histamina y antihistamÍnicos (2) 2010 2p

HISTAMINA Y ANTIHISTAMÍNICOSFARMACIA QUÍMICA II

FEBRERO 2010

HISTAMINA

4( 5- )(2-aminoetil)imidazol

La histamina es una amina biógena

derivada de la histidina mediante una

carboxilasa (la histidina carboxilasa).

HISTAMINA

La histamina se encuentra

ampliamente distribuida en la

naturaleza: en la ergotamina y otras

plantas, en muchos venenos,

bacterias, en la mayoría de tejidos de

los mamíferos.

Todos los órganos y tejidos del

cuerpo humano.

HISTAMINA

• Su involucramiento en mediación de

reacciones alérgicas y de

hipersensibilidad y la regulación de

la secreción del ácido gástrico ha

guiado al desarrollo de clases

importantes de fármacos que se

utilizan en el tx de síntomas

asociados con desórdenes alérgicos

e hipersecreciones gástricas.

1

2

3

4

5

α

β

Histamina

• Mensajero químico importante

• Almacenado en forma inactiva, de la

cual es liberado como resultado de

una reacción antígeno anticuerpo,

iniciada por diferentes estímulos.

• Su liberación depende de la

presencia de dos efectores: Ca2+ y

trifosfato de guanosina (GTP).

Histamina

• Contribuye a la estimulación de la

secreción gástrica por las células

parietales y está ampliamente

distribuida en compartimentos

neuronales y no neuronales.

• Ejerce sus funciones biológicas

interactuando con al menos cuatro

receptores específicos: H1, H2, H3 y

H4.

Receptores de histamina

• Se denominan H1, H2, H3 y H4

• En el cerebro, los receptores H1 y H2

se localizan en la membrana postsináptica, mientras que los H3

son predominantemente presinápticos.

• Los receptores H1 están presentes en las células endoteliales y en el músculo liso, se encuentran acoplados a fosfolipasa C y su activación produce vasodilatación capilar.


• Los receptores H2, están presentes en la mucosa gástrica, las células miocárdicas y algunas células inmunes; aumenta el AMP cíclico y se encuentran acoplados a la adenil ciclasa, estimulando la producción del jugo gástrico.

• Los receptores H3 existen

únicamente en el SNC, la activación

de los receptores H3 disminuye la

entrada de calcio a la célula en las

terminaciones nerviosas; los cuales

se ha asociado con una reducción en

la liberación de neurotransmisores,

incluyendo a la propia histamina,

norepinefrina, serotonina y

aceticolina.


• Los receptores H4 exhiben una

localización más restringida: tejido

intestinal, bazo y células inmunes

activas (células T, neutrófilos y

eosinófilos), por lo que se estima

que juegan un rol importante en la

regulación de la función inmune.

Histamina

Activación de los receptores:

• H1: estimula la contracción de los

músculos lisos. Causa relajación de

los capilares por lo que aumenta la

permeabilidad, causando edema.

• H2: secreción gástrica.

• H1 y H2: hipotensión por dilatación

vascular.

• H3: más importante en el SNC.

• H4: diferenciación de mieloblastos y

promielocitos.

Histamina

Funciones de la histamina endógena:

• Su rol importante pero limitado como

mediador químico en reacciones de

hipersensibilidad

• Un mayor rol en la regulación de la

secreción gástrica

• Un nuevo rol como neurotransmisor

en el SNC.

Histamina

• No tiene aplicación terapéutica,

mayormente usada como agente de

diagnóstico:

- como test de acción secretora del

estómago (actualmente

pentagastrina)

- control positivo en pruebas de

alergias en piel

Agentes antialergénicos

• Cuando un individuo previamente

sensibilizado produce una respuesta

adversa a un químico extraño o a

una condición física, se dice que ese

individuo tiene una alergia.

• Las reacciones de hipersensibilidad

causan efectos crónicos y agudos,

los que incluyen fiebre del heno,

prurito, dermatitis de contacto,

urticaria, dermatitis atópica y shock

anafiláctico.


• Ya sea que la reacción alérgica sea

del tipo inmediato o no, el factor

precipitante involucra la interacción

de dos macromoléculas, un antígeno

y un anticuerpo.


• Los mastocitos contienen gránulos

de histamina y su degranulación está

mediada por la Inmunolobulina E

(IgE).


