ANALGÉSICOS OPIOIDES.

HISTORIA.

La palabra opio, por sí misma, deriva del nombre griego que significa “jugo”, y el fármaco se obtiene del jugo de la amapola o adormidera Papaver somniferum.En 1680, Sydenham describió: “…De todos los remedios que se ha servido el Todopoderoso otorgar al hombre para aliviar sus sufrimientos, ninguno es tan universal y tan eficaz como el opio”.El opio contiene más de 20 alcaloides distintos. En 1806, Sertürner informó el aislamiento de una sustancia pura contenida en el opio a la que denominó morfina, en referencia a Morfeo, el dios griego de los sueños. Después del descubrimiento de la morfina sobrevino pronto el de otros alcaloides del opio (la codeína por Robiquet en 1832, la papaverina por Merck en 1848). El problema de la adicción a los opioides estimuló la búsqueda de analgésicos potentes libres de potencial adictivo. Poco antes y poco después de la Segunda Guerra Mundial, aparecieron en medicina clínica compuestos sintéticos como meperidina y metadona, pero resultó que tenían efectos característicos del tipo de la morfina. La nalorfina, uno de los derivados de ésta, fue una excepción. Antagonizaba los efectos de la morfina, y se empleó para corregir la intoxicación causada por ésta a principios del decenio de 1950.

TERMINOLOGÍA.

Los opiáceos son fármacos derivados del opio, y en el grupo se encuentran morfina, codeína y gran variedad de congéneres semisintéticos derivados de ellas y de la tebaína, otro componente del opio. El término opioide es más amplio, pues se aplica a todos los agonistas y antagonistas con actividad del tipo de la morfina, lo mismo que a los péptidos opioides naturales y sintéticos. La palabra endorfina es un término genérico que se refiere a las tres familias de péptidos opioides endógenos: encefalinas, dinorfinas y β-endorfinas.El término narcótico deriva de la palabra griega que significa “estupor”. En una época se aplicó a cualquier fármaco que indujera sueño, pero más tarde se relacionó con los opiáceos analgésicos potentes.

PÉPTIDOS OPIOIDES ENDÓGENOS.

Se han identificado tres familias distintas de péptidos: encefalinas, endorfinas y dinorfinas. Cada familia deriva de un polipéptido precursor diferente y tiene una distribución anatómica característica. Estos precursores se designan en la actualidad con los nombres proencefalina (también proencefalina A), pro-opiomelanocortina (POMC) y prodinorfina (también proencefalina B). la POMC se convierte en hormona estimulante del melanocito (Y-MSG), adrenocorticotropina (ACTH) y β-lipotropina (β-LPH); dentro de la secuencia de 91 aminoácidos de la β-LPH se encuentran β-endorfina y β-MSH. Aunque la β-endorfina contiene la secuencia par la metencefalina y su terminación amino, no se convierte en este péptido; la metencefalina deriva más bien del procesamiento de la proencefalina.

La prodinorfina produce más de siete péptidos que contienen leucoencefalina, entre ellos dinorfina A (1-17), que se puede segmentar más aún hasta dinorfina A(1-8), dinorfina B(1-13) y α y β-neoendorfina, que difieren entre sí sólo por un aminoácido. Höllt (1986) ha efectuado una descripción más detallada del procesamiento de estos péptidos.Los péptidos opioides no se confinan al sistema nervioso central (SNC).La distribución de la POMC corresponde a ciertas áreas del encéfalo humano en las que la estimulación eléctrica puede aliviar el dolor.Los péptidos derivados de la POMC se encuentran tanto en la parte intermedia como en la parte distal de la glándula hipófisis, así como en las células insulares pancreáticas.Los péptidos derivados de la prodinorfina y de la proencefalina se encuentran distribuidos por todo el SNC, y en muchos casos se les encuentra juntos. Aunque cada familia de péptidos suele estar localizada en grupos diferentes de neuronas, en ocasiones se expresa más de una familia dentro de la misma neurona.Tiene interés particular que los péptidos de la proencefalina se encuentran en áreas del SNC que se suponen relacionadas con la percepción del dolor.Para la modulación de la conducta afectiva (p.ej…) amígdala, hipocampo, locus ceruleus y corteza cerebral), para la modulación del control motor (núcleo caudal y globo pálido) y para la regulación del sistema nervioso autónomo (bulbo raquídeo) y de las funciones neuroendocrinas. Los péptidos derivados de la proencefalina se hallan también en la médula suprarrenal y en los plexos nerviosos y las glándulas exocrinas de estómago e intestino.

RECEPTORES MÚLTIPLES DE OPIOIDES.

Pruebas convincentes demuestran que en el sistema nervioso central (SNC) hay tres clases principales de receptores de opioides, designados µ,ĸ y δ.

RECEPTORES µ.

