Dr. İstemihan Tengizİzmir Ü. Medicalpark Hastanesi Kardiyoloji AD

GÜNCEL KILAVUZLAR IŞIĞINDA

HİPERTANSİYON TEDAVİSİ

Türkiye’de ölümlerin ∼%50’si Kardiyovasküler nedenli

http://www.tusak.saglik.gov.tr/pdf/kitaplar/200704061339590.NBDtr.pdf

Tüm ölümlerin % 25’inden HİPERTANSİYON sorumlu

Antihipertansif İlaç Kullanımı

Hekimler Tarafından Belirtilen Hedefe Ulaşamama Nedenleri

0 20 40 60 80 100

İngiltere

Fransa

İtalya

Kötü hasta kompliansı Etkisiz tedavi Yan etkiler

Hedefe Ulaşılamayan Hastalarda Uygulanan Tedavi Stratejileri

% 84

Aynen repete

Doz artışı

İlaç ekleme

İlaç Değiştirme

KB kontrolünün düşük olmasınıntemel nedenleri:

1. Doktorun ataleti

2. Hastanın tedaviye düşük uyumu

3. Kronik hastalıklara yaklaşımda sağlık sistemindeki eksiklikler

2011Canadian Hypertension Education Program Recommendations

Hipertansif Hastanın Değerlendirilmesi

1. Diğer risk faktörlerinin araştırılması

2. Subklinik organ hasarının varlığının ve yaygınlığınındeğerlendirilmesi

3. Eşlik eden hastalıkların, kardiyovasküler ve renal komplikasyonların araştırılması

ANAMNEZFİZİK MUAYENE

LABORATUVAR İNCELEMELERİ(Sekonder nedenlerin belirlenmesi)

Kan basıncı düzeylerinin saptanması

Değişik Ölçümlerde HipertansiyonTanımı İçin Kan Basıncı Eşik Değerleri

Sistolik KB (mmHg)

Diastolik KB (mmHg)

Ofis/klinik KB 140 9024 saatlik KB 130 80Gündüz KB 135 85Gece KB 120 70Evde KB 135 85

Sekonder HT Nedenleri-IRenal Hastalıklar• Parankimal renal hastalıklar

-Akut glomerülonefrit-Kronik nefrit-Polikistik böbrek hastalığı-Diyabetik nefropati

• Renovasküler hastalık• Renin salgılayan tümörler• Primer Na retansiyonu: Liddle send., Gordon send.• Obstrüktif üropati

Endokrin Sistem Hastalıkları• Hipofiz bezi hastalıkları: Akromegali• Tiroid bezi hastalıkları: Hipo/Hipertiroidizm• Paratiroid bez hastalıkları: Hiperparatiroidizm• Adrenal bez hastalıkları: Cushing sendromu, Primer hiperaldosteronizm,

Feokromositoma• Ekstraadrenal kromaffin tümörler• Karsinoidler

Diğer• Aort koarktasyonu• Gebelikle ilişkili hipertansiyon• Uyku apnesi sendromu• Nörolojik hast.• Akut stres• Polisitemi, İntravasküler volüm artışı• Yüksek debili durumlar (AY, PDA, AV fistül, tirotoksikoz, Paget hast, Beriberi)

Ekzojen hormon veya ilaç alımı

• Östrojenler, Mineralokortikoidler, Glukokortikoidler, Anabolik steroidler• Sempatomimetik ilaçlar, NSAID’ler, Siklosporin, Eritropoetin• MAO inhibitörleri, Sibutramin, Buspiron, Kokain, Alkol, Nikotin• Meyankökü, Tiramin içeren gıdalar (sıklıkla MAO ile birlikte)• Ağır metaller

Sekonder HT Nedenleri-II

16

Sekonder HT Nedenleri

Yaygın nedenler Yaygın olmayan nedenler

Renal parankimal hastalık Feokromositoma

Renal arter stenozu Cushing sendromu

Primer aldosteronizm

Aile öyküsü ve klinik öyküde sekonder HT’ a ilişkin işaretler

• Ailede renal hastalık öyküsü

• Renal hast., hematüri, NSAİD abuse

• Terleme, başağrısı, çarpıntı epizodları

• Kas zayıflığı ve tetani epizodları

• Horlama, gündüz somnolans, obezite

Polikistik böbrek hast.

Renal parankimal hast.

Feokromasitoma

Aldosteronizm

Obstrüktif uyku apnesi

Sekonder HT düşündüren bulgular-I

• Yaş <25 veya >55 olması

• Ciddi hipertansiyon >180/110 mmHg

• Çarpıntı, solukluk, terleme ve titremeyle birlikte nöbet halinde gelenhipertansiyon atakları

• İlk değerlendirmede sistemik yakınmaların varlığı

• Deride nörofibromatoz bulgusu

• Cushing sendromu özellikleri

• Palpasyonda büyümüş böbrekler

• Bilateral abdominal kitle

• Oskültasyonda abdominal üfürümler (özellikle diyastolik bileşeni varise)

• Oskültasyonda prekordiyal veya göğüs üfürümleri

• Femoral nabızların azalması veya gecikmesi ve femoral KB’ninazalması

• Hedef organ hasarlarının varlığı (ileri evre retinopati, LVH, serum kr>1.5 mg/dl)

