Diagnosticare la malattia di Alzheimer

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  • I 17-056-A-20

    Diagnosticare la malattia di AlzheimerM. Sarazin, L. Hamelin, F. Lamari, M. Bottlaender

    Il numero di pazienti dementi stimato pari a 24 milioni di individui nel mondo, dei quali la maggio-ranza affetta da una malattia di Alzheimer (MA). stato realizzato uno sforzo crescente per contrastarelespansione della malattia. Questo ha permesso di comprendere meglio la siopatologia della malattia edi sviluppare nuovi strumenti diagnostici in grado di individuare, in vivo, i meccanismi biologici. Tale arse-nale clinico permette, ormai, di porre una diagnosi n dallo stadio iniziale della malattia, basandosi, altempo stesso, su degli indicatori clinici neuropsicologici e di neuroradiologia (risonanza magnetica [RM],medicina nucleare) e su degli strumenti laboratoristici (bioindicatori del liquido cefalorachidiano [LCR] eimmagini amiloidi alla tomograa per emissione di positroni [PET]), che informano sulleziologia. Questoiter clinicobiologico ha portato a ridenire i criteri della diagnosi di MA. Questi strumenti biologici per-mettono anche di pensare alla malattia diversamente, riferendosi non pi unicamente allidenticazionedi una sindrome clinica ma anche allidenticazione del processo siopatologico sottostante. Questoragionamento biologico tiene conto delle due vie patologiche proteiche principali associate alla malattia,quella della proteina amiloide che porta alle placche amiloidi, che si instaurano parecchi anni prima deisintomi, e quella della proteina tau, che conduce alla formazione delle degenerazioni neurobrillari eassociate ai segni clinici. 2014 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

    Parole chiave: Alzheimer; Diagnosi; Bionidicatori; MCI

    Struttura dellarticolo

    Contesto: integrare gli indicatori biologici alliter clinico 1 Fisiopatologia ed espressione clinica della malattia 2 Classificazione degli strumenti diagnostici 2 Strumento neuropsicologico e valutazione clinica 4

    Sindrome amnesica come indicatore della lesione ippocampale 4Lesione delle funzioni strumentali ed esecutive 5Atipie cliniche 5Esame neurologico somatico 5

    Risonanza magnetica cerebrale 5Risonanza magnetica strutturale: evidenziare unatroaippocampale 5Risonanza magnetica e lesioni vascolari 6

    SPECT e PET-FDG: indicatore topografico della disfunzioneneuronale 6

    Indicatori fisiopatologici della malattia di Alzheimer 7Bioindicatori del liquido cefalorachidiano 7Immagini amiloidi alla tomograa per emissione di positroni 10

    Diagnosi genetica della malattia di Alzheimer 11 Nuovi criteri diagnostici della malattia di Alzheimer 11

    Contesto: integraregli indicatori biologici alliterclinico

    Da pi di 25 anni, la diagnosi della malattia di Alzheimer(MA) si basa sui criteri clinici del National Institute of Neu-rological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS)e dellAlzheimers Disease and Related Disorders Association(ADRDA). Questi criteri propongono tre livelli di certezza diagno-stica: la diagnosi denitiva se la diagnosi clinica confermata

    dallesame neuropatologico; la diagnosi probabile se la sindrome clinica tipica ma senza

    una conferma neuropatologica; la diagnosi possibile se la sindrome clinica atipica ma senza

    altra alternativa diagnostica apparente e malgrado lassenza diuna conferma neuropatologica [1].Secondo questa denizione, il quadro clinico tipico di MA

    associa un decit della memoria episodica di instaurazione pro-gressiva alla lesione di almeno un altro settore cognitivo ea possibili sintomi neuropsichiatrici, inducendo una ripercus-sione nella vita sociale e nellautonomia della vita quotidiana.I criteri NINCDS-ADRDA propongono la realizzazione di esamidi neuroradiologia (TC o risonanza magnetica [RM] cerebrale)per escludere altre cause di sindrome demenziale, come dellelesioni vascolari, tumorali, infettive o, ancora, inammatorie. Gli

    EMC - Neurologia 1Volume 14 > n2 > maggio 2014http://dx.doi.org/10.1016/S1634-7072(14)67223-8

  • I 17-056-A-20 Diagnosticare la malattia di Alzheimer

    strumenti laboratoristici specici di MA, che non erano ancoranoti allepoca dellelaborazione di questi criteri, non erano evi-dentemente richiesti. La sensibilit e la specicit dei criteridella NINCDS-ADRDA per distinguere i soggetti che hanno unademenza dovuta alla MA dai soggetti senza demenze si situanointorno all80%, ma la loro pertinenza per distinguere la MA dallealtre demenze modesta (23-88%) [2, 3].

    Uno dei limiti di questi criteri di essere applicabili solo allostadio clinico della sindrome demenziale. Ora, rapidamenteapparso necessario identicare la MA a uno stadio iniziale, stadioche precede la sindrome demenziale e che si presenta sotto formadi un disturbo cognitivo leggero (denominato comunemente mildcognitive impairment [MCI]) di tipo amnesico. A questo stadio, ladiagnosi difcile, in quanto i sintomi restano discreti e pos-sono confondersi con altri processi eziologici patologici o, anche,siologici.

    La scoperta degli indicatori biologici, riesso delle lesioni neuro-patologiche caratteristiche della malattia, ha permesso di superarelostacolo della diagnosi precoce. La possibilit di basare il ragio-namento diagnostico su degli indicatori siopatologici, come ibioindicatori del LCR e le immagini amiloidi alla tomograa peremissione di positroni con il Pittsburgh compound B (PET-PIB), haaperto il campo della diagnosi eziologica, facendo uscire la MAdalla semplice descrizione fenotipica clinica, che rappresentava,no ad allora, la sola base della diagnosi [1]. Liter diagnosticodella MA , cos, evoluto verso un iter clinicobiologico. Questoapproccio combinato clinico, di neuroradiologia e laboratoristicopermette di migliorare la qualit della diagnosi n dallo stadiodi MCI. Ci ha condotto i gruppi di lavoro della National Insti-tute of Aging-Alzheimers Association (NIA-AA) a pubblicare, nel2011, nuovi criteri diagnostici della MA adattati tanto allo stadiodi demenza che allo stadio di MCI della MA, includendo i nuoviindicatori biologici/siopatologici [4, 5].

    Fisiopatologia ed espressioneclinica della malattia

    Il nuovo approccio alla diagnosi di MA si basa sullutilizzodei bioindicatori della MA. Questi consentono di identicare ilprocesso eziologico associato ai sintomi. , quindi, importanteriassumere qui le basi della siopatologia della MA e la loro inter-pretazione in vivo.

    Le principali lesioni neuropatologiche osservate nel corso dellaMA possono essere schematicamente suddivise in tre catego-rie: le degenerazioni neurobrillari (DNF), che sono dovuteallaccumulo intracellulare di proteina tau (tubulin-associated unit)anormalmente fosforilata, i depositi extracellulari di peptide A(peptide beta-amiloide1-42) e le perdite sinaptiche o neuronali. Laplacca neuritica (o placca senile) una lesione composita, checomprende allo stesso tempo un deposito di peptide A (il cuore)e delle lesioni neurobrillari (la corona). La MA si accompagna aunangiopatia amiloide cerebrale in grado variabile e a una rea-zione inammatoria e immunitaria spontanea alla periferia delleplacche amiloidi.

