antihistaminicos slides

1

FÁRMACOS

ANTI-HISTAMÍNICOS

HISTAMINA

Em solução aquosa:

HNN

NH2

NNH

NH2

1

23

45

Tautômeros da histamina

4 1

Histamina - palavra grega para tecido (histos)

- constituinte normal do corpo (1927) -nos tecidos(mastócitos), no sangue (basófilos)

HISTAMINA

NNH

NH3

+

pKa = 9, 40

+ H3O+

HNNH

NH3

+

+

pKa =

+ H2O

5,80

Formas biologicamente ativas em pH fisiológico

> 96% ±± 3%

Forma neutra →→ quantidade muito pequena

No pKa dos lipídeos ácidos ( pka baixo) →→ dicátion em maior proporção

forma de penetração nas membranas

2

NNH

NH3

+

pKa = 9, 40

+ H3O+

HNNH

NH3

+

+

pKa =

+ H2O

5,80

RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE

Monocátion- suficiente para atividade agonista

Protonação do anel heterocíclico não é essencial

Anel imidazólico - pode ser trocado por triazol, tiazol e piridina, embora com menor potência

CONFORMAÇÕES EM SOLUÇÃO AQUOSA

N

N

NH3+

H

H

N

N

HNH3

+ H

HHH

H

θθ1θθ1

θθ2

θθ2

θθ1

θθ2θθ1

θθ2

= 0º = 0º= 180º = 60º

trans preferida em H1 e H2

gauche preferida em H3

trans gauche

LOCALIZAÇÃO DOS RECEPTORES E EFEITOS DA HISTAMINA

H1 ⇒⇒ Acoplado a proteína G. Proteína com 487 aa.No músculo liso dos brônquios, intestino e útero

H2 ⇒⇒ Acoplado a adenilato ciclase. 359 aa. No estômago

⇒⇒ broncoconstrição e edema

⇒⇒ estimulação as células parietais, com aumento na produção e secreção de ácido

H3 ⇒⇒ Pouco conhecido. Nos neurônios⇒⇒ auto-receptores pré-sinápticos, que mediam inibição por feedback da liberação e síntese de histamina⇒⇒ hetero-receptores, que controlam a liberação de outros transmissores, principalmente no SNC

3

FÁRMACOS ANTI-HISTAMÍNICOS

♦Fármacos que diminuem ou abolem as

principais ações da histamina no corpo, pela

competição com receptores H1, H2 e H3 da

histamina.

♦Eles não inibem a produção de histamina.

ANTI-HISTAMÍNICOS

Utéis e eficazes no tratamento de respostas alérgicas e inflamatórias, mediadas pela histamina, como rinite, urticária e alergia a alimentos

H1

H2

Reduzem secreção ácida gástrica no tratamento de pacientes com úlcera péptica e doenças relacionadas

H3

Úteis na regulação cardiovascular, alergia e doenças mentais.

INIBIDORES DA LIBERAÇÃO DE HISTAMINA

Atividade broncodilatadora-Em asma: quelina, cromolin e nedocromã- Em conjuntivite alérgica: lodoxamida, pemirolasto

Inibem a liberação de histamina, mas não bloqueiam seus efeitos nos receptores

broncodilatadora.

4

ANTI-HISTAMÍNICOS H1

Usados no tratamento de respostas alérgicas onde histamina é liberada em virtude da ativação celular por processos de hipersensibilidade

