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Farmacologia da Dor, Opioides

Medicina M2 BMF224

e Antagonistas

Newton G. de CastroProfessor Associado, MD, DScLab. de Farmacologia Molecular

CCS – sala J1-029

NG

Cas

tro

abr/18

Dor

Definição da IASP*• Experiência sensorial e emocional desagradável

associada a um dano tecidual real ou potencial,associada a um dano tecidual real ou potencial, ou descrita em termos deste dano.

OBJETIVOlesão tecidual

ativação de nociceptores

SUBJETIVOexperiência sensorialexperiência emocional

com ou

sem

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tro

• A falta de lesão não nega a dor• A incapacidade de verbalização não nega a dor

* International Assoc. for the Study of Pain: www.iasp-pain.org

Classificação

NG

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tro

Woolf (2010) JCIhttps://doi.org/10.1172/JCI45178

Classificação

NG

Cas

tro

Woolf (2010) JCIhttps://doi.org/10.1172/JCI45178

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Fármacos usados para controle da dor

Ações no SNC e periféricas:

Ações periféricas: Anestésicos locais

Antiepilépticos, antidepressivos,

etc

Analgésicos opioides

Analgésicos não-opioides

Analgésicos anti-i fl tó i ã

Outros analgésicos: t l

etc.

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tro

inflamatórios não esteroidais (AINEs)

paracetamoldipirona

Analgésicos esteroidais(corticoides)

Uso de opioides hoje

46

Opioid Painkiller PrescribingJuly 2014

2015

46Each day, 46 people die from an overdose of prescription painkillers* in the US.

259 MHealth care providers wrote 259 million prescriptions for painkillers in 2012, enough for every American adult to have a

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tro

enough for every American adult to have a bottle of pills. [50% na atenção primária]

* "Prescription painkillers" refers to opioid or narcotic pain relievers, including drugs such as Vicodin (hydrocodone+acetaminophen), OxyContin (oxycodone), Opana (oxymorphone), and methadone.

http://www.cdc.gov/vitalsigns/opioid-prescribing/

História - Ópio: “remédio do próprio Deus” ?

• 4000 AC: sumérios cultivavam a papoula na Mesopotâmia

• 1300 AC: egípcios exportavam ópioexportavam ópio

• ~300 AC: ópio introduzido na Pérsia e Índia por Alexandre

• 400 DC: ópio introduzido na China

• Propriedades terapêuticas estabelecidas na medicina

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Paracelso: “Eu possuo um remédio secreto

que é superior a todos os outros remédios

heróicos” – o láudano (1527)

estabelecidas na medicina persa, indiana e chinesa

• Séc. XVI em diante: uso não médico disseminado pelos colonizadores na Ásia

• Séc. XIX: Guerras do Ópio, pandemia de abuso

Papaver somniferum

(e outras espécies)

Opioides naturais, semi-sintéticos e sintéticos

• Morfina: ~10% p.p. no ópio

• Derivados fenantrênicos:– hidromorfona (CTI)( )– diacetilmorfina (heroína - abuso)– codeína (boa absorção oral)– buprenorfina (agonista parcial)

• Opioides sintéticos:– fentanil e petidina/meperidina (dor intensa – via IV)

morfina

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p p ( )– metadona (ação mais prolongada)– etorfina (semelhante à morfina)

• Antagonistas opioides:– naloxona (antídoto)

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Fisiopatologia da dor: estímulo nociceptivo

D t i ífi

nociceptor

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tro

Descartes: via específica da dor, levando o

estímulo periférico a uma região do cérebro

(ca. 1664)

Julius e Basbaum (2001) Nature 413:203

Localização de receptores opioides na analgesia

• terminais dos nociceptores

• corno dorsal da medula espinhal

• certas regiões subcorticais do cérebro:

– tálamo

– substância cinzenta periaquedutal

– núcleos rostrais e ventrais do tronco cerebral

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AÇÃO SINÉRGICA EM MÚLTIPLOS NÍVEIS

Terminal nociceptor

GERAÇÃO e SENSIBILIZAÇÃO

K+

(+)

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Modif. de Julius e Basbaum (2001) Nature 413:203

opioides(ou canabinoides)

O

Vias nociceptivas (ascendentes)

