IGIENE GENERALE ED APPLICATAIGIENE GENERALE ED APPLICATA

EPATITE CEPATITE C

Sezione di Igiene, Epidemiologia e Sanità PubblicaSezione di Igiene, Epidemiologia e Sanità PubblicaUniversità degli Studi di BresciaUniversità degli Studi di Brescia

VIRUS DELLA EPATITE C (HCV)VIRUS DELLA EPATITE C (HCV)

• FAMIGLIA: FLAVIVIRIDAEFAMIGLIA: FLAVIVIRIDAE

• GENERE: HEPACIVIRUSGENERE: HEPACIVIRUS

• VIRIONE: E’ COSTITUITO DA UN VIRIONE: E’ COSTITUITO DA UN

INVOLUCRO PERICAPSIDICO DI 40-50 nm INVOLUCRO PERICAPSIDICO DI 40-50 nm

CHE AVVOLGE IL NUCLEOCAPSIDECHE AVVOLGE IL NUCLEOCAPSIDE

• PROTEINE STRUTTURALI: C (CORE), E1, E2 PROTEINE STRUTTURALI: C (CORE), E1, E2

(ENVELOPE)(ENVELOPE)

• GENOMA: RNA (+), 9.600 ntGENOMA: RNA (+), 9.600 nt

• REPLICAZIONE CITOPLASMATICAREPLICAZIONE CITOPLASMATICA

HCV: ORGANIZZAZIONE DEL HCV: ORGANIZZAZIONE DEL GENOMAGENOMA

IL GENOMA RNA (+) CODIFICA PER UN’UNICA POLIPROTEINA CHE VIENE IL GENOMA RNA (+) CODIFICA PER UN’UNICA POLIPROTEINA CHE VIENE

TAGLIATA DOPO LA TRADUZIONETAGLIATA DOPO LA TRADUZIONE

REGIONE STRUTTURALE: CODIFICA PER LA PROTEINA RNA BINDING (C) E PER REGIONE STRUTTURALE: CODIFICA PER LA PROTEINA RNA BINDING (C) E PER

LE DUE PROTEINE DELL’ENVELOPE (E1-E2)LE DUE PROTEINE DELL’ENVELOPE (E1-E2)

REGIONE NON STRUTTURALE (NS): CODIFICA PER PROTEASI E PER PROTEINE REGIONE NON STRUTTURALE (NS): CODIFICA PER PROTEASI E PER PROTEINE

CHE INTERVENGONO NELLA REPLICAZIONE VIRALE (RNA-POLIMARASI)CHE INTERVENGONO NELLA REPLICAZIONE VIRALE (RNA-POLIMARASI)

CC NS4NS4NS2NS2 NS5NS5NS3NS3E2E2E1E15’ UTR5’ UTR 3’ UTR3’ UTR

REGIONE STRUTTURALEREGIONE STRUTTURALE REGIONE NON STRUTTURALEREGIONE NON STRUTTURALE

HCV: GENOTIPIHCV: GENOTIPI

LA RNA POLIMERASI VIRALE NON E’ IN GRADO DI CORREGGERE ERRORI DI LA RNA POLIMERASI VIRALE NON E’ IN GRADO DI CORREGGERE ERRORI DI

INSERIMENTO DI BASI INSERIMENTO DI BASI IL GENOMA MUTA FREQUENTEMENTEIL GENOMA MUTA FREQUENTEMENTE

EUROPA OCCIDENTALE: 1a, 1b, 2a, 2b, 3EUROPA OCCIDENTALE: 1a, 1b, 2a, 2b, 3

EUROPA ORIENTALE E MERIDIONALE: 1bEUROPA ORIENTALE E MERIDIONALE: 1b

TERMINETERMINE NOMENCLATURANOMENCLATURA % DI VARIAZIONE DI SEQUENZA% DI VARIAZIONE DI SEQUENZA

GENOTIPOGENOTIPO

SOTTOTIPOSOTTOTIPO

ISOLATOISOLATO

QUASISPECIEQUASISPECIE

1 - 61 - 6

a, b, ca, b, c

30 - 50 %30 - 50 %

15 - 30 %15 - 30 %

5 - 15 %5 - 15 %

1 - 5 %1 - 5 %

HCV: VARIABILITA’ GENOMICAHCV: VARIABILITA’ GENOMICA

LA CARATTERISTICA PIU’ IMPORTANTE E’ LA VARIABILITA’ GENOMICALA CARATTERISTICA PIU’ IMPORTANTE E’ LA VARIABILITA’ GENOMICA

