curso de actualizacion en hematologia diagnostica y terapeutica para residentes 1.1
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El Sistema Hematopoyético
Héctor Mayani Unidad de Investigación Médica en
Enfermedades Oncológicas Hospital de Oncología
Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS
Las células de la sangre
neutrófilo
eritrocitos
eritrocito plaqueta
leucocito
p
Células Troncales Hematopoyéticas
CD34
CD90
CD117 CD133
CD38- CD45RA- CD71- HLA-DR-
Linaje-negativas
(CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD33, CD41, CD56, CD68, Glicoforina-A)
CD49f
El Sistema Hematopoyético
LT-HSC ST-HSC MPP
CMP
MkEP
GMP
E e
M
MK Mk
m
G
n
e
b
e
p
m
n
e
b
B
Nk
T
ELP CLP
B
T
STEM CELLS PROGENITOR CELLS PRECURSOR CELLS MATURE CELLS
Nk
Características biológicas
LT-HSC ST-HSC MPP
CMP
MkEP
GMP
E e
M
MK Mk
m
G
n
e
b
e
p
m
n
e
b
B
Nk
T
ELP CLP
B
T
STEM CELLS PROGENITOR CELLS PRECURSOR CELLS MATURE CELLS
Nk
Auto-renovación proliferación
Diferenciación
Células maduras
SP MO
Células maduras
Células precursoras
99.8% SP MO
Células maduras
Células precursoras
Células progenitoras
99.8%
0.2%
SP MO
Células maduras
Células precursoras
Células progenitoras Células troncales
99.8%
0.2% 0.01%
SP MO
La Médula Ósea
Principal sitio hematopoyético, desde el sexto mes de gestación y durante toda la vida del individuo.
Microambiente Hematopoyético
Mayani et al, Cancerología 2 (2007): 95-107
La localización de las CTH y las CPH en el MH es específica
Nicho osteoblástico
Nicho Endotelial
Suda T (2004)
Sistemas in vitro
• Cultivos Semisólidos
• Cultivos líquidos a largo plazo tipo Dexter
• Cultivos líquidos a largo plazo suplementados con citocinas recombinantes
Sistemas in vitro
• Cultivos Semisólidos
• Cultivos líquidos a largo plazo tipo Dexter
• Cultivos líquidos a largo plazo suplementados con citocinas recombinantes
Cultivos semisólidos
Aspirado de MO
Obtención de CMN
Medio de cultivo semisólido
Incubación por 14 días
Cuantificación de progenitores
Las células progenitoras hematopoyéticas forman colonias en cultivos semisólidos
Multipotencial
(CFU-MIX, CFU-GEMM)
Eritroide temprano
(BFU-E)
Eritroide tardío
(CFU-E)
Bipotencial (CFU-GM)
Monocítica (CFU-M) Granulocítica (CFU-G)
Niveles de CFC* en médula ósea
Mieloides Eritroides GEMM
NORMAL 160 ± 58 145 ± 67 6 ± 3
AA 28 ± 21 8 ± 12 ND
CMML 372 ± 126 ND ND
CML 131 ± 66 197 ± 96 5 ± 4
AML 6 ± 4 2 ± 2 ND
* CFC/105 CMN
Sistemas in vitro
• Cultivos Semisólidos
• Cultivos líquidos a largo plazo tipo Dexter
• Cultivos líquidos a largo plazo suplementados con citocinas recombinantes
Cultivos tipo Dexter
Aspirado de MO
Obtención de CMN
Medio de cultivo líquido
Incubación por 42 días
Evaluación semanal de progenitores
Células hematopoyéticas no adherentes
Células hematopoyéticas adherentes
Células estromales
Cultivos tipo Dexter
Cinética de CFC en cultivos tipo Dexter
1
10
100
1000
10000
100000
d0 d7 d21 d35 d49
CFC
por
cul
tivo
NORMALAACMMLCMLAML
Sistemas in vitro
• Cultivos Semisólidos
• Cultivos líquidos a largo plazo tipo Dexter
• Cultivos líquidos a largo plazo suplementados con citocinas recombinantes
Marcaje
Anticuerpos CD2 CD3 CD14 CD16 CD19 CD24 CD56
CD66b Glicoforina A
Separación
Lin-
CMN son incubadas con un cocktail de anticuerpos contra Ags de linajes específicos
Formación del complejo tetramérico Obtención de células
que no expresan antígenos de linajes sanguíneos
Enriquecimiento de células Lin- por selección negativa
Proliferación celular en la población enriquecida en CD34+ Lin-
0.1
1
10
100
1000
d0 d5 d10 d15 d20 d25 d30
Incr
emen
to (v
eces
) en
el n
úmer
o de
cél
ulas
nuc
lead
as
NORMALAAMDS (RA)CMLAML
Cinética de CFC mieloides en cultivos tipo Dexter
B
1
10
100
1000
10000
d0 d7 d14 d21 d28 d35 d42
Mye
loid
pro
geni
tors
per
wel
l
NormalMM
NORMAL
MIELOMA MÚLTIPLE
Proliferación celular en la población enriquecida en CD34+ Lin-
A
1
10
100
1000
d0 d5 d10 d15 d20 d25 d30
Fold
-incr
ease
in to
tal c
ell n
umbe
r
NormalMM
NORMAL
MIELOMA MULTIPLE
Producción anormal de citocinas en células mesenquimales de MM
051015202530354045
Normal MM
IL-1TNF
Gracias ¡Nos vemos en abril en Mazatlán!
ABORDAJE DIAGNOSTICO DE LA ANEMIA
DRA SUE CYNTHIA GOMEZ CORTES HEMATOLOGIA HECMN S.XXI
ES EL DESCENSO DE LA MASA ERITROCITARIA HABITUAL DE UNA PERSONA,SIENDO INSUFICIENTE PARA APORTAR EL OXIGENO NECESARIO A LAS CELULAS SIN QUE ACTUEN ME- CANISMOS COMPENSADORES.
Medicine 1993,6(11):424-8. Wintrobe.HEMATOLOGIA CLINICA,1994.
ANEMIA.
LAS MANIFESTACIONES CLINICAS SON SECUNDARIAS A: 1. HIPOXIA TISULAR 2. MECANISMOS COMPENSADORES 3. ETIOLOGIA
ANEMIA.
CUADRO CLINICO.
Medicine 1993,6(11):424-8. Wintrobe.HEMATOLOGIA CLINICA,1994.
1. FATIGA, ASTENIA 2. IRRITABILIDAD, INSOMNIO 3. PALPÍTACIONES, ANGOR, INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA. 4. DISNEA, CEFALEA 5. PALIDEZ
ANEMIA.
CUADRO CLINICO.
Medicine 1993,6(11):424-8. Wintrobe.HEMATOLOGIA CLINICA,1994.
I. DISMINUCION DE LA AFINIDAD DE LA HEMOGLOBINA POR EL OXIGENO a)EFECTO BOHR. b)AUMENTO DEL 2.3 DFG. II. REDISTRIBUCION DEL FLUJO SANGUINEO III. AUMENTO DEL GASTO CARDIACO IV. INCREMENTO DE ERITROPOYETINA
ANEMIA.
MECANISMOS COMPENSADORES.
Medicine 1993,6(11):424-8. Wintrobe.HEMATOLOGIA CLINICA,1994.
1.-HISTORIA CLÍNICA: EDAD, ORIGEN ETNICO, ANTECEDENTES FAMILIARES, ANTECEDENTES PERSONALES. 2. EXPLORACIÒN FÌSICA.ç HALLAZGOS ESPECIFICOS.
ANEMIA.
MECANISMOS COMPENSADORES.