La mayor parte de los opioides utilizados en clínica son relativamente selectivos por los receptores µ, lo que refleja su semejanza con la morfina.Los receptores µ se definieron al principio por su afinidad con la morfina. No se han establecido otros ligandos endógenos para este receptor, pero varios de los péptidos opioides interactúan con los receptores µ. La β-endorfina tiene gran afinidad por los receptores µ,que también poseen gran afinidad por las encefalinas. Del mismo modo, la dinorfina A se fija con gran avidez a los receptores µ, pero no tanto como a los k1. La β-funaltrexamina (β-FNA) bloquea la naloxonazina antagoniza de manera selectiva a un subipo de receptor µ(µ1). Tanto la depresión respiratoria como el estreñimiento por inhibición del tránsito gastrointestinal son reacciones que se consideran mediadas a través de los receptores µ2.

RECEPTORES KAPPA.

A diferencia de los receptores ĸ1, que producen analgesia a nivel raquídeo, los receptores ĸ3 alivian el dolor por medio de mecanismos suprarraquídeos. Aunque los efectos de los receptores ĸ3 se corrigen con facilidad mediante diversos antagonistas de los opioides, no se han identificado antagonistas selectivos del receptor ĸ3. Los receptores ĸ3 corresponden a los receptores de nalorfina (N) de (Martin y Sloan, 1977; Paul y col., 1991).

RECEPTORES DELTA.

Las encefalinas son los ligandos endógenos de los receptores δ.Se han propuesto dos subclases, los receptores δ1 y δ2 de los opioides, con base en su sensibilidad diferencial para el bloqueo por diversos antagonistas novedosos.

PERFILES DE LAS ACCIONES DE LOS OPIOIDES.

Morfina y otros agonistas de los opioides del tipo de la morfina producen analgesia primordialmente por interacción con los receptores µ son depresión respiratoria, miosis, reducción de la motilidad gastrointestinal y sensación de bienestar (euforia) (Pasternak, 1993).Los fármacos que interactúan de manera selectiva con los receptores k producen una analgesia que no disminuye en los animales que se han vuelto tolerantes a los agonistas µ actúan principalmente a nivel de la médula espinal, y producen miosis y depresión respiratoria menos intensas que los agonistas µ. En vez de euforia, los agonistas k tienen efectos psicotomiméticos disfóricos (sensaciones de desorientación y despersonalización) (Preiffer y col., 1986).Los agonistas y antagonistas mixtos, como pentazocina y nalorfina, pueden producir efectos psicotomiméticos trastornantes que la naloxona no bloquea con eficacia.

FUENTE Y COMPOSICIÓN DEL OPIO.

Dada la dificultad de sintetizar la morfina en el laboratorio, el fármaco sigue obteniéndose del opio o extrayéndose de la paja de la adormidera. El opio se obtiene de las cápsulas de las semillas no maduras de la adormidera papaver somniferum. El jugo lechoso se deseca y se convierte en polvo para obtener opio en polvo, que contiene diversos alcaloides. Sólo algunos poseen utilidad clínica, y son morfina, codeína y papaverina. Estos alcaloides se pueden clasificar en dos clases químicas definidas, fenantrenos y benzilisoquinolinas. Los principales fenantrenos son morfina (10% del opio). Codeína (0.5%) y tebaína (0.2%). Las principales benzilisoquinolinas son papaverina (1.0%), que es un relajante del músculo liso, y noscapina (6.0%) .

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS.

La morfina y los opioides relacionados producen sus efectos principales en el SNC y el intestino por medio de los receptores µ.Los efectos son notablemente diversos, y consisten en analgesia, somnolencia, cambios del humor, depresión respiratoria, disminución de la motilidad gastrointestinal, náuseas, vómitos y alteraciones de los sistemas endocrino y nervioso autonómico.

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.

En el ser humano, los fármacos del tipo de la morfina producen analgesia, somnolencia, cambios de estado de ánimo y embotamiento mental. Un aspecto importante de la analgesia consiste en que se produce sin que se pierda el conocimiento. Cuando se administran dosis terapéuticas de morfina a los pacientes que experimentan dolor, éstos manifiestan que el dolor es menos intenso, les molesta menos o ha desaparecido por completo, sobreviene a menudo somnolencia. Además del alivio del malestar, algunos pacientes experimentan euforia.La náusea es frecuente, y puede ocurrir también vómito. Del mismo modo, pueden sobrevenir sensaciones de somnolencia, dificultad para pensar, apatía y disminución de la actividad física.La morfina carece de actividad anticonvulsiva, y no suele producir habla farfullante, labilidad emocional ni incoordinación motora importante.

ANALGESIA.

El alivio del dolor por los opioides del tipo de la morfina es relativamente selectivo, puesto que no se ven afectadas otras modalidades de la sensibilidad. Aunque a menudo persiste algún dolor, los pacientes informan sentirse más cómodos.El dolor sordo continuo se alivia con mayor eficacia que el dolor intermitente agudo, pero con cantidades suficientes de morfina es posible aliviar incluso el dolor intenso que caracteriza a los cólicos renal o biliar.

