imunologija ii dio ii

IMUNOSUPRESIVI

Većina imunosupresiva djeluje u fazi indukcije imunološkog odgovora, smanjujući proliferaciju lim-focita; neki takođe inhibišu efektomu fazu. Lijekovi koji se koriste u cilju imunosupresije gmbo se mogu podjeliti na agense koji:

• Inhibiraju stvaranje ili dejstvo IL-2, npr. ciklo-sporin, takrolimus;

• Inhibiraju ekspresiju gena za citokine, npr. kortikosteroidi;

• Inhibiraju sintezu purina i pirimidina, npr. aza-tioprin, mikofenolat mofetU;

• Blokiraju molekule na površini T ćelija koji su uključeni u proces signalizacije, npr. mono-klonska antitijela.

Imunosupresivi se koriste u terapiji autoimunih oboljenja, kao i u prevenciji i/ili terapiji odbacivanja transplantata. Zbog toga što narušavaju imuni odgo-vor, nose rizik od oslabljenog odgovora na infekciju i mogu olakšati pojavu maligniteta. Međutim, odnos između ovih neželjenih efekata i potentnosti u pre-venciji odbacivanja grafta varira među različitim lije-kovima (1).

KLINIĆKA PRIMJENA IMUNOSUPRESIVA

• • Imunosupresivi imaju tri glavne namjene:- da suprimiraju odbacivanje transplantiranog

organa i tkiva (bubreg, kostna srž, srce, je-tra i dr.);

- da suprimiraju reakciju grafta protiv doma-ćina (tj. reakciju limfocita grafta na anti-gene domaćina) pri transplantaciji koštane srži;

- da liječe različita stanja koja nisu u pot-punosti objašnjena, a za koja se vjeruje da u svojoj patogenezi imaju važnu autoimunu komponentu: idiopatska trombocitopenijska purpura, neke forme hemolitifike anemije, neke forme glomemlonefritisa, mijastenija gravis, sistemski lupus eritematodes, reuma-toidni artritis, psorijaza i ulcerozni kolitis.

• Terapija oboljenja u trećoj navedenoj kategoriji uključuje kombinaciju glikokortikoida i cito-toksičnih lijekova.

• Pri transplantaciji organa ili koštne srži, ciklo-sporin se obicno kombinuje sa glikokortiko-idom, citotoksičnim lijekom ili antilimfocitnim imunoglobulinom (2).

Prva uspješna transplantacija bubrega između identičnih blizanaca urađena je još prije 40 godina (3). Naravno da su prvi transplantacijski pokušaji bili bezuspješni ili sa malim kliničkim uspjehom jer nije postojala odgovarajuća imunosupresivna terapija (4,5). Dakle, organizam recipijenta je odbrambenim odgovorom svog imunog sistema nastojao da odbaci strani organ odnosno transplantat (6). Zbog toga su stmčnjaci intenzivno radili na dizajniranju farma-koloških medikamenata u cilju razvoja efikasne imu-nosupresivne terapije. Rezultat tih naporaje činjenica da prvi imunosupresivni agensi se počinju primje-njivati u praksi ranih 1960-tih godina. Među prvim efikasnim imunosupresivima bili su svakako azatio-prin (Imuran) i steroidi (7,8). Nakon izvjesnog vre-mena dolaze i drugi efikasniji lijekovi kao što je mikofenolat mofetil koji polako potiskuju prvobitne medikamente iz upotrebe. Od 1980. u klinićku upo-trebu, osim ciklosporina, ulaze i monoklonska anti-tijela koja svojim selektivnim mehanizmom blokiraju funkciju T-limfocita, a rezultat toga je imunosupre-sija. Monoklonska antitijela, koja se rutinski upotre-bljavaju sa glukoproteinom CD3, imaju molekulsku masu 20 kDa (kilodaltona) (9,10). OKT3 ili mišji imu-noglobulin kojije inače u komercijalnoj upotrebi, ima svojstvo da blokira funkciju svih T-limfocita koji posjeduju ovaj receptor. U zadnjih 15 godina poja-vljuje se mnogo imunosupresiva koji već imaju širo-ku kliničku primjenu.

Nobelovu nagradu je 1990. godine dobio Dr. Joseph Murray za svoj uspješan rad iz oblasti trans-plantacije bubrega. Naime, glavna strategija kliničke aplikacije imunosupresiva je redukcija aloimunog odgovora prema transplantiranom organu. Četiri su glavne strategije u kliničkoj praksi a to su: indukcija, profilaksa akutaog odbacivanja, održavanje imunosu-presije i terapija protiv akutnog odbacivanja. Narav-no, glavni cilj u transplantaciji, a za koji će trebati još dosta vremena da se ostvari, je postizanje apsolutne tolerancije na transplantat. Za sada sprječavanje akut-nog odbacivanja postiže se upotrebom moćnih imu-nosupresivnih medikamenata u strogo propisanim dozama a radi izbjegavanja toksičnih efekata (11,12).

Akutno odbacivanje transplantata se dešava ako nije postignuta adekvatna supresija imunog odgovora. U slučajevima prekomjeme imunosupresije može doći do komplikacija kao što su vimsne infekcije (Cytomegalo vims) ili pojava maligniteta kao što su kancer kože, limfom B ćelija, Kapošijev sarkom itd. Zbog svega toga, kliničari koji rade u oblasti transplantacije imaju vrlo sužen terapeutski prostor za postizanje efikasnih rezultata (13).

INDUKCIJA IMUNOSUPRESIJE

Indukcija imunosupresije kod transplantacije bub-rega je jedan od načina da se postigne sprječavanje odbacivanja transplantiranog bubrega kod recipijenta (14). Najkritičniji period su prva tri mjeseca nakon izvršene transplantacije, te u tom periodu imunosu-presivna terapija mora biti dovoljno jaka da se spri-ječi odbacivanje bubrega. U tu svrhu se koriste razli-čiti preparati, kao što su poliklonalna antilimfocitna antitijela koja su se počela koristiti 1980-tih godina. To su misji preparati monoklonalnih anti-CD3 i OKT3 antitijela. Oni se nalaze u širokoj primjeni. Također, dobri rezultati se postižu korištenjem Thy-moglobulina (anti-tinocitni preparat pacova) za uspje-šnu indukciju imunosupresije (15).