Medicine 1993,6(11):424-8. Wintrobe.HEMATOLOGIA CLINICA,1994.
Pruebas de Laboratorio. 1. Examen morfológico de la sangre.
sirve para apreciar alteraciones morfológicas de eritrocitos, leucocitos y plaquetas. 2. Volumen Corpuscular medio (VCM)
sirve para apreciar tamaño de eritrocitos y orientar etiología y fisiología.
3. Recuento de Reticulocitos. Para apreciar características regenerativas y arregenerativas.
4. Velocidad de Sedimentación Globular.
ayuda a proporcionar diagnósticos de anemias relacionadas con procesos inflamatorios crónicos y reumáticos o paraneoplasicos.
EXAMENES OPCIONALES O/Y COMPLEMENTARIOS: A) EXAMEN MORFOLOGICO DE MÉDULA ÓSEA. B) BIOPSIA ÓSEA.
CLASIFICACION DE LAS ANEMIAS
INDICE ERITROCITARIOS
I. II. III. IV. V. VI. VII.
ANEMIA
HB HTO VCM = HTO / RBC CMHC = HB / HTO CMH = HB / RBC RETICULOCITOS RDW
ANEMIA
INDICES ENTROCITARIOS VCM
VCM < 82
VCM 82-98
VCM > 98
ANEMIA MICROCITICA
ANEMIA NORMOCITICA
ANEMIA MACROCITICA
CMH
RETICULOCITOS (1)
RETICULOCITOS (2)
CMH < 30
CMH > 30
ANEMIA MICROCITICA HIPOCROMICA
ANEMIA MICROCITICA NORMOCROMICA
ANEMIA
ANEMIA MICROCITICA HIPOCROMICA VCM < 82 FT CMN < 30 GM/DL
PERFIL DE HIERRO FERRTINA
HE SERICO<50 MG/ 100ML CTUH>450MG/100ML %SATURACION<15% FERRITINA<12MG/L
FERRITINA NORMAL O ALTA
DEFICIENCIA DE HIERRO
_ BAJA INGESTA
_ ABSORCION ALTERADA
_ INCREMENTO REQUIRIMENTO
_ PERDIDA DE SANGRE
ANEMIA
• INFECCIONES
• NEOPLASIAS
• ENFERMEDADES REUMATOLOGICAS
ANEMIA ENFERMEDAD CRONICA
HE NL O CTUH NL O FERRITINA NL O ELECTROFORESIS
DE HB
ANORMAL NORMAL
BETA- TALASEMIA
MO
ALTERACION SINTESIS HEME
SIDEROBLASTOS ANEMIA SIDENOBLASTICA
HE SERICO CTUH FERRITINA
ANEMIA
INDICES ENTROCITARIOS VCM
VCM < 82
VCM 82-98
VCM > 98
ANEMIA MICROCITICA
ANEMIA NORMOCITICA
ANEMIA MACROCITICA
CMH
RETICULOCITOS (1)
RETICULOCITOS (2)
CMH < 30
CMH > 30
ANEMIA MICROCITICA HIPOCROMICA
ANEMIA MICROCITICA NORMOCROMICA
ANEMIA
RETICULOCITOS ( 1 )
RETICULOCITOS > 1.5
RETICULOCITOS < 1.5
INCREMENTO EN LA PRODUCCION MEDULAR( ANEMIA REGENERATIVA )
ANEMIA DILUCIONAL
INADECUADA PRODUCCION POR LA MO ( ANEMIA ARREGENERATIVA )
ANEMIA
NIVELES B12 Y FOLATOS
B12<100PG/ML
AC FOLICO<3NG/ML
NORMALES
DEFICIENCIA DE B12 *
DEF. AC. FOLICO *
MO:MEGALOBLASTOSIS
TX PRUEBA
ANEMIA ANEMIA MACROCITICA ARREGENERATIVA VCM>98FT RETICULOCITOS<1.5%
NO RESP SMD
SI RESP *
F.S.P
NORMAL
ANORMAL
PERDIDA SANGUINEA
ANEMIA HEMOLITICA
ANEMIA
ANEMIA MACROCITICA REGENERATIVA VCM>98FT RETIS>1.5%
ANEMIA HEMOLITICA
COOMBS D.
POSITIVO
NEGATIVO
ALTERACIONES INTRINSECAS DEL ERITROCITO
ALTERACIONES EXTRINSECAS DEL ERITROCITO
ANEMIA HEMOLITICA AUTOINMUNE
ANEMIA
• MEMBRANA
• HEMOGLOBINOPATIAS
• DEFICIENCIAS ENZIMATICAS
_ A.H. MICROANGIOPATICA
_ HIPERESPLENISMO
_ PARASITOS ( PALUDISMO )
_ AGENTES FISICOS Y/0 QUIMICOS
ANEMIA HEMOLITICA AUTOINMUNE COOMBS D .POSITIVO
COOMBS INDIRECTO
POSITIVO
NEGATIVO
AHA POR AC CALIENTES
AHA POR AC FRIOS
ANEMIA
PRIMARIAS SECUNDARIAS
AHA POR AC CALIENTES AH POST RANSFUSION AH ISOINMUNE DEL RN
- AGLUTININAS - AH PAROXITICA AL FRIO
_ DROGAS
_ ENF. REUMATICAS
_ INFECCIONES
_ NEOPLASIAS
I. PRIMARIAS II. SECUNDARIAS
A. NEOPLASIAS B. INFECCIONES C. ENF. COLAGENA
ANEMIA
INDICES ENTROCITARIOS VCM
VCM < 82
VCM 82-98
VCM > 98
ANEMIA MICROCITICA
ANEMIA NORMOCITICA
ANEMIA MACROCITICA
CMH
RETICULOCITOS (1)
RETICULOCITOS (2)
CMH < 30
CMH > 30
ANEMIA MICROCITICA HIPOCROMICA
ANEMIA MICROCITICA NORMOCROMICA
ANEMIA
RETICULOCITOS ( 2 )
RETICULOCITOS > 1.5
RETICULOCITOS < 1.5
ANEMIA HEMOLITICA
ANEMIA ARREGENERATIVA
ANEMIA
MO
ANORMAL
NORMAL
HIPERPLASIA ERITROIDE
MIELOPTISIS INFILTRACION MEDULAR
ANEMIA DE ENFERMEDAD CRONICA
MO:MEGALOBLASTOSIS
ANEMIA
ANEMIA NORMOCITICA VCM 82-98 RETICULOCITOS <1.5%
HIPOPLASICA
ANEMIAS DISERITRO - PROYECTICAS CONGENITAS
I. ABSOLUTA: A. AUMENTO EN LA DESTRUCCION: ADQUIRIDA HEREDITARIA B. FALTA DE PRODUCCION: ADQUIRIDA HEREDITARIA II. RELATIVA: EMBARAZO MACROGLOBULINEMIA
ANEMIA.
CLASIFICACION FISIOPATOLOGIA.
Medicine 1993,6(11):424-8. Wintrobe.HEMATOLOGIA CLINICA,1994.
CLASIFICACIÓN
ANEMIA FERROPÉNICA
Departamento de Hematología y Oncología
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán
CASO CLÍNICO Mujer de 33 años, con ingesta adecuada de cárnicos y vegetales, GII, PII, ciclos menstruales normales, quien acude a consulta por referir astenia, adinamia, disnea de medianos esfuerzos de 1 mes de evolución, así como, pagofagia, epigastralgia intermitente y nausea de 3 meses de evolución. A la exploración física: signos vitales normales en reposo, palidez ++, sin crecimientos ganglionares, hepatomegalia y esplenomegalia. La citometría hemática con: hemoglobina de 7.7 g/dL, hematocrito 23.1%, VGM 72 fL, HCM 23 pg, ADE 15%, reticulocitos 0.9%, leucocitos 4.9x109/L, diferencial normal, plaquetas 389x109/L, hierro 25 mg/dL, capacidad total de fijación 450 mg/dL, índice de saturación 5.5%, ferritina 5 mg/L, sangre en heces método inmunológico positivo. Química sanguínea y pruebas de función hepática normales.