• Los agentes antialergénicos que

bloquean algunas acciones de la

histamina se conocen como

antihistamínicos o más

específicamente, como antagonistas

de la histamina H1 y actualmente

como agonistas inversos H1.

• Agonistas inversos: se combinan

con la forma inactiva del receptor H1

y lo estabilizan, desplazando el

equilibrio hacia el estado inactivo

(Simmons 2004).

• El receptor H1 posee 2 isoformas,

una activa y otra inactiva. En estado

basal (A), existe un equilibrio entre

ambas. La acción de un agonista (p.

ej., la histamina) estabiliza la

conformación activa (B), mientras

que la acción de un agonista inverso

(antihistamínico H1) estabiliza la

conformación inactiva (C)

Antagonistas H1

• Los antihistamínicos típicos poseen una

cadena lateral de etilamina (similar a la

de la propia histamina) unida a uno o

más grupos cíclicos. Las características

estructurales de los antagonistas de

receptores H1 se han empleado

históricamente para clasificarlos en seis

grupos químicos: etanolaminas,

etilendiaminas, alquilaminas,

fenotiazinas, piperazinas y piperidinas.

Comparación entre 1a. y 2a. generaciónPrimera Generación Segunda Generación

Sistema Nervioso

CentralMayor Penetración al SNC Menor penetración al SNC

Efecto Sedante Mayor efecto sedante (50%) Menor posibilidad de sedación (7%)

Efectos autonómicos

Mayor probabilidad de bloqueo

de receptores autonómicos (alfa,

Ach), serotonina

Pocos efectos autonómicos

MetabolismoMetabolismo por enzimas

microsomales

Metabolismo por citocromo CYP3A4

Vida Media Vidas medias más cortas Vidas medias más prolongadas

Antihistamínicos H1

• Estructura general de los

antihistamínicos

XAr1 Y

Ar2

NR

R

n


Donde:

• Ar: Grupo arilo o grupo arilometilo

• Ar1: Grupo arilo (fenilo, fenil

sustituido y grupos heteroarilos)

• X: átomo conector de O(éter), C

(propilaminas), N (dietilaminas)

• CH2: cadena carbonada (etilo)

• NRR1: representa una función

básica amina terminal

Antagonistas H1

• La sustitución diarílica está presente

tanto en los antihistamínicos de

primera como de segunda

generación y es esencial para la

afinidad del receptor H1.

• Los dos sistemas aromáticos pueden

estar unidos, pero siempre deben ser

no coplanares (no en el mismo

plano) para una interacción efectiva

con el receptor.

4-6 Å4-6 Å

XAr1 Y

Ar2

NR

R

n

Antagonistas H1

• Muchos tienen sustituyentes en los

anillos arilos (que generalmente son

bencenos) y esto influye su potencia

y su biodisponibilidad.

• En la mayoría de los de primera

generación el nitrógeno terminal es

un grupo dimetilamino, pero también

puede ser parte de una estructura

heterocíclica (piperazina,

propilaminas).


• En todos los casos el grupo amino

es básico (pKa: 8.5 – 10), por lo que

se presume que está protonado

cuando se une al receptor (en el sitio

aniónico).

• Importante para el desarrollo de

formas farmacéuticas sólidas

(formación de sales)

• La típica cadena carbonada de los

antagonistas H1 consiste en dos o

tres átomos (5 – 6 Å).

• La molécula conectora X de los

antagonistas H1, puede ser una

molécula carbono-oxígeno, o

simplemente un átomo de carbono o

de nitrógeno.

• Más que todo grupo espaciador, así

como la cadena carbonada.


• Para que un compuesto exhiba

actividad agonista inversa

estereoselectiva, el centro asimétrico

debe estar localizado en el carbono

al cual las funciones aromáticas

están unidas.

XAr1 Y

Ar2

NR

R

n


• Isómeros geométricos (cis y trans)

han sido sintetizados para evaluar

los requerimentos estereoquímicos

para la actividad antagonista H1 y

han sido investigados para definir la

conformación biológicamente activa

requerida para la interacción con el

receptor H1.


