Frmacos moduladores de Histamina

Frmacos moduladores de Histamina

La histamina se biosintetiza a partir del aminocido histidina

En 1966 Ash y Shild definieron que los receptores H1 de la histamina como aquellos que resultan bloqueados por la mepiramina.La ausencia de efectos antagnicos de dicho frmaco sobre otras acciones fisiolgicas dela histamina, como la secrecin gstrica o la contraccin uterina en la rata, se asocio a otro tipo de receptores denominados H2Bsqueda de antagonistas selectivos para el diseo de nuevos frmacos antiulcerosos.Se hicieron modificaciones moleculares de la propia histamina, se modifico la naturaleza del grupo amino terminal, se obtuvo la guanilhistamina, un agonista parcial H2La guanil histamina, un agonista parcial H2

La farmacomodulacin de la guanilhistaminaCondujo a anlogos resultantes de la sustitucin de la funcin guanidina terminal por isotiourea o por sustitucin de los grupos amino de la guanidina por grupos metilo o metiltio.Anlogo A

SAnlogo B

CH3Anlogo C

S-CH3Aunque el anlogo de la isotiourea mostro mayor actividad como antagonista en comparacin con la guanilhistamina, aun su carcter agonista es notable. Los anlogos B y C resultaron ser agonistas parciales con escasa actividad antagonista.Se propuso por lo tanto la siguiente hiptesis acerca del mecanismo de interaccin de estos compuestos con el receptor H2.Se propuso que el grupo guanidino (guanilhistamina) como la isotiourea serian capaces de interaccionar con el grupo carboxilato en una zona accesoria del receptor mediante la formacin de un enlace inico reforzado.Esta interaccin , es la responsable del cambio conformacional del receptor H2 ha un estado inactivo (antagonismo) es menos eficaz en los otro anlogos, en los que uno de los grupos amino forma parte de la cadena

El cambio en la longitud de las cadena lateral sirvieron para reforzar la anterior hiptesis.El alargamiento en las cadenas de los anlogos B y C condujo a compuestos mas activos como antagonistas, debido a que los dos tomos de nitrgeno de la funcin terminal puede alcanzar la zona accesoria del receptor y participar en el refuerzo del enlace inico con el grupo carboxilato.Pero de todas manera resultaron agonistas parciales, lo que obliga a replantear la estrategia de diseoLa obtencin de antagonistas H2 puros implica el diseo de compuestos capaces de unirse selectivamente sobre las zonas accesorias determinantes del bloqueo del receptor H2.Se busco un grupo funcional de caractersticas fisicoqumicas diferentes, pero capaces de bloquear el receptor H2.Se sustituyo el grupo guanidino, fuertemente bsico , por otro de naturaleza neutra, pero capaz de formar enlaces por puentes de hidrogeno con la diana biolgica y mantuviera una cierta semejanza con el grupo guanidino en cuanto tamao forma e hidrofobocidad.El derivado de tiourea resulto el primer compuesto desprovisto de actividad agonista aunque con una actividad antagonista H2 muy dbil.Lo que indica que la activacin del receptor H2 esta ligado a la formacin de un enlace inico con el sustituyente dela cadena lateral, mientras que el bloqueo seria debido al establecimiento de enlaces de hidrogeno.La farmacomodulacin de este derivado de la tiourea consistente en el alargamiento de la cadena lateral y metilacin del tomo de nitrgeno terminal de la tiourea, condujo a la burimamida, el primer antagonista H2 sin agonismo y 100 veces mas potente que la guanilhistamina.Antagonistas H2 selectivos