CASO CLÍNICO
En este caso cuál estudio solicitaría: • Prueba de aliento con urea • Anticuerpos IgG, IgM e IgA contra H.
Pylori en suero • H. Pylori en heces • Panendoscopia con biopsia de mucosa
gástrica • Todas las anteriores
CASO CLÍNICO La paciente tiene infección por H. Pylori cuál sería la estrategia de tratamiento que seguiría: • Iniciar sulfato ferroso • Dar terapia para erradicación de H. Pylori seguido
de sulfato ferroso • Dar terapia para erradicación de H.Pylori junto con
hierro intravenoso • Transfundir un paquete globular e iniciar sulfato
ferroso • Transfundir un paquete globular y dar terapia para
erradicación de H. Pylori
CASO CLÍNICO De las siguientes pruebas cuál solicitaría para evaluar la respuesta durante el tratamiento con hierro: • Citometría hemática con reticulocitos • Índice de saturación • Citometría hemática con reticulocitos e índice
de saturación • Ferritina en suero • Citometría hemática con reticulocitos y
ferritina
Hierro en la Dieta
Hemo Fe2+ reducido
• Hierro No-hemo Fe3+ oxidado
Requerimiento Diario de Fe Absorción (mg) Ingesta (mg)
Pre-escolares 1 10
Niños 0.5 5
Mujeres premenopáusicas
2 20
Mujeres embarazadas
3 30
Hombres y post-menopáusicas
1 10
Litchman M. Williams Hematology. 7th Edition
Absorción del Hierro • ↑
– Factores dietéticos • Hierro hemo / animales • Sales Fe2+ • Factores luminales • pH ácido • Vit C, azúcares
– Factores sistémicos • Deficiencia Fe • Eritropoyesis ↑ • Hipoxia • Embarazo
• ↓ – Factores dietéticos
• No Fe hemo /no animales
• Sales Fe3+
• Alcalis • Complejos insolubles
(tanatos, fitatos, carbonatos, fosfatos, oxidasas)
• Competencia Pb, Cu
– Factores sistémicos • Procesos inflamatorios Hoffbrand. Postgraduate Hematology 5a ed. 2005. Pg 31
Skikne BS et al. Blood 1990;75:1870
Skikne BS et al. Blood 1990;75:1870
Skikne BS et al. Blood 1990;75:1870
Skikne BS et al. Blood 1990;75:1870
DEFICIENCIA DE HIERRO • Definición:
Reducción en el hierro corporal total - Prelatente: Fe reserva disminuido - Latente: Fe reserva y suero bajos - Manifiesta: Fe reserva y suero bajos y
anemia
Beutler: Willians Hematology, 6th edition, MGH Lee R: Wintrobe`s Clinical Hematology, 11 th edition. WW.
EPIDEMIOLOGÍA
! Es la carencia nutricional más frecuente en el mundo.
! Se estima que entre 10% a 30% de la poblacion mundial está afectada.
! Los niños menores de 2 años y las mujeres en edad reproductiva son las poblaciones más susceptibles.
! En países en desarrollo las poblaciones de alto riesgo tienen una prevalencia del 50%.
Beutler: Willians Hematology, 6th edition, MGH Lee R: Wintrobe`s Clinical Hematology, 11 th edition. WW.
HISTORIA CLÍNICA
• Dieta deficiente en Fe
• Uso de AINEs
• Síntomas gastrointestinales
• Características de la menstruación
British Society of Gastroenterology: Guidelines for the management of IDA. 2005.
FISIOPATOLOGÍA Saturación de transferrina < 16 %
Microcitosis e hipocromia
Disminuye la producción de hemoglobina
Incremento de la protoporfirina libre
Disminuye el aporte celular de Fe
Hiperplasia eritroide relativa
Citocromos, mioglobina, catalasa, peroxidasa, aconitasa, lactoferrina, etc.
Disminuye la supervivencia de los eritrocitos
Proliferación celular disminuida
Retraso del crecimiento
Fatiga
Alteraciones en uñas, cabello y
mucosas
Deterioro de la inmunidad
Anemia por deficiencia de hierro Lee R: Wintrobe`s Clinical Hematology, 11 th edition. WW.
CUADRO CLÍNICO
• Fatiga, depresión, • Intolerancia al ejercicio y al frío • Cefalea • Disminución cognitiva • Coiloniquia, glositis, clorosis; actualmente
infrecuentes. • Retraso en el crecimiento • Pica, pagofagia
Beutler: Willians Hematology, 6th edition,MGH
CAUSAS DE FERROPENIA
Fisiológicas
Crecimiento Menstruación - Se pierden aproximadamente 35 ml de
sangre/ciclo - Un flujo >80 ml/día causa un balance
negativo de Fe Beutler: Willians Hematology, 6th edition, MGH Lee R: Wintrobe`s Clinical Hematology, 11 th edition. WW. Am Fam Physician 2007;75:671-8.
CAUSAS DE FERROPENIA
Comunes
- Uso de AINEs 10-15% - Ca de colon 5-10% - Ca gástrico 5% - Ulcera gástrica 5% - Angiodisplasia 5%
Raras - Esofagitis 2-4% - Ca esofágico 1-2% - Ectasia vascular 1-2% - Ca de intestino D. 1-2% - Ca ampular <1% - Ancylostoma d. <1%
Patológicas Origen gastrointestinal
CAUSAS DE FERROPENIA
Perdidas sanguíneas
Frecuentes • Menstruación 20-30% • Donación de sangre 5% Raros • Hematuria 1% • Epistaxis 1%
CAUSAS DE FERROPENIA REFRACTARIA A TRATAMIENTO
! Enfermedad celiaca ! Gastritis atrófica autoinmune ! Gastritis por Helicobacter pylori
Haematologica 2005; 90:585-595
Extended abstracts ISH 2007: S36-S38
FERROPENIA POR H. PYLORI POSIBLES MECANISMOS
" Incremento de la captación y utilización del hierro por la bacteria
- Secuestro del Fe por una proteína tipo ferritina - Expresión del receptor de lactoferrina - Expresión de un transportador de Fe ferroso. " Absorción disminuida de hierro - Disminución de la concentración del acido ascórbico del jugo
gástrico - Hiposecreción de acido clorhídrico " Perdida oculta de sangre por gastritis crónica erosiva - Gastritis hemorrágica asociada a H. pylori
Am J Gastroenterol 2005;100;453:453-459
Nutrition 2007;23:603-614
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ADH vs AEC
Nutr Clin Pract 2008;23:128-141
N Engl J Med 2005;352:1011-23.
Variable ADH AEC Ferritina sérica Baja Normal a alta Fe serico Bajo Normal o bajo Transferrina Alta Normal o baja Saturación de transferrina Baja Baja V C M Bajo Normal o bajo Índice del RsTf/Log ferritina
Alto (>2) Bajo (<1)
ADH: Anemia por deficiencia de Fe, AEC: Anemia de la enfermedad crónica, VCM: Volumen corpuscular medio, RsTf: Receptor soluble de transferrina.
TRATAMIENTO
• El enfoque principal debe ser la búsqueda y tratamiento de la causa subyacente.
