KLINIKA IMUNOLOGIJA

SADRAJ1. 2. 2.1. 2.2. 2.3. 3. 3.1. 3.2. 3.2.1. 3.2.2. 3.3. 4. 4.1. 4.2. 4.3. 5. 5.1. 5.2. 5.3. 6. 7. 7.1. 7.2. 8. 9. 9.1. 9.2. 10. 10.1. 10.2. 10.3. 10.4. 11. 11.1. 11.2. 11.3. 12. 12.1. 12.2. 12.3. UVOD ....................................... ................................................................ ORGANIZACIJA IMUNOLOKOG SUSTAVA .................................... Limfni organi i tkiva ........................................ ......................................... Stanice ........................................................................................................ Topljivi posrednici imunosti ...................................................................... PRIROENA (NESPECIFINA) IMUNOST .......................................... Lokalna priroena imunost ........................................................................ Sustavna priroena imunost ....................................................................... Stanina priroena imunost ....................................................................... Humoralna priroena imunost ................................................................... Migracija limfatikih stanica i upala ......................................................... STEENA (SPECIFINA) IMUNOST ................................................... Receptori limfocita B za antigene imunoglobulini ................................. Receptori limfocita T za antigene .............................................................. Suradnja stanica u imunolokoj reakciji aktiviranje limfocita B i T IMUNOLOKI ODGOVOR .................................................................... Humoralni imunoloki odgovor ................................................................. Celularni imunoloki odgovor ................................................................... Regulacija i kontrola imunolokog odgovora ............................................ IMUNOLOKA TOLERANCIJA AUTOIMUNOST ...................................................................................... Autoimune bolesti ...................................................................................... Oralne manifestacije autoimunih bolesti ................................................... PREOSJETLJIVOSTI ............................................................................... . IMUNODEFICIJENCIJE .......................................................................... Primarne imunodeficijencije ...................................................................... Sekundarne imunodeficijencije .................................................................. IMUNOST NA VIRUSE, BAKTERIJE, GLJIVICE I NAMETNIKE ...... Protuvirusna imunost ................................................................................. Protubakterijska imunost ........................................................................... Protugljivina imunost .............................................................................. Protuparazitna imunost .............................................................................. LIMFNO TKIVO USNE UPLJINE I SLINA .......................................... Limfno tkivo usne upljine ........................................................................ Slina ........................................................................................................... Sulkusna tekuina ...................................................................................... IMUNOLOGIJA INFEKCIJA USNE UPLJINE ..................................... Kandidijaza ................................................................................................ Infekcije virusom herpes simpleks ............................................................. 2 4 6 7 9 16 20 20 21 21 22 23 28 28 31 32 35 35 35 37 39 41 41 43 46 50 50 53 55 55 56 58 58 61 61 62 63 65 65 66 66

13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 19.1 19.2 19.3 19.4 20. 20.1. 20.2. 20.3. 21 22 23

Imunologija sindroma steene imunodeficijencije (AIDS) ........................ IMUNOLOGIJA ZUBNOG PLAKA ........................................................ IMUNOLOGIJA KARIJESA .................................................................... IMUNOLOGIJA PARODONTNE BOLESTI ........................................... IMUNOLOGIJA PULPE I PERIAPEKSNIH TKIVA .............................. TRANSPLANTACIJSKA IMUNOLOGIJA ............................................. IMUNOLOGIJA ZLOUDNIH TUMORA ............................................ MANUPULIRANJE IMUNOLOKIM SUSTAVOM - IMUNOLOKA TERAPIJA ................................................................................................. Imunostimulacija ....................................................................................... . Imunosupresija ........................................................................................... Imunomodulacija u upali ........................................................................... Imunoterapija tumora ................................................................................. LABORATORIJSKA IMUNOLOGIJA .................................................... Laboratorijske imunoloke metode ............................................................ Metoda proizvodnja monoklonskih antitijela ............................................ Molekulskogenetske metode u imunologiji ............................................... LITERATURA .......................................................................................... DODATNO NASTAVNO TIVO ............................................................ KAZALO ...................................................................................................

71 73 75 77 79 84 86 86 87 88 88 90 90 93 93 95 96 97

3

1. UVODImunologija je znanost koja se bavi otpornou organizma na tetne utjecaje okoline (immunitas (lat.) = otpornost). Dugo se vremena razvijala samo povezana s mikrobiologijom, s namjerom da neutralizira djelovanje patogenih mikroorganizama, pa su se i teorije o postanku i funkcijama imunolokog sustava svodile samo na prirodni probir koji je, ini se, dopustio razvoj viih organizama iji se imunoloki sustav djelotvornije mogao opirati napadajima mikroorganizama. Pokazalo se, meutim, da imunoloka reakcija postoji i na nepatogene mikroorganizme, pa je uloga imunolokog sustava vjerojatno ira i mnogostrukija, premda ni danas nije mogue jednostavno definirati fizioloku ulogu imunoloke, posebice specifine reakcije. U prolom stoljeu poinje bri razvoj imunologije, osobito posljednja etiri desetljea, te nove spoznaje brzo nalaze i svoju praktinu primjenu u medicini, kamo imunologija ulazi dvama putovima: kao transplantacijska i kao tumorska imunologija. Iskustvo da pri transplantaciji davatelj i primatelj moraju biti to sliniji, nametnulo je potrebu istraivanja tih slinosti i razlika i razvilo novu disciplinu - imunogenetiku. Tumorska imunologija nije imala tako uspjean razvoj, vie se temeljila na empiriji, no novije biotehnoloke tekovine, poput produkcije monoklonskih antitijela i tehnike rekombinantne DNA, proizvodnje rekombinantnih antitijela i njihovih fragmenata, kimernih i humaniziranih antitijela te citokina i drugih bioloki aktivnih molekula, dale su joj nov zamah i otvorile nove mogunosti klinike primjene kroz imunoloku dijagnostiku i imunoterapiju. Stoga danas fizioloku ulogu imunosti vidimo u (a) obrani od infekcije, (b) obrani od tumora i (c) odravanju antigenske i genske homeostaze organizma. Osnove imunosti Evolucija viestaninih organizama nametnula je i vitalnu potrebu razvoja internog obrambenog sustava koji e ih tititi od razliitih stranih organizama. Temeljna odlika takvog sustava je sposobnost razlikovanja strane stanice od vlastite. S porastom veliine i sloenosti tjelesne grae, i obrambeni je sustav, da bi odgovorio svojim zadaama, postajao sve sloenijim, osobito u kraljenjaka, u kojih je obrana od mikroorganizama postala preduvjetom njihova opstanka. Jo jedan mogui razlog za razvoj mnogo sloenijeg obrambenog sustava pokuava se nai i u razmjerno velikoj sklonosti tkiva kraljenjaka k zloudnim promjenama. Kako zloudne stanice mogu iskazivati nove povrinske znaajke, dovoljno osjetljiv obrambeni sustav sposoban uoiti fine razlike izmeu zdrave i zloudne stanice, mogao bi sudjelovati i u nadzoru nad zloudnim promjenama. Dakle, zdrava se osoba razliitim obrambenim mehanizmima titi od tetnih utjecaja mikroba i slinih stranih agenasa, to nazivamo imunou. Temelj imunoloke reakcije je prepoznavanje stranog agensa i njegovo neutraliziranje/uklanjanje iz organizma. To se zbiva nespecifinim, tj. priroenim i specifinim, tj. steenim mehanizmima. Nespecifina ili priroena imunost djeluje bez prethodnog susreta organizma sa stranim agensom i usmjerena je protiv gotovo svih antigena to ulaze u organizam. Ona razlikuje strano od vlastitog, no ne razlikuje vrstu stranog agensa i ne moe se pojaati izlaganjem takvom agensu. S druge strane, specifina imunost (steena, adaptivna) razvila se kasnije i djeluje protiv tono odreenog antigena, ali tek nakon prethodnog susreta s njim.

Antigeni 4

Ranije se antigen definirao kao molekula koja moe potaknuti limfocit B na stvaranje antitijela (engl. ANTIbody GENerator). Danas taj izraz ima ire znaenje i oznaava svaku molekulu koju mogu prepoznati mehanizmi steene imunosti, bez obzira jesu li posredovani limfocitima B ili T. Molekula antitijela obino se ne vee na cijelu molekulu antigena ve, zbog svoje specifinosti, samo na dio antigenske molekule, koji se naziva epitop. Jedna molekula antigena moe imati, i obino ima, vie razliitih epitopa. Stoga bi bilo ispravnije govoriti o specifinosti antitijela za odreeni epitop, a ne za cijeli antigen.

5

2.

Organizacija imunolokog sustava

Vjerojatno ba zbog svoje osebujne uloge, imunoloki sustav nije, poput ostalih organskih sustava u kraljenjaka, uoblien u anatomski jasno definirani i ogranieni sustav, ve se sastoji od limfnih organa, tkiva i cirkulirajuih sastojaka rasporeenih gotovo posvuda po tijelu. Organi ukljueni u imunoloki sustav (Tablica 1) dijele se na primarne (sredinje) i sekundarne (periferne). Primarni organi (timus i Fabrizijeva bursa u ptica, tj. fetalna jetra i kotana sr kao njeni analozi u sisavaca) osiguravaju mikrookolinu u kojoj sazrijevaju matine stanice to u fetalnom razdoblju doputuju iz umanane vree ili jetre, a nakon roenja iz kotane sri. U timusu sazrijevaju limfociti T, a u analogu burse limfociti B, te potom naseljavaju periferne limfne organe i limfna tkiva pridruena raznim organskim sustavima. Tu imunociti obitavaju, meusobno surauju i djeluju, a razgranata krvna i limfna mrea omoguava njihovu nazonost u bilo kojem dijelu tijela. TABLICA 1. Organizacija imunolokog sustava LIMFNI ORGANI I TKIVA Primarni (sredinji) Timus Fetalna jetra, kotana sr Sekundarni (periferni) Slezena Limfni vorovi Limfna tkiva Limfno tkivo probavnog sustava Limfno tkivo dinog sustava Limfno tkivo mokrano-spolnog sustava Limfno tkivo kotane sri Limfno tkivo seroznih upljina Limfno tkivo jetre Limfatike Limfociti T Limfociti B Prirodnoubilake (NK) stanice Mijeloike Fagociti Granulociti Neutrofilni Eozinofilni Monociti Stanice za predoavanje antigena Posrednike stanice Bazofilni granulociti Mastociti Trombociti TABLICA 1. Nastavak 6

STANICE

TOPLJIVI POSREDNICI IMUNOSTI

Antitijela Imunoglobulin G (IgG), IgA, IgM, IgD, IgE Citokini Interferoni Interleukini imbenici rasta Ostali Ostali Komplement Proteini akutne faze

2.1.

LIMFNI ORGANI I TKIVA

Timus Timus je limfoepitelni organ sastavljen od dva renja, smjeten u grudnom kou iznad srca i iza sternuma. Pri roenju tei 15 do 20 g, naglo raste tijekom prve dvije godine ivota, potom sporije, da bi u pubertetu dosegao teinu oko 40 g, nakon ega se poinje smanjivati i krljati (Slika 1), no nikada posve ne nestaje. Svaki je reanj fibroznim tracima podijeljen na manje renjeve, graene od kore i sri (Slika 2). Kora je izraenija i zauzima 85 do 90 % obujma timusa, a ine je nezreli timusni limfociti (timociti), epitelne stanice i neto makrofaga. Sr zauzima 10 do 15 % obujma timusa i sadri zrele limfocite koji naputaju timus i odlaze u krvni i limfni optok. Timus je, dakle, mjesto u kojem prastanice, kreui se od kore prema sri, sazrijevaju do zrelih limfocita T, sposobnih za specifino prepoznavanje antigena.

Slika 1. Histoloki preparat timusa odrasla ovjeka. Limfno se tkivo (L) nadomjeta vezivom (V) i masnim stanicama (M) Fetalna jetra, kotana sr

Slika 2. Presjek kroz timus ljudskog embrija. R = renji; V = vezivni traak.

7

Mjesto sazrijevanja limfocita B u ptica je Fabrizijeva bursa, a njeni analozi u sisavaca su fetalna jetra (Slika 3) i kotana sr. Budui da uz limfocite B kotana sr sadri i limfocite T i plazma stanice, ona je u ovjeka i vaan sekundarni limfni organ.

Slika 3. Histoloki preparat jetre ljudskog embrija. Izmeu nakupina hepatocita (H) vide se podruja hemopoeze (PH) s prastanicama iz kojih sazrijevaju imunociti. Slezena

Slika 4. Histoloki rez kroz bijelu pulpu slezene; vidi se arteriola (A) s periarterijskim limfnim tkivom (PALT) i folikulima (F).