MECANISMOS Y SITIOS DE LA ANALGESIA INDUCIDA POR LOS OPIOIDES.

La analgesia inducida por los opioides se debe a ciertas acciones que se producen sobre diversos sitios del SNC; se han identificado sitios tanto raquídeos como suprarraquídeos múltiples. La morfina y otros agonistas de los receptores µ de opioides inhiben de manera selectiva diversos reflejos nociceptivos, e inducen analgesia profunda cuando se administran por vía intraespinal; no suelen verse afectadas otras modalidades sensoriales (p.ej., tacto). Por lo menos parecen participar tres mecanismos. Los receptores de opioides de las terminaciones de los nervios aferentes primarios median la inhibición de la descarga de neurotransmisores, incluso sustancia P. la morfina antagoniza también los efectos de la sustancia P administrada de manera exógena al ejercer acciones inhibitorias posinápticas sobre las interneuronas, y sobre las neuronas de salida del haz

espinotalámico que transmiten la información nociceptiva hacia los centros superiores del cerebro. Tanto los agonistas δ como los agonistas k parecen actuar de manera semejante; sin embargo, estos últimos suprimen los estímulos térmicos nocivos sólo en grado leve, y sus efectos máximos en el dolor visceral son definitivamente más bajos (Lewis y col., 1987). Puede producirse también analgesia profunda mediante instilación de morfina en el tercer ventrículo o en diversos sitios del mesencéfalo y el bulbo raquídeo, en particular la sustancia gris periacueductal, el núcleo del rafe magno y el locus ceruleus.

EFECTOS EN EL HIPOTÁLAMO.

Los opioides alteran el punto de equilibrio de los mecanismos hipotalámicos reguladores del calor, de modo que la temperatura corporal suele disminuir un poco.Sin embargo, una dosificación crónicamente alta puede incrementar la temperatura corporal (Martin, 1983).

EFECTOS NEUROENDOCRINOS.

La morfina actúa a nivel del hipotálamo, inhibiendo la descarga de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y de factor liberador de corticotropina (CRF), con lo que disminuye las concentraciones circulantes de hormona luteinizante (LH), hormona estimulante del folículo (FSH), ACTH y β-endorfina.Como resultado de las concentraciones disminuidas de hormonas tróficas hipofisarias, disminuyen las concentraciones de testosterona y cortisol en el plasma.La administración de agonistas µ incrementa la concentración de prolactina (PRL) en el plasma, tal vez al reducir la inhibición dopaminérgica de su secreción. Aunque algunos opioides intensifican la secreción de hormona del crecimiento, la administración de morfina o de β-endorfina ejerce poco efecto en la concentración de la hormona en el plasma.Aunque los agonistas k inhiben la descarga de hormona antidiurética (ADH) y producen diuresis, la administración de agonistas µ de los opioides tiende a producir efectos antidiuréticos en el ser humano.

MIOSIS.

La morfina y la mayor parte de los agonistas µ y k producen constricción de la pupila por acción excitatoria en el nervio parasimpático que inerva la pupila. Después de administrar dosis tóxicas de agonistas µ, la miosis es notable y son patognomónicas las pupilas puntiformes; sin embargo, ocurre midriasis notable cuando sobreviene asfixia.

CONVULSIONES.

Las dosis altas de morfina y opioides relacionados producen convulsiones.Los fármacos del tipo de la morfina excitan ciertos grupos de neuronas, en especial las células piramidales del hipocampo; estos efectos excitadores son resultado probable de inhibición de la descarga de ácido y-aminobutírico (GABA) por las interneuronas.Los agonistas δ selectivos producen efectos similares. Estas acciones pueden contribuir a las convulsiones que producen algunos agentes en dosis sólo moderadamente superiores a las requeridas para la analgesia, en particular en niños. La naloxona es más potente para antagonizar las convulsiones causadas por algunos opioides (p. ej., morfina, metadona y d-propoxifeno) que las causadas por otros (p. ej., meperidina).

RESPIRACIÓN.

Los opioides del tipo de la morfina deprimen la respiración, en parte por un efecto directo en los centros respiratorios del tallo encefálico.En el ser humano deprimen todas las fases de la actividad respiratoria (frecuencia, volumen por minuto e intercambio de ventilación pulmonar), y pueden producir también respiración irregular y periódica.La combinación de opiáceos con otras medicaciones, como anestésicos generales, tranquilizantes, alcohol o sedantes hipnóticos, pueden plantear un riesgo mayor de depresión respiratoria.Se presenta depresión respiratoria máxima en plazo de cinco a 10 min de la aplicación intravenosa de morfina, o de 30 a 90 min después de las administraciones intramuscular o subcutánea, respectivamente.El mecanismo primario de la depresión respiratoria causada por los opioides consiste en reducción de la capacidad de reacción de los centros respiratorios del tallo encefálico al bióxido de carbono. Los opioides deprimen también los centros pontinos y bulbares que participan en la regulación de la ritmicidad respiratoria y en la capacidad de reacción de los centros respiratorios bulbares a la estimulación eléctrica.