Nedostaci ove terapije ili neželjeni efekti je citokin-sindrom. Jedan od imunosupresivnih pristupa u trans-plantaciji bubregaje korištenje mišjih monoklonalnih antitijela usmjerenih ka IL-2 receptorima (CD 25), jer je sasvim sigumo daje ova terapija usmjerena samo na aktivirane T-limfocite (16). Međutim ipakje dolazilo do velike incidence akutnog odbacivanja. Primjenom molekulamo-bioloških tehnika dizajniran je himemi preparati Basiliximab i Daclizumab koji su proizvod Hoffman-La Roche korporacije (17). Oba preparata se primjenjuju u indukciji imunosupresije i to u kom-binaciji sa ciklosporinom i kortikosteroidima. Efekat bez citokin-sindrom manifestacije postignut je upo-trebom anti-CD25 koji se često primjenjuje u kom-binaciji sa ostalim medikamentima baziranim na antilimfocitnim antitijelima (18,19,20).

PREVENCIJA AKUTNOG ODBACIVANJA 1 ODRŽAVANJE IMUNOSUPRESIJENakon uspješne prevencije akutnog odbacivanja

transplantiranog bubrega, neophodno je održavati na određenoj razini nivo imunosupresije (21). Upotreba Comestona obezbjeđuje dugotrajnu i uspješnu tera-piju protiv akutnog odbacivanja. Već duži period, strategija kliničara u ovom Smislu, bazirala se na upotrebi dva do tri medikamenta, a pri tome se uvijek mora znati koji je od njih dominantan (22). Vreme-nom se redovno išlo na redukciju doze dominantnog imunosupresiva radi izbjegavanja njegove toksičnosti. Kako je vrijeme nakon transplantacije odmicalo, većina pacijenata je pokazivala tendenciju ka manjim dozama imunosupresiva (23,24). To je vjerovatno rezultat fenomena tzv. akomodacije alografta (25).

TERAPIJA PROTIV AKUTNOG ODBACIVANJATerapija protiv akutnog odbacivanja svodi se na

sljedeće:o Upotreba kortikosteroida (obično 3 x dnevno

metil-prednison 3,5-7 mg/kg). U slučajevima blagog do srednje intezivnog akutnog odbaci-vanja.

Agresivni tretman kod pacijenata sa arteritisom i interstinalnom limfocitnom infiltracijom (primjena anti-limfocitnih antitijela). Upotrebljavaju se i monoklon-ska antitijela anti-CD3, anti-OKT3, te timoglobulin (poliklonalni timocitni globulin) (26,27,28).

Perkutana biopsija bubrežnog transplantataje tipi-čno korištena kada je klinička situacija ukazivala na renalnu disfunkciju. Histopatološki nalazi mogu biti klasificirani prema nekoliko publikovanih shema sa Banff kriterijumom koji je u najširoj upotrebi. Terapija protiv akutaog odbacivanja može imati kratkotrajan uspjeh, a određenje sa poboljšanjem renalne funkcije i to sa incidencom od 90% (29).

STRATEGIJA U SLUČAJEVIMA HRONIČNE ALOGRAFSKE NEFROPATIJENe postoji neki specifični terapeutski pristup da

bi se djelovalo u reverznom smislu. Napori kliničara svode se na minimiziranje uticaja nefrotoksičnih age-nasa kao što su kalcineurin inhibitori, kontrola hiper-tenzije, optimizacija renalne perfuzije (35). Dobri rezultati se postižu upotrebom TOR inhibitora, siro-limusa i everilimusa jer su ovi agensi pokazali anti-proliferativni efekat na ćelije mezenhima ali ostaje pitanje da li oni mogu značajno reducirati incidencu slučajeva hronične alografske nefropatije u transplan-taciji bubrega (36,37,38).

Osim medikamenata koji se već nalaze u kliničkoj praksi, u procesu kliničke evaluacije se nalaze i novi potencijalni imunosupresivi koji bi mogli biti uklju-čeni u postransplantacijski tretman (39,40). To su TOR inhibitori, everolimus, 40-0 metil ripamicin, mikofenolna kiselina, CTLA4 Ig, anti-B7, 1/72 mono-klonalna antitijela, anti-CD40 ligand, anti-CD3 te FTY720. Iminosupresivi dakle, omogućavaju zaštitu transplantiranog organa od odbacivanja te zaštitu primaoca od neželjenih efekata (41).

Mnoga istraživanja su ukazivala na slabiju pro-gnozu ako ima vaskulamih smetnji kod recipijenta transplantata. Danas postoje tri strategije terapije pro-tiv akutnog odbacivanja (30,31).

Mnogi kliničari i danas koriste pulsne kortiko-steroide (obično 3 dnevne doze metil prednisolona, 3,5-7 mg/kg/doza) kao primami tretman u slučaje-vima slabog i srednje akutnog odbacivanja i to kada nema vaskulamih komplikacija (32). Kada se radi o mnogo agresivnijem obliku akutnog odbacivanja (viru-lentno akutno odbacivanje) koje je karakteristično za pacijente sa arteritisom, manje ili više intenzivnom interstinalnom limfocitnom infiltracijom, ili kod paci-jenata koji ne odgovaraju na pulsne steroide, tada se primjenjuje mnogo agresivnija strategija korištenja preparata antilimfocitnih antitijela. U tom smislu se godinama sa uspjehom primjenjuju monoklonalna antitijela anti-CDB, OKT-3, a u zadnje vrijeme zbog dobrih rezultata i Thymoglobulm (polyclonal rabbit anti-human Thymocyte globulin) (33).

U slučajevima kada se koristi plasmafereza i intra-venozni hiperimuni globulin dolazi do tzv. refraktor-nog akutaog odbacivanja, a terapija za to je postala subjektom značajnih kontroverzi naročito u slučaje— vima demonstriranja humoralnih komponenti (34).