• Los estudios QSAR indican que al

menos siete clases de antagonistas

H1 se unen en el mismo sitio del

receptor. Es esencial:• Grupo amino básico: unión sitio aniónico del

receptor

• Un anillo aromático (anillo cis)

• Grupo hidrofóbico: en la posición trans

• Factores hidrofóbicos y estéricos

son importantes para la unión del

anillo trans al receptor


• Generalmente, los antihistamínicos

primera y segunda generación son

sustancialmente más lipofílicos que

los agonistas histamínicos

endógenos. Esto debido a la

presencia de dos anillos arilos y los

sustituyentes en el grupo amino

(esto refleja las diferencias

estructurales para una acción

antagonista contra una agonista).

• El principal objetivo en la

investigación de antihistamínicos se

ha centrado en desarrollar nuevos

fármacos con mayor afinidad a los

receptores H1 y disminuir las

acciones no deseadas sobre el SNC.


• Consideraciones farmacológicas:

- Tx sintomático de rinitis alérgica,

urticaria. Alivian síntomas, no curan,

ni previenen ciertas enfermedades

- Eteres aminoalquílicos y

fenotiazinas tienen acciones

antieméticas

- Píldoras para ayudar a dormir

• Esto debido a que interactúan una

variedad de receptores

neurotransmisores.

Antihistamínicos H1: primera generación

• Éteres aminoalquílicos

(etanolaminas)

Ar - C - O CH2 - CH2 - N

CH3

CH3

R

Ar1

Éteres aminoalquílicos (etanolaminas)

• Los compuestos más activos tienen un

largo de cadena de dos carbonos.

• La cuaternización del nitrógeno de la

cadena lateral no siempre da compuestos

activos.

• Los fármacos de este grupo poseen una

actividad anticolinérgica significativa, lo

cual aumenta la acción bloqueadora H1 en

las secreciones exócrinas.

• El efecto colateral más común es que

provocan somnolencia. Los efectos

colaterales gastrointestinales son bajos.


• Clorhidrato de difenhidramina:

Como antihistamínico se utiliza en

urticaria, rinitis estacional y dermatitis.

Además tiene acciones antieméticas,

antitusivas y sedativas.

Se utiliza como anticolinérgico y sedante

a dosis bajas.

O

N

CH3

CH3

.Cl


• Dimenhidrinato

Se utiliza para náusea, causada por el

movimiento de un vehículo (cinetosis) y

la náusea del embarazo.

N

N

N

NO

CH3

O

Cl

CH3

ON

CH3

H

CH3

Etiléndiaminas

• Caracterizadas por la presencia de

un átomo de nitrógeno y una cadena

de dos átomos de carbono como

unión entre los dos grupos arilos y la

molécula amino terciaria

Ar1

Ar

N-CH2-CH2-N(CH3)2

Etiléndiaminas

• La fenbenzamina fue el primero

clínicamente utilizado y sirvió como

prototipo.

• Al reemplazar el grupo fenil con el

sistema 2-piridil se obtuvo la

tripelenamina, un antihistáminico

significativamente más potente.

N NN

Etiléndiaminas

N NN

MeO

Pirilamina

• Sustitución de un para metoxi, cloro

o bromo aumenta la actividad.

Etiléndiaminas

• En todos los compuestos el grupo

amino terminal es significativamente

más básico que el átomo unido al

grupo diarilo.

• Entre los primeros que se utilizaron

pero por sus efectos depresores

sobre el SNC y los efectos g.i. han

sido desplazados.

Piperacinas

• Tienen la característica de un lento

inicio de acción y larga duración.

• Son antihistamínicos

moderadamente potentes, pero con

poca incidencia de sedación, sin

embargo pueden afectar el estado de

alerta mental.

• Actividad periférica y

antimuscarínica por lo que poseen

efectos antieméticos y antivértigo.

Piperacinas

• Etiléndiaminas cíclicas

NN

Cl OOH

Hidroxicina

Piperacinas

• Utilizado para mareos

• Efectos teratogénicos

• Clorhidrato de hidroxicina (Atarax®)

Tranquilizante menor, antiemético y

antipruriginoso.

N

N

ClCH

2CH

2 - O - CH

2CH

2OH . HCl

Propilaminas

• Se conocen generalmente con el

nombre de feniraminas.

• Tienen grupos fenil y 2-piridil como

sustituyentes arilo y un grupo

dimetilamino terminal.

• Difieren en el sustituyente fenilo en

la posición para.

