Dr. Miguel Alejandro Navarro

Histamina ( 2-(4-Imidzolil) etilamina ):

Histamina ( 2-(4-Imidzolil) etilamina ):La histamina es una amina biógena

derivada de la histidina mediante una carboxilasa (la histidina carboxilasa).

La histamina se produce principalmente en:

Basófilo (Sangre) Célula Cebada (Tisular) Mucosa Gástrica Epidermis Encéfalo

Los mastocitos son células que se encuentran en el tejido conjuntivo, que liberan histamina cuando se exponen a antígenos. También liberan heparina.

Los mastocitos contienen gránulos de histamina y su degranulación está mediada por la Inmunolobulina E (IgE).

Los basófilos son leucocitos (células blancas) que se presentan en muy poca cantidad en sangre. Son células del tipo granulocitos, que se tiñen muy bien con colorantes básicos. En los gránulos citoplásmicos contiene histamina, que es un vasodilatador, y heparina, que es una sustancia anticoagulante.

Histamina en la inflamación

Histamina en la inflamación

Los antígenos son presentados a los linfocitos T4 que producen unos mensajeros: las citoquinas.

Histamina en la inflamación

Las citoquinas que son las mensajeras provocan la inflamación de las mucosas (a través de los linfocitos B, los anticuerpos IgE, los mastocitos, la histamina, las prostaglandinas , leucotrienos entre otros).

De esta forma podemos ver que las células cebadas secretan diversos componentes inflamatorios además de la Histamina y que cada uno contribuye en diversa medida a los síntomas de la respuesta alérgica: broncoconstricción, hipotensión arterial, aumento de la permeabilidad capilar y formación de edema.

ReceptoresLa histamina ejerce sus acciones

biológicas uniéndose a receptores celulares específicos, localizados en la superficie de la membrana celular.

Cuatro receptores de histamina han sido caracterizados y se denominan respectivamente: H1, H2, H3 , H4.

ReceptoresLa Histamina se almacena asociada a la heparina en

gránulos, en el interior de los mastocitos y basófilos , especialmente en los pulmones, la piel y el TGI.

Los Receptores H1 se encuentran en la membrana de las células musculares lisas de vasos, bronquios y TGI, en el tejido de conducción del corazón, en algunas células secretoras y en terminaciones de nervios sensitivos.

Se encuentran acoplados a Fosfolipasa C y su activación aumenta el Inositol trifosfato (IP3), el Diacil Glicerol (DAG) y el calcio intracelular.

.

Los receptores H2 se hallan fundamentalmente en la membrana de la célula parietal de la mucosa gástrica, en las células musculares lisas de vasos, en células miocárdicas y del nodo sinusal, en diversos leucocitos y en los propios mastocitos y células basófilas  donde se comportan como autorreceptores.

Aumenta el AMP cíclico y se encuentran acoplados a la adenil ciclasa.

Los receptores H 3 se han podido detectar en diversos tipos de tejidos entre ellos el pulmón, estómago, intestino y páncreas.En el SNC se encuentran los tres tipos de receptores.

En el cerebro, los receptores H1 y H2 se localizan en la membrana postsináptica, mientras que los H3 son predominantemente presinápticos.

La activación de los receptores H3 presinápticos se ha asociado con una reducción en la liberación de neurotransmisores, incluyendo a la propia histamina, norepinefrina, serotonina y aceticolina.

Efectos sobre órganos y tejidos:Organo/tejido H1 H2 H3

SNC Vigilia,dolor,temperatura,liberacion ADH,ACTHy encefalinas.Glucogenólisis

Actividad cerebral,

temperatura y secreción de prolactina

Modulación presináptica de la síntesis y liberación de histamina y otras aminas vasoactivas (serotonina,ach)

Glándulas suprarrenales

Secreción de catecolaminas en médula suprrarrenal

Estómago Contracción Secreción de acido clorhídrico (HCL) y pepsina. También produce relajación.

Efectos sobre órganos y tejidos:Organo/tejido H1 H2 H3

Utero Contracción

Corazón Inotropismo (+), Cronotropismo (+) y disminución de la conducción A - V.

Inotropismo (+), Cronotropismo (+) y Batmotropismo (+)

Dromotropismo (+)

Vasos Vasodilatación (por el Factor Relajante Derivado del Endotelio (óxido nítrico). Aumento de la permeabilidad vascular.