    Le DNF sono composte da depositi di coppie di lamentielicoidali costituiti da proteine tau anormalmente fosforilate. Dif-ferenti isoforme della proteina tau sono normalmente presentinelle cellule e negli assoni. Queste proteine sono associate aimicrotubuli del citoscheletro e svolgono un ruolo nel mante-nimento dellarchitettura neuronale e nel trasporto vescicolarelungo gli assoni. Liperfosforilazione della proteina tau modicaqueste capacit funzionali. Dissociandosi dai microtubuli, que-sti ultimi non assicurano pi la loro funzione di mantenimentodellarchitettura neuronale, portando, cos, alla morte neuronale.Le DNF si instaurano in modo progressivo seguendo uno schematopograco ben determinato. Le DNF si osservano inizialmentenelle aree entorinale e transentorinale, situate sulla quinta circon-voluzione temporale (giro paraippocampale) e, poi, interessanolippocampo, per raggiungere, inne, lisocorteccia(le aree asso-ciative multimodali, quindi le aree unimodali e, inne, le areesensoriali primarie). La topograa delle DNF costituisce un indicepreciso dello stadio di gravit della MA, denita in sei stadi rag-

    Stadio preclinico MA allo stadiodi demenza

    MA allostadio di MCI

    Integrit neuronale

    Placche amiloidi

    Groviglioneurofibrillare

    Massimo

    Minimo

    Figura 1. Cronologia delle lesioni e conseguenze cliniche [81]. MA:malattia di Alzheimer; MCI: mild cognitive impairment.

    gruppati a due a due (stadi entorinali, limbici e isocorticali) [3]. Isintomi clinici della MA sono correlati alla topograa delle DNF.

    Nella pratica clinica, i principali bioindicatori, considerati ilriesso indiretto della patologia tau (DNF), si basano sul dosaggionel liquido cefalorachidiano della proteina tau totale (tau) e delleisoforme della proteina tau fosforilata (P-tau 181 e P-tau 231).

    I depositi amiloidi derivano dallaccumulo del peptide ami-loide A1-42 (A42) derivante dallazione proteolitica dellebeta- e, quindi, delle gamma-secretasi sulla proteina precursoredellamiloide (APP) transmembrana. Questa via, detta amiloido-gena, porta alla formazione di peptidi, estremamente idrofobi,dapprima sotto forma di monomeri, che si aggregano in oligo-meri, poi in polimeri, assumendo, allora, un aspetto beta a piegheche costituiscono le placche amiloidi intracerebrali. Le fasi di pro-gressione delle placche amiloidi, descritte da Thal et al. [6], nonseguono lo stesso schema di progressione descritto per le DNF [6]. Ildeposito amiloide inizia nel neocortex (fase 1) e progredisce versolippocampo (fase 2), i nuclei grigi (fase 3) e il tronco cerebrale(fase 4), no al cervelletto (fase 5). Contrariamente alle DNF, i sin-tomi clinici non sono correlati alla topograa e alla gravit delleplacche amiloidi.

    Nella pratica clinica, i principali bioindicatori consideratiriesso indiretto della patologia amiloide (A42) si basano suldosaggio del peptide A42 nel LCR e sulle immagini amiloidialla PET. I ligandi utilizzati, derivati della tioavina T, si ssanosul peptide A pieghettato brillare, sulle placche amiloidi e, pimodestamente, sullangiopatia amiloide. Il ligando pi utilizzato il PIB marcato con 11C (richiede un ciclotrone a causa della breveemivita del tracciante radioattivo). Dei ligandi uorati, come il18F-AV-45 (orbetapir), sono ormai sviluppati e pi facilmenteaccessibili [7].

    Per molti, il meccanismo centrale della malattia si basa sullaproduzione e sullaccumulo anormale di peptide A, che indica iltermine di cascata amiloide. , tuttavia, la patologia tau (DNF)a essere allorigine della comparsa dei sintomi clinici e della loroprogressione. Gli stadi di progressione delle DNF sono correlati aisintomi cognitivi, mentre si osserva una scarsa evoluzione dellapatologia amiloide (valutata alla PET-PIB) allo stadio sintomaticodella malattia (Figg. 1, 2).

    Classicazione degli strumentidiagnostici (Tabella 1)

    Gli strumenti diagnostici sono stati innanzitutto classicatisecondo un principio semplice e vicino alle nostre pratiche cli-niche in: indicatori topograci, che includono la neuropsicologia, la RM

    strutturale (atroa corticale) e gli esami in single photon emis-sion computed tomography (SPECT) o tomograa per emissionedi positroni al uorodesossiglucosio (PET-FDG);

    indicatori siopatologici, che includono i bioindicatori del LCRe la diagnostica per immagini amiloide [8].

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    Questa classicazione suggerisce che la prima fase dia-gnostica quella dellidenticazione del fenotipo clinico,che permette di identicare uno schema sindromico anato-moclinico tipico della MA, denito allo stadio iniziale dauna sindrome ippocampale cognitiva e da unatroa tem-porale mediana alla RM. Gli indicatori siopatologici inter-vengono in un secondo tempo per confermare la diagnosieziologica.

    La classicazione pi recente degli strumenti diagnostici pro-pone di classicare linsieme degli indicatori in funzione del loro

    bersaglio siopatologico. Il principio di distinguere i bioindi-catori che riettono la patologia amiloide dai bioindicatori cheriettono la neurodegenerazione neuronale associata alla patolo-gia tau. Questi ultimi sono direttamente correlati ai sintomi e allagravit della MA, mentre gli indicatori della patologia amiloidenon sono correlati alla presentazione clinica della malattia [5, 9]. necessario, per prendere in considerazione la diagnosi della MA,avere degli argomenti che orientano verso un processo patologicoche implica, allo stesso tempo, la proteina amiloide e la proteinatau.

    A

    1

    B

    2

    C D

    E FFigura 2. Progressione delle lesioni caratteristiche della malattia di Alzheimer. Decorso semplicato della progressione della patologia tau [82] (A-C) edecorso della progressione della patologia amiloide (A) brillare [6] (D-H).A. Stadio 3: ippocampo (1). Corteccia transentorinale e ippocampale, corteccia limbica.B. Stadio 7: neocortex associativo polimodale (2).C. Stadio 10: neocortex.D. Fase 1: neocortex.E. Fase 2: ippocampo (allocortex).F. Fase 3: diencefalo e nuclei grigi centrali.

    EMC - Neurologia 3

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    G H

    Figura 2. (seguito) Progressione delle lesioni caratteristiche della malattia di Alzheimer. Decorso semplicato della progressione della patologia tau [82]

    (A-C) e decorso della progressione della patologia amiloide (A) brillare [6] (D-H).G. Fase 4: tronco cerebrale.H. Fase 5: ponte e cervelletto.

    Tabella 1.Classicazione degli strumenti diagnostici della malattia di Alzheimersecondo le raccomandazioni del National Institute of Aging-AlzheimersAssociation (NIA-AA) (2011).

