Diagnosticare la malattia di Alzheimer

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<ul><li><p> I 17-056-A-20</p><p>Diagnosticare la malattia di AlzheimerM. Sarazin, L. Hamelin, F. Lamari, M. Bottlaender</p><p>Il numero di pazienti dementi stimato pari a 24 milioni di individui nel mondo, dei quali la maggio-ranza affetta da una malattia di Alzheimer (MA). stato realizzato uno sforzo crescente per contrastarelespansione della malattia. Questo ha permesso di comprendere meglio la siopatologia della malattia edi sviluppare nuovi strumenti diagnostici in grado di individuare, in vivo, i meccanismi biologici. Tale arse-nale clinico permette, ormai, di porre una diagnosi n dallo stadio iniziale della malattia, basandosi, altempo stesso, su degli indicatori clinici neuropsicologici e di neuroradiologia (risonanza magnetica [RM],medicina nucleare) e su degli strumenti laboratoristici (bioindicatori del liquido cefalorachidiano [LCR] eimmagini amiloidi alla tomograa per emissione di positroni [PET]), che informano sulleziologia. Questoiter clinicobiologico ha portato a ridenire i criteri della diagnosi di MA. Questi strumenti biologici per-mettono anche di pensare alla malattia diversamente, riferendosi non pi unicamente allidenticazionedi una sindrome clinica ma anche allidenticazione del processo siopatologico sottostante. Questoragionamento biologico tiene conto delle due vie patologiche proteiche principali associate alla malattia,quella della proteina amiloide che porta alle placche amiloidi, che si instaurano parecchi anni prima deisintomi, e quella della proteina tau, che conduce alla formazione delle degenerazioni neurobrillari eassociate ai segni clinici. 2014 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.</p><p>Parole chiave: Alzheimer; Diagnosi; Bionidicatori; MCI</p><p>Struttura dellarticolo</p><p> Contesto: integrare gli indicatori biologici alliter clinico 1 Fisiopatologia ed espressione clinica della malattia 2 Classificazione degli strumenti diagnostici 2 Strumento neuropsicologico e valutazione clinica 4</p><p>Sindrome amnesica come indicatore della lesione ippocampale 4Lesione delle funzioni strumentali ed esecutive 5Atipie cliniche 5Esame neurologico somatico 5</p><p> Risonanza magnetica cerebrale 5Risonanza magnetica strutturale: evidenziare unatroaippocampale 5Risonanza magnetica e lesioni vascolari 6</p><p> SPECT e PET-FDG: indicatore topografico della disfunzioneneuronale 6</p><p> Indicatori fisiopatologici della malattia di Alzheimer 7Bioindicatori del liquido cefalorachidiano 7Immagini amiloidi alla tomograa per emissione di positroni 10</p><p> Diagnosi genetica della malattia di Alzheimer 11 Nuovi criteri diagnostici della malattia di Alzheimer 11</p><p> Contesto: integraregli indicatori biologici alliterclinico</p><p>Da pi di 25 anni, la diagnosi della malattia di Alzheimer(MA) si basa sui criteri clinici del National Institute of Neu-rological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS)e dellAlzheimers Disease and Related Disorders Association(ADRDA). Questi criteri propongono tre livelli di certezza diagno-stica: la diagnosi denitiva se la diagnosi clinica confermata</p><p>dallesame neuropatologico; la diagnosi probabile se la sindrome clinica tipica ma senza</p><p>una conferma neuropatologica; la diagnosi possibile se la sindrome clinica atipica ma senza</p><p>altra alternativa diagnostica apparente e malgrado lassenza diuna conferma neuropatologica [1].Secondo questa denizione, il quadro clinico tipico di MA</p><p>associa un decit della memoria episodica di instaurazione pro-gressiva alla lesione di almeno un altro settore cognitivo ea possibili sintomi neuropsichiatrici, inducendo una ripercus-sione nella vita sociale e nellautonomia della vita quotidiana.I criteri NINCDS-ADRDA propongono la realizzazione di esamidi neuroradiologia (TC o risonanza magnetica [RM] cerebrale)per escludere altre cause di sindrome demenziale, come dellelesioni vascolari, tumorali, infettive o, ancora, inammatorie. Gli</p><p>EMC - Neurologia 1Volume 14 &gt; n2 &gt; maggio 2014http://dx.doi.org/10.1016/S1634-7072(14)67223-8</p></li><li><p>I 17-056-A-20 Diagnosticare la malattia di Alzheimer</p><p>strumenti laboratoristici specici di MA, che non erano ancoranoti allepoca dellelaborazione di questi criteri, non erano evi-dentemente richiesti. La sensibilit e la specicit dei criteridella NINCDS-ADRDA per distinguere i soggetti che hanno unademenza dovuta alla MA dai soggetti senza demenze si situanointorno all80%, ma la loro pertinenza per distinguere la MA dallealtre demenze modesta (23-88%) [2, 3].