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Valentina Gatta

G e n e t i c a M e d i c a U n i v e r s i t à “G .D’Annunz i o ” C h i e t i - P e s c a r a

Basi genetiche

Tratto mendeliano Esordio precoce familiare (5%)

Autosomica dominante

Tratto complesso Esordio tardivo familiare (20%)

Forma sporadica (75%):

FENOTIPO

Ambiente

Genotipo

Genotipo

FENOTIPO

Genotipo

Genotipo

Eredità multifattoriale

Rischio dei familiari nei casi di AD sporadico

Parenti di primo grado di un caso con singola ricorrenza familiare di AD hanno un rischio di sviluppare AD nella vita del 15-30%

Il rischio è 2.5 volte quello della popolazione 10%

Il numero degli affetti in famiglia incrementa il rischio relativo anche se la grandezza del rischio non è chiara.

Heston et al (1981) 35-45% il rischio di sviluppare AD con 2 persone affette in famiglia (es : entrambi I genitori)

.

•[Green et al 2002, Cupples et al 2004].

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Alzheimer : fattori di rischio/protettivi

ALIMENTAZIONE

Alzheimer Genetica Fattori

Ambientali

Apporto di micronutrienti, cioè le vitamine (A, B, C, D, E, K), i minerali (calcio e fosforo) e gli oligoelementi (ferro, zinco, selenio e manganese),

…dove i micronutrienti devono essere considerati dei co-fattori/ substrati

coinvolti in pathway metabolici….

Una interazione complessa

ALIMENTAZIONE

GENETICA

ALZHEIMER

Alimentazione= Danno al DNA

Alimentazione= modificazione espressione genica

Danno genomico: bassa assunzione di micronutrienti è associata ad un

aumento della istabilità genomica

Soggetti normali

CORRELATO ALLA MALNUTRIZIONE

Vitamina B (Folati, vit B12)

Minerali (Calcio , Zinco, Rame, Ferro)

Lipidi

Antiossidanti (Vitamina E)

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William Utermohlen

Biomarcatori di istabilità genomica e profili di rischio di

micronutrienti nel sangue associati con il declino cognitivo

lieve e la malattia di Alzheimer

Danno al GENOMA: Biomarcatori tessuto periferico

Espressione genica indicatori di stress ossidativo- antiossidanti

Declino cognitivo lieve AD

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Telomeri

Declino cognitivo lieve AD

Danno cromosomico

Declino cognitivo lieve AD

Livelli di Folati, Vitamina B6/B12, Omocisteina

Declino cognitivo lieve AD

Livelli di antiossidanti

Declino cognitivo lieve AD

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Minerali: calcio, Zinco, Rame, Ferro

Declino cognitivo lieve AD

Sbilanciamento dei micronutrienti è associato con il danno al DNA entrambi caratterizzanti pazienti con AD

Una interazione complessa- 2

ALZHEIMER

ALIMENTAZIONE

GENETICA

Alimentazione= Danno al DNA

Alimentazione= modificazione espressione genica

Nutrigenomica

Nutrigenomica:

la disciplina che si occupa di studiare correlazioni tra alimenti e modifiche del DNA …

…ovvero l’influenza del cibo nel modificare l’espressione genica.

espressione, cambiando la sua capacita di produrre proteine.

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Meccanismi Epigenetici

Nutrigenomica

Meccanismi Epigenetici

Sistema di marcatura molecolare che

controlla l'espressione genica senza alterare

la sequenza di DNA:

Metilazione del DNA

Modificazione Istonica

Rimodellamento della

cromatina

miRNA

Epigenetica/Alzheimer

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Epigenetica_ alimentazione -Alzheimer Metilazione del DNA

Tratti di DNA (isole CpG) sono caratterizzati da unr esiduo di citosina seguito da una guanina in direzione 5’-3’, la citosina viene metilata inposizione 5 a 5-metilcitosina

Biodisponibilità di elementi per la metilazione: ciclo del carbonio

Fig. 8. The main metabolic pathways in folate and homocysteine metabolism showing the effects of key enzymes and their

respective cofactors (underline) on (i) DNA methylation (ii) DNA repair and synthesis. DHF, dihydrofolate; 5-MeTHF, 5-

methyltetrahydrofolate;...

Sau Lai Lee, Philip Thomas, Michael Fenech

Genome instability biomarkers and blood micronutrient risk profiles associated with mild cognitive impairment and

Alzheimer's disease

Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, Volume 776, 2015, 54–83

http://dx.doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2014.12.012

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Dieta a base di elementi relativi al ciclo della metilazione

Vitamina B12 Folati

Mancanza di acido folico e vitamina b12 risultano in una riduzione di SAM = donatore di gruppi metilici. Inibizione Dimetil-transferasi = DNA

ipometilazione

POLIFENOLI

molecole organiche naturali presenti nel regno vegetale.

presenza di molteplici gruppi fenolici associati in

strutture più o meno complesse

Potere antiossidante ed antiinfiammatorio.