• Hierro oral - Sulfato ferroso - Acido ascórbico puede incrementar la absorción - La primera medida ante la intolerancia es disminuir la dosis y la
segunda es administrarlo con los alimentos. - Se deben evitar fármacos que disminuyen el pH gástrico. - El tratamiento se debe prolongar por 3-4 meses después de
corregida la anemia.
Best Pract Research Clin Haematol 2005;18:319–332. Guidelines in Gastroenterology 2005:1-6
HIERRO PARENTERAL
A. Requerimientos altos de Fe - Hemorragia gastrointestinal - Menorragia - Hemodiálisis crónica
B. Mala absorción - Cirugía gástrica - Gastritis atrófica - Enfermedad celiaca
C. Falla a la terapia oral - Efectos adversos gastrointestinales - Pobre apego
Best Pract Research Clin Haematol 2005;18:319–332.
CONCLUSIONES 1
• La anemia por deficiencia de Fe es un padecimiento de alta incidencia a nivel mundial.
• La ferritina en suero es la prueba con más alta especificidad diagnóstica.
• El receptor soluble de transferrina es clave en el diagnostico diferencial con la AEC.
• La frecuencia de neoplasias malignas gastrointestinales es alta en pacientes sin causa obvia de ADH.
CONCLUSIONES 2 • La administración de Fe oral es el
tratamiento de elección. • El Fe intravenoso está indicado en
situaciones precisas.
Volcanes al amanecer
METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO, DE LA VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
PRESENTA:)DR.$HUMBERTO$BALDEMAR$CASTELLANOS$SINCO*$
• $SERVICIO$DE$HEMATOLOGÍA.$UNIDAD$111D.$HOSPITAL$GENERAL$DE$MÉXICO.$SSA.$MÉXICO,$DF.$
• $SERVICIO$DE$HEMATOLOGÍA.$HGZ/UMAA$No.$48$SAN$PEDRO$XALPA.$IMSS,$DF.$$
$MÉXICO;$DF.$08$DE$FEBRERO$DE$2013$
$
$
METABOLISMO DEL ÁCIDO FOLICO
METABOLISMO DE LA VITAMINA B12
ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
METABOLISMO DEL ÁCIDO FOLICO
METABOLISMO DE LA VITAMINA B12
ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO GENERALIDADES
E l á c i d o f ó l i c o o p te ro i l g lu tamato es tá constituido por 1) Ácido pteroico:
a) Anillo de pteridina b) Á c i d o
paraaminobenzoico 2) Una o más cadenas de
ácido L-glutámico F o r m a a c t i v a y m á s abundante: tetrahidrofolato
ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: William’s Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobe’s Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott
Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblástica y otras causas de macrocitosis. En: Hematología Clínica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
J Nutr. 1999;129:779. Br J Nutr. 2002;88:681-688.
Curr Opin Hematol. 2006;13:119.
METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO + FUENTES
Vegetales de hoja verde: a) Espinaca b) Lechuga c) Col
Frutas: a) Plátano b) Melón c) Limón
Otros: Hígado, granos, cereales, nuez, frijol, naranja.
ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
Destrucción
METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO REQUERIMIENTOS DIARIOS
ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
Requerimiento diario en adulto 50 µcg RDA (ración dietética recomendada) adultos 400 µcg
RDA en mujeres en edad fértil para evitar defectos en el cierre del tubo neural
400 µcg
RDA en mujeres embarazadas 600 µcg RDA en mujeres en lactancia 500 µcg RDA en niños-adolescentes 50-200 µcg
J Nutr 1999;129:779. Curr Opin Hematol. 2006;13:119. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobe’s Clinical Hematology, 12th Ed. New York:
Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblástica y otras causas de macrocitosis. En: Hematología Clínica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier,
2006:163-186.
RESERVA: 5 mg
DURACIÓN: 3 a 4 meses
METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO ABSORCIÓN
ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
Sitio: yeyuno pH: neutro (7.4) Enzimas (desconjugasas): Glutamato carboxipeptidasa Poliglutamato hidroxilasa Forma de absorción: Monoglutamatos Monoglutamatos reducidos Receptores: Transportador específico de folato reducido 1 y 2 Proteína fijadora de folato Tipo de transporte en enterocito (membrana luminal): Activo con gasto de energía (por los receptores) Pasivo (la mayor parte)
Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: William’s Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobe’s Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott
Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblástica y otras causas de macrocitosis. En: Hematología Clínica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO ++ METABOLISMO
ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
Enterocito Actúa DHFR y lo convierte en MTHF La membrana basolateral lo externaliza a la circulación sistémica o enterohepática Sangre: unido a albúmina, a PFF o libre Receptores celulares: TEFR 1 y 2 RF 1 o alfa RF 2 o beta Transporte intracelular: Endocitosis por vesículas recubiertas por clatrina. Al interior se desmetila y se convierte en poliglutamato (impermeable a la membrana celular)
METIL- TETRA HIDROFOLATO
Albúmina) Libre) PFF)
TEFR)1)y)2)RF)1)Y)2)
DESMETILACIÓN
POLIGLUTAMATO
Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: William’s Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobe’s Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott
Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblástica y otras causas de macrocitosis. En: Hematología Clínica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO UTILIZACIÓN
ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
Conversión$serina$$$$$$$$$$$$$glicina$ Serina$+$THF$$$$$$$$$$$$$$$MeQlénSTHF$+$Glicina$
SÍNTESIS$DE$TIMIDILATO$ Desoxiuridilato)(dUMP))+)MeElénGTHF)=))DHF)+)Emidilato)(dTMP))
Catabolismo)de)la)hisEdina) Formiminoglutamato)+)THF)=))formimino)THF)+)glutamato)
SÍNTESIS$DE$METIONINA$ Homocisteína)+)MeElGTHF)=))THF)+)meEonina)
Síntesis)de)purina) 5’Fosforribocilglicinamida)+)N"formilGTHF)=))THF)+)5´fosforribocil)N"formilglicinamida)5’Fosforribocil)4Gcarboxamida)5)imidazol)+)NGformilGTHF)=)5’Fosforribocil)4Gcarboxamida)5Gformamidoimidazol)
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METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO SÍNTESIS DE TIMIDILATO
ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
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METABOLISMO DEL ÁCIDO FOLICO
METABOLISMO DE LA VITAMINA B12
ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 (cobalamina) GENERALIDADES
La cobalamina está constituida por: 1) Grupo corrina:
a) Cuatro anillos pirrólicos b) Un átomo central Co
2) Benzimidazol 3) Radical variable Forma activas en ser humano: Adenosilcobalamina Metilcobalamina Cianocobalamina (B12) = radical cianida
ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
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J Nutr. 1999;129:779. Br J Nutr. 2002;88:681-688.
Curr Opin Hematol. 2006;13:119.
METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 (cobalamina) + FUENTES
Alimentos origen animal: a) Carne b) Hígado c) Pescado
S e r e s q u e i n g i e r e n bacterias que sintetizan cobalamina:
a) Rumiantes b) Ostras
Lácteos Los vegetales no contienen cobalamina
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METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 (cobalamina) REQUERIMIENTOS DIARIOS
ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
RDA (ración dietética recomendada) adultos
2 µcg
RDA en mujeres embarazadas 2.6 µcg RDA en mujeres en lactancia 2.6 µcg RDA en niños-adolescentes 0.4-1.8 µcg
J Nutr 1999;129:779. Curr Opin Hematol. 2006;13:119. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobe’s Clinical Hematology, 12th Ed. New York:
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RESERVA: 2-5 mg (50%
hígado)
DURACIÓN: 3 a 4 años
METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 (cobalamina)+ ABSORCIÓN
ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
Sitio: íleon pH: ácido (5.4) Proteínas transportadoras: TCI/HC. TCII. TCIII Fases: Gástrica Duodenoyeyunal Ileocólica Forma de absorción: Complejo cobalamina/FI Receptores: Cubilina (460 kDa) Tipo de transporte en enterocito (membrana luminal): Dependiente de calcio
Curr Opin Hematol. 2006;13:119. J Clin Invest. 1997;99:2317. Blood. 2004;103:1573. Blood. 2005;106:1447. Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobe’s Clinical Hematology, 12th Ed. New York:
Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblástica y otras causas de macrocitosis. En: Hematología Clínica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier,
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METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 (cobalamina) ++ METABOLISMO
ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
Enterocito Ingresa el complejo cobalamina/FI Se degrada enzimáticamente el FI La cobalamina es captada por la TCII. La membrana basolateral externaliza al complejo cobalamina/TCII a la circulación sistémica o enterohepática Sangre: unida a TCII Receptores celulares: Receptores de TCII Megalina Transporte intracelular: Endocitosis Al interior se degrada la TCII y deja libre a la cobalamina)
COMPLEJO FI/COBALAMINA
TCII) TCI) TCIII)
TCIIR)Megalina)
DEGRA DACIÓN DE TCII
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METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 (cobalamina) UTILIZACIÓN
ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
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Las) dos) formas) acEvas) de)cobalamina)son:)a) Me E l c o b a l a m i n a .)
Coenzima)de)meEonina)sintetasa)
b) Adenosilcobalamina.)C o e n z i m a ) d e ) l a)meElmalonil)CoA)
La) anemia) megaloblásEca)causada)por)la)deficiencia)de)cobalamina) es) secundaria) a)deficiencia)de)folatos)Hay)dos)hipótesis:)a) Atrapamiento) de)meElG
THF)b) Carencia)de)formilGTHF)
METABOLISMO DEL ÁCIDO FOLICO
METABOLISMO DE LA VITAMINA B12
ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS ETIOLOGÍA/FISIOPATOGENIA +
La anemia megaloblástica se acompaña de:
a) Anemia b) Macroovalocitosis/poliseg-
mentación de neutrófilos c) T r a s t o r n o s e n l a
maduración eritroblástica (por alteraciones en la síntesis de DNA)
La deficiencia de ácido fólico habitualmente está dada por deficiencias en la ingesta, la de cobalamina por defectos de a b s o r c i ó n e n e l a p a r a t o digestivo.
ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
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SANGRE PERIFÉRICA
MÉDULA ÓSEA
ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS ETIOLOGÍA/FISIOPATOGENIA +
La fisiopatogenia de la anemia megaloblástica obedece a:
a) Eri t ropoyesis inef icaz secundaria a alteraciones en la síntesis de DNA
La cual se debe a la falta de incorporación de dTMP en el DNA (en lugar de é l se incopropora dUMP). La célula al intentar reparar dicho DNA fragmenta primero una y luego sus dos cadenas, induc ienc iendo f ina lmente apoptosis.
ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
Proc Natl Acad Sci USA. 994;91:4067. Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: William’s Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363.
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Vivens Corrons JL. Anemia megaloblástica y otras causas de macrocitosis. En: Hematología Clínica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
dUMP
dTMP
RNA normal-Hb normal
ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS ETIOLOGÍA/FISIOPATOGENIA +
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Williams and Wilkins, 2009:1143-1172. Vivens Corrons JL. Anemia megaloblástica y otras causas de macrocitosis. En: Hematología Clínica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
CAUSAS DE DEFICIENCIA DE ÁCIDO FÓLICO
DEFICIENCIA EN LA DIETA a) Desnutrición b) Ancianos c) Ingesta de alcohol d) Ingesta de lecha de cabra
ABSORCIÓN ALTERADA a) Trastornos intestinales: esprue tropical y no
t r op i ca l , en fe rmedad ce l í aca con intolerancia al gluten, enteritis regional, resecciones extensas de intestino delgado, i n f i l t r a c i ó n p o r l e u c e m i a / l i n f o m a , enfermedad de Whipple, esclerodermia, amiloidosis, DM.
b) Malaabsorción hereditaria. Muy rara. Autosómica recesiva. Retraso mental, convulsiones, síndrome atáxico-atetósico. Deficiencia de conjugasa intestinal
CAUSAS DE DEFICIENCIA DE ÁCIDO FÓLICO
AUMENTO DE LOS REQUERIMIENTOS a) Embarazo y lactancia b) Anemias hemolíticas crónicas c) Dermatitis exfoliativas crónicas
FÁRMACOS a) Trimetoprim. DHFR b) Pirimetamina. DHFR c) Metotrexate. DHFR d) Fenitoina y ácido valproico. Disminuye la
absorción, altera el metabolismo
DEFECTOS CELULARES a) Enzimáticos: deficiencias de DHFR, metilén-
THFR, glutamato formiminotransferasa
CAUSAS DE DEFICIENCIA DE VITAMINA B12
ABSORCIÓN ALTERADA a) Trastornos gástricos: anemia perniciosa, gastritis, aclorhidria
Helicobacter pylori, gastrectomía total o parcial, síndrome de Zollinger-Ellison.
b) Trastornos intestinales: resección extensa del íleon, ileitis regional, infiltración por leucemia/linfoma, tuberculosis, enfermedad de Crohn, ileitis postradiación, esprue tropical o no tropical, esc lerodermia, ami lo idos is , s índrome de asa c iega, Diphyllobothrium latum, Giardia lamblia, Strongiloides stercoralis.
c) Enfermedad pancreática. Insuficiencia pancreática crónica d) Hereditaria: Enfermedad Imerslund-Gräsbeck
DEFICIENCIA EN LA DIETA a) Vegetarianos estrictos
ALTERACIONES EN TRANSPORTE Y DEFECTOS CELULARES a) Deficiencia de transcobalamina II b) Deficiencia de haptocorrina o transcobalamina I c) Homocistinuria d) Aciduria metilmalónica e) Deficiencia de metilén-THFR
ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS CLÍNICA
ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
DEFICIENCIA DE FOLATOS/COBALAMINA a) Interrogatorio. Síndrome anémico, ocasionalmente hipoxia tisular b) Exploración física. Tinte amarillo limón (palidez/ictericia), glositis atrófica de Hunter,
hiperpigmentación ungueal, cambio de color de cabello, esplenomegalia (10-15%)
DEFICIENCIA DE COBALAMINA a) Alteraciones neurológicas:
1) Síntomas: pérdida de la sensación de posición en el segundo dedo del pie, pérdida del sentido de vibración, parestesias, hipoestesias, sensación de hormigueo, deambulación inestable, incoordinación, disminución de fuerza muscular, espasticidad, neuropatía óptica, incontinencia urinaria y fecal, disfunción eréctil, demencia, pérdida de la memoria La neuropatía es simétrica, de predominio en extremidades inferiores
2) Signos: Romberg positivo, Lhermitte positivo, hiporreflexia, clonus, Babinski positivo, espasticidad
b) Osteoporosis
FISIOPATOLOGÍA DE LAS ALTERACIONES NEUROLÓGICAS Degeneración subaguda combinada (astas laterales y posteriores) por desmielinización y gliosis Metinonina = precursor de mielina Ácido metilmalónico TNF-alfa EGF
J Am Acad Derm. 2009;60:498. Blood. 1990;76:871. Neurology. 2009;72:361.19:70. J Nutr. 2003;133:801. Gastroenterology. 2010;138;1330. Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: William’s Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363.
Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobe’s Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172.
