilisering är en etablerad behandling sedan många år. Inhalationstid och frekvens varierar och bästa praxis är inte fastställd. Bevisläget är i nuläget oklart för användning av hyperton (3–5 %) natriumkloridlösning, då randomiserade studier givit varierande resultat, men an-vändningen är sannolikt inte skadlig.

Vid hotande respiratorisk insufficiens (med exempelvis trötthet, stigande puls, apnéer) trots adekvata åtgärder, bör mer intensivt andningsunderstöd med uppvärmd och be-fuktad gasblandning via högflödesgrimma, CPAP, eller mekanisk övertrycksventilation med eller utan intubation användas.



”God omvårdnad med närings- och vätsketillförsel är grundstenen i behandlingen”

Foto: Shutterstock.

Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se

Rutinmässig behandling med antibiotika, salbutamol eller adrenalin rekommenderas inte (Rekommendationsgrad A).

Kortikosteroider, antikolinergika, montelukast och de-oxyribonukleas har i studier visats sakna effekt och rekom-menderas inte (Rekommendationsgrad B).

Sekretmobiliserande fysioterapeutiska tekniker såsom vi-bration, perkussion eller passiva utandningstekniker har inte visat några gynnsamma effekter och rekommenderas därför inte (Rekommendationsgrad B).

Antiviral behandling av RSV-bronkiolit hos spädbarnSenare studier av inhalationsbehandling med ribavirin till barn med allvarliga RSV-infektioner visar sammantaget inga signifikanta effekter på vare sig mortalitet eller den totala slutenvårdstiden. Inhalationsbehandling med ribavirin krä-ver specialutrustning och är förenad med praktiska svårighe-ter. Användningen har i praktiken upphört efter att en större systematisk översikt visat på tveksamt terapeutiskt värde. Behandling av svår RSV-infektion med palivizumab har inte visats ha någon effekt.

Antiviral behandling till immunsupprimerade barn och vuxnaAllvarlighetsgraden av RSV-infektion hos immundefekta va-rierar med graden av immunsuppression. Riskerna för svår, nedre luftvägsinfektion är störst hos allogent stamcellstrans-planterade, och främst hos dem med lågt antal lymfocyter.

Effektiviteten av oralt eller intravenöst tillfört ribavirin mot RSV-infektion har inte utvärderats i kontrollerade behand-lingsstudier, och dessa beredningsformer av ribavirin är inte heller godkända för behandling av RSV. Randomiserade studier bedöms svåra att genomföra då gruppen immunsupp-rimerade patienter är liten och heterogen, men sammanställ-ningar av okontrollerade studier på allogent stamcellstrans-planterade talar för att behandling av övre luftvägsinfektion med ribavirin minskar risken för utveckling av nedre luft-vägsinfektion (Rekommendationsgrad B).

Biverkningsprofilen för ribavirin är gynnsam men risken för hemolys bör beaktas. Oralt tillfört ribavirin är det som används mest idag. Doser på 10–30 mg/kg kroppsvikt och dygn uppdelat på tre doser har använts, men vanligtvis ges 15–20 mg/kg kroppsvikt och dygn vid övre luftvägsinfek-tion. Vid allvarligare infektioner kan vuxna doseras enligt schema i Tabell II.

Erfarenheten av behandling hos andra immunsuppri-merade grupper än allogent stamcellstransplanterade är mycket begränsad och behandling av RSV-infektion i övre luftvägarna rekommenderas därför inte (Rekommenda-tionsgrad B).

Existerande data för systemisk ribavirinbehandling av RSV-infektion i de nedre luftvägarna hos immunsupprime-rade är också begränsade, men de data som finns för allogent stamcellstransplanterade patienter talar för en positiv effekt med minskad mortalitet. Tillägg av antikroppar inklusive palivizumab har inte visat någon effekt och rekommenderas inte (Rekommendationsgrad C).

Äldre patienterDet finns ingen behandlingsstudie med ribavirin mot komplicerad RSV-infektion hos äldre patienter med sam-sjuklighet. Behandling rekommenderas inte (Rekommen-dationsgrad D).



Tabell II. Ribavirindosering vid allvarligare infektioner hos immunsupprimerade vuxna.

Vuxna: Maximal dos ribavirin (intravenöst eller oralt) är 10 mg/kg kroppsvikt var 8:e timme

Dag 1: Starta med laddningsdos 600 mg. Därefter 200 mg var 8:e timme.

Dag 2: 400 mg var 8:e timme

Dag 3: Öka dosen till maxdos; 10 mg/kg kroppsvikt var 8:e timme, beroende på behandlingssvar

Vid biverkan: Minska dosen eller avsluta behandlingen

Kreatininclearance Oral eller intravenös administrering

30–50 ml/minut Maximalt 200 mg var 8:e timme

10–30 ml/minut Ingen rekommendation kan ges

Referens: Översatt från Hirsch HH, Martino R, Ward KN, et al. Clin Infect Dis 2013;56(2):258–66.

”Allvarlighetsgraden av RSV-infektion varierar med graden av immunsuppression”



Kvalitetsgradering av evidens

Rekommendationsgrad i denna behandlingsrekommendation är baserad på ett kvalitetsgraderingssystem efter Oxford-Centre for

Evidence Based Medicine, 2001; www.cebm.net.1

1a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet1b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie1c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla2a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet2b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.)2c ”Utfallsstudier” (”outcomes research”)3a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet3b Individuella fall-kontrollstudier4 Fallserier och fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi

Gradering av rekommendationerA Baseras på evidensgrad 1a, b och cB Baseras på evidensgrad 2a och b samt 3a och bC Baseras på evidensgrad 4D Baseras på evidensgrad 5

1 Kommentar angående rekommendationsgrad av profylax till barn med hjärtfel:

Socialstyrelsen och Läkemedelsverket använder sig av olika verktyg för att gradera evidens och ge rekommendationer. Läkemedelsverkets rekommendationsgrad baseras på kvalitetsgradering av evidensen utifrån ett verktyg upprättat av Oxford-Centre for Evidence Based Medicine (se ovan) medan Socialstyrelsen evidensgra-derar de studier som ingår i det vetenskapliga underlaget med hjälp av GRADE. I Socialstyrelsens rekommendationsgrad ingår också en samlad bedömning av tillståndets svårighetsgrad, åtgärdens effekt och i vissa fall även kostnadseffektiviteten. Rekommendation av profylax mot RSV för barn med hemodynamiskt betydelsefullt hjärtfel ingår också i Socialstyrelsens nationella riktlinjer för hjärtsjukvård (Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård. Socialstyrelsen; 2015). De skilda verktygen gör att rekommendationsgraden i denna rekommendation numeriskt skiljer sig från den i Socialstyrelsens nationella riktlinjer. Bedömningen av graden av evidens delas dock av myndigheterna.

Deltagarlista

Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket. Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket ([email protected]).

Specialistläkare Jane Ahlqvist-Rastad*LäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare, barnmedicin (infektion), med.dr Rutger Bennet**Astrid Lindgrens Barnsjukhus171 76 Stockholm

Överläkare, neonatologi, med.dr Lars BjörklundSkånes Universitetssjukvård221 85 Lund

Enhetschef Folkhälsomyndigheten, docent Mia BryttingFolkhälsomyndigheten171 82 Solna

Överläkare, barnmedicin (infektion), docent Margareta ErikssonAstrid Lindgrens Barnsjukhus171 76 Stockholm

Överläkare, barnkardiologi Eva FernlundBarn- och UngdomssjukhusetUniversitetssjukhuset, Region Östergötland581 91 Linköping

Överläkare, barnmedicin (infektion) Deborah FrithiofVästerbottens läns landsting901 89 Umeå

Specialistläkare, projektledare, med.dr Ninna GullbergLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala



Sjuksköterska, farmaceut, med.dr Elin KimlandLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Assistent Elisabeth Lind-HammarLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare, barnmedicin, med.dr Henrik LjungbergAstrid Lindgrens barnsjukhus171 76 Stockholm

Verksamhetschef, professor Per LjungmanKarolinska Universitetssjukhuset141 86 Stockholm

Biträdande överläkare, barnmedicin (akutklinik) Joachim LuthanderAstrid Lindgrens barnsjukhus171 76 Stockholm

Leg. receptarie, farmacie magister Pernilla MagnussonLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare, docent Lars Naver (neonatologi + RAV)Karolinska Universitetssjukhuset141 86 Stockholm

Verksamhetschef, med.dr Andreas OhlinBarnklinikenUniversitetssjukhuset Örebro701 85 Örebro

Överläkare, med.dr Maria Rotzén ÖstlundKlinisk mikrobiologiKarolinska Universitetssjukhuset Solna171 76 Stockholm

Överläkare, med.dr Elda SparrelidInfektionsklinikenKarolinska Universitetssjukhuset171 77 Stockholm

Verksamhetschef, professor Jan SunnegårdhBarnkardiologi Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhusSahlgrenska UniversitetssjukhusetRondvägen 10416 50 Göteborg

Överläkare, med.dr Ingemar TessinNeonatalverksamhetenSahlgrenska Universitetssjukhuset416 85 Göteborg

* Deltog inte på expertmötet** Deltog inte på expertmötet men bidrog med bakgrundsdokument

Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se


BAKGRUNDSDOKUMENTATION

Respiratoriskt syncytialvirus – bakgrund Rutger Bennet, Margareta Eriksson

Virologi, diagnostik och smittspridningMaria Rotzén Östlund

Profylax mot RSV-infektion till barn som är födda extremt prematurt, barn med lungsjukdom eller vissa andra tillståndIngemar Tessin

Profylax mot RSV-infektion till hjärtsjuka barnJan Sunnegårdh

Behandling vid RSV-infektionRutger Bennet, Margareta Eriksson

RSV-infektion vid immunsuppression samt hos vuxna och äldrePer Ljungman

Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.

Handläggning av RSV-infektioner – bakgrundsdokumentation

Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se



InledningRespiratoriskt syncytialvirus (RSV) är den vanligaste orsa-ken till luftvägsinfektioner hos barn (1,2). Under första levnadsåret smittas 50–60 % och vid två års ålder har nästan alla varit infekterade (3). Redan under 1940-talet beskrevs från USA utbrott av förmodad viruspneumonit och 1956 kunde man visa att orsaken var ett virus som nyligen detek-terats hos schimpanser (4). Snart kom detta virus, RSV, att beskrivas från hela världen, i Sverige första gången vid ett utbrott på ett barnhem i Stockholmsområdet vid midsom-mar 1964 (5). Tillgång till snabbare diagnostik med im-munofluorescens gav möjlighet att följa ett utbrott i norra Stockholm under vintersäsongen 1979–1980. Därefter har RSV-utbrotten fortsatt följas i norra Stockholm, nu under 35 år. I motsats till de flesta studier som publiceras har här den egna populationen studerats separat från inremitterade barn, som har en högre frekvens av såväl riskfaktorer som komplikationer (6). Detta är viktigt att ha i åtanke vid jäm-förelse med internationella studier, som oftast inte är popu-lationsbaserade.

FörekomstI ett flertal olika studier beräknas att 1–3 % av alla spädbarn sjukhusvårdas årligen på grund av RSV. Majoriteten är re-gisterstudier där man använder sig av utskrivningsdiagnos. Endast ett fåtal baseras på virusdetektion. I norra Stockholm används båda metoderna, där positiva virusprov identifieras och jämförs med utskrivningsdiagnoser. Det visar sig att huvuddelen (cirka 80 %) av patienterna får antingen diagno-sen RSV-pneumoni (ICD-10-diagnoskod J12.1, 30 %) eller bronkiolit (J21.0, 50 %). Omkring 10–15 % får diagnosen obstruktiv bronkit (J20.5) eller astma (J45.9). Viros eller feberkramp blir utskrivningsdiagnoser för enstaka barn. I detta sammanhang är det viktigt att påpeka att diagnosen bronkiolit i USA används för barn upp till två år, medan den i Europa reserveras för yngre barn (7).

De flesta studier har endast inkluderat sjukhusvårdade barn. I Tabell I visas frekvensen av RSV-infektioner under två pe-rioder i norra Stockholm, en tolvårsperiod 1987–1998 och en treårsperiod 2011–2014. Som jämförelse inkluderas i Tabell I en studie från USA som bygger på provtagning under perioden 2004–2009 samt en systematisk översikt av studier publicerade 1995–2009, där siffrorna representerar medianen för Västeuropa (2,8). Inläggningsfrekvensen har inte minskat utan snarare visat en tendens att öka, inte bara här utan i hela västvärlden. I flera diskussioner har man rela-terat detta till införandet av saturationsmätare, som även ansetts ha medfört längre vårdtid (ökning med 2,5 gånger) (9). En annan tänkbar orsak kan vara ökad provtagning samt att immunofluorescens som tidigare användes var mindre känslig än den PCR-metod vi använder idag.

Mortaliteten är låg i västvärlden, men globalt anses RSV vara en viktig dödsorsak (2,10). Enligt svenskt dödsorsaks-register 2009–2013 har tolv personer dött med diagnosen RSV-luftvägsinfektion, varav tre var barn. Huvuddelen av barnen som dör har en underliggande sjukdom.

SäsongsvariationRSV förekommer som årliga epidemier, på norra halvklotet under vinterhalvåret. Därutöver finns ett vartannatårs-mönster där tidiga (topp kring första februari), stora epide-mier alternerar med senare (topp kring första april) och mindre. Under senare år tycks mönstret i Stockholmsområ-det inte vara lika tydligt och epidemierna förefaller mer ut-sträckta i tid.

”RSV är den vanligaste orsaken till nedre luftvägs-infektioner hos barn”

Respiratoriskt syncytialvirus – bakgrundRutger Bennet, Margareta Eriksson

SammanfattningRespiratoriskt syncytialvirus (RSV) är den vanligaste orsaken till nedre luftvägsinfektioner hos barn i hela världen. Andra virus kan ge liknande symtom, men RSV ger den svåraste sjukdomsbilden och den längsta vårdtiden. RSV orsakar obstruktiv bronkit, bronkiolit och viruspneumoni.

RSV ger på norra halvklotet epidemier vintertid och drabbar i stort sett alla barn under de två första levnads-åren. Av alla barn under två år behöver 1–3 % varje år sjukhusvård på grund av RSV, och av dessa är 85 % tidi-gare friska. Riskfaktorer för ett ökat behov av sjukhus-vård är låg ålder, insjuknande i början av epidemin, prematuritet, bronkopulmonell dysplasi (BPD) och hjärtsjukdom, men också sällsynta tillstånd som miss-bildningar i andningsvägarna och tidigt debuterande neuromuskulär sjukdom. Även barn med riskfaktorer klarar sig dock i 90–95 % av fallen utan sjukhusvård.

Andra viktiga faktorer för infektionens svårighets-grad är mängden virus, den maternella antikroppsnivån och genetisk predisposition. Syskon i hemmet ökar ris-ken hos såväl friska barn som riskbarn. Frekvens och riskfaktorer har i norra Stockholm förblivit oförändrade under de senaste 35 åren, vilket rapporteras även från andra länder.

Den kliniska bilden domineras av en initial period med förkylningssymtom följt av tilltagande andnings-besvär, vilket i sin tur leder till en oförmåga att äta med risk för dehydrering. Cirka 10 % av sjukhusvårdade barn kräver någon form av intensivövervakning på grund av andningsinsufficiens och apnéer. Denna risk är störst hos barn med annan grundsjukdom. Mortaliteten i Sverige är låg.

Man har försökt utnyttja kunskapen om variationerna för att förutsäga när toppen ska infalla och planera vård och profy-lax därefter (11). I studier från norra Stockholm gick det att förutom den regelbundna säsongsvariationen visa att från den tidpunkt då man finner de första fallen är det cirka två månader till toppen. Vi noterade också från data rapporte-rade till Smittskyddsinstitutet (SMI, numera Folkhälsomyn-digheten) att utbrotten inte inträffade samtidigt på alla platser i Sverige.

Vanligtvis sammanfaller RSV och influensa, samt vissa säsonger även humant metapneumovirus (hMPV). Uppre-pade studier har visat att saminfektioner med dessa virus inte ger en svårare bild än infektion med RSV ensamt (12). Det har framförts att provtagning för att påvisa etiologi inte alltid är nödvändig, då bronkiolit förorsakas av många virus och ofta av saminfektioner (7). Påvisning av RSV kan dock anses vara en väsentlig åtgärd för att förutsäga sjukdomsförloppet, underlätta kohortvård samt förebygga nosokomial spridning. Flera studier har visat att RSV ger såväl svårare infektioner som längre vårdtid än andra luftvägsvirus (13–15).

KlinikSymtomen hos barn varierar från måttliga förkylningssym-tom till svår andningsinsufficiens. Helt symtomfria barn är ovanligt. Hög feber ses ofta hos sjukhusvårdade barn (7).

Normalförloppet börjar med en initial period med 2–4 dagar av förkylningssymtom och lätt feber, som hos barn som behöver sjukhusvårdas följs av tilltagande försämring med snabb ansträngd andning, hypoxi och hyperkapni. Tilltagande trötthet medför matningssvårigheter. Vanligtvis blir sjukhusvård aktuell på dag 4–5 till följd av andningsbe-svär och viss dehydrering. För de yngsta barnen (< 2 måna-der) söker man ofta vård redan på dag 2–3, och både personal och föräldrar måste vara beredda på den försämring som då kan förväntas. Symtomen varierar med sjukdomsstadium. Tidigt (efter förkylningsfasen) ser man snabb, ytlig andning men tämligen normalt fynd vid lungauskultation. Om barnet

kommer in senare i förloppet är den ansträngda andningen mer påfallande och barnet har en hackande, irriterande hosta. Vid auskultation hörs ronki och krepitationer, samt rassel som kan vara svåra att skilja från biljud från övre luft-vägarna. De minsta barnen kan på grund av slempluggar ha sparsamma andningsljud, vilket kan misstas för ett normalt fynd. Medianvårdtiden är tre dygn, längre för yngre barn och för dem med samsjuklighet. Efter utskrivning fortsätter andningsbesvären ofta flera veckor vilket är viktigt att infor-mera om vid hemgång (12).

Hypoxi är en term som inte är klart definierad. I USA används en saturationsgräns på 90 % medan man i Europa ofta anger 92–94 %. I flera översikter och jämförande studier framhålls att Hb-O2-dissociationskurvan är nästan horison-tell över 90 %, varför den amerikanska gränsen ter sig mer fysiologiskt relevant (16). Införande av pulsoximetri har som nämnts ovan beskyllts för att ligga bakom ökningen av bronkioliter som sjukhusvårdas (9,17).

Apnéer är ytterligare ett symtom som tidigare ansågs or-sakas huvudsakligen av RSV, men på senare tid har apnéer visats kunna orsakas av flera virus och även andra faktorer är troligtvis väsentliga. Historiskt anges förekomst av apnéer hos upp till 20 % av sjukhusvårdade, men numera anges 5 % vilket inkluderar såväl prematurer som barn med samsjuklig-het (18). Troligtvis är frekvensen hos barn utan riskfaktorer betydligt lägre. Någon klar definition på begreppet apné finns inte heller och det är svårt att i efterhand skilja apnéer från sekretstagnation/-plugg.

Vid sidan av luftvägssymtomen förekommer symtom även från CNS och hjärta samt, speciellt hos intensivvårdade barn, hyponatremi. Det är inte helt klart i vilken utsträck-ning dessa symtom är relaterade till barnets tillstånd eller utlöses av RSV-infektionen (19).

Laboratoriemässigt noteras lågt CRP (C-reaktivt protein) och normala LPK (leukocytplasmakoncentrationer) med en viss lymfocytos. Ett dilemma utgör barn med feber och stegrat CRP (40–80 mg/l), ofta sent i förloppet. Vad detta beror på vet vi inte säkert. Oftast normaliseras dock värdena utan antibiotikabehandling. På röntgen ses allt från hyperin-flation med perihilära förändringar till parenkymförtät-ningar beroende på interstitiell inflammation eller atelektas. Infiltraten föranleder i sig inte antibiotikabehandling, och röntgen är inte alltid nödvändig.



”Efter utskrivning fortsätter andningsbesvären ofta flera veckor”

Tabell I. Frekvens av RSV-infektioner i en population (per 1 000 individer) i olika åldersspann under olika tidsperioder.

Norra Stockholm USA (8) Översikt (2)

1987–1998 2011–2014 2004–2009 1995–2009

Ålder

< 3 månader 28,0 24,9 17,8

< 6 månader 19,4 24,1 12,9

< 12 månader 11,5 14,9 8,6 18

< 24 månader 6,2 9,2 5,2

< 60 månader 2,5 3,7 4,7

Andel (%) av inlagda barn som fått intensivvård

12,1 7,4

Andel (%) av inlagda barn med riskfaktorer 15 15 21



Intensivvård på grund av apnéer och andningsinsufficiens krävs för cirka 10 % av barnen, med viss variation beroende på bland annat lokala rutiner. Hos 20–30 % av denna grupp svårt sjuka barn förekommer bakteriell superinfektion där diagnosen också i flera studier bekräftats med strikta krite-rier inklusive växt i trakealodling. Det vanligaste bakteriella fyndet är då Haemophilus influenzae (20).

RiskfaktorerRedan i samband med den första beskrivningen av RSV-in-fektion framhölls förekomst av de viktigaste riskfaktorerna: låg ålder och prematuritet (4). Utöver riskfaktorer som är kopplade till barnet, såsom låg ålder eller grundsjukdom, finns också faktorer i omgivningen, som till exempel syskon. Riskfaktorer som diskuterats i litteraturen sammanfattas i Tabell II.

En viktig faktor för infektionens svårighetsgrad är mäng-den virus liksom mängden maternella antikroppar (21,22). Genetisk predisposition har visat sig vara väsentlig hos såväl fullgångna som underburna barn (23). Som exempel kan nämnas att en viss typ av genetiskt reglerat vitamin D-bin-dande protein med lägre halt av fritt vitamin D, har visat på en ökad risk för att få RSV-bronkiolit. Risken att insjukna är störst för barn yngre än två månader i början av säsongen, det vill säga då moderns antikroppar troligtvis är som lägst (22). Vad gäller prematuritet är risken större vid lägre gesta-tionsålder, men numerärt är måttligt underburna (vecka 32–35) vanligast.

Övriga allmänt accepterade riskfaktorer är olika typer av kronisk lungsjukdom, såväl BPD som tillstånd med miss-bildningar i luftvägarna. Ytterligare en känd riskfaktor är medfödda hjärtfel. Neuromuskulära sjukdomar har upp-märksammats som riskfaktor på senare år. Den exakta risken i dessa grupper är svår att beräkna då vi inte känner riskpo-pulationens storlek. Dessa barn är i genomsnitt äldre (24–28).

Tabell II. Riskfaktorer vid RSV-infektion.

Barnrelaterade Låg ålder (< 2 månader), underburenhet, genetiska faktorer, låg halt maternella RSV-antikroppar, låg halt vitamin D i navelsträngsblod.

Grundsjukdomar Kronisk lungsjukdom, BPD, hjärtfel, neuromuskulär sjukdom, Downs syndrom, immundefekt.

Omgivningsfaktorer Syskon*, förskola, socioekonomi, trångboddhet, kort amning, kunskap – hygien, allergisk hereditet, rökning.

*Signifikant effekt i alla studier.

Bland omgivningsfaktorer kan nämnas syskon i förskoleål-dern. Oberoende av om barnen var friska eller hade riskfak-tor ökade risken med 2−3 gånger om det fanns äldre syskon i förskoleåldern hemma (6). Socioekonomiska faktorer, etni-citet, allergisk hereditet och tobaksrökning har ofta diskute-rats, men i stora studier har man vanligen inte kunnat påvisa signifikanta skillnader (29,30). Det kan också vara svårt att

jämföra studier som har utförts under olika tidsperioder och i olika delar av världen. Många gånger är det en kombination av flera faktorer som leder till svårare förlopp. Riskfaktorer-nas betydelse för svårighetsgrad visar sig dels i form av längre vårdtid, dels i form av ökat behov av intensivvård. Det kan många gånger vara svårt att avgöra om det är RSV eller grundsjukdomen som leder till det ökade vårdbehovet.

Som framgår av Tabell I har behovet av sjukhusvård för-blivit oförändrat eller snarast ökat vilket också stöds av inter-nationella studier (se kommentar om syremättnadsövervak-ning). Riskfaktorer och komplikationer är oförändrade som en följd av att huvuddelen (85 %) av barn som sjukhusvårdas är tidigare friska. Även om risken är större för barn med ko-morbiditet klarar majoriteten (90–95 %) av sin RSV-infek-tion utan sjukhusvård.

Helt naturligt finns en önskan att kunna förutsäga vilka barn som kommer att få en allvarlig sjukdomsbild och kan komma att behöva till exempel intensivvård. Detta har varit föremål för många studier (där dock antalet studier är be-tydligt färre än antalet publikationer). Majoriteten handlar enbart om bronkiolit och inte specifikt RSV-infektion; samtidigt är jämförelser och slutsatser svåra på grund av va-rierande design. Det är dessutom ingen tvekan om att hu-vudsyftet många gånger har varit att finna en grupp eller diagnos som bör erhålla profylax i form av palivizumab, och många studier är finansierade av läkemedelsindustrin. Flera försök har gjorts att genom scoring kunna förutsäga vilka barn som kräver mer vård eller profylax. I en sammanfatt-ning av ett antal studier från olika länder i Europa har man använt ett sådant scoringsystem i gruppen prematurer med graviditetslängd 33–35 veckor (30). Man fann då positiva prediktiva värden på 13–75 % och negativa på 73–99 % vad gäller risken för att få en klinisk RSV-infektion. Slutsatsen är ofta att man kan identifiera en grupp riskbarn men att risken att insjukna fortfarande är låg.

Referenser1. Diez-Domingo J, Perez-Yarza EG, Melero JA, et al. Social, economic,

and health impact of the respiratory syncytial virus: a systematic search. BMC Infect Dis. 2014;14:544.

2. Nair H, Nokes DJ, Gessner BD, et al. Global burden of acute lower re-spiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2010;375:1545–55.

3. Hall CB, Simoes EA, Anderson LJ. Clinical and epidemiologic features of respiratory syncytial virus. Curr Top Microbiol Immunol. 2013;372:39–57.

4. Adams JM. Primary pneumonitis in infancy. J Am Med Assoc. 1948;138:1142–4.

5. Sterner G, Wolontis S, Bloth B, et al. Respiratory syncytial virus. An outbreak of acute respiratory illnesses in a home for infants. Acta Paedi-atr Scand. 1966;55:273–9.

6. Eriksson M, Bennet R, Rotzen-Ostlund M, et al. Population-based rates of severe respiratory syncytial virus infection in children with and without risk factors, and outcome in a tertiary care setting. Acta Paedi-atr. 2002;91:593–8.

”Bland riskfaktorer i omgivningen kan nämnas syskon i förskoleåldern”

7. Ralston SL, Lieberthal AS, Meissner HC, et al. Clinical practice guide-line: the diagnosis, management, and prevention of bronchiolitis. Pe-diatrics. 2014;134:e1474–502.

8. Hall CB, Weinberg GA, Blumkin AK, et al. Respiratory syncytial virus-associated hospitalizations among children less than 24 months of age. Pediatrics. 2013;132:e341–8.

9. Bergman AB. Pulse oximetry: good technology misapplied. Arch Pe-diatr Adolesc Med. 2004;158:594–5.

10. Ladhani S, Pebody RG, Ramsay ME, et al. Continuing impact of infec-tious diseases on childhood deaths in England and Wales, 2003-2005. Pediatr Infect Dis J. 2010;29:310–3.

11. Panozzo CA, Stockman LJ, Curns AT, et al. Use of respiratory syncy-tial virus surveillance data to optimize the timing of immunoprophy-laxis. Pediatrics. 2010;126:e116–23.

12. Eriksson M, Bennet R, Nilsson A. Wheezing following lower respira-tory tract infections with respiratory syncytial virus and influenza A in infancy. Pediatr Allergy Immunol. 2000;11:193–7.

13. Thorburn K. Pre-existing disease is associated with a significantly hig-her risk of death in severe respiratory syncytial virus infection. Arch Dis Child. 2009;94:99–103.

14. Hervas D, Reina J, Yanez A, et al. Epidemiology of hospitalization for acute bronchiolitis in children: differences between RSV and non-RSV bronchiolitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012;31:1975–81.

15. Mansbach JM, Piedra PA, Stevenson MD, et al. Prospective multicen-ter study of children with bronchiolitis requiring mechanical ventila-tion. Pediatrics. 2012;130:e492–500.

16. Ross PA, Newth CJ, Khemani RG. Accuracy of pulse oximetry in children. Pediatrics. 2014;133:22–9.

17. Cunningham S, McMurray A. Observational study of two oxygen satu-ration targets for discharge in bronchiolitis. Arch Dis Child. 2012;97:361–3.

18. Ricart S, Rovira N, Garcia-Garcia JJ, et al. Frequency of apnea and re-spiratory viruses in infants with bronchiolitis. Pediatr Infect Dis J. 2014;33:988–90.

19. Eisenhut M. Extrapulmonary manifestations of severe respiratory syn-cytial virus infection--a systematic review. Crit Care. 2006;10:R107.

20. Thorburn K, Riordan A. Pulmonary bacterial coinfection in infants and children with viral respiratory infection. Expert Rev Anti Infect Ther. 2012;10:909–16.

21. Hasegawa K, Jartti T, Mansbach JM, et al. Respiratory Syncytial Virus Genomic Load and Disease Severity Among Children Hospitalized With Bronchiolitis: Multicenter Cohort Studies in the United States and Finland. J Infect Dis. 2015;211(10):1550–9.

22. Stensballe LG, Ravn H, Kristensen K, et al. Seasonal variation of ma-ternally derived respiratory syncytial virus antibodies and association with infant hospitalizations for respiratory syncytial virus. J Pediatr. 2009;154:296–8.

23. Drysdale SB, Prendergast M, Alcazar M, et al. Genetic predisposition of RSV infection-related respiratory morbidity in preterm infants. Eur J Pediatr. 2014;173:905–12.

24. Kristensen K, Hjuler T, Ravn H, et al. Chronic diseases, chromosomal abnormalities, and congenital malformations as risk factors for respira-tory syncytial virus hospitalization: a population-based cohort study. Clin Infect Dis. 2012;54:810–7.

25. Manzoni P, Paes B, Resch B, et al. High risk for RSV bronchiolitis in late preterms and selected infants affected by rare disorders: a dilemma of specific prevention. Early Hum Dev. 2012;88 Suppl 2:S34–41.