</p><p>Uno dei limiti di questi criteri di essere applicabili solo allostadio clinico della sindrome demenziale. Ora, rapidamenteapparso necessario identicare la MA a uno stadio iniziale, stadioche precede la sindrome demenziale e che si presenta sotto formadi un disturbo cognitivo leggero (denominato comunemente mildcognitive impairment [MCI]) di tipo amnesico. A questo stadio, ladiagnosi difcile, in quanto i sintomi restano discreti e pos-sono confondersi con altri processi eziologici patologici o, anche,siologici.</p><p>La scoperta degli indicatori biologici, riesso delle lesioni neuro-patologiche caratteristiche della malattia, ha permesso di superarelostacolo della diagnosi precoce. La possibilit di basare il ragio-namento diagnostico su degli indicatori siopatologici, come ibioindicatori del LCR e le immagini amiloidi alla tomograa peremissione di positroni con il Pittsburgh compound B (PET-PIB), haaperto il campo della diagnosi eziologica, facendo uscire la MAdalla semplice descrizione fenotipica clinica, che rappresentava,no ad allora, la sola base della diagnosi [1]. Liter diagnosticodella MA , cos, evoluto verso un iter clinicobiologico. Questoapproccio combinato clinico, di neuroradiologia e laboratoristicopermette di migliorare la qualit della diagnosi n dallo stadiodi MCI. Ci ha condotto i gruppi di lavoro della National Insti-tute of Aging-Alzheimers Association (NIA-AA) a pubblicare, nel2011, nuovi criteri diagnostici della MA adattati tanto allo stadiodi demenza che allo stadio di MCI della MA, includendo i nuoviindicatori biologici/siopatologici [4, 5].</p><p> Fisiopatologia ed espressioneclinica della malattia</p><p>Il nuovo approccio alla diagnosi di MA si basa sullutilizzodei bioindicatori della MA. Questi consentono di identicare ilprocesso eziologico associato ai sintomi. , quindi, importanteriassumere qui le basi della siopatologia della MA e la loro inter-pretazione in vivo.</p><p>Le principali lesioni neuropatologiche osservate nel corso dellaMA possono essere schematicamente suddivise in tre catego-rie: le degenerazioni neurobrillari (DNF), che sono dovuteallaccumulo intracellulare di proteina tau (tubulin-associated unit)anormalmente fosforilata, i depositi extracellulari di peptide A(peptide beta-amiloide1-42) e le perdite sinaptiche o neuronali. Laplacca neuritica (o placca senile) una lesione composita, checomprende allo stesso tempo un deposito di peptide A (il cuore)e delle lesioni neurobrillari (la corona). La MA si accompagna aunangiopatia amiloide cerebrale in grado variabile e a una rea-zione inammatoria e immunitaria spontanea alla periferia delleplacche amiloidi.</p><p>Le DNF sono composte da depositi di coppie di lamentielicoidali costituiti da proteine tau anormalmente fosforilate. Dif-ferenti isoforme della proteina tau sono normalmente presentinelle cellule e negli assoni. Queste proteine sono associate aimicrotubuli del citoscheletro e svolgono un ruolo nel mante-nimento dellarchitettura neuronale e nel trasporto vescicolarelungo gli assoni. Liperfosforilazione della proteina tau modicaqueste capacit funzionali. Dissociandosi dai microtubuli, que-sti ultimi non assicurano pi la loro funzione di mantenimentodellarchitettura neuronale, portando, cos, alla morte neuronale.Le DNF si instaurano in modo progressivo seguendo uno schematopograco ben determinato. Le DNF si osservano inizialmentenelle aree entorinale e transentorinale, situate sulla quinta circon-voluzione temporale (giro paraippocampale) e, poi, interessanolippocampo, per raggiungere, inne, lisocorteccia(le aree asso-ciative multimodali, quindi le aree unimodali e, inne, le areesensoriali primarie). La topograa delle DNF costituisce un indicepreciso dello stadio di gravit della MA, denita in sei stadi rag-</p><p>Stadio preclinico MA allo stadiodi demenza</p><p>MA allostadio di MCI</p><p>Integrit neuronale</p><p>Placche amiloidi</p><p>Groviglioneurofibrillare</p><p>Massimo</p><p>Minimo</p><p>Figura 1. Cronologia delle lesioni e conseguenze cliniche [81]. MA:malattia di Alzheimer; MCI: mild cognitive impairment.</p><p>gruppati a due a due (stadi entorinali, limbici e isocorticali) [3]. Isintomi clinici della MA sono correlati alla topograa delle DNF.</p><p>Nella pratica clinica, i principali bioindicatori, considerati ilriesso indiretto della patologia tau (DNF), si basano sul dosaggionel liquido cefalorachidiano della proteina tau totale (tau) e delleisoforme della proteina tau fosforilata (P-tau 181 e P-tau 231).