Vasodilatación (Mediada por AMPc). Inhibe la activación de Neutrófilos. Induce quimiotaxis de Basófilos, citotoxicidad de Linfocitos T y producción de citoquinas.

Efectos sobre órganos y tejidos:

Organo/tejido H1 H2 H3

Pulmones Broncoconstricción

Broncodilatación.

Piel Purito (en la epidermis) y dolor (en la dermis).

Histamina, antihistaminicos y aplicaciones practicas en alergias

Anti - Histamínicos:

Los efectos de la histamina se pueden contrarrestar de diversas formas:

1. Los antagonistas fisiológicos, especialmente la adrenalina, tienen acciones sobre el músculo liso opuestas a las de la histamina, aunque actúan en receptores distintos.

2. Los inhibidores de la liberación reducen la degranulación mastocitaria que proviene de la interacción Antígeno -IgE. El Cromoglicato disodico tiene este efecto y se utiliza en el tratamiento del asma.

3. Finalmente los antagonistas de los histaminoceptores representan una tercera forma de inhibir los efectos mediados por histamina.

Los antagonistas de los receptores H1 se han venido utilizando desde hace 45 años.

Los antagonistas de los H2 se utilizan para

controlar la secreción gástrica mediada por histamina, fueron descubiertos en 1972.

Antagonistas de los Receptores H1:Los compuestos que bloquean competitivamente

los receptores H1 se han venido utilizando desde hace muchos años. De hecho varios medicamentos antigripales contienen estos componentes.

Los antagonistas H1 se dividen en medicamentos de primera y segunda generación.

Estos grupos se diferencian principalmente por los potentes efectos sedativos de primera generación, debido a su amplia distribución el sistema nervioso central (tienen la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica). Otras diferencias entre los dos subgrupos son:

  Primera Generación Segunda Generación

Sistema Nervioso Central

Mayor Penetración al SNC

Menor penetración al SNC

Efecto SedanteMayor efecto sedante (50%)

Menor posibilidad de sedación (7%)

Efectos autonómicos

Mayor probabilidad de bloqueo de receptores autonómicos (acetilcolina, serotonina, dopamina)

Pocos efectos autonómicos

MetabolismoMetabolismo por enzimas microsomales

Metabolismo por Citocromo CYP3A4

Vida MediaVidas medias más cortas

Vidas medias más prolongadas

Los antihistamínicos no sedantes deben su nombre al hecho de que no atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica. Tienen una afinidad mayor por los receptores de la histamina periféricos

que por los centrales.

Todos los antagonistas H1 son inhibidores competitivos de los efectos de la histamina en estos receptores.

Estos fármacos son aminas estables con una estructura general ilustrada a la derecha de este párrafo

Existen diversos subgrupos químicos con variaciones en las estructuras mencionadas en la figura anterior. Durante la última década, los químicos han aprendido a usar los metabolitos activos de varios antihistamínicos como drogas activas.

Antagonistas H1 de Primera Generación:Estos agentes se absorben rápidamente por vía oral

con concentraciones plasmásticas a las 1 - 2 horas. Se distribuyen ampliamente en el cuerpo y tienen capacidad de entrar al SNC.

La mayoría de los medicamentos de este grupo tiene un duración de acción de 4 - 6 horas después de una

sola dosis.

Son metabolizados principalmente por el sistema microsomal del hígado.

A continuación encontrara una tabla con los principales

subgrupos químicos y sus características farmacocinéticas.

Subgrupo/ Medimentos

SedaciónBloqueo Colinérgico (Ach), Alfa o 5HT

Anestesia Local

Etanolaminas:

- Difenidramina- Clemastina- Dimenhidrinato

++++++ +++

Anti-Ach: +++Anti-Ach: ++ Anti-Ach: +++

+++

Etilendiaminas:- Pirilamina- Triptelenamina

+++ Anti-Ach:  + 

Alquilaminas:- Clorfeniramina- Bromofeniramina

++ Anti-Ach:  + a ++  

Piperacinas:- Hidroxicina- Ciclizina- Meclizina

+++++ ++

   

Fenotiacinas- Prometacina

+++ Anti-Ach: +++Anti-Alfa: +++

 +++

Otros- Ciproheptadina- Azatadina

+ a ++ Anti-5HT: +++ 

Antagonistas H1 de Segunda Generación:Estos agentes también se absorben rápidamente

por vía oral con concentraciones plasmásticas a las 1 - 2 horas. Se distribuyen ampliamente en el cuerpo y pero tienen una mucha menor capacidad de entrar al SNC (son menos liposolubles) y actuar sobre los receptores autonòmicos.