Córtex somatossensorial

Núcleos talâmicos

(giro pós-central)

Substância cinzenta periaquedutal

(PAG)

Formação reticular

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Neoespinotalâmico Paleoespinotalâmico

Fibras A e C

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Mecanismos de controle endógeno da dor

TÁLAMO

vias inibitórias descendentes

sistema de comporta

FACILITAÇÃO ou INIBIÇÃO

SG

TÁLAMO

aferentes nociceptivos

(C, A)SPGlu

EnkNA

5-HT

pmedular

medula rostro entral

N. rafe

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Glumecanoceptores

(A)

Fields (2004) doi:10.1038/nrn1431

rostroventral

endorfinas: μ, δ, κNA: α2-AR

serotonina: 5-HT1-3,7GABA: GABAA,B

Glu: NMDAR, AMPARsubst. P: NK1R

RECEPTORES

Locais de ação dos opioides na analgesia

Córtex CerebralHipotálamoTálamo

Substância Cinzenta Periaquedutal

Núcleo Magno da RafeLocus ceruleus

OPIOIDES (++) desinibição

OPIOIDES (+) desinibição

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Medula Corno Dorsal

Periferianociceptores

NA5-HTEncefalina

NúcleoReticular

Paragigantocelular

(-) (-) (-)

OPIOIDES(-) inibição

OPIOIDES(-) inibição

Peptídeos opioides endógenos

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Goodman & Gilman’s 13 ed., Fig. 20-1

Receptores opioides

• (mu, MOR) analgesia espinhal e supra-espinhal, sedação, depressão respiratória, constipação, euforia

d dê i fí i á bili

GPCRs acoplados a ptn. Gi/o - podem dimerizar

e dependência física, náusea, espasmo biliarENDORFINAS > ENCEFALINAS > DINORFINAS

• (delta, DOR) analgesia espinhal / supra-espinhal, / NTs, alterações no comportamento, convulsões

ENCEFALINAS > ENDORFINAS e DINORFINAS

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• (capa, KOR) analgesia espinhal / supra-espinhal, miose, constipação, sedação e disforia/alucinações

DINORFINAS >> ENDORFINAS e ENCEFALINAS

• N/OFQ (ORL-1, opioid receptor-like 1 ou NOP) ??

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Inibição pré-sináptica

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K+ Ca2+

Como se explica o aumento da atividade das

vias descendentes?

Subtipos de receptores e efeitos em animaisTipo Agonista Antagonista

AnalgesiaSupraespinhal , , Analgésico Sem efeitoEspinhal , , Analgésico Sem efeito

Função respiratória Reduz Sem efeitoTrato gastrointestinal , Reduz trânsito Sem efeitoPsicotomimético Aumenta Sem efeitoAlimentação , , Aumenta ingesta Reduz ingestaSedação , Aumenta Sem efeitoDiurese AumentaRegulação hormonalProlactina Aumenta liberação Reduz liberação

ed.

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Hormônio do crescim. e/ou Aumenta liberação Reduz liberaçãoLiberação neurotransm.Acetilcolina InibeDopamina , Inibe

Órgãos isoladosÍleo de cobaia Reduz contração Sem efeitoVas deferens camund. Reduz contração Sem efeito

G&

G 1

1 e

Tolerância e dependência no uso continuado

• Tolerância dose necessária para analgesia (ou euforia) aumenta com o tempo de uso (MOR é essencial)

• Dependência interrupção causa síndrome de retirada• Fatores farmacológicos + individuais + ambientais abuso e ato es a aco óg cos d dua s a b e ta s abuso e

drogadição

Circuito mesolímbico

Hipótese dopaminérgica

clássica da

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Katzung 13 ed., Fig. 32-2Estriado dorsal, etc.

?

clássica da adição

Dessensibilização, internalização e tolerância

Receptor ActivationVesicular Endocytosis

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Martini e Whistler (2007)

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Seletividade funcional

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Cell (2017) doi.org/10.1016/j.cell.2017.10.035

Opioides relacionados à morfina

morfinaantagonistas

µ (MOR)

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*Os números 3, 6, e 17 referem-se às posições na molécula da morfina. Outras alterações: (1) Ligação simples ao invés de dupla entre C7 e C8;(2) OH adicionada ao C14;(3) Sem oxigênio entre C4 e C5;(4) Ponte endoeteno entre C6 e C14; 1-hidroxi-1,2,2-trimetilpropil substituído no C7.