    Bioindicatore dideposito di A

    Bioindicatore dimorte neuronale

    LCR A42 S No

    Immagini amiloidi alla PET S No

    LCR tau/P-tau - S

    VH o ATM mediante RM No S

    Tasso di progressionedellatroa alla RM

    No S

    PET-FDG No S

    SPECT No S

    A: proteina beta-amiloide; LCR: liquido cefalorachidiano; PET: tomograaper emissione di positroni; VH: volume ippocampale; ATM: atroa temporalemediana; RM: risonanza magnetica; PET-FDG: tomograa per emissione di posi-troni al uorodesossiglucosio; SPECT: single photon emission computed tomography(scintigraa cerebrale).

    Strumento neuropsicologicoe valutazione clinicaSindrome amnesica come indicatoredella lesione ippocampale

    La tappa iniziale del medico si basa sullanalisi semeiologica,la sola in grado di identicare la sindrome cognitiva suggestivao meno di MA. Il decit della memoria episodica caratterizza iprimi segni della MA e ne costituisce il sintomo principale nellasua forma tipica. Ci si spiega per il coinvolgimento iniziale delleformazioni ippocampali e paraippocampali da parte delle DNF.Un decit della memoria episodica costituisce, quindi, il miglioreindicatore clinico di MA iniziale. Il paziente, in genere, lamentadifcolt nel ssare le informazioni pi recenti, nel costituirenuovi ricordi o nellapprendere nuove conoscenze.

    Sono proposti vari test per valutare la disfunzione mnesica.Per quanto riguarda la memoria episodica verbale, il test delricordo libero/ricordo indicizzato (RL/RI) a 16 voci ha il vantaggiodi controllare e di rinforzare la codicazione (tappa che corri-sponde allapprendimento iniziale della lista delle parole) conlutilizzo di un indice semantico (per esempio, lapprendimentodella parola gil rinforzato dalla domanda qual ilvestito?). Le prestazioni mnesiche sono, in seguito, misuratecon il ricordo spontaneo, detto ricordo libero (quali sono leparole di cui si ricorda?), poi, per le parole non ricordate,con il ricordo indicizzato, dove lindizio semantico presentatoal momento della fase di codicazione riformulato (qualera il vestito?) [10]. Ci permette di individuare un prolo diamnesia di tipo ippocampale denito da un ricordo libero e da

    Tabella 2.Prolo del decit di memoria episodica verbale di tipo ippocampale.

    Prolo neuropsicologico

    Ricordo liberodecitario

    Un ricordoindicizzatodecitario coninsuccessodellindicizzazionesemantica

    Spesso associato anumerose intrusionie a falsiriconoscimenti

    Punteggi ad alto rischio evolutivo di MA in soggetti MCI

    Punteggio Sensibilit Specicit

    Ricordo libero < 18/48 71% 91%

    Fisiologia totale < 40/48 80% 90%

    Efcaciadellindicizzazione

    < 71% 78% 85%

    MA: malattia di Alzheimer; MCI: mild cognitive impairment.

    un ricordo indicizzato decitari. Lapporto dellindizio seman-tico non permette al soggetto di recuperare in modo efcacelinformazione (Fig. 2). Questo prolo si distingue dal prolodi tipo sottocorticofrontale, dove lindicizzazione semantica nor-malizza il ricordo. Nellamnesia di tipo ippocampale, le parolebersaglio non sono memorizzate a causa del difetto di conso-lidamento mnesico legato alla lesione delle strutture temporalimediane e del circuito di Papez. Nella MA, i punteggi delRL/RI sono correlati alla gravit dellatroa ippocampale, con-fortando il postulato anatomofunzionale valutato con questotest [11]. Viceversa, nellamnesia sottocorticofrontale, lefcaciadellattivazione dei processi di recupero dellinformazione conlindizio semantico segna lintegrit delle strutture ippocampalie orienta verso una disfunzione della corteccia prefrontale.

    Nei pazienti MCI, uno studio francese ha mostrato che la sen-sibilit e la specicit del test di RL/RI erano attorno all80% perindividuare i soggetti che sarebbero evoluti verso una sindromedemenziale di tipo MA al termine di tre anni di follow-up [12].I punteggi pi pertinenti per la diagnosi di MA allo stadio diMCI, quali che siano let del paziente e il suo livello di educa-zione, sono un ricordo libero inferiore a 17/48 e un ricordo totaleinferiore a 40/48, con unefcacia dellindicizzazione semanticainferiore al 71% (Tabella 2). Inoltre, uno studio ha confermatolinteresse del test RL/RI nella diagnosi della MA allo stadio di MCI,basandosi sulla validit della diagnosi con i bioindicatori del LCR(rapporto A1-42/tau a favore o meno della diagnosi di MA) [13].Le prestazioni al ricordo libero e al ricordo indicizzato del RL/RIpermettono di distinguere i soggetti MCI con dei bioindicatoripositivi da quelli con dei bioindicatori negativi. Rispetto ad altritest di memoria (Consortium to Establish a Registry for Alzhei-mers Disease Neuropsychological Battery [CERAD-NP] e il LogicalMemory [LM] Paragraph Recall Test della Wechsler-Memory Scale-Revised), il RL/RI il pi discriminante per individuare i MCI conun prolo laboratoristico del LCR a favore di una MA.

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    Occorre, tuttavia, notare che un tale prolo di amnesia non esclusivamente sinonimo di MA e si pu osservare in altre pato-logie che interessano le strutture limbiche e il circuito di Papez,come lalcolismo, le encefaliti limbiche, le sclerosi ippocampalio, ancora, altre malattie neurodegenerative come alcune formedi demenza lobare frontotemporale (DLFT) [14]. Degli studi recentihanno, infatti, sottolineato che alcune forme di DLFT si accompa-gnano a unautentica amnesia, simile a quella osservata nella MA,spiegata da una sclerosi ippocampale e da una lesione anterioredel circuito di Papez [14].

    Precisiamo, inne, che un test di memoria episodica come ilRL/RI non pu essere interpretato isolatamente. indispensabileavere una valutazione delle capacit linguistiche e delle capa-cit attenzionali, che possono interferire sulle capacit inizialidi codicazione e di recupero prima di qualsiasi interpretazionesbrigativa.

    Lesione delle funzioni strumentalied esecutive

    La progressione dei sintomi clinici segue la progressione lesio-nale associata alla distribuzione delle DNF. La lesione dellefunzioni strumentali (linguaggio, funzioni visuospaziali, aprassiagestuale, acalculia) associata a unatroa corticale della cortecciaassociativa temporoparietale, indicando unestensione lesionalea predominanza posteriore. La lesione delle funzioni esecutivee le difcolt di esecuzione dei compiti complessi della vita quo-tidiana sono associate a unestensione lesionale frontale.

    Ricordiamo, inne, che il test del mini mental score (MMS) valutalefcacia cognitiva globale e permette di apprezzare il livello digravit del decit cognitivo globale. Esso non n un test diagno-stico specico n un test di screening. Un punteggio normalenon esclude una MA (soprattutto nei soggetti che hanno un livellosocioculturale elevato) e un punteggio patologico si pu osservarein stati confusionali isolati (a causa di un disturbo attenzionaleimportante) o in ogni altra patologia neurocognitiva.

    Laltro strumento comunemente utilizzato per la valutazioneglobale clinica la scala di CDR (clinical dementia rating scale). Sitratta di una scala che si basa su una valutazione globale dello statodel paziente nella sua vita quotidiana e che comporta unintervistacon i familiari. Questa scala utilizzata soprattutto nei proto-colli di ricerca e negli studi farmacologici. Complessivamente, unpunteggio di 0,5 alla CDR corrisponde allo stadio di MCI, un pun-teggio pari a 1 allo stadio di demenza lieve e un punteggio pari a2 o pi allo stadio di demenza da moderata a grave.