INHIBITORI BIOSINTEZE NUKLEOTIDA

Azatioprin (AZA) bio je prvi agens koji se široko primjenjivao u imunosupresiji. U prvim uspješnim transplantacijama bubrega kao imunosupresivi kori-šteni su AZA i Prednizon. To je bio standardan pri-stup u ostvarivanju imunosupresije sve do 1983. godine iako je bilo slučajeva akutaog odbacivanja u više od 80% pacijenata sa incidencom preživljavanja od 50%. Inače, AZA se nakon apsorpcije u orga-nizmu brzo metabolizira u 6-merkaptopurin pa zatim u tionsku kiselinu koja je aktivni metabolit u inhi-biciji sinteze DNA lanaca. Ta inhibicija ima za posljedicu supresiju proliferacije T i B limfocita, što generalno znači supresiju imunog odgovora. Neže-Ijeni popratni efekti korištenja azatioprina su leuko-penija, trombocitopenija i anemija. Interesantno je da je AZA pokazao dobre rezultate u terapiji gihta, a u kombinaciji sa alopurilom i inhibitorom ksantin oksi-daza. Kada se alopurinol propisuje pacijentima koji već primaju AZA, njegov metabolizam se reducira što može dovesti do akumulacije intaktnih molekula azatioprina i njegovih metabolita, što u krajnjoj liniji može dovesti do neutropenije i sepse.

Značajnu redukciju incidence odbacivanja bubre-žnog alografta može da ostvari upotreba Mikofenolat mofetila (MMF), a u kombinaciji sa Ciklosporinom i kortikosteroidima. MMF se inače metabolizira u akti-vni metabolit mikofenolnu kiselinu koja inhibira pro-

liferaciju limfocita putem rezervne inhibicije IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenaza), ključnog enzima u de novo sintezi purina koji su sastavne komponente nukleinskih kiselina. MPA (Mikofenolna kiselina) vrši supresiju formiranja antitijela inhibirajući stva-ranje citolitičkih T ćelija i reducira adheziju molekula na limfocite. On se obično propisuje u fiksnim doza-ma dva puta dnevno 1,5-3 gr. MMF se uobičajeno koristi bez monitoringa i to u odgovarajućim dozama koje se u ovisnosti na specifične gastrointestinalne efekte. Mnogi istraživači počeli su koristiti nivo cirkulirajućeg MPA, kao vodič u strategiji doziranja.

KORTIKOSTEROIDI

U oblasti transplantacije bubrega, a radi ostvari-vanja imunosupresije i inflamatomih efekata koriste se i kortikosteroidi. Oni, naime, vrše supresiju funk-cije makrofaga, preveniraju proliferaciju limfocita, inhibiraju produkciju nekih citokina, reduciraju adhe-ziju molekula, induciraju apoptozu limfocita, te u krajnjem slučaju utiču na ekspresiju molekula glav-nog kompleksa histokompatibilnosti.

Tačni mehanizmi dejstva nisu razjašnjeni ali se predpostavlja da kortikosteroidi utiču na nivo trans-kripcije specifičnih gena koji kodiraju reguatome proteine kao što su AP-1 i NFkB, a koji vjerovatao inhibiraju ključne citokine kao što je npr. interieukin-1 (IL-1). Mogu uticati na promjenu ponašanja, poj-avu akni, osteopeniju, pojačani apetit, zaostajanje u rastu kod djece, formiranje katarakte, pojavu dija-betesa, hipertenzije, sporo zacjeljivanje rana, itd. Uglavnom se preporučuje postransplantacijski tret-man kortikosteroidima, a to je opet praćeno sa rizi-kom akutnog hroničnog odbacivanja transplantiranog bubrega. Ohrabmjući rezultati se postižu kada se kor-tikosteroidi upotrebljavaju u kombinaciji sa takroli-musom i MMF-om.

NOVI POTENCIJALNI IMUNOSUPRESIVI

Osim agenasa koji se danas uobicajeno nalaze u kliničkoj praksi, postoje i medikamenti koji se nalaze u nekoj od faza kliničkog ispitivanja, a koji bi zbog dobrih rezultata, mogli biti uključeni u oficijelnu listu imunosupresiva koji se koriste u fazi posttransplan-tacijske imunosupresije. To su TOR-inhibitori, eve-rolimus, 40-0 methyl ripamycm kao i jedan analog mikofenolne kiseline, a koji bi mogao obezbjediti povećanje gastrointestinalne tolerantnosti. Biološki agensi čija su ispitivanja usmjerena na kostimulativnu blokadu su CTLA4 Ig, anti-B7 1/7.2 monoklonalna

antitijela, anti-CD40 ligand i humanizirane forme anti-CD3 i anti-B, te rituximab i campath-lH, poka-zali su dobre kliničke rezultate i za očekivati je da će vremenom biti uključeni u oficijelnu listu lijekova koji se koriste u procesu posttransplantacijske imu-nosupresije (43).

Novi sintetički analog sfingosina, FTY720, koji je dobiven od myriocina, fungalnog metabolita origi-nalno izoliranog iz Isaria sinclairii, pokazao se vrlo efikasnim u imunosupresiji kod nekoliko eksperi-mentalnih transplantacionih modela, a trenutno se vrši njegova evaluacija kroz klinička ispitivanja. Faze 1 i II pokazale su ohrabrujuće rezultate (44). FTY720 će biti uključen i u Fazu III kliničkog ispitivanja kod odgovarajućih pacijenata. On izgleda ima svojstvo odstranjivanja limfocita iz perifeme cirkulacije, pos-pješuje sekundame limfoidne odjeljke, te po svemu sudeći, a i zbog svog specifičnog mehanizma dej-stva, biće novi terapeutski imunosupresivni oficijelni agens(45).

Brza perifema limfopenija je efikasan faktor u prevenciji odbacivanja alografta. Studije Faze II poka-zale su dobru tolerantnost organizma na FTY720. On uglavnom izaziva, u 12% slučajeva, blagu bradikar-diju reverzibilnog i samolimitirajućeg karaktera. Kod skoro svih pacijenata kod kojih je bio primjenjivan FTY720, krajnja tačka održavanja transplantata izno-silaje 6 mjeseci (98,2%), a za MMF pacijente 98,8% i 97,5%. Incidenca akutnog odbacivanja koja je bila biopsijski potvrđena, tokom prva tri postransplan-tacijska mjeseca, bilaje 9,8% kod FTY720 pacijenata (2,5 mg/dan) i 17,1% kod MMF grupe pacijenata (p==NS). FTY720 je također evaluiran i praćen u Fazi II kliničkog ispitivanja, u kojoj su korišteni evero-limus i kortikosteroidi bez calcineurin inhibitora (paci-jenti sa transplantiranim bubregom), a koji su imali povećan rizik otkazivanja ftmkcije grafta (46). Kod pacijenata koji imaju povećani rizik razvoja DGF, adekvatnu profilaksu protiv odbacivanja alografta pruža kombinovana terapija (FTY720 + everolimus + kortikosteroidi). Od ukupno 56 pacijenata 52 su bila sa transplantacijom bubrega, a DGF incidenca je bila 63%. Tokom 274 dana, 28 pacijenata zadržalo je postojeći režim terapije. Pet pacijenata je podleglo, ali ni u jednom slučaju to nije bila posljedica nave-denog tretmena antisupresiva (47). U samo dva slu-čaja od ukupno 11 slučajeva odbacivanja grafta, radilo se o akutnom odbacivanju. Incidenca biopsijski dokumentiranog akutnog odbacivanja bila je 26,9%. Bila je slabog intenziteta i sa dobrim odgovorom na

kortikosteroide kod tih pacijenata (48,49). Srednje vrijednosti kreatinina u serumu DGF pacijenata bila je 1,9 mg/dl, a 1,4 mg/dl kod pacijenata bez DGF.Tabela 1. Imunosupresivni lijekovi, pristupi i poten-cijalna klinička primjena