PROCESSO DE HIPERSENSIBILIZAÇÃO

FcεεR = receptor de alta afinidade

LIBERAÇÃO DE NEUROTRANSMISSORES

5

PRIMEIRA GERAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS H1

XAr

Ar cadeia intermediária N

R1

R2

X = O forte ação s edativa

CH menos ativos e menos tóxicos

cadeia intermediária = CH2CH2

1

2

Ar1 e Ar2 = aromático ou heteroaromático

R1 e R 2 = alquila

Forma trans mais ativa

N mais ativos e mais tóxicos ♦

♦

♦

♦

♦

Interação com receptores: -histamínicos

-colinergicos, dopaminérgicos,

serotoninérgicos

Y

X N

CH3

N CH3

CH2

Ar

DERIVADOS DA ETILENODIAMINA

Sedação é comum

N N

CH3

NCH3

CH2

S

metapirileno

N N

CH3

N

CH2

CH3

tripelenamina

N N

CH3

N CH3

CH2

OCH3

pirilamina

N

CH3

NCH3

CH2

fenbenzamina

R1 C

R2

O

X

NCH3

CH3

DERIVADOS DA ETANOLAMINA

CH ON

CH3

CH3

difenidramina

CBr H ON

CH3

CH3

dimenidrinato

CH OCl

N

N

CH3

CH3

carbinoxamina

Sedação,efeito anticolinérgico, t 1/2 curta

6

ALQUILAMINAS

N

N

CH3

CH3

R

N

N

CH3

CH3

feniramina

N

N

CH3

CH3

Cl clorfeniramina

NN

CH3

CH3

Br bromofeniramina

t 1/2 longa << efeito no SNC S >> R afinidade H1

N N R2

R1

R1 = H R2 = CH3

R1 = Cl R2 = CH3

ciclizina

clorciclizina

R1 = Cl R2 =

CH3

meclizina

R1 = Cl R2 = C

CH3

CH3CH3

buclizina

R1 = Cl R2 = CH2CH2OCH2CH2OH hidroxizina

R1 = Cl R2 = CH2CH2OCH2COOH cetirizina

Atividade anticolinérgica e anti-histaminérgica significantes *2a geração - menos efeitos sedativos

devido à natureza anfotérica

*

PIPERAZINAS ANTI-HISTAMÍNICAS

TRICÍCLICOS ANTI-HISTAMÍNICOS

cadeiaintermediária

Y

X

NR1

R2

X = C, CH, N e tc

Y = CH2, S , O , N H, CH2O

CH2CH2, C H=CH e tc

cade ia intermediária = 2C

R1 e R 2 = CH3 ou anel de 5 membros

ANÉIS N ÃO SÃO PLANARES

(-_ ) mais que ( )+

S

N

N

CH3

CH3

CH3

prom e tazinahipnót icose dat ivo

N

OCH3

CH3

ciproe ptadinae fe ito an ticoliné rgicoanore xia ne rvos acaque xia

N

N

CH3

azatidina

-Pronunciado efeito sedativo -Longa duração de ação

7

SEGUNDA GERAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS H1

HO

OH

CH3

CH3

CH3

terfenadina

1o agente não sedantearritmias cardíacas perigosas(dose alta)

C N N NH

Cl

O COOH

ce tirizina

longa d uraç ão d e aç ão

al ta s e le tividade para H 1

C N COOCH2CH3

Cl

loratidina2 a geração de tricíclicosnão sedante

H O N

O

CH3

CH3

CH3

ebastina

alta seletividade para H1

SEGUNDA GERAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS H1

♦ Efeitos antialérgicos

♦ Sem sedação

♦ Ação antagonista periférica e seletiva em H1

♦ Menor efeito anticolinérgico

♦ Afinidade diminuída por receptores adrenérgicos e serotoninérgicos

♦ Limitado efeito no SNC (não penetram significativamente pela barreira hematoencefálica devido à sua natureza anfotérica)

♦Muitos com atividade antialérgica separada da atividade anti-histamínica, o que não é bem entendido

ANTI-HISTAMÍNICOS H1 TÓPICOS

♦Mastócitos (células produtoras de histamina) em

concentração alta na conjuntiva

♦ Histamina é importante na resposta alérgica ocular

♦ Uso ⇒ coceira nos olhos,congestão da conjuntiva,eritema

♦ Características dos compostos:

- pKa adequado (em pH=7,4)

- solubilidade em água (menor irritação)

- solubilidade adequada para uso tópico ocular

8

ANTI-HISTAMÍNICOS H1 TÓPICOSO

C

NCH3

CH3

COOH

alopatadina

longa açãoinício de ação rápidoseletivo para H1COOH perda de atividade muscarínica

anti histamínico tricíclico

limitada penetração

CN

F

CH3

COOHN

levocabastinaseletivo H1em alergia sazonal, conjuntivitepequena absorção

N

NN N CH3

O CH3

emedastinaem conjuntivite

seletivo H1

N

N

N

O

Cl

CH3

azelastinarinite alérgica (spray nasal)

asma e alergia (sistêmica)

C

S

N

CH3

cetotifenoseletivo H1

em conjuntivite (tópico)em rinite, alergia, asma (sistêmico)