TOS.

Morfina y opioides relacionados deprimen también el reflejo de la tos, al menos en parte por un efecto directo en el centro bulbar de la tos.La supresión de la tos por estos agentes parece abarcar a los receptores bulbares que son menos sensibles a la naloxona que los que se encargan de la analgesia.

EFECTOS NAUSEOSO Y EMÉTICO.

La náusea y el vómito causados por los fármacos del tipo de la morfina son efectos adversos desagradables causados por estimulación directo de la zona quimiorreceptora desencadenante de la emesis, situada en el área postrema del bulbo.

APARATO CARDIOVASCULAR.

Estas dosis producen vasodilatación periférica, reducción de la resistencia periférica e inhibición de los reflejos barorreceptores. Por tanto, cuando el paciente en posición supina adopta la postura con la cabeza alta, puede experimentar hipotensión ortostática y desmayo.La morfina y algunos opioides producen descarga de histamina, que en ocasiones desempeña una función de primera importancia en la hipotensión.La morfina embota también la vasoconstricción refleja causada por el incremento de la Pco2.Se pueden emplear dosis muy grandes de morfina para producir anestesia; sin embargo, plantea problemas la disminución de la resistencia periférica y de la presión arterial. Fentinil y sufentanil, que son agonistas µ potentes y selectivos, tienden menos a crear inestabilidad emodinámica durante la intervención quirúrgica, en parte porque no producen descarga de histamina (Monk, 1988).

TUBO DIGESTIVO. ESTÓMAGO.

La morfina y otros agonistas µ suelen disminuir la secreción de ácido clorhídrico, aunque a veces es manifiesta la estimulación de esta última. La activación de los receptores de los opioides sobre las células parietales intensifica la secreción, pero en general parecen predominar efectos indirectos, entre ellos aumento de la secreción de somatostatina desde el páncreas y reducción de la descarga de acetilcolina (Kromer, 1988). Las dosis relativamente bajas de morfina disminuyen la motilidad gástrica y, por tanto, prolongan el tiempo de vaciamiento del estómago; esto puede incrementar la posibilidad de reflujo esofágico (Duthie y Nimmo, 1987).Se incrementa el tono de la porción antral del estómago y de la primera porción del duodeno.Se puede retrasar el paso del contenido gástrico a través del duodeno hasta en 12 h, y se retrasa la absorción de los fármacos administrados por vía oral.

INTESTINO DELGADO.

La morfina disminuye las secreciones biliares, pancreáticas e intestinales y retrasa la digestión de alimentos en el intestino delgado.El agua se absorbe de manera más completa por el paso retrasado del contenido intestinal, y disminuye la secreción del intestino, con lo que se incrementa la viscosidad de su contenido.

En presencia de hipersecreción intestinal que a veces ocasiona diarrea, los fármacos del tipo de la morfina inhiben la transferencia de líquidos y electrólitos hacia la luz por efectos sensibles a la naloxona en la mucosa intestinal y dentro del SNC.

INTESTINO GRUESO.

Después de la administración de morfina, disminuyen o se abolen las ondas peristálticas propulsoras en el colon, y se incrementa el tono de éste hasta el punto del espasmo. El retraso resultante del paso del contenido intestinal produce desecación considerable del excremento, lo cual, a su vez, retrasa su paso por el colon.Estas acciones, combinadas con la falta de atención a los estímulos sensoriales normales para el reflejo de la defecación a causa de las reacciones centrales del fármaco, contribuyen al estreñimiento inducido por morfina.

VÍAS BILIARES.

Tras la inyección subcutánea de 10 mg de sulfato de morfina, el esfínter de Oddi entra en constricción y la presión del colédoco puede incrementarse más de 10 veces en plazo de 15 min; este efecto puede persistir hasta dos horas o más. La presión del líquido puede incrementarse también en la vesícula biliar y producir síntomas que varían entre malestar epigástrico y cólico biliar característico.

OTROS TIPOS DE MÚSCULO LISO. URÉTER Y VEJIGA URINARIA.

Las dosis terapéuticas de morfina pueden incrementar el tono y la amplitud de las contracciones del uréter, aunque la reacción es variable.La morfina inhibe el reflejo urinario de micción, y se incrementan tanto el tono del esfínter externo como la capacidad de la vejiga; en ocasiones se requiere colocar sonda después de administrar dosis terapéuticas de morfina.

ÚTERO.

Las dosis terapéuticas de morfina pueden prolongar el trabajo de parto. Si el útero se ha vuelto hiperactivo por acción de agentes oxitócicos, la morfina tenderá a restaurar el tono, la frecuencia y la amplitud de las contracciones, hacia valores normales. Además, los efectos centrales de la morfina pueden afectar el grado en que la parturienta es capaz de colaborar con el parto.