Vivens Corrons JL. Anemia megaloblástica y otras causas de macrocitosis. En: Hematología Clínica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS DIAGNÓSTICO++
ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: William’s Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363.
Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobe’s Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172.
Vivens Corrons JL. Anemia megaloblástica y otras causas de macrocitosis. En: Hematología Clínica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
CUADRO HEMATOLÓGICO
CITOMETRÍA HEMÁTICA Macrocitosis leve (100-105 fL), moderada (106-115 fL) e intensa (>116 fL) Aumento de ADE. Bicitopenia o pancitopenia
RETICULOCITOPENIA
FROTIS DE SANGRE PERIFÉRICA Macroovalocitosis Polisegmentación de neutrófilos: >5% con > 5 lóbulos o > 1 % con > 6 lóbulos
CUADRO HEMATOLÓGICO
BIOQUÍMICA Evidencia de eritropoyesis ineficaz: aumento de BI y DHL, disminución de haptoglobina
ASPIRADO DE MÉDULA ÓSEA Cambios megaloblásticos en serie roja y mieloide (mielocitos, metamielocitos y bandas gigantes) Megacariocitos de aspecto hiperdiploide
OTROS MARCADORES BIOQUÍMICOS Elevación de hierro sérico, ferritina, transferrina
ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS DIAGNÓSTICO
ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
PRUEBAS ESPECÍFICAS
FOLATO SÉRICO < 2ng/mL es diagnóstica > 4 ng/mL excluye deficiencia 2-4 ng/mL = realizar niveles de ácido metilmalónico y homocisteína
FOLATO INTRAERITROCITARIO (MTHF y FTHF) < 100 a 160 µg/L = deficiencia 63% de pacientes con deficiencia de cobalamina tienen folato eritrocitario bajo
COBALAMINA SÉRICA < 200 pg/mL es diagnóstica (E: 95-100%) > 300 pg/mL excluye deficiencia en 95% de casos 200-300 pg/mL = realizar niveles de ácido metilmalónico y homocisteína Variación intraindividual: 23%
PRUEBAS ESPECÍFICAS
ÁCIDO METILMALÓNICO (AMM) Normal: 70-270 nmol/L Variación intraindividual: 23%
HOMOCISTEÍNA Normal: 5-14 µmol/L Variación intraindividual: 17%
Ambos elevados: deficiencia de cobalamina (S:94%, E:99%) Ambos normales: excluyen deficiencias de ambas vitaminas AMM normal y homocisteína elevada: deficiencia de folato (S:86%, E: 99%)
Am J Hematol. 1990;34:99. Am J Med Sci. 1994;308:276. Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: William’s Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363.
Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobe’s Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172.
Vivens Corrons JL. Anemia megaloblástica y otras causas de macrocitosis. En: Hematología Clínica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
N Engl J Med. 2003;348:2204. JAMA. 1991;265:96. Blood. 2004;103:2863. Arch Intern Med. 2005;165:1167. Fam Pract. 2006;23:279. Lancet. 1999;354:740. Gastroenterology. 1997;113:430.
Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobe’s Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172.
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ÁCIDO FÓLICO 1 a 5 mg/día VO 3 a 4 meses • Recuperación hematológica • Remisión de condición subyacente (si no
existe: de forma indefinida)
• Al aporte de folatos en deficiencia de cobalamina, puede exacerbar las alteraciones neurológicas y corregir parcialmente las hematológicas
CIANOCOBALAMINA 1000 µcg IM diarios/1 semana, 1000 µcg semanarios por 4 semanas
• Remisión de condición subyacente (si no existe: de forma indefinida)
Dosis de cobalamina de 1000 a 2000 µcg VO diarios no son completamente efectivas en algunos pacientes debido a la variabilidad de absorción Actualmente se estudian presentaciones sublingual y nasal
RESPUESTA A LA TERAPÉUTICA
UNO A DOS DÍAS. Disminución de hierro sérico, BI, DHL. Hematopoyesis normoblástica TRES A CUATRO DÍAS. Reticulocitosis UNA SEMANA. Pico de reticulocitosis DIEZ DÍAS. Inicia el aumento de Hb, disminución del VGM DIEZ A CATORCE DÍAS. Desaparición de neutrófilos polisegmentados DOS MESES. Remisión de la anemia TRES A DOCE MESES. Remisión de la neuropatía
ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS TRATAMIENTO
ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B12 Y ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
Am J Hematol. 1990;34:99. Am J Med Sci. 1994;308:276. Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. En: William’s Hematology.8th Ed. New York: McGraw-Hill, 2010: 533-363.
Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Wintrobe’s Clinical Hematology, 12th Ed. New York: Lippincott Williams and Wilkins, 2009:1143-1172.
Vivens Corrons JL. Anemia megaloblástica y otras causas de macrocitosis. En: Hematología Clínica. 5ta Ed. Madrid: Elsevier, 2006:163-186.
PRUEBAS ESPECÍFICAS-ALTERACIONES
FOLATO SÉRICO D i s m i n u c i ó n : E m b a r a z o , a l c o h o l , anticonvulsivantes, dieta deficiente por algunos días (con folato intraeritrocitario normal) Aumento: Una sola ingesta de alimentos ricos en folato FOLATO INTRAERITROCITARIO (MTHF y FTHF) No varía por fluctuaciones breves
COBALAMINA SÉRICA Disminución: Embarazo, deficiencia de folatos, VIH, anticonvulsivos, MM, tricoleucemia, AA, SMD, HPN, Gaucher, anticonceptivos orales, idiopática, error de laboratorio
PRUEBAS ESPECÍFICAS-ALTERACIONES
ÁCIDO METILMALÓNICO (AMM) Aumento: Insuficiencia renal, aciduria metilmalónica Disminución: uso de antibióticos
HOMOCISTEÍNA Aumento: Hiperhomocistinemia hereditaria: alteraciones en metil-THFR, cistationina beta sintasa, betaína sintasa. PRUEBA DE SCHILLING Excreción urinaria de cobalamina marcada con Co ingerida VO tras cobalamina IM < 2%: se da cobalamina y FI y se verifica la diferencia
ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS DIAGNÓSTICO
Dra. Io Daiela Castillo Martínez Hospital Infantil de México
“Federico Gómez” 8 de Febrero de 2013
Caso clínico ! Masculino de 9 meses hijo de madre de 28 años y padre de 36 años, sanos. Un
hermano de 8 años sano. Previamente sano. Presentó a los 8 meses un cuadro de astenia, adinamia, tos productiva y evacuaciones diarreicas por lo que acudió a Hospital de Segundo Nivel en donde se encontró con dificultad respiratoria, fiebre 40.5°, exantema y hepatomegalia. Se realizó diagnóstico de bronquiolitis, sin embargo el paciente evolucionó mal requiriendo ventilación asistida y aminas por lo que se trasladó a tercer nivel después de 3 semanas de hospitalización. A su ingreso con FC 158x, FR 40x, T36, TA 94/45, llenado capilar 3´. Pálido, con sedación, intubado, estertores bilaterales, hígado 5-6-6, bazo 10cm. Hb 7.3, Hcto 22%, leucos 2000, segmentados 55%, bandas 23%, linfos 14%, plaquetas 8mil, retis 0.2%, glucosa 256, BUN 20, Cr 0.7,Na 123, K3.3, Cl 91, BT 4.27, BD 3.7, ALT 304, AST 220, DHL 3300, Alb 2.1, Col 91, Tg 274, TP 24, TTP NC, Fg 51. Paciente en choque, ingresó a terapia con mayor deterioro, requirió alta frecuencia y finalmente presentó paro cardio-respiratorio y muerte.