26. Moreno-Perez D, Calvo C; Five Study Group. Epidemiological and clinical data of hospitalizations associated with respiratory syncytial virus infection in children under 5 years of age in Spain: FIVE multi-center study. Influenza Other Respir Viruses. 2014;8:209–16.

27. Murray J, Bottle A, Sharland M, et al. Risk factors for hospital admis-sion with RSV bronchiolitis in England: a population-based birth co-hort study. PLoS One. 2014;9:e89186.

28. Wilkesmann A, Ammann RA, Schildgen O, et al. Hospitalized children with respiratory syncytial virus infection and neuromuscular impair-ment face an increased risk of a complicated course. Pediatr Infect Dis J. 2007;26:485–91.

29. Colosia AD, Masaquel A, Hall CB, et al. Residential crowding and se-vere respiratory syncytial virus disease among infants and young children: a systematic literature review. BMC Infect Dis. 2012;12:95.

30. Simoes EA. Environmental and demographic risk factors for respiratory syncytial virus lower respiratory tract disease. J Pediatr. 2003;143:S118–26.






VirologiRSV är ett höljebärande RNA-virus. Viruset tillhör familjen Paramyxoviridae och bildar tillsammans med humant me-tapneumovirus (hMPV) och flera animala virus subfamiljen Pneumovirinae. Viruspartikeln är oregelbunden både i storlek och form, och storleken varierar mellan 100 och 350 nm. Virusets arvsmassa består av cirka 15 000 nukleo-tider i form av icke-segmenterat, negativt enkelsträngat RNA. Genomet kodar för minst elva virusspecifika protei-ner. Tre av dessa är ytproteiner (F, G och SH), ett är matrix-protein (M), fem proteiner är associerade med nukleokapsi-den (N, P, M2-1, M2-2 och L) och två är icke-strukturella (NS1 och NS2). Av dessa har N, P, L och M2-1 och M2-2 funktioner vid transkription och replikation, och F, G och M har betydelse för hur virus penetrerar cellen. Både F- och G-proteinet är viktiga immunogener (1). RSV räknas som en serotyp men har två subgrupper, A och B.

Av de två viktigaste ytproteinerna F och G är F-proteinet mer genetiskt konserverat än G-proteinet. F-proteinet har sin funktion vid viruspartikelns penetration in i den infekte-rade cellen samt senare under infektionen vid fusionen mel-lan flera celler. Det senare ger upphov till den karakteristiska syncytiebildningen. Nyare forskning har pekat på att F-proteinet även kan ha en betydelse för viruspartikelns förankring vid den cell som ska infekteras (2). De monoklo-nala antikroppar som framställts med genteknik för preven-tion av RSV-infektion är riktade mot en epitop på F-proteinet.

De största antigena och genetiska skillnaderna, både mellan och inom de två subgrupperna A och B, förekommer i det andra viktiga ytproteinet, G. Detta proteins funktion är förankring av virus vid den cell som ska infekteras. Base-rat framför allt på en hypervariabel del av den del av genomet som kodar för G-proteinet, har till dags dato 11 genotyper tillhörande subgrupp A respektive 23 tillhörande subgrupp B identifierats (3). Nya genotyper identifieras kontinuerligt.

Både subgrupp A och B och flera av dess genotyper kan cirkulera samtidigt under en säsong. Genotyperna förekom-mer under en eller flera säsonger för att sedan ersättas av andra. Denna variabilitet hos RSV tros vara en av flera för-

klaringar till att immunitet mot RSV-infektion inte är livs-lång och att reinfektioner är vanliga.

Det finns studier som pekar på att RSV A ger svårare sjukdom än RSV B, men det finns även studier som inte kan påvisa någon skillnad i sjukdomsgrad mellan de två subgrup-perna (4,5).

Mutationer (escape-mutationer) som medför att viruset inte kan neutraliseras av palivizumab kan förekomma. Denna typ av mutationer har endast påvisats i 5 % av studerade fall av genombrottsinfektioner under pågående profylax med palivizumab. Diagnostik avseende dessa escape-mutationer finns inte i Sverige (6).

SmittspridningRSV smittar framför allt genom direkt och indirekt kon-taktsmitta och genom droppsmitta, medan luftburen smitta (aerosol) inte anses vara av betydelse. Indirekt kontaktsmitta (indirekt droppsmitta) sker framför allt genom att infektiösa viruspartiklar från luftvägssekret överförs till slemhinnor i ögon och näsa. Direkt kontaktsmitta sker direkt mellan in-fekterad person och mottaglig person. Direkt droppsmitta sker då stora, tunga droppar från luftvägssekret sprids, men eftersom dessa endast når cirka en armlängds avstånd från den infekterade anses inte detta vara en betydande smittväg (7,8).

Infektiöst virus har påvisats på hårda ytor i omgivningen kring RSV-infekterade i upp till sex timmar och i upp till 30 minuter på andra ytor, som kläder och hud. RSV utsöndras mellan 1 och 21 dagar hos friska barn, i medeltal 7 dagar (9). Immunsupprimerade personer kan dock utsöndra virus under betydligt längre tid (10).

Nosokomial smitta måste förebyggas. Då RSV inte ger långvarig immunitet kan till exempel vårdpersonal reinfek-teras och föra smitta vidare. Basala hygienrutiner och ko-hortvård förebygger smittoöverföring till såväl medpatienter som vårdpersonal (8).

DiagnostikLaboratoriediagnostik av RSV-infektion är av betydelse för att förhindra smittspridning och kunna ge adekvat behand-ling. Ett snabbt svar från laboratoriet är därför av stort värde.

Under de senaste åren har det pågått ett metodskifte av-seende diagnostik av RSV såväl som av andra luftvägsvirus-infektioner. Tidigare använda metoder som antigendetektion och virusodling har till stor del ersatts av molekylärbiologiska metoder, vanligen PCR.

Virologi, diagnostik och smittspridningMaria Rotzén Östlund

”RSV smittar framför allt genom direkt och indirekt kontaktsmitta och genom droppsmitta”

SammanfattningRespiratoriskt syncytialvirus (RSV) är ett höljebärande RNA-virus. Genomet kodar för minst elva virusspeci-fika proteiner där särskilt de två ytproteinerna F och G är viktiga immunogener. F-proteinet är genetiskt kon-serverat och har en viktig funktion vid viruspartikelns penetration in i den infekterade cellen. De monoklonala antikroppar som används som profylax mot RSV är rik-tade mot en del av F-proteinet. RSV smittar framför allt genom direkt och indirekt kontaktsmitta och genom droppsmitta. Diagnostik av RSV sker idag vanligen genom molekylärbiologisk diagnostik, PCR (polymerase chain reaction), på luftvägsprov.


För diagnos av RSV-infektion rekommenderas luftvägsprov. Serologi är av mycket begränsat värde och används idag inte rutinmässigt. Viremi (påvisande av RSV-RNA i blod) finns beskrivet hos stamcellstransplanterade patienter, men påvi-sande av virus-RNA i serum är inte en rutinanalys.

ProvtagningProv från nasofarynx används i första hand för RSV-diag-nostik. Såväl nasofarynxaspirat som nasofarynxsekret taget som pinnprov rekommenderas av de svenska mikrobiologiska laboratorierna.

MetoderVirusodlingTidigare baserades diagnostik av RSV på antigendetek-tion, ofta immunofluorescens, och virusodling. Virusod-ling tog lång tid, ofta upp till en vecka. Länge betraktades virusodling som ”golden standard” för diagnostik av RSV, men då denna metod har lägre känslighet än de molekylär-biologiska metoderna har virusodlingens betydelse nästan helt försvunnit.

Antigendetektion, immunofluorescensAntigendetektion med immunofluorescensmärkta monoklo-nala antikroppar används idag i begränsad omfattning på de svenska laboratorierna.

Antigendetektion, patientnära analyserFlera kommersiella kit finns för snabb detektion av RSV, tänkta att användas framför allt som patientnära analyser (PNA). Metodiken bygger oftast på antigendetektion med immunokromatografi. Specificitet och sensitivitet varierar mellan de olika kommersiellt tillgängliga testerna, men ge-mensamt är att de inte har samma höga känslighet som exempelvis PCR, varför användbarheten starkt begränsas.

Molekylärbiologiska metoderGenom att använda olika molekylärbiologiska tekniker kan, under optimala förhållanden, ned till en enstaka virusparti-kel påvisas i ett prov. Diagnostikmetoder som bygger på

molekylärbiologiska tekniker är därför de mest känsliga metoder vi har till vårt förfogande idag, och har kommit att användas på de flesta mikrobiologiska laboratorier. Den mest använda metoden är PCR (polymerase chain reaction).

PCR innebär att eventuellt förekommande virus-RNA extraheras ur provmaterialet, följt av detektion av virus-RNA med hjälp av specifika DNA-sekvenser (primers och prober). Detta kan ske som enskild analys eller tillsammans med analyser för andra luftvägsvirus och/eller -bakterier i olika analyspaket. Ny teknik har också gjort det möjligt att utföra extraktion och PCR-analys i ett och samma steg i ett instru-ment, vilket förenklar handhavandet och förkortar analysti-den. Med dessa nya metoder har analystiden förkortats till dryga timmen.

Då RSV är ett genetiskt variabelt virus är det av stor vikt att välja ett konserverat område av genomet för sin moleky-lärbiologiska metod. Ofta används N-genen. Det är dessutom av stor vikt att upprätthålla en god övervakning av cirkule-rande RSV-stammar för att i tid upptäcka förändringar som skulle kunna ge upphov till falskt negativa resultat i laborato-riernas PCR-analyser. För de kommersiella testerna är oftast inte de specifika DNA-sekvenserna i primers och prober till-gängliga för de enskilda laboratorierna, varför användarna bör kontrollera att deras kommersiella system fungerar för aktuella cirkulerande stammar.

Referenser1. Knipe DM, Howley PM. Fields Virology. 6th ed. Lippincott: Williams

& Wilkins; 2013.2. Tayyari F, Marchant D, Moraes TJ, et al. Identification of nucleolin as a

cellular receptor for human respiratory syncytial virus. Nat Med. 2011;17:1132–5.

3. Tabatabai J, Prifert C, Pfeil J, et al. Novel respiratory syncytial virus (RSV) genotype ON1 predominates in Germany during winter season 2012–13. PloS one. 2014;9:e109191.

4. Walsh EE, McConnochie KM, Long CE, et al. Severity of respiratory syncytial virus infection is related to virus strain. J Infect Dis. 1997;175:814–20.

5. Martinello RA, Chen MD, Weibel C, et al. Correlation between respi-ratory syncytial virus genotype and severity of illness. J Infect Dis. 2002;186:839–42.

6. Zhu Q, McAuliffe JM, Patel NK, et al. Analysis of respiratory syncytial virus preclinical and clinical variants resistant to neutralization by mo-noclonal antibodies palivizumab and/or motavizumab. J Infect Dis. 2011;203:674–82.

7. Hall CB, Douglas RG Jr. Modes of transmission of respiratory syncy-tial virus. J Pediatr. 1981;99:100–3.

8. Att förebygga vårdrelaterade infektioner. Ett kunskapsunderlag: Social-styrelsen.

9. Hall CB, Douglas RG Jr, Geiman JM. Respiratory syncytial virus infec-tions in infants: quantitation and duration of shedding. J Pediatr. 1976;89:11–5.

10. Avetisyan G, Mattsson J, Sparrelid E, et al. Respiratory syncytial virus infection in recipients of allogeneic stem-cell transplantation: a retro-spective study of the incidence, clinical features, and outcome. Trans-plantation. 2009;88:1222–6.



”Då RSV inte ger långvarig immunitet kan till exempel vårdpersonal reinfekteras”



BakgrundI allmänhet gäller för alla späda barn och i synnerhet för dem som har en eller flera riskfaktorer, att omgivningen måste förhindra smitta av RSV och andra virala luftvägspatogener. Bröstmjölksuppfödning, skärpt hygien, frånvaro av direkt eller indirekt tobaksrök samt att undvika större barngrupper är viktiga åtgärder (1).

Aktiv immunisering (vaccination)Efter att man under 1960-talet prövat ett inaktiverat vaccin mot RSV (FI-RSV, formalininaktiverat) och funnit att de vaccinerade barnen som insjuknat i RSV-bronkiolit fick en svårare sjukdom än de barn som inte vaccinerats (2), avstod man under många år från nya försök. Trots en ökad kunskap om det späda barnets immunologi och dess reaktioner vid en RSV-infektion finns snart 50 år senare fortfarande inget vaccin tillgängligt på marknaden, men flera vaccinstudier pågår (3).

Passiv immuniseringPassivt överförda antikroppar från mor till barn under slutet av graviditeten skyddar i viss mån barnet från en svår nedre luftvägsinfektion (lower respiratory tract infection, LRTI) och man har tidigare prövat att ge polyklonala, humana RSV-neutraliserande antikroppar (4).

Under 1996 påbörjades kliniska försök med palivizumab, som är en monoklonal antikropp mot RSV. Läkemedlet ges intramuskulärt i en dos av 15 mg/kg kroppsvikt en gång per månad under RSV-säsong i maximalt fem månader i följd. Palivizumab godkändes av FDA 1998 som prevention mot LRTI orsakad av RSV hos pediatriska patienter med ökad risk för svår sjukdom. Ytterligare en monoklonal antikropp, motavizumab, har testats i kliniska försök (5), men visade sig ha alltför stora biverkningar och godkändes därmed inte. Palivizumab är den enda produkt på marknaden som kan förebygga RSV-infektion.

Palivizumab är ett immunoglobulin G1, som framställts genom rekombinant DNA-teknologi. Det binds till F-glyko-protein på RSV och kan därmed hindra viral invasion i andningsvägarnas epitelceller (6). Palivizumab interfererar inte med immunsvaret av de vaccin som ges inom vaccina-tionsprogrammen, som alltså inte ska påverkas av om palivi-zumab ges (1).

Kliniska studier av palivizumab och diagnosgrupperAlla kliniska studier av palivizumab har utgått från barn med någon form av bakomliggande kronisk sjukdom, inklu-sive prematuritet vid födelsen, som en potentiell risk vid eventuell RSV-infektion. Förutom studier av effekt, biverk-ningar och mortalitet under RSV-säsong, som motsvarar behandlingstiden med palivizumab, har undersökningar avseende sena effekter av RSV-infektion samt av kostnadsef-fektivitet gjorts.

De studier, inklusive inklusionskriterier, som redovisas här är vid riskgrupperna:• prematuritet med eller utan bronkopulmonell dysplasi

(BPD)– ≤ 35 gestationsveckor (GV) vid födelsen– < 6 månaders ålder om barnet inte har BPD vid RSV-

säsongens start– < 24 månaders ålder om barnet har BPD och har haft

någon form av behandling (syrgas, kortison eller beta-2-agonister) under de sista 6 månaderna före RSV-säsongens start

– BPD definieras som extra syrgaskrav vid motsvarande 36 GV

• neuromuskulär sjukdom• allvarliga missbildningar av lungor och matstrupe• Downs syndrom utan hjärtmissbildning (congenital

heart disease, CHD) eller med CHD utan hemodyna-misk påverkan.

Effektmått (primary outcome) vid kliniska studier har varit:• hospitalisering (sluten sjukhusvård) orsakad av RSV-

infektion• biverkningar av palivizumab• mortalitet.

Profylax mot RSV-infektion till barn som är födda extremt prematurt, barn med lungsjukdom eller vissa andra tillståndIngemar Tessin

”RSV-infektion kan hos spädbarn få ett allvarligt förlopp”

SammanfattningRSV-infektion (respiratoriskt syncytialvirus) kan hos spädbarn få ett allvarligt förlopp – i synnerhet om bar-net har en lungsjukdom eller var extremt underburet vid födelsen. Vid bronkopulmonell dysplasi (BPD) har sjukhusvård kunnat reduceras med 39 % och i hela gruppen underburna barn med 55 % efter profylax med en monoklonal antikropp (palivizumab). Här redovisas de få grundläggande studierna, några av de många uppföljande, samt de aktuella amerikanska rekommen-dationerna inom området.

Man har ansett att hospitalisering vid RSV-infektion är det bästa gemensamma måttet på effekten av palivizumab. Bar-net förmodas då ha haft en svår infektion med engagemang av de nedre luftvägarna (LRTI). Eftersom multicenterstudi-erna varit internationella finns svagheter med detta mått, såsom olika sociala omständigheter och familjekulturer, antal syskon med sekundära kontakter med andra barngrup-per och risk för överföring av smitta, trångboddhet, tobaks-rökning etc. Vidare kan rutiner för primär information till föräldrar till nyfödda barn avseende risk för RSV-infektion variera från sjukhus till sjukhus. Troligen skyddar föräldrarna till de barn som haft lång neonatal sjukhusvård, spontant barnet mer för smitta än vad föräldrar till ett lätt underburet barn gör, trots att även lätt underburna barn har en ökad risk för LRTI.

Prematuritet med eller utan BPDI en internationell dubbelblind studie, IMpact-RSV (7), av 1 502 patienter, randomiserades 1 002 till palivizumab och 500 till placebo. Studien genomfördes i USA, Storbritan-nien och Kanada. Grupperna var lika vad gäller basala data, förekomst av RSV-neutraliserande antikroppar vid be-handlingsstart, familjestorlek, äldre syskon inom barnom-sorg, hushåll utan tobaksrökare samt hereditet för allergisk sjukdom.

Resultat för hela studiekohorten visade en 55-procentig minskning av hospitalisering till följd av LRTI för index-gruppen jämfört med placebogruppen, se Tabell I.

Effekten av palivizumab avseende hospitalisering förblev tydligt signifikant även efter justering för kön, gestationsål-der, ingångsålder, ingångsvikt samt BPD i en logistisk reg-ressionsmodell. Få patienter i båda grupperna behövde in-tensivvård och det fanns inte heller någon skillnad mellan grupperna när det gällde behov av mekanisk ventilation eller avseende det totala behovet av sjukhusvård, om man inte re-laterade till RSV-infektion. Hos barn med gestationsålder < 32 veckor eller 32–35 veckor vid födelsen förelåg en reduk-tion av hospitalisering med 47 % (p = 0,003) respektive 80 % (p = 0,002), där den lägre siffran för gruppen med lägre ge-

stationsålder förklaras av högre andel av BPD. Det föreligger ingen redovisning av resultatet vid extrem prematuritet (< 28 GV vid födelsen), men gestationsålder var ingen signifikant prediktor vid logistisk regressionsanalys.

Ingen skillnad påvisades avseende biverkningar, 2,7 % och 1,8 % i respektive palivizumab- och placebogrupperna. Fyra respektive fem barn dog i de båda grupperna, men inget fall bedömdes vara relaterat till palivizumab-behandlingen.

En annan, något tidigare studie med syfte att bestämma dos av palivizumab, visade hospitalisering till följd av RSV-infektion hos 0 av 22 patienter vid dosen 15 mg/kg kropps-vikt, 0 av 10 patienter vid dosen 10 mg/kg kroppsvikt och 2 av 10 patienter vid dosen 3 mg/kg kroppsvikt, samt hos 2 av 20 patienter som fick placebo. Förekomst av BPD redovisas inte (8).

I en retrospektiv, spansk multicenterstudie (IRIS-study) jämfördes 1 583 obehandlade barn från RSV-säsongerna under 1998–2000 med 1 919 barn som fått palivizumab under säsongerna 2000–2003. Inklusionskriterier var enligt ovan med övre indikationsgränsen 32 GV vid födelsen för prematurer utan BPD (9). Palivizumabgruppen skilde sig signifikant från den obehandlade gruppen avseende lägre gestationsålder och vikt vid födelsen, mer neonatal intensiv-vård samt fler BPD-patienter. Det enda barnet i studien som avled var obehandlat och ansågs ha avlidit på grund av RSV-infektion.

Sammanfattning av IRIS-studiens resultat, se Tabell II.Risken för svår RSV-infektion var nästan fyra gånger

större för gruppen av patienter utan profylax, trots signifi-kant färre riskfaktorer. Slutsatsen blev att palivizumab hade en signifikant profylaktisk effekt. Studiens svaghet var re-trospektivitet, historiska kontroller samt icke identiska RSV-säsonger.

Nästan motsatt resultat avseende effekten av palivizumab visades i en retrospektiv studie från Stockholm, vilken be-skrev situationen under tre RSV-säsonger åren 1999–2002 (10). Under första RSV-säsongen var övre gränsen för palivi-zumab-profylax till barn utan BPD mer liberal jämfört med de senare (< 26 GV vid födelsen). Incidensen av hospitalise-ring på grund av RSV-infektion var 1,4 %, 1 % och 1,5 % de



Tabell I. IMpact-RSV: Hospitalisering till följd av RSV-infektion.

Grupp Placebo Palivizumab Reduktion Signifikans

Alla 10,6 % 4,8 % 55 % p < 0,001

BPD 12,8 % 7,9 % 39 % p = 0,038

Ej BPD 8,1 % 1,8 % 78 % p < 0,001

Tabell II. IRIS-study: Hospitalisering till följd av RSV-infektion.

Grupp Obehandlade Palivizumab Reduktion Signifikans

Alla 13,25 % 3,95 % 70 % Ej angiven

BPD 19,70 % 5,50 % 72 % p < 0,007

Ej BPD, ≤ 28* 13,00 % 5,40 % 58 % p < 0,0001

Ej BPD, 29–32* 9,90 % 2,50 % 75 % p < 0,0001

*GV vid födelsen.



tre respektive åren, varvid de flesta barnen varit fullgångna vid födelsen. Sammanlagt rörde det sig om 818 barn som fick sjukhusvård på grund av RSV-LRTI. Se Tabell III för jämförande siffror.

Slutsatsen blev att i de länder som har en låg andel hospi-talisering vid RSV-infektion är nyttan av palivizumab låg och motiverar inte den relativt höga kostnaden. Palivizumab bör främst ges till barn med svår BPD. Incidensen av sjuk-husvård var jämförelsevis låg ur ett internationellt perspek-tiv. Orsaken kan ha varit att tobaksrökning i det studerade geografiska området var relativt ovanligt både under gravi-ditet (15 %) och efter.

Ytterligare en svensk studie har genomförts, där hospita-lisering vid RSV-infektion av prematurfödda följts prospek-tivt (11). Syfte var att utvärdera de riktlinjer för palivizumab-profylax som använts sedan år 2000. Indikationen för palivizumab var BPD hos barn yngre än ett år och för pre-maturfödda barn utan BPD sattes gränsen till < 26 GV vid födelsen och högst sex månaders ålder vid RSV-säsongens start. Säsongerna under 2000–2002 studerades med delta-gande av många barnkliniker i Sverige. Oavsett prematurfö-delse eller inte var incidensen av hospitalisering vid RSV-infektion 1,3 % och 1,6 % för respektive säsong omräknat till nationell nivå.

Sammanlagt 390 barn fick palivizumab under dessa år, varav 204 på grund av BPD samt 77 på grund av < 26 GV. Med förutsättning av en 55-procentig reduktion av sjukhus-vård enligt IMpact-studien (7) gjordes en beräkning, enligt en etablerad modell, av nödvändigt antal behandlade barn (Number Needed to Treat, NNT) för att undvika en sjukhus-inläggning (12). NNT vid < 26 GV var 32, vilket var fem patienter fler jämfört med hela gruppen < 29 GV men lägre än för de övriga ackumulerade grupperna. Författarnas slutsats blev att palivizumab endast ska användas till barn med BPD som är yngre än ett år vid RSV-säsongens start och som haft behov av behandling för BPD de senaste sex föregående månaderna.

En populationsstudie från Finland 1991–2000 (13) vi-sade i stort samma siffror som i Stockholmsstudien, förutom att 12 % av barnen med BPD utan profylax sjukhusvårdades för RSV-infektion. Detta var nära dubbelt så många som i Stockholm, men lika många som i IMpact-studien och be-tydligt färre än i IRIS-studien. Beräknat utifrån en NNT-modell med utgångspunkt från IMpact-studien krävdes 15 behandlingar i BPD-gruppen, respektive 38 i gruppen ≤ 28 GV för att hindra ett sjukhusvårdtillfälle på grund av RSV-infektion.

Ytterligare en analys avseende NNT för palivizumab gjordes i Bourgogne, Frankrike 2002–2004, med fokus på ≤ 30 GV utan BPD (14). NNT beräknades här till sex profy-laxbehandlade för att förhindra en inläggning.

En dubbelblind och placebokontrollerad studie av barn födda efter 33–35 GV utan BPD, CHD eller annan svår komplikation genomfördes i Holland (15). Palivizumab gavs till 214 barn, som jämfördes med 214 placebobehand-lade. Studieprotokollet innefattade dagliga noteringar av barnens föräldrar avseende wheezing, läkemedelsanvänd-ning, läkarbesök och sjukvårdstillfällen. Nasofarynxprov togs vid andningsvägssymtom. Signifikant lägre incidens av wheezing, hospitalisering och annan samtidig läkemedelsan-vändning vid RSV-förekomst visades för palivizumabgrup-pen. Risken för RSV-infektion var dubbelt så hög i placebo-gruppen såväl under som efter RSV-säsongen. Ju längre observationstiden var, desto större blev skillnaden mellan grupperna av ackumulerade dagar med wheezing (p < 0,001).

Neuromuskulära sjukdomarI en genomgång av 406 RSV-positiva patienter som under åren 1999–2007 vårdades inom PICU (pediatrisk intensiv-vårdsavdelning) i Liverpool, visades att alla barn som dog i samband med RSV-infektion hade en kronisk bakomlig-gande sjukdom och att sambandet var statistiskt signifikant. Dessa barn var även äldre än de utan bakomliggande sjuk-dom. Fem av de 35 barn som dog hade en neuromuskulär sjukdom (16).

Downs syndrom utan hemodynamiskt betydande hjärtfelEn holländsk studie av barn med Downs syndrom (DS) utan hemodynamiskt signifikant hjärtfel (CHD) (17) hade dels en retrospektiv del (176 barn födda 1976–2005), dels en pro-spektiv del (219 barn med 276 syskonkontroller). Odds ratio (OR) för RSV-LRTI-associerad hospitalisering var 10,5 hos DS utan CHD och 12,6 hos DS med CHD utan hemodyna-misk betydelse, jämfört med kontrollgruppen. Barnen med DS var också signifikant äldre vid hospitalisering (Figur 1). Två barn ur kontrollgruppen (0,7 %) sjukhusvårdades för RSV-LRTI. Nationella siffror för Holland under denna pe-riod angavs till 0,5–2 %. I författarnas sammanfattning dis-kuterades den ökade risken vid DS samt eventuell använd-ning av palivizumab-profylax för att minska incidensen av svår RSV vid DS utan betydande CHD.

Tabell III. Stockholm: Hospitalisering till följd av RSV-infektion.

Grupp Obehandlade Palivizumab Reduktion Signifikans

BPD 6,8 % 7,3 % – 7,4 % p = 0,91

Ej BPD, ≤ 32* 3,9 % 2,7 % 31 % p = 0,61

*GV vid födelsen.

”I länder med låg andel hospitalisering anses nyttan av palivizumab vara låg”

Studier vid Downs syndrom är svåra att genomföra då den kliniska bilden kan variera starkt främst vad gäller förekomst av CHD men även av inslaget av muskulär hypotoni. Studier av palivizumab-profylax till barn med Downs syndrom sak-nas förutom vid CHD med hemodynamisk betydelse.

Kongenitalt diafragmabråck och andra lung- och esofagusmissbildningarIdag överlever 30–40 % av barn med kongenitalt diafragma-bråck, trots lunghypoplasi och pulmonell hypertension, genom operation och ECMO (extrakorpeal membranoxyge-nering) (18). Många andra livshotande missbildningar förut-om CHD kan opereras med framgång, såsom esofagusatresi. Med modifierad Delphi-teknik bland spanska barnlungläkare föreslås användning av palivizumab till barn som har opererats för esofagus- och svåra diafragmamissbildningar upp till 12 månaders ålder, men utsträckt till 2 års ålder efter lungtrans-plantation (19).

Cystisk fibrosEpidemiologiska studier antyder att barn med cystisk fibros (CF) kan ha en något ökad frekvens av sjukhusvård vid RSV, men det saknas evidens för att profylax med palivizumab skulle vara av värde. Baserat på befintliga studier saknas alltså stöd för att rekommendera profylax med palivizumab vid CF (1).

Tid för profylaxBehandlingstid med palivizumab har diskuteras. Interna-tionellt har behandlingsrekommendationer dock varierat mellan tre och fem månaders behandling. RSV-skyddande

tröskelvärde för människa är inte fastställt. I djurförsök bedömdes 25–30 µg/ml i serum vara en skyddande nivå för LRTI (8). Det finns inget skäl att behandla i mer än fem månader, då den då ackumulerade nivån varar ytterligare någon månad (1).

Seneffekter efter RSV-bronkiolit under första levnadsåretEn svensk prospektiv studie visade signifikant överrepresen-tation av astma, klinisk allergi och känslighet mot perenna allergener hos unga vuxna efter RSV-bronkiolit under första levnadsåret (20), vilket kan tala för vulnerabelt Th2-immun-system i tidig ålder (21). I en svensk registerstudie (1981–1995) fann man en separat ökning av astma från 10 års ålder, dels på grund av prematuritet < 29 GV vid födelsen, dels på grund av luftvägsinfektion under spädbarnsåret. Faktorerna förstärkte varandra (22).

Seneffekter av palivizumab på RSV- bronkiolit efter första levnadsåretI prospektiva studier har man följt underburna barn som fått palivizumab och jämfört dem med obehandlade, matchade kontroller från 2–5 års ålder. Man påvisade då 50 % reduk-tion av wheezing i indexgruppen, även efter justering för he-reditet för astma, tobaksrökare och öppen spis i hushållet. Likaså förelåg en signifikant reduktion (68 %) av astma hos de barn i indexgruppen som inte hade hereditet för astma eller atopisk sjukdom jämfört med de matchade kontrollerna (23,24).

KostnadseffektivitetKostnadseffektiviteten av palivizumab är svårbedömd enligt en Cochranerapport (2013) där 34 studier sammanvägts (25). Beräkningsmodellerna varierar, om man räknat på ett års eller på livslång horisont, samt om förutsättningen har varit om palivizumab indirekt sänker mortalitet eller inte. Alla 21 studier som visade kostnadseffektivitet hade spons-rats av läkemedelsindustrin. Av dem som visade tveksam kost-

14

12

10

8

6

4

2

0

0–3 3–6 6–12 12–24

Ålder (månader)

An

tal b

arn



Figur 1. Downs syndrom (Holland). Ålder vid hospitalisering på grund av RSV-infektion.