Hanno effetto sulla memoria e

la plasticità sinaptica

Dieta a base di elementi relativi al ciclo della metilazione:

Polifenoli: nella frutta e nella verdura fresca, ma anche nel tè, nel vino, nel cacao e nei

derivati.

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Polifenoli = modificazioni epigenetiche

Modulano attività DNMT in modo concentrazione dipendente portando

alla demetilazione e riattivazione di geni silenziati

Dieta bilancia ma complessa

Apporto di micronutrimenti : dieta anti danno genomico

Dieta Mediterranea

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Dieta mediterranea

Alimenti vegetali

Pesce

Olio d’oliva (fonte primaria di grassi insaturi)

Vino (moderato 1 bicchiere al giorno per le donne e due per gli uomini)

Bassa assunzione di carne rossa

Dieta

Alimenti quali pesce frutta e vegetali sono ricchi di: antiossidanti (vit. E,C e betacarotene che proteggono dalla perossidazione lipidica indotta dall’abeta) acidi grassi polinsaturi omega-3 (riducono: i tassi sanguigni della proteina beta , effetti favorevoli su processi infiammatori funzioni vascolari e neuronali).

From: Caloric Intake and the Risk of Alzheimer Disease

Arch Neurol. 2002;59(8):1258-1263. doi:10.1001/archneur.59.8.1258

Hazards Ratios of Alzheimer Disease for Individuals in Each

Quartile of Total Daily Calorie Intake Using the Lowest Quartile as a Reference*

Dieta ad alto valore calorico e rischio

di sviluppare AD o Declino cognitivo lieve

:

Caloric restriction

Una dieta caratterizzata da un apporto calorico moderato:

Modelli murini :

Previene il decadimento cognitivo agerelated

Aumenta le capacità di apprendiment0 e Memoria

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Fig. 3. The effects of CR on the expression of proteins involved in Tau phosphrylation and apoptosis. (a) Western blot

analysis of GFAP, phosphorylated Tau, p25 and cleaved caspase-3 in the cortical tissues of cDKO mice. Results shown are the

representative of...

Pu Wu, Qian Shen, Suzhen Dong, Zhiliang Xu, Joe Z. Tsien, Yinghe Hu

Calorie restriction ameliorates neurodegenerative phenotypes

in forebrain-specific presenilin-1 and presenilin-2 double knockout mice

Neurobiology of Aging, Volume 29, Issue 10, 2008, 1502–1511

http://dx.doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2007.03.028

Fig. 4. The effects of CR on the gene expression of hippocampus of cDKO mice. (a) Genes changed their expression levels in the

hippocampus of WT vs. cDKO as well as AL vs. CR. The red color represents up-regulated genes while the green color represents

down-re...

Moreover, upregulation of genes associated with neurogenesis and synaptic plasticity was found in the CR hippocampus, along with downregulation of genes associated

with the expression of inflammatory markers.

EPIGENOMA: ponte tra fattori esperienze della vita e fenotipo

Lago di San Domenico,

Villalago (AQ)

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Fino a poco tempo fa si credeva che il pattern dell’epigenoma si stabilizzasse nelle prime fasi dello sviluppo fetale

Ma da studi recenti si è visto che esso cambia in risposta all’ambiente per tutta la vita dell’individuo

80 coppie di gemelli monozigoti, maschi e femmine,

con un range di età dai 3 ai 74 anni, di età media di circa 30 anni.

differenze epigenetiche significative in circa un terzo delle coppie di gemelli la discordanza cresceva con il crescere

dell’età e con la diversificazione delle abitudini e degli ambienti di vita (Fraga, 2005)

Epigenomics. 2011 June ; 3(3): 267–277.

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Malnutrizione pre-natale: effetti

test the changes in DNA methylation in hippocampus depending on prenatal

malnutrition exposure

DNA methylome profiling of the hippocampus also shows widespread but

systematic epigenetic changes: related to synaptic function and transcription

regulation

Il DNA è il nostro passato.

L'epigenoma è il trionfo del nostro arbitrio.

La nostra salute è il risultato delle nostre scelte ma anche

dell'ambiente in cui viviamo….

Anche se… non sempre siamo liberi di scegliere

il nostro futuro…

Valentina Gatta Genetica Medica

"G.D'Annunzio" University Chieti-Pescara

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