• Laboratuvar testlerinde bozukluk (Hiperglisemi, hipokalemi,hipernatremi, hiperkalsemi)

• ACEİ veya ARB kullanımını takiben gelişen ABY

Sekonder HT düşündüren bulgular-II

Rutin testler• Hemoglobin ve/veya hematokrit

• Açlık plazma glukozu

• Toplam kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol

• Açlık serum trigliserid düzeyi

• Serum potasyum ve sodyum düzeyi

• Serum ürik asit düzeyi

• Serum kreatinin düzeyi (hesaplanmış GFR ile birlikte)

• İdrar tahlili: Mikroskopik inceleme; “dipstick” ile proteinüri testi,

mikroalbüminüri testi

• Elektrokardiyogram

• Hemoglobin A1c [açlık plazma glukozu >5.6 mmol/L (>102 mg/dl) ise veya

diyabet tanısı varsa]

• Proteinüri miktar tayini (“dipstick” testi pozitif ise)

• İdrarda potasyum ve sodyum konsantrasyonu ve oranı

• Ev ve 24 saat ambulatuar kan basıncı ölçümü

• Ekokardiyogram

• Karotis ultrasonografisi

• Periferik arter/abdominal ultrasonografi

• Nabız akım hızı (pulse wave velocity)

• Ayak bileği-brakial indeks

• Fundoskopi

Ek Testler*

*Hikâye, fizik muayene ve rutin test sonuçlarına göre karar verilir.

RİSK FAKTÖRLERİ SUBKLİNİK ORGAN HASARI

• Erkek cinsiyet • Yaş (Erkek > 55 yaş / Kadın >65 yaş)• Sigara• Dislipidemi [TK>190, LDL>115, HDL< 40(E), 46 (K),

TG>150 mg/dl]• Açlık plazma glukozu: 102-125 mg/dl• Bozulmuş glukoz tolerans testi• Obezite (VKİ >30 kg/m2) • Abdominal obezite [>102 cm (E), 88 cm (K)]• Ailede erken KV hastalık [<55 yaş (E), <65 yaş(K)]

• Nabız basıncı (yaşlılıarda) ≥ 60 mmHg • EKG’de SVH (S-L>38 mm, C>2440 mm/ms)• EKO’da SVH [SVKİ >125 (E), >110 (K) g/m2]• Karotis duvar kalınlaşması (IMT>0.9 mm) veya plak• Karotis-femoral PWV > 10 m/s• Ayak bileği/brakiyel KB indeksi <0.9• eGFR (<60 ml/dak/1.73 m2 veya kreatinin klirensi

(<60 ml/dak) düşüklüğü• Mikroalbuminüri 30-300 mg/gün veya A-C oranı (30-

300 mg/g≥22 (E), ≥31 (K) mg/g kreatinin (tercihen sabah idrarı)

DİABETES MELLİTUS SAPTANMIŞ KV VEYA RENAL HASTALIK

• İki ölçümde açlık plazma glukozu ≥126 mg/dl veya• HbA1c >%7 ve/veya• Yükleme sonrası plazma glukozu >198 mg/dl

• Serebrovasküler Hastalık: İskemik inme, serebral kanama, TİA

• Kalp Hastalığı: MI, anjina, koroner revaskülarizasyon, kalp yetmezliği

• Böbrek Hastalığı: eGFR <30 ml/dak/1.73 m2 olması, proteinüri (>300 mg/gün)

• Semptomatik alt ekstremite periferik arter hastalığı• İlerlemiş Retinopati: kanama veya eksudalar,

papilödem

Prognozu Etkileyen Faktörler

Toplam Kardiyovasküler Riskin Belirlenmesi

Diğer risk faktörleri,Asemptomatik organ hasarı veya Hastalık

Kan Basıncı (mmHg)

Yüksek normalSKB 130-139 veya

DKB 85-89

Evre 1 HTSKB 140-159

veya DKB 90-99

Evre 2 HTSKB 160-179

veya DKB 100-109

Evre 3 HTSKB ≥ 180

veya DKB ≥110

Başka risk faktörü yok Düşük risk Orta dereceli risk Yüksek risk

1-2 risk faktörü Düşük risk Orta dereceli risk Orta-yüksek risk Yüksek risk

≥3 risk faktörü Düşük-orta dereceli risk Orta-yüksek risk Yüksek risk Yüksek risk

OH, KBH evre 3 veya diyabet Orta-yüksek dereceli risk Yüksek risk Yüksek risk Yüksek-çok yüksek

dereceli risk

Semptomatik KVH, KBH evre ≥4 veya organ hasarı/risk faktörleri ile birlikte diyabet

Çok yüksek risk Çok yüksek risk Çok yüksek risk Çok yüksek risk

Diğer risk faktörleri,Asemptomatik organ hasarı veya Hastalık

Kan Basıncı (mmHg)