Slezena Slezena je smjetena u gornjem lijevom kvadrantu trbune upljine. Sadri dvije vrste tkiva: crvenu i bijelu pulpu (Slika 4). Crvena se pulpa sastoji od sinusa i staninih traaka s makrofagima, eritrocitima, trombocitima, granulocitima, limfocitima i brojnim plazmastanicama. Ovdje valja napomenuti da uz imunoloke, slezena obavlja i brojne druge funkcije, npr. slui kao rezervoar za trombocite, eritrocite i granulocite. Tu sazrijevaju trombociti i razaraju se eritrociti. Bijela se pulpa sastoji se od limfnog tkiva organiziranog u podruja koja sadre limfocite T i limfocite B. Limfociti T su uglavnom smjeteni oko sredinje arteriole, a limfociti B su organizirani u primarne (nestimulirane) folikule s nestimuliranim limfocitima B, te u sekundarne (stimulirane) folikule koji uglavnom sadre pamtee i dendritine stanice te makrofage; ove dvije potonje vrste stanica predoavaju antigene limfocitima B. Limfni vorovi Limfni su vorovi sastavni dio limfnoga sustava i u njima se filtriraju antigeni pri prolasku intersticijske tekuine i limfe s periferije u duktus toracikus. Stoga su limfni vorovi strateki grupirani na vie mjesta u organizmu Slika 5. Histoloka graa limfnoga vratu, aksili, medijastinumu, trbunoj upljini, vora. preponama. Limfni vorovi koji tite kou smjeteni su povrinski i nazivaju se somatskima; oni dublje smjeteni tite sluznicu dinog, 8

probavnog i urogenitalnog sustava i nazivaju se visceralnima. Limfni se vor sastoji od: korteksa koji uglavnom sadri limfocite B; parakorteksa koji uglavnom sadri limfocite T i stanice za predoavanje antigena; i medule koja sadri limfocite T i B, plazma-stanice i makrofage (Slika 5). Budui da sadri praktiki sve vrste zrelih imunokompetentnih stanica, limfni je vor opremljen za gotovo svaku vrstu imunolokog prepoznavanja i pokretanja imunolokog odgovora. Limfna tkiva drugih organskih sustava Nakupine neinkapsuliranog limfnog tkiva mogu se nai u podsluznici brojnih organskih sustava, napose probavnog, dinog i mokrano-spolnog, te u seroznom upljinama i jetri. Limfatike stanice mogu biti prisutne u obliku difuznih nakupina ili, pak, u obliku pojedinanih vorova ili nakupina vorova. U ovjeka su takve nakupine osobito prisutne u tonzilama, bronhima i mokranim putovima. Respiracijski epitel sadri dendritine stanice sline Langerhansovim stanicama koe, koje fagocitiraju, prerauju i predoavaju antigene. Difuzne nakupine limfnog tkiva nalazimo u stijenci crijeva, napose u donjem dijelu ileuma u obliku Peyerovih ploa. Epitel iznad Peyerovih ploa specijaliziran je za prijenos patogena u limfno tkivo. Sadri posebne epitelne stanice, tzv. Mstanice (zbog mikro-nabora na povrini Slika 6. shematski prikaz grae epitela iznad okrenutoj lumenu crijeva) rasprene Peyerove ploe, s M-stanicama za prijenos meu enterocitima, s dubokim antigena, u ijim se naborima nalaze imunociti naborima bazalnog dijela membrane, nuni za preradu, predoavanje i reakciju na koji sadre limfocite Ti B, dendritine antigene. stanice i makrofage (Slika 6). 2.2. STANICE IMUNOLOKOG SUSTAVA

Stanice imunolokog sustava nastaju iz pluripotentnih prastanica koje sazrijevaju dvama glavnim putovima: iz limfoidnih prekursora nastaju limfociti (limfociti T, limfociti B i prirodnoubilake ili stanice NK), a iz mijeloikih prekursora fagociti (monociti/makrofagi, neutrofilni i eozinofilni granulociti, stanice za predoavanje antigena) i posrednike stanice (bazofilni granulociti, mastociti i trombociti) (Slika 7).

9

Slika 7. Stanice imunolokog sustava.

Limfociti Dvije glavne skupine limfocita su limfociti T i B. Limfociti T nastaju iz svojih prekursora u timusu, a limfociti B u sisavaca sazrijevaju u fetalnoj jetri, a u odraslih jedinki u kotanoj sri. Treu skupinu limfocita ine prirodnoubilake ili stanice NK (engl. natural killer) koje se i funkcijski i morfoloki razlikuju od limfocita B i T. U primarnim limfnim organima nastaju u velikom broju (oko 109 na dan) i migriraju u krvni optok i u periferne limfne organe i tkiva, gdje ive razliito dugo vrijeme, katkada i vie godina, pa i cijeli ljudski vijek (Slika 8). Slika 8. Limfocit iz Limfociti, kao i ostale stanice, sadre brojne povrinske razmaza ljudske periferne molekule-biljege koji se danas mogu prepoznati monoklonskim krvi. antitijelima i na temelju kojih moemo razlikovati njihove pojedine skupine, pa postoji i posebna nomenklatura nazvana CD-sustav (engl. cluster designation) zasnovana na prepoznavanju membranskih biljega monoklonskim antitijelima, a danas ih je poznato ve vie od 200. Ti se biljezi obino svrstavaju prema podacima koje mogu pruiti o stanici, pa razlikujemo biljege karakteristine za odreenu liniju stanica (npr. samo limfociti T imaju biljeg CD3), diferencijacijske biljege koji postoje privremeno, samo u odreenom razdoblju sazrijevanja stanice (npr. CD1 na nezrelim limfocitima u timusu, ali ga nema na zrelim limfocitima T u krvnom optoku) i aktivacijski biljezi, nazoni samo na stanicama aktiviranim antigenom (npr. CD25 koji je receptor za interleukin 2). Limfociti T Premda su se u prolosti limfociti T prepoznavali po nazonosti povrinskog receptora za ovje eritrocite (pokazalo se da je to biljeg CD2), danas se definitivnim biljegom svojstvenim limfocitu T uzima njegov receptor za antigen (engl. T cell antigen receptor, TCR) Dvije su vrste TCR: TCR2 je heterodimer sastavljen od dva polipeptidna lanca ( i ), a nalazi se na povrini 90-95 % limfocita T; TCR1 je sline grae ali sastavljen od lanaca i i nalazi se na povrini preostalih 5-10 % limfocita T. Oba su receptora povezana s kompleksom sastavljenim od pet polipeptida, koji ine biljeg CD3. S obzirom na povrinske biljege razlikuju 10

se dvije subpopulacije limfocita T (Slike 9 i 10): u perifernoj krvi njih otprilike dvije treine nosi biljeg CD4 (induktorsko/pomagaki ili TH), a otprilike jedna treina biljeg CD8 (citotoksini ili TC). CD4+-limfociti T mogu se dalje podijeliti prema funkciji, t.j. luenju citokina (TH1 i TH2). I CD8+-stanice se mogu dalje dijeliti s obzirom na prisutnost povrinskih biljega kao i s obzirom na svoje funkcije.

Slika 9. Subpopulacije limfocita T.

Slika 10. Glavni povrinski biljezi limfocita T.

Limfociti B U perifernom ih krvnom optoku ovjeka ima 5-15 %, a prepoznaju se prvenstveno po nazonosti povrinskih imunoglobulina. Limfociti B sami proizvode spomenute imunoglobuline, koji se potom ugrauju u staninu membranu, gdje djeluju kao specifini receptori za antigen (engl. B-cell antigen receptor, BCR). Veina ljudskih limfocita B nosi membranski IgM i IgD, a samo manjina imunoglobuline preostalih razreda IgG, IgA i IgE, premda na odreenim mjestima u tijelu i takve stanice postoje u veem broju; npr. u sluznici crijeva preteu limfociti B s povrinskim IgA. Na povrini limfocita B postoje i brojni drugi biljezi, pa veina zrelih stanica posjeduje: a) antigene MHC-II vane za suradnju s limfocitima T; b) receptore za komponente komplementa C3b i C3d (CR1 i CR2); c) receptore za Fc-fragment Slika 11. Glavni povrinski imunoglobulina G (FcgRII); d) povrinske biljege CD19, biljezi limfocita B. CD20 i CD22 (Slika 11).

Prirodnoubilake (NK od engl. natural killer) stanice

11

U perifernom krvnom optoku ovjeka ine oko 15 % limfocita, a od stanica T i B se, izmeu ostaloga, razlikuju i po tome to ne posjeduju receptore za antigene tih stanica, TCR ni BCR. Od povrinskih biljega obiljeava ih prvenstveno prisutnost biljega CD16 (receptor za Fcfragment IgG, FcgRIII) i CD56 (adhezijska molekula) (Slika 12). Vei dio stanica NK i morfoloki se razlikuje od glavnine limfocita T i B po sljedeim obiljejima: vei su, imaju razmjerno vie citoplazme, jezgra nije okrugla ve je na jednom dijelu splotena, a u citoplazmi postoje azurofilna granula; po tim su svojstvima ove stanice nazivaju i velikim granuliranim limfocitima (VGL, Slika 13). Neki misle da to i nisu limfociti, ve posebna populacija stanica koja se s obzirom na svoj razvoj nalazi izmeu limfocita i monocita. Glavna im je fizioloka funkcija djelovanje protiv virusom zaraenih i tumorskih stanica.

Slika 12. Glavni povrinski biljezi stanica NK.

Slika 13. Veliki granulirani limfocit (stanica NK) sa splotenom jezgrom i azurofilnim granulama u citoplazmi (razmaz periferne krvi)

Granulociti Proizvode se u kotanoj sri brzinom od oko 80 milijuna u minuti i ive kratko, u prosjeku 2-3 dana. Glavna im je fizioloka uloga zatita od mikroorganizama, to uglavnom obavljaju fagocitozom. Stoga ih se, uz monocite/makrofage, naziva profesionalnim fagocitima jer je fagocitoza osnovni nain kojim obavljaju svoje zadae. Ne posjeduju specifinost prema antigenima, no igraju vanu ulogu u akutnoj upali, obino zajedno s antitijelima i komplementom. Od povrinskih biljega posjeduju brojne tzv. adhezijske molekule, putem kojih stupaju u dodir s endotelnim stanicama krvih kapilara pri izlaenju u tkiva i odlasku na mjesto djelovanja, te receptore za Fc-fragment IgG (Fc R) (Slika 14). Obzirom na bojenje razlikuju se neutrofilni i eozinofilni granulociti. Neutrofilni granulociti 12

Slika 14. Glavni povrinski biljezi granulocita

ine oko 90 % granulocita u perifernoj krvi, a obiljeavaju ih segmentirana rezgra i prisutnost dviju vrsta citoplazmatskih granula (Slika15): a) primarna ili azurofilna granula to sadre hidrolaze, mijeloperoksidazu i lizozim; b) sekundarna ili specifina granula to sadre lizozim i laktoferin. O njihovoj e funkciji vie rijei biti kasnije.

Slika 15. Neutrofil s neutrofilnim granulama i segmentiranom jezgrom (razmaz periferne krvi).

Slika16. Eozinofil s jezgrom od dva segmenta i eozinofilnim granulama (G) u citoplazmi (razmaz periferne krvi).

Eozinofilni granulociti ine 2-5 % granulocita u perifernoj krvi, a obiljeavaju ih jezgra podijeljena u dva segmenta i citoplazmatska granula koja se mogu osloboditi u okolinu stanice i igraju posebnu ulogu u protuparazitnoj imunosti (Slika 16). Monociti/makrofagi Danas se svrstavaju u sustav mononuklearnih fagocita koji ima dvije temeljne zadae: (i) fagocitozu i (ii) predoavanje antigena i imunoregulaciju. Nastavi iz mijeloidnog progenitora u kotanoj sri, monociti odlaze u krvotok, a otuda u organe i tkiva, gdje prelaze u makrofage. Monocit obiljeavaju bubreasta jezgra i citoplazmatska azurofilna granula, meu kojima su i lizosomi s peroksidazom i hidrolazama, vanima za unutarstanino ubijanje fagocitiranih mikroba (Slika 17). Posjeduju brojne povrinske biljege, izmeu ostaloga receptore za Fc-fragment Slika 17. Monocit s obilnom IgG (Fc RI ili CD64, Fc RII ili CD32, i citoplazmom i bubreastom jezgrom. Fc RIII ili CD16), receptor za komponentu komplementa C3b (CR1 ili CD35), adhezijske molekule LFA-1 (CD11a), MAC-1 (CD11b), molekule MHC-II nune za predoavanje antigena limfocitima T, receptore za citokine (IL-2R) itd (Slika 18). Odlazei u tkiva, monociti doivljavaju pretvorbu u tkivne makrofage raznolikog izgleda koji, kao i njihov naziv, ovisi o tkivu u kojem se nalaze (Slika 19). Tako se razlikuju: histiociti - u kotanoj sri; stanice 13

mikroglije - u sredinjem ivanom sustavu; Kuppferove stanice - u jetri; alveolarni makrofagi - u pluima; peritonejski makrofagi - u trbunoj upljini; slobodni i uvreni makrofagi - u slezeni, limfnim vorovima i timusu.