”Kostnadseffektiviteten av palivizumab är svårbedömd enligt en Cochranerapport”




nadseffektivitet saknade 9 av 10 författare intressekonflikt. American Academy of Pediatrics (AAP) påpekar att som

regel rör det sig om 2–3 dygns vård vid en RSV-infektion, och i detta avseende är palivizumab knappast kostnadsef-fektivt. Statistiskt signifikant minskning av mortalitet rela-terad till RSV-infektion har inte visats vare sig för palivizu-mab eller för motavizumab, vilket gör att faktorer som reducerad mortalitet eller ökade levnadsår inte kan användas i en kostnadsanalys (1).

Tidigare svenska rekommendationerLäkemedelsverket publicerade svenska rekommendationer år 2000 för barn med prematuritet och BPD. Då förslogs att palivizumab skulle användas mycket restriktivt och i huvud-sak till barn med BPD som har eller nyligen har haft aktuell behandling för sin kroniska lungsjukdom och till barn födda före utgång av GV 26 och som är yngre än 6 månader (26).

Aktuella amerikanska rekommendationerAmerikanska rekommendationer publicerades senast av AAP 2014 (1) och beskriver följande:Palivizumabprofylax kan övervägas vid:• prematuritet och BPD• prematuritet < 29 GV utan BPD • barn < 1 år med hemodynamiskt signifikant CHD.

Ingen specifik rekommendation utan bedömning från fall till fall vid tillstånd som:• missbildningar av matstrupe och allvarliga missbild-

ningar i andningsvägar samt lungor • progressiv neuromuskulär sjukdom• Downs syndrom utan CHD eller med CHD utan pul-

monell hypertension• andra kromosomala avvikelser.

Övriga kommentarer:• Poängterar värdet av prevention mot RSV-smitta;

genom god handhygien, genom att undvika förskole-grupper och folksamlingar, vikten av bröstmjölksupp-födning och att undvika tobaksrök, såväl primär som sekundär.

• Strikt restriktion av besökare på neonatalavdelningar bör genomföras under infektionssäsong.

• Ingen evidens finns för att rutinmässigt ge palivizumab profylaktiskt på neonatal intensivvårdsavdelning (NICU) i syfte att hindra vårdrelaterad RSV-infektion (1,27).

• Ingen skillnad i senare hospitalisering på grund av RSV-infektion om palivizumab getts under vårdtiden eller endast vid utskrivningen (28).

Referenser1. Committee on infectious disease and Bronchiolitis guidelines com-

mittee, American Academy of Pediatrics. Updated guidance for palivi-zumab prophylaxis among infants and young children at increased risk of hospitalization for respiratory syncytial virus infection. Pediatrics. 2014;134(2):e620–38.

2. Kim HW, Canchola JG, Brandt CD, et al. Respiratory syncytial virus disease in infants despite prior administration of antigenic inactivated vaccine. Am J Epidemiol. 1969;89:422–34.

3. Murray J, Saxena S, Sharland M. Preventing severe respiratory syncy-tial virus disease: passive, active immunisation and new antivirals. Arch Dis Child. 2014;99:469–73.

4. The PREVENT Study Group. Reduction of respiratory syncytial virus hospitalization among premature infants and infants with bron-chopulmonary dysplasia using respiratory syncytial virus immune globulin prophylaxis. Pediatrics. 1997;99:93–9.

5. Carbonell-Estrany X, Simões EA, Dagan R, et al. Motavizumab Study Group. Motavizumab for prophylaxis of respiratory syncytial virus in high-risk children: a non-inferiority trial. Pediatrics. 2010;125:35–51.

6. Johnson S, Oliver C, Prince GA, et al. Development of a humanized monoclonal antibody (MEDI-493) with potent in vitro and in vivo activity against respiratory syncytial virus. J Infect Dis. 1997;176:1215–24.

7. The IMpact study group. Palivizumab, a humanized respiratory syn-cytial monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants. Pediatrics. 1998;102:531–7.

8. Subramanian KN, Weisman LE, Rhodes T, et al. Safety, tolerance and pharmacokinetics of humanized monoclonal antibody to respiratory syncytial virus in premature infants and infants with bronchpulmo-nary dysplasia. MEDI-493 study group. Pediatr Infect Dis J. 1998;17:110–5.

9. Pedraz C, Carbonell-Estrany X, Figueras-Aloy J, et al. Effect of palivi-zumab prophylaxis in decreasing respiratory syncytial virus hospitali-zations in premature infants. Pediatr Infect Dis J. 2003;22:823–7.

10. Henckel E, Lufthander J, Berggren E, et al. Palivizumab prophylaxis and hospitalization for respiratory syncytial virus disease in the Stock-holm infant population, 1999 through 2002. Pediatr Infect Dis J. 2004;23:27–31.

11. Navér L, Eriksson M, Ewald U, et al. Appropriate prophylaxis with restrictive palivizumab regimen in preterm children in Sweden. Acta Paediatr. 2004;93:1470–3.

12. de Crae AJ, Vickers AJ, Tijssen JG, et al. Number-needed-to-treat and placebo-controlled infants. Lancet. 1998;351:310.

13. Heikkinen T, Valkonen H, Lehtonen L, et al. Hospital admission of high risk infants for respiratory syncytial virus infection: implications for palivizumab prophylaxis. Arch Dis Child Fetal Ed. 2005;990:F64–8.

14. Grimaldi M, Gouyon B, Sagot P, et al. Palivizumab efficacy in preterm infants with gestational age ≤ 30 weeks without bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Pulmonol. 2007;42:189–92.

15. Blanken MO, Rovers MM, Molenaar JM, et al. Respiratory syncytial and recurrent wheeze in healthy preterm infants. N Engl J Med. 2013;368:1791–9.

16. Thorburn K. Pre-existing disease is associated with significantly hig-her risk of death in severe respiratory syncytial virus infection. Arch Dis Child. 2009;95:99–103.

17. Bloemers BL, van Furth AM, Weijerman ME, et al. Down syndrome: A novel risk factor for respiratory syncytial virus bronchiolitis – A prospective birth-cohort study. Pediatrics. 2007;120:e1076–81.

18. Zani A, Zani-Ruttenstock E, Pierro A. Advances in the surgical ap-proach to congenital diaphragmatic hernia. Semin Fetal Neonatal Med. 2014;19:364–9.

19. Gaboli M, de la Cruz OA, de Agüero MI, et al. Use of palivizumab in infants and young children with severe respiratory disease: a delphi study. Pediatr Pulmonol. 2014;49:490–502.

20. Sigurs N, Aljassim F, Kjellman B, et al. Asthma and allergy patterns over 18 years after severe RSV bronchiolitis in the first year of life. Thorax. 2010;65:1045–52.



21. Walton JP, Johnstone SL, Sebastian L. Role of respiratory viral infec-tions in the development of atopic conditions. Cur Opin Allergy Clin Immunol. 2008;8:150–3.

22. Montgomery S, Bahmanyar S, Brus O, et al. Respiratory infections in preterm infants and subsequent asthma: a cohort study. BMJ Open. 2013;3:e004034.

23. Simões EAF, Groothuis JR, Carbonell-Estrany X, et al. Palivizumab prophylaxis, respiratory syncytial virus, and subsequent recurrent wheezing. J Pediatrics. 2007;151:34–42.

24. Simões EAF, Carbonell-Estrany X, Rieger CHL, et al. The effect of respiratory syncytial virus of subsequent recurrent wheezing in atopic and nonatopic children. J allergy Clin Immunol. 2010;126:256–62.

25. Andabaka T, Nickerson JW, Rojas-Reyes MX, et al. Monoclonal anti-body for reducing the risk of respiratory syncytial virus infection in children (Review). Cochrane Library. 2013;4:CD006602.

26. Navér L. Profylax med palivizumab (Synagis®) mot RSV hos för tidigt födda barn. Tvåårsuppföljning av den nu gällande svenska behand-lingsrekommendationen. Information från Läkemedelsverket. 2004;4:59–60.

27. Katz BZ, Sullivan G. Respiratory syncytial virus prophylaxis in a ter-tiary care neonatal intensive care unit. Pediatr Infect Dis J. 2009;28:842–4.

28. Ohler KH, Pham JT. Comparison of the timing of prophylactic palivi-zumab dosing on hospitalization of neonates for respiratory syncytial virus. Am J Health Syst Pharm. 2013;70:1342–6.




BakgrundAllvarligt medfött hjärtfel är en välkänd riskfaktor för kom-plikationer vid RSV-infektion (respiratoriskt syncytialvirus) under de första levnadsåren. Detta beskrevs redan 1982 av MacDonald och medarbetare (1) och har sedan bekräftats i flera studier (2,3). Eftersom effektiv behandling av RSV-in-fektion saknas har i stället förebyggande behandling använts sedan utvecklingen av en monoklonal antikropp (palivizu-mab) mot RSV (4). Behandlingen har i flera studier visats vara effektiv (5,6), men riktlinjer för denna behandling har varierat mellan länder och har också uppdaterats genom åren (7–9). Inte minst har kostnaderna debatterats (10,11).

Hjärtsjukdomar hos barn – en översikt av sjukdomspanorama och behandlings-principerHjärtsjukdomar hos barn innefattar framför allt de med-födda hjärtfelen, även om rytmrubbningar, hjärtmuskel-sjukdomar liksom virus- och bakterieinfektioner i hjärta och kärl också kan ge allvarliga sjukdomstillstånd hos barn och ungdomar (12). Incidensen medfödda hjärtfel hos levande födda anges till cirka 0,8 %, vilket innebär att 600 till 700 barn med medfött hjärtfel föds per år i Sverige. Medfödda hjärtfel brukar delas in i cyanotiska eller icke-cyanotiska, vilket endast antyder om cirkulationsförhållandena leder till en normal eller till en för låg syremättnadsgrad i det arte-riella blodet.

Vid många av de cyanotiska hjärtfelen, exempelvis Fallots anomali eller de med uttalad stenos eller atresi av lungartär-klaffen, är lungblodflödet minskat. Fallots anomali utgör cirka 5 % av alla medfödda hjärtfel, liksom transposition av de stora artärerna, där lungblodflödet emellertid inte är minskat.

De vanliga icke-cyanotiska medfödda hjärtfelen är hål i förmaks- eller kammarskiljeväggen, öppetstående ductus arteriosus, eller det mer komplicerade komplett atrioventri-kulär septumdefekt där en defekt centralt i förmaks- och kammarskiljeväggen föreligger. Dessa hjärtfel har alla ett ökat lungblodflöde. Förträngningar i exempelvis aortaklaf-fen eller i kroppspulsådern, coarctatio aortae, räknas också till gruppen icke-cyanotiska medfödda hjärtfel.

Felbildningar av hjärtats strukturer förekommer ofta i kombination, vilket gör att en indelning i olika undergrup-per är svår. Drygt 10 % av medfödda hjärtfel är direkt livsho-tande i anslutning till födseln. Vid dessa hjärtfel är antingen blodflödet till lungorna eller till systemkretsloppet beroende av att fosterförbindelsen, ductus arteriosus, är öppetstående (ductusberoende medfödda hjärtfel). Exempel på de förra är de med atresi eller uttalad stenos av lungartärklaffen, och exempel på de senare är coarctatio aortae, underutveckling av den vänstra kammaren eller extrem förträngning av aor-taklaffen. Sedan mer än 30 år ges barn med dessa hjärtfel omgående prostaglandin i infusion så att de kommer i gott skick till kirurgisk behandling eller behandling med kateter-teknik.

Huvudsymtomen vid medfödda hjärtfel är antingen hjärtsvikt eller cyanos, med en kombination av dessa i ett mindre antal fall. Om man bortser från de fall som föds med livshotande hjärtfel, utvecklas hjärtsvikt vanligen först vid någon månads ålder eller senare, exempelvis hos barn med stort hål i kammarskiljeväggen eller hos barn med Downs syndrom och komplett atrioventrikulär septumdefekt. Hjärt-svikten beror i dessa fall på att den vänstra kammaren måste upprätthålla inte bara systemcirkulationen utan även ök-ningen av lungblodflödet, så kallad vänster-höger shunt. Symtomet cyanos förekommer vanligen hos barn med minskat lungblodflöde, och i mer komplicerade fall där lung-cirkulationen kontrolleras med en inopererad förbind- else vanligen mellan kropps- och lungpulsådern (så kallad Blalock-Taussig-shunt), i syfte att öka lungblodflödet.

Framstegen inom diagnostik och behandling av de med-födda hjärtfelen har varit enorma under de senaste årtion-dena, med en tidig dödlighet (inom 30 dagar) efter kirurgisk behandling på endast 1–2 % i Sverige och en överlevnad till vuxen ålder i nästan 95 % av fallen.

Varje år genomgår cirka 500 barn hjärtkirurgi i Sverige, och de flesta opereras redan under första levnadsåret. Me-dianålder vid ingreppen är fyra till fem månader. I drygt 10 % av fallen är hjärtfelet så komplicerat att man inte kan korrigera detta till ett så kallat tvåkammarsystem (normal cirkulation), utan ytterligare ingrepp kommer att behövas för dessa svårt sjuka patienter som alltså bara har en funge-rande hjärtkammare. I de få fall där kirurgisk behandling inte går att genomföra eller inte gett ett acceptabelt resultat

Profylax mot RSV-infektion till hjärtsjuka barnJan Sunnegårdh

”Incidensen medfödda hjärt-fel hos levande födda anges till cirka 0,8 %”

SammanfattningAllvarliga medfödda hjärtfel utgör klara riskfaktorer för komplikationer vid RSV-infektion (respiratoriskt syn-cytialvirus) under de första levnadsåren. Ett flertal stu-dier har visat att profylaktisk behandling med den mo-noklonala antikroppen palivizumab minskar risken för behov av sjukhusvård vid RSV-infektion hos barn med allvarligt medfött hjärtfel. På grund av den stora varia-tionen av olika typer av medfödda hjärtfel har det varit svårt att definiera vilka grupper av dessa barn som ska få profylaxbehandling. Internationellt och även i Sverige utarbetades tidigt riktlinjer för användningen av palivi-zumab och nyligen uppdaterade Svensk Barnkardiolo-gisk Förening sina riktlinjer för användningen. Flera hälsoekonomiska studier har genomförts avseende an-vändningen av palivizumab hos hjärtsjuka barn, dock med varierande resultat.

finns sedan länge hjärttransplantation som en sista utväg. Detta utförs på ungefär tio barn per år i landet.

Sedan ett par decennier har diagnostik av medfödda hjärtfel varit möjlig redan under fostertiden och denna ut-veckling har ökat tydligt under det senaste decenniet. Detta har medfört att fler foster med komplicerade medfödda hjärtfel aborteras.

Erfarenheter i Sverige av RSV-infektioner hos hjärtsjuka barnI två studier baserade på förhållandena i Stockholmsregionen före och efter introduktionen av förebyggande behandling med palivizumab (13,14) fann man att 32 av 500 (6,4 %) barn med medfött hjärtfel som inte hade fått förebyggande behandling hade sjukhusvårdats för RSV-infektion under perioden 1998–2002. Tyvärr studerades inte effekten av be-handling med palivizumab hos barn med medfött hjärtfel. I en annan svensk studie avseende sjukhusvård och sjuk-domsförlopp vid RSV-infektion hos 420 barn som under åren 1999–2002 opererats för medfött hjärtfel före två års ålder, fann man att 6,2 % av dessa vårdats på sjukhus för RSV-infektion (15). I denna studie fann man att inte mindre än 29,3 % av barnen också hade andra sjukdomstillstånd förutom hjärtfelet, exempelvis Downs syndrom eller lung-sjukdomar, och att andelen fall som vårdats på sjukhus för RSV-infektion var klart högre i denna grupp; 13,8 %. De flesta barn som krävde sjukhusvård för RSV-infektion var under sex månader. Inget barn avled som en direkt följd av RSV-infektionen.

I en studie av hjärtsjuka barn under två års ålder under säsongerna 2010–2011 och 2011–2012 fann man att 66 av 1 728 barn (3,8 %) vårdats på sjukhus för RSV-infektion (16). Den relativa risken för sjukhusvård av hjärtsjuka barn på grund av RSV-infektion i jämförelse med barn utan hjärt-sjukdom var 2,06 (95 % KI 1,6–2,6; p < 0,0001). I en utvär-dering av följsamheten till de svenska rekommendationerna för profylaktisk behandling med palivizumab, fann man att endast 49 % av barnen som föddes före RSV-säsongen och 25 % av dem som föddes under säsongen hade fått behand-ling. Tre av de tio barn som hade fått profylax men som ändå sjukhusvårdats för RSV-infektion hade kromosomrubbning-ar. Endast ett av dessa barn krävde respiratorvård i samband med infektionen och i tre fall fick tidpunkten för operation skjutas fram. Inget av dessa barn avled på grund av RSV-infektion.

Rekommendationer för profylax mot RSV-infektioner – internationellt och nationelltEn klar svårighet vid studier av effekten av RSV-profylax för barn med hjärtsjukdom är den stora variationen av medfödda hjärtfel. Risken för komplikationer vid RSV-infektion hos

ett hjärtsjukt barn kan mycket väl variera mellan de olika hjärtfelen, men med en totalt sett liten risk för behov av sjukhusvård vid RSV-infektion och med endast få patienter i de olika undergrupperna är skillnader svåra att påvisa. Trots att man i de två enda randomiserade, kontrollerade studierna som genomförts för att studera effekten av profylax med pa-livizumab hos barn med allvarliga medfödda hjärtfel (5,6) involverat inte färre än 1 287 respektive 1 236 patienter, var antalet patienter för få för att tillåta en jämförelse mellan barn med olika typer av medfödda hjärtfel.

I en aktuell och omfattande analys (17) avseende profylax med palivizumab sammanfattas att behandlingen effektivt minskar incidensen för allvarlig RSV-infektion i de nedre luftvägarna hos såväl barn med kronisk lungsjukdom eller prematurt födda barn som hos barn med ett allvarligt med-fött hjärtfel. Två randomiserade, kontrollerade multicenter-studier avseende barn med medfödda hjärtfel har genom-förts, en för jämförelse mellan profylax med palivizumab och placebo (5) och en för jämförelse mellan profylax med palivizumab och motavizumab (6). I den senare påvisades ingen skillnad mellan preparaten avseende effekten på behov av sjukhusvård vid RSV-infektion hos barn med allvarligt medfött hjärtfel. Däremot sågs en högre incidens av aller-giska reaktioner efter profylax med motavizumab. Resulta-ten av effekten hos palivizumab var jämförbara mellan de två studierna. En Cochraneanalys (17) omfattade även analys av de hälsoekonomiska effekterna av profylax med palivizumab i de olika riskgrupperna, men trots en mycket ingående genomgång av litteraturen kvarstår osäkerhet vid uppskatt-ningen av kostnadseffektiviteten. Skäl till de varierande re-sultaten i dessa hälsoekonomiska studier är till viss del olikheter i de studerade patientmaterialen, men skillnader i utfall sågs även mellan studier beroende på om läkemedelsfö-retaget varit delaktigt i finansieringen av studierna eller inte. I en systematisk översikt och metaanalys av mortalitet och morbiditet i de olika riskgrupperna påvisades också en minskning av dödlighet och behov av sjukhusvård hos hög-riskbarn som fått palivizumab som profylax (18).

Initialt, efter den omfattande randomiserade, placebo-kontrollerade multicenterstudien (5), utarbetades i USA och Europa riktlinjer för användning av profylax mot RSV-infek-tioner hos barn med allvarliga medfödda hjärtfel (7,8). Riktlinjerna i Sverige var mer restriktiva avseende använd-ningen av palivizumab, med begränsning till barn under ett års ålder med allvarliga medfödda hjärtfel (9).

Nyligen reviderades dessa riktlinjer i USA, med en klart mer restriktiv hållning med en sänkt övre åldersgräns till ett år och begränsning till barn som medicineras för hjärtsvikt (7). Man har preciserat att barn med förmaksseptumdefekt, mindre hål i kammarskiljeväggen, förträngning i lungartär-klaffen, lindrig eller måttlig förträngning i aortaklaffen, lindrig coarctatio aortae samt öppetstående ductus arterio-sus inte ska få profylax. Detta gäller även barn som genom-gått korrektiv kirurgi med så gott resultat att de inte behöver fortsatt medicinering för hjärtsvikt. Barn med hjärtmuskel-sjukdom som är så lindrig att farmakologisk behandling inte krävs ska inte heller ges profylax. Avsteg från riktlinjen att barn över ett års ålder inte bör få RSV-profylax kan dock ske för barn som genomgått hjärt-lungmaskinkirurgi och om barnet kräver fortsatt medicinering för hjärtsvikt eller för de barn som står på väntelista för hjärttransplantation.



”Variationen av medfödda hjärtfel innebär svårigheter att studera effekten av RSV-profylax”



I stort överensstämmer dessa riktlinjer med de svenska (9). En ytterligare precisering i de svenska riktlinjerna av hand-läggning vid olika grader av specifika medfödda hjärtfel och hjärtsjukdomar är dock önskvärd, liksom hur profylaktisk behandling ska ske under olika skeden av behandlingen av hjärtsjukdomar hos barn.

Referenser1. MacDonald NE, Breese Hall C, Suffin SC, et al. Respiratory syncytial

virus infection in infants with congenital heart disease. N Engl J Med. 1982;307:397–400.

2. Fixler DE. Respiratory syncytial virus infection in children with con-genital heart disease: A review. Pediatr Cardiol. 1996;137:163–8.

3. Khongphatthanayothin A, Wong P, Samara Y, et al. Impact of respira-tory syncytial virus infection on surgery for congenital heart disease: Postoperative course and outcome. Crit Care Med. 1999;27:1974–81.

4. Johnson S, Oliver C, Prince GA, et al. Development of a humanized monoclonal antibody (MEDI-493) with potent in vitro and in vivo activity against respiratory syncytial virus. J Infect Dis. 1997;176:1215–24.

5. Feltes TF, Allison AK, Meissner HC, et al. Palivizumab prophylaxis reduces hospitilization due to respiratory syncytialvirus in young children with hemodynamically significant congenital heart disease. J Pediatr. 2003;143:532–40.

6. Feltes TF, Sondheimer HM, Tulloh RM, et al. A randomized control-led trial of motavizumab versus palivizumab for the prophylaxis of serious respiratory syncytial virus disease in children with hemodyna-mically significant congenital heart disease. Pediatr Res. 2001;70:186–91.

7. American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Diseases and Bronchiolitis Guidelines Committee. Updated guidance for pali-vizumab prophylaxis among infants and young children at increased risk of hospitalization for respiratory syncytial virus infection. Pedia-trics. 2014;134:415–20.

8. Tulloh RMR, Feltes TF. The European forum for clinical management against the respiratory syncytial virus in infants and young children with congenital cardiac disease. Cardiol Young. 2005;15:274–8.

9. Handläggning av RSV-infektion hos hjärtsjuka barn – kompletterande information. Information från Läkemedelsverket. 2004;4:29–31.

10. Yount LE, Mahle WT. Economic analysis of palivizumab in infants with congenital heart disease. Pediatrics. 2004;114:1606–11.

11. Bentley A, Filipovic I, Gooch K, et al. A cost-effectiveness analysis of respiratory virus (RSV) prophylaxis in infants in the United Kingdom. Healt Economics Review. 2013;3:1–12.

12. Sunnegårdh J. Barnkardiologi – en översikt. 2:a upplagan. Studentlit-teratur; 2014.

13. Eriksson M, Bennet R, Rotzen-Östlund, et al. Population-based rates of severe respiratory syncytial virus infection in children with and without risk factors, and outcome in tertiary care setting. Acta Paedi-atr. 2002;91:593–8.

14. Henckel E, Luthander J, Berggren, et al. Palivizumab prophylaxis and hospitilization for respiratory syncytial virus disease in the Stockholm infant population, 1999 through 2002. Pediatr Infect Dis J. 2004;23:1–5.

15. Sunnegårdh J, Jansson J, Nygren A. Respiratory syncytial virus (RSV) infection in infants with significant congenital heart disease (abstract). Association for European Paediatric Cardiology, XXXIX Annual meeting, Munich, 19–22 May, 2004. Cardiol Young. 2004;14 (Suppl. 2):87–8.

16. Granbom E, Fernlund E, Sunnegårdh J, et al. Evaluating national guidelines for the prophylactic treatment of respiratory syncytial virus in children with congenital heart disease. Acta Paediatr. 2014;103:840–5.

17. Andabaka T, Nickerson JW, Rojas-Reyes MX, et al. Monoclonal anti-body for reducing the risk of respiratory syncytial virus infection in children (Review). The Cochrane Library. 2013;4:1–105.

18. Checcia PA, Nalysnyk L, Fernandes AW, et al. Mortality and morbi-dity among infants at high risk for severe respiratory syncytial virus infection receiving prophylaxis with palivizumab: A systematic review and meta-analysis. Pediatr Crit Care Med. 2011;2:580–8.


InledningErfarenheter sedan 75 år tillbaka visar att det inte finns någon farmakologisk behandling av bronkiolit som gör skillnad på gruppnivå.

Tidigt stod det klart att diagnosen bronkiolit inte var klart avgränsad. Reynolds skrev 1963 om detta problem: ”a spectrum of pulmonary diseases which merges with bronchitis on the one hand and with bronchopneumonia on the other” (1). Wright (1965) såg också dilemmat: ”the most frequent differ-ential problem is the distinction between viral bronchitis,

asthmatic bronchitis and bacterial infection of the lower respi-ratory tract” (2). Angående behandling skrev Reynolds: ”oxygen is vitally important, there is little convincing evidence that any other therapy is consistently or even occasionally use-ful”, och Wright: ”a self-limited disease, the principle of primum non nocere should temper frustrated anxiety to do something”. Under de följande åren kom upprepade gånger översiktsartik-lar som konstaterade att det saknades underlag för farmako-logisk behandling, samtidigt som man underströk betydelsen av understödjande behandling.

Under 2014 har ytterligare tre artiklar publicerats, som be-kräftar bristen på farmakologisk behandling (3–5). Vid be-dömning av rekommendationer måste man vara medveten om att det som på den amerikanska kontinenten kallas för bronkiolit i Europa benämns obstruktiv bronkit. Bronkiolit används i Europa för yngre barn som inte tidigare haft and-ningsbesvär.

Vid ett möte med Excellence in Pediatrics 2010 diskutera-des bronkiolitbehandling mot bakgrund av tänkbara teore-tiska verkningsmekanismer (Tabell I). Slutsatsen var att ingen av dessa behandlingar i flera kontrollerade studier åstadkommit någon statistiskt signifikant skillnad hos pa-tienterna.

Nedan följer korta kommentarer i relation till Tabell I och ett stort antal översiktsartiklar. Som framgår av Ta-bell II har tretton typer av behandlingar bedömts flera gånger i Cochrane-översikter. Dessa referenser finns ej i referenslistan men nås lättast via www.pubmed.gov alter-nativt www.cochranelibrary.com; många uppdateras regel-bundet och har flera äldre versioner.



Behandling vid RSV-infektionRutger Bennet, Margareta Eriksson

”Avsaknaden av farmakologisk behandling gör understödjande behandling mer väsentlig”

SammanfattningDet är sedan länge känt att det inte finns någon effektiv farmakologisk behandling av infektion med respirato-riskt syncytialvirus (RSV). Ett stort antal Cochrane-översikter har bekräftat detta.

Bedömningen av effekten försvåras av att man sätter olika diagnoser vid fynd av RSV, från obstruktiv bron-kit till bronkiolit och pneumonit. Åtgärder som ofta används (utan evidens) är behandling med bronkdila-tantia och/eller kortison samt sjukgymnastik. Adrena-lin har visat sig ha kortvarig effekt men påverkar inte svårighetsgrad eller vårdtid.

Hyperton koksaltlösning (3–7 %) har under senare år varit föremål för flera studier utan att man överty-gande har kunnat visa någon skillnad mot standard-behandling, som oftast består av koksaltinhalationer (0,9 %), slemsugning och understödjande behandling.

Inte heller antivirala läkemedel eller antibiotika har visats ha någon effekt.

Avsaknaden av farmakologisk behandling gör un-derstödjande behandling desto mer väsentlig. Denna omfattar syrgas, mobilisering och borttagande av slem samt förebyggande av dehydrering och näringsbrist med hjälp av sondmatning. En syrgassaturation på 90 % anses tillräcklig hos ett stabilt barn (Hb-O2-dissocia-tionskurvan är nästan horisontell över 90 %).

Tabell I. Olika behandlingar vid RSV-infektion.

Eftersträvad effekt Modaliteter

Förbättrat luftflöde CPAP, andningsgymnastik, bronkdilatation

Minskad slemhinneinflammation Steroider, leukotrienantagonister

Minskat slemhinneödem Näsdroppar, adrenalin

Slemmobilisering Hyperton koksaltlösning



InhalationsbehandlingBronkdilatantiaI 30 studier inkluderande 1 992 barn från tolv länder fann man ingen bestående effekt av bronkdilatantia, såsom olika typer av beta-2-stimulerare. Man har i stället i 19 studier omfattande 2 256 barn diskuterat om alfa-2-stimulering med adrenalin skulle kunna minska ödemet. Behandling med adrenalin ledde till en kortvarig förbättring men påver-kade inte vårdtidens längd. Bristen på effekt stöds av en norsk studie där man inte fann någon skillnad mellan adre-nalin- respektive koksaltinhalationer (6). Man fann dessutom att behandling vid behov i stället för vid regelbundna tider var att föredra (dock inses lätt att man ändå kan behöva ha regelbundna tider på en avdelning där arbetet behöver fördelas).

KortisonKortison har studerats i 17 studier inkluderande 2 596 barn utan att man funnit någon effekt. Tänkvärd är den studie med avsikt att undersöka cytokiner i trakealsekret hos svårt sjuka barn som behandlades med dexametason (7). Man fann ingen skillnad på nivåerna av tolv olika cytokiner jämfört med placebobehandling. Ett intressant fynd var i stället att den grupp som fått steroider hade mer RS-virus kvar, det vill säga steroider försenade elimineringen av RS-virus. I en multicenterstudie från Kanada har man studerat en kombination av adrenalin och dexametason, men inte heller där fann man någon skillnad mellan olika behand-lingsgrupper (8).

Hyperton koksaltlösningHyperton koksaltinhalation är i dag ett mycket aktuellt ämne och föremål för flera olika studier. Som verkningsme-kanism föreslås en slemlösande effekt och minskning av

Tabell II. Cochrane-översikter*.