PIEL.

Las dosis terapéuticas de morfina producen dilatación de los vasos sanguíneos cutáneos. A menudo se enrojece la piel de cara, cuello y parte alta del tórax. Estos cambios pueden deberse en parte a la descarga de histamina, y quizá sean la causa de la sudación y de parte del prurito que ocurre en ocasiones después de la administración de morfina por vía general.

Es probable que la descarga de histamina explique la urticaria que suele observarse en el sitio de inyección.

SISTEMA INMUNITARIO.

El efecto mejor conocido de la morfina es su capacidad para inhibir la formación de rosetas de linfocitos humanos.En contraste, la β-endorfina intensifica la actividad citotóxica de los monocitos humanos in vitro, y aumenta el reclutamiento de células precursoras en la población de células destructoras.

ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, BIOTRANSFORMACIÓN Y ELIMINACIÓN.

ABSORCIÓN.

Con la mayor parte de los opioides, entre ellos la morfina, el efecto de una dosis determinada es menor después de la administración oral que después de la parenteral, a causa del metabolismo variable, pero importante, de prime paso en el hígado. Poe ejemplo, la biodisponibilidad de los preparados orales de la morfina es de sólo 25%. La forma de la curva de tiempo y efecto varía también según la vía de administración, de modo que lo que dura la acción es por lo general un poco más que después de la administración oral.Cuando se administran morfina y la mayor parte de los opioides por vía intravenosa, éstos actúan de inmediato. Sin embargo, los compuestos más liposolubles lo hacen con mayor rapidez que la morfina después de la administración subcutánea, a causa de las diferencias en las velocidades de absorción y de entrada en el SNC.

DISTRIBUCIÓN Y BIOTRANSFORMACIÓN.

Cuando se encuentran concentraciones terapéuticas de morfina en el plasma, cerca de 33% del fármaco está fijo en proteínas. La propia morfina no persiste en los tejidos, y sus concentraciones tisulares son bajas 24 h después de la última dosis.La vía principal del metabolismo de la morfina consiste en conjugación con ácido glucurónico para formar productos tanto activos como inactivos. La morfina-6-glucurónido, metabolito importante de la morfina, tiene acciones farmacológicas indistinguibles de las del compuesto originario.

ELIMINACIÓN.

Se excreta muy poca morfina sin cambios. Se elimina por filtración glomerular, primordialmente como morfina-3-glucuróido; ocurre 90% de la excreción total durante el primer día. Se produce circulación enterohepática de la morfina y de sus glucurónidos, lo que explica la presencia de cantidades pequeñas del fármaco en el excremento y en la orina durante varios días después de administrada la última dosis.

EFECTOS ADVERSOS Y PRECAUCIONES.

La morfina y opioides relacionados producen un espectro amplio de efectos adversos, entre ellos depresión respiratoria, náusea, vómito, mareos, embotamiento, disforia, prurito, estreñimiento, incremento de la presión en las vías biliares, retención urinaria e hipotensión.En contados pacientes se presenta delirio. Son diversos los factores que alteran la sensibilidad de un paciente a los analgésicos opioides, entre ellos la integridad de la barrera hematoencefálica.En el adulto la duración de la analgesia producida por la morfina se incrementa con la edad.El paciente con dolor intenso puede tolerar dosis mayores de morfina. Sin embargo, conforme el dolor cede, el paciente tenderá a manifestar sedación e incluso depresión respiratoria al disminuir los efectos estimulantes del dolor.Todos los analgésicos opioides se metabolizan en el hígado, y deben administrarse con precaución a los pacientes hepatópatas, puesto que pueden ocurrir incremento de la biodisponibilidad después de la administración o efectos acumulativos.La enfermedad renal trastorna también en grado importante la farmacocinética de morfina, codeína, drocoda (dihidrocodeína), meperidina y propoxifeno.La morfina y los opioides relacionados deben administrarse con precaución a pacientes que tienen trastornos de la función respiratoria como enfisema, cifoscoliosis o incluso obesidad importante.Los efectos depresores respiratorios de la morfina y su capacidad relacionada par elevar la presión intracraneal pueden intensificarse demasiado en caso de traumatismo craneoencefálico o de presión alta del líquido cefalorraquídeo a causa de traumatismo.Los opioides pueden desencadenar ataques de asma en pacientes anestesiados, pero el riesgo no parece alto. Deben evitarse la morfina y fármacos relacionados durante los ataques asmáticos, puesto que deprimen el reflejo de la tos y la respiración y tienden a desecar las secreciones.Los pacientes con reducción del volumen sanguíneo son mucho más susceptibles a los efectos hipotensores de la morfina y fármacos afines, por lo que estos agentes deben emplearse con precaución en los pacientes con hipertensión de cualquier origen.Suelen manifestarse en la forma de urticaria y otros tipos de erupción cutánea; por ejemplo, erupciones fijas, o bien, dermatitis por contacto en enfermeras y trabajadores de la industria farmacéutica.