• Las feniraminas halógenas son

significativamente más potentes y

tienen una duración de acción larga.

Propilaminas - Feniraminas

Clorfeniramina

Bromfeniramina

NN

Cl

NN

Br

Propilaminas

• Son los más potentes antagonistas

H1; producen menos somnolencia.

• Poca acción antiemética.

• Poseen cierta actividad

anticolinérgica, sin embargo es

menor que la de los éteres

aminoalquílicos y fenotiazinas.

• El isómero dextrorotatorio de las

feniraminas exhiben mayor potencia

que el levorotatorio.

Fenotiazinas

• Se obtienen uniendo en posición

orto los anillos aromáticos de la

estructura general antihistamínica,

son compuestos muy potentes.

N

N(CH3)2

N

S

N(CH3)2

Fenotiazinas

N

S

N

Fenotiazinas

• Clorhidrato de prometazina

Tiene actividad tranquilizante y

antiemética, potencializa la acción de

analgésicos y sedantes.

Se ha sugerido utilizarlo como

antipsicótico.

N

S

N+(CH3)2Cl-

CH3

Antagonistas H1 de segunda generación

• Similitudes farmacológicas más que

estructurales.

• Desarrollados como antagonistas

selectivos de los receptores H1 con

relativa alta potencia.

• Efecto antihistamínico prolongado.

• Poca afinidad por sitios

muscarínicos, adrenérgicos y

serotoninérgicos.


• Más importante: pocos efectos de

sedación por su poca penetración al

SNC.

• Limitaciones terapéuticas:

• Terfenadina y astemizol pueden

provocar arritmias, interacción con

otros medicamentos.


• LORATADINA

La sustitución del grupo básico con

una función neutral le permite la

acción antihistamínica sin afectar el

SNC.

N

OCH2CH3O

Cl

N


• LORATADINA

Antagonista H1 periférico selectivo

con buen perfil de unión con el

receptor.

Potencia comparable con astemizol y

mayor que la terfenadina.

• DESLORATADINA

La desloratadina es el metabolito

principal de la loratadina.

Antagonista de la histamina de

acción prolongada, no sedante, con

actividad selectiva en el receptor H1

periférico.

• La desloratadina bloquea de forma

potente y selectiva el receptor H1 de

la histamina, por lo que inhibe la

producción o liberación de varios

mediadores de la inflamación.

• En el bloqueo de los receptores H1,

es 200 veces más potente que

loratadina y fexofenadina, en

reparaciones "in vitro“ de células

bronquiales humanas.

• Presenta una buena y rápida

absorción vía oral, alcanzándose la

concentración máxima a las 3 horas.

Se une a proteínas plasmáticas en un

83%-87% y la fracción disponible en

plasma es de 13- 17%.

Se metaboliza principalmente a 3-

hidroxidesloratadina que también

posee actividad antihistamínica.


• CETRICINA

Metabolito ácido primario de la

hidroxizina, relativamente polar no

atraviesa la barrera hematoencefálica

Ventaja: una sola dosis al día, con

rápido inicio de acción y mínimos

efectos sobre el SNC.

Cl C

H

N N

O

O

OH


• CETRICINA

No tiene efectos sobre el ritmo

cardíaco cuando se administra con

antifúngicos imidazólicos o

antibióticos macrólidos.

Puede provocar somnolencia

relacionada con la dosis. Además

fatiga, sequedad de la boca, faringitis

y mareos.

No se recomienda en pacientes con

insuficiencia renal

Estabilizadores de los mastocitos

• Cromoglicato sódico

Usado como tratamiento profiláctico

del asma bronquial y para prevenir el

broncoespasmo inducido por el

ejercicio.

• Utilizado en forma nasal en caso de

rinitis y en forma oral para el

tratamiento de mastocitosis.

• También se utiliza a nivel oftálmico

Antihistamínicos con acción doble

• Azelastina clorhidrato

Se utiliza en preparaciones

oftálmicas

• Reacciones adversas: picazón de

los ojos, sabor amargo, dolor de

cabeza

• No utilizarse durante el embarazo ni

en período de lactancia

• El antihistamínico ideal

• Absorción no influida por alimentos

• Sin interacciones medicamentosas

• Elevada afinidad por el receptor H1

• Enlace específico y persistente

Principio activo de elevada eficacia

sin efectos secundarios no deseados

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