HCV NON E’ MAI PRESENTE IN VIVO COME POPOLAZIONE OMOGENEA, MA HCV NON E’ MAI PRESENTE IN VIVO COME POPOLAZIONE OMOGENEA, MA

COME QUASISPECIECOME QUASISPECIE

LE MUTAZIONI PIU’ FREQUENTI SONO NELLA REGIONE CHE CODIFICA PER LE MUTAZIONI PIU’ FREQUENTI SONO NELLA REGIONE CHE CODIFICA PER

LE PROTEINE DELL’ENVELOPE (E1, E2)LE PROTEINE DELL’ENVELOPE (E1, E2)

SELEZIONE DEI MUTANTI NON RICONOSCIUTI DAL SISTEMA IMMUNESELEZIONE DEI MUTANTI NON RICONOSCIUTI DAL SISTEMA IMMUNE

I MUTANTI ESCAPE SONO RESPONSABILI DELL’EPATITE CRONICAI MUTANTI ESCAPE SONO RESPONSABILI DELL’EPATITE CRONICA

I GENOTIPI 1 E 4 PRESENTANO UNA SCARSA RISPOSTA ALLA TERAPIA I GENOTIPI 1 E 4 PRESENTANO UNA SCARSA RISPOSTA ALLA TERAPIA

ANTIVIRALE (“GENOTIPI SFAVOREVOLI”)ANTIVIRALE (“GENOTIPI SFAVOREVOLI”)

Caratteristiche dell’infezione del virus Caratteristiche dell’infezione del virus dell’epatite Cdell’epatite C

Periodo Periodo Media 6-7 settimaneMedia 6-7 settimaneIncubazione Incubazione Intervallo 2-26 settimaneIntervallo 2-26 settimane Malattia acuta (itterizia)Malattia acuta (itterizia) lieve (lieve (<<20%)20%)

Tasso letalitàTasso letalità basso basso

Infezione cronicaInfezione cronica 60%-85%60%-85%

Epatite cronicaEpatite cronica 10%-70%10%-70%

CirrosiCirrosi <5%-20%<5%-20%

Letalità daLetalità da CLDCLD 1%-5%1%-5%

Età correlata

Epatite C: fattori che promuovono la Epatite C: fattori che promuovono la progressione e la severitàprogressione e la severità

• Elevato consumo di alcool

• Età > 40 anni al momento dell’infezione

• Coinfezione HBV

• Sesso maschile

• Coinfezione con HIV

HCV: PATOGENESIHCV: PATOGENESI

• Il virus penetra per via parenterale nell’ospite,

raggiunge il fegato per via ematica e infetta gli

epatociti

• Patogenesi del danno epatico: immunomediata,

frequenti i fenomeni autoimmuni

• Associazione con linfomi da linfociti T e

crioglobulinemia

Quadro sierologico dell’infezione acuta da epatite C con guarigione

Sintomi +/-

Tempo post-esposizione

Tit

olo

an

tic

orp

ale

anti-HCV

ALT

Normal

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4AnniMesi

HCV RNA

Quadro sierologico dell’infezione acuta da HCV con progressione ad infezione cronica

Sintomi +/-

Tempo post-esposizione

Tit

olo

an

tic

orp

ale

anti-HCV

ALT

Normal

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4AnniMesi

HCV RNA

HCV: DIAGNOSI DI LABORATORIOHCV: DIAGNOSI DI LABORATORIO

DIAGNOSI SIEROLOGICA: ANTI-HCV (NON E’ PROTETTIVO)DIAGNOSI SIEROLOGICA: ANTI-HCV (NON E’ PROTETTIVO)