ANTAGONISTAS H2

Diminuem secreção do ácido gástrico que ocorre a nível de células parietais na mucosa gástrica

SECREÇÃO ÁCIDA NAS CÉLULAS PARIETAIS

PGE - muco e bicarbonato protegendo mucosa

Caminhos - AMPc e Ca 2+

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SITIOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS


Antagonistas do receptor H2 inibem a produção de ácido pela competição reversível com histamina pelos sítios receptores H2 na membrana basolateral das células parietais


Aplicação terapêutica

♦♦ No tratamento de úlcera duodenal e gástrica

♦♦ Doença do refluxo do gastroesofágico (GERD)

♦♦ Doenças de hipersensibilidade patológica

♦ Sangramento gastrintestinal

♦♦ Em associação no tratamento de H. pylori

♦♦ H1+H2 -urticária idiopática que não responde só a H1

- dermatite de contato

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REA DOS ANTI-HISTAMÍNICOS H2

NN

R1

R2

R1 = H, CH3

R2 = CH2 S CH2CH2 NH NHCH3

Y♦♦Anel imidazólico ♦♦ substituinte em C4 (R1), metila (agonista H2 seletivo) ♦♦ R2 = cadeia com 4 átomos, entre eles um S, e unidade polar não básica ♦♦ S maior potência que C ♦♦ Substituinte guanidina ♦♦ Y = grupo que puxa elétrons(diminui basicidade da guanidina que então não protona em pH fisiológico


HNN

CH2

NHNHCH3

S

CH3

burimamida

HNN

CH3 SNH NHCH3

NC N

cimetidina

HNN

CH3 SNH NHCH3

S

metiamida

HNN

XNH NHCH3

R

Y

- metabolismo de 1o passo - biodisponibilidade oral de 50%


SNH NHCH3

troca de imidazol por outro anel(fármacos úteis)

troca de aminociano por nitrometileno(aumento da potência)

Ar

CH NO2

famotidina

N

SN

NH2

H2N SO2NH2N

NH2S

CH3

CH3N N

S S NH NHCH3

CH NO2

nizatidina

O

S

NCH3

CH3

ranitidina

NH NH

NO2

- mais potente, mais usada - metabolismo de 1o passo - biodisponibilidade oral de 50%

- metabolismo de 1o passo -biodisponibilidade oral de 50%

- 90% metabolizada - t 1/2 1,5 - 4 horas (ação curta)

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EFEITOS ADVERSOS NOS ANTI-HISTAMÍNICOS H2

Mais comuns (< 3 %)

Diarréia, dor de cabeça, sonolência, fadiga, dor muscular, constipação

Menos comuns

-SNC - confusão, delírio, halucinação (em ↓↓ função renal)- Ginecomastia em homens - Galactorréia em mulheres - ↓↓ Conteúdo do esperma e impotência reversível - Atravessam placenta e são excretados no leite - Cimetidina ( com anel imidazólico) inibe citocromo P450 e altera metabolismo e concentração de fármacos


Receptores H3

Auto receptoresControlam síntese e liberação de histamina pré-sinápticamente

Hetero receptoresControlam a liberação de outros transmissores, principalmente no SNC

AGONISTAS H3

HNN

NH2

CH3

R - alfa- metilhistamina(o mais potente)

HN

N

S NH2

NH

Imetil

HN N

CH2 NH2

NH

SKF 91606

HNN

NH

Imepipa

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ANTAGONISTAS H3

HN N

S NH

NH

Cl

clobenpropit

HNN

CH3S

NH

NH

N

N

impromidina

HNN

N NH

S

tioperamida

HNN

N C (CH2)4

O

GT - 2016

♦ semelhança com anti-histamínicos H2

♦retêm grupo imidazol, mas substituintes variados

APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DOS ANTI - H3

♦Na asma ⇒ redução da neurotransmissão não-

adrenérgica, não colinérgica e colinérgica e relaxamento

das vias aéreas

♦ Na isquemia do miocárdio ⇒ ↓ excessiva liberação de

norepinefrina

♦ Antidiarréico

♦ Tratamento de úlceras ⇒ diminui secreção gástrica

♦ No SNC ⇒ regulam vigília

♦ Na epilepsia ⇒ alta densidade de H1

♦ Outras desordens do SNC ⇒ regula liberação de

neurotransmissores

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