Yüksek normalSKB 130-139 veya

DKB 85-89

Evre 1 HTSKB 140-159

veya DKB 90-99

Evre 2 HTSKB 160-179

veya DKB 100-109

Evre 3 HTSKB ≥ 180

veya DKB ≥110

Başka risk faktörü yok • Girişim yok

• Birkaç ay yaşam tarzıdeğişiklikleri

• <140/90 hedefleyen KB ilaçları eklenmesi

• Birkaç hafta yaşam tarzı değişiklikleri

• <140/90 hedefleyen KB ilaçları eklenmesi

• Yaşam tarzı değişiklikleri

• Derhal <140/90 hedefleyen KB ilaçları

1-2 risk faktörü• Yaşam tarzı

değişiklikleri • KB girişimi yok

• Birkaç hafta yaşam tarzıdeğişiklikleri

• <140/90 hedefleyen KB ilaçları eklenmesi

• Birkaç hafta yaşam tarzı değişiklikleri

• <140/90 hedefleyen KB ilaçları eklenmesi

• Yaşam tarzı değişiklikleri

• Derhal <140/90 hedefleyen KB ilaçları

≥3 risk faktörü• Yaşam tarzı

değişiklikleri • KB girişimi yok

• Birkaç hafta yaşam tarzıdeğişiklikleri

• <140/90 hedefleyen KB ilaçları eklenmesi

• Yaşam tarzı değişiklikleri

• <140/90 hedefleyen KB ilaçları

• Yaşam tarzı değişiklikleri

• Derhal <140/90 hedefleyen KB ilaçları

OH, KBH evre 3 veya diyabet

• Yaşam tarzı değişiklikleri

• KB girişimi yok

• Yaşam tarzı değişiklikleri

• <140/90 hedefleyen KB ilaçları

• Yaşam tarzı değişiklikleri

• <140/90 hedefleyen KB ilaçları

• Yaşam tarzı değişiklikleri

• Derhal <140/90 hedefleyen KB ilaçları

Semptomatik KVH, KBH evre ≥4 veya organ hasarı/risk faktörleri ile birlikte diyabet

• Yaşam tarzı değişiklikleri

• KB girişimi yok

• Yaşam tarzı değişiklikleri

• <140/90 hedefleyen KB ilaçları

• Yaşam tarzı değişiklikleri

• <140/90 hedefleyen KB ilaçları

• Yaşam tarzı değişiklikleri

• Derhal <140/90 hedefleyen KB ilaçları

Tedavi Yaklaşımı

Modifikasyon SKB azalması

Kilo verilmesi 5-10 mmHg/10kg

DASH diyeti 8-14 mmHg

Na kısıtlaması 2-8 mmHg

Fiziksel aktivite 4-9 mmHg

Alkol kısıtlaması 2-4 mmHg

• Antihipertansif tedavinin temel yararları kullanılanilaçlardan bağımsız olarak doğrudan kan basıncınındüşürülmesine bağlıdır.

• Mevcut büyük ölçekli meta-analizler ilaç sınıflarıarasında klinik açıdan önemli farklargöstermemektedir.

• Yaşa ve cinsiyete göre farklı seçimlerin yapılmasınıdestekleyen hiçbir kanıt yoktur (doğurganlıkçağındaki kadınlarda RAAS blokörleri kullanımındadikkatli olunması hariç)

ESC 2013Antihipertansif İlaçların Seçimi

• Bazı ilaç sınıflarının belirli koşullardaki çalışmalardatercihen kullanıldığı veya organ hasarının spesifiktiplerinde daha yüksek etkinlik gösterdiği bilgisinedayanılarak özel koşullarda ilaç seçiminindüşünülmesi önerilmektedir.

ESC 2013Antihipertansif İlaçların Seçimi

ACEI, ARB, KKBKKB, ACEIACEI, ARB ACEI, ARB

KB düşüren herhangi bir ajanBB, ACEI, ARBBB, KKBDiüretik, BB, ACEI, ARB, Mineralokortikoid antagonistiBBARB, ACEI, BB, Mineralokortikoid antagonistiBB, Non-dihidropiridin KKB ACEI, ARBACEI, KKB

Diüretik, KKBACEI, ARB, KKBACEI, ARB KKB, Metildopa, BBDiüretik, KKB

Subklinik organ hasarıSol ventrikül hipertrofisiAsemptomatik aterosklerozMikroalbuminüriRenal disfonksiyon

Klinik olayİnme hikayesiMI hikayesiAngina pectorisKalp yetersizliğiAortik anevrizmaAtrial fibrilasyon

Hız kontrolü içinSDBY/proteinüriPeriferik arter hast.