DIAGNOSI VIROLOGICA: HCV RNADIAGNOSI VIROLOGICA: HCV RNA

TEST QUALITATIVI: MONITORAGGIO PAZIENTI INFETTITEST QUALITATIVI: MONITORAGGIO PAZIENTI INFETTI

TEST QUANTITATIVI: MONITORAGGIO DELLA TERAPIATEST QUANTITATIVI: MONITORAGGIO DELLA TERAPIA

DETERMINAZIONE DEL GENOTIPODETERMINAZIONE DEL GENOTIPO

Esposizioni associate con infezione da HCV Esposizioni associate con infezione da HCV nei paesi occidentalinei paesi occidentali

• Trasfusioni, trapianti da donatori infetti Trasfusioni, trapianti da donatori infetti • Uso di droghe per via e.v.Uso di droghe per via e.v.• Uso di cocaina intranasale, tatuaggio, Uso di cocaina intranasale, tatuaggio,

piercing, agopunturapiercing, agopuntura• Esposizioni occupazionali al sangue (punture Esposizioni occupazionali al sangue (punture

da ago contaminato)da ago contaminato)• Iatrogene (iniezioni con siringhe contaminate)Iatrogene (iniezioni con siringhe contaminate)• Nati da madri infette da HCVNati da madri infette da HCV• Rapporti sessuali con partner infetti (?)Rapporti sessuali con partner infetti (?)

• Il 1 ottobre Giornata mondiale di sensibilizzazione dell'epatite Infezione da virus epatite C: solo 1 su 5 lo sa

• «Si stima che siano circa 1.800 mila gli italiani infettati dal virus dell'epatite C, di cui un terzo guarisce spontaneamente, mentre gli altri sviluppano una patologia cronica. Il problema è che moltissimi non lo sanno: solo un paziente su cinque, infatti, conosce la propria condizione. Per questo è importante l'avvio di una campagna per far emergere il sommerso», lo ha detto il professor Massimo Colombo, direttore della Divisione di Gastroenterologia della Fondazione Irccs Policlinico di Milano, durante la Campagna «L'epatite C'e», che prenderà il via a pieno ritmo a partire dal 1 ottobre, terza Giornata mondiale di sensibilizzazione dell'epatite.

•Si stima che siano quasi 2 milioni gli italiani infettati. Parte una campagna per «stanare» i casi «sommersi» •Il manifesto della campagna Epac: «L'epatite C'è»

Prevalence of HCV infection in Italy

3,2% (2)2,4% (1)

8,4% (3)16% (4)

26% (5)

16% (6)

(7) 2,7%

2,4% (8)6,9% (9)

1 Telecom workers Padua1 Telecom workers Padua2 General population Campogalliano (MO) 2 General population Campogalliano (MO) and Cormons (UD)and Cormons (UD)3 General population Valentano (VT)3 General population Valentano (VT)4 General Population Buonalbergo (NA) 4 General Population Buonalbergo (NA) 5 General Population (83-85) Castellana 5 General Population (83-85) Castellana Grotte (BA)Grotte (BA)6 General Population Sersale (RC)6 General Population Sersale (RC)7 Food Workers & elderly Cagliari7 Food Workers & elderly Cagliari8 Pregnant women Bergamo (age 20-40)8 Pregnant women Bergamo (age 20-40)9 Hospitalised controls Brescia (age 45-75)9 Hospitalised controls Brescia (age 45-75) Alberti 2001; Bellentani 1994 HepatologyStroffolini It J Gastro 95; Maio J Hepatol 2000Osella J Hepatol 1997; Guadagnino Hepatology 1998; Coppola J Viral Hep 2000; Minola Hepatology 2000; Donato Hepatology 1998

Prevalenza dell’infezione da HCV Prevalenza dell’infezione da HCV per età in diverse aree geograficheper età in diverse aree geografiche