Opioides sintéticos fenilpiperidínicos e metadona

O CH3

O

Piperidina:

NCH3

Meperidina Metadona

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Fentanila Loperamida

Farmacocinética dos opioides

• Substâncias lipossolúveis

• Principais locais de absorçãoabsorção: vias subcutânea, transdérmica, intramuscular, mucosas nasal e oral e TGI;transdérmica, intramuscular, mucosas nasal e oral e TGI; inalatória (ópio fumado)

• Biodisponibilidade oral: morfina: 25%, com metabólitosativos; codeína: ~50%, mas biotransformada em morfina)

• Dose oral > parenteral

• Comprimidos disponíveis em duas formas de

NG

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• Comprimidos disponíveis em duas formas de apresentação:

• liberação imediata

• liberação lenta ou programada

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Vias de administração

fentanila e buprenorfinatransdérmica

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Distribuição

• Alta ligação a proteínas plasmáticas: albumina e -1 glicoproteína ácida

• Distribuição em tecidos altamente vascularizados: pulmõesDistribuição em tecidos altamente vascularizados: pulmões, fígado, baço e rim

• Reservatório: tecido muscular (menor concentração, maior volume)

• Distribuição ao SNC limitada por transportadores tipo PGP

• Heroína e codeína atravessam mais facilmente a barreira

NG

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tro

Heroína e codeína atravessam mais facilmente a barreira hematoencefálica

• Neonatos: riscos de depressão e abstinência

Vias usadas por aditos e biotransformação

analgésico

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tro

neuro-excitatório

Fenilpiperidínicos: oxidação por CYPs(fentanil, meperi-

dina, etc.)

Padrões de concentração plasmática

t½: 2 h

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Potência e seletividade dos opioides

µBuprenorfina

µ

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tro

Nalbufina

• Agonistas (plenos e parciais)• Agonistas-antagonistas• Antagonistas

Diferenças entre opioides• potência e eficácia• seletividade entre receptores• seletividade funcional: ativação ptn. Gi/o vs. β-arrestina• farmacocinética

tolerânciatolerância cruzada parcial

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rotação de opioidesDrewes et al. (2012) Brit. J. Clin. PharmacolDOI:10.1111/j.1365-2125.2012.04317.x

Efeitos dos opioides

Sistema Nervoso CentralAfinidade por receptores :

A l i l d d d d• Analgesia - alteração da percepção da dor e da reação do paciente a esta dor.

• Euforia - sensação agradável de flutuar e estar livre da ansiedade e do desconforto.

• Sedação - sonolência e turvação da consciência

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• Depressão respiratória - inibição dos mecanismos do tronco cerebral

Efeitos dos opioides

Sistema Nervoso Central

S ã d d í d f• Supressão da tosse – codeína, dextrometorfano• Miose – parassimpático (n. Edinger-Westphal)• Rigidez no tronco - aumento do tônus nos grandes

músculos do tronco, interferindo na ventilação• Náuseas e vômitos - ativação da zona

NG

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desencadeante quimiorreceptora do tronco cerebral

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Efeitos dos opioides

Periféricos• Trato gastrointestinal

– efeitos constipantes: da motilidade do estômago p ge aumento do tônus, produção de secreção gástrica

– aumento do tônus do intestino delgado e espasmos periódicos

– aumento do tônus do intestino grosso e das

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aumento do tônus do intestino grosso e das ondas propulsivas constipação

• Trato biliar - contração do músculo liso biliar, pode ocasionar cólicas biliares

Efeitos dos opioides

Periféricos• Trato genitourinário - depressão da função renal

( do fluxo plasmático renal); do tônus do ( p )esfíncter uretral pode levar à retenção urinária

• Útero - pode haver prolongamento do trabalho de parto

• Neuroendócrinos - estimulação da liberação do hormônio antidiurético, prolactina e somatotropina;

NG

Cas

tro

, p p ;redução da liberação de esteroides sexuais

• Prurido – face e tronco– liberação de histamina mastocitária (morfina)– neurogênico: opioide espinhal ou epidural (> 80%)

Usos dos opioides

• O tratamento da dor é essencial para a prática médica

• Há inúmeras situações em que é necessário proporcionar analgesia antes do diagnóstico definitivo

• Alguns questionamentos...– É necessária a analgesia?– O analgésico opioide vai obscurecer os sinais e

i ?