Slika 18. Glavni povrinski biljezi monocita/makrofaga

Slika 19. Pokretni makrofag iz kotane sri, s obilnom, vakuoliziranom citoplazmom (C) i okruglom jezgrom (J). Funkcije monocita/makrofaga Izvrne funkcije - Premda svrstani u red profesionalnih fagocita, s fagocitozom kao temeljnom obrambenom funkcijom, dio makrofaga slui se fagocitozom i za prihvat, obradu i predoavanje antigena, pa se taj dio makrofaga ubraja i meu stanice za predoavanje antigena. Regulacijske funkcije - Makrofag sudjeluje u kontroli imunolokog odgovora izravnim kontaktom s ostalim imunocitima ili luenjem topljivih posrednika. Poznato je vie od 100 razliitih tvari to ih lue makrofagi, koje utjeu na razmnoavanje, sazrijevanje i izvrne funkcije ostalih imunocita. Meu njima su hidrolitiki enzimi, komponente komplementa, metaboliti kisika, duikov oksid, bioaktivni lipidi (prostaglandini, leukotrieni), citokini (IL1, Il-6, TNF- ), imbenici rasta (G-CSF, GM-CSF) itd. Stanice za predoavanje antigena (antigen presenting cell, APC) To je raznolika skupina stanica koje predoavaju antigene limfocitima T i B. Najvie ih ima u koi, sluznici, limfnim vorovima, slezeni i timusu. One u koi i sluznici nazivaju se Langerhansovim stanicama i iz koe i sluznice limfnim sustavom dospijevaju u limfne vorove, gdje u parakorteksu stupaju u dodir s limfocitima T, predoavajui im antigene. Sadre i antigene MHC-II nune za predoavanje antigena limfocitima TH. Drugu vrstu APC ine dendritine stanice u limfnim vorovima i slezeni koje prezentiraju antigene limfocitima B (Slika 20). Stanice APC osobito su brojne u timusu i bogate su vlastitim antigenima, napose onima MHC-II, te vjerojatno sudjeluju u uklanjanju autoreaktivnih limfocita T tijekom njihova

14

sazrijevanja u timusu (negativna selekcija). Kao APC slue i limfociti B i makrofagi, no ne ubrajamo ih meu profesionalne APC.

Bazofili U perifernoj ih krvi ima manje od 0,2 %, a obiljeavaju ih tamnoljubiasta citoplazmatska granula (Slika 21). esto ih se ne moe razluiti od mastocita.

Slika 20. Langergansova stanica s brojnim izdancima za djelotvorniju interakciju s ostalim imunocitima.

Slika 21. Bazofil sa segmentiranom jezgrom i brojnim bazofilnim granulama (G) u citoplazmi.

Slika 22. Mastocit iz ljudske kotane sri, s brojnim bazofilnim granulama (G) u citoplazmi. J = jezgra.

Mastociti Izgledaju poput netom opisanih bazofilnih granulocita (Slika 22). Kao i bazofile, obiljeava ih povrinski receptor za Fc fragment imunoglobulina E (Fc RI) putem kojeg se IgE vee na stanicu, izaziva njenu degranulaciju i oslobaanje histamina odgovornog za simptome alergije.

Trombociti

15

Slika 23. Trombocit (T) iz heparinizirane ljudske krvi. E = eritrocit.

Potjeu od megakariocita i osim uloge u koagulaciji krvi posreduju i u imunolokim reakcijama, napose u upali (Slika 23). Posjeduju receptore za Fc-fragment IgG (Fc RII), antigene MHC-I i receptore za Fc-fragment IgE (Fc RII) te adhezijske molekule. Pri oteenju endotela prijanjaju uz oteeno tkivo oslobaajui tvari koje poveavaju propusnost krvnih kapilara i koje aktiviraju komplement te privlae leukocite.

2.3.

TOPLJIVI POSREDNICI IMUNOSTI

Ve je spomenuto da se topljivi posrednici imunosti dijele na antitijela, citokine i ostale, a citokini na interleukine, interferone, imbenike rasta i ostale. Antititijela Antitijela ili imunoglobulini su serumske molekule to ih proizvode limfociti B i zapravo su topljivi oblik receptora za antigene na limfocitima B. Sva antitijela imaju jednaku osnovnu grau, no razlikuju se u dijelu molekule koji se vee s antigenom. Openito, svako antitijelo moe vezati samo jednu vrstu antigena, t.j. svako je antitijelo specifino za samo jedan antigen. Dio molekule kojim se antitijelo vee na antigen naziva se Fab fragmentom, a drugi dio, putem kojeg stupa u dodir s ostalim elementima imunolokog sustava (komponentama komplementa, fagocitima itd), naziva se Fc-fragmentom. Takvom interakcijom antitijela sudjeluju u neutralizaciji i/ili unitavanju antigena odnosno stanica koje nose antigen. Citokini Citokini su peptidi ili glikopeptidi nalik na hormone, no za razliku od hormona, ne lue ih odgovarajue lijezde i u krvnom se optoku ne nalaze u mjerljivim koncentracijama (uz nekoliko iznimaka) te ne djeluju na udaljena tkiva/stanice. Lue se u vrlo niskim koncentracijama (djeluju u koncentracijama 10-9 do10-15 M) i uglavnom djeluju lokalno i kratkotrajno, uglavnom parakrino (na druge stanice) ili autokrino (na same stanice koje ih lue). Sastavni su dio sloenog sustava komuniciranja meu imunokompetentnim stanicama. Valja naglasiti da nijedan citokin in vivo ne djeluje pojedinano ni samostalno ve u suradnji s ostalima i svaki predstavlja samo jednu "rije" u citokinskoj "reenici". Svaka pak stanica reagira na cijelu "reenicu", a katkada je vaan ak i slijed njena izlaganja pojedinom citokinu. Interferoni (IFN) Interferoni su skupina citokina to ih lue razne vrste stanica. Razlikuju se tri skupine interferona: (i) IFN- : lue ga neutrofili, limfociti T i B i makrofagi; IFN- : lue ga fibroblasti i makrofagi; IFN- : lue ga aktivirani limfociti T i stanice NK. Osim od ranije poznatog protuvirusnog djelovanja, interferoni imaju brojne imunoregulacijske uinke, npr. mogu koiti proizvodnju antitijela i proliferaciju limfocita T i B, no mogu imati i imunopoticajne uinke poput aktiviranja limfocita TC i stanica NK. Mogu koiti razmnoavanje zdravih i tumorskih stanica. Interleukini (IL)

16

Velika skupina citokina koje lue limfociti, a dijelom i mononuklearni fagociti i neke tkivne stanice. Glavna im je funkcija reguliranje rasta i sazrijevanja stanica. Svaki citokin djeluje na odreenu skupinu ciljnih stanica, koje imaju receptor za dotini citokin. S obzirom na stanice koje ih lue, razlikujemo monokine to ih lue monociti/makrofagi (IL-1 , IL-8, IL-12, IL-18) i limfokine to ih lue limfociti (IL-1 , IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, IL-15, IL16, IL-17). Uinci su im mngostruki, uglavnom poticajni, ali mogu biti i supresivni: poticanje razmnoavanja i diferencijacije limfocita, aktiviranje limfocita, aktiviranje makrofaga i stanica NK, poticanje ekspresije antigena MHC-I i MHC-II, poticanje adhezije leukocita, ali i koenje luenja citokina itd. imbenici rasta Reguliraju rast i sazrijevanje matinih stanica kotane sri i prekursora leukocita u krvi. Neki potiu dalju diferencijaciju stanica i izvan kotane sri. Razlikuju se granulocitno-makrofagni imbenik rasta to ga lue limfociti T i makrofagi (GM-CSF; potie sazrijevanje granulocita, makrofaga i eozinofila), granulocitni imbenik rasta to ga lue monociti (G-CSF; potie sazrijevanje granulocita) i makrofagni imbenik rasta to ga takoer lue monociti ali i druge stanice (M-CSF; potie sazrijevanje makrofaga), a kao imbenici rasta djeluju i IL-3 to ga lue limfociti T (potie rast mastocita i sazrijevanje neutrofila, makrofaga i megakariocita) i IL7 to ga lue stromalne stanice kotane sri (potie proliferaciju zrelih limfocita B). Ostali Od ostalih citokina valja spomenuti imbenik tumorske nekroze (tumor necrosis factor, TNF), vaan u regulaciji upale i citotoksinom djelovanju imunocita. TNF- lue makrofagi i stanice NK a TNF- limfociti T. Obje vrste TNF mogu djelovati i protutumorski. Veliku skupinu citokina ine i kemokini, meu koje se ubrajaju citokini ije je glavno djelovanje kemotaksija. S obzirom na grau molekule svrstavaju se u dvije skupine: skupina CC (npr. MCP-1, RANTES) iji predstavnici preteno privlae makrofage, te skupina CXC (npr. IL-8) iji predstavnici preteno privlae neutrofile i limfocite. U Tablici 2 navedeni su najpoznatiji citokini, stanice koje ih lue, njihove glavne "ciljne" stanice i osnovne funkcije.

17

TABLICA 2. Citokini, stanice koje ih lue i stanice na koje djeluju i glavni uinciCitokin IL-1 IL-1 IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7 IL-8 IL-9 IL-10 IL-12 IL-13 IL-15 IL-16 IL-17 IL-18 TNF TNF Izvor makrofagi limfociti B, stanice NK limfociti T limfociti T limfociti T limfociti T limfociti T, limfociti B, makrofagi Stromalne stanice timusa, slezene i kotane sri monociti Limfociti T Limfociti T monociti aktivirani limfociti T monociti Limfociti T Limfociti T Makrofagi, keratinociti makrofagi limfociti, mastociti Ciljna stanica limfociti B, limfociti T, makrofagi, tkivne stanice limfociti T prastanice limfociti T, limfociti B limfociti B limfociti B, hepatociti prekursori limfocita B, limfociti T neutrofili, bazofili limfocit TH1 limfocit T monociti, limfociti B limfociti T, aktivirani limfociti B Limfocit T, eozinofil, monocit Limfocit T, neutrofil Limfociti T, stanice NK makrofagi, granulociti, tkivne stanice tkivne stanice tkivne stanice leukociti, tkivne stanice, limfociti TH2 prekursori makrofaga prastanice prekursori makrofaga i granulocita Glavne funkcije aktiviranje limfocita i makrofaga, adhezija leukocita uz endotel, pireksija, luenje proteina akutne faze proliferacija i difrencijacija limfocita T, aktivacija citotoksinih limfocita i makrofaga imbenik rasta rast i sazrijevanje limfocita B, odabir izotipa antitijela rast i sazrijevanje limfocita B, sinteza i luenje IgA diferencijacija limfocita B, luenje proteina akutne faze proliferacija limfocita T i B kemotaksija Koenje sinteze citokina inhibicija sinteze citokina indukcija limfocita TH1 koenje luenja IL-12 proliferacija Kemotaksija limfocita T, eozinofila i monocita Proliferacija limfocita T, sazrijevanja neutrofila Koaktivacija TH1, sazrijevanje stanica NK aktivacija makrofaga, granulocita i citotoksinih limfocita, adhezija leukocita uz endotel, kaheksija, pireksija, luenje proteina akutne faze, poticanje ekspresije MHC-I Protuvirusno djelovanje, poticanje ekspresije MHC-I, poticanje NK aktivnosti Poticanje ekspresije MHC-I i MHC-II, aktiviranje makrofaga, adhezija limfocita uz endotel, koenje sinteze citokina Proliferacija makrofagnog prekursora Poticanje razmnoavanja i diferencijacije Poticanje proliferacije granulocitnih i makrofagnih prekursora i aktiviranje

IFN IFN IFN

makrofagi, neutrofili fibroblasti limfociti T stanice NK, makrofagi monociti makrofagi limfociti T makrofagi

M-CSF G-CSF GM-CSF

Komplement 18

Sustav komplementa ini skupina od oko 20 serumskih proteina (komponenata) ija je glavna funkcija kontrola upale. Osim to surauju meusobno, komponente komplementa reagiraju i s drugim elementima imunolokog sustava, sudjelujui tako u imunolokom odgovoru. Aktiviranje komplementa zbiva se klasinim putem (imunokompleksima) ili alternativnim putem (sastojcima bakterijske stijenke) i stupnjevito, tako da jedna komponenta djeluje na drugu, a uinci te aktivacije su sljedei (Slike 24 i 25): liza stanica, bakterija i virusa opsonizacija mikroorganizama i pospjeivanje njihove fagocitoze, privlaenje fagocita na mjesto djelovanja (kemotaksija), poveanje kapilarne propusnosti za razliite sastojke plazme, Slika 24. Opsonizacija i fagocitoza. oteenje stijenke bakterija i drugih Komponente komplementa oblau bakteriju i mikroorganizama koji su izazvali posreduju pri njenoj adherenciji na fagocit aktiviranje komplementa, koji posjeduje receptor za tu komponentu oslobaanje topljivih posrednika upale iz komplementa i time olakavaju fagocitozu. mastocita.