La mayoría de los medicamentos de este grupo tiene una vida media larga (12 - 24 horas) después de una sola dosis.

Son metabolizados principalmente por el sistema CYP34A y por lo tanto tienen interacciones con otras drogas que utilizan el citocromo P-450.

Efectos farmacológicos de los antagonistas H1:

1. Disminuyen la respuesta vasodilatadora H1 y la contracciòn del músculo liso.

2. Disminuyen la permeabilidad capilar y la formación de edema, pápula y eritema de la triple respuesta de Lewis.

3. Disminuyen el prurito.

Efectos farmacológicos de los antagonistas H1:4. Controlan el vértigo y el vómito: Varios

antagonistas H1 de primera generación tienen actividad significativa en la prevención del vértigo aunque son menos efectivos cuando el episodio esta ya presente.

5. Producen sedación: Principalmente con los de primera generaciòn aunque depende del subgrupo químico. Este efecto es los suficientemente potente como para que se utilicen como inductores del sueño y por ello no son recomendables de día. En algunos paradójicamente se presenta excitación

6. Estimulan el apetito?

Interacciones:Arritmias: Taquicardia ventricular polimorfa

con Astemizol y Terfenadina por bloqueo de canales de K y aumento del intervalo QT. (Se presenta por una interacción con macrólidos como eritromicina, claritromicina o antimicòticos como Itraconazol o ketoconazol que inhiben el citocromo p-450)

Tiene interacciones con los depresores del SNC, anticolinèrgicos y antidepresivos tricíclicos.

Nota: Los antihistamínicos producen tolerancia con el uso continuado por inducción enzimática.

Toxicidad Aguda:Excitación central con alucinaciones, ataxia,

incoordinación y convulsiones. Arrítmias cardíacas. Pupilas midriáticas fijas, hiperemia facial y

taquicardia sinusal. Efectos anticolinérgicos: Xerostomía,

retención urinaria y fiebre.

Usos terapéuticos: 1. Tracto

respiratorio superior:

Rinitis Alérgica: Rinorrea, prurito y estornudos

Resfriado común Conjuntivitis

Alérgica

2. Transtornos dermatológicos:

Urticaria Aguda. Urticaria Crónica. Dermatitis Atópica. Profilaxis de urticaria

física (por frío o ejercicio).

Picaduras de insectos. Antipruriginosos.

3. Reacciones de hipersensibilidad: Urticaria y prurito por reacciones alérgicas. Coadyuvantes en anafilaxis para controlar los

efectos en piel y mucosas Reacciones transfusionales

4. Medicación preoperatoria:Efecto ansiolítico y sedante (prometazina,

hidroxicina). 5. Vértigo:Dimenhidrinato, buclizina, meclizina. 6. Antieméticos:Prometazina, difenhidramina. 7. Antitusivos:Tos irritativa no productiva y tos alérgica

(difenhidramina).

Antagonistas del receptor H2

Cimetidina: primer fármaco sintetizadoRanitidinaFamotidinaNizatidinaRoxatidina

Mecanismo de acción: Inhiben la secreción gástrica por bloqueo

competitivo y reversible de los receptores H2 de histamina localizados en la célula parietal.

Acciones farmacológicas: -Reducen volumen total de secreción ácida -Reducen actividad de pepsina -Inhiben de forma parcial la secreción

inducida por la gastrina

Interacciones farmacológicas-El principal mecanismo de interacción

asociado a la cimetidina y en menor grado a la ranitidina por su avidez por el sistema citocromo p 450, interfiriendo la eliminación hepática de varios fármacos: teofilina, warfarina, antidepresivos tricíclicos y difenilhidantohína.

Reduce la absorción de ketoconazolBiodisponibilidad de antagonistas H2

disminuye con el uso concomitante de antiácidos.

Efectos adversosEn general son de escasa importancia y baja

frecuencia. Los mas comunes: diarrea, fatiga,

estreñimiento, cefalea, dolor muscular.La edad como factor de riesgo: RN y

ancianos.Hipersecreción ácida de rebote.

Gracias…