Modificaciones de la burimamida: desarrollo de la metiamidaA pesar de su selectividad, tenia moderada actividad, L a farmacomodulacin se centro en la protonacin del grupo imidazolComo puede observarse en la anterior figura , de la tres estructuras posibles dos son neutras(tautmeros N-H(tau) y N-H(pi) y una es catinica. En funcin del pKa del derivado imidazlico, el equilibrio tautomrico a pH fisiolgico (7,4) ser distinto en cada caso .La histamina (pKa=5.7) el anillo de imidazol se encuentra en su forma neutra, mientras la burimamida (pKa=7.25) la proporcin de tautmero ionizado ser mayor.Esto se debe a la influencia de los efectos electrnicos de la cadena lateral sobre la basicidad del anillo imidazol.En vista de esto, las modificaciones moleculares sobre la burimamida se orientaron en la introduccin de grupos capaces de aumentar la electronegatividad de la cadena lateral, de modo que el pKa del ncleo heterocclico como el equilibrio tautomrico en el anillo imidazol se acercase lo mximo posible al de la histamina.La metiamida (pKa=6.8) sintetizada ,fue 10 veces mas potente que la burimamida y un antiulceroso eficaz. Este valor de pKa indica que a pH fisiolgico, el porcentaje en forma ionizada en el ncleo de imidazol en la metiamida es de 20 %, sensiblemente inferior al de burimamida, que es prximo al 40 %.metiamida

las modificaciones en la metiamida que efecto tiene con respecto a la burimamida?Tiende a incrementar la poblacin del tautmero N-H. As , el tomo de azufre refuerza el efecto atrayente de electrones de la cadena lateral, disminuyendo la basicidad del N. Por otra parte, el grupo metilo de la posicin 5, dado su carcter dador de electrones, aumenta la basicidad del tomo del nitrgeno vecino (N ) favoreciendo su protonacin.La toxicidad mostrada por la metiamida (agranulocitopenia y dao renal agudo) impidi su ulterior desarrollo pero sent las bases para el diseo del primer antagonista H2 eficaz.De la metiamida a la cimetidina. Primera generacin de antihistamnicos H2 La toxicidad de la metiamida se atribuyo a la tiourea. Los estudios de farmacomodulacin se dirigieron a los correspondientes anlogos derivados de la urea y de la guanidinaAnlogo de la urea

Anlogo de la guanidina

La disminucin de la basicidad de la guanidina por sustitucin con grupos fuertemente atrayente de electrones tales como el nitro o el ciano, condujo al cimetidina. El primer antihistamnico con actividad teraputica. Cimetidina

Antagonistas H2 de segunda generacin: derivados no imidazlicosEstudios posteriores a partir de la cimetidina, demostr que el anillo imidazol no es imprescindible para el bloqueo del receptor H2.Asi la ranitidina , la famotidina y la nizatidina son algunos ejemplosranitidina

famotidina

Nizatidina

Cuales son los principales cambios que observan con respecto a la cimetidina?El anillo de imidazol ha sido cambiado por el furano o el tiazol sustituidos por grupos bsicos como el dimetilaminometil o el guanidino.La famotidina , son mas potentes que la cimetidina y presentan menor incidencias de efectos secundarios. Las relaciones estructura actividad en estos antihistamnicos indica que la interaccin con el receptor H2 es diferente al de la cimetidina, Pero comparten la zona de unin correspondiente a la porcin bsica terminal de la cadena lateral.La ultima tendencia es de hacer derivados con mayor duracin de accin para reducir la dosificacin. Por ejemplo la lamitidina, la loxtidina y la roxatidina.Lamitidina y loxtidina

roxatidina

Comparacin entre los antagonistas H1 y H2 A nivel estructural las diferencias son no tablesEn general, los antagonistas H1 son compuestos con elevada lipofilia como consecuencia de los grupos arilo terminales.Los antagonistas H2 son molculas polares e hidrfilas, debido al elevado momento dipolar de los sustituyentes de la porcin terminal de la cadena terminal.

Dichos sustituyentes presentan sistemas deslocalizados y escasamente ionizado a pH fisiolgico. Por ultimo, el mayor carcter hidrfilo de los antagonistas H2 explica su menor penetracin en el sistema nervioso central y la practica ausencia de efectos a nivel central.