Caclineurin inhibitori

- Cyclosporin- Tacrolimus

Inhibitori proliferacijskih signala

- Sirolimus - Everolimus

Nespecifični inhibitori ćelijske diobe i metabolizma nukleotida

- Azathioprin - Cyclophosphamid

Inhibitori metabolizma nukleotida i selektivne diobe limfocita

- Mycophenolat mofetil - Mycophenalna kiselina

Antigenski agensi - Kortikosteroidi

Biološki agensi i pristupi Poliklonalna antilimfocitna antitijela

- Antilimfocitni globulini - Antitimocitni globulini

Compath -1 H - Murin monoklonalna antilimfocitna antitijela - OKT-3

Humanizirana monoklonalna antitijela

- Basiliximab (anti -CD25) - himenizirana - Daclizumab (anti -CD25) - humanizirana

Plasmaferesis + / - - Intravenski imunoglobulin

Zračenje - UViX-zraci

Rezultati ove pilot studije pokazali su da održa-vanje imunosupresije korištenjem FTY720, everoli-musa i kortikosteroida, u grupi pacijenata sa pove-ćanim DGF rizikom, je sigumo, dobre tolerancije i pruža adekvatau profilaksu protiv odbacivanja. Sa veli-kim entuzijazmom se očekuju dobri rezultatu ispiti-vanja FTY720 u Fazi III kliničkog ispitivanja (50,51).

Tabela 2. Održavanje kortikosteroidima u postrenal-noj transplantacijskoj fazi

'~. '^i|^ts^'!isS|Intra-operativno

Methyl -Prednisolon

250 mg (ili manje doze, 4mg/kg)

1 Prednisone 30 mg svakih 6 sati (ili>2mg/kg/d)

2 Prednisone 25 mg svakih 6 sati (ili>l,5mg/kg/d)

3 Prednisone 20 mg savkih 6 sati (ili>l,0mg/kg/d)

4 Prednisone 15 mg savakih 6 sati (ili>0,9 mg/kg/d)

5 Prednisone 15 mgsvakih 8 sati (ili>0,7 mg/kg/d)

6 Prednisone 15/10/15 mg svakih 8 sati (ili>0,6 mg/kg/d)

7 Prednisone 15/5/15 mg svakih 8 sati (ili>0,5 mg/kg/d)

8 Prednisone 15 mgsvakih 12 sati (ili>0.4 mg/kg/d)

10 Prednisone 25 mg dnevno (ili>0,35 mg/kg/d)


28 Prednisone 17,5 mg dnevno (ili>0,25 mg/kg/d)


45 Prednisone 12.5 mgdnevno

60 Prednisone 10 mg dnevno

NAJVAŽNIJE FARMAKOKINETSKE OSOBINE OSNOVNIH IMUNOSUPRESIVA

CIKLOSPORINCiklosporin, ciklički peptid sa 11 aminokiselinskih

ostataka, potentan je imunosupresiv, ali per os uzet, bez efektaje kod akutne zapaljenske reakcije (52).

Mehanizam dejstvaCiklosporin ispoljava brojna dejstva na različitim

vrstama ćelija; uopšte, dejstva relevantna za imuno-supresiju su:

• smanjena klonalna proliferacija T ćelija, pri-mamo usljed inhibicije oslobađanja IL-2, a takođe usljed mogućeg smanjenja ekspresije receptora za IL-2;

• smanjena indukcija i klonalna proliferacija cito-toksičnih T ćelija od CD8+ prekursora T ćelija;

• smanjena funkcija efektomih T ćelija u odgo-voru posredovanom ćelijama (npr. smanjen kasni tip preosjetljivosti);

• izvjesno smanjenje odgovora B ćelija koje je zavisno od T ćelija.

Glavno dejstvo je relativno selektivna inhibicija transkripcije gena za IL-2, iako je opisan i efekt na transkripciju gena za interferon-v (IFN 7) i IL-3. Normalno, interakcija antigena sa receptorima Th ćelija povećava intercelulamu koncentraciju Ca2+. Kalcijum (u kompleksu sa kalmodulinom) stimuliše fosfataze, kalcineurin; što aktivira razne transkrip-cione faktore'; oni zatim pokreću transkripciju gena za IL-2. Ciklosporin se vezuje za protein cistola nazvan ciklofilin (pripada gmpi koja danas nosi ime imuno-filini)2. Kompleks lijek-imunofilin vezuje se i inhi-biše kalcineurin i na taj način utiče na aktivaciju Th ćelija i stvaranje IL-2 (53).

Farmakokinetski aspekti

Ciklosporin se može dati oralno ili putem intra-venske infuzije. Poslije oralne primjene, maksimalna koncentracija u plazmi obično se postiže nakon 2-4 h. Metabolizam se odigrava u jetri i većina metabolita izlučuje se u žuč. Ciklosporin se akumulira u većini tkiva u koncentraciji 3-4 puta većoj od koncentracije u plazmi. Nešto lijeka zadržava se u limfomije-loidnim tkivima, a kasnije u masnom tkivu gdje se nalazi još izvjesno vrijeme poslije prestanka pri-mjene lijeka.

Neželjeni efektiNajčešći i najopasniji neželjeni efekt

ciklosporina je nefrotoksičnost za koju se misli da nije povezana sa inhibicijom kalcineurina. Može biti ograničavajući faktor za primjenu lijeka kod nekih bolesnika (54).