INTERACCIONES CON OTROS FÁRMACOS.

Fenotiazinas, inhibidores de la monoaminooxidasa y antidepresores tricíclicos pueden intensificar y prolongar los efectos depresores de los opioides.

INTOXICACIÓN AGUDA POR OPIOIDES.

Los opioides pueden causar intoxicación aguda a consecuencia de sobredosificación clínica, sobredosificación accidental en adictos o intentos de suicidio.El fármaco no se absorbe por completo y, por tanto, quizá se administre una dosis subsecuente.

SÍNTOMAS Y DIAGNÓSTICO.

El paciente que ha tomado una dosis excesiva de un opioide suele mostrarse estuporoso o, si la dosis ha sido muy grande, caer en coma profundo. Su frecuencia respiratoria será muy baja (a veces sólo dos a cuatro respiraciones por minuto), y quizá experimente cianosis.Las pupilas serán simétricas y puntiformes; sin embargo, si la hipoxia es grave pueden estar dilatadas. Disminuye la formación de orina; baja la temperatura corporal, y la piel se vuelve fría y húmeda; los músculos estriados se tornan fláccidos, se relajan las mandíbulas y la lengua puede caer hacia atrás y obstruir las vías respiratorias. En ocasiones se observan convulsiones francas en lactantes y niños.La tríada constituida por como, pupilas puntiformes y depresión respiratoria sugiere con franqueza intoxicación por opioides.

TRATAMIENTO.

La primera etapa consiste en establecer la permeabilidad respiratoria y ventilar al paciente. Los antagonistas de los opioides pueden producir corrección impresionante de la depresión respiratoria grave, en cuyo caso el agente más adecuado es el antagonista naloxona.El método más seguro consiste en diluir la dosis estándar de naloxona (0.4 mg) y administrarla con lentitud por vía intravenosa, con vigilancia de la excitación y la función respiratoria.

ANTAGONISTAS DE LOS OPIOIDES.

Estos agentes tienen utilidad terapéutica manifiesta para el tratamiento de la sobredosificación de opioides.

ACCIONES ANTAGONISTAS.

Las dosis pequeñas (0.4 a 0.8 mg) de naloxona, por vías intramuscular o intravenosa, impiden o corrigen pronto los efectos de los agonistas µ.En pacientes con depresión respiratoria se observa aumento de la frecuencia respiratoria en plazo de uno a dos minutos. Se corrigen los efectos sedantes, y la presión arterial se normaliza si se encontraba deprimida.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS.

Los antagonistas de los opioides tienen aplicaciones establecidas en el tratamiento de la intoxicación inducida por éstos – sobre todo en la depresión respiratoria- , en el diagnóstico de la dependencia física de los opioides y, por último, como agentes terapéuticos para el tratamiento de consumidores compulsivos de opioides.

MORFINA.

Es un fármaco narcótico y un sedante analgésico estándar para la eliminación del dolor intenso.

CONTRAINDICACIONES:

Cirugía intraocular debido a que suele producir vómito.Alcoholismo agudo, asma bronquial, lesiones intracraneales, en obstrucción uretral y en las obstrucciones respiratorias.

Tiempo de Inicio: 4 - 5 minutos. Tiempo de acción: 1 hora 30 minutos. Tiempo de eliminación: 24 - 48 horas.

REACCIONES ADVERSAS:

Depresión del SNC, depresión de la motilidad gastrointestinal causando: estreñimiento y espasmo biliar, pruritación de la cara, contracción del esfínter de Oddi, produce bradicardias, arritmias e hipotermia, broncoespasmo, visión borrosa, síncope, euforia, disforia y miosis.

DOSIS:

La dosis es de 0.1 – 0.2 mg/kg, los efectos duran de 6 – 10 horas y es un buen sedante para la recuperación post-anestésica.

PRESENTACIÓN: de 10 mg/ml.

FENTANYL.

Nombre Comercial: Sublimaze.

DOSIS: 1 – 3 mcg/kg.

PRESENTACIÓN: 50 mcg/ml, 0.05 mg/ml, ampolla: 100 mcg/2ml Tiempo de Inicio: 3 minutos. Tiempo de Acción: 35 – 40 minutos. Tiempo de Eliminación: 24 – 48 horas.

FARMACODINAMIA:

Fentanyl es un analgésico narcótico potente, se puede usar como suplemento analgésico en anestesia general o como anestésico sólo. Fentanyl preserva la estabilidad cardiaca y evita el estrés relacionado con los cambios hormonales a dosis mayores. Una dosis de 100 mcg (2.0 ml) equivale aproximadamente en actividad analgésica a 10 mg de morfina.El inicio de acción es rápido, sin embargo, el efecto máximo analgésico y la depresión respiratoria puede no ser notada por varios minutos.La duración normal del efecto de la acción analgésica es aproximadamente 30 min. después de una dosis simple intravenosa de más de 100 mcg. La profundidad de la analgesia se relaciona a la dosis y se puede ajustar al nivel del dolor del procedimiento quirúrgico.