Behandling År Förstaförfattare

CPAP 2015 Jat KR

Antibiotika 2014 Spurling GK

Bronkdilatantia (beta-2-agonister) 2014 Gadomski AM

Högflödesgrimma 2014 Begg S

Hyperton koksaltlösning 2013 Zhang L

Glukokortikoider 2013 Fernandes RM

Deoxyribonukleas 2012 Enriquez A

Sjukgymnastik 2012 Roqué i Figuls M

Adrenalin 2011 Hartling L

Syrgas 2009 Rojas MX

Ribavirin 2007 Ventre K

Immunoglobulin 2006 Fuller H

Antikolinergika 2005 Everard ML

*Översikterna återfinns på www.cochranelibrary.com.

Tabell III. Studier av hyperton koksaltlösning, publicerade efter Cochrane-översikten 2013.

Förstaförfattare År Effekt

Zhang (ledare) (10) 2015 Ingen slutsats

Cunningham (ledare) (11) 2014 Ingen slutsats

Sharma B (13) 2013 Ingen skillnad

Nenna R (14) 2013 Ingen skillnad

Florin T (15) 2014 Ingen förbättring efter behandling på akut-mottagning

Wu S (16) 2014 Färre inläggningar i slutenvård från akut-mottagning

Teunissen J (17) 2014 Ingen skillnad

Jacobs J (18) 2014 Ingen skillnad

Everard M (19) 2014 Ingen skillnad

NCTQ Pågår

slemhinneödemet, vilket i sin tur skulle minska luftvägsmot-ståndet. I en Cochrane-översikt från 2013 av elva studier omfattande 1 090 barn kommer man fram till att det finns ett visst stöd för att en treprocentig koksaltlösning minskar såväl behovet av inläggning som vårdtiden (9). En av förfat-tarna till denna Cochrane-översikt har i en ledare i januari 2015 utökat analysen med ytterligare två studier och fann då inte längre någon minskning av vårdtiden (10). Vid separat analys av de fyra studier där flera doser gavs på akutmottag-ningen blev det en signifikant minskning av antalet barn som krävde sjukhusvård. I en färsk ledare diskuterar Cunning-ham problemet och sammanfattar resultatet från fyra nya stora studier där man inte funnit någon skillnad (11,12). I Tabell III sammanfattas det som publicerats efter Cochra-ne-översikten 2013. I samtliga nämnda översiktsartiklar tar författarna upp frågan om hyperton koksaltlösning utan att ta ställning för eller emot. Man framhåller dock att åtgärden som sådan inte är förenad med några komplikationer (4,5).

Annan behandlingSugning i näsan eller djupare i farynx, utfört i anslutning till inhalationer, har studerats i ett arbete (20). Man fann att djupa sugningar var förenat med längre vårdtid, vilket even-tuellt kan förklaras av att det var svårare sjuka barn som be-hövde detta. Sugning i näsan mer sällan än var fjärde timme förlängde också vårdtiden. Det finns ingen studie som har tittat på kombination av inhalation av fysiologisk koksaltlös-ning (som vanligen används i Sverige) och sugningar i förhål-lande till ingen behandling alls. Intrycket är dock att dessa åtgärder är värdefulla som stödjande behandling.

Sjukgymnastik är ytterligare ett sätt att hjälpa till med sekretmobilisering. I en Cochrane-översikt har man sam-manfattat resultatet från nio kliniska prövningar inklude-rande 891 barn utan att ha funnit någon skillnad mellan behandlade och obehandlade.

Andra preparat som används för astma och obstruktiv bronkit är antikolinergika och leukotrienhämmare. Antiko-linergika (ipratropiumbromid) har studerats i sex studier omfattande 321 barn utan någon klar skillnad i relation till placebo eller beta-2-stimulerare. Leukotrienhämmare (mon-telukast) för behandling av långdragna symtom efter det akuta skeendet har bedömts i ett översiktsarbete. Vid en analys av fyra studier med 1 430 spädbarn fann man ingen eller endast marginell effekt (21).

Deoxyribonukleas är ett rekombinant enzym som bryter ner och underlättar borttagandet av slem (används inom CF-vård). Det har studerats i tre studier med 333 barn utan att man fann någon nytta jämfört med placebo.

Antiviral behandlingRibavirin är ett antiviralt läkemedel med bred aktivitet. För att vara effektivt mot RSV krävs att preparatet inhaleras under 20 timmar per dygn. Tidiga studier visade på viss ef-fekt med kortare längd på till exempel respiratorvård. Prepa-ratet användes i viss utsträckning under en tioårsperiod. Efter att en Cochrane-översikt konstaterat tveksamt terapeu-tiskt värde har användandet helt upphört utom till vissa im-munsupprimerade patienter.

Det finns nu äntligen två antivirala medel i tidig utveck-

ling (22). Oralt GS-5806 hindrar virusinträde i cellen, har testats på vuxna och visat sig minska virusmängden efter in-tranasal inokulation hos tidigare friska individer (23).

Betydelsen av RSV-immunoglobulin i injektion för be-handling av svår RSV-infektion hos högriskbarn har analyse-rats i en Cochrane-översikt där man inkluderat fyra studier med 311 huvudsakligen riskbarn. Man fann inte någon skillnad i förhållande till placebo.

AntibiotikaBakteriella superinfektioner är sällsynta och det finns sju studier med sammanlagt 824 barn som inte ger stöd för att antibiotika generellt förbättrar vården vid bronkiolit. Det kan inte uteslutas att det finns vissa subgrupper som har nytta av behandlingen. Som tidigare nämnts är en sådan subgrupp svårt sjuka barn i behov av intensivvård (24). Tecken på bakteriell superinfektion har med strikta kriterier, inklusive påvisande av växt i bronksköljvätska eller trakealse-kret, påvisats hos 20–30 % av barn som kräver intensivvård. Vid val av antibiotika bör man välja ett preparat som täcker Haemophilus influenzae, då detta var det vanligaste fyndet.

SyrgasbehandlingAlltsedan RSV först beskrevs har tillförsel av extra syrgas framhållits som en viktig del av behandlingen. Problemet är att det är svårt att definiera när detta är nödvändigt. Inte enbart saturationsgränsen bör styra behandlingen. Symtom som takypné, takykardi och utmattning kan visa behov av syrgasbehandling, trots saturation inom accepterade grän-ser. Som nämns i bakgrundsdokumentet ”Respiratoriskt syncytialvirus – bakgrund” används olika rekommendatio-ner för vilket SpO2 som ska vara gräns för inläggning respek-tive utskrivning: i USA 90 %, i Europa 94 %. Skillnaden i syrgasinnehåll i blod är marginell då Hb-O2-dissociations-kurvan är nästan horisontell över 90 %. I en nyligen publice-rad studie från Kanada fick man etikkommitténs tillstånd att använda sig av en manipulerad oximeter som visade 3 % för höga värden (vid värden över 88 %) (25). Studien utfördes på i övrigt friska barn äldre än fyra veckor. Manipulationen ledde till 15 % färre sjukhusinläggningar utan att man kunde se några komplikationer. Det är möjligt att man behöver använda ett något högre värde hos ett barn som vid inlägg-ning inte är stabilt och riskerar att försämras, medan man vid utskrivning av ett stabilt barn kan använda den lägre gränsen.

När syrgas behövs kan den administreras på olika sätt. Fyra studier på 479 barn har inte kunnat svara på frågan vilket administreringssätt som är bäst. Under senare år har det blivit vanligare att ge syrgas via högflödessystem där barnet får befuktad, varm syrgas med högt flöde. Det höga flödet ger ett visst CPAP och minskar andningsarbetet



”Inte enbart saturations-gränsen bör styra behandlingen med extra syrgas”



(26,27). En fördel med högflödessystem är dess säkerhet och att det kan användas på en vanlig vårdavdelning i mot-sats till nasal eller intuberad CPAP. En Cochrane-översikt fann elva studier som dock inte gick att utvärdera då man inte haft matchade kontroller. Det finns ett antal pilotstudier där man i efterhand identifierat en historisk kontrollgrupp. Högflödessystem medförde minskat behov av intensivvård, men ingen skillnad vad gäller vårdtidens längd (28). I dessa studier har man funnit att cirka 10–20 % av patienterna är non-responders som kan identifieras tidigt.

Understödjande behandlingDet är helt naturligt att man inför ett litet barn med RSV-infektion känner en uppgivenhet eftersom det inte finns någon behandling. Denna uppgivenhet får dock inte leda till att man försummar omvårdnaden.

I ett arbete från en samarbetsgrupp med önskan att minska onödiga åtgärder inom pediatrik (practices of unpro-ven benefit) fick man i uppgift att lista de fem viktigaste åt-gärderna. Fyra berörde just bronkiolitbehandling, nämligen röntgen, kortisonbehandling, bronkdilatantia och kontinu-erlig syrgasmätning (29). Ett stort antal projekt har försökt att få bort dessa ”onödiga” åtgärder, med varierande fram-gång (30).

God allmän omvårdnad inkluderar som diskuterats ovan extra syrgas samt mobilisering av slem med sugning före och efter näsdroppar och eventuell inhalation med koksalt.

Många barn har matningssvårigheter och det är viktigt att förebygga dehydrering och undernutrition. Detta åstad-koms bäst med täta mål eller sondmatning. Från vissa håll har det funnits en oro att sondmatning kan belasta tarmen för mycket och leda till aspiration. Studier har dock visat att sondmatning i normalfallet är säkert och lika bra som intra-venös vätska (31).

Till sist får man inte glömma att för barn med annan grundsjukdom är optimal behandling av denna väl så viktig.

Referenser1. Reynolds EO, Cook CD. The treatment of bronchiolitis. J Pediatr.

1963;63:1205–7.2. Wright FH, Beem MO. Diagnosis and Treatment: Management of

Acute Viral Bronchiolitis in Infancy. Pediatrics. 1965;35:334–7.3. Ralston S, Hill V. Incidence of apnea in infants hospitalized with re-

spiratory syncytial virus bronchiolitis: a systematic review. J Pediatr. 2009;155:728–33.

4. Schroeder AR, Mansbach JM. Recent evidence on the management of bronchiolitis. Curr Opin Pediatr. 2014;26:328–33.

5. Öymar K, Skjerven HO, Mikalsen IB. Acute bronchiolitis in infants, a review. Scand J Trauma Resusc Emerg Med. 2014;22:23.

6. Skjerven HO, Hunderi JO, Brugmann-Pieper SK, et al. Racemic adrenaline and inhalation strategies in acute bronchiolitis. N Engl J Med. 2013;368:2286–93.

7. Somers CC, Ahmad N, Mejias A, et al. Effect of dexamethasone on respiratory syncytial virus-induced lung inflammation in children: results of a randomized, placebo controlled clinical trial. Pediatr Al-lergy Immunol. 2009;20:477–85.

8. Plint AC, Johnson DW, Patel H, et al. Epinephrine and dexametha-sone in children with bronchiolitis. N Engl J Med. 2009;360:2079–89.

9. Zhang L, Mendoza-Sassi RA, Wainwright C, et al. Nebulised hyper-tonic saline solution for acute bronchiolitis in infants. Cochrane Data-base Syst Rev. 2013;7:CD006458.

10. Zhang L. Multiple-dose hypertonic saline decreases bronchiolitis ad-missions. J Pediatr. 2015;166:206–8.

11. Cunningham S, Unger SA. Nebulised hypertonic saline in bronchio-litis: take it with a pinch of salt. Thorax. 2014;69:1065–6.

12. Ralston SL, Lieberthal AS, Meissner HC, et al. Clinical practice gui-deline: the diagnosis, management, and prevention of bronchiolitis. Pediatrics. 2014;134:e1474–502.

13. Sharma BS, Gupta MK, Rafik SP. Hypertonic (3 %) saline vs 0.93 % saline nebulization for acute viral bronchiolitis: a randomized control-led trial. Indian Pediatr. 2013;50:743–7.

14. Nenna R, Papoff P, Moretti C, et al. Seven percent hypertonic sali-ne--0.1 % hyaluronic acid in infants with mild-to-moderate bronchio-litis. Pediatr Pulmonol. 2014;49:919–25.

15. Florin TA, Shaw KN, Kittick M, et al. Nebulized hypertonic saline for bronchiolitis in the emergency department: a randomized clinical trial. JAMA Pediatr. 2014;168:664–70.

16. Wu S, Baker C, Lang ME, et al. Nebulized hypertonic saline for bronchiolitis: a randomized clinical trial. JAMA Pediatr. 2014;168:657–63.

17. Teunissen J, Hochs AH, Vaessen-Verberne A, et al. The effect of 3 % and 6 % hypertonic saline in viral bronchiolitis: a randomised control-led trial. Eur Respir J. 2014;44:913–21.

18. Jacobs JD, Foster M, Wan J, et al. 7 % Hypertonic saline in acute bronchiolitis: a randomized controlled trial. Pediatrics. 2014;133:e8–13.

19. Everard ML, Hind D, Ugonna K, et al. SABRE: a multicentre rando-mised control trial of nebulised hypertonic saline in infants hospitali-sed with acute bronchiolitis. Thorax. 2014;69:1105–12.

20. Mussman GM, Parker MW, Statile A, et al. Suctioning and length of stay in infants hospitalized with bronchiolitis. JAMA Pediatr. 2013;167:414–21.

21. Peng WS, Chen X, Yang XY, et al. Systematic review of montelukast’s efficacy for preventing post-bronchiolitis wheezing. Pediatr Allergy Immunol. 2014;25:143–50.

22. Murray J, Saxena S, Sharland M. Preventing severe respiratory syncy-tial virus disease: passive, active immunisation and new antivirals. Arch Dis Child. 2014;99:469–73.

23. DeVincenzo JP, Whitley RJ, Mackman RL, et al. Oral GS-5806 acti-vity in a respiratory syncytial virus challenge study. N Engl J Med. 2014;371:711–22.

24. Levin D, Tribuzio M, Green-Wrzesinki T, et al. Empiric antibiotics are justified for infants with respiratory syncytial virus lower respira-tory tract infection presenting with respiratory failure: a prospective study and evidence review. Pediatr Crit Care Med. 2010;11:390–5.

25. Schuh S, Freedman S, Coates A, et al. Effect of oximetry on hospitali-zation in bronchiolitis: a randomized clinical trial. JAMA. 2014;312:712–8.

26. Milesi C, Baleine J, Matecki S, et al. Is treatment with a high flow nasal cannula effective in acute viral bronchiolitis? A physiologic study. In-tensive Care Med. 2013;39:1088–94.

27. Pham TM, O’Malley L, Mayfield S, et al. The effect of high flow nasal cannula therapy on the work of breathing in infants with bronchiolitis. Pediatr Pulmonol. 2014 [Epub ahead of print].

28. Mayfield S, Bogossian F, O’Malley L, et al. High-flow nasal cannula oxygen therapy for infants with bronchiolitis: pilot study. J Paediatr Child Health. 2014;50:373–8.

29. Quinonez RA, Garber MD, Schroeder AR, et al. Choosing wisely in pediatric hospital medicine: five opportunities for improved health-care value. J Hosp Med. 2013;8:479–85.

30. Ralston S, Garber M, Narang S, et al. Decreasing unnecessary utiliza-tion in acute bronchiolitis care: results from the value in inpatient pe-diatrics network. J Hosp Med. 2013;8:25–30.

31. Oakley E, Borland M, Neutze J, et al. Nasogastric hydration versus intravenous hydration for infants with bronchiolitis: a randomised trial. Lancet Respir Med. 2013;1:113–20.

”Det är viktigt att före-bygga dehydrering och undernutrition”

RSV hos immunsupprimeradeEpidemiologiRSV är sedan 25 år tillbaka en identifierad orsak till svåra och även dödliga infektioner hos patienter som är höggradigt immunsupprimerade, såsom benmärgs-/stamcellstransplan-terade och patienter som genomgått lungtransplantation. I de tidigast rapporterade studierna var dödligheten i RSV-pneumoni mycket hög, vilket åtminstone till en del kunde förklaras av att infektionerna diagnostiserades sent i förlop-pet, inte sällan i samband med obduktion. Under den tid som gått sedan dessa tidiga rapporter har prognosen till synes förbättrats, men RSV-pneumoni efter allogen stam-cellstransplantation har fortfarande en hög dödlighet (1–3).

Risken för RSV-infektioner hos immunsupprimerade pa-tienter beror i första hand på RSV-epidemiologin i det omgi-vande samhället (4) men också på en hög risk för spridning inom sjukvårdsenheter. Detta har tydligt visats i flera studier som använt molekylärbiologiska tekniker för att typa stammar vid utbrottssituationer på transplantationsavdelningar (4,5).

Riskfaktorer för svår RSV-sjukdomPatienter med uttalad immunhämning, exempelvis de som genomgått allogen stamcellstransplantation, löper störst risk att utveckla nedre luftvägsinfektioner/pneumoni och pro-gression till respirationsinsufficiens och död. Risken för nedre luftvägsinfektioner/pneumoni har i olika publicerade studier legat mellan 0−68 % (medeltal 38 %) och risken för död vid RSV-pneumoni har varierat mellan 0−70 % (medeltal 32 %) (6). Andra ”måttligt” immunsupprimerade patient-grupper verkar ha mindre risk för svåra infektioner, till ex-empel patienter som genomgått autolog stamcellstransplan-tation, patienter med hematologisk eller annan malignitet, eller organtransplanterade patienter (7). Barn med kongeni-tala immundefekter såsom SCID (severe combined immune deficiency) löper stor risk för att utveckla långdragna RSV-infektioner som kan utvecklas till svår pneumoni och and-ningsinsufficiens.

Ett flertal studier har analyserat riskfaktorer för nedre luftvägsinfektion/pneumoni hos stamcellstransplanterade patienter. Den viktigaste riskfaktorn är lågt lymfocytantal vilket identifierats i ett flertal studier. I en nyligen publicerad studie har det också visats att risken ökar gradvis med sjun-kande lymfocytantal från i princip ingen risk hos patienter med lymfocytantal > 1,0 × 109/l till närmare 50 % hos pa-tienter med lymfocytopeni < 0,1 × 109/l (1). Andra riskfakto-rer som identifierats är högre ålder, neutropeni < 0,5 × 109/l, rökning, totalkroppsbestrålning och transplantation med obe-släktad eller mismatched stamcellsgivare (1,6). RSV-infektion har också associerats med en sen utveckling av andnings- påverkan hos stamcells- och lungtransplanterade patienter. Detta har föreslagits bero på en immunologisk effekt av T-celler mot bronkioli, men detta är så här långt en obevisad hypotes (8,9).

BehandlingDet enda i Sverige godkända läkemedlet för behandling av RSV-infektion är ribavirin (Virazole) i inhalationsform. In-dikationen är behandling av RSV-infektion hos bland annat immunsupprimerade barn. Det finns endast begränsade data för behandling av vuxna. Det har inte genomförts några kontrollerade studier på immunsupprimerade patienter som är tillräckligt stora för att tillåta slutsatser om effektivitet. Den enda hittills genomförda randomiserade, placebokon-trollerade studien inkluderade endast 14 patienter (10). Det har därutöver publicerats ett större antal okontrollerade studier med användning av olika former av ribavirin, givet



RSV-infektion vid immunsuppression samt hos vuxna och äldrePer Ljungman

”RSV-pneumoni efter allogen stamcellstransplantation har fortfarande hög dödlighet”

SammanfattningRSV (respiratoriskt syncytialvirus) är en allvarlig patogen hos gravt immunsupprimerade patienter, framför allt efter allogen stamcellstransplantation. Ut-veckling av nedre luftvägsinfektion/pneumoni har rapporterats hos cirka 40 % av dessa patienter och risken för död i RSV-pneumoni har rapporterats vara cirka 30 %. Patienter med mindre grad av immunhämning har lägre risk för utveckling av svåra komplikationer orsakade av RSV. Riskfaktorer för svår RSV-infektion är framför allt lymfocytopeni. Ribavirin är den mest studerade antivirala substansen vid RSV-infektion men det finns inga kontrollerade studier. Ribavirin gavs tidi-gare huvudsakligen som inhalation men har under se-nare år framför allt givits peroralt. Sammanställningar av publicerade rapporter talar för att behandling med ribavirin minskar risken för utveckling av nedre luft-vägsinfektion/pneumoni och minskar dödligheten vid RSV-pneumoni hos stamcellstransplanterade patienter. Ribavirin är teratogent och får därför inte ges till gra-vida. Den vanligaste biverkningen av peroralt givet ribavirin är hemolytisk anemi. Tillägg av intravenöst immunglobulin (IVIG) kan eventuellt förbättra behandlingseffekten vid svår RSV-infektion hos im-munsupprimerade.

RSV är också en betydelsefull patogen hos framför allt äldre individer och patienter med kronisk obstruk-tiv lungsjukdom (KOL). Det finns inga publicerade studier av specifik antiviral behandling för RSV-infek-tion i dessa patientgrupper.



som inhalation såväl som peroralt eller intravenöst (7,11–14). I en systematisk sammanställning av resultaten av dittills publicerade studier visade Shah och Chemaly att ribavirin givet mot RSV vid övre luftvägsinfektion, oavsett adminis-treringsform, minskade risken för progress till nedre luft-vägsinfektion/pneumoni från 44 till 16 % (3). När ribavirin gavs vid redan utvecklad nedre luftvägsinfektion/pneumoni, med eller utan tillägg av immunglobulin, minskade dödlig-heten till cirka hälften (från 80 till 36 %) (3). Shah et al. rapporterade också en större patientserie som behandlats med ribavirin i inhalationsform, där man dels fann bättre resultat för patienter behandlade efter 2001, eventuellt re-presenterande diagnos tidigare i förloppet, dels en kraftigt minskad risk för progress till nedre luftvägsinfektion/pneumoni (2). Det finns dock praktiska nackdelar med att använda ribavirin som inhalationsbehandling till äldre barn och vuxna då behandlingen vanligtvis ges under 12–18 tim-mar/dag och kräver speciell utrustning. Eftersom ribavirin är teratogent krävs dessutom speciella skyddsåtgärder för behandlande sjukvårdspersonal. Det har därför funnits ett stort intresse för att testa ribavirin antingen peroralt eller intravenöst, och användningen av dessa administreringsfor-mer har också ökat under senare år i både Europa och USA. Den dos som då använts är 15–20 mg/kg kroppsvikt upp-delat på tre dagliga doser (6,7,11). Behandling verkar minska risken för progression till nedre luftvägsinfektion. Avetisyan et al. rapporterade att 0 av 16 patienter som behandlades för övre luftvägsinfektion utvecklade nedre luftvägsinfektion/pneumoni (6) – en erfarenhet som idag utökats till att 2 av 32 behandlade patienter progredierade (Ljungman, opubli-cerad observation). Marcelin et al. rapporterade 84 patienter med måttlig till svår immunsuppression, huvudsakligen pa-tienter med hematologisk malignitet med eller utan stam-cellstransplantation, som behandlades med peroralt ribavirin (15). 24 av 84 patienter utvecklade nedre luftvägs- infektion/pneumoni men samtliga överlevde.

Ribavirin har också studerats vid behandling av RSV-in-fektion efter lungtransplantation. McCurdy et al. (16) rap-porterade tolv patienter som behandlats med ribavirin i in-halationsform varav två dog av RSV-pneumoni. Li et al. jämförde i en liten retrospektiv studie peroral behandling (n = 6) och inhalationsbehandling (n = 15) med ribavirin och fann ingen skillnad i behandlingsresultaten efter sex månader (17). Glanville et al. studerade behandling med intravenöst ribavirin hos 18 patienter och rapporterade en mortalitet på 0 % och låg risk för utveckling av obstruktiv bronkiolit (18). Uckay et al. rapporterade åtta patienter med nedre luftvägsinfektion/pneumoni som inte gavs någon behandling och två patienter som fick ribavirin och palivizu-mab (19). Samtliga överlevde, oavsett om de fått behandling eller inte.

En annan fråga som har diskuterats är om antikroppsbe-handling i form av intravenöst immunglobulin (IVIG) alter-nativt RSV-specifika monoklonala antikroppar, framför allt vid behandling av nedre luftvägsinfektion/pneumoni skulle kunna ge en additiv effekt till ribavirin. Det finns inga kon-trollerade studier utan endast okontrollerade fallserier. I den systematiska sammanställningen av Shah och Chemaly fanns en tendens till lägre risk för progression till nedre luftvägsinfektion/pneumoni om ribavirin kombinerades med intravenöst immunglobulin, men denna tendens var inte statistiskt säkerställd (3). Hos patienter som behandla-des för RSV-orsakad nedre luftvägsinfektion/pneumoni sågs en statistiskt säkerställd skillnad för död (24 % risk hos patienter behandlade med inhalerat ribavirin kombinerat med immunglobulin jämfört med 50 % hos patienter som fick inhalerat ribavirin; p = 0,001). Man konstaterade dock att mortaliteten var lägre i mer moderna studier vilket gjorde tolkningen av resultaten svår. Seo et al. fann dock ingen positiv effekt av tillägg av immunglobulin till ribavirin vid behandling av RSV-orsakad nedre luftvägsinfektion/pneu-moni (20). Ytterligare en osäkerhet är att immunglobulinet som använts i studierna var av olika typer. I vissa studier användes ”standard” intravenöst immunglobulin medan man i andra studier gav ett i USA tidigare registrerat im-munglobulin med höga titrar av RSV-specifika antikroppar.

Det finns också en publicerad fas I-studie samt ett antal fallrapporter där den monoklonala antikroppen palivizu-mab (Synagis), i Sverige godkänd som RSV-profylax hos spädbarn, har använts för behandling av RSV-orsakad nedre luftvägsinfektion/pneumoni (21). Seo et al. fann ingen po-sitiv effekt på överlevnad när palivizumab använts som till-lägg till behandling med ribavirininhalationer vid nedre luftvägsinfektion/pneumoni (20).

RSV hos vuxna och äldre individerRSV har i ökande utsträckning dokumenterats som en viktig patogen hos immunkompetenta vuxna och äldre. I USA har man uppskattat att RSV årligen orsakar cirka 100 000–150 000 vårdtillfällen hos vuxna och att cirka 11 000–17 000 vuxna årligen dör av RSV (22). Högst risk har äldre med andra kroniska sjukdomar såsom KOL eller immunsuppression.

”Det enda i Sverige godkända läkemedlet för behandling av RSV-infektion är ribavirin”




Lee et al. rapporterade 607 patienter från Hong Kong, med en medelålder på 75 år och med RSV-orsakat behov av sluten vård, och jämförde med 547 patienter som under samma tid vårdades för influensa (23). Drygt 72 % av patienterna hade lunginfiltrat, 12,5 % hade bakteriella superinfektioner, 11 % krävde respiratorvård och mortaliteten efter 30 dagar var 9 %. Det var ingen skillnad i överlevnad eller antal sluten-vårdsdagar mellan patienter med RSV jämfört med de som hade influensa. I en studie från Kanada rapporterades 86 patienter som krävde sjukhusvård på grund av RSV. Medel-åldern var 74 år och 97 % hade andra underliggande kroniska sjukdomar varav en tredjedel rapporterades vara immunsupp-rimerade. Av patienterna utvecklade 52 % nedre luftvägsin-fektion/pneumoni, 15 % krävde intensivvård och 6 % dog (24). I en studie på patienter (både immunsupprimerade och inte immunsupprimerade) med sjukhusassocierad pneumoni som krävde intensivvård, hade 27 % av patienterna RSV. Falsey et al. använde en prospektiv randomiserad studie av två olika influensavacciner för att identifiera patienter > 65 år med måttlig till svår influenza-like illness (ILI) som hade RSV-infektion. Av 556 episoder med ILI var 7,4 % orsakade av RSV. Prevalensen av RSV var 7,1 % hos patienter som också hade pneumoni och 12,5 % hos patienter som krävde sjukhusvård (25).

Widmer et al. rapporterade en studie av individer som besökte en akutmottagning på grund av luftvägsinfektion. Tio per 10 000 individer över 50 år med RSV-infektion krävde sjukhusvård medan motsvarande siffra för individer under 50 år var två av 10 000 (26). I en annan studie jämför-des behovet av sjukhusvård hos individer med RSV-infektion respektive influensa och femton av 10 000 individer med RSV krävde sjukhusvård. Motsvarande siffra för influensa var tolv av 10 000. Patienterna med RSV var äldre och hade of-tare någon form av underliggande immunsuppression (27).

Det finns inga publicerade rapporter om effekten av speci-fik antiviral behandling mot RSV hos dessa patientgrupper.

Referenser1. Kim YJ, Kwon J, Lee HW et al. Respiratory syncytial virus in hemato-

poietic cell transplant recipients: factors determining progression to lower respiratory tract disease. J Infect Dis. 2014;209:1195–204.

2. Shah DP, Ghantoji SS, Shah JN, et al. Impact of aerosolized ribavirin on mortality in 280 allogeneic haematopoietic stem cell transplant reci-pients with respiratory syncytial virus infections. J Antimicrob Chemo-ther. 2013;68:1872–80.

3. Shah JN, Chemaly RF. Management of RSV infections in adult recipients of hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2011;117:2755–63.

4. Chu HY, Englund JA, Podczervinski S, et al. Nosocomial transmission of respiratory syncytial virus in an outpatient cancer center. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20:844–51.

5. Machado AF, Sallum MA, Vilas Boas LS, et al. Molecular characteriza-tion of strains of respiratory syncytial virus identified in a hematopoietic stem cell transplant outpatient unit over 2 years: community or nosoco-mial infection? Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14:1348–55.

6. Hirsch HH, Martino R, Ward KN, et al. Fourth European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL-4): guidelines for diagnosis and treatment of human respiratory syncytial virus, parainfluenza virus, metapneumovirus, rhinovirus and coronavirus. Clin Infect Dis. 2013;56:258–66.

7. Khanna N, Widmer AF, Decker M, et al. Respiratory syncytial virus infection in patients with hematological diseases: single-center study and review of the literature. Clin Infect Dis. 2008;46:402–12.

8. Erard V, Chien JW, Kim HW, et al. Airflow decline after myeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation: the role of community respiratory viruses. J Infect Dis. 2006;193:1619–25.

9. Versluys AB, Rossen JW, van Ewijk B, et al. Strong association between respiratory viral infection early after hematopoietic stem cell transplan-tation and the development of life-threatening acute and chronic alloim-mune lung syndromes. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16:782–91.

10. Boeckh M, Englund J, Li Y et al. Randomized controlled multicenter trial of aerosolized ribavirin for respiratory syncytial virus upper respira-tory tract infection in hematopoietic cell transplant recipients. Clin In-fect Dis. 2007;44:245–9.