1 Na primjer, NF-AT, "nukleami faktor aktiviranih T ćelija"2 Termin imunofilinje skovan da opiše intracelulame proteine koji funkcionišu kao receptori za imunosupresive kao što su ciklosporin i takrolimus. Sada se zna da su molekuli imunofilina uključeni u nekoliko mehanizama transdukcije signala. Nedavno je pokazano da se virus humane imunodeficijencije (HIV-1) takođe vezuje za intracelulame ciklofiline.

CIKLOSPORIN (Sandimmun®, Neoral®)

KIinička primjena

Imunosupresiv - koristi se za profilaksu odbacivanja bubrežnog transplantata

Doziranje kod normalne renalne funkcije

Oralno: 1 - 15 mg/kg/dan bazirano na nivou (vidilokalmprotokol) IV: 1/3 do 1/2 oralne doze

(vidi lokalni protokol)

Farmakokinetika

Molekulama masa (daltoni) 1203 % vezivanje za proteine 96-99 % izlučenog nepromjenjenog u urinu < 1 Volumen distribucije(L/kg) 3,5-7,4 Poluvrijeme eliminacije (sat) 3 -16/ nepromjenjen

Doziranje kod smanjene renalne funkcije GFR (mL/min)

20 - 50 Doza kao kod normalne renalne funkcije 10 - 20 Doza kao kod normalne renalne funkcije <10 Doza kao kod normalne renalne funkcije

Doziranje kod pacijenta koji su na HD

CAPD Nije dijalizabilan. Doza kao kod normalne renalne fankcije. Prilagoditi suglasno nivou.

HD Nije dijalizabilan. Doza kao kod normalne renalne funkcije. Prilagoditi suglasno nivou.

CAVAVHD Nije dijalizabilan. Doza kao kod normalne renalne funkcije. Prilagoditi suglasno nivou.

Potencijalno opasne interakcije sa drugim lijekovima

• Povećan rizik od hiperkalijemije kod ACE inhibitora, kalijum štedećih diuretika.

• Povećan rizik od nefrotoksicnosti sa nesteroidnim inflamatomim lijekovima, aminoglikozidima, kotrimoksazolom, trimetoprimom, 4-kinolonima, amfotericinom, kolhicinom, melfalanom.

• Povećan nivo ciklosporina u plazmi sa amiodaronom, propafenonom, doksiciklinom, eritromicinom, klaritromicinom, itrakonazolom, ketokonazolom, mikonazolom, flukonazolom, hlorokinom, diltiazemom, nikardipinom, nifedipinom, verapamilom, visokim dozama metilprednizolona, danazolom, progestogenima i cimetidinom.

• Smanjeni nivo ciklosporina u plazmi sa rifampicinom, IV trimetoprimom, fenobarbitonom, fenitoinom, griseofulvmom, octreotidom

• Povećan rizik od nefrotoksičnosti sa doksombicinom

• Povećana toksičnost sa metotreksatom• Povećan rizik od miopatije sa inhibitorima

HMG CoA reduktaze• Povećan poluživot sa takrolimusom.

Priprema

Razrijediti dozu 1 : 20 na 1 : 100 sa 0,9 % natrijum hloridom ili 5 % glukozom.

Način primjene• Oralno, IV perifemo ili centralno

Brzina primjene• Tokom 2 sata perifemo ili 1 sat eentralno

Komentar

Druge informacije

• Dozu i praćenje nivoa u krvi usaglasiti sa lokalnim protokolom

• Novartis/Bosnalijek-SANDIMMUN

Hepatotoksičnost i hipertenzija, takođe se mogu javiti. Manje važni neželjeni efekti su anoreksija, letargija, hirzutizam, tremor, parestezije (senzacije peckanja), hipertrofija desni i gastrointestinalni pore-mećaji. Ciklosporin nema depresivno dejstvo na kostnu srž.

TAKROLIMUS

Takrolimus je makrolidni antibiotik sa sličnim mehanizmom dejstva kao ciklosporin, ali je značajno jači. Glavna razlika u odnosu na ciklosporinje u tome da unutrašnji receptor za ovaj lijek nije ciklofilin, već protein nazvan FKBP ("FK-binding protein", zbog toga što se takrolimus prvobitno zvao FK506). Kompleks takrolimus-FKBP inhibiše kalcineurin i izaziva efekte koji su prethodno već opisani (55).

Farmakokinetski aspekti

Takrolimus se može primjenjivati oralno ili u obli-ku intravenske injekcije. Metaboliše se u jetri 99%, a poluvrijeme eliminacije iznosi oko 7 h.

Neželjeni efekti

Neželjeni efekti takrolimusa slični su neželjenim efektima ciklosporina, ali su mnogo ozbiljniji. Veća je incidencija nefrotoksičnih i neurotoksičnih efekata, dok je incidencija hirzutizma manja. Mogu se javiti gastrointestinalni i metabolički (hiperglikemija) pore-mećaji. Prijavljeni su slučajevi trombocitopenije i hiperlipidemije, ali su reverzibilni sa sniženjem doze.

™CRC|UMIJ!S (PROGRAF, FK506)

Hinižkii'pninên^^^^ : V.;.-,,1. 1- .1 • ' JrriMiosupresiviu agehs za profilaksu i tretman aku-triogodbacivanjalkodtraAsplantacijeje

DoziraBue Itod nonnalne renalne funkcijeOra^;t[insplan^ mg/kg/dan u

idvije podjeljene doze.^hlaksimuinO,? mg/kg/dan.

Trahsplantacija bubrega: 0,15 - 0,3 mg/kg/danttdyye^p^ JRaransplantacije jetrej 0,01 ,-- 0,05

mg/kg kaoiKmtinuiKina 24-satna infuzija, početi 6 sati

''î'poslije.'ctperacije.v;; ';:^.;'•. ,'-^,.:. ,•:•'/' .':•-/;• ^

Transplantacija bubrega: 0,05 - 0,1 mg/kg kaok6ntmuirana24-sataainfuzy^ sataposHJepperacije.

FarmakokinetikaMolekularna masa (daltoni) 822 %Yežiyanjazaproteme >98 %ižluČenogneproiffijenjenog uurinu < 1 VoluniendiStribiicije(L/kg) 1,3 L Pbluvrrjemeeliminacije(sati) 12-6/

vjerovatno nepromjenjen

Doziranje kod smanjene renalne funkcije GFR (mL/min)20 - 50 Doza kao kod normalne renalne funkcije 10 - 20 Doza kao kod normalne renalne funkcije < 10 Doza kao kod normalne renalne funkcije

Doziranje kod pacijenta koji su na HDCAPD, HD i CAVAVHD Nisu dijalizabilni. Doza kao kod normalne renalne funkcije

Važne interakcije lijekovaCIKLOSPORIN

• Takrolimus može povećati poluvrijeme eliminacije ciklosporina i ubrzati toksične efekte. Ne bi ih trebalo propisivati zajedno. Trebalo bi oprezno vršiti prelazaksa ciklosporina na takrolimus.