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

<20 20-40 40-60 >60

PaduaBergamoBresciaValentanoBuonalbergoSersaleCagliari

North Central South

Fattori di rischio per infezione da HCV in 370 Fattori di rischio per infezione da HCV in 370 gravide in provincia di Bergamogravide in provincia di Bergamo ( (1995-98)1995-98)

40%

32%

18%

5% 5%

Unknown IDU Transfusion HCW HCV+ Partner

Minola et al. Hepatology 2001

Mutually exclusive Risk Factors in 826 cases of Mutually exclusive Risk Factors in 826 cases of acute HCV infection observed in Italy (SEIEVA acute HCV infection observed in Italy (SEIEVA

Surveillance System 1986-94)Surveillance System 1986-94)

37

311

12

10

2

29

IDU Trasf. Surgery Parent.§ >1 Partner HCW Unknown

10

Risk factors for acute HCV infection in Risk factors for acute HCV infection in Italy (1986-98 SEIEVA surveillance Italy (1986-98 SEIEVA surveillance

system)system)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98

trasf. surgery parent. IDU >1 partner

piercing, tattoing,piercing, tattoing,acupuncture etc.acupuncture etc.

Situazione attuale dell’HCV in ItaliaSituazione attuale dell’HCV in Italia

• Prevalenza nazionale: 1-3%Prevalenza nazionale: 1-3%• Prevalenza maggiore nel Sud ItaliaPrevalenza maggiore nel Sud Italia• Due epidemie dovute a fattori di rischio per via Due epidemie dovute a fattori di rischio per via

parenterale :parenterale :– Iniezioni con strumenti non sterili negli anni ‘50-60: Iniezioni con strumenti non sterili negli anni ‘50-60:

soggetti di età avanzata, soprattutto in piccoli comuni e soggetti di età avanzata, soprattutto in piccoli comuni e nell’Italia meridionale nell’Italia meridionale

– IDU negli anni ‘70-80: casi più giovani, in aree urbane IDU negli anni ‘70-80: casi più giovani, in aree urbane soprattutto nel Nord Italia soprattutto nel Nord Italia

• Nessun fattore di rischio identificabile in > 60% dei Nessun fattore di rischio identificabile in > 60% dei casi di HCV nei gruppi di età più giovanecasi di HCV nei gruppi di età più giovane

Trasmissione dell’HCV in IDUTrasmissione dell’HCV in IDU

• Molto efficiente– Contaminazione di aghi, siringhe e altro (garza,

ecc.)

• Rapidamente acquisita dopo l’inizio della TD– 30% infetti dopo 3 anni– >50% dopo 5 anni

• Quattro volte più comune dell’HIV

Epatite CEpatite C post-transfusionale (USA)post-transfusionale (USA)

0

5

10

15

20

25

30

1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000

Year

% o

f Rec

ipie

nts I

nfec

ted

All volunteer donors

HBsAg

Donor Screening for HIV Risk Factors

Anti-HIV

ALT/Anti-HBc

Anti-HCV

Improved HCV Tests

Adapted from HJ Alter and Tobler and Busch, Clin Chem 1997

Contagio occupazionale da HCVContagio occupazionale da HCV

• Infezione inefficente in ambito occupazionaleInfezione inefficente in ambito occupazionale

• Incidenza media 1.8% conseguente a punture di aghi Incidenza media 1.8% conseguente a punture di aghi contaminati da soggetti HCV+contaminati da soggetti HCV+

• Sono riportati casi di trasmissione da spruzzo di sangue negli Sono riportati casi di trasmissione da spruzzo di sangue negli occhi e un caso per esposizione di cute lesaocchi e un caso per esposizione di cute lesa

• Prevalenza 1-2% fra operatori sanitariPrevalenza 1-2% fra operatori sanitari– Prevalenza inferiore rispetto alla popolazione generale Prevalenza inferiore rispetto alla popolazione generale

adultaadulta• Riscontrata soprattutto:Riscontrata soprattutto:

– In EmodialisiIn Emodialisi– Terapie domesticheTerapie domestiche

• Pratiche parenterali non sicure:Pratiche parenterali non sicure:– Uso ripetuto di siringhe e aghi Uso ripetuto di siringhe e aghi

Trasmissione perinatale dell’HCVTrasmissione perinatale dell’HCV

• Transmissione possibile solo se la madre è HCV-RNA+ al momento del parto– Tasso medio di infezione: 6%– Tasso più alto (17%) se la donna è co-infettata con HIV– Non è chiaro il ruolo del titolo antivirale

• Non c’è associazione con: – Tipo di parto– Allattamento al seno

• I bambini contagiati dalla madre hanno un decorso favorevole

Contagio per via sessuale da HCVContagio per via sessuale da HCV

• Studi caso controllo, studi trasversaliStudi caso controllo, studi trasversali– Partner infetti, partners multipli, attività sessuale precoce, Partner infetti, partners multipli, attività sessuale precoce,

non-uso del condom, anamnesi positiva per altre malattie non-uso del condom, anamnesi positiva per altre malattie sessualmente trasmesse, lesioni muco-cutaneesessualmente trasmesse, lesioni muco-cutanee

– Gli omosessuali non hanno un rischio aumentatoGli omosessuali non hanno un rischio aumentato

• Studi sui partner Studi sui partner – Bassa prevalenza (1.5%) fra partners di lunga durataBassa prevalenza (1.5%) fra partners di lunga durata

• L’infezione si associa ad esposizioni comuni (es. L’infezione si associa ad esposizioni comuni (es. tossicodipendenti)tossicodipendenti)

– La trasmissione è più efficente da uomo a donnaLa trasmissione è più efficente da uomo a donna– Raramente fra partner regolari da molto tempoRaramente fra partner regolari da molto tempo– I fattori che facilitano la trsmissione del virus fra partner I fattori che facilitano la trsmissione del virus fra partner

regolari non sono conosciuti regolari non sono conosciuti

• Rappresentano il 15-20% di infezioni da HCV in USARappresentano il 15-20% di infezioni da HCV in USA

CONTAGIO IN FAMIGLIA DA HCVCONTAGIO IN FAMIGLIA DA HCV

• Raro ma non impossibile• Possibile attraverso esposizione

percutanea/mucosa al sangue infetto– di strumenti contaminati usati per terapie

domiciliari• Terapia e.v., iniezioni

– Teoricamente attraverso uso comune di strumenti per l’igiene personale contaminati (rasoi, spazzolino da denti etc.)

Prevenzione dell’infezione da HCVPrevenzione dell’infezione da HCV• Screening e test sierologici sui donatori di sangueScreening e test sierologici sui donatori di sangue • Inattivazione virale dei plasma-derivatiInattivazione virale dei plasma-derivati• Counseling e servizi per la prevenzioneCounseling e servizi per la prevenzione

– acquisizione di informazioni sui comportamenti a maggior rischio acquisizione di informazioni sui comportamenti a maggior rischio (pratiche legate alla tossicodipendenza o all’attività sessuale)(pratiche legate alla tossicodipendenza o all’attività sessuale)

– fornire informazioni per minimizzare i comportamenti a rischio fornire informazioni per minimizzare i comportamenti a rischio (incluse indicazioni su altri servizi di supporto)(incluse indicazioni su altri servizi di supporto)

– Vaccinazione anti epatite A e anti epatite BVaccinazione anti epatite A e anti epatite B• Pratiche parenterali sicure e pratiche di controllo dell’infezionePratiche parenterali sicure e pratiche di controllo dell’infezione• Identificare soggetti a rischio per HCV e testare la eventuale condizione Identificare soggetti a rischio per HCV e testare la eventuale condizione

infettivainfettiva– anamnesi, dati registratianamnesi, dati registrati

• Cura dei soggetti HCV-positiviCura dei soggetti HCV-positivi– Valutazione e gestione clinicaValutazione e gestione clinica– CounselingCounseling

• Prevenzione progressione danni epatici Prevenzione progressione danni epatici • Prevenzione contagio a terziPrevenzione contagio a terzi