FARMACOCINÉTICA:Las concentraciones en la plasma del Fentanyl disminuye rápidamente después de su inyección intravenosa.

El cálculo de la vida media es de 1 min. y la de redistribución es de 18 min. La vida media de eliminación es de 475 min. El enlace con las proteínas del plasma de Fentanyl es de 84%. El Ph es de 7.5 y se metaboliza rápidamente principalmente por el hígado a

través de la enzima humana citocromo P450. La depuración es de 574 ml/min. aproximadamente 75% de la dosis

administrada se elimina en 24 h y el 10% se elimina como droga sin cambios.

INDICACIONES:

1. Se usa como suplemento narcótico-analgésico en anestesia general-local.2. Para uso como agente anestésico con oxígeno en pacientes de alto riesgo

de cirugía mayor.3. Para administrar con neuroléptico como droperidol, como medicación

anestésica, para la inducción de anestesia.

CONTRAINDICACIONES:

1. Pacientes con hipertensión.2. Espasmo del músculo biliar.3. Pacientes asmáticos.4. En hipovolemia.5. Cirugía de vías biliares.6. Edades extremas.7. Pacientes con insuficiencia respiratoria.

REACCIONES ADVERSAS:

1. Depresión respiratoria.2. Apnea.3. Rigidez muscular.4. Movimientos mioclónicos.5. Bradicardia.6. Hipotensión.7. Náuseas, vómitos y mareo.8. Tórax leñoso.

Grado 0: “ausencia de rigidez”.Grado 1: “escasa rigidez”.Grado 2: “rigidez moderada”.Grado 3: “severa rigidez y no hay expansión pulmonar.

OTRAS REACCIONES ADVERSAS MENOS FRECUENTES:

1. Laringoespasmo.2. Reacciones alérgicas.3. Asistolia.4. Depresión respiratoria secundaria de rebote después de la operación. En

presencia de sobredosificación se manifiesta por un grado de depresión respiratoria que puede variar desde la bradipnea hasta la apnea.

TRATAMIENTO:

- En la presencia de hipoventilación o apnea, se debe administrar oxígeno y la respiración se debe asistir y controlar.

- Si la depresión respiratoria se asocia con rigidez muscular un agente bloqueador neuromuscular intravenoso puede ser necesario para facilitar la asistencia o control de la respiración.

- Si la hipotensión es severa o si persiste la posibilidad de hipovolemia debe ser considerada y si se presenta, debe ser controlada con la adecuada administración de líquidos parentales.

MEPERIDINA.

Nombre Comercial: Demerol, petidina.

DOSIS:

1 – 2 mg/kg

PRESENTACIÓN: 50 mg/2 ml

Es una fenipiperidina, predominante en agonista mu y ejerce su efecto farmacológico principalmente sobre el SNC y los elementos neuronales en el intestino comparte muchas propiedades con la morfina y la atropina, es 10 veces menos potente que la morfina y duración más corta, comparada con la morfina es

más efectiva en el dolor neuropático, la meperidina tiene suave efecto vago – lítico y es antiespasmódico puede producir hipotensión arterial y efecto cardiodepresora en altas dosis.Disminuye el flujo sanguíneo cerebral, el metabolismo cerebral y la PIC, cruza la barrera cerebral y la placentaria y puede producir depresión en el neonato su máximo efecto depresor en la ventilación se produce 2 ó 3 horas de la depresión. Tiene potente efecto como anestésico local y su administración epidural o espinal se acompaña de bloqueo sensorial motor y autonómico, alivia todo tipo de dolor pero es más eficaz en el visceral por su acción parecida a la atropina.Puede haber temblores, fasciculaciones musculares y convulsiones, se debe a acumulación de metabolito normeperidina.

- Tiempo de Inicio: 5 minutos.- Tiempo de Acción: 1 hora.- Tiempo de Eliminación: 48 – 72 horas.

ELIMINACIÓN:

Hepática.

USO:

Pre-medicación, analgesia, tratamiento de temblor corporal postoperatorio.

PRECAUCIONES:

Debe usarse con precaución en pacientes con asma, EPOC. Cráneo-hipertensivo y taquicardia supra-ventricular, se debe reducir la dosis en pacientes hipovolémico, ancianos y pacientes de alto riesgo.La naloxona puede precipitar convulsiones en pacientes que reciben meperidina, debe evitarse la administración de meperidina en epidural y espinal si el paciente presenta septicemia. Puede provocar estreñimiento y espasmo del tracto biliar.

INDICACIONES:

1. Dolor moderado intenso.2. Pre-medicación.3. Analgesia obstétrica.4. Tratamiento del edema agudo de pulmón por insuficiencia ventricular

izquierda.