Proteini akutne faze Tijekom infekcije naglo poraste koncentracija brojnih proteina plazme, te ih se stoga naziva proteinima akutne faze. U tu se skupinu ubraja npr. C-reaktivni protein (CRP) koji, veui se na Cprotein pneumokoka pospjeuje njihovu fagocitozu.

Slika 25. Glavni uinci komplementa.

19

3.

PRIROENA (NESPECIFINA) IMUNOST

Nespecifina imunost je otpornost organizma na tetne utjecaje nekih tvari ili mikroorganizma, koja postoji i bez prethodnog dodira s tim agensom. To, dakle, nije imunost specifino usmjerena protiv odreenog antigena ve je konstitucijsko svojstvo organizma. Filogenijski je ovaj oblik imunosti star koliko i ivot, a tek se u kraljenjaka na njega dogradila i specifina imunost. Kako nespecifini obrambeni mehanizmi tijesno surauju s onim specifinima u odravanju integriteta organizma, ova je podjela vie didaktika nego to ima stvarnu podlogu. Te se dvije vrste imunost esto preklapaju u svojim djelovanjima, te se ba zahvaljujui tome zdravlje esto odrava unato tome to jedan ili drugi oblik imunosti u nekom svom dijelu zakau. Nespecifina je imunost prva i glavna crta obrane od bakterija, gljivica, virusa, parazita i drugih tetnih ili nepoeljnih agenasa i zapravo je izvanredno djelotvorna ako se ima na umu da ivimo okrueni mnotvom mikroorganizama, te da od njih nekoliko desetaka tisua svega stotinjak tetno utjee na ovjeka. Upravo djelotvorni nespecifini imunoloki mehanizmi tite od mikroorganizama pa taj vid imunosti treba prije svega promatrati u kontekstu imunosti na infekcije. Na onih preostalih stotinjak patogenih mikroorganizama djelovat e mehanizmi specifine imunosti, ali tek poto se probiju kroz nespecifinu obranu. Obrana od tetnih tvari zbiva se na (1) lokalnoj i (2) sustavnoj razini. Lokalna se obino ostvaruje na mjestu ulaska agensa u tijelo (koa, sluznica) pri emu nije rije samo o mehanikoj zapreci za antigen ve i o fizikom i kemijskom protumikrobnom djelovanju. Sustavna se obrana poglavito ostvaruje fagocitozom te razliitim nespecifinim tvarima u izvanstaninoj tekuini. Nespecifina imunost najvanija je u ouvanju genskog i antigenskog integriteta i izvanredno je djelotvorna jer se temelji na razmjerno jednostavnim mehanizmima koji i rijee zakazuju. Razlikujemo lokalnu i sustavnu obranu. LOKALNA NESPECIFINA OBRANA Prvu anatomsku zapreku ine koa i sluznica, a u usnoj upljini i slina, o kojoj e vie rijei biti u poglavlju o imunologiji usne upljine. Otpornost se temelji: na fizikom kontinuitetu organa, na fizikom uklanjanju tvari s povrine one otpadaju ljutenjem sluzi i povrinskih stanica, ispiru se, odnose strujom zraka itd, postojanju kemijskih protuinfekcijskih tvari - kiselosti izluevina na povrini koe, kiselosti eluanog soka itd. i normalnoj bakterijskoj flori koja sprjeava razvoj drugih mikroba - luenjem protubakterijskih tvari, masnih kiselina itd, npr. u crijevu.

20

3.2. SUSTAVNA NESPECIFINA OBRANA Razlikujemo staninu i humoralnu nespecifinu imunost. 3.2.1. STANINA NESPECIFINA IMUNOST Najvei dio imunocita, zapravo svi osim limfocita T i B, svrstavaju se meu stanice koje djeluju nespecifino jer nemaju receptora za specifino prepoznavanje antigena. Glavni nositelji nespecifine stanine imunosti su profesionalni fagociti: granulociti i mononuklearni fagociti, koji djeluju nakon to bude probijena lokalna obrana. Prepoznaju, gutaju i razgrauju strane tvari. Uglavnom djeluju putem receptora za Fc-fragment antitijela i komponente komplementa C3b, ime mogu fagocitirati svaku esticu koja nosi spomenute biljege. Granulociti su djelotvorni protiv agenasa koji nakon fagocitoze sami propadaju u fagocitu jer im ne pogoduje takva okolina, dok su monociti/makrofagi djelotvorniji protiv pravih unutarstaninih nametnika koji se mnoe u stanici, a protiv kojih su granulociti manje djelotvorni. Granulociti Granulociti stiu vrlo brzo na mjesto upale i odmah djeluju, dok makrofagi djeluju u kasnijim fazama upale. Djeluju ponajprije fagocitozom, zbog ega ih se, uz monocite/makrofage, svrstava u red profesionalnih fagocita. Unato sve veoj sloenosti humoralnih i celularnih imunolokih mehanizama u viih organizama, koja je u sisavaca oito doivjela svoj vrhunac, fagocitoza i dalje ostaje glavnim izvrnim mehanizmom za uklanjanje napadakih, stranih, mrtvih, promijenjenih ili na bilo koji drugi nain nepoeljnih stanica i estica. Funkcijski se odnos fagocita i ciljne estice moe podijeliti u etiri dijela: (1) privlaenje (kemotaksija), (2) vezanje estice na povrinu fagocita (adherencija), (3) ulaenje estice u fagocit (ingestija), i (4) ubijanje estice, tj, njena razgradnja (mikrobicidnost, digestija). Fagocitoza zapravo zapoinje vezanjem estice na povrinu fagocita, najee hidrofobnim privlaenjem ili fiziko-kemijskim mehanizmom van der Vaalsova tipa privlaenja, te, znatno rijee, elektrostatskim privlaenjem, te napokon vezivanjem na receptor. Fagociti posjeduju receptore za Fc-fragment IgG i komponentu komplemeta C3, pa se na njih mogu vezati i neopsonizirane estice iz plazme, koje na sebe nespecifino adsorbiraju IgG i, dakako, estice koje su opsonizirane imunoglobulinima ili komponentama komplementa (Slika 24). Nakon adherencije slijedi endocitoza koja zapoinje uvlaenjem membrane fagocita i okruivanjem estice, ime nastaje fagocitna vakuola ili fagosom. Fagosom se po potpunom ulasku u stanicu spaja s jednom ili vie fagocitnih granula -lizosoma to sadre hidrolitike enzime, pa nastaje fagolizosom, a fagocitna granula se gube i to nazivamo degranulacijom. Tako se ingestirana estica, npr. bakterija, izlae djelovanju razliitih hidrolaza koje brzo ubijaju i razgrauju veinu bakterija. Dva su glavna puta kojima fagociti ubijaju mikroorganizme: (a) ovisan o kisiku i (b) neovisan o kisiku. Mehanizmi neovisni o kisiku temelje se na djelovanju protumikrobnih peptida - defensina koji ine 30-50 % proteinskog sadraja granula, a ubijaju poveavajui propusnost stijenki bakterija i gljivica. Neovisno o kisiku djeluju i baktericidni enzimi lizozim, proteaze i laktoferin - protein koji koi bakterijski rast vezanjem eljeza. Mehanizam ovisan o kisiku temelji se poglavito na aktivnosti oksidaza ovisnih o NADPH. One molekulski kisik pretvaraju u aktivni ionski, iz kojeg potom nastaje vodikov peroksid. U nazonosti mijeloperoksidaze, koja ini ak 5 % suhe tvari neutrofila, vodikov peroksid reagira s kloridnim ionima stvarajui hipoklornu kiselinu (HOCl), snano oksidirajue sredstvo koje gotovo trenutno oksidira amine, tiole, nukleinske kiseline, proteine i druge bioloki aktivne 21

molekule ciljnih estica. Stvaraju se i organski kloramini (R-NCl), koji su slabiji oksidirajui agensi ali dugotrajnijeg djelovanja. Kako pritom znatno poraste potronja kisika u fagocitu, ta se pojava naziva "oksidacijski, respiracijski ili metaboliki prasak". Ovi oksidacijski mehanizmi odgovorni su za velik dio protumikrobnih uinaka fagocita. Makrofagi Sudjeluju u svim fazama imunolokog odgovora. Sudjeluju u prvoj liniji obrane od stranih estica, prije negoli se aktiviraju mehanizmi posredovani limfocitima T. Zatim preradom i predoavanjem antigena sudjeluju u pokretanju specifinog imunolokog odgovora posredovanog limfocitima T, i napokon sudjeluju i u izvrnim fazama imunolokog odgovora kao upalne, tumoricidne i mikrobicidne stanice. Taj iroki raspon funkcija mogu obavljati tek nakon izlaganja djelovanju odreenih citokina, katkada tono odreenim slijedom, to se naziva aktiviranjem makrofaga. Na primjer, za aktiviranje mehanizma luenja duikova oksida nuan je IFN- , a mehanizam se dalje pojaava djelovanjem TNF- . Kako svaka imunoloka reakcija, da bi bila djelotvorna, mora imati svoj poetak ali i kraj, postoje i tvari koje deaktiviraju makrofage, poput prostaglandina E. Stanice NK To su prirodno ubilake stanice, koje bez prethodnog susreta s antigenom mogu u neposrednom kontaktu usmrtiti drugu stanicu. Morfoloki su to uglavnom veliki granulirani limfociti, a temeljno im je svojstvo da nemaju specifinih receptora za antigen, te da u svom djelovanju nisu spregnuti glavnim sustavom tkivne podudarnosti (MHC). Ciljnu stanicu prepoznaju putem nekih ugljikohidratnih dijelova membranskih molekula ciljne stanice, posjeduju inhibicijske receptore za molekule HLA-I, koji tite stanice vlastititog organizma od djelovanja NK stanica, a djeluju oslobaanjem topljivih molekula (perforin) koje dezintegriraju membranu ciljne stanice. Budui stanice NK raspolau i receptorom za Fc-fragment IgG (Fc RIII ili CD16), mogu protiv ciljnih stanica obloenih antitijelima djelovati i mehanizmom citotoksinosti posredovane antitijelima (engl. "antibody-dependent cellular cytotoxicity", ADCC). Na aktivnost stanica NK utjeu razni podraaji i citokini, posebice IFN- i IL-2, te se tako aktivirana stanica NK naziva stanicom LAK (lymphokine-activated killer). ini se da najvaniju ulogu igraju u obrani od infekcije unutarstaninim agensima poglavito virusima, te u obrani od zloudnih tumora. 3.2.2. HUMORALNA NESPECIFINA IMUNOST U izvanstaninoj tekuini, posebice u plazmi, postoje brojne tvari to sudjeluju u nespecifinoj obrani. Uglavnom opsonizacijom (oblaganjem) i kemotaksijom potiu funkcije fagocita, no neki mehanizmi djeluju samostalno. Sustav komplementa je skup proteina (komponente komplementa C1-C9) koji odreenim slijedom aktiviraju jedan drugog proteolitikom razgradnjom, to se naziva aktivacijom, kao to je ve objanjeno na 16. stranici u odjeljku o topljivim posrednicima imunosti. Rezultat aktivacije komplementa moe biti: (i) opsonizacija - pri kojoj komponente komplementa oblau ciljnu esticu i time je ine dostupnom djelovanju fagocita s receptorom za komponente komplementa; (ii) aktivacija leukocita - koji imaju receptore za komponente komplementa; (iii) liza ciljne stanice koja se zbiva oteenjem memebrane ciljne stanice, npr. bakterije.