• Podaci su ograničeni, ali semože pretposta-viti da će takrolimus pokazivati mterakcije sa lijekovima koji su u vezi sa cildosporinom.

• Nivo takrolimusa povećavaju imidažol, anti-ftingici,makrolidi, danazol, omeprazol, brp-mokriptin, kortizon, dapson, etinilestradol,;

gestoden, lignokain, nikardipin, nifedipiri, kinidin i verapamil.

• Nivo takrotunusa snižavaju rifampicin, teofi-lin, fenobarbiton, karbamazepin i izoniazid.

• Povećana nefrotoksičnost saamfotericinom, ibuprofenom, ammoglikozidinia, vankomi-cinom,kotrimoksazolom,NSAI,ganciklovi-rom i aciklovirom.

• Povecan rizik od hiperkalijefflije sa kalijum -štedećim diureticima ipotenćira efekte oralnihantikoagulanataiantidijabetika.

Priprema• Razrijeditiu5%glukozinakoncentracijuod 4-20

mikrograma/mL, t).5 mgu250-lpOOJQlL

Načinprimjene

• ,IV . • " ^- ". • '1. :. 1 :.

Brzina primjene• Kontinuirana infuzija tokom24sata

Komentar• Inkompatibilan saPVC. Rastvoritiu 5% gluko-

zi u polietilenskoj ili u staklenoj ppsiidi iSî ^:0,9% natrijuto Uoridu u poUetilenskbjposudt,

• Sadržipolietoksiliranoricinusovpuljekoie^ se dovodiu vezusa anafilaksom.

AZATIOPRIN

Azatioprin ometa sintezu purina i ispoljava cito-toksično dejstvo. Široko se koristi u cilju imuno-supresije, posebno u kontroli odbacivanja tkiva posli-je transplantacije. Ovaj lijek se metaboliše do merka-ptopurina, purinskog analoga koji inhibiše sintezu DNK.

Obje imune reakcije, ona koja je posredovana ćeli-jama i ona koja je posredovana antitijelima, depri-mirane su pod dejstvom ovog lijeka, zbog toga što on inhibira klonalnu proliferaciju u indukcionoj fazi imunog odgovora djelujući citotoksično na ćelije u diobi.

Slično merkaptopurinu, glavni neželjeni efekt je depresija koštane srži. Ostali toksični efekti su muč-nina i povraćanje, empcije na koži i blaga hepato— toksičnost.AZATIOPRIN

Klinička primjena

Imuriosupresiv za profilaksu odbaćivanja trans-plantata,

Doziranje kod normalne renalne funkcijeOralnoiIV: 1 -2,5 mg/kg/dan

Farmakokinetika

Molekulamafflasa(daltorii) 277,3 %yezivaiyezaproteme 20-30 %izlučenog nepronujenjenog u urinu < 2 Volumen distnbucije (L/kg) 0,55-0,8 Poluvrijeme elimmacije(sat) 0,16-1/ Povećeno

Dbziranje kdd smanjiene renalne furikcije GFR (mL/min)

20-50 Doza kab kod normalne renalne funkcije 10-20 75-100%

<io 50-75%


CAPD Dyaližabiian.DozakaouGFR=<10 ;; ' : v^iaisi ^ 1. ' .•. •• Hb Dijalizabi[^-40-5^%

Dožakaokodnbrmalnerenalnefunkcije.

CAVAVHD Dijalizabilan. Doza kao u GFR == 10-20 mL/min


• Smanjuje resorpciju i bioraspoloživost ciklosporina


• Alopurinol povećava efekat sa povećanom toksičnošću. Ako se primjenjuje istovre-meno, reducirati dozu azatioprina za 50-75%

Priprema• Dodati 5 ml vode za injekcije u svaku bočicu

(50mg)

Način primjene• IV bolus perifemo, ili prekouspostavljenog

venskog katetera

Brzina primjene• Ne brže odjedan minut

Komentar• Veoma iritira vene. Isprati sa 0,9 %

natrijum-hloridom poslije aplikacije• Uzeti tablete sa ili poslijejela

Druge informacije• Produžavametabolizammerkaptopi.irina• 1 mg IV injekcijeje ekvivalentah sa 1 mg

oralnedoze• Nivo 6- merkaptopurina trebao bi biti praćen

kod pacijenatasa smanjeniinkiirensom urata• Pratitiieukociteitrombocite• Može se dati kao intennitentna infužija (đo

250mgulOOmL)

CIKLOFOSFAMID

Ciklofosfamid je najčešće korišten alkilirajući agens. Neaktivan je dok se ne metaboliše u jetri djelovanjem P450 oksidaze (56). Djeluje snažno na limfocite i može se koristiti i kao imunosupresiv. Obično se primjenjuje oralno ili i.v. injekcijom, ali se može dati i intramuskulamo. Važnija neželjena dej-stva su mučnina i povraćenje, mijelosupresija i hemo-ragični cistitis. Ovo posljednje (viđa se poslije pri-mjene ifosfamida) uzrokovanje metabolitom akrolei-nom i može se spriječiti povećanim unosom tečnosti ili primjenom jedinjenja koja služe kao donori sul-fidrilnih grupa, kao što su N- acetilcistein ili mesna (natrijum 2- merkapto-etan sulfonat). Ova jedinjenja specifično vezuju akrolein, tvoreći netoksična jedi-njenja.


CAPD Dijalizabilan. Doza kao u GFR = < 10mL/min. Prateća doza ne trebaprekoračiti CAPD nepromijenjen za12 sati HD Dijalizabilan. Doza

kao u GFR = < 10mL/min. Dozaje minimalna za 12sati prije HD sesije CAVAVHD

Dijalizabilan. Doza kao u GFR = 10 -20 mL/min.