DiğerIzole sistolik HT (Yaşlılar)Metabolik send.Diabetes mellitusGebelikSiyah ırk

Antihipertansif tedavi: Tercih edilen ilaçlar

Bazı Antihipertansif İlaçların Kullanımı için Mutlak ve Olası Kontrendikasyonlar

İlaç Mutlak Olası

Tiyazid diüretikler Gut Metabolik sendrom, glukoz intoleransı, gebelik, hiperkalsemi, hipokalemi

Beta blokerler AstımA-V blok (2. veya 3. derece)

Metabolik sendrom, glukoz intoleransı, sporcular ve fiziksel olarak aktif hastalar, KOAH (vazodilatör beta blokerler hariç)

Kalsiyum antagonistleri(dihidropiridin)

Taşiaritmi, kalp yetersizliği

Kalsiyum antagonistleri(verapamil, diltiazem)

A-V blok (2. veya 3. derece, trifasiküler blok), ciddi SV disfonksiyonu, kalp yetersizliği

ACE inhibitörleri Gebelik, anjiyonörotik ödem, hiperkalemi, bilateral renal arter stenozu

Doğurganlık çağındaki kadınlar

Anjiyotensin reseptör blokerleri

Gebelik, hiperkalemi, bilateral renal arter stenozu

Doğurganlık çağındaki kadınlar

Mineralokortikoid reseptör antagonistleri

Akut veya ciddi renal yetersizlik (eGFR <30 mL/dak), hiperkalemi

İdeal antihipertansif ilaç var mı?veya

İdeal ilacın özellikleri neler olmalı?

İdeal antihipertansif ilacın özellikleri

• Kan basıncını etkin bir şekilde düşürmeli• Yan etkileri az olmalı • Maliyeti kabul edilebilir düzeyde olmalı• Diğer hastalıklara olumsuz etkisi olmamalı• Yaşam kalitesini bozmamalı• Günde tek veya en fazla iki dozda kullanılmalı• Periferik vasküler direnci azaltmalı• Kardiyak uyarı veya baskılanma yapmamalı• Sodyum ve sıvı birikimine neden olmamalı• Psödotolerans gelişimine neden olmamalı• Renin-anjiotensin-aldosteron sistemini uyarmamalı• Kalp, beyin ve böbrek kan akımını bozmamalı

Mantık sizi A noktasından B noktasına götürür. Hayal gücü ise her yere.

√ Evre 1 dışındaki hipertansif populasyonda

monoterapi ile hedef KB değerlerine ulaşma oranı

düşük (%20-30)

Tek ilaçtan beklenen KB düşüşleri

◦ SKB 7~13 mmHg

◦ DKB 4~8 mmHg

√ Hedef KB değerlerine ulaşmak için, hastaların

büyük bir bölümünde birden fazla ajanla tedavi

gereklidir

Neden Monoterapi Yetersiz?

Bir antihipertansif etki gösterirken karşı patofizyolojik mekanizmaları

uyarabilir

Kombinasyon, ilacın dozunu iki katına çıkartmaktan 5 kat daha etkili

Wald DS. Am J Med. 2009;122:290-300.

Antihipertansif ilaçların ortalama sayısı

1 2 3

Çalışma (Ulaşılan SKB)

Am J Med 2004;116(5A):30S–8Lancet 2005;366:895–906

ASCOT-BPLA (136.9 mmHg)

ALLHAT (138 mmHg)

IDNT (138 mmHg)

RENAAL (141 mmHg)

UKPDS (144 mmHg)

ABCD (132 mmHg)

MDRD (132 mmHg)

HOT (138 mmHg)

AASK (128 mmHg)

Hipertansiyon Evre Oranları

Türk hipertansiyon prevalans çalışması. J Hypertens2005

Hangi ilaçlar kombine edilmeli?

Yeşil koyu çizgiler: Tercih edilen kombinasyonlarYeşil kesik çizgi: Bazı sınırlamalar olmakla birlikte yararlı kombinasyon Siyah kesik çizgiler: Mümkün olabilen fakat daha az kanıt olan kombinasyonlar Kırmızı koyu çizgi: Önerilmeyen kombinasyon

NaCl Alımı

Cinsiyet Sayı Ortalama SD24 saatlik NaCl Alımı (gr/gün)

Tüm grup 1767 18.04 8.34

Erkek 857 19,31 8,67Kadın 910 16,83 7,86

Cinsiyet Sayı Ortalama SD24 saatlik idrar Na+ (mEq/gün)

Tüm grup 1767 306.7 142.1

Erkek 857 328.4 147.5Kadın 910 286.2 133.7

SALTURK çalışması

Hemodinamik olarak aditif antihipertansif etki

Mantık sizi A noktasından B noktasına götürür.

Monoterapi? Kombinasyon?

• İkili kombinasyona rağmen %15-20 hastada hedef KB değerlerine ulaşılamamaktadır

• Üçlü kombinasyon gerektiğinde:RAAS blokörü +KKB+Diüretik (Efektif dozda)

Hangi ilaçlar kombine edilmeli?

Hedef KB Değerleri?

ESC 2013

Düşük-Yüksek tüm risk gruplarında Hedef KB <140/90 mmHg

Özel gruplar için özel öneriler

ESC 2013

Yaşlılarda hipertansiyon

tedavisine başlama için sistolik KB

sınır değeri ≥160 mmHg olarak

değiştirildi;

Hedef sistolik KB değeri de

140-150 mmHg arası olarak

verildi.

ESC 2013

Diyabetiklerde kan basıncı

hedefi <130/80 mmHg

yerine <140/85 mmHg

olarak değiştirildi.