    Atipie clinicheSono descritte delle forme dette atipiche della MA:

    forme frontali di MA con una sindrome disesecutiva predomi-nante;

    forme parietali con una lesione iniziale a predominanza tempo-roparietale della MA, che si osserva, il pi delle volte, quandola malattia inizia a unet giovane (prima dei 65 anni);

    forma linguistica marcata da unafasia progressiva spontanea-mente logopenica;

    forma visiva che si presenta come unatroa corticale poste-riore.In questo quadro, la sindrome cognitiva informa sulla topo-

    graa lesionale senza informare sul meccanismo causale, che puessere precisato solo dagli indicatori siopatologici. La diagnosiresta, allora, denita dalla presentazione clinica, poich la dia-gnosi eziologica di MA atipica pu essere ipotizzata solo con ilsostegno dei risultati degli indicatori biologici.

    Esame neurologico somaticoLesame neurologico normale nella MA iniziale. Durante la

    sua evoluzione, allo stadio da moderato a grave della demenza,pu comparire una leggera sindrome extrapiramidale spesso aci-netorigida e con poco tremore. Le crisi di epilessia generalizzatasono possibili durante levoluzione della malattia ma rimangono

    rare e si vericano pi spesso nei pazienti giovani [15]. I disturbipsicocomportamentali come allucinazioni visive, propositi diandamento delirante (ricordi antichi vissuti come contempora-nei), agitazioni o gesti di ostilit, perno di aggressivit, sonoincostanti e compaiono solo negli stadi gi instaurati della malat-tia. I disturbi di andamento psicotico (delirio, allucinazioni) sonodegli elementi di cattiva prognosi e aumentano il rischio di isti-tuzionalizzazione [16].

    Tuttavia, queste manifestazioni non sono, di solito, presenti aglistadi iniziali e leggeri della malattia e devono, allora, condurre adiscutere altre diagnosi. Schematicamente, dei disturbi inaugu-rali del comportamento con alterazioni delle reazioni affettiveed emotive orientano verso una demenza frontotemporale (DFT),dei disturbi inaugurali del linguaggio con agrammatismo o anar-tria orientano verso unafasia progressiva non uente, dei disturbiinaugurali del campo della memoria semantica verbale (che pos-sono presentarsi come unafasia uente) e non verbale orientanoverso una demenza semantica (DS), una sindrome parkinsoniana,delle allucinazioni visive e delle idee deliranti precoci orientanoverso una demenza a corpi di Lewy (DCL), unevoluzione intermit-tente o a scalini che si accompagna a disturbi motori e/o sensorialiorienta verso una demenza vascolare o mista e uninstaurazionerapidamente progressiva fa discutere un meccanismo non neuro-degenerativo, come la malattia di Creutzfeldt-Jakob.

    Al contrario, la depressione e lansia, come anche lapatia,sono frequenti nella MA e si possono osservare in tutti gli stadidellevoluzione.

    Risonanza magnetica cerebraleRisonanza magnetica strutturale: evidenziareunatrofia ippocampale

    Oltre al suo interesse nella diagnosi differenziale della MA,rilevando delle cause non neurodegenerative, la RM informasullatroa cerebrale, in particolare sullatroa delle strutture tem-porali mediali come lippocampo e la corteccia entorinale. NellaMA, latroa misurata alla RM considerata un riesso indi-retto della progressione della patologia tau (DNF) [17]. Latroaippocampale correlata alla gravit del decit della memoriaepisodica [11].

    Latroa corticale diagnosticata con sequenze tridimensio-nali ad alta risoluzione pesate in T1 su ricostruzioni coronaliperpendicolari al grande asse dei lobi temporali. Latroa tempo-rale mediale prende in considerazione lallargamento del cornoventricolare in corrispondenza dellippocampo, latroa ippocam-pale e quella della corteccia entorinale (Fig. 3). Essa pu esserevalutata con delle scale visive e dei metodi semiautomatizzati,che permettono delle misure quantitative riproducibili e pi af-dabili. Le scale visive hanno mostrato che unatroa temporalemediana associata a un alto rischio evolutivo di MA in soggettiMCI [18]. Le misure quantitative osservano unatroa delle strut-ture ippocampali rilevabile n dallo stadio iniziale della MA, cheaumenta con levoluzione (Fig. 4). La perdita di volume ippocam-pale dellordine del 10-15% allo stadio di MCI e, quindi, del15-30% allo stadio di demenza lieve [12]. La sensibilit e la speci-cit della misurazione del volume ippocampale per individuare laMA rispetto a soggetti anziani controllo sono migliori allo stadiodi demenza (80-85%) [13] che allo stadio di MCI (70-80%). Latroaippocampale precede i sintomi clinici ed osservata cinque anniprima della diagnosi, in alcuni studi [19].

    Latroa ippocampale non specica della MA e si pu osservarenellinvecchiamento e in altre cause di demenza, come la demenzadella malattia di Parkinson, la demenza vascolare o, ancora, laDLFT [20]. Ci spiega il fatto che la specicit di questo indicatoreresti bassa rispetto alle altre demenze [20].

    Il tasso di progressione dellatroa ippocampale potrebbe costi-tuire un buon indicatore di diagnosi precoce di MA a causa di unamigliore specicit. Il tasso di progressione annuale dellatroaippocampale di circa il 3-6% per anno nella MA, anche allo sta-dio di MCI, rispetto allo 0,5-2% osservato nel soggetto anzianocontrollo [21, 22].

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    A B

    C

    213

    Figura 3. Risonanza magnetica cerebrale: valutazione visiva dellatroa tem-porale mediana (a-c) (riprodotto con la cortese autorizzazione del CENIR, ICM,AP-HP, Hpital de la Salptrire, Parigi). 1. Fessura coroide; 2. corno ventricolare;3. altezza dellippocampo.

    Tuttavia, la difcolt di applicare queste misure nella pratica cli-nica e lo scarso margine di differenza tra la patologia e la siologiariservano per ora questi strumenti quantitativi essenzialmente allaricerca e agli studi terapeutici.

    Congiuntamente allanalisi dellatroa temporale mediana, ilreperimento, anche visivamente, di unatroa corticale in altreregioni bersaglio della MA, come unatroa parietale, aumenta ilvalore predittivo della diagnosi di MA [23]. Questo il motivo percui sono allo studio altre metodiche di analisi dellatroa corticale,che prendono in considerazione linsieme del nastro corticale epossono migliorare la classicazione diagnostica. Queste tecnichenon sono attualmente utilizzate nella pratica clinica.

    Risonanza magnetica e lesioni vascolariLe sequenze T2 o le sequenze uid attenuated inversion reco-

    very (FLAIR) possono evidenziare una leucopatia (leucoaraiosi)di intensit variabile nella MA. Queste lesioni sono, il pi dellevolte, considerate di natura microvascolare, o aspecica (arte-riosclerosi) o nel quadro di unangiopatia amiloide cerebraleassociata alla MA, e questi due meccanismi non sono esclusiviluno dellaltro. Langiopatia amiloide cerebrale si caratterizza perdelle microemorragie (microbleeds) di topograa lobare super-ciale, delle lacune o microinfarti e, a volte, delle emorragie. Lasequenza RM pesata in eco di gradiente (T2 o T2 EG) trova quitutto il suo interesse [24].

