Histamina y Antihistamnicos

Dr. Juan Rodrguez-Tafur D.Profesor Asociado

Facultad de MedicinaUniversidad Nacional Mayor de San Marcos

1910 Descubriminto de la Histamina

1937 Primeros Antihistamnicos sintetizados

1942 Introduccin de los Antihistamnicos para el uso clnico

1943 Primeros efectos adversos sobre el SNC reportados

1955 Descripcin de los Efectos Antialrgicos de los Antihistamnicos

1981 Introduccin de los Antihistamnicos de 2 generacin

1986 Efectos Cardiotxicos reportado de los Antihistamnicos

1991 Clonamiento de receptor H2 Humano

1993 Clonamiento del receptor H1 Humano

1998 Descripcin de polimorfismo del receptor H1 humano

1999 Clonamiento de receptor H3 humano

2000 Clonamiento del receptor H4 humano

Historia General de los Antihistamnicos

HISTAMINA

Es una pequea molcula producida por decarboxilacin del

aminocido L-histidina por la enzima L-histidina decarboxilasa.

CH2

C

N

HH3N+

COO

-

NH

CH2

N

H3N

NH

CH2+

H+

CO2

L-Histidn-

Descarboxilasa

L-Histidina Histamina

Histamina: sntesis

Sntesis:

Muchos tejidos, se encuentra almacenada en altas

cantidades en basfilos y mastocitos los que se

encuentran principalmente en tracto respiratorio,

piel, tracto gastrointestinal, vasos sanguneos. La

histamina almacenada se encuentra formando

complejo con heparina, ATP, y protenas cidas.

Liberacin de Histamina

Histamina se libera por dos procesos:

- Liberacin Independiente de Energa y Ca++:

Se denomina liberacin por desplazamiento y se produce

inducido por drogas como morfina, y amino antibioticos.

Tambin por injuria del mastocito causado por venenos o

traumas mecnicos.

- Liberacin Dependiente de Energa y Ca++:

Se denomina liberacin por degranulacin y se produce por

sensibilizacin del mastocito por una IgE especfica contra

un antgeno y la exposicin subsecuente a dicho antgeno.

Histamina y antihistamnicos

C C N

R

R

X

R

R H H

HH

NHN

C C N

N

NH

HH

H

HistaminaAnillo Imidazol y grupo amino

unido a dos metilos.

Estructura Bsica

de un Antihistamnico

Degranulacin de Mastocitos

Histamina

RH1

RH4

RH3

Subtipos de Receptores de HistaminaComprometidos en la Respuesta Alrgica

De Esch et al. Trends Pharmacol Sci. 2005;26:462.

Reaccin

Inflamatoria

tono simptico

liberacin de noradrenalina

Degranulacin Mastocitaria

Histamina

H1R

H4R

H3R

De Esch et al. Trends Pharmacol Sci. 2005;26:462.

Reaccion

inflamatoria

tono simptico

Liberacin de noradrenalina

Anti - H 1

Bloqueo

Ningun Efecto

Dual receptor antagonismo H1/H4- = antihistamnicos de tercera generacin?

Subtipos de Receptores de HistaminaComprometidos en la Respuesta Alrgica

histamineHistamina

HH 11

Contraccion

Musculo Liso

HH 11 HH 11HH 11

Vasodilatacion

Edema

HH 11HH 11

Liberacion Citoquinas

HH 11

HH 11

Reclutamiento Eosinofilos

y Activacion H 11

HH 11

VCAM-1 y P-selectina

HH 11

Macrofagos

y activacion de APC

HH 11

HH 11HH 11Fibras Aferentes

HH 11

Secrecion mucosa

HH 11

HH 33

HH 11HH 14

HH 11HH 14

HH 11HH 14HH44

Mastocitos

LTB4

HH 11HH 11

Receptor H1 de Histamina:El Subtipo mas importante en las Reacciones Alrgicas

HH3Fibras Simpticas

Evolucin de los antihistamnicos orales.

Antihistamnicos de Primera Generacin

N

NCH

3

CH3

H

N

NCH

3

CH3

Cl

N

NCH

3

CH3

Cl

H

N

NCH

3

CH3

Br

N

NCH

3

CH3

Br

H

N

N

CH3

N

CH3

NCH

3

CH3

N

Cl

N CH3

Feniramina(1951,Schering

Clorfeniramina(1951, Schering)

Dexoclorfeniramina(1962, Schering)

Bromfeniramina(1951, Schering)

Dexobromopheniramina(1961, Schering)

Triprolidine(1955, BurroughsWellcome)

Dimethindeno(1961, CIBA)

Phenindamine(1949, Hoffman-La Roche)

E-Pyrrobutamina(1953, Lilly)

ALQUILAMINAS

Usos teraputicos antihistamnicos de 1 generacin

Antialrgicos (bloqueadores de los receptores H-1 de la histamina)

Antiemticos y antivertiginosos(en la cinetosis), efecto anticolinrgico.

Estimulantes del apetito.(anti 5-HT)

Anestsicos locales.

Sedantes (efecto sobre el sistema nervioso central).

Unicos por via parenteral.

CORTA VIDA MEDIA ( VARIAS DOSIS / DA)

EFECTOS SECUNDARIOS:

SOBRE SNC:

SOMNOLENCIA

AGITACIN

SEQUEDAD DE MUCOSAS

AUMENTO APETITO

AUMENTO PESO

EXCITACIN, EUFORIA, CONVULSIONES.

TERATOGENICIDAD

OTROS:

ATAXIA

VISION BORROSA

NAUSEAS, VMITOS

RETENCIN URINARIA, ETC

Antihistamnicos Sedantes de Primera Generacin

Antihistamnicos Sedantes de Primera Generacin

Aumentan el riesgo de accidentes laborales.Disminuyen la productividad laboral.Afectan la perfomance de los conductores de vehculos.Reducen la capacidad de aprendizaje y comprensin en los nios de edad escolar.

Nolen TM. Clin Ther 1997;19:39-55Meltzer EO. JACI 1990;86:613-9

doctor debe estar conciente que lospacientes mienten a menudo cuando,afirman que toman sus .

Hipocrates

EficaciaReal

EficaciaIdeal Cumplimiento

= x

EfectosSecundarios

Educacindel paciente

Frecuenciade las dosis

Va deadministracin

Costos

0%

20%

40%

60%

80%

100%

One Two Three

>100%

100%