11. Avetisyan G, Mattsson J, Sparrelid E, et al. Respiratory syncytial virus infection in recipients of allogeneic stem-cell transplantation: a retro-spective study of the incidence, clinical features and outcome. Trans-plantation. 2009;88:1222–6.

12. Harrington RD, Hooton TM, Hackman RC, et al. An outbreak of respi-ratory syncytial virus in a bone marrow transplant center. J Infect Dis. 1992;165:987–93.

13. Ljungman P, Ward KN, Crooks BN, et al. Respiratory virus infections after stem cell transplantation: a prospective study from the Infectious Diseases Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2001;28:479–84.

14. Sparrelid E, Ljungman P, Ekelöf-Andström E, et al. Ribavirin therapy in bone marrow transplant recipients with viral respiratory tract infections. Bone Marrow Transplantation. 1997;19:905–8.

15. Marcelin JR, Wilson JW, Razonable RR. Oral ribavirin therapy for re-spiratory syncytial virus infections in moderately to severely immuno-compromised patients. Transpl Infect Dis. 2014;16:242–50.

16. Mc Curdy LH, Milstone A, Dummer S. Clinical features and outcomes of paramyxoviral infections in lung transplant patients treated with riba-virin. J Heart Lung Transplant. 2003;22:745–53.

17. Li L, Avery R, Budev M et al. Oral versus inhaled ribavirin therapy for respiratory syncytial virus infection after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2012;31:839–44.

18. Glanville AR, Scott AI, Morton JM, et al. Intravenous ribavirin is a safe and cost-effective treatment for respiratory syncytial virus infection after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2005;24:2114–9.

19. Uckay I, Gasche-Soccal PM, Kaiser L, et al. Low incidence of severe respi-ratory syncytial virus infections in lung transplant recipients despite the absence of specific therapy. J Heart Lung Transplant. 2010;29:299–305.

20. Seo S, Campbell AP, Xie H, et al. Outcome of respiratory syncytial virus lower respiratory tract disease in hematopoietic cell transplant recipients receiving aerosolized ribavirin: significance of stem cell source and oxy-gen requirement. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19:589–96.

21. Boeckh M, Berrey MM, Bowden RA, et al. Phase 1 evaluation of the respiratory syncytial virus-specific monoclonal antibody palivizumab in recipients of hematopoietic stem cell transplants. J Infect Dis. 2001;184:350–4.

22. Walsh EE, Falsey AR. Respiratory syncytial virus infection in adult po-pulations. Infect Disord Drug Targets. 2012;12:98–102.

23. Lee N, Lui GC, Wong KT, et al. High morbidity and mortality in adults hospitalized for respiratory syncytial virus infections. Clin Infect Dis. 2013;57:1069–77.

24. Volling C, Hassan K, Mazzulli T, et al. Respiratory syncytial virus infec-tion-associated hospitalization in adults: a retrospective cohort study. BMC Infect Dis. 2014;14:665.

25. Falsey AR, McElhaney JE, Beran J, et al. Respiratory syncytial virus and other respiratory viral infections in older adults with moderate to severe influenza-like illness. J Infect Dis. 2014;209:1873–81.

26. Widmer K, Griffin MR, Zhu Y, et al. Respiratory syncytial virus- and human metapneumovirus-associated emergency department and hospi-tal burden in adults. Influenza Other Respir Viruses. 2014;8:347–52.

27. Widmer K, Zhu Y, Williams JV, et al. Rates of hospitalizations for respi-ratory syncytial virus, human metapneumovirus and influenza virus in older adults. J Infect Dis. 2012;206:56–62.


L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA

HumanläkemedelEn läkemedelsmonografi är Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt en övergripande värdering av läkemedlets plats i terapin. Till skillnad från produktresuméer och bipacksedlar, som måste finnas för varje godkänt läkemedel, skrivs inte monografier för alla läkemedel, men för de flesta nya substanser eller nya indikationer. Monografierna finns även att läsa på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se.

ellaOne (ulipristalacetat) – receptfrihetATC-kod: G03AD02Läkemedelsform, styrka: Tablett, 30 mg Innehavare av godkännande för försäljning: Laboratoire HRA PharmaOmbud: Takeda Pharma ABDatum för godkännande av receptfrihet: 7 januari 2015 (kommissionsbeslut) Produkten godkändes den 15 maj 2009Godkännandeprocedur: Central procedur

Indikation, doseringAkutpreventivmedel för användning inom 120 timmar (5 dygn) efter oskyddat samlag eller efter misslyckad preven-tivmedelsanvändning.

Behandlingen består av en tablett som ska tas oralt så snart som möjligt och inte senare än 120 timmar (5 dygn) efter oskyddat samlag eller efter misslyckad preventivmedelsan-vändning.

ellaOne kan användas när som helst under menstruations-cykeln.

Vid kräkning inom tre timmar efter intaget av ellaOne-tabletten bör en ny tablett tas.

Om en kvinnas menstruation är försenad, eller om det finns symtom på graviditet, ska graviditet uteslutas innan ellaOne ges.

För fullständig information, se godkänd produktresumé.

BakgrundAkutpreventivmedlet ellaOne får sedan den 7 januari 2015 försäljas receptfritt. Produkten är ett akutpreventivmedel som ska tas inom 120 timmar efter ett oskyddat samlag. Med akutpreventivmedel menas en preventivmetod som används efter ett oskyddat samlag för att förhindra uppkomsten av en graviditet. I Sverige har akutpreventivmedel med levonor-gestrel funnits tillgängliga receptfritt i mer än tio år.

Den här monografin beskriver de data som ingick i ansö-kan om receptfrihet, medan studier som ingick i ansökan om godkännande har beskrivits i en tidigare monografi (arkive-rad*). I ansökan om receptfrihet rapporteras resultat från två nya kliniska studier samt analyser av data från säkerhetsupp-följning av ulipristalacetat efter godkännandet, bland annat avseende uppföljning av graviditeter som inträffat (1).

* Läkemedelsverkets monografier anses aktuella i två år efter publi-ceringsdatum och arkiveras därefter.

FarmakodynamikUlipristalacetat är en selektiv progesteronreceptor-module-rare som kan hämma eller fördröja en förestående äggloss-ning, beroende på när intag sker under menstruationscykeln.

I en publicerad farmakodynamisk studie (2) visades att ulipristalacetat kunde fördröja follikelruptur i minst 5 dagar hos 59 % av kvinnorna jämfört med 15 % med levonorgestrel, det vill säga ägglossningen kunde fördröjas med ulipristala-cetat även efter att ökningen av luteiniserande hormon (LH) börjat. Vid intag efter LH-maximum (LH peak) kunde var-ken ulipristalacetat eller levonorgestrel förhindra eller för-dröja en förestående ägglossning.

EffektInför godkännandet av ellaOne utvärderades effektiviteten som akutpreventivmedel i flera kliniska prövningar, av vilka två var randomiserade, dubbelblinda studier med levonor-gestrel som aktiv kontroll. I en metaanalys av de två studi-erna (3) var graviditetsfrekvensen vid intag av ulipristalacetat inom 72 timmar efter ett oskyddat samlag eller misslyckad preventivmedelsanvändning 1,36 % för ulipristalacetat. San-nolikheten för att en graviditet inträffar efter ett oskyddat samlag beror på när i menstruationscykeln samlaget äger rum. Den är högst dagarna före ägglossning (cirka 25 %), men i medeltal brukar en graviditetsfrekvens på 6 % anges efter ett oskyddat samlag oavsett tidpunkt i menscykeln. Akutpreventivmedel ger sämre skydd än användning av re-guljära preventivmetoder, till exempel kombinerade p-piller.

I ansökan om receptfrihet fanns två nya kliniska studier. Den ena studien utvärderade användning av ulipristalacetat hos vuxna kvinnor och tonåringar (Studie HRA2914-515) och den andra studien utvärderade upprepad dosering under samma menscykel (Studie HRA2914-554). Syftet med stu-die HRA2914-515 var att få ytterligare information om sä-kerhet, tolerabilitet och effekt för ulipristalacetat hos kvinnor under respektive över 18 år. Syftet med Studie HRA2914-



554 var att studera ulipristalacetats effekt på ägglossning, påverkan på menstruationscykeln samt säkerhet efter uppre-pade doser i samma menscykel.

I Studie HRA2914-515 inkluderades totalt 579 kvinnor, varav 279 var under 18 år och 76 var under 16 år. Gravidi-tetsfrekvensen hos kvinnor med känd graviditetsstatus efter intag av ulipristalacetat var primärt utfallsmått. I hela grup-pen (464 kvinnor) rapporterades totalt sju graviditeter (1,5 %). I gruppen under 16 år rapporterades inga gravidite-ter, medan två graviditeter uppkom hos kvinnor i åldern 16–18 år. Graviditetsfrekvensen i gruppen kvinnor < 18 år var lägre (0,8 %) jämfört med gruppen ≥ 18 år (2,3 %). Det konstaterades dock att inga relevanta skillnader tycks före-ligga mellan tonåringar och vuxna kvinnor avseende ulipris-talacetats förmåga att förhindra en graviditet och resultaten är överensstämmande med resultat från tidigare studier.

I Studie HRA2914-554 utvärderades upprepad dosering av ulipristalacetat var 7:e eller var 5:e dag i 8 veckor. Äggloss-ningen hämmades initialt i båda grupperna, men ingen av dosregimerna förhindrade ägglossning under hela behand-lingsperioden.

Under 2014 gjordes en genomgång på europeisk nivå avseende påverkan av kroppsvikt eller Body Mass Index (BMI) på akutpreventivmedels förmåga att förhindra gravi-ditet. För ulipristalacetat konstaterades att begränsade och ofullständiga data antyder att effekten är minskad vid ökad kroppsvikt eller högre BMI. ellaOne kan användas oavsett vikt eller BMI, men för kvinnor med hög vikt eller högt BMI kan det vara särskilt viktigt att följa upp resultatet av behandlingen.

SäkerhetI de studier som utvärderades inför godkännandet av ellaOne var vanliga biverkningar huvudvärk, illamående och buksmärta, oftast av mild till måttlig och övergående karak-tär. De flesta fick sin första menstruation efter behandling på förväntad tid, medan några kvinnor rapporterade en försenad mensblödning. Ett fåtal rapporterade en för tidig blödning efter behandling. Sedan godkännandet har om-kring tre miljoner kvinnor använt ulipristalacetat som akutpreventivmedel utan att nya eller oväntade säkerhets-problem har identifierats.

Studie HRA2914-515 visade inga kliniskt relevanta skill-nader i förekomst av biverkningar mellan olika åldersgrupper.

I Studie HRA2914-554 observerades inga säkerhetspro-blem med upprepade doser av ulipristalacetat i samma menscykel under 8 veckor. Vad gäller blödningsmönstret med de olika regimerna så rapporterade gruppen som fick ulipristalacetat var 7:e dag att de hade i medeltal 5,8 dagars menstruationsblödning och en dag med oregelbunden (acyklisk) blödning per menscykel, medan gruppen som fick ulipristalacetat var 5:e dag hade 4,5 dagars mensblödning och tre dagar med oregelbundna blödningar per menscykel.

Akutpreventivmedel kan inte förhindra graviditet i varje enskilt fall. I samband med godkännandet av ellaOne upp-rättades ett graviditetsregister för att möjliggöra uppföljning

av de graviditeter som uppkommit trots användning av ellaOne. I ansökan om receptfrihet redovisades data från mer än 500 graviditeter exponerade för ulipristalacetat, varav 54 resulterade i levande födda barn. Ingen ökad fre-kvens av missbildningar eller missfall sågs efter användning av ulipristalacetat jämfört med bakgrundsdata. I produktre-sumén för ellaOne fanns tidigare en kontraindikation för graviditet men den har nu tagits bort, eftersom tillgängliga data inte påvisat en ökad risk för missfall eller missbild-ningar efter intag av ulipristalacetat. ellaOne ska inte använ-das om kvinnan misstänker eller vet att hon redan är gravid. Graviditeter som exponerats för ulipristalacetat kommer att fortsätta följas i det nätbaserade graviditetsregistret.

Motivering för receptfrihetAnvändning av akutpreventivmedel har tidigare accepterats som en situation lämplig för egenvård. Det gäller även akut-preventivmedlet ellaOne då det inte finns några säkerhets-skäl som gör receptfrihet olämplig.

Underlag för godkännandetResultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt till-gängliga.

LitteraturEn utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) www.ema.europa.eu

1. Brache V, Cochon L, Deniaud M, et al. Ulipristal acetate prevents ovulation more effectively than levonorgestrel: analysis of pooled data from three randomized trials of emergency contraception regimens. Contraception. 2013 Nov; 88(5):611–8.

2. Glasier AF, Cameron ST, Fine PM, et al. Ulipristal acetate versus le-vonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferio-rity trial and meta-analysis. Lancet. 2010 Feb 13; 375(9714):555–62.

Läkemedelsverkets värderingUlipristalacetat kan användas upp till 120 timmar (5 dagar) efter ett oskyddat samlag. Då förmågan att förhindra en graviditet är större ju tidigare efter det oskyddade samlaget som tabletten tas är det motiverat att akutpreventivmedel som ellaOne finns tillgängliga utan att recept krävs. Akutpreventivmedel ska inte an-vändas som ersättning för en reguljär preventivmetod på grund av sämre skydd jämfört med dessa.



Indikation Hemangiol är avsett för behandling av prolifererande infan-tilt hemangiom som kräver systemisk terapi:• Livs- eller funktionshotande hemangiom• Ulcererat hemangiom med smärta och/eller bristande

respons på enklare sårbehandlingar• Hemangiom med risk för bestående ärr eller miss-

bildningar.Ska initieras hos spädbarn i åldern 5 veckor till 5 månader.

Dosering Se produktinformation för fullständig information om dosering.

Behandling med Hemangiol ska initieras och titreras av läkare som har kompetens inom diagnostik, behandling och handläggning av infantila hemangiom, i en kontrollerad klinisk miljö där lämplig beredskap för hantering av biverk-ningar, inklusive sådana som kräver akuta åtgärder, finns tillgänglig.

Doseringen uttrycks i propranololbas. Dosökning upp till den terapeutiska dosen rekommenderas under medicinsk övervakning på följande sätt:• Startdos 1 mg/kg/dag uppdelat i två separata doser på

0,5 mg/kg i en vecka.• Därefter 2 mg/kg/dag uppdelat i två separata doser på

1,0 mg/kg i en vecka.• Underhållsdos 3 mg/kg/dag uppdelat i två separata

doser på 1,5 mg/kg.Tiden mellan två doser ska vara minst 9 timmar.Klinisk bedömning av barnets tillstånd samt behov av

dosjustering måste göras minst en gång i månaden. Behand-lingslängden är i regel sex månader. Vid utsättning av be-handlingen krävs ingen nedtrappning av dosen. Hos det fåtal patienter som får tillbaka symtomen efter avslutad behand-ling kan återinsatt behandling under samma förhållanden ge tillfredsställande behandlingssvar.

Särskilda populationerDet finns inga effekt- eller säkerhetsdata från kliniska studier med Hemangiol hos barn som vid behandlingsstart är yngre än 5 veckor eller äldre än 5 månader. I avsaknad av data re-kommenderas inte heller administrering av produkten till spädbarn med nedsatt lever- eller njurfunktion.

Administreringssätt Hemangiol ska ges under eller direkt efter matning för att undvika risken för hypoglykemi. Det ska ges direkt i barnets mun med hjälp av en oral doseringsspruta, som är graderad i mg propranololbas, och som medföljer flaskan med den orala lösningen.

BakgrundInfantilt hemangiom är en vanligt förekommande benign vaskulär tumör. De finns som regel inte vid födelsen, utan ger sig tillkänna först efter 2–6 veckor, då en snabb tillväxt sker. De allra flesta infantila hemangiom läker spontant, även om det kan ta flera år, och behöver inte behandlas.

Infantila hemangiom är vanligen harmlösa, men några kan i värsta fall ge upphov till livshotande komplikationer. Den vanligaste komplikationen är sårbildning i hemangio-met, vilket kan vara smärtsamt och bli sekundärinfekterat. Ibland kan hemangiom genom sin lokalisation och storlek hota viktiga funktioner såsom andning, syn, hörsel, miktion, defekation, förmågan att suga eller att röra kroppsdelar.

Under många år var långtidsbehandling med glukokorti-koider förstahandsval vid infantila hemangiom som krävde systemisk behandling. Barn som inte svarade på detta be-handlades med cytostatika eller interferon. Allvarliga biverk-ningar var ett problem och begränsade bruket av dessa läke-medel. Kirurgiska ingrepp i dessa vaskulära tumörer är inte riskfria.

År 2008 rapporterade Christine Léauté-Labrèze och medarbetare en fallserie där elva barn med infantila hem-angiom hade behandlats framgångsrikt med peroralt pro-pranolol. Behandling av infantila hemangiom med pro-pranolol började av en slump när ett barn med ett nasalt hemangiom utvecklade kardiomyopati som biverkan till kortisonbehandling. Redan efter ett dygns propranolol-behandling blev hemangiomet mjukare och ändrade färg. Sedan de första rapporterna har över 100 fallrapporter/fallserier publicerats i den engelskspråkiga medicinska lit-teraturen.

Sammanfattning av kliniska dataGodkännandet av marknadsföringstillståndet för Hemangiol baserar sig på en pivotal klinisk studie, en stödjande farmako-kinetisk studie, litteraturdata samt data från program för lä-kemedel till förfogande för användning av humanitära skäl (så kallade compassionate use program, CUP).

Hemangiol (propranolol)ATC-kod: C07AA05Läkemedelsform, styrka: Oral lösning 3,75 mg/ml Innehavare av godkännande för försäljning: Pierre Fabre DermatologieDatum för godkännande: 23 april 2014 Godkännandeprocedur: Central procedur



Verksam beståndsdel och verkningsmekanism Propranolol är en icke-selektiv betablockerare, som använts under årtionden vid behandling av exempelvis hypertoni och hjärtsjukdom. Verkningsmekanismen vid infantila he-mangiom är fortfarande inte helt klarlagd, men kan omfatta vasokonstriktion, nedreglering av vaskulära tillväxtfaktorer och en apoptos-utlösande effekt på kapillära endotelceller.

Effekt Två kliniska studier har utförts med propranolol mot proli-fererande infantilt hemangiom: en pivotal fas II/III-studie (V00400 SB201) och en fas I-studie (V00400 SB102).

Studie V00400 SB201Totalt 460 patienter (5 veckor till 5 månader gamla vid be-handlingsstart) med prolifererande infantilt hemangiom som krävde systemisk terapi inkluderades. De randomisera-des i en placebogrupp och fyra grupper propranolol med olika doseringar i förhållandet 1:2:2:2:2. Den primära ef-fektvariabeln var komplett/nästan komplett tillbakabildan-de av hemangiomet vid vecka 24. Blindade centrala bedöm-ningar av fotografier utfördes vid studiestart och vid upprepade tillfällen under 24 veckor.

En interimanalys utfördes efter att de första 40 patien-terna i varje propranololgrupp hade fått 24 veckors behand-ling. Resultaten redovisas i Tabell I. Baserat på dessa resultat valdes dosen 3 mg/kg/dag i sex månader som rekommen-derad dos.

Efter interimanalysen fortsatte studien med två möjliga re-gimer; placebo eller propranolol 3 mg/kg/dag i sex månader i förhållandet 1:2. Resultat för primära och utvalda sekun-dära effektvariabler visas i Tabell II.

Av de totalt 460 patienterna var det endast 11 som inte kunde följas upp. Tidiga avbrott av behandlingen var vanliga i placebogruppen (66 %) jämfört med Hemangiol 3 mg/kg/dag (13,7 %) och berodde oftast på bristande effekt.

Justering för ålder eller hemangiomens lokalisation på-verkade inte resultaten.

Under en öppen uppföljningsperiod (vecka 24–48) behandlades 11 % av patienterna på nytt med propranolol på grund av återtillväxt av hemangiomet efter avslutad behandling med tillfredställande respons.

Studie V00400 SB102Denna studie var en öppen studie där 23 patienter (50 dagar till 152 dagar gamla vid behandlingsstart) ingick. Vid dag 84 hade 36 % av hemangiomen tillbakabildats.

LitteraturdataEn litteraturgenomgång begränsades till de 71 mest rele-vanta publikationerna om effekt hos sammanlagt 364 pa-tienter med infantila hemangiom. Gynnsam effektdata be-skrevs för 155 fall av okulära hemangiom, 87 ulcererande hemangiom, 64 luftvägshemangiom, 20 leverhemangiom och 37 infantila hemangiom associerade med PHACES syndrom.

Tabell I. Resultat från Studie V00400 SB201, interimanalys.

Placebo N = 25

1 mg/kg/dag i tre månaderN = 41

1 mg/kg/dag i sex månaderN = 40

3 mg/kg/dag i tre månaderN = 39

3 mg/kg/dag i sex månaderN = 43

Komplett/nästan komplett tillbakabildande av hemangiomet vid vecka 24

2 (8,0 %) 4 (9,8 %) 15 (38 %) 3 (7,7 %) 27 (63 %)

Tabell II. Slutresultat från Studie V00400 SB201.

Resultat PlaceboN = 55

Propranolol3 mg/kg/dag i sex månaderN = 101

P-värde

Komplett/nästan komplett tillbakabildande av hemangiomet vid vecka 24

Ja 2 (3,6 %) 61 (60,4 %) < 0,0001

Ändring i hemangiomytan vid vecka 24 jämfört med studiestart (cm²)

Medel (SD) 0,46 –1,2 0,009

Föräldrarnas bedömning om bestående förbättring vid vecka 5

Ja 20,1 % 70,9 % < 0,0001

Föräldrarnas bedömning om bestående förbättring vid vecka 24

Ja 45,0 % 85,6 % < 0,0001



Compassionate use program (CUP) Vid tiden för ansökan hade ett franskt CUP inkluderat 922 svåra fall av infantila hemangiom som inte kunde inklu-deras i den pivotala studien, antingen på grund av studiekri-terierna eller för att placebobehandlingen inte skulle vara etiskt försvarbar. Dessa patienter var en dag till 6,2 år gamla vid behandlingsstart. Dosen var 3 mg/kg/dag men behand-lingstiden begränsades inte. Totalt 262 patienter hade avslu-tat behandlingen i genomsnitt 7 månader efter behandlings-start på grund av god effekt.

SäkerhetSäkerhetsdatabasen för propranolol vid behandling av infan-tilt hemangiom består av cirka 490 patienter från kliniska studier, 922 patienter från CUP och 1 367 patienter från litteraturen. Propranolol används sedan tidigare för att be-handla barn med andra indikationer såsom hypertension, arytmier och tyreotoxikos.

De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna i den pivotala studien var kalla extremiteter (7 % vid aktiv behand-ling, 0 % i placebo), diarré (5 % vid aktiv behandling, 1 % i placebo) och sömnstörningar (5 % vid aktiv behandling, 1 % i placebo). Totalt rapporterades 36 allvarliga biverkningar varav fyra bedömdes vara behandlingsrelaterade; två av dessa i placebogruppen. I propranololgruppen rapporterades en allvarlig försämring av hemangiomet och ett allvarligt fall av bradykardi och tillfälligt AV-block II i samband med entero-kolit.

Hypoglykemier, bradykardi, hypotension och bronko-spasm är kända potentiella allvarliga risker associerade med propranololbehandling hos små barn. I den pivotala studien fick föräldrarna skriftlig information om symtom och åtgärder vid dessa tillstånd. Blodsocker, blodtryck och hjärtfrekvens kontrollerades vid behandlingsstart och vid varje dosökning. I den pivotala studien rapporterades totalt två milda fall av hypoglykemi, två fall av bradykardi, sex fall av asymtomatisk hypotension (varav ett fall i placebogruppen) och fyra fall av bronkospasm (varav två fall i placebogruppen).

Övervakning av puls och blodtryck under de första timmarna efter administration rekommenderas vid insättning och dosökning av propranolol. Om barnet inte äter, bör tillfälligt uppehåll göras i medicineringen på grund av hypoglykemirisk. Detaljerade rekommendationer angående monitorering har inkluderats i produktinformationen.

I avsaknad av specifika studier på barn med avseende på läkemedelsinteraktioner hänvisas till känd data om läkeme-delsinteraktioner för vuxna. Samtidig användning med bra-dykardiframkallande kalciumantagonister rekommenderas inte och användning av andra kardiovaskulära medel bör ske med försiktighet.

Litteratur En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) (www.ema.europa.eu).

Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket:1. Léauté-Labrèze, et al: A randomized, controlled trial of oral propranolol

in infantile hemangioma. N Engl J Med. 2015; Feb 19; 372(8):735–46. (Artikel som redovisar resultat från studie V00400 SB201)

2. Wahlgren: Propranolol förstahandsval vid infantila hemangiom: stora randomiserade studier behövs för att fastställa dos och behandlingstid. Läkartidningen. 2013; 110: CA9L.

Läkemedelsverkets värdering Hemangiol är det första läkemedlet som har godkänts för behandling av allvarliga infantila hemangiom och bedöms som mycket värdefullt. Hemangiol har god ef-fekt och säkerhetsprofilen är väl karakteriserad.

På grund av risken för biverkningar, såsom hypogly-kemi och bradykardi, är försiktighetsåtgärder och mo-nitorering enligt anvisningarna i produktinformationen nödvändiga.

Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se



Moventig (naloxegol)ATC-kod: A06AH03Läkemedelsform, styrka: Tabletter, 12,5 mg och 25 mgInnehavare för godkännande av försäljning: AstraZeneca AB Datum för godkännande: 8 december 2014Godkännandeprocedur: Central procedur

Indikation, dosering Moventig är avsett för behandling av opioidorsakad förstoppning (opioid-induced constipation, OIC) hos vuxna patienter med otillräckligt behandlingssvar på laxermedel.

Den rekommenderade dosen av Moventig är 25 mg en gång dagligen.

BakgrundNaloxegol är en opioidreceptorantagonist med begrän- sad passage över blod-hjärnbarriären. Substansen binder µ-opioidreceptorer i mag-tarmkanalen och minskar konstipa-tionseffekten av opioider utan att den analgetiska effekten av opioider förändras.

Verksam beståndsdel (och läkemedelsform) Den verksamma beståndsdelen i Moventig är naloxegol i form av ett oxalatsalt. Naloxegol är naloxon som är pegylerad.

Naloxegol är kiral och föreligger som en ren enantiomer. Substansen är löslig i vatten. Läkemedelsformen är en film-dragerad tablett.

Verkningsmekanism (och farmakodynamik) Naloxegol binder till µ-receptorer i tarmen och påverkar underliggande orsaker till opioidinducerad förstoppning (OIC), som reducerad tarmmotilitet, hypertonicitet och den ökande vätskeabsorptionen som sker efter långtidsan-vändning av opioider. Naloxegol är ett pegylerat derivat av naloxon, vilket försämrar permeabiliteten av substansen som därför inte tas upp centralt. Eftersom den antagonis-tiska effekten framför allt är begränsad till opioidreceptorer utanför centrala nervsystemet, CNS, förväntas ingen re-duktion av den analgetiska effekten av opioider på centrala opioidreceptorer.

Effekt I det kliniska utvecklingsprogrammet ingick en randomise-rad och dubbelblind fas II-studie som utfördes på patienter med verifierad OIC. Dessutom omfattar det kliniska pro-grammet två pivotala studier (Kodiac 4 och Kodiac 5). Bägge studierna var randomiserade, dubbelblinda och pla-cebokontrollerade. Patienterna som inkluderades hade behandlats med stabila doser av opioider mot smärta som inte var cancerrelaterad under minst 4 veckor (minimum 30 morfinekvivalenter, meu, opioider per dag) före studie-start och hade egenrapporterad OIC. OIC konfirmerades under screeningperioden (2 veckor) och definierades som < 3 spontana tarmtömningar i genomsnitt per vecka och förstoppningssymtom vid minst 25 % av tarmtömningarna.

I fas II-studien utvärderades effekten och säkerheten av ett flertal dosnivåer av den aktiva substansen efter en 4-veck-ors behandlingsperiod. Den optimala dosen med avseende på effekt och tolerans var 25 mg. För att studera tröskelvär-det för minsta effektiva dos användes både 12,5 mg och 25 mg i fas III-studierna.

Primär effektvariabel var respons definierat som > 3 spon-tana tarmtömningar per vecka med en förbättring från stu-diestart med > 1 tarmtömning per vecka under minst 9 av de 12 studieveckorna, inklusive 3 av de sista 4 veckorna. Den högst rankade sekundära variabeln var respons i gruppen av patienter som tidigare svarat otillräckligt på laxermedel.

I bägge studierna hade minst 50 % av inkluderade patien-ter upplevt ett otillräckligt behandlingssvar av laxermedel. Otillräckligt behandlingssvar definierades som OIC- sym-tom med minst måttlig allvarlighetsgrad trots behandling med laxermedel under minst fyra av 14 dagar före studie-start. Bisakodyl var tillåtet att användas under studieperio-den av patienter som inte haft tarmtömning på 72 timmar.

I bägge studierna behandlades patienterna med 12,5 mg eller 25 mg naloxegol, alternativt placebo, en gång dagligen under 12 veckor. Patienterna randomiserades vid studiestart och stratifiering gjordes för tidigare otillräckligt svar på laxermedel.

Kodiac 4-studienAv 1 750 registrerade patienter var det 652 som randomise-rades och av dessa fullföljde 524 (80 %) behandlingen.

Vid studiestart var det 61 % kvinnor och 39 % män. Ge-nomsnittsåldern var 52 år (variationsbredd 18-83 år). Hu-vuddelen av patienterna var kaukasier (77 %).

Resultat av behandling på primär och högst rankade se-kundär effektvariabel visas i Tabell I.



Kodiac 5-studienAv 1 969 patienter fullföljde 700 screeningperioden och randomiserades till behandling. Av dessa fullföljde 537 (77 %) hela behandlingen.

I studiepopulationen var 63 % kvinnor och 37 % män. Ge-nomsnittsåldern var 52 år (variationsbredd 19–82 år). Åttio procent av patienterna var kaukasier.

Resultat av behandling på primär och högst rankade se-kundär effektvariabel visas i Tabell II.