22

Beta-lizin je protein koji uglavnom ubija membranu kao kationski deterdent.

gram-pozitivne bakterije, djelujui na staninu

Lizozim je enzim to ga lue fagociti, napose monociti i makrofagi. Oteuje stijenku bakterije. Interferoni su citokini koji uz najprije otkriveno protuvirusno djelovanje, djeluju i antiproliferativno i imunoregulacijski. Antivirusno i antiproliferativno djeluju poticanjem sinteze enzima koji sudjeluju u razgradnji RNA, ime prijee ili usporavaju razmnoavanje ciljnih stanica. U protuvirusnom djelovanju nisu specifini za odreeni virus ve iskazuju svojstvo interferencije, to znai da tijekom infekcije jednim virusom organizam istodobno moe postati otporan na infekciju drugim virusom. Interferoni su specifini za vrstu, dakle ljudski interferon zatiuje ljudsku ali ne i npr. takorsku stanicu. Proteini akutne faze pojavljuju se u serumu pri upali u viestruko veoj koncentraciji od normalne (ceruloplazmin, fibrinogen, haptoglobin, C3- komponenta komplementa i C-reaktivni protein koji se vee na protein C iz ovojnice streptokoka, vee komplement i tako potie fagocitozu itd.). Prirodna antitijela prisutna su u cirkulaciji veine pripadnika odreene vrste i nisu posljedica vidljiva dodira organizma s antigenom. To su npr. antitijela na antigene krvnih grupa, ali i nekih bakterija i virusa. 3.3. MIGRACIJA LIMFATINIH STANICA I UPALA

Migracija limfatinih stanica U normalnim okolnostima leukociti stalno odlaze u tkiva pa su te stanice u krvi zapravo nazone samo u fazi prijelaza iz jednih tkiva u druga. Svaka vrsta stanica ima svoj nain migriranja u tkiva, koji ovisi i o stupnju njihove diferencijacije i aktivacije. Fagociti - naputaju kotanu sr i migriraju u periferna tkiva, napose na mjesta infekcije i/ili upale. Pritom neutrofili putuju samo u jednom smjeru dok se monociti pretvaraju u makrofage koji se mogu vraati natrag u sekundarne limfne organe i tkiva i funkcionirati kao stanice za predoavanje antigena. Limfociti - migriraju iz timusa i kotane sri u sekundarna limfna tkiva i organe. Nakon susreta s antigenom i aktiviranja takoer se kreu prema mjestu infekcije/upale, a stanice koje pamte rasporeuju po ostalim limfnim tkivima. Stanice za predoavanje antigena (dendritine, Langerhansove) izvorno takoer potjeu iz kotane sri i naseljavaju razne organe i tkiva. Nakon preuzimanja i prerade antigena mogu migrirati u lokalne limfne vorove i prezentirati antigene limfocitima T. Nain kretanja leukocita ovisi o: stanju aktivacije leukocita - ekspresija funkcijskih povrinskih biljega ovisi o vrsti stanice i o tome je li aktivirana antigenom, citokinom ili djelovanjem druge stanice; adhezijskim molekulama na povrini vaskularnog epitela i samih leukocita - to ovisi o vrsti leukocita i anatomskom mjestu upale te aktivaciji citokinima;

23

djelovanju kemotaksijskih tvari i citokina na mjestu upale - razliiti leukociti raspolau receptorima za razliite citokine, pa pojedini citokini i kemotaksijske tvari selektivno djeluju na pojedine vrste stanica. Adhezijske molekule To su membranski proteini koji omoguavaju vezanje jedne stanice za drugu. Na svoju interakciju s drugom stanicom, stanica moe utjecati poveavanjem broja adhezijskih molekula (sintezom novih molekula ili mobiliziranjem priuvnih) ili poveanjem njihova afiniteta/avidnosti. Po svojoj grai adhezijske se molekule dijele na imunoglobuline, integrine, selektine i proteoglikane. Uz njihovu pomo leukocit prijanja uz vaskularni epitel, protiskuje se kroz kapilarnu stijenku i privuen kemotaksijskim tvarima odlazi na mjesto djelovanja. Kemotaksijske molekule Mnoge molekule djeluju kemotaksijski, privlaei granulocite i druge imunocite na mjesto djelovanja, poput komponente komplementa C5a, leukotriena B4 (LTB4) i nekih citokina koje nazivamo kemokinima. Danas je ve poznato pedesetak razliitih kemokina, a svrstavaju se u tri skupine: alfa-kemokini (kemokini CXC), npr. IL-8 to ga lue makrofagi, beta-kemokini (CC) i gama-kemokini (C), koji uz kemotaksijsko imaju i druga djelovanja, npr. pospjeuju angiogenezu i fibrogenezu, doprinosei tako i cijeljenju oteenog tkiva. Upala Upala je reakcija na fiziku, kemijsku ili bioloku ozljedu i zbiva se tako da razrijedi, uniti ili blokira napadaku tvar i/ili vlastite unitene stanice, a potom slijedi proces cijeljenja. Upala ima tri osnovne komponente: poveanje protoka krvi kroz napadnuto podruje, ime se poveava doprema leukocita i raznih topljivih molekula u to podruje (najprije se dilatiraju kapilare, potom arteriole, karakteristian znak je crvenilo), poveanu kapilarnu propusnost koja omoguava poveanu eksudaciju sastojaka plazme (antitijela, komplementa itd, karakteristian znak je edem), poveanu migraciju leukocita u to podruje. Na mjesto upale obino prvi, dakle u njenoj akutnoj fazi, stiu granulociti i trombociti. Ako uspiju neutralizirati uzrok upale, ona i zavrava tom akutnom fazom a ako ne, upala prelazi u kroninu fazu tijekom koje se na mjestu upale nakupljaju mononuklearni fagociti i limfociti.

24

Akutna upala Stanice akutne upale su mastociti (bazofili), trombociti, neutrofili i eozinofili. Mastociti sadre brojna citoplazmatska granula s bioloki aktivnim tvarima, ije je oslobaanje odgovorno za veinu vaskularnih manifestacija akutne upale. Oslobaanjem posrednika upale javljaju se vazodilatacija i poveana kapilarna propusnost (histamin, serotonin, bradikinin, prostaglandin E2), a neki djeluju i kemotaksijski (leukotrien B4) privlaei na mjesto upale neutrofile i eozinofile (Slika 26). Trombociti oslobaaju heparin i serotonin i time sudjeluju u zbivanjima u akutnoj fazi upale, no primarna im je uloga blokiranje oteene stijenke krvne ile i sprjeavanje krvarenja. Neutrofili su najbrojnija stanina komponenta u akutnoj upali, a na mjesto upale stiu privueni brojnim kemotaksijskim tvarima poput komponente komplementa C5, LTB4 I IL-8. Djeluju fagocitozom na ranije opisani nain, ali i izvanstaninim oslobaanjem granula. Eozinofile preteno nalazimo u dvije vrste upala: alergijskoj reakciji i parazitnim infekcijama. Na njih kemotaksijski djeluju komponenta komplementa C5 i histamin. Eozinofili djeluju fagocitozom i Slika 26. Upala. Na mjestu oteenja tkiva oslobaaju se oslobaanjem posrednici upale (npr. komponente komplementa), koji granula s litikim aktiviraju endotel oblinjih venula, pospjeujui prolaz enzimima. Ba kao fagocita kroz stijenke venula u tkivo i djelujui kemotaksijski, i neutrofili, privlae fagocite na mjesto upale. degranulacijom mogu otetiti i vlastita, zdrava tkiva.

25

Topljivi posrednici akutne upale su sustav komplementa, koagulacijski sustav, kininski sustav i proteini akutne faze. Komponente komplementa i njihovo aktiviranje glavnim i alternativnim putem ve su ranije opisani. Ovdje se valja podsjetiti na koji nain aktivirane komponente komplementa mogu pospjeiti imunoloku reakciju: kemotaksijskim djelovanjem, opsonizacijom ciljnih estica ime se pospjeuje njihova fagocitoza, te izravnom lizom ciljnih estica. Pri svakoj iole znatnijoj upali aktivira se sustav koagulacije krvi, to rezultira stvaranjem ugruka i zaustavljanjem krvarenja. Ugruak se, meutim, ubrzo uklanja fibrinolizom, kako bi se ponovno uspostavio protok krvi kroz oteeno podruje. Kininski sustav obuhvaa kininogene, molekule velike molekulske mase, koje se djelovanjem enzima kalikreina cijepaju u manje vazoaktivne peptide, poput bradikinina, koji pospjeuju vazodilataciju i poveavaju vaskularnu propusnost. Proteini akutne faze obuhvaaju heterogenu skupinu proteina ija se koncentracija u akutnoj upali poveava, a neki od njih ve su ranije spomenuti. Stanice i topljive komponente meusobno reagiraju, potiu svoja djelovanja i moderiraju upalnu reakciju. Sustavi komplementa, kinina i koagulacije zajedno s mastocitima i bakterijskim proizvodima izazivaju vazodilataciju, poveanu vaskularnu propusnost i kemotaksiju, privlaei najbrojnije stanine posrednike akutne upale neutrofile. Oni pak fagocitiraju mikroorganizme i razgrauju ih svojim lizosomskim enzimima. Valja naglasiti da ti, u osnovi obrambeni mehanizmi, mogu otetiti i vlastita tkiva. To, na primjer, mogu uiniti lizosomski enzimi neutrofila, produkti komplementom razorenih stanica mogu aktivirati koagulacijske faktore, ovi kininski sustav itd. Vjeruje se da eozinofili sudjeluju u deaktiviranju posrednika to ih lue mastociti. Kronina upala Slijedi nakon akutne, ako ova nije bila dostatna za uklanjanje uzroka upale i pokretanje procesa cijeljenja. Svrha je kronine upale: oistiti tkivo od nekrotinih ostataka akutne upale, pokrenuti dodatne obrambene mehanizme protiv perzistentne infekcije i okonati proces cijeljenja nastalog oteenja. Ako zdravo tkivo nije ni bilo oteeno ili je oteenje malo, ono se mehanizmima kronine upale moe posve sanirati, a ako je oteenje opsenije, oteena se tkiva nadomjetaju vezivom (oiljak). Stanice kronine upale su limfociti, makrofagi i plazma stanice. Nasuprot polimorfonuklearnim granulocitima, koji su kljuno obiljeje akutne upale, kroninu, dakle, obiljeava nakupljanje mononuklearnh stanica. Limfociti u upali djeluju kao citotoksine stanice (CD8+) koje mogu izravno unititi ciljne stanice i kao pomagake (CD4+), koje luenjem razliitih citokina sudjeluju u privlaenju i aktiviranju makrofaga, kontroli proliferacije limfocita i regulaciji luenja antitijela. Privueni kemotaksijskim tvarima, izlaze iz krvnih kapilara u tkiva na nain slian granulocitima (proces posredovan adhezijskim molekulama) i stiu na mjesto djelovanja, gdje mogu djelovati izravnom citotoksinou protiv ciljnih stanica (citotoksini limfociti T i stanice NK) ili, to je vanije, nakon aktiviranja proizvode i lue brojne citokine (pomagaki limfociti T), koji privlae i aktiviraju makrofage i reguliraju pretvorbu limfocita B u plazma-stanice koje, pak, lue antitijela. O djelovanju limfocita T i B biti e vie rijei u poglavlju o specifinoj staninoj imunosti. Makrofagi su vodee stanice kronine upale i na mjestu djelovanja obino se pojavljuju nekoliko sati nakon limfocita. Glavna im je zadaa fagocitoza i'p probava oteenih dijelova tkiva, stanica i mikroorganizama, za to raspolau snanim lizosomskim enzimima i tako pripremaju tkivo za okonanje upalnog procesa. Plazma stanice nastaju iz aktiviranih limfocita B, a glavna im je

26

funkcija proizvodnja antitijela. Pod utjecajem IL-2, IL-4 i IL-5 limfociti B proliferiraju, a djelovanjem IL-4, IL-5, IL-6 i IL- 10 diferenciraju se u plazma stanice. Uz stanice, u kroninoj upali posreduju brojni citokini koji mogu djelovati autokrino (utjeu na funkcije iste vrste stanica koje ih lue) ili parakrino (utjeu na funkcije drugih vrsta stanica). Glavni citokini kroninog upalnog odgovora su interleukin-1 (IL-1), interferon-gama (IFN- ), faktor tumorske nekroze-beta (TNF- ), transformirajui faktor rasta-beta (TGF- ) i interleukin-2 (IL-2). IL-1 lue makrofagi, dendritine stanice, limfociti T i B i endotelne stanice. Ima itav niz uinaka: potie luenje drugih citokina, stvaranje citotoksinih izvrnih stanica i proizvodnju upalnih stanica u kotanoj sri. Budui da moe izazvati i vruicu i ok, vano je da se njegovo djelovanje moe i obuzdati, tako da njegovu aktivnost koe glukokortikoidi, IL-4, IL-10 i PGE2. IL-2 lue uglavnom aktivirani limfociti T. Autokrino potie proliferaciju limfocita T, a parakrino utjee na limfocite B. Inducira diferencijaciju limfocita B u plazma stanice, aktivira stanice NK i pojaava citotoksinost makrofaga. U upali mu je glavno djelovanje stimulacija luenja IL-1 I IFN- . IFN- lue aktivirani limfociti T i aktivirane stanice NK. Aktivira mekrofage, potie ekspresiju molekula HLA-I u veine stanica, a HLA-II u imunocita, potie ekspresiju adhezijskih molekula na endotelnim stanicama (kljuno za izlaenje limfocita i granulocita iz krvnih kapilara), potie citotoksino djelovanje limfocita T i stanica NK, te potie luenje drugih citokina, poput TNF i IL-1. TGF- lue trombociti, aktivirani makrofagi, limfociti T i B. Djeluje kao kemokin (kemotaksijski) i potie odlaganje izvanstanine tvari te je jedan od kljunih citokina koji sudjeluju u cijeljenju tkiva. TNF lue aktivirani makrofagi, limfociti T i stanice NK, a on aktivira endotelne stanice, makrofage i granulocite, pospjeuje adherenciju leukocita, luenje proteina akutne faze, ekspresiju molekula MHC-I, kostimulira proliferaciju limfocita T i B, te pospjeuje luenje drugih citokina. Uz to, uzrokuje vruicu, hipotenziju i gubitak tjelesne teine (kaheksija). IL-2 pospjeuje proliferaciju limfocita T i B, aktivira stanice NK posredujui u njihovoj pretvorbi u stanice LAK, te aktivira makrofage, pospjeujui njihovo mikrobicidno i citotoksino djelovanje. Iz prikazanog se vidi da veina citokina ima viestruko djelovanje (pleiotropija), te da im se djelovanja prekrivaju, to je veoma vano jer ako zakae djelovanje jednog, istu funkciju obavi jedan ili vie drugih citokina. Takoer se vidi da mnogi citokini mogu izazvati i razliite tetne uinke ako im se djelovanje ne obuzda, to se u uvjetima kronine upale esto i dogaa.