    SPECT e PET-FDG: indicatoretopograco della disfunzioneneuronale

    La tomograa per emissione monofotonica (TEMP), abitual-mente denominata SPECT (scintigraa cerebrale), e la PET-FDGinformano sulla topograa lesionale, considerata, nella MA, comeun segno indiretto dellestensione delle DNF.

    La SPECT si basa sulla misurazione del usso ematico cere-brale regionale, riesso dellattivit neuronale. Nella MA, la SPECTmostra un ipoafusso nelle regioni temporo-parieto-occipitalibilaterali, associato a un rispetto della perfusione delle aree prima-rie, del cervelletto e dei gangli della base. La scintigraa cerebrale utile soprattutto nelle diagnosi iniziali di MA, mostrando unipoafusso delle regioni amigdaloippocampali bilaterali. La preci-sione della diagnosi tra la MA e i soggetti controllo della SPECT, tuttavia, solo del 74% [25]. Lassociazione di unipoperfusioneparietale aumenta la specicit della diagnosi n dallo stadio diMCI [26].

    Lesame in PET-FDG misura il consumo glucidico neuronalecorticale, riesso del metabolismo neuronale corticale a riposo(Fig. 5). La PET-FDG ha le stesse indicazioni della SPECT, conmigliori sensibilit e specicit per la diagnosi precoce di MA.Lo schema di ipometabolismo associato alla MA si caratterizzaper un ipometabolismo della corteccia premotoria e cingolata

    6 EMC - Neurologia

  • Diagnosticare la malattia di Alzheimer I 17-056-A-20

    A B

    C

    Figura 4. Evoluzione dellatroa ippocampale con la gravit della malattia diAlzheimer (riprodotto con la cortese autorizzazione del CENIR, ICM-AP-HP, Hpi-tal de la Salptrire, Parigi).A. Uomo, 55 anni. MMSE (mini mental state examination): 28/30; RL (memo-ria episodica verbale valutata con il test del RL/RI; RL: ricordo libero; RT: ricordototale): 15/48; RT: 33/48. Vol Hipp (volume dellippocampo valutato con la meto-dica SACHA, volume non normalizzato espresso in cm3) S: 3,07; Vol Hipp D: 3,04;LCR (liquido cefalorachidiano) (dosaggio dei bioindicatori del LCR espresso inpg/ml): A42: 282; tau: 324; P-tau: 62; IATI (innotest amyloid tau index): 0,45.B. Donna, 53 anni. MMSE: 20/30; RL: 4/48; RT: 20/48; Vol Hipp S: 2,44; Vol HippD: 2,63; LCR: A: 232; tau: 933; P-tau: 127; IATI: 0,17.C. Donna, 58 anni. MMSE: 6/30; RL e RT non eseguibile; Vol Hipp S 0,66; VolHipp D: 1; LCR: A: 197; tau: 1 145; P-tau: 116; IATI: 0,12.

    posteriore, associato a una relativa conservazione del metaboli-smo delle regioni visive e sensorimotorie e del cervelletto [27]. Unametanalisi ha mostrato una sensibilit e una specicit dell86%per la diagnosi di MA, ma con variazioni molto importanti tragli studi [28]. La sensibilit dellesame PET-FDG per distinguerei soggetti controllo dai pazienti MA dell89-99% e la speci-cit del 60-87% dopo la conferma istologica postmortemdella diagnosi [29]. Gli studi basati sullinteresse della PET-FDG perla diagnosi differenziale della MA con altre demenze neurode-generative mostrano dei risultati variabili. Un ipometabolismoparietale pu, cos, essere osservato anche nelle DLFT [30]. Unipometabolismo nella corteccia cingolata posteriore, nel precu-neo e nelle aree associative temporoparietali nei pazienti MCI associato a un rischio di evoluzione verso una MA. Inne,lipometabolismo precede la comparsa dei sintomi clinici, inparticolare quando localizzato nel precuneo e nel cingoloposteriore.

    Indicatori siopatologicidella malattia di Alzheimer

    Bioindicatori del liquido cefalorachidianoDenizione

    I principali indicatori biologici del LCR attualmente disponi-bili per la diagnosi della MA sono la proteina tau totale (tau)e la proteina tau fosforilata (P-tau 181 e P-tau 231) e i peptidi -amiloidi A1-40 e A1-42 [31].

    Proteina tau e P-tauUn aumento della concentrazione della proteina tau totale

    considerato un riesso di lisi neuronale (morte neuroassonale) inmodo aspecico. Laumento della concentrazione della proteinatau fosforilata associato alla formazione delle DNF e, per questo

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  • I 17-056-A-20 Diagnosticare la malattia di Alzheimer

    A B

    C DFigura 5. Immagini amiloidi alla PET-PIB (tomograa per emissione di positroni con il Pittsburgh compound B). Sezioni assiali, coronali e sagittali di distri-buzione del PIB alla PET (riprodotto con la cortese autorizzazione del Service hospitalier Frdric-Joliot, Orsay, CEA [tude ImaBio3, PHRC 2010 e Biomage,ANR ANR-07-LVIE-002-01]).A, C, E, G. Soggetto controllo.B, D, F, H. Soggetto Alzheimer. La ssazione del ligando PIB prevale nelle regioni prefrontali e parietali e nel precuneo.

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  • Diagnosticare la malattia di Alzheimer I 17-056-A-20

    E F

    G HFigura 5. (seguito) Immagini amiloidi alla PET-PIB (tomograa per emissione di positroni con il Pittsburgh compound B). Sezioni assiali, coronali e sagittalidi distribuzione del PIB alla PET (riprodotto con la cortese autorizzazione del Service hospitalier Frdric-Joliot, Orsay, CEA [tude ImaBio3, PHRC 2010 eBiomage, ANR ANR-07-LVIE-002-01]).A, C, E, G. Soggetto controllo.B, D, F, H. Soggetto Alzheimer. La ssazione del ligando PIB prevale nelle regioni prefrontali e parietali e nel precuneo.

    motivo, pi specico della MA. Vari siti di fosforilazione sonostati identicati con tecniche immunochimiche (la treonina 231,la serina 199 e la treonina 181). Queste tre isoforme sono misura-bili nel LCR con degli anticorpi monoclonali, ma, ormai, il piutilizzato il dosaggio di P-tau 181. Nella MA, degli studi neuro-patologici (postmortem o biopsia cerebrale) hanno mostrato chele concentrazioni della proteina tau totale e P-tau sono correlate alnumero delle DNF [32]. Inoltre, nella MA, le concentrazioni di tau eP-tau sono correlate alla gravit dellatroa ippocampale misuratacon RM [33, 34].

    Peptide A42Il peptide amiloide A42 misurabile nel LCR e nel plasma

    nella sua forma detta solubile (monomero e oligomero). Altri pep-tidi A sono misurabili nel LCR di pazienti Alzheimer, lA40 elA38 (peptidi costituiti da 40 e 38 aminoacidi). Il peptide A42 considerato il pi coinvolto nella cascata amiloide della MA,a causa della sua forte capacit di aggregazione che conduce pifacilmente alla formazione della placca amiloide. Il dosaggio delpeptide A42 nel LCR permette di avere un riesso indiretto del

    carico amiloide intracerebrale. stato anche dimostrato, con deglistudi postmortem, che il dosaggio della proteina A42 correlatoai numeri di placche amiloidi [32, 34, 35]. Questi risultati sono staticonfermati su delle biopsie corticali [34].