Introducción. ! Se describió por primera vez en 1952 “Reticulosis hemofagocítica
familiar”
! Síndrome letal caracterizado por: ! Hiperactividad de linfocitos T CD8+ y macrófagos ! Los linfocitos e histiocitos activados proliferan, migran e infiltran
órganos ! Se producen grandes cantidades de citocinas (IFNγ, IL-6, IL-8, IL-10,
IL-12, IL-18, TNFα)
Janka G. Klin Padiatr 2009;221:278-285 Weitzman S. ASH. Education Program 2011
Respuesta inmunológica exagerada pero inefectiva
Introducción ! El dx es complicado debido a datos clínicos no específicos ! Enfermedad rara, 0.12/100,000 niños ! Tercer nivel 1/3000 ingresos. ! Etapa prenatal hasta los 70 años
! Síntomas cardinales: fiebre, hepatoesplenomegalia y citopenias
! Formas: primaria (genética, familiar) y secundaria (adquirida)
Filipovich AH. ASH Education Program 2009:127-131 Jordan MB et al. Blood 2011;118:4041-4052
Fisiopatología ! No está del todo clara ! LHH PRIMARIA
! Defecto en la terminación de la respuesta inmune que resulta en una activación persistente de los macrófagos y linfocitos T citotóxicos
! Falla para remover el antígeno lo cual resulta en una estimulación persistente de las células inmunes efectoras
! Defectos de la vía citolítica y transporte de gránulos ! 20-50% de los genes involucrados se desconocen
! LHH SECUNDARIA ! ? ! Polimorfismos
Weitzman S. ASH. Education Program 2011
Fisiopatología
Tang Yong-Min. The Scientific World Journal 2011;11:697-708
Fisiopatología ! IL-1, TNFα, IL-6
! TNFα, IFNγ, subunidad pesada de la ferritina, hemofagocitosis
! TNFα causa de lipoprotein lipasa
! Activador del plasminógeno producido por macrófagos
! Secreción de macrófagos activados
! Infiltración de linfocitos e histiocitos
Janka G. Klin Padiatr 2009;221:278-285
Fiebre
Pancitopenia
Triglicéridos
Fibrinógeno
Ferritina
Hepatoesplenomegalia,
transaminasemia, síntomas SNC, etc.
Clasificación LHH PRIMARIA ! Familiar. AR ! Incidencia 1:50,000 RN
vivos ! Se presenta en la infancia
(80% en <1 año) ! Sobrevida 2 meses si no se
trata ! Desencadenado por
infecciones
Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131
LHH SECUNDARIA ! No familiar ! Activación del sistema
inmune: infección, cáncer, autoinmunidad, enf metabólicas, etc
! Sin predominio edad ! Desencadenado por
infecciones
La distinción no puede realizarse en el contexto clínico inicial
LHH Primaria ! Familiar con defectos en genes conocidos
! LHHF2. Perforina, gen PRF1, 10q21-22, en 20-40% de los casos ! LHHF3. MUNC 13-4, secreción de gránulos citolíticos, gen UNC13D, 17q25 ! LHHF4. Sintaxina 11, movilización intracelular, gen STX11, 6q24 ! LHHF5. Proteína de unión de sintaxina. STXBP2 en 19p13
! Familiar con defectos en genes desconocidos ! LHHF1 (Dos Familias Pakistaníes, cromosoma 9)
! Inmunodeficiencias ! Sx linfoproliferativo ligado al X: gen SH2D1A, Xq25, gen BIRC4. Defectos en citotoxicidad
de NK y TCD8+ ! Sx Chédiak-Higashi: gen LYST, 1q42. Movilización de vesículas ! Sx Griscelli tipo 2: mutación en Rab27a y MYO5a, 15q21. Fusión de vesículas ! Sx Hermansky Pudlak tipo II. Gen AP3B1. Movilización de vesículas
Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131 Filipovich AH. ASH Education Program 2009:127-131
Jordan MB et al. Blood 2011;118:4041-4052
Tang Yong-Min. The Scientific World Journal 2011;11:697-708
LHH Secundaria. ! Infecciones, enfermedades autoinmunes, metabólicas, cáncer,
inmunosupresión, trasplante de órganos, etc ! Todas las edades ! Puede remitir tratando la causa ±ciclo corto de terapia LHH ! Si recurre o es persistente hay que pensar en una LHH familiar
! LHH ASOCIADO A INFECCIONES ! Virus, bacterias, parásitos, hongos ! VEB. Alta prevalencia. LHH persistente y grave
Janka G. Klin Padiatr 2009;221:278-285
LHH Secundaria. VEB. ! Cuadro leve a severo. Mortalidad 18-24% ! Aumento de la subpoblación de LT CD8+
! Mal pronóstico: carga viral alta/persistente, infección crónica, cariotipos alterados, inmunodeficiencias, LHHf, reactivaciones, cuadro clínico grave.
! El etopósido mejora la sobrevida. ! Primeras 4 semanas del dx (<3000mg/m2 x LMA)
! No hay consenso acerca del tratamiento de segunda línea ! Rituximab: carga viral es muy alta ! TCPH en LHH-VEB refractaria
Imashuku S. J Pediatr Hematol Oncol 2011;33:35-39
LHH Secundaria. Enf. Autoinmunes ! Síndrome de Activación del Macrófago
! 7% en AIJ. LES, Kawasaki. ! Mortalidad 10-20% ! Desencadenarse por infecciones virales, reactivación de la
enfermedad, medicamentos ! Clínica de LHH o no cumplir criterios al inicio ! Inflamación: PCR, IL-1 y ferritina elevadas, neutrofilia ! Actividad de linfocitos NK, alteración en gen de perforina y
UNC13D, sCD25 y sCD163 ! Tx menos agresivo, mejor pronóstico ! Protocolo LHH
Janka G. Klin Padiatr 2009;221:278-285 Gupta AA. J Pediatr Hematol Oncol 2009;31:81-84
LHH Secundaria. ! ASOCIADO A CÁNCER
! Leucemias agudas, linfomas ! Desencadenado por infecciones virales, bacterianas, fúngicas. ! Disfunción inmune por quimioterapia o cáncer
! ASOCIADO A INMUNOSUPRESIÓN ! Posterior a quimioterapia ! Después de trasplantes MO, hígado, riñón
! VIH
Janka G. Klin Padiatr 2009;221:278-285 Jordan MB et al. Blood 2011;118:4041-4052
Criterios Diagnósticos 1 ó 2 de los siguientes:
(1) Diagnóstico molecular consistente con LHH
(2) 5/8: Fiebre ≥38.5°
Esplenomegalia
Citopenias 2/3: Hb <9 g/dl (RN <10g/dl), plaquetas <100,000/uL, NT <1000/uL
Triglicéridos ≥265mg/dl y/o fibrinógeno ≤150mg/dl
Hemofagocitosis en MO, bazo, o ganglios linfáticos
Ausencia o disminución de la actividad de NK
Ferritina ≥500ug/L (sensibilidad 84%)
CD25 soluble (rIL2s) ≥2400 U/ml (S 93%, E 100%)
Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131
Otros datos que apoyan el diagnóstico
! LCR: pleocitosis, hiperproteinorraquia, signos meníngeos, convulsiones, ataxia, irritabilidad, parálisis de nervios craneales, HIC, hipo/hipertonía
! Adenomegalias, exantema, edema
! Ictericia, transaminasemia, hipoproteinemia, hiponatremia, VLDL , HDL
! Histopatología que semeja hepatitis crónica persistente
Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131
Consideraciones clínicas ! HISTORIA FAMILIAR
! Consanguinidad, muertes en la infancia, abortos ! Infecciones e inmunizaciones recientes ! Brotes previos o síntomas similares: fiebre, alt. neurológicas,