ESC 2013

Nefropatili olgularda sistolik KB

hedefi <140 mmHg

Aşikar proteinüri varlığında,

eGFR’deki değişikliklerin izlenmesi şartıyla,

<130 mmHg sistolik KB değeri düşünülebilir

BHS 2011

BHS 2011

<55 yaş ≥55 yaş veya siyah ırk

basamak 1

basamak 2

basamak 3

basamak 4 Diüretik veya alfa-bloker veya beta-bloker ekle

HT uzmanına danış

A: ACE inhibitorü veya ARB, C: Calcium-kanal blokeri D: Diuretik (tiazid)

A

A C*

+C D

Hypertension: management in adults in primary care: partial update. London: Royal College of Physicians, 2011

BHS Tedavi Önerileri (2011)

+

A C*+ * KKB tercih et fakat ödem varsa veya KKY riski yüksek ise tiyaziddiüretik düşün

CHEP 2014- Zorunlu endikasyon olmadıkça sistolik-diyastolik HT tedavisi

Düşünülmeli• Uyumsuzluk• Sekonder HT• Iİaç etkileşimi• Uygunsuz yaşam

tarzı• Beyaz önlük etkisi

İkili Kombinasyon

Üçlü veya dörtlü

Kombinasyon

YTD

Tiyazid ACEI Uzun etkili KKB

HEDEF <140/90 mmHg

ARB

Başlangıç tedavisi

KB değerleri sistolik hedeften >20 mmHg veya diyastolik hedeften >10 mmHg ise başlangıç tedavisi olarak

ikili kombinasyon düşünülebilir.

Beta-blokör*

*Beta blokörler 60 yaş ve üzeri hastalarda ilk seçenek olarak düşünülmemelidir.

Tiyazid Uzun etkiliKKB

İkili Tedavi

Üçlü Tedavi

YTD

ARB

HEDEF <140 mmHg, Yaş > 80 yıl ise <150 mmHg

*Eğer KB halen kontrol altında değilse veya yan etkiler varsa, diğer antihipertansif ilaçlar ile kombinasyon düşünülebilir (ACEİ, alfa blokör, santral etkili ajanlar veya nondihidro. KKB gibi).

CHEP 2014- Zorunlu endikasyon olmadıkça izole sistolik HT tedavisi

Düşünülmeli• Uyumsuzluk• Sekonder HT• Iİaç etkileşimi• Uygunsuz yaşam

tarzı• Beyaz önlük etkisi

dağ fare doğurdu…

Doç. Dr. Uğur Önsel Türk

JNC8: KB Hedefleri

>60 yaş

<60 yaşKBHDM

<150/90 mmHg

<140/90 mmHg

JNC8: Başlangıç Tedavisi

Siyahi olmayan tüm hastalarda

√ Tiazid diüretikler √ Ca kanal blokerleri√ ACE inhibitörleri √ ARB

Siyahi hastalarda√ Tiazid diüretikler√ Ca kanal blokerleri olmalı

>18 yaş ve KBH varlığında antihipertansifilaç seçimi ACEİ veya ARB içermelidir.Bu durum ırk ve diyabet varlığındanbağımsızdır.

JNC8: Başlangıç Tedavisi

• JNC 8’in aksine HT tedavisi başlama sınırı yaşa göreverilmedi. Yaşa bakılmaksızın 140/90 üzerinde ilaç tedavisiönerildi.

• Evre 1 HT’da ilk tercih olarak tiyazid, ACEİ, ARB, KKBkullanılabilir dendi ve de bir çok hasta için tiyazidlerin ilk terciholması vurgulandı. BB’lere bu algoritmada da ilk tercihlerarasında verilmedi.

• Evre 2 HT’da başlangıç tedavi olarak tiyazid ile ACEİ, ARBveya KKB kombinasyonu ya da ACEİ ile KKB kombinasyonuönerildi.

• KB hedefi olarak birçok hasta için hedefin <140/90 olduğu,buna karşın LV hipertrofisi, sistolik veya diyastolikdisfonksiyon, DM veya KBH gibi durumlarda rakamvermeksizin daha düşük değerlerin hedeflenebileceğivurgulandı.

Hipertansiyon Tedavisi: AMAÇ

Hipertansiyon

Kalp yetersizliğiİnmeKAH

MI

LV hipertrofisi

Aortik anevrizmaRetinopati

Periferik arter hast.

Hipertansif ensefalopati

KBY

Serebral kanama

TümüVasküler

Hipertansiyon Tedavisi: AMAÇ

Tedavinin birincil amacı: Kardiyovasküler komplikasyonların önlenmesidir.

Tüm ilaçlar komplikasyonları azaltıyor mu?Sınıf etkisi var mıdır?Moleküler özellikler önemli midir?…...

Prognoz nasıl iyileştirilebilir?

1. Etkili KB düşürülmesi

KB Kontrolü KV Olayları Azaltmaktadır

SKB’da2 mmHg düşüş

İKH’na bağlı mortalitede %7İnmeye bağlı mortalitede %10 risk azalması

Lewington S, et al. Lancet 2002;360:1903-13

Prognoz nasıl iyileştirilebilir?

1. Etkili KB düşürülmesi

2. İlaca ait spesifik özellikler

Hipertansiyon

Vaskülerdisfonksiyon

Vasküler hastalık

Doku hasarıMI, inme

Remodeling

Hedef organ hasarıKKY, KBY

EndotelDisfonksiyonu Hedef organ hasarı

-

Adapted 2003 from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991; Gibbons 1999.