    Metodo di dosaggioLa metodica pi comunemente utilizzata per il dosaggio di que-

    sti differenti indicatori nel LCR una metodica Elisa (enzymelinked immunosorbent assay) a doppio sandwich. Lindividuazionee la quanticazione dei diversi indicatori sono possibili grazieallutilizzo di anticorpi monoclonali e specici di ciascun indi-catore. Questa metodica permette, a partire da mezzo millilitrodi LCR, di misurare il peptide A42, la proteina tau totale e laproteina tau fosforilata in posizione 181. disponibile anche unaseconda metodica basata sulla tecnologia multiplex. Contraria-mente ai metodi Elisa, i metodi multiplex permettono di misurarei diversi indicatori in una sola volta, permettendo un guadagnodi tempo non trascurabile. Per mancanza di standardizzazione, irisultati ottenuti con questi due metodi non possono essere con-frontati e i valori frequenti sono diversi.

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  • I 17-056-A-20 Diagnosticare la malattia di Alzheimer

    Tabella 3.Prolo laboratoristico del liquido cefalorachidiano suggestivo di malattiadi Alzheimer.

    Riduzione del dosaggio del peptide A associata a un innalzamentodel dosaggio delle proteine T-tau e P-tau

    Indice di IATI a < 0,8 (Francia)

    Rapporto tau/A42 > 1,15 (assenza di norma internazionale) [83]

    Fosfo tau/A42 > 0,2 (assenza di norma internazionale) [83]

    a IATI (innotest amyloid tau index) = A42/(240 + 1,18 tau).

    Prolo biologico tipico della malattiadi Alzheimer (Tabella 3)

    Il prolo biologico del LCR tipico della MA associa una dimi-nuzione del peptide A42 a un aumento delle proteine tau totalee fosforilata, con una sensibilit e una specicit per la dia-gnosi della MA che si situa tra l80% e il 90% nellinsieme deglistudi [36, 37]. In uno studio con conferma diagnostica mediantelesame istologico, lo studio combinato dei bioindicatori espressodal rapporto P-tau/A42 aveva una sensibilit del 91,6% e unaspecicit dell85,7% per la diagnosi di MA, anche allo stadio diMCI [32]. Uno studio longitudinale su una durata di cinque anniha dimostrato che lanalisi combinata dei tre indicatori (A42,tau e P-tau) su un LCR prelevato alla prima visita aveva unasensibilit del 95% e una specicit dell83% per rilevare la MAallinterno di una popolazione MCI [37]. Lo studio recente di DeMeyer et al. [38] ha confortato questi risultati. Questo studio hacompreso 416 soggetti (114 soggetti normali, 200 pazienti affettida un MCI e 102 pazienti MA) del database nordamericano ADNI(Alzheimers Disease Neuroimaging Initiative). Lanalisi dei daticlinici e biologici con un modello statistico di probabilit dimo-stra che il rapporto A42/P-tau181 permetterebbe una diagnosidi MA prodromica con una sensibilit del 94% allinterno di unapopolazione che ha una diagnosi confermata dalla neuropatologiae del 100% per i pazienti MCI che hanno sviluppato clinicamenteuna MA nel follow-up evolutivo.

    Se una diminuzione del dosaggio del peptide amiloide neces-saria per ipotizzare la diagnosi eziologica di MA, lanalisicombinata dei bioindicatori a offrire la migliore pertinenza dia-gnostica. In uno studio recente basato su 110 soggetti MCI (MMSmedio: 26,3), tutti con una riduzione del dosaggio del peptideamiloide 1-42 nel LCR e seguiti per 2,2 anni (0,4-5 anni), durantequesto periodo, 63 pazienti su 110, ossia il 57% dei soggetti MCI,sono progrediti verso una demenza di tipo MA. Gli indicatori diprevisione di unevoluzione verso una demenza di tipo MA sono:laumento della proteina tau (hazard ratio [HR]: 2,3; intervallo dicondenza [IC] (95%): 1,1-4,6; p = 0,03), laumento della proteinaP-tau (HR: 3,5; IC (95%): 1,3-9,2; p = 0,01) e latroa ippocampale(HR: 2,5; IC (95%): 1,1-5,6; p = 0,02). Per i soggetti che hanno allostesso tempo un aumento della proteina tau e unatroa ippocam-pale, lHR di 7,3 (IC [95%]: 1,0-55,9; p = 0,06) [39].

    In Francia, linnotest amyloid tau index (IATI) denito con ilrapporto A42/(240 + 1,18 tau) [40] il rapporto utilizzato picomunemente. Un punteggio di IATI inferiore a 1 sarebbe statoproposto come suggestivo di una MA, ma, data lelevata incidenza(31%) dei soggetti controllo senza lesione cognitiva che hannoquesto prolo biologico [41], questo cut-off sembra poco specico.Per tale ragione, un indice inferiore a 0,8 la soglia raccomandatain Francia [31].

    Diagnosi differenziale con le degenerazioni lobarifrontotemporali e altre patologie (Tabella 4)

    Le DLFT includono le DFT, le DS e le afasie primarie progres-sive (APP) non uenti. I meccanismi siopatologici delle DLFTsono differenti da quelli della MA. per questo che lanalisi com-binata dei bioindicatori del LCR permette di differenziare la MAdalle DLFT, quale che sia il sottotipo, con unottima sensibilite specicit. In una serie di pazienti con una diagnosi certa perconferma neuropatologica o genetica, il rapporto P-tau/A42 eralindice pi pertinente per distinguere le due patologie con unasensibilit del 79% e una specicit del 96,6% [42]. Altri studi cli-

    Tabella 4.Schema del prolo dei bioindicatori del liquido cefalorachidiano [43, 47].

    A42 Tau P-tau

    MA tipica o atipica DLFT = o = o =DCB = o = o = o VaD = o = =CJ = o = o leggera PSP = = =

    Psi = = =

    MA: malattia di Alzheimer; DLFT: demenza lobare frontotemporale; DCB:degenerazione corticobasale; VaD: demenza vascolare; CJ: malattia diCreutzfeldt-Jakob; Psi: malattie psichiatriche; PSP: paralisi sopranucleare pro-gressiva.

    nici hanno mostrato dei risultati simili, con il rapporto P-tau/Ao tau/A che discrimina la MA dalle DLFT (DFT e DS), con unasensibilit e una specicit vicine all80-90% [43, 44].

    Occorre notare che la riduzione isolata di A42 nel LCR si puosservare in condizioni siologiche [45] o in altre patologie, comela DCL, le demenze vascolari, le DS o, ancora, le DFT [46, 47]. NelleDCL, uno studio istologico ha dimostrato che la presenza di plac-che amiloidi inuenza il dosaggio di A42 nel LCR [48]. Le variantidi DCL con placche amiloidi hanno una concentrazione di A42pi bassa rispetto alle varianti di DCL senza placche amiloidi, ela riduzione di questo indicatore simile a quella osservata nellaMA. Cos, una riduzione isolata dellA42 nel LCR necessaria mainsufciente per porre una diagnosi biologica di MA.