27

4.

STEENA (SPECIFINA) IMUNOST

Prepoznavanje antigena svojstvo je specifine, steene imunosti i za taj su proces odgovorne dvije razliite vrste molekula: (i) receptori za antigen na limfocitima B (engl. B cell receptor, BCR) i (ii) receptori za antigen na limfocitima T (engl. T-cell receptor, TCR). Osnovno svojstvo tih molekula je njihova velika raznolikost. Premda BCR i TCR imaju mnogo zajednikih svojstava, poput konstantnih i varijabilnih podruja molekule itd, naini na koje limfociti B i limfociti T prepoznaju antigene ipak se znatno razlikuju. BCR moe prepoznati i otopljeni antigen i onaj na povrini stanice, no uvijek ga prepoznaje u njegovu nativnom obliku; za razliku, TCR prepoznaje samo antigene vezane na stanicu i to u kompleksu s molekulama MHC; ti su antigeni, najee, preraeni, t.j. razgraeni, pa je determinanta to je prepoznaje TCR obino samo malen dio izvornoga antigena i ne mora zadrati njegovu prostornu konformaciju. Postoji jo jedna razlika izmeu BCR i TCR: TCR je uvijek vezan uz staninu membranu i ne moe se nai u topljvu obliku, a BCR, koji je po svojoj grai imunoglobulin, proizvodi se i u obliku topljivih antitijela. 4.1. RECEPTORI LIMFOCITA B ZA ANTIGEN Kao to je ve spomenuto, BCR su po svojoj grai imunoglobulini, t.j. antitijela. Imunoglobulini su skupina glikoproteina kojih je dio prisutan na povrini limfocita B gdje funkcioniraju kao receptori za odreeni antigen (BCR), a dio je, u obliku antitijela, nazoan u tjelesnim tekuinama (Slika 27). U veine sisavaca razlikuje se pet razreda imunoglobulina - IgG, IgM, IgA, IgD, IgE meusobno razliitih s obzirom na veliinu molekule, elektrini naboj, sastav aminokiselina i sastav ugljikohidrata. Osnovno svojstvo imunoglobulina je njegova bifunkcionalnost. Dio molekule namijenjen je vezanju s antigenom, a drugi dio obavljanju tzv. izvrnih funkcija, t.j. interakciji s drugim stanicama i imunocitima te topljivim komponentama, poput komplementa. Pripadnost odreenom razredu ovisi o grai, t.j. sastavnim dijelovima imunoglobulina.

Slika 27. Imunoglobulini se pojavljuju kao receptori za antigen na limfocitima B (BCR) i kao topljive molekule (antitijela); H = teki lanac; L = laki lanac; Fab = varijabilni dio antitijela namijenjen vezanju antigena; Fc = konstantni dio antitijela namijenjen interakciji s drugim imunolokim mehanizmima.

Graa imunoglobulina Osnovnu grau imunoglobulina ine etiri polipeptidna lanca: dva istovjetna laka i dva istovjetna teka lanca, meusobno povezana disulfidnim vezama. Dvije su vrste lakih lanaca (k i ) molekulske mase 25 kDa te pet vrsta tekih ( , , , i ) lanaca molekulske mase 50 do 77 kDa. Pripadnost odreenom razredu ovisi o vrsti tekih lanaca u molekuli imunoglobulina, pa imunoglobulin G (IgG) sadri dva teka lanca , IgA sadri dva teka lanca , IgM dva teka lanca , IgD dva teka lanca , a IgE dva teka lanca (Slika 28) . 28

Tipina graa imunoglobulina moe se razmotriti na primjeru IgG. Molekula ima oblik slova Y; N-terminalni krajevi su mjesta namijenjena vezanju antigena, a C-terminalni kraj namijenjen je interakciji s drugim komponentama imunolokog sustava pri obavljanju izvrnih funkcija imunoglobulina. Proteolitiki enzim pepsin cijepa molekulu na dva dijela od kojih se Cterminalni (konstantni) dio naziva fragmentom Fc a preostali dio fragmentom (Fab) 2; enzim papain, pak, cijepa molekulu imunoglobulina neto vie, dijelei je na tri fragmenta: Fc fragment i dva fragmenta Fab, koji iskazuju razliit stupanj varijabilnosti i iji se vrni, najpromjenljiviji dijelovi nazivaju hipervarijabilnim podrujima imunoglobulina i to su mjesta vezanja s antigenom (Slika 28). Vezanje antigena na antitijelo Antigen se na antitijelo vee viestrukim, nekovalentnim vezama: vodikovim vezama, elektrostatskim i hidrofobnim. Premda su one slabije od kovalentnih, velik broj takvih veza omoguava dovoljnu konanu vrstou veze antigen-antitijelo. S obzirom na narav vezanja, razlikuju se tri svojstva antitijela: afinitet, avidnost i specifinost. Afinitet je zbroj privlanih i odbojnih sila jednog veznog mjesta, dakle odraava vrstou vezanja na jednom veznom mjestu. Budui da antitijelo ima barem dva vezna mjesta za antigen, te da antigen moe biti monovalentan (hapten) ili multivalentan (mikrobi), veza antigen-antitijelo moe biti viestruka, pa avidnost odraava ukupnu snagu veze antigen-antitijelo. Ima dovoljno dokaza da antitijelo zapravo prepoznaje cjelokupnu konfiguraciju antigenskog epitopa, a ne samo njegovu kemijsku grau te da je sposobno razlikovati i male razlike u primarnoj grai peptidnog antigena, elektrinom naboju, optikoj konfiguraciji i sterikoj konformaciji antigenskog epitopa i to nazivamo specifinou antitijela. Stoga se veina antitijela vee na nativne antigene ili na njihove fragmente koji su dovoljno veliki da su barem djelomice zadrali i svoju tercijarnu grau, nunu za viestruku interakciju antitjela s antigenom. Funkcije antitijela Primarna funkcija antitijela je vezanje antigena. U nekim sluajevima takvo vezanje odmah rezultira neutralizacijom antigena, npr. bakterijskog toksina, no u veini sluajeva samo vezanje antitijela na antigen nije dostatno za neutralizaciju i/ili unitavanje antigena; za to su nune sekundarne, tzv. izvrne funkcije antitijela: vezanje na komplement ili na druge tjelesne ili imunokompetentne stanice, koje raspolau povrinskim receptorima za imunoglobuline. Najee je rije o receptorima za Fc-fragment imunoglobulina, pa postoje: (i) tri vrste receptora za Fc fragment imunoglobulina G (Fc R): Fc RI, (CD64) na monocitima, Fc RII (CD32) na limfocitima B, makrofagima i granulocitima i Fc RIII (CD16) na monocitima i stanicama NK; (ii) receptori za Fc-fragment IgA (Fc R), te (iii) dvije vrste receptora za Fcfragment IgE: Fc RI na bazofilima i mastocitima i Fc RII na aktiviranim limfocitima B i monocitima. Svojstva pojedinih razreda imunoglobulina (Ig) IgG To je najzastupljeniji Ig u ljudskome serumu, ini 70-75 % ukupnih imunoglobulina, molekulska mu je masa 146 kDa, sadri 2-3 % ugljikohidrata (Slika 28), dijeli se u vie

Slika 28. Imunoglobulini, shematski prikaz grae. Ig = imunoglobulin; IgA = sekrecijski IgA (dimer sastavljen od dvije molekule obinog IgA); IgM je pentamer sastavljen od 29 pet molekula Ig.

podrazreda (IgG1 do IgG4), glavno je antitjelo sekundarnog imunolokog odgovora i jedino koje reagira s bakterijskim toksinima.

30

IgM To je pentamer osnovne molekule graene od etiriju polipeptidnih lanaca, molekulske mase 970 kDa, ini oko 10% svih Ig, sadri 12 % ugljikohidrata (Slika 28) i glavni je sastojak primarnog humoralnog odgovora, uglavnom na antigenski sloene infektivne mikroorganizme. IgA Molekulske mase 160 kDa, ini 15-20 % svih imunoglobulina, sadri 7-11% ugljikohidrata (Slika 28), dijeli se u dva podrazreda (IgA1 i IgA2) i glavni je imunoglobulin seromukoznih sekreta poput sline, mlijeka, traheobronhalnih i mokranospolnih sekreta. U serumu se javlja kao monomer, a u seromukoznom sekretima kao dimer molekulske mase 385 kDa. IgD ini manje od 1% ukupnih imunoglobulina u serumu (Slika 28), no najzastupljeniji je imunoglobulin na povrini limfocita B. Funkcije mu nisu dobro upoznate no mogao bi igrati ulogu u diferencijaciji limfocita. IgE U krvi ga je vrlo malo (Slika 27), no obilno je zastupljen na povrini bazofila i mastocita. Igra ulogu u protuparazitnoj imunosti te u nastanku alergijskih poremeaja poput astme. 4.2. RECEPTORI ZA ANTIGENE NE LIMFOCITIMA T (TCR)

Prepoznavanje antigena limfocitima T najvaniji je element pokretanja i realizacije uinkovitog imunolokog odgovora. Receptor za antigen na limfocitu T (engl. "T-cell antigen receptor", TCR) je heterodimerna molekula sastavljena od lanaca i ili lanaca i . TCR je uvijek povezan sa skupinom od pet polipeptida, koji se zajedniki nazivaju biljegom CD3, pa se tako razlikuju dvije vrste membranskih receptora limfocita T: TCR-CD3 i TCR-CD3. Velika veina limfocita u perifernoj krvi, ali i u timusu, njih 90-95%, nosi TCR-CD3, dok su limfociti s TCR-CD3 obilno zastupljeni u razliitim vrstama epitela, npr. probavnom epitelu. Budui da je prepoznavanje antigena receptorima na limfocitima T mogue samo u kombinaciji s vlastitim molekulama glavnog sustava tkivne podudarnosti (engl. "major histocompatibility complex", MHC), valja rei nekoliko rijei i o njemu. Glavni sustav tkivne podudarnosti ine ga molekule dvaju razreda: MHC-I i MHC-II. Molekule razreda I sastoje se od jednog tekog polipeptidnog lanca (45 kDa) povezanog s molekulom 2-mikroglobulina (12 kDa). U ovjeka se razlikuju tri podskupine razreda I: HLA-A, HLA-B i HLA-C. Molekule razreda II sastoje se od jednog lakog (26-29 kDa) i jednog tekog (30-34 kDa) glikoproteinskog lanca. Dijele se u tri podskupine: HLA-DR, HLA-DP i HLA-DQ. Temeljno svojstvo im je veliki polimorfizam, t.j. strukturna raznolikost, za koju su odgovorni teki lanci i koja ini temelj specifinog imunolokog prepoznavanja limfocitima T. TCR prepoznaje preraeni antigen vezan na molekule MHC-I ili MHC-II. Prerada i predoavanje antigena Antigen se limfocitu T ne predoava u nativnom obliku ve preraen, tj. razgraen u manje fragmente i u kompleksu s molekulama MHC. Ta se prerada zbiva u stanicama za predoavanje antigena (engl. "antigen presenting cell", APC), poput dendritinih stanica i makrofaga (Slika 29). Stoga veinu epitopa, to ih prepoznaju limfociti T, ine dijelovi peptidnih lanaca koji su esto nedostupni imunolokom prepoznavanju u intaktnoj molekuli antigena. Nadalje, razliite molekule MHC veu na sebe razliite peptidne fragmente, to pak ovisi o vrsti molekule MHC, 31

dakle o njenom haplotipu. U pravilu, molekule MHC-I (prisutne na stanicama TC ali i na svim ostalim tjelesnim stanicama) veu na sebe endogene antigene, sintetizirane u samoj ciljnoj stanici, dok molekule MHC-II (prisutne na stanicama TH) veu na sebe egzogene antigene. Na primjer, ako se osmotskim okom u citoplazmu ciljne stanice unese ovalbumin, on e pobuditi reakciju TC stanica, a ako se doda egzogeni albumin, on e pobuditi samo reakciju TH stanica. Dakle, hoe li se antigen predoiti s molekulom MHC-I ili MHC-II ne ovisi o grai antigena ve o njegovoj lokaciji.