CIKLOFOSFAMID Klinička

primjena

Antineoplastik za:1) imunosupresiju kod autoimunih bolesti2)tretoanmaUgmhoboljenja

Doziranje kod normalne renalne funkcije

Oralno (za autoimunč bolesti): 1 - 2,5 mg/kg/dan IV: najčešće 0,5 --'1 g/m2 pbnavljati u intervalima

Farmakokinetika

Molekulamamasa (daltoni) % vezivanje za proteme:—čistilijek: 13

-alkiliranimetabol: 50-60 % izlučenog nepromjenjenog u urinu 10-15 Volufflen distnbuCije(L/kg) 0,62 Poluvnjeme eliminacije (sat) 4-7,5/10


20 - 50 Doza kao kod normalne renalne funkcije 10-20 75-100%odnormalnedoze < 10 0-75%odnormalnedoze

Priprema• Dodati 5 mLvodeza injekcije na svakih 100

mg

Načinprimjene• Oralno,IV

Brzina primjene• Direktno u venu tokom 1 - 2 minute ili

direktno u bolusu za ubrzanu IV infuziju u ležećih pacijenata

Komentar• IV povremeno se koristi za puls terapiju.

Može sedavatii kaoIVinfuzija

Drugeinformacije

• Pacijenti koji su na hroničnoj nedefmisanbj terapiji mogu imati povecan rizik od razvoj'a urotelijalnćg karcinoma.

• Akojepacijentanunčaninadijalizi,m Ćiklofosfamid ni njegovi metaboliti ni mesria ne bi trebald dase ppjave u urinaniom traktu. Korištenje mesne bi prema tome bilo nepotrebno, iakojefokliničkabdluka.

• Ako pacijentijoš imaju diurezu, trebalć bi da mesna preverdra uroteilijalnu toksičnost,

GLIKOKORTIKOIDI

U imunosupresivni efekt glikokortikoida uključen je njihov efekt na imuni odgovor, kao i njihova anti-inflamatoma dejstva.

Glikokortikoidi su imunosupresivi uglavnom zbog toga što, kao i ciklosporin, spriječavaju klonalnu pro-liferaciju Th ćelija, smanjuju transkripciju gena za IL-2; međutim, oni takođe smanjuju transkripciju mno-gih drugih gena za citokine (uključujući gene za TNF-a, IFN-y, IL-1 i mnoge druge interleukine) kako u induktomoj, tako i u efektomoj fazi imunog odgo-vora. Ovi efekti na transkripciju odigravaju se putem inhibicije dejstva transkripcionih faktora, kao što su AP-HNF-KB(57).

Predstavnik ove grupe lijekovaje Prednizon.

279

PREDNIZON (Nizon®)

KIinička primjena

Kortikosteroid za suzbijanje inflamatomih i aler-gijskihbolesti. Imunosupresiv.

Doziranje kod normalne renalne funkcijeVanjabilno

Farmakokinetika

CAVAVHD Nepoznata dijalizabilnost. Doza kao kod normalne renalne funkcije.

Važne interakcije lijekova

CIKLOSPORIN• Ciklosporin povećava nivo prednizolona u

plazmi; zapažen smanjen nivo ciklosporina sa prednizolonom


• Metabolizam ubrzavaju rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton i primidon.

• Antagonistički efekti za hipoglikemijske agense.

• Povećan rizik od hipokalijemija sa amfotericinom.

Priprema

Način primjene • Oralno i IV

Brzina primjene

Komentar

361 70-95/ saturabilno% izlučenog neprorajenjenog u urinu 7-34

Volumendistnbucije (L/kg) 0,3-0,7 Poluvrijeme eliininacije (sati) 2,2-3,5 nepromjenjen

Doziranje kod smanjene renalne funkcije GFR (mL/niin)

20 - 50 Doza kao kod normalne renalne funkcije 10 - 20 Doža kao kbd normalne renalne funkcije < 10 bozakaokodnonhalnerenalriefunkcije


CAPD Nije dijalizabilan. Doza kao kodnormalne renalne funkcije. HD

Nije dijalizabilan. Doza kao kodnonnalne renalne fimkcije. Dati dozuposlijeHD.

Druge informacije• Dokazana nepredvidiva bioraspoloživost

obloženih tableta. Izbjeći akoje moguće.• Metflprednizolon pokazuje manju

mineralokortikoidnu aktivnost u usporedbi sa prednizolonom u ekvipotentnim glikokortikoidno aktivnim dozama.

• Bosnalijek-NIZON(50)

MIKOFENOLAT MOFETIL- MMF

Mikofenolat mofetil je polusintetski derivat glji-vičnog antibiotika. U tijelu se konvertuje u mikofe-nolnu kiselinu, koja inhibišući inozin monofosfat de-hidrogenazu, enzim koji je kmcijalan za de novo sintezu purina, spriječava proliferaciju i T i B lim-focita i smanjuje stvaranje citotoksičnih T ćelija. T i B ćelije su posebno zavisne od ovog metaboličkog puta3, tako da ovaj lijek ispoljava prilično selektivno dejstvo.

Farmakokinetski aspekt i neželjem efekti

Mikofenolat mofetil dobro se resorbuje poslije oralne primjene. Magnezijum i aluminijum-hidroksid narušavaju resorpciju, a holestiramin smanjuje kon-centraciju u plazmi. Metabolit mikofenolna kiselina podliježe hepatoenteralnom ciklusu i eliminiše se pre-ko bubrega u obliku neaktivnog glukoronida. Neže-Ijeni gastroinestinalni efekti su uobičajeni.

MIKOFENOLAT MOFETIL- MMF (CELL-CEPT)

Klinička primjenaProfilaksa protiv akutnog odbacivanja transplantata.

Doziranje kod normalne renalne funkcije 1,0-1,5

Mdlekularna masa (daltoni) % vezivanje za proteine

g dva puta dnevno. Fannakokinetika

Molekulama masa (daltoni) 320 % vezivanjeza proteine 97 %izlučenognepromjenjenoguurinu <1 Vblumen distribucije (L/kg) 3,6-4,0 Poluvrijeme eliminacije (sati) 11-18


20 - 50 Doza kao kod normalne renalne funkcije 10-20 l,0g dva puta dnevno < 10 1,0 g dva puta dnevno


CAPD Nije dijalizabilan. Doza kao uGFR=<10mL/min HD Nije

dijalizabilan. Doza kao uGFR=<10 mL/min CAVAVHD

Nije dijalizabilan. Doza kao kodnormalne renalne funkcije.