Son dönem organ yetm.

ÖLÜM

Tüm Antihipertansifler Aynı Değil !

Farklı anti-hipertansif tedavilerle

Kan Basıncı eşit olarak düşürülse bile

prognozlar farklı olmaktadır.........

HİPERTANSİYON TEDAVİSİNDE SEÇİLECEK İLAÇ

I. Etkin–Sürekli Kan Basıncı Kontrolü

II. Kan Basıncını Düşürme dışında olumlu

etkiler

Hedef organ koruma

Metabolik olumlu etki

Antihipertansif Ajanların MetabolikEtkileri

İLAÇ GRUBU METABOLİK ETKİAlfa1 reseptör blokörleri ACEİARB

OlumluTK ve TG ↓HDL ve insülin duyarlılığı ↑

KKB Nötr etkili

Beta blokörlerTiazid diüretikleri

Olumsuz Dislipidemi, KH metabolizmasında bozulma, hiperürisemi*Kardiyoselektif, İSA pozitif olanlar ve yeni jenerasyon beta blokörler olumlu olb.**Tiazid dozu 25 mg/gün üzerinde değil ise insülinduyarlılığı önemli ölçüde azalmıyor

Azalmış NO biyoaktivitesi

Makrofaj

Endotel

VSMC

Werner N, Nickenig G. Eur Heart J. 2003; 5(suppl A): A9-A13

İntegrinlerKemotaktikfaktörler (MCP-1)

Vazodilatasyon

Ang II

ROSNO

Selectinler ICAMsNO

NONO

+

- -

Endotel Disfonksiyonu - HT

Miyokardiyal infarktüs

Kalp yetersizliği

Ölüm

Plak rüptürü

Risk faktörleri

Hipertansiyon

Ateroskleroz

Endotelyaldisfonksiyon

Koroner arter hastalığı

Remodelling

Anjiyotensin II

Kardiyo-renal süreç

Risk faktörleri

Oksidatif ve mekanik stressİnflamasyon

Erken dokudisfonksiyonu

Aterotromboz ve progresif KV/Renalhastalık

Doku hasarı(MI, renal yetersizlik)

Patolojikremodelling

End-organ yetersizliği(KKY, SDBY)

ÖLÜM

Hedef organ hasarı

Dzau et al. Circulation 2006;114:2850–70

Albuminüri – Glomeruler ve aynı zamanda jeneralizevasküler hasarın erken bir göstergesidir

Albuminüri

Normal vasküler yapıalbumin

albumin Vasküler hasar

Mikroalbuminürinin KV sonlanım noktaları üzerine etkisi

Çalışma Populasyon İzlem (yıl)

KV olay risk artışı

PREVEND Genel - 1.6EPIC-Norfolk Genel 7 1.49FHS Genel 17 1.4LIFE HT 5 2.3MONICA HT 2 3.5HOPE KV riski yüksek 4 1.83IDNT DM,nefropati,

HT3 1.29

ACEI: Diyabetik hastalarda nefropati progresyonunuyavaşlatırlar

Çalışma Hasta (n) Tedavi Süre Sonlanım Sonuçlar (p≤0.05)

BENEDICT1 DM, HT, MAyok (1204)

Trandolapril vs verapamil vs dual vs PL

3.6 y Persistent MA

Trandolapril veyatrandolapril +

verapamil ile %43 risk ↓

UKPDS2 DM, HT (758) KaptoprilAtenolol

9 y DM ilişkili sonlanım,

UAE

5% (kaptopril) ve9% (atenolol)

hastada MA (ns)

MICRO-HOPE3

DM + ≥ 55 y, ≥ 1 KVH RF,

MA yok(3577)

Ramipril vs PL 4.5 y Komposit KVH

sonlanım, aşikar

nefropati

15.3% (ramipril) vs19.8% (PL) hastada KVH sonlanımları

ADVANCE4 DM + ≥ 55 y, KVH RF (11,140)

Perindopril/indapamide vs

PL

4.3 y KVH sonlanım,

renal hastalık

Makro/mikrovasküler olaylarda

%9 risk ↓

1. Ruggenenti P, et al. N Engl J Med. 2004;351:1941–51; 2. UKPDS. BMJ. 1998;317:713–20; 3. HOPE Study Investigators. Lancet. 2000;355:253–9; 4. Patel A, et al. Lancet. 2007;370:829–40.

Dilate afferent arteriol

Proksimal tubul

Konstrikteefferent arteriol

Albuminüri

İnflamasyon

Azalmışkonstriksiyon

Normal Diabet ACEI/ARB

RAAS blokörleri=Antiproteinürik etki=nefroprotektif etki

RAAS blokörleri

KKB β-blokörler Kontrol

ProteinüriAlbuminüri

-0.6

-0.4

-0.2

-0.0

0.2

Kasiske et al Ann Intern Med 1993

* *

*p < 0.05 vs Kontrol

Diyabetik Hastalarda Antihipertansif İlaçların ProteinüriÜzerine Etkisi

100 çalışmanın metaanalizi (2494 hasta)

Al-Mallah M. Do angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers prevent diabetesmellitus? A meta-analysis. Cardiol J. 2010;17(5):448-56.