Sammanfattning av effektdata från Kodiac 4 och Kodiac 5Statistiskt signifikanta skillnader mellan antalet responders hos de som fick aktiv behandling i jämförelse med placebo uppnåddes i Kodiac 4-studien. I Kodiac 5-studien visades statistisk signifikans för den högre dosen (25 mg). Resultaten för sekundära endpoints visade generellt på fördel för naloxe-gol gentemot placebo. Effektstorleken för den primära ef-

fektvariabeln visade skillnader mellan aktiv behandling och placebobehandling på 6–15 procentenheter. Större och kli-niskt relevanta skillnader mellan behandlingarna kunde ses i gruppen av patienter med tidigare otillräckligt svar på laxer-medel, vilket återspeglas i den godkända indikationen.

Antalet tillfällen (median) som patienter använde bisako-dyl under Kodiac 4-studien var en gång för patienter som fick 25 mg naloxegol, två gånger för de som erhöll 12,5 mg naloxegol och fyra gånger för patienter i placebogruppen. I Kodiac 5 var motsvarande siffror en gång för båda grup-perna som erhöll naloxegol och tre gånger för placebobe-handlade patienter.

I Kodiac 4 och Kodiac 5 inkluderades patienter med smärta som inte var cancerrelaterad. En studie på patienter med cancerrelaterad smärta initierades i utvecklingspro-grammet men avslutades på grund av svårigheter med rekry-teringen. Vetenskapligt underlag för att det finns skillnader avseende opioidreceptorers farmakologiska egenskaper mel-lan smärttillstånd med olika genes (cancerrelaterad/inte

Tabell I. Effekt av behandling vecka 12 (Kodiac 4).

Primär effektvariabel

Behandlingsgrupp Antal Antal (%) responders* Relativ risk** 95 % KI p-värde

Naloxegol 12,5 mg 213 87 (41) 1,38 (1,06; 1,80) 0,015

Naloxegol 25 mg 214 95 (44) 1,51 (1,17; 1,95) 0,001

Placebo 214 63 (29) - - -

Sekundär effektvariabel

BehandlingsgruppPatienter med LIR***

Antal Antal (%) responders* Relativ risk 95 % KI p-värde

Naloxegol 12,5 mg 115 49 (43) 1,48 (1,04; 2,11) 0,028

Naloxegol 25 mg 117 57 (49) 1,69 (1,20; 2,37) 0,002

Placebo 118 34 (29) - - -

*För definition av responders, se text. **Värden > 1 innebär en högre sannolikhet för respons. ***LIR = patienter med otillfredsställande svar på laxermedel.

Tabell II. Effekt av behandling vecka 12 (Kodiac 5).

Primär effektvariabel

Behandlingsgrupp Antal Antal (%) responders* Relativ risk** 95 % KI p-värde

Naloxegol 12,5 mg 232 81 (35) 1,19 (0,91; 1,55) 0,202

Naloxegol 25 mg 232 92 (40) 1,35 (1,04; 1,74) 0,021

Placebo 232 68 (29) - - -

Sekundär effektvariabel

BehandlingsgruppPatienter med LIR***

Antal Antal (%) responders* Relativ risk 95 % KI p-värde

Naloxegol 12,5 mg 125 53 (42) 1,35 (0,97; 1,88) 0,074

Naloxegol 25 mg 124 58 (47) 1,49 (1,08; 2,06) 0,014

Placebo 121 38 (31) - - -

*För definition av responders, se text.**Värden > 1 innebär en högre sannolikhet för respons.***LIR = patienter med otillfredsställande svar på laxermedel.



cancerrelaterad) saknas. Den farmakodynamiska effekten av naloxegol förväntas därför vara densamma både för cancer-relaterad och inte cancerrelaterad smärta.

SäkerhetVid godkännandet innehöll säkerhetsdatabasen data från 438 friska personer och 1 497 patienter med OIC som erhål-lit minst en dos av naloxegol. Antalet patienter som expone-rats ≥ 1 år var 96.

Säkerheten av doserna 12,5 mg och 25 mg utvärderades i de placebokontrollerade studierna under 12 veckor, medan säkerheten av den högre dosen utvärderades i uppföljnings-studien upp till 52 veckor.

Två uppföljningsstudier ingår i programmet. I den ena, Kodiac 7, erbjöds patienter som fullföljt Kodiac 4 att fort-sätta med den tidigare behandlingen i ytterligare 12 veckor. I en öppen randomiserad uppföljningsstudie jämfördes sä-kerheten av naloxegol med standardbehandling för OIC under 52 veckor, studie Kodiac 8. Patienter som inkludera-des i Kodiac 8 hade deltagit i Kodiac 5 eller Kodiac 7 eller var nyrekryterade.

I de pivotala fas III-studierna rapporterades biverkningar i något högre grad hos patienter med den högre dosen av aktiv behandling (51 % placebo, 52 % naloxegol 12,5 mg och 63 % naloxegol 25 mg). Antalet rapporterade biverkningar (inklusive allvarliga) i långtidsuppföljningsstudien (Kodi-ac 8) var 72 % för standardbehandlade och 80 % för naloxe-golbehandlade patienter.

De mest frekvent rapporterade biverkningarna var mag-smärta, diarré och illamående. Dessa symtom uppträdde i regel tidigt under behandlingen, var av lindrig eller måttlig allvarlighetsgrad och avklingade vid fortsatt behandling. För patienter med svåra gastrointestinala biverkningar re-kommenderas dosreduktion till 12,5 mg.

Frekvensen av allvarliga biverkningar som rapporterades var jämförbar mellan de studerade grupperna och var obero-ende av dos. Den vanligaste rapporterade biverkningen som bedömdes som allvarlig var lunginflammation.

De vanligaste orsakerna till att patienter avslutade sitt del-tagande i studierna var magsmärtor, diarré och illamående.

Patienter som stod på morfinekvivalenter > 200 meus hade generellt fler biverkningar än patienter med lägre doser. Detta förklaras med att aktiviteten hos opioidreceptorerna minskar vid höga morfindoser, medan naloxegolaktiviteten ökar och bidrar till ökat antal framför allt gastrointestinala biverkningar.

Resultat från uppföljningsstudierna visade på en säkerhets-profil liknande den i de pivotala studierna.

Naloxegol är kontraindicerat för patienter med risk för eller konstaterad/misstänkt gastrointestinal obstruktion och för patienter med samtidig användning av starka CY-P3A4-hämmare.

Underlag för godkännandet Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt till-gängliga.

Litteratur En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) www.ema.europa.eu

Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket: 1. Chey WD, Webster L, Sostek M, et al. Naloxegol for opioid-induced

constipation in patients with noncancer pain. N Engl J Med. 2014 19;370(25):2387-96.

2. Webster L, Chey WD, Tack J, et al. Randomised clinical trial: the long-term safety and tolerability of naloxegol in patients with pain and opioid-induced constipation. Aliment Pharmacol Ther. 2014;40(7):771-9.

3. Webster L, Dhar S, Eldon M, et al. A phase-2, double-blind, randomi-zed, placebo-controlled, dose-escalation study to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of naloxegol in patients with opioid-induced constipation. Pain. 2013;154(9):1542-50.

Läkemedelsverkets värderingMoventig är den första opioidantagonisten med oral administrering som är godkänd i Europa för behand-ling av opioidinducerad förstoppning. För patienter med detta tillstånd och med otillräckligt behandlings-svar på laxermedel kan Moventig vara en värdefull be-handlingsmöjlighet. En direkt jämförelse med tidigare godkänd produkt innehållande annan opioidantagonist med naloxonliknande struktur för subkutant bruk på samma indikation saknas.




Indikation, doseringTranslarna är avsett för behandling av Duchennes muskel-dystrofi som orsakas av en nonsensmutation i dystrofingenen, hos gående patienter som är fem år och äldre. Någon effekt har inte påvisats hos patienter som inte är gångare. Närvaro av en nonsensmutation i dystrofingenen ska fastställas genom genetisk testning.

Ataluren ska administreras oralt varje dag i tre doser. Den rekommenderade dosen är 10 mg/kg kroppsvikt på morgo-nen, 10 mg/kg kroppsvikt mitt på dagen, och 20 mg/kg kroppsvikt på kvällen (för en total daglig dos på 40 mg/kg kroppsvikt). Se produktresumé för fullständig information.

InledningDuchennes muskeldystrofi (DMD) är en ovanlig dödlig X-bunden ärftlig sjukdom som framför allt drabbar pojkar (1 av 3 500 nyfödda pojkar drabbas). Den orsakas av muta-tioner i genen för dystrofin, ett protein som är avgörande för den strukturella stabiliteten av muskelfibrerna i tvärstrimmig skelettmuskulatur, diafragma och hjärtmuskeln men också viktig för centrala nervsystemet, CNS, och glatt muskulatur.

Hos 7–13% av patienterna orsakas DMD av en non-sensmutation i DNA (nmDMD). Denna mutation orsakar att mRNA för dystrofin innehåller ett prematurt stoppko-don, vilket orsakar framställning av ett defekt protein. Ataluren antas möjliggöra ribosomal genomläsning av det prematura stoppkodonet, vilket ska resultera i framställning av normalt dystrofin. Det finns dock även publicerade studier som talar mot en ribosomal genomläsningseffekt av ataluren.

Symtom vid DMD noteras oftast i 3–4-årsåldern då bar-nets motoriska utveckling stannar av. Kortison är hittills det enda kända läkemedlet som har en utvärderad positiv be-handlingseffekt, men är samtidigt behäftat med allvarliga biverkningar. Kortison har visat sig förbättra muskelstyrkan och muskelfunktionen samt förlänga tiden som patienter kan fortsätta vara gångare med upp till tre år, eventuellt mer. Trots kortisonbehandling försämras dock patientens gång-förmåga och i 12–15-årsåldern behöver många använda rullstol. Hos 80 % av patienterna påverkar sjukdomen också hjärtmuskeln med risk för kardiomyopati, hjärtsvikt och mer sällan rytmrubbningar som följd. Därtill tillkommer and-ningsinsufficiens med behov av assisterad andning.

Dödsorsaken för patienter i Sverige med Duchennes mus-keldystrofi har studerats för tidsperioden 2000–2010, genom att inhämta data från Socialstyrelsens dödsorsaksre-gister (1). Medelöverlevnaden var 25 år med ett spann från 10 till 46 år. De vanligaste dödsorsakerna var relaterade till andningssvikt (35 %) och hjärtsvikt (40 %). Medelöverlev-naden har ökat successivt tack vare bättre behandling och andningshjälpmedel.

Verksam beståndsdel (och läkemedelsform)Den aktiva beståndsdelen i Translarna är ataluren. Atalurens kemiska struktur framgår av nedanstående bild:

Ataluren är akiral och uppvisar därför ingen optisk aktivitet. Substansens löslighet i vattenlösningar vid fysiologiska pH är begränsad.

Translarna tillhandahålls i form av ett granulat till oral suspension. Produkten är förpackad i dospåsar med 125 mg, 250 mg respektive 1 000 mg ataluren samt hjälpämnen. Dospåsarna består av laminerat aluminium och är barnsäkra. Vid administrering ska innehållet i dospåsen blandas med minst 30 ml vätska (till exempel vatten, mjölk eller fruktjuice) eller 3 matskedar halvfast föda (till exempel yoghurt eller äppelmos). Vid behov kan mängden vätska eller föda ökas.

Preklinik I in vitro-studier av nonsensmutation i modellsystem med celler från mus och med celler från patienter har man visat att ataluren möjliggör ribosomal genomläsning med ett klock-format (upp- och nedvänd U-form) effektsamband. I in vivo-studier i mdx-möss, en sjukdomsmodell som motsvarar nmDMD, såg man dock inte något sådant klockformat

Translarna (ataluren)ATC-kod: M09AX03Läkemedelsform, styrka: Granulat för oral suspension. Dospåse 125 mg, 250 mg, 1 000 mg.Innehavare av godkännande för försäljning: PTC Therapeutics, LimitedDatum för villkorat godkännande: 31 juli 2014Godkännandeprocedur: Central procedur

Detta läkemedel har fått ett så kallat villkorat godkännande för försäljning i EU. En förutsättning för ett villkorat god- kännande är att ett medicinskt behov (unmet medical need) föreligger. Translarna har godkänts i avvaktan på effekt- och säkerhetsdata från pågående kliniska studier. Till dessa resultat finns tillgängliga och har bedömts kommer det villkorade godkännandet att förnyas årligen.



effektsamband. Möjligen berodde detta på det begränsade antalet högre doser i denna studie. Dock, i motsvarande sjukdomsmodell i zebrafisk, såg man ett klockformat ef-fektsamband både avseende ökad produktion av korrekt lo-kaliserad dystrofi i fiskynglen och i förbättrad funktion (ökad active force).

Avsaknad av ribosomal genomläsning av normala stopp-kodoner stöds av in vitro- och in vivo-studier, men en sådan genomläsning går inte att helt utesluta.

In vitro-studier talar för att kontinuerlig exponering för ataluren kan vara viktig för att maximera aktiviteten. Effek-terna på ribosomal genomläsning av prematura stoppkodo-ner upphävs kort efter utsättning av ataluren.

Aminoglykosider har visats minska genomläsningsaktivi-teten hos ataluren in vitro. Ataluren ökade dessutom nefro-toxiciteten hos intravenösa aminoglykosider. Samadministre-ring av dessa läkemedel med ataluren är kontraindicerad.

Elakartade hibernom (en ovanlig tumörform i celler som liknar brunt fett) noterades i studier på råtta med ataluren, vilket är ett observandum då den bakomliggande okända orsaken kan ha betydelse även vid exponering i människa.

FarmakokinetikTopplasmanivåer av ataluren uppnås cirka 1,5 timme efter dosering hos patienter som fick läkemedlet inom 30 minuter efter en måltid. Den orala biotillgängligheten av ataluren uppskattas till ≥ 55 %. Baserat på data från friska försöksper-soner är den relativa biotillgängligheten hos ataluren cirka 40 % lägre vid steady state än efter den initiala dosen. Kon-centrationer av ataluren i plasma vid steady state ökar pro-portionellt med ökande dos. Ataluren är till 99,6 % bundet till plasmaproteiner. Ataluren är ett substrat för UGT1A9 och bröstcancerresistent protein (BCRP). Försiktighet ska iakttas när ataluren ges tillsammans med läkemedel som är inducerare av UGT1A9 (till exempel mykofenolatmofetil), eller hämmare av BCRP (till exempel ciklosporin). Halve-ringstiden för ataluren i plasma varierar från 2 till 6 timmar.

Baserat på in vitro-studier är ataluren en hämmare av UGT1A9, organisk anjontransportör 1 (OAT1), organisk anjontransportör 3 (OAT3) och organisk anjontransporte-rande polypeptid 1B3 (OATP1B3), vilket bör beaktas vid behandling av andra läkemedel som är substrat för dessa transportörer, till exempel oseltamivir, aciklovir, ciprofloxa-cin, kaptopril, furosemid, bumetanid, valsartan, pravastatin, rosuvastatin, atorvastatin, pitavastatin.

Samadministrering av kortikosteroider (deflazakort, prednison eller prednisolon) med ataluren påverkade inte koncentrationerna av ataluren i plasma. Inte heller sågs någon kliniskt relevant förändring i plasmakoncentratio-nerna av kortikosteroider vid samadministrering med ataluren. Dessa data indikerar ingen uppenbar läkeme-delsinteraktion mellan kortikosteroider och ataluren och inga dosjusteringar krävs.

Inga studier har utförts med Translarna hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Därmed ska försiktighet iakttas vid behandling med Translarna hos dessa patienter.

EffektSäkerheten och effekten av Translarna utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicen-terstudie hos 174 manliga patienter från 5 till 20 år med Duchennes muskeldystrofi med nonsensmutation (nmDMD). Studien krävde att alla patienter var gångare, definierat som förmåga att gå ≥ 75 meter utan behov av stöd under ett 6-minuters gångtest (6MWT), vid screening. Pa-tienterna randomiserades i ett förhållande på 1:1:1 och fick ataluren eller placebo tre gånger per dag i 48 veckor. Femtio-sju patienter fick placebo, 57 fick ataluren 10, 10, 20 mg/kg och 60 patienter fick ataluren 20, 20, 40 mg/kg. Av 174 pa-tienter fullbordade 173 studien. Det primära effektmåttet var förändringen i den sträcka som patienterna gick under 6MWT.

Resultaten av den pre-specificerade analysen av den pri-mära variabeln, det vill säga skillnaden i medelvärdet av förändring av 6MWT, från baslinjevärdet till värdet vid 48 veckor i de Translarna-behandlade grupperna, jämfört med den placebobehandlade gruppen presenteras i Tabell I. Det sågs en statistisk icke-signifikant skillnad på 26,4 meter mellan patienterna på Translarna-dosen 10, 10, 20 mg/kg, där försämringen i gångsträckan var lägst, och patienterna som fick placebo (primär analys, nominellt p = 0,149, justerat p = 0,2539). Det uppmättes ingen skillnad mellan Translarna-dosen 20, 20, 40 mg/kg och placebo.

Den observerade effekten över tid var densamma för ataluren 20, 20, 40 mg/kg och placebo, och skiljer med cirka 30 meter från ataluren 10, 10, 20 mg/kg vid 48 veckor (Figur 1).

Efter avblindning av studien noterades att två patienter hade skadat underbenen strax före baslinjemätningen, vilket gav lägre 6MWT-värde vid baslinjemätningen jämfört med värdet vid screening. I en post hoc statistisk analys, där bas-linjevärdet ersattes med screeningvärdet för dessa två pa-tienter, visades att den grupp som fått ataluren 10, 10, 20 mg/kg fick en genomsnittlig minskning på 12,9 meter i 6MWT vid 48 veckor. Den patientgrupp som fick placebo hade en genomsnittlig minskning på 44,1 meter i 6MWT. Sålunda var den genomsnittliga förändringen i denna analys 31,3 meter bättre i armen med ataluren 10, 10, 20 mg/kg än i placeboarmen (nominellt p = 0,028, justerat p = 0,056).

Pre-specificerad analys av den sekundära variabeln, tid till kvarstående ≥ 10 % försämring av 6MWT visade att 26 % av patienterna i armen med ataluren 10, 10, 20 mg/kg hade ≥ 10 % försämring vid vecka 48, jämfört med 44 % i placebo-gruppen (nominellt p = 0,0326, justerat p = 0,0652). Det sågs ingen skillnad mellan ataluren 20, 20, 40 mg/kg (48 % hade 10 % försämring) och placebo. Dessa resultat indikerar att färre patienter som fick ataluren 10, 10, 20 mg/kg för-sämrades i 6MWT över 48 veckor (Figur 2).

Skillnad i effektvariablerna mellan patienter som fick ataluren 20, 20, 40 mg/kg, där ingen effekt påvisades, och ataluren 10, 10, 20 mg/kg, där viss effekt påvisades jämfört med placebo, skulle kunna tyda på ett klockformat effekt-samband, som delvis sågs i de prekliniska studierna.



Tabell I. Pre-specificerad MMRM-analys av förändring i 6MWD (ITT).

Endpointa,b Ataluren 10, 10, 20 mg/kg vs. placebo Ataluren 20, 20, 40 mg/kg vs. placebo

∆ p-värdec ∆ p-värdec

Medelvärde 95 % KI Nominellt Justerat Medelvärde 95 % KI Nominellt Justerat

Icke-transformerad 6MWD 26,4 –4,2, 57.1 0,0905 0,1592 –0,1 –30,4, 30.2 0,9956 1,0000

Rank-transformerad 6MWD — — 0,1490 0,2539 — — 0,4756 0,6959

a Analysen rank-transformerad 6MWD bedömdes som den primära eftersom icke-transformerad 6MWD-data inte var normalfördelade.b MMRM-modell: 6MWD = baslinje 6MWD (covariate) + arm + besök + besök * arm + åldersgrupp (< 9 vs. ≥ 9 år) + kortikosteroid (ja vs. nej); unstructured variance/covariance matrix.c Dunnett’s test användes för att justera för jämförelsen av två dosnivåer mot placebo.

Förkortningar: 6MWD = 6-minute walk distance, ITT = intent-to-treat population, MMRM = mixed-model repeated-measures.

Figur 1. Genomsnittlig förändring i 6MWD vid besökstillfällena.

20

10

0

-10

-20

-30

-40

-50

-60

Förä

nd

rin

g i

6MW

D (m

edel

värd

e ±

SE

M, m

eter

)

-6 0 6 12 18 24 30 36 42 48

Veckor

Ataluren 10, 10, 20 mg/kg (N = 57)

Ataluren 20, 20, 40 mg/kg (N = 60)

Placebo (N = 57)

Figur 2. Tid till permanent ≥ 10 % försämring i 6MWD.

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Pro

cen

t so

m in

te fö

rsäm

rats

≥ 1

0 %

0 42 84 126 168 210 252 294 336

Dagar

Ataluren 10, 10, 20 mg/kg (N = 57)

Ataluren 20, 20, 40 mg/kg (N = 60)

Placebo (N = 57)



SäkerhetI kliniska prövningar av patienter med nmDMD var de vanligaste biverkningarna vid den rekommenderade dosen, och med en högre frekvens i bägge doseringsgrupperna än i placebogruppen, kräkningar (56 %), illamående (14 %), buk-smärtor (12 %), nedsatt aptit (9 %) och viktnedgång (9 %), flatulens (9 %), nästäppa (9 %), kontusion (11 %), smärtor i extremiteter (12 %) eller i rygg (16 %), och huvudvärk (39 %).

På grund av rapporter om förändringar i lipidprofilen (ökade triglycerider och kolesterol) för vissa patienter i kli-niska prövningar rekommenderas att totalt kolesterol, LDL, HDL och triglycerider övervakas.

Eftersom hypertension rapporterats vid samtidig använd-ning av systemiska kortikosteroider rekommenderas att sys-toliskt och diastoliskt blodtryck kontrolleras regelbundet.

På grund av att små ökningar i genomsnittsvärdena för serumkreatinin, urea, och cystatin C observerats rekommen-deras att dessa variabler kontrolleras regelbundet. Ataluren har även visats ge njurpåverkan i studier på möss och i studier med ataluren vid andra sjukdomar än DMD.

Prekliniska data, data från friska frivilliga och data från nmDMD-patienter tyder på att Translarna ger en stegring av transaminaser som är reversibel efter utsättning.

Sammanfattningsvis är kunskapen om säkerhetsprofilen hos Translarna begränsad då förhållandevis få nmDMD- patienter behandlats. Inga allvarliga säkerhetsproblem har hittills noterats.

I beaktande av Translarnas verkningsmekanism förelig-ger en teoretisk oro över eventuell effekt på normala stopp-kodon. Säkerhetsprofilen för Translarna vid behandling av barn under fem år har ännu inte fastställts.

Långtidsstudier för att följa patienter från det kliniska utvecklingsprogrammet pågår.



1. Stromberg et al. Neuromuscular disorders, 2012:22(9); 880–81.

Läkemedelsverkets värderingDen kliniska dokumentationen för Translarna är be-gränsad, såväl effekt- som säkerhetsmässigt. • Duchennes muskeldystrofi är en allvarlig sjukdom

med stort behov av nya läkemedel.• En trend till klinisk relevant effekt på gångförmå-

gan har visats med den lägre dosen Translarna jämfört med placebo. Effekten är dock inte statis-tiskt säkerställd.

• Inga allvarligare säkerhetsrisker har framkommit hos de nmDMD-patienter som hittills har expone-rats för ataluren.

Mot denna bakgrund har Translarna bedömts vara av potentiellt värde för patienter med Duchennes mus-keldystrofi med nonsensmutation i DNA.

En pågående placebokontrollerad studie med ett större antal nmDMD-patienter förväntas ge ytterligare information om effekten och säkerheten.




Indikation, doseringXultophy är avsett för behandling av vuxna med typ 2-diabe-tes mellitus för att förbättra den glykemiska kontrollen i kombination med perorala glukossänkande läkemedel när dessa enbart eller i kombination med en GLP-1-receptorago-nist eller basinsulin inte ger tillräcklig glykemisk kontroll (tillgänglig information om de olika kombinationerna finns i avsnitt 4.4 och 5.1 i produktresumén).

Xultophy ges en gång dagligen via subkutan administre-ring. Xultophy kan administreras vid valfri tidpunkt, men lämpligen vid samma tidpunkt varje dag.

Xultophy administreras i dossteg. Ett dossteg innehåller 1 enhet insulin degludek och 0,036 mg liraglutid. Den för-fyllda injektionspennan kan ställas in på 1 till 50 dossteg per injektion i steg om ett dossteg. Maximal dygnsdos av Xul-tophy är 50 dossteg (50 enheter insulin degludek och 1,8 mg liraglutid). Dosräknaren på injektionspennan visar antalet dossteg.

Tilläggsbehandling till perorala glukossänkande läkemedelRekommenderad startdos av Xultophy är 10 dossteg (10 en-heter insulin degludek och 0,36 mg liraglutid).

Övergång från GLP-1-receptoragonistBehandling med GLP-1-receptoragonister ska sättas ut innan behandling med Xultophy påbörjas. Vid övergång från en GLP-1-receptoragonist är den rekommenderade startdosen av Xultophy 16 dossteg (16 enheter insulin deglu-dek och 0,6 mg liraglutid). Den rekommenderade startdosen får inte överskridas. Vid övergång från en långverkande GLP-1-receptoragonist (till exempel en gång per vecka-be-handling) ska den förlängda verkan tas i beaktande. Behand-lingen med Xultophy ska startas vid den tidpunkt när nästa dos av långverkande GLP-1-receptoragonist skulle ha tagits. Noggrann kontroll av glukosvärden under övergången och de följande veckorna rekommenderas.

Övergång från basinsulinBasinsulinbehandling ska sättas ut före behandlingsstart med Xultophy. Vid övergång från basinsulinbehandling är den rekommenderade startdosen av Xultophy 16 dossteg (16 enheter insulin degludek och 0,6 mg liraglutid). Den rekommenderade startdosen får inte överskridas. Noggrann

kontroll av glukosvärden under övergången och de följande veckorna rekommenderas.

För fullständig information, var god se produktresumén.

Inledning Xultophy är en fast kombination av insulin degludek (Tresiba)och liraglutid (Victoza) för subkutan injektion. Komponen-terna har kompletterande verkningsmekanismer. Behandling av typ 2-diabetes med basinsulin och en GLP-1-analog givet samtidigt har tidigare utvärderats. En fast kombination av två parenterala produkter, där dosen i vanliga fall titreras var för sig, är däremot ett helt nytt koncept. Den huvudsakliga skillnaden mellan den fasta kombinationen och behandling med de respektive komponenterna var för sig, är att GLP-1- analogen kommer att titreras upp i mindre steg än vad som tidigare rekommenderats.

Xultophy har utvecklats i syfte att utnyttja de båda kom-ponenternas olika verkningsmekanismer inom ramen för en enda daglig injektion. Både insulin degludek och liraglutid bidrar till den glukossänkande effekten.

Det fasta förhållandet mellan insulin degludek och lira-glutid är valt så att det ska täcka behovet för majoriteten av patienter med typ 2-diabetes. Den högsta dos som kan ges är 50 dossteg vilket motsvarar 50 enheter insulin degludek och 1,8 mg liraglutid.

Då både insulin degludek och liraglutid är godkända sedan tidigare så baseras godkännandet delvis på redan bedömda data vad gäller preklinik, farmakokinetik och farmakodynamik.

VerkningsmekanismInsulin degludek är en insulinanalog som modifierats så att den vid subkutan injektion bildar lösliga multihexamerer. Därmed skapas en depå varifrån insulinet långsamt utsönd-ras till blodet. Insulin degludek binds specifikt till receptorn för humant insulin och ger samma farmakologiska effekt som humant insulin. Verkningstiden för insulin degludek är över 42 timmar vilket möjliggör dosering en gång dagligen.

Liraglutid är en långverkande GLP-1-analog (glucagon-like peptide) som binder till och aktiverar GLP-1-receptorn, vilket resulterar i en glukosberoende, ökad insöndring av in-sulin samtidigt som glukagonproduktionen minskar. Detta leder till en blodsockersänkande effekt. I den blodglukos-sänkande mekanismen ingår även en mindre fördröjning av magsäckens tömning. Liraglutid ger minskad kroppsvikt och

Xultophy (insulin degludek/liraglutid)ATC-kod: A10AE56Läkemedelsform, styrka: Injektionsvätska, lösning. 100 enheter/ml + 3,6 mg/mlInnehavare av godkännande för försäljning: Novo Nordisk A/SOmbud: Novo Nordisk Scandinavia AB Datum för godkännande: 18 september 2014Datum för utökad indikation: 8 juli 2015Godkännandeprocedur: Central procedur.



kroppsfettmassa genom mekanismer som ger minskad hunger och sänkt energiintag. Liraglutid har en effektduration på 24 timmar, vilket möjliggör dosering en gång dagligen.

EffektGodkännandet baseras på fyra öppna, randomiserade, kli-niska prövningar med 26 till 52 veckors behandlingstid där patienter med typ 2-diabetes behandlats med Xultophy. Studierna inkluderade totalt 2 931 patienter varav 1 612 behandlades med Xultophy. Vid inklusion i studierna varie-rade genomsnitten för ålder mellan 55 och 60 år, HbA1c mellan 7,8 och 8,8 % (% DCCT standard [Diabetes Control and Complications Trial]), BMI (Body Mass Index) mellan 31 och 34 kg/m2 och tid sedan diabetesdiagnos mellan 6,8 och 10,6 år. Studiepopulationerna var alltså relativt jämförbara. Längst diabetesduration sågs i de två studier som inkluderade patienter med tidigare injektionsbehand-ling (basinsulin eller GLP-1-receptoragonist).

Samtliga kliniska prövningar var designade enligt treat-to-target-principen, vilket innebär att doserna av Xultophy och insulin degludek justerades individuellt med målsätt-ningen att nå ett fasteglukosvärde (FPG) på 4,0–5,0 mmol/l. Primärt utfallsmått i alla studier var reduktion av HbA1c (% DCCT standard) jämfört med studiestart. Förekomst av hypoglykemi ingick som sekundärt utfallsmått i alla studier och redovisas därför nedan.

Jämförande studie mellan Xultophy och insulin degludek samt liraglutidI en trearmad, randomiserad, öppen studie jämfördes Xul-tophy med både insulin degludek och liraglutid (1). Studie-durationen var 26 veckor med en förlängningsstudie på yt-terligare 26 veckor. Studien inkluderade patienter med typ 2-diabetes som var otillräckligt kontrollerade på be-handling med metformin enbart eller i kombination med pioglitazon. Totalt 1 660 patienter ingick i studien, av vilka

833 behandlades med Xultophy. Startdosen för Xultophy var 10 dossteg (10 enheter insulin degludek och 0,36 mg liraglutid) respektive 10 enheter för insulin degludek. Dosen titrerades två gånger i veckan. För liraglutid följdes ett fast upptrappningsschema med en startdos på 0,6 mg och en dosökning på 0,6 mg i veckan tills underhållsdosen på 1,8 mg hade uppnåtts. Maximal dos av Xultophy var 50 dos-steg. I insulin degludek-armen fanns ingen maximal dos.