NG

Cas

tro

sintomas?– Os analgésicos opioides podem agravar a situação do

paciente?– Há possibilidade de interações medicamentosas

significativas?

Usos dos opioides

• Analgesia– dor intensa e constante, p. ex., associada ao câncer e

outras doenças terminais– administração a intervalos fixos é mais eficaz do que aadministração a intervalos fixos é mais eficaz do que a

sob demanda, mas ...– PCA (patient-controlled analgesia) pode reduzir

consumo total de opioide– utilização em obstetrícia: opioides atravessam a BHE

do feto, podendo provocar depressão respiratória• Morfina no edema agudo de pulmão

NG

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Morfina no edema agudo de pulmão– eficácia e segurança questionáveis– da ansiedade e da dispneia subjetiva– supostos: da pré-carga (redução do tônus venoso), da pós-carga (diminuição da resistência periférica)

– maior risco de insuficiência respiratória

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Usos dos opioides

• Tosse– antitussígenos sintéticos que não causam dependência– dextrometorfano*, codeína, levopropoxifeno

• * mecanismos adicionais não-opioides

Di i• Diarreia– elixir paregórico (tintura de ópio)– loperamida, difenoxilato

• Anestesia– medicação pré anestésica - propriedades sedativas,

ansiolíticas e analgésicasé á ( f )

NG

Cas

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– podem ser usados como anestésicos primários ( fentanil )– analgésicos regionais ( ação direta sobre a medula )

administração epidural ou intratecal ( espinhal )• reversão com naloxona

• Dependência de opioide– metadona, buprenorfina

Substituição de opioide de ação rápida em aditos

• Metadona: agonista pleno, t1/2 55 h

• Buprenorfina:Buprenorfina: agonista parcial MOR

• Quais as vantagens da substituição?

• O que ocorre:

NG

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Goodman & Gilman’s 12 ed.

• na suspensão abrupta?

• na redução gradual?

Efeitos adversos

• constipação (15-50%)• náusea e vômitos (10-40%)• tontura ou vertigem• sonolência• prurido (1% v. sistêmica, 8-46% epidural/espinhal)• retenção urinária• confusão mental e alucinações• disforia ã d t

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• disforia• mioclonias (3-87%)• depressão respiratória• imunodepressão (significado incerto)

• supressão da tosse• miose (colateral)

IMPORTANTE NO DIAGNÓSTICO

Efeitos adversos – tratamento e controle• Antagonistas opioides de ação central:

– naloxona (G, Narcan©), naltrexona, nalmefeno

• Antagonistas opioides de ação periférica:– metilnaltrexona (Relistor©), alvimopan

• Sintomáticos:– metoclopramida (colinérgico)

– ondansetrona (antagonista 5-HT3)

i ti l t i ti i éti

NG

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– psicoestimulantes simpaticomiméticos

• Tolerância:– rotação de opioides– em estudo: quetamina, anfetaminas

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Outros analgésicos com ação opioide

Tramadol• agonista MOR fraco (6000x menos que morfina)• ação medular pelo mecanismo modulatório descendente

(fraco)

5-HT NA

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Tapentadol• agonista MOR (50x menos que morfina)• inibe NET ( noradrenalina)

Manejo farmacológico da dor no câncer

Escada terapêutica OMS

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Guidelines CDC 2016

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Guidelines CDC 2016

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Guidelines CDC 2016

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Guidelines CDC 2016

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Manejo farmacológico da dor no câncer

MEDICAMENTO DOSE DOSE máx.dia

Paracetamol 500-1.000 mg 4-6 h 4.000 mg

Diclofenaco 50 mg 8-8 h 150 mg

Codeína 30-60 mg 4-6h 360 mg

Tramadol 50-100 mg 6-8 h 400 mg

Morfina (imediata) A partir de 10 mg 4-4 h Não há

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Morfina (imediata) A partir de 10 mg 4 4 h Não há

Morfina (cronometrada) A partir de 30 mg 12-12 h Não há

Metadona A partir de 5 mg 8-12 h Não há