Rölatif Risk Azalması%20

Yeni DM gelişimini önleme

İskelet kası perfüzyonunda ↑

Periferde glikozun dokulara geçişinde ↑

Pankreasdan insülinin dolaşıma geçişinde ↑

β hücre disfonksiyonunda düzelme

PPAR-γ aktivasyonu

Yeni AF gelişimi RAS inhibisyonu ile• Tüm olgularda %18• KY olgularında %43 azalmakta

AF gelişimini önleme

Sol atrial dilatasyon ve fibroziste azalma

Atrial ileti hızında yavaşlama

Sempatik tonusun azalması

LV diyastolik basıncında azalma

ACE-İNHİBİSYONU

Endotel fonksiyonlarına olumlu etki

Antiaterosklerotik etki gösterirler

Sol ventrikül hipertrofisinde progresif azalma sağlarlar

Diyastolik işlevi düzeltirler

Albuminüriyi azaltarak renoprotektif etki

İnsülin direncinde azalma ve yeni DM gelişimini azaltıcı etki

AF gelişimini azaltıcı etki

Antihipertansif Etki

Tüm ACE inhibitörleri eşit etkinlikte mi?Sınıf etkisi var mı?

Moleküler farklılıklar önemli mi?

ACEİ arasındaki farklılıklar

Farmakokinetik-Kimyasal yapı-Ön ilaç-Metabolizma/eliminasyon yolu-Oral/doku absorbsiyonu ve penetrasyonu

Farmakodinamik-ACE’e bağlanma afinitesi ve gücü-Doku akümulasyonu-Diğer peptidaz aktivitesi-Nonenzimatik aktivite

Sülfhidril: Antioksidan özellikKarboksilFosfinil

Emilim ve biyoyararlanım iyiEtki süresi uzun

Sülfhidril grubuna özgüROS temizleyici etki

P maddesi birikimiyan etkilerde önemli

KBY gibi eşlik eden Durumlarda önemli

Pleotropik etkilerde önemli

Sülfhidril: Antioksidan özellikKarboksilFosfinil

Emilim ve biyoyararlanım iyiEtki süresi uzun

KBY gibi eşlik eden Durumlarda önemli

Pleotropik etkilerde önemli

Lipofilisite Yüksek lipofilik özellik

- Oral yoldan verildiğinde absorpsiyonda- Doku penetrasyonunda- Uzun süreli doku ACE inhibisyonundaÖnemli!

Subissi A et al. Cardiovasc Drug Reviews 1999

Kardiyak ACE İnhibisyonu: 8 saat sonra

Subissi A, et al. Cardiovasc Drug Rev 1999;17:115-33.

ACE İnhibitörlerinin Anti-oksidant Etkinliği

Komplike olmayan hipertansiyon tedavisinde BB kullanımı

Klinik olayİnme hikayesiMI hikayesiAngina pectorisKalp yetersizliğiAortik anevrizmaAtrial fibrilasyonda hız kontrolü için

DiğerGebelik

Antihipertansif tedavi: BB’lerinintercih edildiği hasta grupları

İnmenin önlenmesinde BB’lerin hafif daha düşük etkinliği

santral KB ve nabız basıncını azaltmada daha az etkili

olmalarına bağlanmıştır

Daha fazla yan etki potansiyeline sahip oldukları

LVH, cIMT ve aortik sertlik gibi organ hasarlarının

geriletilmesinde diğer ajanlara göre daha az etkin oldukları

Kiloyu arttırma eğiliminde oldukları

Özellikle diüretiklerle kombine edildiklerinde eğilimli

hastalarda yeni DM gelişimini kolaylaştırabildikleri kabul

edilmektedirler.

Geleneksel BB’lere ait bu dezavantajların günümüzde daha

sık kullanılmaya başlanan seliprolol, karvedilol ve nebivolol

gibi vazodilatör BB’lerde bulunmadığı düşünülmektedir

Bu yeni BB ajanlar aortik sertliği, santral nabız basıncını

atenolol ve metoprolol’den daha iyi düşürmektedirler aynı

zamanda insülin duyarlılığını etkilememektedirler

Nebivolol’un plaseboya göre HCTZ eklendiğinde Glu

toleransını kötüleştirmediği ve KOAH’lı hastalarda hava yolu

direncine etkisinin olmadığı gösterilmiştir.

Hipertansiyonda Hemodinamik Progresyon

Hipertansiyonun erken fazı Rölatif artmış periferik vasküler direnç (PVD) ile artmış

kardiyak output (KO)

Yerleşik hipertansiyon Azalmış KO ve artmış PVD

Hipertansiyonun geç fazı Azalmış KO (%25) ve belirgin artmış PVD (%25)

Houston MC. Primary Care Clin North Am 1991; 18:713-753.

Hipertansiyon tedavisinde optimal yaklaşım

• PVD azaltımı

• KO korunması

• Arteryel kompliyasın geliştirilmesi

• Organ perfüzyonunun sürdürülmesi

Houston MC. Primary Care Clin North Am 1991; 18:713-753.