Uloga akcesornih molekula Premda specifinost vezanja limfocita T na ciljnu stanicu ovisi iskljuivo o interakciji TCR s antigenom vezanim na molekulu MHC-I ili MHCII, za dovoljno vrsto vezanje i dalje imunoloko djelovanje nuna je suradnja drugih, tzv. akcesornih molekula na limfocitu T, koje se veu na svoje ligande na stanici s kojom limfocit T stupa u interakciju (npr. stanica za predoavanje antigena); tri najvanije su: CD2 koja se vee na LFA-3 druge stanice, LFA-1 koja se vee na ICAM-1 i ICAM-2 druge stanice i CD28 koja se vee na B7-1 (CD80) i B7-2 (CD86) druge stanice. 4.3. SURADNJA STANICA U IMUNOLOKOJ REAKCIJI

Slika 29. Prerada antigena. Antigen se u stanici za predoavanje (APC) razgradi, njegovi fragmenti veu na molekule MHC i izlau na membrani APC radi predoavanja drugim imunocitima.

U svim limfnim tkivima i organima rasporeene su razliite vrste imunocita u tijesnom meusobnom dodiru, to pokazuje da ne funkcioniraju odvojeno ve meusobno surauju na vrlo organizirani nain (Slika 30). Limfociti T aktiviraju se prilikom prepoznavanja antigena koje im predoavaju APC; Limfociti TH stupaju u dodir s limfocitima B koji im predoavaju antigene vezane na svojoj povrini na BCR; Time se limfociti B aktiviraju, proliferiraju i pretvaraju u stanice to lue antitijela (plazma stanice); Proizvedena antitijela pokreu razliite oblike imunolokog odgovora. Iz navedenog se vidi da stanice u mirovanju nisu sposobne za pokretanje imunoloke reakcije, ve se u interakciji s antigenom ili s drugim stanicama moraju aktivirati, t.j. dovesti u stanje koje im omoguava pokretanje imunolokog odgovora na antigen s kojim se susretnu.

32

Aktiviranje limfocita T Ono se zbiva tako da stanica za predoavanje antigena (APC) preradi (razgradi) antigen, iji se dijelovi potom veu na molekule MHC-I ili MHC-II i takav kompleks APC predoava limfocitima T. Kao APC mogu posluiti razliite stanice dendritine, Langerhansove, makrofagi, limfociti B a ini se da su najvanije meu njima dendritine. Sadre brojne molekule MHC-II koje reagiraju s TCR i CD4 na povrini limfocita TH i najuinkovitije su u pokretanju primarnog imunolokog odgovora. U pokretanju sekundarnog to esto mogu biti limfociti B jer svojim receptorima velikog afiniteta (IgM i IgD) mogu vezati i predoiti antigen i u onim sluajevima kad je njegova koncentracija suvie mala da bi to uspjeno mogle uiniti dendritine stanice ili makrofagi. Kompleks TCR prepoznaje antigenski fragment (polipeptid) vezan na molekulu MHC i to odreuje specifinost prepoznavanja, jer kompleks polipeptidSlika 30. Suradnja imunocita. Stanice APC MHC ima jedinstvenu grau koju predoavaju antigene limfocitima T i pokreu prepoznaje, tj. na koju se vee tono njihov odgovor na antigen (luenje citokina pri odreeni TCR. U tu su interakciju, aktivaciji Th i citotoksino djelovanje pri meutim, ukljuene i druge molekule i na aktivaciji Tc). Limfociti B takoer veu APC i na limfocitu T, koje nazivamo antigene, predoavaju ih limfocitima T i od njih akcesornima i koje uvruju vezu dobivaju signale za razmnoavanje i pretvorbu u izmeu dviju stanica, pomau prijenosu plazma-stanice (PS) koje lue antitijela, i stanice signala s membrane u jezgru i potiu ih koje pamte (BM). na luenje razliitih citokina vanih za dalji tijek imunoloke reakcije. Najvanije akcesorne molekule na limfocitu T, koje stupaju u interakciju s odgovarajuim akcesornim molekulama na APC su: molekula na limfocitu T ligand na APC CD2 LFA-3 LFA-1 ICAM-1 CD28 CD80/CD86 Time se limfocit TH aktivira i postaje sposoban za razne oblike pomagakih djelovanja, t.j. luenje razliitih citokina. Aktiviranje CD8+-stanica slabije je istraeno no ini se da se zbiva na slian nain, ali uz predoavanje antigenskog fragmenta vezanog na molekule MHC-I i vjerojatno uz pomo CD4+-stanica.

33

Aktiviranje limfocita B Limfocit B aktivira se interakcijom s limfocitom T. To je takoer dvosmjeran proces, tijekom kojega limfocit B predoava antigen limfocitu T, nakon ega od njega prima signal za diobu, proliferaciju i diferencijaciju u stanicu koja lui antitijela (Slika 30). Antigen se limfocitu T predoava vezan na molekulu MHC-II i taj se kompleks vee na TCR kao i pri aktiviranju limfocita T. U interakciji takoer sudjeluju akcesorne molekule: molekula na limfocitu B ligand na limfocitu T LFA-3 CD2 CD80/CD86 CD28 ICAM-1 LFA-1 pri emu limfocit TH lui brojne citokine (: IL-2, IL-4, IL-5, IL-6) to potiu proliferaciju, diferencijaciju i luenje antitijela. Valja istaknuti da rezultat opisane interakcije ne mora uvijek biti aktivacija limfocita B; interakcija moe rezultirati i posve suprotnim uinkom inaktivacijom limfocita B (klonska anergija), to se dri vanim mehanizmom obuzdavanja djelovanja autorekativnih limfocita B. Iz opisanog se vidi da veinu antigena moraju prepoznati i limfociti T i limfociti B da bi se pokrenula imunoloka reakcija na njih. Takve antigene nazivamo T-ovisnim antigenima. Postoji, meutim, manji broj antigena koji mogu izravno aktivirati limfocite B bez suradnje s limfocitima T. Oni se nazivaju T-neovisnima. Veinom je rije o velikim molekulama, koje obino pri viim koncentracijama aktiviraju limfocite B inae specifine za druge antigene, pa tu pojavu nazivamo poliklonskom aktivacijom. Mnogi od takvih antigena su bakterijski, poput lipopolisaharida (LPS) itd.

34

5.

IMUNOLOKI ODGOVOR

Imunoloki je odgovor je skup izvrnih imunolokih mehanizama kojima se nakon susreta s antigenom i njegova prepoznavanja antigen neutralizira ili unitava. Razlikujemo humoralni i celularni imunoloki odgovor. 5.1. HUMORALNI IMUNOLOKI ODGOVOR Zapoinje opisanim aktiviranjem limfocita B uz pomo limfocita T. Rezultat je proliferacija koja se zbiva djelovanjem vie citokina to ih lue stanice TH - IL-2, IL-4 i IL-5 - i rezultat koje je ekspanzija odreenoga klona stanica (iz jedne stanice u roku pet dana nastaje 5000 novih), koje e luiti antitijelo protiv antigena koji je izazvao aktivaciju. Proizvodnja antitijela takoer se zbiva pod utjecajem citokina koji odreuju razred antitijela koje se sintetizira. Na primjer, IgE i IgG1 se sintetiziraju pod utjecajem IL-4, IgG2a pod utjecajem IFN- , a IgA pod utjecajem TGF- (ENGL. "transforming growth factor", imbenik transformacije). Razlikujemo tzv. primarni odgovor, dakle luenje antitijela nakon prvog susreta s antigenom i sekundarni odgovor, tj. luenje antitijela nakon ponovnog susreta a antigenom. Odlike su sekundarnog odgovora, za razliku od primarnog: (i) za odgovor je potrebna manja koliina antigena; (ii) antitijela se lue bre i u veem titru; (iii) obino se lui IgG (za razliku od IgM u primarnom odgovoru). To znai da imunoloki sustav ima svojstvo pamenja. Imunoloko pamenje Nakon aktiviranja dio limfocita B ne transformira se u stanice to lue antitijela ve u stanice koje pamte (Slika 30) i koje pri ponovnom susretu s antigenom pokreu sekundarni imunoloki odgovor. Uinci antitijela Premda je primarna funkcija antitijela vezanje na antigen, samim vezanjem antitijela na antigen samo se u rijetkim sluajevima ostvaruje uinkovita neutralizacija antigena, npr. bakterijskih toksina. Za djelotvorno unitavanje antigena u veini sluajeva, meutim, nuno je aktiviranje tzv. sekundarnih, izvrnih funkcija antitijela: (i) aktiviranje komplementa koji potom izazove lizu ciljne stanice, npr. bakterijske; (ii) vezanje antitijela putem F- fragmenta na druge imunokompetentne stanice s receptorima za Fc-fragment, koje potom unitavaju antigen. Tako antitijelo poslui kao "most" izmeu ciljne (npr bakterijske, tumorske, virusom zaraene) stanice i izvrne stanice, koja unitava ciljnu bilo reakcijom citotoksinosti posredovane antitijelima (stanice NK i monociti/makrofagi) bilo fagocitozom (granulociti, monociti/makrofagi). 5.2. CELULARNI IMUNOLOKI ODGOVOR Celularne imunoloke reakcije neovisne o limfocitima T opisane su u odjeljku o nespecifinoj imunosti. Ovdje se opisuje specifina celularna imunost, dakle ona posredovanu limfocitima T. Sredinja uloga u regulaciji celularnog imunolokog odgovora pripada limfocitima CD4+, dakle induktorsko-pomagakim ili limfocitima TH. Njihove razliite subpopulacije odreuju vrste interakcije meu imunokompetentnim stanicama luei razliite vrste citokina, odreujui tako i specifinost i mehanizam celularne imunoloke reakcije: 35

odreuju specifinost odgovora, t.j. odreuju koji antigen ili koji epitop e se prepoznati; ukljuuju se u odabir izvrnog mehanizma koji e se pokrenuti protiv odabranog antigena; pomau proliferaciju odabranih izvrnih stanica; potiu funkcije fagocita i ostalih nespecifinih stanica; mogu i zakoiti imunoloki odgovor (supresijske stanice, TS).

Limfociti TH odabiru vrstu izvrnog mehanizma Nakon to odrede koji antigenski epitop e biti predmetom imunolokog prepoznavanja i cilj imunolokog odgovora, limfociti TH odluuju i o tome koji e izvrni mehanizam biti najprikladniji za reakciju protiv odabranog antigena. Takvih je mehanizma mnogo, a tri najpoznatija i najvanija su: (i) citotoksinost posredovana limfocitima CD8+ (T C); (ii) produkcija antitijela, aktivacija mastocita i eozinofila; (iii) aktivacija makrofaga i pokretanje mehanizma odgoene preosjetljivosti. Odabir najprikladnijeg mehanizma je vrlo vaan jer aktivacija neprikladnog mehanizma moe umjesto zatite izazvati poveanu osjetljivost na antigen (patogen). Npr. pri infekciji virusom gripe, limfociti T C pomau u suzbijanju infekcije, dok aktiviranje makrofaga ini organizam jo osjetljivijim na infekciju. Funkcijski se, kao to je ve ranije navedeno, razlikuju dvije glavne skupine TH-limfocita: TH1 (koje lue IL-2 i IFN ) i TH2 (koje lue IL-4, Il-5, IL-6 i IL-10), pa o luenju citokina ovisi kojim e se izvrnim mehanizmom realizirati imunoloki odgovor. TH1 vie potiu celularnu imunost, a TH2 luenje antitijela. Citotoksinost posredovana CD8+-limfocitima Limfociti CD8+ mogu prepoznati antigen vezan na molekule MHC-I na ciljnim stanicama i tada protiv njih djelovati. Taj je izvrni mehanizam vjerojatno najvaniji u unitavanju stanica zaraenih virusom, pri emu Tc prepoznaje novosintetizirane i u staninu membranu ugraene virusne antigene u kombinaciji s vlastitim molekulama MHC-I na ciljnoj stanici. Stoga je taj mehanizam vrlo uinkovit jer gotovo sve tjelesne stanice s jezgrom posjeduju antigene MHC-I. Mehanizam citotoksinosti Premda se naini kojima pojedine vrste limfatinih stanica prepoznaju antigene i veu se na njih meusobno razlikuju, sve se slue vrlo slinim mehanizmima unitavanja ciljne stanice, to nazivamo citotoksinou i ona ima tri jasno prepoznatljive faze: (1) vezanje izvrne stanice za ciljnu; (2) o kalcijevim ionima ovisno pranjenje sadraja granula izvrne stanice; (3) programirana smrt ciljne stanice. Granule izvrnih stanica (VGL, NK, CD8+) sadre tvar perforin koja se u prisutnosti kalcijevih iona vee na membranu ciljne stanice i polimerizira stvarajui u njenoj membrani kanale to dovodi do apoptoze - programirane smrti stanice. DNA se fragmentira, a stanica raspada u apoptotika tjeleca koja fagocitiraju i probave fagociti. ini se, meutim, da perforin nije jedina tvar sposobna izazvati smrt ciljne stanice jer neki limfociti T mogu djelovati citotoksino premda ne sadre perforin.