MMWR 1998;47 (No. RR-19)

Profilassi da HCV post-esposizioneProfilassi da HCV post-esposizione

• IG e antivirali non sono raccommandati per la profilassiIG e antivirali non sono raccommandati per la profilassi

• Follow-up dopo puntura accidentale o esposizione mucosa Follow-up dopo puntura accidentale o esposizione mucosa a sangue infettoa sangue infetto– Ricerca anti-HCV nel soggetto responsabile Ricerca anti-HCV nel soggetto responsabile

dell’eventuale contagiodell’eventuale contagio– Test sul possibile contagiato se positività per anti-HCV Test sul possibile contagiato se positività per anti-HCV

nel soggetto fonte del contagionel soggetto fonte del contagio• Ricerca di anticorpi anti-HCV e transaminasi ALT Ricerca di anticorpi anti-HCV e transaminasi ALT

subito e 4-6 mesi doposubito e 4-6 mesi dopo• Per una diagnosi più precoce, ricerca dell’HCV-RNA a Per una diagnosi più precoce, ricerca dell’HCV-RNA a

4-6 settimane4-6 settimane– Conferma diagnostica in caso anti-HCV+ con HCV RNA Conferma diagnostica in caso anti-HCV+ con HCV RNA

• Valutazione clinica e gestione dell’esposto infetto da parte Valutazione clinica e gestione dell’esposto infetto da parte dello specialistadello specialista

Indagini routinarie per HCV non Indagini routinarie per HCV non raccomandateraccomandate

(fattori di rischio non identificati)(fattori di rischio non identificati)

• Operatori sanitari e operatori di pubblica sicurezza

• Contatti familiari (eccetto partners sessuali) di soggetti HCV-positivi

• Popolazione generale

Counseling dell’ HCV Counseling dell’ HCV

• Prevenzione trasmissione infezione

– Esposizione diretta al sangue

– Esposizione perinatale

– Esposizione sessuale

• Indicazione di servizi di supporto

Prevenzione della trasmissione del Prevenzione della trasmissione del virus dell’epatite C dai soggetti infettivirus dell’epatite C dai soggetti infetti

• I soggetti HCV+ non possono donare sangue, organi, tessuti o sperma

• Non condividere l’uso di oggetti taglienti o per la pulizia personale che potrebbero conservare tracce di sangue– Pulizia personale (rasoio, spazzolino da

denti, forbicine per le unghie, ecc.)– Terapia domestica (es. aghi)

• Coprire tagli e infezioni cutanee

Evitare esposizione diretta al sangue:

Trasmissione materno-infantile Trasmissione materno-infantile per HCVper HCV

• Non è disponibile una profilassi post-esposizione

• La positività della madre non necessita sospensione della gravidanza o dell’allattamento– Uso del biberon se capezzolo lesionato/sanguinante

• La positività della gestante per HCV non condiziona la scelta della modalità del parto

• Ricerca diagnostica sui bambini nati da madre positiva per HCV– A 15-18 mesi di età– Ricerca del virus HCV in ogni figlio nato da quando la madre è diventata

HCV-positiva– Indagare I bambini infetti per malattia epatica cronica

Altre possibilità di Altre possibilità di trasmissionetrasmissione

• HCV non si trasmette attraverso baci, starnuti, colpi di tosse, cibo o acqua, uso in comune di posate o bicchieri.

• Il soggetto HCV-positivo non va escluso da scuola, lavoro, ambienti ricreativi, asilo nido, etc.

HCV: TERAPIA

ANTIVIRALI: INTERFERONE + RIBAVIRINA (ANALOGO ANTIVIRALI: INTERFERONE + RIBAVIRINA (ANALOGO

NUCLEOSIDICO)NUCLEOSIDICO)

NON ESISTE UN VACCINONON ESISTE UN VACCINO

IMMUNOPROFILASSI PASSIVA POCO EFFICACEIMMUNOPROFILASSI PASSIVA POCO EFFICACE