Efter 26 veckor var reduktionen av HbA1c från studie-start –1,91 % med Xultophy. Motsvarande reduktion var –1,44 % för insulin degludek och –1,28 % för liraglutid. Behandlingsskillnaderna mellan Xultophy och liraglutid (–0,64 %) samt insulin degludek (–0,47 %) var statistiskt signifikanta (p < 0,0001; Figur 1; Tabell I). Detta stödjer att båda komponenterna i Xultophy bidrar till effekten. En viktminskning på 0,5 kg sågs med Xultophy medan vikt-minskningen med liraglutid var 3,0 kg. Behandling med insulin degludek ledde till en viktökning på 1,6 kg. Behand-lingsskillnaderna med avseende på vikt var statistiskt signifi-kanta (p < 0,0001).

Frekvensen av bekräftad hypoglykemi (definierat som svår hypoglykemi enligt American Diabetes Association, ADA:s, kriterier eller hypoglykemi bekräftat av ett plasma-glukosvärde på < 3,1 mmol/l oavsett symtom) var lägre med Xultophy (1,80 per patientår av exponering (PYE)) än med insulin degludek (2,57 per PYE) oavsett glykemisk kontroll. För liraglutid var frekvensen bekräftade hypoglykemier 0,22 per PYE. En högre andel (60,4 %) av patienterna som behandlades med Xultophy uppnådde målet på HbA1c < 7 % utan någon bekräftad episod av hypoglykemi efter 26 veckors behandling jämfört med insulin degludek (40,9 %). Effekten på denna parameter var likartad den som observerades med liraglutid (57,7 %).

Efter 26 veckors behandling var genomsnittsdosen för Xultophy 38 dossteg (38 enheter insulin degludek och 1,4 mg liraglutid). I den grupp som fick insulin degludek var genomsnittsdosen 53 enheter, medan genomsnittdosen i li-raglutid-gruppen var 1,8 mg.

Figur 1. Genomsnittlig HbA1c (% DCCT standard) per behandlingsvecka hos patienter med dåligt kontrollerad diabetes mellitus typ-2 som behandlades med metformin enbart eller i kombination med pioglitazon.

9,0

8,5

8,0

7,5

7,0

6,5

6,0Hb

A1c

(% D

CC

T s

tan

dar

d)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28

Tid från randomisering (veckor)

IDegLira

IDeg

Lira

9,0

8,5

8,0

7,5

7,0

6,5

6,0

IDegLira = Xultophy, IDeg = insulin degludek, Lira = liraglutid.



Effekterna på HbA1c, vikt och hypoglykemiförekomst kvar-stod under upp till 52 veckors behandling (2).

Jämförande studie mellan Xultophy och placeboI en 26-veckors randomiserad, placebokontrollerad, dub-belblind studie gavs Xultophy som tillägg till sulfonureid enbart eller i kombination med metformin. Studien inklude-rade 435 patienter med typ 2-diabetes av vilka 289 behand-lades med Xultophy. Startdos av Xultophy var 10 dossteg (10 enheter insulin degludek och 0,36 mg liraglutid). Dosen titrerades två gånger i veckan.

Efter 26 veckor var reduktionen av HbA1c från studiestart –1,45 % med Xultophy jämfört med –0,46 % för placebo (behandlingsskillnad –1,02 %, p < 0,0001; Figur 2; Tabell I). En viktökning på 0,5 kg sågs med Xultophy medan placebo-gruppen uppvisade en viktminskning på 1,0 kg. Behand-lingsskillnaden med avseende på vikt var statistiskt signifi-kant (p < 0,0001).

Frekvensen bekräftad hypoglykemi per PYE var 3,52 för Xultophy och 1,35 för placebo, medan frekvensen av allvarlig hypoglykemi var låg och jämförbar mellan grupperna.

Figur 2. Genomsnittlig HbA1c (% DCCT standard) per behandlingsvecka hos patienter med dåligt kontrollerad diabetes mellitus typ-2 som behandlades med sulfonureid eller i kombination med metformin.

****

* * * * * *

9,0

8,5

8,0

7,5

7,0

6,5

6,0Hb

A1c

(% D

CC

T s

tan

dar

d)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28


IDegLira

Placebo

9,0

8,5

8,0

7,5

7,0

6,5

6,0

IDegLira = Xultophy.

Tabell I. Sammanfattande resultat från de fyra kliniska studier på vilka godkännandet baseras.

Tidigare behandling med metformin ± pioglitazon

Tidigare behandling med sulfonureid ± metformin

Tidigare behandling med GLP-1-receptoragonist(RA)

Tidigare behandling med basinsulin

Xultophy Insulin degludek Liraglutid Xultophy Placebo Xultophy GLP-1-RA Xultophy Insulin degludek

N 833 413 414 289 146 292 146 199 199

HbA1c- förändring jämfört med studiestart (%)

–1,91 –1,44 –1,28 –1,45 –0,46 –1,3 –0,3 –1,90 –0,89

Beräknad skillnad(%) [95 % KI]

–0,47[–0,58; –0,36]

–0,64[–0,75; –0,53]

–1,02[–1,18; –0,87]

–0,94[–1,11; –0,78]

–1,05[–1,25; –0,84]

Frekvens bekräftad hypoglykemi per PYE*

1,80 2,57 0,22 3,52 1,35 2,82 0,12 1,53 2,63

Kroppsvikt – förändring från studie-start (kg)

–0,5 1,6 –3,0 0,5 –1,0 2,0 –0,8 –2,7 0,0

Dos vid studiens slut (medel):- insulin deglu-dek (enheter)- liraglutid (mg)

38

1,4

53

–

–

1,8

28

1,0

–

–

43

1,5

–

Oförändrad

45

1,7

45

–

* PYE = patientår av exponering.



Övergång från behandling med GLP-1-receptoragonistÖvergång från behandling med GLP-1-receptoragonist till Xultophy jämfört med fortsatt behandling med GLP-1- receptoragonist studerades i en 26-veckors randomiserad, öppen studie. Studien inkluderade 438 patienter med otill-räckligt kontrollerad typ 2-diabetes som stod på behandling med GLP-1-receptoragonist (liraglutid eller exenatid) och metformin enbart eller i kombination med pioglitazon och/eller sulfonureid, varav 292 behandlades med Xultophy.

Startdosen av Xultophy var 16 dossteg (16 enheter insulin degludek och 0,6 mg liraglutid). Dosen titrerades två gånger i veckan. Högsta tillåtna dos var 50 dossteg för Xul-tophy. Patienterna i jämförelsegruppen bibehöll sin tidigare dosering av liraglutid eller exenatid.

Efter 26 veckor var reduktionen av HbA1c från studie-start –1,3 % med Xultophy jämfört med –0,3 % för GLP-1- receptoragonist (behandlingsskillnad –0,94 %, p < 0,001; Figur 3; Tabell I). En viktökning på 2,0 kg sågs med Xul-tophy medan en viktminskning på 0,8 kg observerades i gruppen som behandlades med GLP-1-receptoragonist. Behandlingsskillnaden med avseende på vikt var statistiskt signifikant (p < 0,001).

Frekvensen av bekräftad hypoglykemi var högre med Xultophy (2,82 per PYE) än med liraglutid (0,12 per PYE). Ett fall av svår hypoglykemi rapporterades rörande en pa-tient behandlad med Xultophy.

Övergång från behandling med basinsulinÖvergång från basinsulinbehandling till Xultophy alterna-tivt insulin degludek studerades i en 26-veckors randomise-rad, dubbelblind studie med patienter med dåligt kontrol-lerad typ 2-diabetes som behandlades med basinsulin (20–40 enheter) och metformin enbart eller i kombination med sulfonureid/glinider (3). Basinsulin och sulfonureid/glinider sattes ut vid randomiseringen. Studien inkluderade 398 patienter, jämnt fördelade mellan de två behandlings-grupperna.

Startdosen av Xultophy var 16 dossteg (16 enheter insulin

degludek och 0,6 mg liraglutid) respektive 16 enheter insu-lin degludek. Dosen titrerades två gånger i veckan. Högsta tillåtna dos var 50 dossteg för Xultophy och 50 enheter för insulin degludek.

Efter 26 veckor var reduktionen av HbA1c från studie-start –1,90 % med Xultophy jämfört med –0,89 % för insulin degludek (behandlingsskillnad –1,05 %, p < 0,0001; Figur 4; Tabell I). En viktminskning på 2,7 kg sågs med Xultophy medan ingen förändring i vikt observerades i gruppen som behandlades med insulin degludek. Behandlingsskillnaden med avseende på vikt var statistiskt signifikant (p < 0,0001).

Frekvensen av bekräftad hypoglykemi var lägre med Xultophy (1,53 per PYE) än med insulin degludek (2,63 per PYE). En högre andel av de som behandlades med Xultophy (48,7 %) uppnådde målet på HbA1c < 7 % utan någon be-kräftad episod av hypoglykemi, jämfört med insulin deglu-dek (15,6 %). Frekvensen allvarliga hypoglykemier per pa-tientår av exponering var låg (0,01 för Xultophy och 0,00 för insulin degludek).

Sammanfattningsvis uppnåddes i alla fyra studierna sig-nifikant bättre resultat vad gäller reduktion av HbA1c med Xultophy än med de enskilda komponenterna. Behandlings-effekten varierade något beroende på studiepopulationen. Risken för hypoglykemi är högre vid behandling med Xul-tophy än för liraglutid, men lägre än för insulin degludek. Den högsta risken för hypoglykemi sågs vid samtidig be-handling med sulfonureid. Behandling med Xultophy är väsentligen viktneutral då den viktökning som ses vid be-handling med insulin degludek till stor del balanseras av li-raglutids viktminskande effekt.

SäkerhetSäkerhetsvärderingen av Xultophy bygger dels på de fyra refererade studierna som tillsammans inkluderade 1 592 patienter med typ 2-diabetes där alla fick behandling i minst sex månader. Drygt 600 av dessa patienter har behandlats upp till ett år. Utöver detta finns även säkerhetsdata för in-sulin degludek (Tresiba) och liraglutid (Victoza).

Figur 3. Genomsnittlig HbA1c (% DCCT standard) per behandlingsvecka hos patienter med dåligt kontrollerad diabetes mellitus typ-2 som behandlades med GLP-1-receptoragonist.

IDegLira = Xultophy.

9,0

8,5

8,0

7,5

7,0

6,5

6,0

Hb

A1c

(%)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28


IDegLira

Oförändrad GLP-1 RA

9,0

8,5

8,0

7,5

7,0

6,5

6,0



Säkerhetsprofilen för Xultophy överensstämmer i stort med de kända säkerhetsprofilerna för de båda ingående kompo-nenterna, insulin degludek och liraglutid, utan tecken till additiva effekter.

Med kombinationen upptitrerades liraglutid-dosen lång-samt och man behövde vanligen inte gå upp i maximal lira-glutid-dos. Detta ledde till att förekomsten och svårighets-graden av de kända gastrointestinala biverkningarna vid liraglutid-behandling var lägre än vid behandling med enbart liraglutid. Illamående rapporterades av 8,5 % av patienterna och var i de flesta fall övergående. Diarré och kräkningar rapporterades hos 8,3 % respektive 4,2 % av patienterna.

Som diskuteras ovan var förekomsten av hypoglykemier vanligare vid behandling med Xultophy än med enbart lira-glutid men mindre frekvent än vid enbart insulinbehandling. Den högsta frekvensen av hypoglykemier sågs när Xultophy kombinerades med sulfonureid (Tabell I).

Otillräcklig diabetesbehandling kan leda till hyperglyke-mi. När en patient övergår från en tidigare insulinbehandling rekommenderas en startdos om 16 dossteg Xultophy, mot-svarande 16 enheter insulin, vilket innebär en dossänkning med avseende på insulin för patienter med högre insulindo-ser. I studierna sågs dock ingen försämring av medelfasteglu-kosnivåerna i samband med övergången till Xultophy, dock var maximalt tillåtna insulindos för inklusion i studierna 40 enheter insulin. På motsvarande sätt sågs ingen försäm-ring i medelfasteglukosnivåerna vid övergång från maximalt

tolererad dos av GLP-1-receptoragonist till Xultophy, trots att övergången i de flesta fall innebar en sänkning av GLP-1- receptoragonistdosen.

Allergiska reaktioner (manifesterade i form av tecken och symtom som urtikaria (0,3 % av de patienter som behandla-des med Xultophy), utslag (0,8 %), klåda (0,6 %) och/eller svullnad i ansikte (0,2 %) har rapporterats för Xultophy. Reak-tioner vid injektionsstället rapporterades av 3 % av patien-terna vid behandling med Xultophy. Dessa reaktioner var dock vanligen lindriga och försvann oftast trots fortsatt be-handling.

Antikroppar riktade mot insulin observerades hos 5 % av de patienter som behandlades med Xultophy jämfört med 2–3 % av de patienter som behandlades med enbart insulin degludek. Ingen patient utvecklade neutraliserande anti-kroppar mot insulin. Antikroppar riktade mot liraglutid observerades hos 0,5–3 % av patienterna som fick Xultophy (beroende på tidpunkt för mätningen).

En genomsnittlig pulsökning på cirka 3 slag/minut ob-serverades hos patienter som fick Xultophy eller liraglutid.

Akut pankreatit är en känd risk vid behandling med GLP-1- receptoragonist. Inga fall observerades i de kliniska studierna även om ökningar av serumlipas och serumamylas observe-rades.

Erfarenhet av behandling av patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion, nedsatt leverfunktion eller kro-nisk hjärtinsufficiens NYHA-klass III-IV saknas eller är

Figur 4. Genomsnittlig HbA1c (% DCCT standard) per behandlingsvecka hos patienter med dåligt kontrollerad diabetes mellitus typ-2 som behandlades med basinsulin.

IDegLira = Xultophy, IDeg = insulin degludek.

9,0

8,5

8,0

7,5

7,0

6,5

6,0

Hb

A1c

(% D

CC

T s

tan

dar

d)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28


IDegLira

IDeg

9,0

8,5

8,0

7,5

7,0

6,5

6,0




mycket begränsad och användning av Xultophy i dessa pa-tientgrupper rekommenderas därför inte.

Erfarenheten är även begränsad vad gäller patienter äldre än 75 år, men detta föranleder inga särskilda rekommenda-tioner under förutsättning att patienten har normal njur- eller leverfunktion. Xultophy ska inte användas till barn och ungdomar under 18 års ålder.

När det gäller långtidssäkerhet pågår uppföljningsstudier för att värdera kardiovaskulär risk för både insulin degludek och liraglutid, enligt gängse rutiner för diabetesläkemedel. Studier pågår också för att utvärdera om det finns ökad risk för pankreascancer och medullär tyreoideacancer vid an-vändning av GLP-1-receptoragonister, inkluderande lira-glutid. Någon separat uppföljning av Xultophy har därför inte bedömts som nödvändig.



Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket: 1. Gough S, Bode B, Woo V, et al. Efficacy and safety of a fixed-ratio

combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira) compared with its components given alone: results of a phase 3, open-label, ran-domised, 26-week, treat-to-target trial in insulin-naive patients with type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(11):885–893.

2. Gough S, Bode B, Woo V, et al. One-year efficacy and safety of a fixed combination of insulin degludec and liraglutide in patients with type 2 diabetes: results of a 26-week extension to a 26-week main trial. Diabetes Obes Metab. 2015;DOI:10.1111/dom.12498 [Accepted article online ahead of full publication].

3. Buse J, Vilsbøll T, Thurman J, et al. Contribution of liraglutide in the fixed ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira). Diabetes Care. 2014;(37):2926–33.

Läkemedelsverkets värderingXultophy är den första fasta kombinationen för behand-ling av typ 2-diabetes, där ett insulin kombinerats med en GLP-1-receptoragonist. Med kombinationen uppnås bättre metabol kontroll än med de enskilda komponen-terna var för sig. Då de ingående komponenterna kan ges i lägre dosering i den fasta kombinationen jämfört med vid monoterapi av respektive komponent ses min-dre uttalade biverkningar. Xultophy utgör därför ett värdefullt tillskott till behandlingen av patienter med typ 2-diabetes som kräver injektionsbehandling. An-vändningen begränsas av att maximalt 50 dossteg kan ges för att inte överskrida maxdosen för liraglutid. Pa-tienter som kräver högre basinsulindoser än 50 enheter kan därför inte använda kombinationen.



TLV

Duaklir Genuair ingår i högkostnadsskyddet med begränsning

Duaklir Genuair (aklidinium och formoterol) som bronk-vidgande underhållsbehandling av KOL, ingår i högkost-nadsskyddet med begränsning från och med den 28 mars 2015.

Duaklir Genuair är ett läkemedel som innehåller två verk-samma substanser, långverkande muskarinreceptorantago-nisten aklidinium (LAMA) och långverkande beta-2-ago-nisten formoterol (LABA). Läkemedlet har bedömts ha jämförbar effekt med ett annat kombinationsläkemedel som innehåller umeklidinium (LAMA) och vilanterol (LABA). Enligt gällande behandlingsrekommendationer ska patienter med måttlig till svår KOL i första hand prova monoterapi innan en kombinationsbehandling kan bli aktuell.

Det ansökta priset för Duaklir Genuair är detsamma som för ett kombinationsläkemedel som sedan tidigare ingår i förmånerna med begränsad subvention.

TLV beslutar att Duaklir Genuair ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter som inte får tillräcklig effekt av LAMA eller LABA som monoterapi.

Lumigan, endos, ingår i högkostnads- skyddet med begränsning

Lumigan (bimatoprost) används vid behandling av glau-kom eller förhöjt tryck i ögat. Lumigan endos, ingår från och med den 28 april 2015 i högkostnadsskyddet för en begränsad grupp patienter.

Lumigan ögondroppar i endosbehållare innehåller bimato-prost och är fritt från konserveringsmedel. Bimatoprost är en prostaglandinanalog och prostaglandinanaloger verkar genom att minska trycket inne i ögat.

Inom högkostnadsskyddet finns det både billigare och dyrare ögondroppar, med eller utan konserveringsmedel, som tillhör gruppen prostaglandinanaloger.

Lumigan endos har jämförbar effekt med och samma pris som Lumigan flerdos som innehåller konserveringemedel.

För patienter som inte tolererar konserveringsmedel sker

behandling med okonserverade ögondroppar i endosbehål-lare. För denna patientgrupp sker behandling med Lumigan till en högre kostnad än behandling med latanoprost (Mono-prost) samtidigt som det inte är visat att Lumigan ger en större patientnytta som står i relation till den högre kostnaden.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Lumigan endos ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter med glaukom eller förhöjt tryck i ögat som behöver en prostaglandinanalog men som inte tolererar konserve-ringsmedel och först har provat latanoprost.

Uppföljningsvillkoret för Exjade uppfylltTLV finner att uppföljningsvillkoret för Exjade (deferasirox) är uppfyllt och att det i dagsläget inte finns någon anledning att inleda en förnyad prövning av Exjades subventionsstatus. Beslutet fattades den 5 maj 2015.

Exjade används för behandling av kroniskt ökad järnin-lagring hos patienter som kontinuerligt behandlas med blodtransfusioner, till exempel patienter med anemier som beta-talassemi och myelodysplastiskt syndrom (MDS). Ex-jade binder järn i kelatkomplex som kan utsöndras. Läke-medlet är en vattenlöslig tablett som tas en gång per dag.

När Exjade inkluderades i läkemedelsförmånerna jämför-des preparatet med järnbindaren Desferal (deferoxamin) som tas som en subkutan infusion via pump. Det ansågs då vara osäkert hur peroral behandling med Exjade jämfört med subkutan behandling med Desferal påverkade livskvalitet och följsamhet. Detta gjorde att kostnaden per kvalitetsjus-terat levnadsår (QALY) var mycket osäkert.

Företaget har nu lämnat in en studie som mäter livskvali-tet hos beta-talassemipatienter som behandlas med Exjade och Desferal. Företaget har också genomfört en kombinerad retrospektiv journal- och registerstudie på följsamhet vid behandling med Exjade och Desferal. Vidare har företaget sänkt priset på Exjade med 7,5 %.

TLV bedömer att uppföljningsvillkoret för Exjade är uppfyllt. Mot bakgrund av den prissänkning som gjorts anser vi att det i dagsläget inte finns någon anledning att ompröva subventionsstatus för Exjade.

För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketHelena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm

Kontakt vid frågor: [email protected]

Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketTLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.


TLV

Nu ingår Esbriet i högkostnadsskyddet utan begränsning

Esbriet (pirfenidon) är avsett till vuxna patienter för behandling av lindrig till måttlig idiopatisk lungfibros (IPF). Läkemedlet ingår i högkostnadsskyddet från och med den 22 maj 2015.

Lungfibros är en sjukdom som kännetecknas av ärrbildning i lungorna. De flesta fall av lungfibros har ingen känd orsak utan är en så kallad idiopatisk lungfibros. Beslut om att Es-briet skulle ingå i högkostnadsskyddet fattades av Nämnden för läkemedelsförmånerna i juni 2012. Beslutet var villkorat och subventionerades endast för patienter med en förväntad forcerad vital kapacitet (FVC) under 80 %. Företaget skulle senast den 1 januari 2015 redovisa följande: 1. En sammanställning av tillgängliga resultat från stu-

dien ASCEND samt uppdaterade resultat från studien RECAP. Resultaten ska jämföras med de värden som används i den hälsoekonomiska modellen.

2. Hur läkemedlet används i klinisk praxis och hur be-gränsningen följs.

UppföljningsvillkoretFöretaget har kommit in med tillräckliga data för att TLV i detta fall ska kunna göra bedömningen att det material som kommit in uppfyller det uppföljningsvillkor som var satt för Esbriet.

Begränsningen tas bortDe studiedata företaget kommit in med pekar på en god ef-fekt för patienter med en FVC över 80. Studierna inklude-rade patienter med en i procent förväntad FVC mellan 50 och 90.

Företaget har även kommit in med en uppdaterad hälso-ekonomisk beräkning som visar på en lägre kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår än det som presenterades i den ursprungliga ansökan 2012. Osäkerheten i resultaten är låg och ligger främst i antalet tabletter per dag som patienten i genomsnitt använder.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Esbriet ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet utan begränsning.

Ofev ingår i högkostnadsskyddet

Ofev (nintedanib) är avsett till vuxna för behandling av idiopatisk lungfibros (IPF) och ingår i högkostnads-skyddet från och med den 22 maj 2015.

TLV instämmer med företaget om att Esbriet (pirfenidon) utgör relevant jämförelsealternativ. TLV anser inte att lungtransplantation är ett relevant jämförelsealternativ, eftersom Ofev inte kommer att kunna ersätta detta be-handlingsalternativ.

Det medicinska behovet av nya behandlingsalternativ för sjukdomen anses vara stort, oavsett svårighetsgrad, då alter-nativen är få.

Företaget har kommit in med en kostnadsminimerings-analys, där priset för Ofev är lägre jämfört med priset för behandling med Esbriet. Analysen utgår från antagandet att effekten av Ofev inte är sämre än motsvarande behandling med Esbriet.

TLV anser att det pris företaget begär framstår som rim-ligt från medicinska, humanitära och samhällsekonomiska perspektiv.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Ofev ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.

Vargatef ingår i högkostnadsskyddet

Vargatef (nintedanib) som är avsett att användas i kom-bination med docetaxel vid icke småcellig lungcancer (NSCLC) ingår i högkostnadsskyddet från och med den 22 maj 2015.

TLV bedömer att det finns flera relevanta jämförelsealterna-tiv till kombinationen Vargatef och docetaxel:• pemetrexed,• erlotinib, respektive • docetaxel i monoterapi

TLV bedömer svårighetsgraden som hög då tillståndet är obotligt och leder till döden. Behandling med andra linjens kemoterapi är palliativ och syftar till att lindra symtom och förlänga livet.

Osäkerheten i resultaten anses som låg till medelhög be-roende på jämförelse och beror främst på de indirekta jäm-förelserna.

Trots osäkerheten i underlaget, men med hänsyn tagen till sjukdomens svårighetsgrad anser TLV att det pris företa-get begär framstår som rimligt från medicinska, humanitära och samhällsekonomiska perspektiv.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Vargatef ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.

Plegridy ingår i högkostnadsskyddet

Plegridy (peginterferon beta-1a) för behandling av skovvis förlöpande multipel skleros (MS) ingår i hög-kostnadsskyddet från och med den 22 maj 2015.

Plegridy innehåller den aktiva substansen peginterferon beta-1a och är avsedd för behandling av vuxna patienter med skovvis förlöpande multipel skleros. TLV bedömer att Plegridy förväntas bli aktuell i första linjens behandling.

Det finns för närvarande sju läkemedel i första linjens behandling av MS inom läkemedelsförmånerna. TLV bedö-mer att interferon beta-preparaten är relevanta jämförelseal-ternativ till Plegridy eftersom de tillhör samma grupp av lä-kemedel. TLV har i en tidigare omprövning av gruppen interferon beta-preparat bedömt att produkterna har likvär-




TLV

dig klinisk effekt. Det finns inte skäl att idag göra en annan bedömning. Extavia har lägst pris i gruppen interferon beta-preparat och anses därför vara det mest kostnadseffektiva behandlingsalternativet i gruppen. Extavia utgör därmed det mest relevanta jämförelsealternativet. TLV bedömer att Ple-gridy och Extavia har likvärdig effekt.

Trots osäkerheter beträffande eventuella fördelar med behandling med Plegridy jämfört med Extavia anser TLV att vid en sammanvägd bedömning av omständigheterna i ärendet att kostnaden för behandling med Plegridy får anses likvärdig med kostnaden för behandling med Extavia.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Plegridy ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.

Cosentyx ingår i högkostnadsskyddet med begränsning

Läkemedlet Cosentyx (sekukinumab) används för be-handling av måttlig till svår plackpsoriasis och ingår från och med den 22 maj 2015 i högkostnadsskyddet med begränsad subvention.

Cosentyx har i sammanlagt fem studier visat på en större ef-fekt på minskningen av hudbesvären jämfört med placebo, TNF-alfa-hämmaren etanercept och IL 12/23-hämmaren ustekinumab.

Företaget har också gjort indirekta jämförelser där effek-ten av Cosentyx på minskning av hudbesvären förefaller bättre än TNF-alfa-hämmarna etanercept och adalimumab samt ustekinumab. Däremot sågs ingen utmärkande skillnad mot TNF-alfa-hämmaren infliximab.

Utredningen visar att Cosentyx är kostnadsbesparande jämfört med ustekinumab efter ett års behandling.

Vid jämförelse mellan Cosentyx och TNF-alfa-hämmarna adalimumab och infliximab antas behandling med Cosentyx vara dyrare på kort sikt men kostnadsbesparande på längre sikt. I jämförelse med etanercept är behandling med Co-sentyx inte kostnadsbesparande. Analysens osäkerhet är medelhög eftersom det inte finns data för Cosentyx under en längre tids behandling än cirka ett år.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Cosentyx ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet med begräns-ning för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis hos vuxna som inte svarat på systemisk behandling såsom ci-klosporin, metotrexat eller PUVA (psoralen och ultraviolett A), eller när intolerans eller kontraindikationer föreligger mot sådana behandlingar.

TLV omprövar för närvarande subventionsstatus av TNF-alfa-hämmare. Det kan finnas anledning att ompröva subventionsstatus av Cosentyx efter att resultaten av nämnda omprövning publicerats.

Attentin ingår i högkostnadsskyddet med begränsning

Attentin (dexamfetaminsulfat) för behandling av adhd ingår i högkostnadsskyddet från och med den 22 maj 2015. Läkemedlet ingår endast i högkostnads-skyddet som ett alternativ när svar på tidigare behand-ling med metylfenidat bedöms kliniskt otillräckligt.

Attentin tas som en oral tablett en eller två gånger om dagen. Läkemedlet används för behandling av barn och ungdomar i åldern 6–17 år som del av ett omfattande behandlingspro-gram mot adhd. Långsiktig nytta av Attentin ska omvärderas regelbundet.

Dexamfetamin, den verksamma substansen i Attentin, har använts under lång tid för behandling av adhd och har i publicerade studier visats ha en klinisk effekt jämförbar med andra centralstimulerande medel såsom metylfenidat och lisdexamfetamin.

Biverkningarna liknar de för andra centralstimulerande medel, men eftersom dexamfetamin är kortverkande är ris-ken för missbruk och beroende större. Därför bör Attentin användas i andra hand när metylfenidat visats vara otillräck-ligt i enlighet med indikationen. Kort- och långverkande dexamfetaminpreparat kan ha olika effekt och biverkningar vid olika tidpunkter på dygnet och därför anser TLV att det kan finnas ett behov av båda typerna av preparat.

Elvanse (lisdexamfetamindimesylat) är ett långverkande dexamfetaminpreparat som omvandlas till dexamfetamin i kroppen. Elvanse används liksom Attentin som andrahands-preparat efter metylfenidat vid adhd-behandling. TLV bedö-mer att kostnaden per milligram dexamfetamin är likvärdig för Attentin och Elvanse då hänsyn tagits till den totala för-säljningen av de olika styrkorna av Elvanse under förra året.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Attentin ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter som först har provat behandling med metylfenidat och där effekten bedömts som kliniskt otillräcklig.

Ny förpackning av Synagis ingår i högkostnadsskyddet

Synagis (palivizumab), injektionsvätska 100 mg/ml, som används för att förhindra prevention av allvarliga nedre luftvägsinfektioner orsakade av respiratoriskt syncytialt virus (RSV) hos barn, finns nu som färdig-blandad lösning och ingår i högkostnadsskyddet från och med den 22 maj 2015.

Vissa barn, speciellt prematura barn och barn med vissa hjärt- eller lungproblem, är mer känsliga för och blir svårare sjuka av RSV. Synagis minskar risken för att dessa barn ut-vecklar allvarlig sjukhuskrävande luftvägsinfektion.

Den nya förpackningen innehåller till skillnad från den befintliga förpackningen en färdigblandad lösning som inte behöver iordningställas innan den ges till patienten.




TLV

Den nya förpackningen kostar lika mycket per styck som den tidigare förpackningen. TLV bedömer att den nya förpack-ningen är kostnadseffektiv. Mot bakgrund av ovanstående be-slutar TLV att Synagis injektionsvätska, lösning 100 mg/ml, ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet.