    Analogamente, un aumento isolato del dosaggio della proteinatau si pu osservare in altre malattie neurodegenerative o in eventilesionali cerebrali acuti, come i traumi cranici e gli accidentivascolari cerebrali (AVC), e nella malattia di Creutzfeldt-Jakob [36].Linnalzamento della proteina tau , il pi delle volte, conside-rato un indicatore non specico di lisi neuronale [36]. Occorrenotare che, il pi delle volte, la concentrazione della proteinatau fosforilata rimane entro i valori normali, nella malattia diCreutzfeldt-Jakob e negli AVC [36].

    Individuare le forme atipiche della malattiadi Alzheimer

    Gli studi neuropatologici hanno dimostrato che esistono delleforme atipiche focali di MA, senza amnesia grave, e che nonrispondono, quindi, ai criteri fenotipici tipici della malattia. Que-ste forme atipiche comprendono le APP non uenti, le APP nonuenti di tipo logopenico, le atroe corticali posteriori e le variantifrontali di MA [8, 49, 50]. In questi esordi focali atipici di MA, il de-cit mnesico, quando compare, si verica solo secondariamente enon mai in primo piano nel quadro clinico. Nelle atroe corticaliposteriori, una diagnosi istologica di MA posta in pi dell80%dei casi [49, 51, 52]. Nelle APP, una diagnosi di MA posta in pi del60% dei casi [5355]. Finora, queste forme atipiche di MA eranosottostimate, in quanto la diagnosi si basava unicamente sullaconferma neuropatologica postmortem. Lutilizzo dei nuovi indi-catori siopatologici della MA permette ormai di ipotizzare unadiagnosi eziologica prima del decesso [53, 56].

    Secondo gli studi, un prolo biologico di MA (denito daun rapporto P-tau/A42 > 0,211) pu essere osservato nel 60%dei pazienti APP (16/26 pazienti) e tra il 60% e il 100% deipazienti ACP (9/15 pazienti) [43, 57]. Lequipe lionese, utilizzandocome classicazione biologica lassociazione T-tau superiore a350 pg/ml, P-tau181 superiore a 60 pg/ml e A42 inferiore a500 pg/ml, ha osservato un prolo biologico di MA nella quasitotalit del gruppo di pazienti ACP (20/22, ossia il 90% deipazienti) [58].

    Immagini amiloidi alla tomografiaper emissione di positroni

    Le immagini amiloidi alla PET permettono unanalisivisiva e quantitativa, in vivo, del deposito amiloide brillare

    10 EMC - Neurologia

  • Diagnosticare la malattia di Alzheimer I 17-056-A-20

    intracerebrale [59]. Il ligando PIB, un analogo della tioavina T, il tracciante attualmente pi utilizzato e meglio validato.Gli studi neuropatologici hanno mostrato che la ssazione delligando fortemente correlata alla quantit di placche amiloidi,ma anche al deposito amiloide brillare diffuso e allangiopatiacerebrale amiloide, senza ssazione delle DNF [53, 60, 61]. Unostudio recente suggerisce che il ligando PIB marca maggiormentei depositi diffusi di A rispetto alle placche neuritiche [62]. Lamisura di ritenzione del PIB correlata anche con il dosaggio delpeptide amiloide nel LCR [63]. Le immagini amiloidi alla PET nonforniscono alcuna informazione sulla patologia tau.

    Lindice globale di ssazione del PIB corrisponde al tasso di s-sazione misurato nel nastro corticale, normalizzato con il valoremisurato nel cervelletto (regione di interesse di riferimento utiliz-zata nelle forme sporadiche di MA, considerando che il cervelletto risparmiato no a uno stadio avanzato della MA). Un indiceglobale superiore a 1,4 considerato patologico (PET-PIB dettapositiva) e signica che la ritenzione del ligando nella corteccia almeno 1,4 volte superiore rispetto a quella del cervelletto (Fig. 5).

    La sensibilit diagnostica della PET-PIB per distinguere i malatiMA dai controlli del 90% circa e la specicit del 73-96% [64]. Unesame PET-PIB positivo permette di distinguere i soggetti MCI cheevolveranno verso una demenza di tipo MA dai soggetti MCI sta-bili [65, 66]. Le regioni pi discriminanti per distinguere i pazientiMCI-MA dai controlli sarebbero la corteccia frontale dorsola-terale e temporale e il cingolato posteriore [6567]. La topograae lintensit della ssazione del ligando non sono correlate aisegni clinici ed evolvono assai poco, se lesame ripetuto neltempo [57, 63].

    Occorre notare che un aumento della ssazione del PIB nonsegna necessariamente una MA e pu anche osservarsi nella DCL,nella demenza della malattia di Parkinson e nellangiopatia ami-loide cerebrale [68, 69].

    Inoltre, una ssazione del ligando pu essere valutata in sog-getti controllo senza decit cognitivo. Gli studi hanno descrittotra il 20% e il 33% dei soggetti PET-PIB positivi nei soggetticontrollo [70, 71]. Degli studi longitudinali suggeriscono che i sog-getti asintomatici che hanno un esame PET-PIB positivo hannoun rischio aumentato di comparsa di fragilit cognitiva [72, 73].Lipotesi che le immagini amilodi rileverebbero la MA a unostadio asintomatico, poich il deposito amiloide si instaura primadella comparsa dei sintomi [74]. Tuttavia, la ssazione del ligandoamiloide in soggetti asintomatici non ha necessariamente unvalore patologico e potrebbe anche essere il riesso di placcheamiloidi associate allinvecchiamento [29, 75].

    I limiti dellutilizzo del PIB derivano dal fatto che esso mar-cato con un isotopo a emivita molto breve: il carbonio (C) 11(emivita di 20 minuti), il che impone una lavorazione estempo-ranea e richiede una grande infrastruttura (ciclotrone e laboratoridi radiochimica). I ligandi amiloidi uorati, come il orbetapir(AV45), il orbetaben (AV1) o il umetamolo, rendono le imma-gini amiloidi alla PET pi accessibili del PIB (ssato al C11) poichessi sono marcati con un isotopo a emivita pi lunga, il uoro18 (emivita di 2 ore circa), e, allo stesso modo del FDG, questiligandi possono essere fabbricati a distanza in centri di produ-zione. Il orbetapir ha ricevuto il consenso della FDA negli StatiUniti per unutilizzazione clinica e un consenso anche pi recentedellagenzia europea. La soglia di ritenzione considerata positivanon ancora denita in modo consensuale (indice di ritenzionecorticale normalizzato al cervelletto > 1,1) [76]. Occorre, tuttavia,notare che, bench il orbetapir si ssi sulle stesse sedi del PIB, lasua afnit pi bassa. Ci pu spiegare il fatto che la percentualedi pazienti MA che hanno una diagnostica per immagini positivacon il orbetapir (tra il 75% e l85%) sia pi bassa che con il PIB.Lanalisi visiva meno discriminante (76% di immagini positivenella MA) rispetto allanalisi quantitativa [77].

    Diagnosi geneticadella malattia di Alzheimer

    Nella stragrande maggioranza, le forme di MA sono denite spo-radiche, vale a dire senza una trasmissione mendeliana classica.