• Anivirotici: povećana koncentracija mikofenolat mofetila i aciklovira u plazmi kada su propisani zajedno

• Antacidi: apsrpcija MMF snižena kod davanja magnezijumovih i aluminijumovih soli

• Holestiramin: 40% redukcija kod oralne bioraspoloživosti MMF

• Oralni kontraceptivi: imati sniženu efikasnost kod duže upotrebe MMF

Priprema

Način primjene• Oralno i IV

Brzina primjene

Komentar

Druge informacije• MMF brzo prolazi kompletnu presistemsku

apsorpciju mikofenolne kiseline (MPA), koja se metabolizira u MPA glukuronid. On podliježe enterohepatičkom kruženju, paje zato sekundamo povećan nivo MPA u plazmi vidljiv 6-12 sati poslije doziranja.

• Ako su neutrofili ispod I^IO9/].^ prekinuti MMF terapiju.

• Nije potrebno smanjivanje doze u slučaju odbacivanja transplantata (58)

Deoksispergalin (DSG) je najpotentniji derivat

prirodnog produkta spergalina, izoliranog iz soja bakterije Bacillus laterosporus. Antitumorski je anti-biotik koji u životinjskim modelima olakšava prihva-tanja transplantiranog organa, a u kliničkim ispitiva-njima pokazao je mogućnost njegove primjene u kliničkoj transplantaciji. lako mehanizam djelovanja nije sasvim izučen, jasno je da se mehanizam djelo-vanja DSG-a razlikuje od T-ćelijske direktae imuno-supresije kakva je kod takrolimusa, ciklosporma A, rapamicina, OKT 3. Tekući podaci poduprti su hipo-tezom da DSP djeluje interferirajući sa antigenom prezentacijom i mogućim stepenom razvoja T i B efektomih ćelija (59).

RAPAMICIN (SIROLIMUS)

Rapamicinje novi imunosupresivni lijek kojije po stmkturi sličan Takrolimusu. Oba lijeka su makrolid-ni antibiotici. Dobiven je iz actinomicete Streptomy-ces hidroscopius. Rapamicin je jedan od mnogih imunosupresivnih lijekova koji suprimiraju odbaci-vanje grafta interferirajući sa kompleksom citoplaz-matskih biohemijskih reakcija koje prenose signale iz ćelijske membrane u jezgm. Rapamicin suprimira limfocitnu proliferaciju i posreduje njihove efekte bez direktaog uticaja nukleotida ili sinteze citokina.

U brojnim životinjskim modelima transplantacije organa pokazao je pozitivna svojstva u smislu sma-njenja učestalosti epizoda akutnog odbacivanja i pro-dužetka polnživota transplantata. Rapamicin se takođe veže za citoplazmatske receptore (FKBP). Rezultat ovog vezivanja međutim nije blokiranje kalcineurina, nego vezivanje za novi protein koji je označen kao ciljni protein za rapamicin i FKBP, što za posljedicu ima onemogućavanje citokina da utiču na T-limfocite i da započnu njihovu diobu u Gl fazi ćelijskog ciklusa. Rapamicin blokira ćelijsku proliferaciju koja je posredovana citokinima. Utvrđeno je da rapamicin stvara aktivne komplekse sa FK 506, te kombinacija ta dva lijeka je kontraindicirana. Sa ciklosporinom A je pokazao sinergističko djelovanje.

U fazi 1 kliničkih ispitivanja oralne forme Rapa-micina su pokazale sigumost i dobru podnošljivost ovog lijeka. Preliminami rezultati faze II kliničkog ispitivanja ukazuju da u kombinaciji sa ciklospo— rinom A smanjuje učestalost epizoda akutnog odba-civanja, ali ne i nefrotoksičnost. Faza III kliničkog ispitivanja, koja je u Evropi počela 1998. g. ima za cilj da definiše mjesto i ulogu rapamicina u kliničkoj transplantaciji.

MONOKLONSKA ANTITIJELA

Basiliksimab i daklizumab su monoklonska antitijela protiv a-lanaca i IL-2 receptora. Ispoljavaju imunosupresivno dejstvo blokadom ovog receptora na Th ćelijama. Primjenjuju se u obliku intravenske infuzije i mogu izazvati ozbiljne reakcije preosjetlji-vosti (60).

MOGUĆI DALJI PRAVCI RAZVOJA LIJEKOVA

NO-NSAIL

Kao i prostaglandini, N0 ima dvostruku ulogu u organizmu, učestvujući i u homeostazi tkiva i u inflamaciji. N0 sinteze, kao i COX, prisutae su i u konstitutivnoj i u inducibilnoj izoformi. N0 ispoljava gastroprotektivno dejstvo povećavajući protok krvi kroz mukozu, kao i sekreciju mukusa, a inhibirajući aktivaciju neutrofila. Štaviše, N0 inhibiše stvaranje Thl citokina, vjerovatao inhibicijom članova familije enzima kaspaza, koji su uključeni u oslobađanje citokina.

Polazeći od ovih činjenica, stvorena su jedinjenja, čija je polovina koja oslobađa N0 vezana za klasični NSAIL kao što je diklofenak, naproksen ili flurbipro-fen. Nekoliko NO-NSAIL je u II fazi kliničkih ispi-tivanja. Ispoljavaju manje toksičnih efekata na gas-trointestinalnom traktu u odnosu na osnovna jedinje-nja. Takođe, ispoljavaju veće antiinflamatomo dejstvo u cjelini, što ukazuje na antiinflamatomo dejstvo nezavisno od COX (61).

LIJEKOVI ZASNOVANI NA CITOKINIMA ILI TRANSKRIPCIONIM FAKTORIMA

IL-1 je ključni medijator u hroničnim inflama-tomim stanjima i stoga je jasno da predstavlja važno ciljno mjesto dejstva novih antiinflamatomih lijeko-va. Preparati koji sadrže solubilni IL-1 receptor (uklanjaju IL-1), i rekombinantni IL-lra (endogeni antagonist receptora za IL-1), su u razvoju. Rezultati kliničkog ispitivanja su obecavajući (62).

Transkripcioni faktor NF-KB kontroliše ekspresiju IL-1 i TNF-a. U animalnim modelima hronične infla-macije pokazanoje da primjena selektivnih inhibitora NF-KB prekida ekspresiju ovih citokina, što navodi na misao da bi ovakvi inhibitori bili od eventualne koristi u kliničkoj praksi.

imunologija ii dio ii

Documents