</p><p>I depositi amiloidi derivano dallaccumulo del peptide ami-loide A1-42 (A42) derivante dallazione proteolitica dellebeta- e, quindi, delle gamma-secretasi sulla proteina precursoredellamiloide (APP) transmembrana. Questa via, detta amiloido-gena, porta alla formazione di peptidi, estremamente idrofobi,dapprima sotto forma di monomeri, che si aggregano in oligo-meri, poi in polimeri, assumendo, allora, un aspetto beta a piegheche costituiscono le placche amiloidi intracerebrali. Le fasi di pro-gressione delle placche amiloidi, descritte da Thal et al. [6], nonseguono lo stesso schema di progressione descritto per le DNF [6]. Ildeposito amiloide inizia nel neocortex (fase 1) e progredisce versolippocampo (fase 2), i nuclei grigi (fase 3) e il tronco cerebrale(fase 4), no al cervelletto (fase 5). Contrariamente alle DNF, i sin-tomi clinici non sono correlati alla topograa e alla gravit delleplacche amiloidi.</p><p>Nella pratica clinica, i principali bioindicatori consideratiriesso indiretto della patologia amiloide (A42) si basano suldosaggio del peptide A42 nel LCR e sulle immagini amiloidialla PET. I ligandi utilizzati, derivati della tioavina T, si ssanosul peptide A pieghettato brillare, sulle placche amiloidi e, pimodestamente, sullangiopatia amiloide. Il ligando pi utilizzato il PIB marcato con 11C (richiede un ciclotrone a causa della breveemivita del tracciante radioattivo). Dei ligandi uorati, come il18F-AV-45 (orbetapir), sono ormai sviluppati e pi facilmenteaccessibili [7].</p><p>Per molti, il meccanismo centrale della malattia si basa sullaproduzione e sullaccumulo anormale di peptide A, che indica iltermine di cascata amiloide. , tuttavia, la patologia tau (DNF)a essere allorigine della comparsa dei sintomi clinici e della loroprogressione. Gli stadi di progressione delle DNF sono correlati aisintomi cognitivi, mentre si osserva una scarsa evoluzione dellapatologia amiloide (valutata alla PET-PIB) allo stadio sintomaticodella malattia (Figg. 1, 2).</p><p> Classicazione degli strumentidiagnostici (Tabella 1)</p><p>Gli strumenti diagnostici sono stati innanzitutto classicatisecondo un principio semplice e vicino alle nostre pratiche cli-niche in: indicatori topograci, che includono la neuropsicologia, la RM</p><p>strutturale (atroa corticale) e gli esami in single photon emis-sion computed tomography (SPECT) o tomograa per emissionedi positroni al uorodesossiglucosio (PET-FDG);</p><p> indicatori siopatologici, che includono i bioindicatori del LCRe la diagnostica per immagini amiloide [8].</p><p>2 EMC - Neurologia</p></li><li><p>Diagnosticare la malattia di Alzheimer I 17-056-A-20</p><p>Questa classicazione suggerisce che la prima fase dia-gnostica quella dellidenticazione del fenotipo clinico,che permette di identicare uno schema sindromico anato-moclinico tipico della MA, denito allo stadio iniziale dauna sindrome ippocampale cognitiva e da unatroa tem-porale mediana alla RM. Gli indicatori siopatologici inter-vengono in un secondo tempo per confermare la diagnosieziologica.</p><p>La classicazione pi recente degli strumenti diagnostici pro-pone di classicare linsieme degli indicatori in funzione del loro</p><p>bersaglio siopatologico. Il principio di distinguere i bioindi-catori che riettono la patologia amiloide dai bioindicatori cheriettono la neurodegenerazione neuronale associata alla patolo-gia tau. Questi ultimi sono direttamente correlati ai sintomi e allagravit della MA, mentre gli indicatori della patologia amiloidenon sono correlati alla presentazione clinica della malattia [5, 9]. necessario, per prendere in considerazione la diagnosi della MA,avere degli argomenti che orientano verso un processo patologicoche implica, allo stesso tempo, la proteina amiloide e la proteinatau.</p><p>A</p><p>1</p><p>B</p><p>2</p><p>C D</p><p>E FFigura 2. Progressione delle lesioni caratteristiche della malattia di Alzheimer. Decorso semplicato della progressione della patologia tau [82] (A-C) edecorso della progressione della patologia amiloide (A) brillare [6] (D-H).A. Stadio 3: ippocampo (1). Corteccia transentorinale e ippocampale, corteccia limbica.B. Stadio 7: neocortex associativo polimodale (2).C. Stadio 10: neocortex.D. Fase 1: neocortex.E. Fase 2: ippocampo (allocortex).F. Fase 3: diencefalo e nuclei grigi centrali.</p><p>EMC - Neurologia 3</p></li><li><p>I 17-056-A-20 Diagnosticare la malattia di Alzheimer</p><p>G H</p><p>Figura 2. (seguito) Progressione delle lesioni caratteristiche della malattia di Alzheimer. Decorso semplicato della progressione della patologia tau [82]</p><p>(A-C) e decorso della progressione della patologia amiloide (A) brillare [6] (D-H).G. Fase 4: tronco cerebrale.H. Fase 5: ponte e cervelletto.</p><p>Tabella 1.Classicazione degli strumenti diagnostici della malattia di Alzheimersecondo le raccomandazioni del National Institute of Aging-AlzheimersAssociation (NIA-AA) (2011).</p><p>Bioindicatore dideposito di A</p><p>Bioindicatore dimorte neuronale</p><p>LCR A42 S No</p><p>Immagini amiloidi alla PET...</p></li></ul>