    La scoperta di mutazioni responsabili delle forme autosomichedominanti e, quindi, monogeniche della malattia resta eccezio-nale (meno dell1% dei casi). Essa pi frequente nella fascia detdai 40 ai 60 anni, che valutata in Francia pari a 41 su 100 000e nella quale il 13% delle forme genetico autosomico domi-nante. Quando la storia clinica compatibile con una modalitdi trasmissione autosomica dominante e let di esordio infe-riore ai 60 anni, una mutazione genetica riconosciuta in circal80% dei casi. Ci corrisponde a meno di 1 000 casi in Francia.Le mutazioni isolate sono localizzate sul gene dellAPP (proteinaprecursore dellamiloide) nel 15% dei casi, sul gene della presini-lina 1 (PS1) nel 65% dei casi o sul gene della presinilina 2 (PS2)pi eccezionalmente [6]. Queste mutazioni hanno in comune ilfatto di provocare uniperproduzione del peptide amiloide, inparticolare A42, che implicato nella genesi della malattia. stata descritta unassociazione della forma della MA con muta-zione della PS1 e una paraparesi spastica. Anche SORL1 statoidenticato come causa rara genetica di MA a esordio tardivo,intervenendo nellinterazione tra lAPP e la gammasecretasi [78].La ricerca di una mutazione genetica si pu realizzare solo dopola rma di un consenso informato specico. Nelle situazioni incui la richiesta proviene da un parente asintomatico, la ricerca ipotizzabile solo nel quadro di una consulenza genetica mul-tidisciplinare, in accordo con le regole etiche e secondo delleprocedure codicate.

    Inne, pi recentemente stata scoperta, in una famiglia islan-dese, una mutazione del gene dellAPP che protegge dalla MA edal declino cognitivo. La mutazione situata in una parte delgene bersaglio della BACE1 (betasecretasi) e ridurrebbe, cos, laproduzione del peptide A1-42 tossico [79].

    Il principale fattore di rischio genetico lAPOE4, che sembraavere un ruolo nella clearance del peptide amiloide. I soggettiportatori di due alleli E4 hanno un rischio sette volte maggioredi sviluppare la MA rispetto ai portatori di alleli E3 [78]. Sono statiidenticati altri fattori di rischio genetici, ma il loro rischio rela-tivo resta modesto e non possono contribuire alla diagnosi diMA.

    Occorre notare che le mutazioni del gene della proteina tausono responsabili di taupatie, come la degenerazione cortico-basale e alcune forme di DFT, ma non sono mai responsabili diMA.

    Nuovi criteri diagnosticidella malattia di Alzheimer

    I nuovi strumenti diagnostici hanno condotto a ridenire laMA, considerando la possibilit di porre una diagnosi allo sta-dio di MCI. Questi criteri propongono un grado di probabilitdella diagnosi secondo la concordanza dei risultati dei bioindica-tori o la loro accessibilit (Tabella 5). Dal momento che i cut-off dipositivit o di negativit degli indicatori non sono, attualmente,determinati in maniera consensuale, gli autori integrano la pos-sibilit che i risultati degli esami non permettano di discerneretra positivo o negativo e restino dubbi o indeterminati.Analogamente, questi criteri includono la possibilit chelesame non sia disponibile o realizzabile e sia quindi nontestato.

    Secondo questi criteri, la diagnosi di MA ha una probabilit ele-vata quando i risultati degli esami sono analizzabili e coerenti euna probabilit intermedia se questo non il caso. Fatto interes-sante, se i risultati sono negativi, la diagnosi di MA non deve essereposta e si deve proseguire il bilancio verso altre piste eziologiche.

    I recenti lavori dimostrano che lanalisi coniugata di que-sti indicatori diagnostici aumenta il valore della diagnosi diMA allo stadio di MCI. Cos, lo studio combinato del volumedellippocampo e dei bioindicatori del LCR permette una classi-cazione diagnostica migliore rispetto a questi indicatori testatiseparatamente [80].

    Il fatto essenziale di questi nuovi criteri che la diagnosi didisturbo cognitivo leggero dovuto alla MA non pu essere postasenza argomenti laboratoristici.

    EMC - Neurologia 11

  • I 17-056-A-20 Diagnosticare la malattia di Alzheimer

    Tabella 5.Criteri diagnostici del National Institute of Aging.

    Diagnosi della malattia di Alzheimer (MA) allo stadio di MCI

    Categoria diagnostica Probabilit della dg eziologica di MA BI A(TEP o LCR A)

    BI neurodegenerativo(FDG, RMN, LCR-tau e P-tau)

    MCI diagnosi sindromica (senza precisione eziologica) Non informativo Contraddittori o indeterminati o non testati

    MCI dovuto alla MA (dg di probabilit intermedia) Intermedia Positivi Non testati

    Non testati Positivi

    MCI dovuto alla MA (dg di probabilit elevata) Elevata Positivi Positivi

    MCI probabilmente non dovuto alla MA Debole Negativi Negativi

    Diagnosi di MA allo stadio di demenza

    Probabile MA allo stadio di demenza

    Su criteri clinici Non informativo Contraddittori, nonconclusivi, non testati

    Con argomenti a favore di un meccanismosiopatologico di MA

    Intermedia Non testati o indeterminati Positivi

    Intermedia Positivi Non testati o indeterminati

    Elevata Positivi Positivi

    Probabile MA con presentazione clinica atipica

    Su criteri clinici Non informativo Contraddittori, nonconclusivi, non testati

    Con argomenti a favore di un meccanismosiopatologico di MA

    Elevata, ma non esclude altrecause

    Positivi Positivi

    Demenza probabilmente non dovuta alla MA Debole Negativi Negativi

    MCI: mild cognitive impairment; dg: diagnosi; BI: bioindicatore; PET: tomograa per emissione di positroni; LCR: liquido cefalorachidiano; FDG: urodesossiglucosio;RM: risonanza magnetica; BI A: bioindicatore di deposito amiloide intracerebrale; BI neurodegenerativo: bioindicatore di disfunzione o morte neuronale di origineneurodegenerativa.

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    Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Sarazin M, Hamelin L, Lamari F, Bottlaender M. Diagnosticare la malattia di Alzheimer. EMC -Neurologia 2014;14(2):1-14 [Articolo I 17-056-A-20].

    Disponibile su www.em-consulte.com/itAlgoritmi Iconograa Video- Documenti Informazioni Informazioni Autovalutazione Casodecisionali supplementare animazioni legali per il paziente supplementari clinico

    14 EMC - Neurologia

    Diagnosticare la malattia di AlzheimerContesto: integrare gli indicatori biologici alliter clinicoFisiopatologia ed espressione clinica della malattiaClassificazione degli strumenti diagnostici Strumento neuropsicologico e valutazione clinicaSindrome amnesica come indicatore della lesione ippocampaleLesione delle funzioni strumentali ed esecutiveAtipie clinicheEsame neurologico somatico

    Risonanza magnetica cerebraleRisonanza magnetica strutturale: evidenziare unatrofia ippocampaleRisonanza magnetica e lesioni vascolari

    SPECT e PET-FDG: indicatore topografico della disfunzione neuronaleIndicatori fisiopatologici della malattia di AlzheimerBioindicatori del liquido cefalorachidianoDefinizioneProteina tau e P-tauPeptideA42Metodo di dosaggio

    Profilo biologico tipico della malattia di Alzheimer Diagnosi differenziale con le degenerazioni lobari frontotemporali e altre patologie Individuare le forme atipiche della malattia di Alzheimer

    Immagini amiloidi alla tomografia per emissione di positroni

    Diagnosi genetica della malattia di AlzheimerNuovi criteri diagnostici della malattia di Alzheimer

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