CONTRAINDICACIONES:

1. Depresión respiratoria.2. Hipertensión craneal.3. Paciente con insuficiencia renal y hepática.4. Asma.5. Paciente con EPOC.

6. Dolor abdominal.7. Pacientes tratados con IMAO.8. Espasmo del tracto biliar.9. Pacientes con antecedentes convulsivos.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS:

En pacientes tratados con IMAO presenta hipertensión irreversible y coma, hiperpirexia, depresión grave de ventilación y convulsiones.

NALBUFINA.

Nombre comercial: Nubain

NOMBRE GENÉRICO: Nalbufina.

DOSIS:

0.1 – 0.2 mg/kg

PRESENTACIÓN:

10 mg/mlEl inicio de acción es de 2 – 3 minutos y su duración es de 3 horas y su efecto máximo es de 30 minutos, y su eliminación es a las 24 horas.Opioide-agonista-antagonista estructuralmente relacionada con la naloxona, destaca sus propiedades analgésica que diferencia de la morfina depende del hecho de su acción agonista sobre las receptoras kappa y sigma. Nalbufina desplaza de su sitio de acción a los opioides agonista e inhibe de manera competitiva sus consecuencias por interacción con los receptores Mu. La nalbufina se absorbe bien de los depósitos intramusculares y subcutáneos se biotransforma en el hígado y se elimina en la orina. Su vida media es de 5 horas.

FARMACODINAMIA:

SNC: analgesia, sedación, síndrome de abstinencia se debe a antagonismo sobre receptores miu, cefalalgia.PIC: menos depresión respiratoria, náuseas y vómitos.SCV: en pacientes con arteriopatía coronaria estable no aumenta el índice cardiaco, presión arterial, o trabajo cardiaco, y no se altera la presión arterial.SR: depresión respiratoria, a igual dosis de morfina.SGI: aumenta tono muscular en porción central del estómago, intestino delgado y grueso, y esfínteres, disminuye la secreción gástrica, pancreática y biliar.Espasmos del esfínter de Oddy.Sistema urinario: aumenta el tono del músculo detrusor de la vejiga, los uréteres y el esfínter provocando retención urinaria.

INDICACIONES:

- Se emplea para producir analgesia pre y post operatoria.- Dolor moderado o severo incluyendo el dolor asociado al infarto agudo del

miocardio.

CONTRAINDICACIONES:

1. Depresión respiratoria aguda.2. Ingestión de inhibidores de la IMAO o de anfetaminas.3. Ataque agudo de asma.4. Traumatismo o lesiones craneoencefálicas.5. Hipertensión intracraneal.6. Insuficiencia hepática o renal.7. Síndrome de abdomen agudo.8. Arritmias cardiacas, inestabilidad emocional.9. Tendencia suicida.10.Hipertrofia prostática.11.Cirugía gastrointestinal o urinaria.12.Embarazo o lactancia.

REACCIONES ADVERSAS:

FRECUENTES: Somnolencia, manifestaciones de liberación de histamina.

POCO FRECUENTES: Náuseas, vómitos, anorexia, cefalea, cansancio, debilidad, hipotensión postural, sequedad de boca, vértigo, dolor, edema.

RARAS: Dificultad para dormir, nerviosismo, confusión, alusiones, depresión mental, dolor de espasmo biliar, megacolon tóxico, broncoespasmo o laringoespasmo alérgico y excitación paradójica.

PRECAUCIONES:

Reducir dosis en pacientes ancianos, hipovolémicos, anémicos, dolor del coloide de la vesícula biliar.

NALOXONA.

Nombre Comercial: Narcan

DOSIS:

0.02 – 0.03 mg/kgPRESENTACIÓN:

0.4 mg/ml

Su acción es netamente antagonista opioide, de allí que su principal indicación sea la reversión de los efectos indeseables de los agonistas opioides.No posee efectos clínicos en ausencia de opioides, su inicio de acción es a los 1 – 2 minutos IV y 2.5 min IM con efecto pico a los 5 – 15 minutos y duración de 1 – 4 horas por cualquier vía. La reversión de los efectos depresores de los opioides puede producir respuestas simpáticas exageradas con taquicardia, hipertensión, arritmias e incluso edema pulmonar.

METABOLISMO:

Hepático

- Tiempo de eliminación: 24 horas.

INDICACIONES:

1. Revertir la depresión respiratoria causada por los narcóticos agonistas.2. Revertir la depresión respiratoria en neonatos de madres que se les

administró narcóticos.3. Shock séptico.

REACCIONES ADVERSAS:

- Taquicardia o latidos irregulares.- Incremento o disminución de la tensión arterial.- Incremento en la sudoración.- Náuseas y vómitos.- Nerviosismo, inquietud, excitación o irritabilidad.- Temblores.

CONTRAINDICACIONES:

1. Edema pulmonar.2. Hipertensión.3. Taquicardia.4. Disrrítmias.5. Fibrilación ventricular.