Antihipertansif ajanların hemodinamik etkileri

KKB, ACEİ ve ARB• PVD azalması ve KO korunması• Arteryel kompliyasın geliştirilmesi ve

perfüzyon

β-blokörler• Başlangıçta PVD artışı, kronik dönemde PVD

ve KO azalması

Diüretikler• PVD, KO ve perfüzyon azalması, arteryal

kompliyasın kötüleşmesi

Houston MC. Primary Care Clin North Am 1991; 18:713-753. Rachel RE. Conn’s Current Therapy 2000.

BB: Antihipertansif etkiler Normotansif kişilerde kan basıncında önemli azalma

yapmazlar; Renin düzeyi yüksek hastalarda daha

yüksek etkinlik mevcut

Hangi etkilerinin antihipertansif etkinlikte ne kadar

katkısı olduğu açık değil

Juxtaglomeruler aparatustan β1reseptörler aracılığı ile

gerçekleşen renin salgısını azalttıkları bilinmekle

beraber bu etkinin kan basıncında düşmeye katkısı net

olarak bilinmiyor

BB: Antihipertansif etkiler

Santral etkilerinin antihipertansif etkinliklerine katkı sağladığı

öne sürülmekte ancak bunu doğrulayacak net bulgu yok

Beyine geçişi az olan beta blokörler de kan basıncını etkili

şekilde düşürürler

Yeni jenerasyon BB’ler ile olan periferik vazodilasyon kan

basıncındaki düşmeye katkı sağlar.

BB SınıflamasıİLAÇ MEMBRAN

STABİLİZAN AKTİVİTE

İNTRENSEK SEMPATİK AKTİVİTE

İLK KUŞAK: Klasik nonselektif BBPropranolol ++ 0Timolol 0 0Nadolol 0 0Penbutolol 0 +Pindolol + +++İKİNCİ KUŞAK: β1-selektif BBAsebutolol + +Atenolol 0 0Bisoprolol 0 0Esmolol 0 0Metoprolol + 0

BB Sınıflaması

İLAÇ MEMBRAN STABİLİZAN AKTİVİTE

İNTRENSEK SEMPATİK AKTİVİTE

ÜÇÜNCÜ KUŞAK: Nonselektif BBCarteolol 0 ++Karvedilol ++ 0Labetalol + +ÜÇÜNCÜ KUŞAK: selektif BBBetaksolol + 0Celiprolol 0 +Nebivolol 0 0

β1-selektivite ve negatif inotropik potansiyelaçısından sıralama

Nebivolol > Bisoprolol > Metoprolol > Carvedilol > Bucindolol

β1-selektivite

Negatif inotropik potansiyel

Metoprolol > Carvedilol > Nebivolol

Brixius K et al. Br J Pharmacol 2001; 133(8):1330-1338.

β-blokörler ve kardiyak output

Singh BN et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 1994.

-25

-20

-15

-10

-5

0

Akut etki

Uzun etki

KO

aza

lmas

ı(%

)

Singh BN et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 1994.

-5

0

5

10

15

20

25

30

PVD

değ

işim

i(%

)β-blokörler ve PVD

Akut etki

Uzun etki

0 +25%-25%

-15,7 +11,7

-19-9.8

-17.9 +10.9

+1+22.7

VASKÜLER DİRENÇ

KALP ATIM HIZI

ATIM HACMİ

KALP DEBİSİ

De Cree J. 1991 Drug Investigation 3:40-50

Nebivolol 5 mg

Atenolol 100 mg

Nebivolol & Atenolol Hemodinamik Etkiler

Güvenlik Profili

3 aylık tedavi periyodunda yan etki insidansı

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Nebivolol Metoprolol Nifedipine Enalapril

%16.3

%24.6

%40.7

%21.8

Van Nueten L. Clinical Research Report 1994.

√ Atenolol, metoprolol gibi geleneksel BB’ler için etkinlik ve

yan etkiler bakımından endişeler söz konusudur.

√ Hipertansiyon tedavisinde BB’ler için sınıf etkisinden

bahsedilemez çünkü yeni jenerasyon BB’ler gerek etkinlik

gerekse tolerabilite açısından diğer antihipertansif ajanlara

eş değerdir.

√ Nebivolol, etki şekli ve moleküler özellikleri bakımından

diyabet ve KOAH varlığında dahi hipertansiyon tedavisinde

güvenle kullanılabilir.

Hipertansiyon tedavisinde esas hedef, uzun dönemdetotal kardiyovasküler hastalık riskinin, mortalite vemorbiditenin azaltılmasıdır.

Yapılması gerekenler:

-Özel hedefler belirlenmeli

(Endotel fonksiyonları, NO vs)

-Uygun ilaç ve uygun dozaj

-Etkin ve sürekli tedavi

ÖZETLE…..

Bilinen ilk tıp metinleri, M.Ö. 2600, Çin.Huang Ti (Yu Hsiung): Nei-Ching (Tıbbın Kanunu)

Çin tıbbı “hastalıktan korunma” düşüncesi üzerine kuruludur

İyi hekim önlerSıradan hekim önceden tedavi ederKötü hekim ortaya çıkmış hastalıkla uğraşır