Trulicity ingår i högkostnadsskyddet med begränsning

Trulicity (dulaglutid) som används för behandling av typ 2-diabetes mellitus ingår i högkostnadsskyddet från och med den 23 maj 2015 med begränsning.

Trulicity är en förfylld injektionspenna för behandling av vuxna med typ 2-diabetes mellitus (T2DM) för att förbättra kontrollen av blodsocker i kombination med perorala blod-sockersänkande läkemedel när dessa enbart eller i kombina-tion med basinsulin inte ger tillräcklig glykemisk kontroll.

TLV bedömer att Lyxumia är relevant jämförelsealterna-tiv för behandling i kombination med långverkande basin-sulin. För patienter som inte behandlas i kombination med basinsulin bedömer TLV att Victoza är relevant jämförelse-alternativ.

Företaget har inte kunnat visa att den kliniska effekten av Trulicity är bättre än den av Lyxumia. Priset för Lyxumia är lägre än för Trulicity som därmed inte bedöms vara kost-nadseffektivt vid behandling i kombination med basinsulin.

Effekten av Trulicity för patienter som inte behandlas i kombination med långverkande basinsulin har visat sig vara likvärdig med effekten av Victoza för dessa patienter. Priset för Trulicity är lägre och TLV bedömer därför att Trulicity är kostnadseffektivt jämfört med Victoza.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Trulicity ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter som först har prövat metformin, sulfonureider eller insulin, eller när metformin eller sulfonureider inte är lämpliga. Trulicity subventioneras endast för patienter som inte be-handlas i kombination med basinsulin.

Xultophy ingår i högkostnadsskyddet med begränsning

Xultophy (liraglutid plus insulin degludek) som används för behandling av vuxna med typ 2-diabetes ingår i högkostnadsskyddet med begränsning från och med den 26 maj 2015.

Xultophy subventioneras endast för patienter som först har prövat metformin, sulfonureider eller insulin, eller när metformin eller sulfonureider inte är lämpliga. Xultophy subventioneras endast för patienter där annan långverkande insulinbehandling inte räcker till för att nå behandlingsmå-let på grund av upprepade hypoglykemier.

Xultophy är en förfylld injektionspenna som används vid behandling av typ 2-diabetes för att förbättra den glyke-

miska kontrollen i kombination med perorala blodsocker-sänkande läkemedel när dessa enbart eller i kombination med basinsulin inte ger tillräcklig blodsockerkontroll.

TLV bedömer att Lyxumia i kombination med Lantus är relevant jämförelsealternativ.

Företaget har visat att effekten av Xultophy är bättre än en kombination av Lyxumia och Lantus. Priset för Xultophy är högre än för Lyxumia i kombination med Lantus. Före-taget har i en hälsoekonomisk analys visat att Xultophy är kostnadseffektivt jämfört med Lyxumia och Lantus.

Jaydess ingår i högkostnadsskyddet

Jaydess (levonorgestrel) hormonspiral för att förebygga graviditet ingår i högkostnadsskyddet från och med 30 maj 2015. Företaget har visat att Jaydess ger högre nytta till en lägre kostnad jämfört med preventivmedlet Nexplanon som är ett implantat.

Det finns idag flera olika hormonella preventivmedel inom högkostnadsskyddet. En sortimentsbredd är av stort värde för att den enskilda individen ska hitta en preventivmetod som passar. Jaydess är ett så kallat långverkande preventiv-medel med en varaktighet på tre år.

JämförelsealternativFöretaget har tidigare ansökt om subvention för Jaydess. TLV bedömde då att relevant jämförelsealternativ i första hand var hormonspiralen Mirena och i andra hand implan-tatet Nexplanon. Företaget kunde då inte visa att Jaydess var kostnadseffektivt jämfört med Mirena och TLV avslog ansökan.

I den nya ansökan lyfter företaget flera skillnader mellan Jaydess och Mirena såsom varaktigheten, storleken på spira-len och införaren samt hormondosen. Företaget menar att Jaydess är framtagen för att passa kvinnor med mindre liv-moder, vilket ofta är yngre kvinnor som inte fött barn.

Jaydess är mindre i storlek, har en lägre hormondos än Mirena samt har en kortare varaktighet (tre år istället för fem år). TLV bedömer att skillnaderna och de olika egenska-perna hos spiralerna är relevanta och har betydelse när kvinnor ska välja mellan olika preventivmedel, framför allt för yngre kvinnor.

Implantat mest relevant jämföra medTLV bedömer nu att det mest relevanta jämförelsealternati-vet till Jaydess istället är implantatet Nexplanon (p-stav). Nexplanon är i likhet med Jaydess långverkande med en varaktighet på tre år och det förskrivs liksom Jaydess huvud-sakligen till yngre kvinnor.

Av utredningen framgår att Jaydess ger ett något lägre skydd mot graviditet än Nexplanon, men att det är fler som avbryter behandling med Nexplanon jämfört med behand-ling med Jaydess på grund av biverkningar. Sammantaget




TLV

gör detta att Jaydess ger högre nytta än Nexplanon och till en rimlig kostnad.

I enlighet med Läkemedelsverkets behandlingsrekom-mendationer 2014 för att förebygga graviditet, ser TLV vik-ten av att det finns ett brett sortiment av preventivmedel att välja på för kvinnor.

UngdomssubventionGenom en överenskommelse mellan alla landsting och regio-ner får kvinnor mellan 16 och 25 år idag preventivmedel subventionerade via en särskild ungdomssubvention där kvinnorna betalar en schablonavgift per år. I och med detta beslut kommer unga kvinnor i hela landet att kunna få Jay-dess via ungdomssubventionen.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Jaydess ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.

Zytiga ingår i högkostnadsskyddet

Zytiga (abirateron) som används för behandling av pro-statacancer ingår i högkostnadsskyddet från och med den 1 juni 2015.

Zytiga är avsett att användas för behandling av metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) • när behandling med hormonella läkemedel (ADT) inte

har fungerat eller inte längre fungerar hos män som inte har några sjukdomssymtom eller endast milda sjuk-domssymtom och som ännu inte behöver kemoterapi (prekemo)

• hos vuxna män vars sjukdom har fortskridit under eller efter en docetaxelbaserad kemoterapiregim (postkemo).

Zytiga ingår i högkostnadsskyddet för dessa patientgrup-per. Zytiga ska användas tillsammans med prednisolon eller prednison.

Varje år diagnostiseras ungefär 9 000 nya fall av prostata-cancer i Sverige, vilket motsvarar ungefär en tredjedel av all cancer som drabbar män. Cirka 90 000 patienter lever med sjukdomen. Prostatacancer är den vanligaste cancerrelaterade dödsorsaken bland män med cirka 2 400 dödsfall årligen. De patienter som är aktuella för behandling med Zytiga har drabbats av en hög svårighetsgrad av sjukdomen prostata-cancer.

Kliniska studier har visat att patienter levde cirka 4,5 må-nader längre vid behandling med Zytiga tillsammans med prednisolon jämfört med behandling med placebo tillsam-mans med prednisolon. Patienterna i gruppen som fick Zy-tiga tillsammans med prednisolon levde också längre tid innan sjukdomen förvärrades.

Behandlingstiden var längre när Zytiga användes före kemoterapi jämfört med användning efter kemoterapi.

Priset för Zytiga är dryga 26 000 kronor för 30 dagar. Läkemedlets behandlingslängd, effekt och patientantal är förknippade med osäkerhet, i synnerhet vid behandling före

kemoterapi. En överenskommelse som slutits mellan lands-tingen och företaget medför att osäkerheterna kring be-handlingstid och behandlingsresultat minskar.

Kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår kan med över-enskommelsen i beaktande uppskattas till 700 000 kronor för behandling före kemoterapi och för behandling efter ke-moterapi förväntas kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår vara ännu lägre.

Beslutet gäller från och med den 1 juni 2015.

Xtandi ingår i högkostnadsskyddet

Xtandi (enzalutamid) som används för behandling av prostatacancer ingår i högkostnadsskyddet från och med den 1 juli 2015.

Xtandi är avsett att användas för behandling av metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) • när behandling med hormonella läkemedel (ADT) inte

har fungerat eller inte längre fungerar hos män som inte har några sjukdomssymtom eller endast milda sjuk-domssymtom och som ännu inte behöver kemoterapi (prekemo)

• hos vuxna män vars sjukdom har fortskridit under eller efter en docetaxelbaserad kemoterapiregim (postkemo).

Varje år diagnostiseras ungefär 9 000 nya fall av prostata-cancer i Sverige, vilket motsvarar ungefär en tredjedel av all cancer som drabbar män. Cirka 90 000 patienter lever med sjukdomen. Prostatacancer är den vanligaste cancerrelaterade dödsorsaken bland män med cirka 2 400 dödsfall årligen. De patienter som är aktuella för behandling med Xtandi har drabbats av en hög svårighetsgrad av sjukdomen prostata-cancer.

Det ansökta priset för Xtandi är högre än priset för Zytiga, se tidigare text. Månadskostnaden för Xtandi är 27 300 kronor. Motsvarande kostnad för Zytiga är 26 600 kronor. Behandling med Xtandi innebär färre besök i vården för olika kontroller än behandling med Zytiga. TLV kan inte dra slutsatsen att det ena läkemedlet skulle ha högre eller lägre total behandlingskostnad än det andra.

TLV anser att Xtandi och Zytiga i princip är att betrakta som två likvärdiga behandlingsalternativ. Det finns dock vissa skill-nader mellan läkemedlen, exempelvis avseende biverkningar, varför det finns ett värde i att ha båda läkemedlen tillgängliga.

Läkemedlets behandlingslängd, effekt och patientantal är förknippade med osäkerhet, i synnerhet vid behandling före kemoterapi. En överenskommelse som slutits mellan lands-tingen och företaget medför att osäkerheterna kring be-handlingstid och behandlingsresultat minskar.

Beslutet gäller från och med den 1 juli 2015.NT-rådet har rekommenderat användning av antingen

Xtandi eller Zytiga efter en helhetsbedömning av TLV:s subventionsbeslut och respektive läkemedels sidoöverens-kommelse. Båda läkemedlen ingår också i nationellt ordnat införande.




TLV

Vpriv ingår i högkostnadsskyddet

Läkemedlet Vpriv (velaglukeras alfa) mot Gauchers sjukdom typ 1 ingår i högkostnadsskyddet från och med den 4 juni 2015.

Vpriv är ett enzymersättningsläkemedel och ges till patien-ter med Gauchers sjukdom typ 1. Gauchers sjukdom är en sällsynt sjukdom som orsakas av en ärftlig brist på enzymet glukosylceramidas, vars uppgift är att bryta ner det fettlik-nande ämnet glukosylceramid. Enzymbristen medför att nedbrytningen av glukosylceramid inte fungerar och att ämnet istället inlagras i kroppen. Detta sker framförallt i mjälten, levern och benmärgen, men även andra organ kan drabbas. De skador som uppstår till följd av ackumuleringen av glukosylceramid leder till olika symtom såsom förstorad mjälte och lever, skelettsjuklighet samt blodpåverkan i form av blodbrist, ökad risk för blödningar och för få antal vita blodkroppar.

Sjukdomen progredierar olika fort och svårighetsgraden varierar från patient till patient. Gauchers sjukdom går inte att bota, men det finns olika behandlingar för att minska symtomen, bromsa sjukdomsförloppet och kompensera för funktionsnedsättningarna. I första hand behandlas patien-terna med enzymersättningsterapi och behandlingen är livslång.

TLV bedömer att svårighetsgraden hos de patienter som är aktuella för behandling med Vpriv är medelhög till hög.

TLV bedömer att Cerezyme är relevant jämförelsealter-nativ för Vpriv. Cerezyme ingår i högkostnadsskyddet och används vid behandling av Gauchers sjukdom typ 1 och 3.

TLV konstaterar att priserna för Vpriv och Cerezyme är mycket höga. Kostnaden för att behandla med Vpriv är dock något lägre än för Cerezyme.

Mot bakgrund av ovanstående beslutar TLV att Vpriv ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet.

Estrelen, Estron och Rosal 28 ingår i högkostnadsskyddet

Estrelen, Estron och Rosal 28 (etinylestradiol och drospirenon), som är kombinerade p-piller, ingår i hög-kostnadsskyddet från och med den 12 juni 2015.

Estrelen, Estron och Rosal 28 är generika till originalpro-dukterna Yaz, Yasminelle 28 respektive Yasmin 28, som dock inte ingår i högkostnadsskyddet. Kombinerade p-piller innehåller både en östrogenkomponent och en gestagen-komponent. Den graviditetsskyddande effekten bedöms vara likvärdig för alla kombinerade p-piller.

Av de p-piller som ingår i högkostnadsskyddet bedö-mer TLV att det mest relevanta jämförelsealternativet är Cilest. Cilest är liksom Estrelen, Estron och Rosal 28 ett kombinerat p-piller och innehåller samma östrogenkom-ponent (etinylestradiol) men en annan gestagenkompo-nent (norgestimat).

Priserna för Estrelen, Estron och Rosal 28 är något lägre än priset för Cilest. Estrelen, Estron och Rosal 28 har väl doku-menterade fördelar vad gäller påverkan på akne och de kan även ha vissa fördelar vad gäller besvär med PMS och PMDS.

Enligt produkternas godkända indikationer och Läke-medelsverkets behandlingsrekommendationer för att före-bygga graviditet ska en bedömning av risken för blodpropp göras i samband med att den här typen av kombinerade hormonella preparat skrivs ut. TLV utgår från att det tas hänsyn till denna tydliga rekommendation innan Estrelen, Estron och Rosal 28 används och att det samtidigt görs en avvägning av p-pillrens för- och nackdelar.

Vid en samlad bedömning anser TLV att kostnaderna för Estrelen, Estron och Rosal 28 står i rimlig proportion till den nytta de ger och att produkterna är kostnadseffektiva. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Estrelen, Estron och Rosal 28 ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet.

Orencia ingår i högkostnadsskyddet

Orencia (abatacept) injektionsvätska 125 mg i förfylld penna för subkutan injektion för behandling av reuma-toid artrit ingår i högkostnadsskyddet från och med den 12 juni 2015.

Orencia finns även som pulver till koncentrat till infusions-vätska för intravenös administrering och som förfyllda sprutor för subkutan injektion. Båda dessa beredningar ingår i högkostnadsskyddet.

Den nya beredningsformen innehåller samma formule-ring av injektionsvätska som de förfyllda sprutorna och de båda subkutana beredningarna har bedömts likvärdiga av godkännande myndighet avseende effekt och säkerhet. TLV bedömer att den nya beredningsformen ger upphov till lik-värdig medicinsk effekt till samma behandlingskostnad som befintlig beredningsform för subkutant bruk.

Mot bakgrund av ovanstående beslutar TLV att Orencia injektionsvätska 125 mg i förfylld penna ska ingå i högkost-nadsskyddet.

Vokanamet ingår i högkostnadsskyddet

Vokanamet (kanagliflozin och metformin), ett kombi-nationsläkemedel vid typ 2-diabetes, ingår i högkost-nadsskyddet från och med den 12 juni 2015.

Vokanamet är en peroral kombinationstablett som är avsedd för vuxna i åldern 18 år och äldre med diabetes mellitus typ 2 som tillägg till kost och motion för att förbättra den glykemiska kontrollen.

Vokanamet innehåller substanserna metformin och SLGT2-hämmaren kanagliflozin. Substanserna ingår sedan tidigare i högkostnadsskyddet.

Vokanamet ger samma effekt som de enskilda substan-serna tillsammans, till ett lägre pris. Priset för Vokanamet




TLV

ligger i nivå med det andra kombinationspreparatet av SLGT2-hämmare och metformin som finns på den svenska markna-den.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Vokanamet från och med den 12 juni 2015 ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.

Lyrica oral lösning ingår i högkostnads-skyddet med begränsningLyrica (pregabalin) oral lösning 20 mg/ml som används för behandling av epilepsi, neuropatisk smärta samt ge-neraliserat ångestsyndrom ingår i högkostnadsskyddet med begränsning från och med den 22 maj 2015. Sub-ventionen begränsas inte vid epilepsi.

Lyrica finns även som kapslar som sedan tidigare ingår i högkostnadsskyddet med begränsad subvention. Den nya beredningsformen oral lösning innehåller samma aktiva ämne som Lyrica kapslar och den orala lösningen har be-dömts vara bioekvivalent med kapslarna.

Företaget ansöker om samma pris per mg för den orala lösningen som för Lyrica kapslar. Eventuell osäkerhet kring det exakta jämförelsepriset bedöms vara acceptabel då det är troligt att den patientgrupp som behandlas med den orala lösningen vinner andra fördelar med den nya beredningsfor-men samtidigt som den förväntade försäljningen är låg.

TLV beslutar att Lyrica oral lösning 20 mg/ml ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet med följande begränsning.

Lyrica oral lösning subventioneras vid1. epilepsi2. neuropatisk smärta endast för de patienter som inte nått

behandlingsmålet med vare sig TCA eller gabapentin, eller då dessa inte är lämpliga av medicinska skäl

3. generellt ångestsyndrom endast för de patienter som inte nått behandlingsmålet med antingen SSRI eller SNRI, eller då dessa inte är lämpliga av medicinska skäl.

Beslutet gäller från och med den 22 maj 2015.

Duokopt ingår i högkostnadsskyddet med begränsning

Duokopt (dorzolamid + timolol) ögondroppar 20 mg/ml + 5 mg/ml för behandling av glaukom ingår i hög-kostnadsskyddet med begränsad subvention från och med den 12 juni 2015.

Duokopt är godkänd som generika med Cosopt som refe-rensprodukt. Den tillhandahålls i en ny sorts flaska som är fri från konserveringsmedel.

De beredningar innehållande motsvarande kombination av dorzolamid och timolol som finns på marknaden är en-dospipetter utan konserveringsmedel och flaskor innehål-lande konserveringsmedel.

För prisjämförelse bedömer TLV att ovan nämnda endos-

pipetter är relevanta jämförelsealternativ till Duokopt för de patienter som inte tolererar konserveringsmedel. För övriga patienter är istället flaskor innehållande konserveringsmedel relevant jämförelsealternativ.

TLV bedömer att behandling med Duokopt är kostnads-effektiv i jämförelse med endospipetter utan konserverings-medel men inte i jämförelse med flaskor innehållande kon-serveringsmedel.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Duokopt ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet med begräns-ning till de patienter som inte tolererar konserveringmedel.

Imbruvica ingår i högkostnadsskyddet med begränsning

Imbruvica (ibrutinib) som används vid behandling av kronisk lymfatisk leukemi och mantelcellslymfom ingår från och med den 13 juni 2015 i högkostnadsskyddet med begränsning.

Imbruvica subventioneras endast för patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) som tidigare fått behandling eller som har kromosomavvikelsen 17p-deletion eller genmuta-tionen TP53-mutation. Imbruvica subventioneras inte för patienter med mantelcellslymfom (MCL).

KLL är en långsamt fortskridande form av blodcancer där för många vita blodkroppar produceras. Patienter med KLL kan drabbas av kromosomavvikelsen 17p-deletion eller gen-mutationen TP53-mutation.

MCL är vanligen en aggressiv och spridd cancersjukdom som påverkar B-lymfocyterna som normalt finns i lymfkörteln.

BehandlingsalternativDet finns flera behandlingsalternativ för tidigare behandlad KLL. Det mest relevanta jämförelsealternativet vid tidigare behandlad KLL eller vid KLL med genmutation eller kro-mosomavvikelse, är rituximab plus idelalisib.

Det finns flera behandlingsalternativ vid MCL men flera har omfattande biverkningar. De mest relevanta jämförelse-alternativen är• R-CHOP, det vill säga en kombination av rituximab,

cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison • BR, det vill säga bendamustin plus rituximab• rituximab plus cytarabin.

Kostnad och beslutTLV har fått in underlag där effekten av Imbruvica jämförs indirekt mot den av rituximab plus idelalisib. Resultatet tyder på att behandling med Imbruvica vid KLL gör att pa-tienterna lever längre utan att sjukdomen förvärras vid be-handling med rituximab plus idelalisib. Kostnad per kvali-tetsjusterat levnadsår för Imbruvica jämfört med rituximab plus idelalisib kan uppskattas till 830 000 kronor vid KLL.

Det finns ingen studie där Imbruvica jämförs med någon




TLV

annan behandling vid MCL. Effekten av Imbruvica jämförs istället indirekt mot BR och R-CHOP vilka har en betydligt lägre kostnad än Imbruvica. Det finns inte tillräckligt belägg för att Imbruvica skulle vara ett bättre läkemedel för patien-terna med MCL i relation till jämförelsealternativen.

Mot bakgrund av det ovanstående anser TLV att Im-bruvica ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyd-det för behandling av patienter med KLL som tidigare fått behandling eller som har kromosomavvikelsen 17p-deletion eller genmutationen TP53-mutation, men inte för patienter med MCL.

Beslutet gäller från och med den 13 juni 2015.

Otezla ingår i högkostnadsskyddet med begränsning

Läkemedlet Otezla (apremilast) som används för be-handling av måttlig till svår plackpsoriasis och aktiv psoriasisartrit ingår från och med den 16 juni 2015 i högkostnadsskyddet med begränsad subvention.

Otezla ska användas hos patienter som inte fått tillräckligt svar av, eller som inte kan behandlas med, standardbehand-ling vid dessa sjukdomar. TLV bedömer att Otezla innan eller efter det att man behandlat med ett flertal biologiska läkemedel som TNF-alfa-hämmare och IL-hämmare är re-levant jämförelsealternativ vid både plackpsoriasis och aktiv psoriasisartrit.

I kliniska studier har Otezla visat bättre effekt än placebo på minskningen av hudbesvären samt färre ömma och svullna leder. Otezla har en sämre effekt än biologiska be-handlingar men har en lägre behandlingskostnad.

Sammantaget bedömer TLV det begärda priset för Otezla vid behandling av plackpsoriasis, och vid en begräns-ning till monoterapi vid psoriasisartrit, som acceptabelt i förhållande till den nytta läkemedlet ger.

För att förhindra att Otezla används för annat än det är avsett för begränsas även subventionen enligt den godkända indikationen vid plackpsoriasis.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Otezla subventio-neras med följande begränsningar:• Psoriasisartrit: Subventioneras endast i monoterapi för

behandling av aktiv psoriasisartrit hos vuxna patienter som har visat otillräckligt svar eller som har varit into-leranta mot tidigare behandling med sjukdomsmodi-fierande antireumatiska läkemedel (DMARDs).

• Plackpsoriasis: Subventioneras för behandling av mått-lig till svår kronisk plackpsoriasis hos vuxna patienter som inte svarat på eller som har någon kontraindikation mot, eller är intoleranta mot, annan systemisk behand-ling inklusive ciklosporin, metotrexat eller psoralen och ultraviolett A-ljus (PUVA).

TLV omprövar för närvarande subventionen för TNF-alfa-hämmare. Det kan finnas anledning att ompröva sub-ventionsstatus av Otezla efter det att resultaten av ompröv-ningen av TNF-alfa-hämmare beslutats.

Jentadueto ingår i högkostnadsskyddet med begränsning

Jentadueto (linagliptin och metformin), ett kombina-tionsläkemedel vid typ 2-diabetes, ingår i högkostnads-skyddet med begränsning från och med den 30 maj 2015.

Läkemedlet är avsett som tillägg till kost och motion för att förbättra den glykemiska kontrollen hos vuxna patienter med typ 2-diabetes. Jentadueto innehåller metformin och dipeptyl peptidas-4 (DPP-4)-hämmaren linagliptin. De en-skilda preparaten ingår sedan tidigare i högkostnadsskyddet.

Jentadueto ger samma effekt som de enskilda prepara-ten tillsammans, till ett lägre pris. Det kostar inte heller mer än övriga kombinationspreparat av DPP-4-hämmare och metformin.

Mot denna bakgrund beslutade TLV att Jentadueto från och med den 30 maj 2015 ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet endast för patienter som först har provat metformin, sulfonureider eller insulin, eller när sul-fonureider inte är lämpliga.

Ny begränsning från och med 23 juni 2015TLV har omprövat sitt beslut och från och med 23 juni 2015 ingår Jentadueto i högkostnadsskyddet med följande be-gränsning: Jentadueto ingår i högkostnadsskyddet endast för patienter som först har provat metformin, sulfonureider eller insulin, eller när dessa inte är lämpliga.

Accofil ingår i högkostnadsskyddetAccofil (filgrastim) ingår i högkostnadsskyddet från och med den 12 juni 2015. Läkemedlet används för behandling av olika former av neutropeni och för mobilisering av peri-fera stamceller.

Accofil har godkänts med läkemedlet Neupogen som re-ferensprodukt. Båda dessa läkemedel innehåller det aktiva ämnet filgrastim. Kostnaden för Accofil är lägre än för Neu-pogen och andra jämförbara läkemedel som redan ingår i högkostnadsskyddet.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Accofil ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.

Beslutet gäller från den 12 juni 2015.

Fler patienter får hepatit C-läkemedel

TLV har sett över subventionen av hepatit C-läkemedel vilket resulterat i att även mindre svårt sjuka patienter får tillgång till behandling.

Läkemedlen mot hepatit C har tidigare varit subventione-rade till de svårast sjuka patienterna, fibrosstadium F3 och F4, och till de patienter som genomgått organtransplanta-tion eller som uppvisat svåra sjukdomar på andra organ än levern till följd av hepatit C-infektion. Nu kommer även




TLV

mindre svårt sjuka patienter i fibrosstadium F2 kunna få tillgång till behandling. Det berör ytterligare omkring 5 000 patienter.

Beslutet gäller från den 2 juli 2015.

Utträden ur läkemedelsförmånerna

Läkemedel som företagen begärt utträde för och som TLV vill uppmärksamma särskilt att de inte längre ingår i läkemedelsförmånerna.

Sedan läkemedlet Hibiscrub (klorhexidin) kutan lösning, 250 och 500 ml, utgick finns ingen motsvarande produkt kvar inom förmånen.

Sedan Cetirizin Sandoz (cetirizin), tabletter, 10 mg, 10 tabletter utgick ur förmånen är den minsta förpackningen med detta läkemedel en förpackning om 30 tabletter.

Originalläkemedlet Xeloda (kapecitabin) tablett 150 mg, 60 st och 500 mg, 120 st utträdde ur förmånen den 1 juli 2015. Substansen kapecitabin finns i förmånen som generika och som parallellimporterat alternativ. TLV vill observera förskrivare på att från och med den 1 juli 2015 måste förskrivaren antingen förskriva de generiska eller de parallellimporterade produkterna för att apoteken ska kunna byta läkemedlet enligt reglerna för det generiska utbytet, eftersom utbyte endast kan göras mellan produkter som ingår i förmånerna.

Läkemedlet Ifirmacombi (irbesartan/hydroklortiazid), ta-blett 300 mg/12,5 mg, 28 st utträdde ur förmånen den 1 juli 2015. Förpackningar med 100 tabletter av aktuell styrka subventioneras dock fortfarande.

Dormicum (midazolam), injektionsvätska 5 mg/ml, 10 × 1 ml utträdde ur förmånen den 1 juli 2015. I och med det finns det inte längre någon produkt som innehåller mi-dazolam för injektion som kan förskrivas inom förmånerna.

Trandate (labetalol) tablett 100 mg samt 200 mg har in-dikationerna lindrig, måttlig eller svår hypertoni, gravidi-tetsrelaterad hypertoni, angina pectoris med samtidig hyper-toni. Inget annat läkemedel innehåller denna substans och utträdet innebar att båda styrkorna som finns i tablettform försvinner från förmånerna. Substansen labetalol finns där-med inte inom förmånerna framöver.

Zavedos (idarubicin) kapsel 5, 10 och 25 mg är ett cytos-tatikum som i och med utträdet inte finns inom förmånerna längre. Det är dock ytterst få patienter som får detta förskri-vet på recept, troligen får patienter Zavedos som injektion på sjukhus.



Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS

Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill. Du kan också följa TLV på Twitter, @TLV_nyheter.

Produkt Form Förpackning/antal Varunummer Utträdde datum

Hibiscrub Kutan lösning, 250 ml Plastflaska 596023 1 juni 2015

Hibiscrub Kutan lösning, 500 ml Plastflaska 592378 1 juni 2015

Cetirizin Sandoz Filmdragerad tablett, 10 mg

Blister, 10 tabletter 170196 1 juni 2015

Xeloda Tablett, 150 mg Blister, 60 tabletter 397745 1 juli 2015

Xeloda Tablett, 500 mg Blister, 120 tabletter 397752 1 juli 2015

Ifirmacombi Tablett, 300 mg/12,5 mg 28 st 484556 1 juli 2015

Dormicum Injektionsvätska 5 mg/ml, 10 × 1 ml

Ampull, 10 × 1 ml 81745 1 juli 2015

Trandate Tablett, 100 mg Plastburk 528181 1 augusti 2015

Trandate Tablett, 200 mg Plastburk 567510 1 augusti 2015

Zavedos Kapsel, hård, 5 mg Glasburk, 1 kapsel 169185 1 augusti 2015



Besök denna sida på TLV:s webbplats för att ta del av månadsvisa sammanställningar över utträden www.tlv.se/ beslut/beslut-lakemedel/Begarda-uttraden-ur-lake-medelsformanerna/


BIVERKNINGSBL ANKET TER

Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala

Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: [email protected]

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics •

Tidigare nummer

Foto: Shutterstock

B

Tema:Läkemedelsanvändning

Monografier:Elvanse (lisdexamfetamindimesylat) Entyvio (vedolizumab) SIMBRINZA (brinzolamid, brimonidintartrat) Strattera (atomoxetin) – ny indikation

6: 2014

Information från Läkemedelsverket 2014(25)6

Tema:Ekto- och endoparasiter hos hund och katt

Supplement: 2014

Information från Läkemedelsverket 2014(25)supplement

Tema:Sexuellt överförbara bakteriella infektioner

Monografier:Acnatac (klindamycin och tretinoin) Attentin (dexamfetaminsulfat)

1: 2015


Tema:Sömnstörningar hos barn

Monografier:Donaxyl (dekvaliniumklorid)

2: 2015


Tema:Läkemedelsbehandling av astma

Monografier:Ilaris (kanakinumab) – ny indikationEylea (aflibercept) – ny indikationIluvien (fluocinolonacetonid)Ozurdex (dexametason) – ny indikation

3: 2015


Tema:Läkemedelsbehandling av hepatit C- virusinfektion hos vuxna och barn

Kliniska prövningar och licenser

4: 2015


information från läkemedelsverket nr 5 2015

Documents