5.3.

REGULACIJA I KONTROLA IMUNOLOKOG ODGOVORA

36

Imunoloki se sustav kao i ostali bioloki sustavi nadzire brojnim mehanizmima. Oni omoguavaju da imunoloka reakcija pravodobno zapone, ali da se pravodobno i okona, nakon to se antigen neutralizira/uniti. Narav imunolokog odgovora - i u kvalitativnom i u kvantitativnom smislu - ovisi o brojnim imbenicima: vrsti i putu ulaska antigena u organizam, vrsti stanice koja predoava antigen, antitijelima, genetskom ustrojstvu organizma, prethodnom izlaganju dotinom antigenu itd. Regulacija antigenom Limfociti T i B aktiviraju se vezanjem antigena na svoje receptore. U sluaju limfocita T to nije nativni ve preraeni antigen vezan na molekule MHC-I ili MHC-II. Razliiti antigeni pokreu razliite vrste imunolokog odgovora. Npr. polisaharidni antigeni bakterijske stijenke openito pokreu humoralni odgovor, uglavnom proizvodnju IgM, a proteinski antigeni mogu pokrenuti i humoralni i celularni odgovor. Unutarstanini nametnici poput nekih bakterija, parazita i virusa, pokreu celularni odgovor. Velike doze antigena mogu, na primjer, izazvati toleranciju specifinih limfocita T umjesto da potaknu imunoloki odgovor. Veliki polisaharidni Tneovisni antigeni mogu, pak, izazvati toleranciju limfocita B. Regulacija putem ulaska antigena u organizam Antigen unesen potkono izaziva imunoloki odgovor, dok onaj unesen intravenski, oralno ili dinim putem moe izazvati toleranciju. Regulacija stanicama za predoavanje antigena Za uinkovitu aktivaciju nuno je predoavanje u kojem, uz antigen vezan na molekule MHC, sudjeluju i akcesorne molekule. Stoga je predoavanje "profesionalnim" APC, poput dendritinih stanica ili makrofaga koji raspolau brojnim akcesornim molekulama, uinkovitije od predoavanja "neprofesionalnim" APC koje nemaju akcesornih molekula ili ih nemaju dovoljno. Regulacija antitijelima Antitijela mogu djelovati mehanizmom negativne povratne sprege, kojim porast koncentracije antitijela djeluje inhibirajue na njihovo dalje luenje. Regulacija limfocitima Ve je ranije opisano pomagako djelovanje limfocita TH posredovano TH1 i TH2 stanicama, koje meusobno takoer mogu jedne druge inhibirati (npr. IFN- to ga lue TH1 koi djelovanje TH2), pa o tome koja populacija u odreenim okolnostima prevlada ovisi i kojoj e se vrsti imunolokog odgovora dati prednost. Neuroendokrina regulacija Odavno se zna da stres moe izazvati imunosupresiju. Openito postoje dva naina kojima sredinji ivani sustav utjee na imunoloke funkcije: (1) veina limfnih tkiva izravno je inervirana simpatikim ivanim vlaknima; (2) ivani sustav izravno ili neizravno nadzire luenje hormona s imunomodulacijskim djelovanjem (steroidi, tiroksin, adrenalin itd), a limfociti posjeduju receptore za brojne hormone, neurotransmitere i neuropeptide poput steroida, adrenalina, encefalina, endorfina itd. Genska regulacija 37

Zna se da razni ljudi na razliit nain reagiraju na isti antigen. Npr. obiteljska osjetljivost na infekciju bakterijom Corynebacterium diphteriae pokazuje da otpornost ili osjetljivost na nju ima i nasljedne znaajke. U genskoj kontroli imunosti kljunu ulogu imaju geni za MHC, budui da su molekule MHC bitne za specifino prepoznavanje antigena i imunoloki odgovor koji potom uslijedi. Na temelju sposobnosti prepoznavanja antigena u kombinaciji s vlastitim molekulama MHC, obavlja se pozitivna (odabir limfocita koji prepoznaju vlastite molekule MHC) i negativna (neutralizacija autoreaktivnih limfocita) selekcija limfocita T u timusu. Na primjer, u pokusnih je ivotinja dokazano da su limfociti TC specifino djelovali protiv onih ciljnih stanica koje su nosile iste MHC-antigene kakvi su postojali u timusu tijekom sazrijevanja tih limfocita. I drugi geni, izvan kompleksa MHC, sudjeluju u regulaciji i nadzoru nad imunolokim odgovorom, npr. geni koji reguliraju aktivnost makrofaga, eozinofila itd.

38

6. IMUNOLOKA TOLERANCIJAImunoloka tolerancija je specifina nereaktivnost na odreeni antigen, koja se stvara prethodnim susretom s tim antigenom. U uem se smislu obino misli na nereaktivnost protiv vlastitih antigena, na koje imunoloka reakcije nije poeljna, pae, tetna je. ini se da nereaktivnost na vlastito nije genetski uvjetovana ve se razvija tijekom embrionalnog razvoja, kad imunoloki sustav naui prepoznati kao vlastite sve antigene, ija je sinteza zadana vlastitom DNA, dok sve ostale antigene uzima kao strane. Uz grau antigena, o tome odluuju i brojni drugi imbenici: vrijeme kad se limfocit susretne s antigenom, mjesto susreta s antigenom, narav stanice koja predoava antigen, te djelovanje akcesornih molekula. Tolerancija limfocita T na vlastite antigene Timus je sredinje mjesto stjecanja imnoloke tolerancije jer u njemu sazrijevaju limfociti T iz svojih prekursora i tijekom tog procesa obavlja se njihova pozitivna i negativna selekcija (Slika 31). Pri pozitivnoj selekciji, limfociti stupaju u interakciju s molekulama MHC kortikalnih epitelnih stanica, pri emu preivljavaju oni s receptorima za vlastite molekule MHC. Time stjeu sposobnost da, nakon sazrijevanja, prepoznaju strane antigene samo u sprezi s vlastitim molekulama MHC. Poto takva pozitivna selekcija ne sprjeava sazrijevanje i limfocita koju uz vlastite molekule MHC prepoznaju i vlastite antigene (autoreaktivni limfociti), takvi se limfociti uklanjaju negativnom selekcijom, u kojoj kljunu ulogu igra stupanj avidnosti TCR za antigenski (vlastiti) epitop na to, pak, utjeu akcesorne molekule CD4 i CD8. Vea avidnost vei stupanj negativne selekcije, t.j. vea ansa da stanica ne preivi. Pozitivnom selekcijom, dakle, preivljavaju limfociti sposobni prepoznati vlastite molekule MHC i vlastite, ali i strane antigene, a negativnom se selekcijom uklanjaju oni sposobni prepoznati vlastite molekule MHC i vlastite antigene, te preostaju oni sposobi prepoznati vlastite Slika 31. Stjecanje tolerancije u timusu. Pozitivnom selekcijom molekule MHC u preivljavaju limfociti s TCR za vlastite molekule MHC-II i MHC-II kombinaciji sa i za vlastite i strane antigene, a odumiru oni bez receptora. stranim antigenom. Negativnom selekcijom preivljavaju limfociti s TCR za strane, a eliminiraju se oni s TCR za vlastite antigene.

39

Tolerancija limfocita B na vlastite antigene Budui je proizvodnja antitijela u najveem broju sluajeva ovisna i o limfocitima T, a oni imaju nii prag tolerancije od limfocita B, autoreaktivnost limfocita B sprjeava se odsutnou pomagakog djelovanja limfocita T, bez kojeg nema ni uinkovite proizvodnje antitijela. Ima, meutim, prigoda kad je nuna i uspostava izravne tolerancije limfocita B. Na primjer, neki mikroorganizmi posjeduju antigene koji izazivaju krinu reakciju jer sadre epitope koji se jasno prepoznaju kao strani ali i epitope koji su dovoljno slini vlastitima da potaknu limfocite B na stvaranje autoreaktivnih antitjela. Takvi se limfociti ili uklanjaju, ili postaju nereaktivni (anergija), to ovisi o naravi antigena. Limfociti B koji reagiraju na vlastite antigene vezane uz membranu stanica obino se uklanjaju (apoptozom, klonska delecija) ve pri sazrijevanju u kotanoj sri, a oni to reagiraju s topljivim vlastitim antigenima neutraliziraju se onesposobljavanjem imunoglobulinskih receptora za antigen na svojoj povrini. Premda, dakle, dospijevaju u cirkulaciju i periferna tkiva, nisu reaktivni zbog nedostatka receptora. Ta je anergija, meutim, reverzibilna i mogua je njihova poliklonska aktivacija, npr. lipopolisaharidom itd.

40

7.

AUTOIMUNOST I AUTOIMUNE BOLESTI

Autoimunost je imunoloka reaktivnost na vlastite antigene, t.j. gubitak tolerancije. Ranije su opisani mehanizmi uspostave tolerancije kojima se izbjegava imunoloka reakcija na vlastite antigene, no ni ti mehanizmi nisu savreni i mogu zakazati, te se u organizmu mogu pojaviti autoantitijela i autoreaktivni limfociti T. Premda ima dovoljno dokaza da autoimune bolesti imaju brojne etioloke imbenike, veina ih u osnovi nastaje zbog dva dogaaja: (1) zbog promjene vlastitog antigena (npr. pod utjecajem lijekova ili mikroba vlastiti se antigeni mogu promijeniti i premda su te promjene male, mogu izazvati imunoloku reakciju na vlastita tkiva ili stanice) i (2) zbog izlaganja imunolokog sustava krino reaktivnim antigenima (pa reakcija na strani antigen slian vlastitome izazove i reakciju na vlastiti antigen). Na primjer, antihipertenziv -metildopa (Aldomet) moe se vezati na eritrocitni antigen Rh i izazvati stvaranje antieritrocitnih antitijela. Antieritrocitna autoimunost uoena je i pri infekciji mikoplazmom (M. pneumoniae), koja mijenja membranu eritrocita. Primjer krine reaktivnosti je autoimuni encefalitis nakon cijepljenja protiv bjesnoe: u cjepivu ima antigena iji su neki epitopi jednaki a neki razliiti od epitopa modanih antigena, to omogui pojavu autoimunoloke reakcije. Danas ima dovoljno dokaza da sredinju ulogu u pokretanju autoimunog procesa igraju limfociti TH. Kako oni prepoznaju antigen u kombinciji s vlastitim molekulama MHC, oigledno je i pri reakciji na vlastiti antigen nuno da on bude vezan na vlastite molekule MHC. Time se moe protumaiti povezanost brojnih autoimunih bolesti s genskim imbenicima, t.j. injenica da je sklonost k brojnim autoimunim bolestima povezana s prisutnou odreenih MHC-antigena (v. Tablicu 3). 7.1. AUTOIMUNE BOLESTI

Opisani mehanizmi nastanka autoimunosti obino se isprepliu, no njihovo aktiviranje tek je prvi korak k pojavi klinikih znakova autoimune bolesti. Autoreaktivni klonovi stvaraju nove autoreaktivne stanice i autoantitijela koja reagiraju s autoantigenima i o njihovoj meureakciji ovisi teina i vrsta autoimune bolesti. Autoimunost se pojavljuje u mnogih bolesti, te je katkada njenim glavnim uzrokom, a katkada samo uzgredni sudionik bolesti. Kliniki se autoimune bolesti dijele na organospecifine (autoimunoloka reakcija usmjerena na antigen u odreenom organu) i na organonespecifine ili sustavne (reakcija usmjerena na jedan ili vie antigena rasprostranjenih u mnogim organima). Valja napomenuti da je ta podjela samo gruba i da izmeu dviju navedenih krajnosti postoji cijeli niz prijelaza koje je teko svrstati u jednu ili drugu skupinu. Stoga se, s obzirom na organe pogoene autoimunolu ee govori o spektru auto