edema, ictericia, exantema, etc
! EXPLORACIÓN CLÍNICA ! Signos vitales, peso, talla ! Exantema, ictericia, púrpura, edema, linfadenopatías, disnea,
hepatoesplenomegalia, ascitis, examen neurológico completo (30% tienen afección neurológica)
Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131
Estudios de laboratorio y gabinete ! BHc, ferritina, PFH, PFR, QS, TP, TTP, fibrinógeno, Perfil de lípidos ! sCD25, actividad células NK ! AMO, biopsia de ganglio, bazo o hígado ! Estudio molecular y HLA
! Inmunoglobulinas ! LCR, Ultrasonido, Tele de tórax, RMN cráneo ! CMV, VEB, HIV, herpes, rubeola, varicela, PVB19, adenovirus ! Leishmania, brucella, Tb, mycoplasma, sífilis ! OTROS: sCD163 (actividad macrófago), CD107 (defecto
desgranulación), expresión de perforina
Weitzman S. ASH. Education Program 2011
Consideraciones clínicas
Janka G. Klin Padiatr 2009;221:278-285
Aspirado de médula ósea ! Normocelular, hipercelular ! Si LHH persistente: aplasia medular ! Eritropoyesis ineficaz
! En 30% no se identifica hemofagocitosis en el primer AMO
! Se recomienda repetir pero no es diagnóstico, es un criterio de varios
! Hemofagocitosis en trasfusiones, infecciones, cáncer, autoinmunidad, etc
Janka G. Klin Padiatr 2009;221:278-285
Consideraciones diagnósticas ! No todos los pacientes cumplen todos los criterios al mismo
tiempo, además muchos datos son inespecíficos. ! La terapia debe iniciarse ante la sospecha clínica, antes de
que el daño sea irreversible
! Actividad hemofagocítica puede no estar al inicio: repetir AMO, biopsia de otros órganos
! De forma clínica y/o histológica no se puede distinguir la forma
primaria de la secundaria
! La presencia de una infección viral, no descarta LHHf
Niveles de Ferritina. Admisión
Allen CE et al. Pediatr Blood Cancer 2008;50:1227-35
Niveles de Ferritina Máximos
Allen CE et al. Pediatr Blood Cancer 2008;50:1227-35
Ferritina >10,000 ug/L S: 90% E: 96%
Metas del Tratamiento ! Suprimir el estado de hiperinflamación que causa la alta
mortalidad ! Erradicar las células presentadoras de antígenos que activan a
los linfocitos citotóxicos ! Detener la enfermedad antes de que haya daño tisular ! Si se identifica el agente desencadenante: tratarlo ! TCPH: cambiar el sistema inmune inefectivo ! Apoyo intensivo, antibióticos amplio espectro
Janka G. Klin Padiatr 2009;221:278-285
Tratamiento. Protocolo HLH-94 ! El pronóstico mejoró con este protocolo
! Inicial. 113 niños, ≤15 años, de 21 países. Julio 1994-Junio
1998 con un hermano afectado y/o dx LHH (a 3 años)
Henter JI et al. Blood 2002;100:2367-2373
Publicación Pacientes Sobrevida
Janka et al. 1983 121 5% a 1 año
Arico et al. 1996 122 22% a 5 años
HLH-94. 2002 113 55±9% a 3 años
Protocolo HLH-94
Trottestam H et al. Blood 2011;118:4577-4584
Protocolo HLH-94 ! Etopósido: iniciador de apoptosis ! Dexametasona: propiedades antiinflamatorias y pro-
apoptóticas. Penetra SNC. ! Ciclosporina: Reduce la actividad de los linfocitos T ! IT: El daño a SNC es grave e irreversible
! Sólo en pacientes con afección a SNC
Jordan MB et al. Blood 2011;118:4041-4052
Protocolo HLH-94 ! Factores de mal pronóstico
! Alteración neurológica o LCR alterado ! Sobrevida a 5 años: 40±14% vs 67±11% ! La principal secuela fue neurológica
! Edad menor 6 meses. ! Sobrevida a 5 años: 41±9% vs 65±8%
! El VEB fue el desencadenante en 74% de los virus identificados ! Sobrevida global: 54±6% a 5 años
Trottestam H et al. Blood 2011;118:4577-4584
Protocolo HLH-94 ! Causa de muerte ( pacientes sin TCPH)
! La mortalidad por LHH en el primer año apoyó las intensificaciones del protocolo HLH-2004
Trottestam H et al. Blood 2011;118:4577-4584
Protocolo HLH-94. TCPH ! Remisión de la enfermedad y cura ! Buscar al donador desde el dx ! Sobrevida global: 54±6% a 5 años ! TCPH: 66±8% a 5 años
! MRD 74±16% ! MUD 76±12% ! MMUD 61±23% ! Haplo 43±21%
! Con actividad 58±15%, sin actividad 72±10%
Jordan MB et al. Blood 2011;118:4041-4052 Trottestam H et al. Blood 2011;118:4577-4584
PROTOCOLO HLH-2004
Protocolo HLH-2004 ! Diseñado para LHHf, pero benéfico en LHHs ! Etopósido + dexametasona + CSA(inicio) + IT + TCPH ! Objetivo: estabilización de la enfermedad para lograr el TCPH y
la cura
HLH-2004
Mantener al paciente vivo Reducir el número de complicaciones Lograr la remisión de la LHH
Continuar la remisión Intensificar si es necesario
Cuando se tenga un donador disponible Preferible cuando la enfermedad esté en remisión Lograr la curación
Terapia inicial
Terapia de mantenimiento
TCPH
Protocolo HLH-2004
Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131
EVALUAR
Enfermedad Familiar, dx molecular
Enfermedad persistente, no familiar o no
molecular
Enfermedad no familiar, no molecular RESUELTA
Suspender TX
Reactivación
Terapia de continuación
hasta lograr TCPH
Tratamiento inicial 8 semanas
Protocolo HLH-2004
Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131
Protocolo HLH-2004. Puntos clave.
! Tratar a todos con dx de LHH: con o sin evidencia de enfermedad genética o familiar
! IT: con alteraciones neurológicas o LCR alterado ! Tratar a pesar de sospecha o documentación de enfermedad viral ! Si hay una enfermedad de base, tratar, pero puede no ser suficiente
! Si la LHH persiste o recurre hay que considerar que sea familiar ! La LHH tiene reactivaciones (infecciones, vacunas, etc)
! Si ocurre una reactivación hay que intensificar y priorizar el TCPH
Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131
! RESPUESTA CLÍNICA (Durante la inducción) ! No fiebre ! Reducción de la esplenomegalia ! Plaquetas >100 mil ! Fibrinógeno normal ! Disminución de la ferritina en un 25%
! ENFERMEDAD INACTIVA (remisión a las 8 semanas) ! No fiebre ! No esplenomegalia ! No citopenias, ! Tg<265mg/dl ! Ferritina <500ug/L ! LCR normal ! Disminución sCD25
HLH-2004
Protocolo HLH-2004. Definiciones
! ENFERMEDAD ACTIVA: Sin criterios de inactividad
! REACTIVACIÓN. Después de remisión, desarrollen 3/8: ! Fiebre ! Esplenomegalia ! Plaquetas <100,000/uL ! Triglicéridos ≥265mg/dl ! Fibrinógeno ≤150mg/dL ! Hemofagocitosis ! Ferritina elevada ! sCD25 ≥2400 U/ml
HLH-2004
Protocolo HLH-2004. Definiciones
Síntomas en SNC se consideran reactivación
TCPH ! En LHHf es la única terapia curativa
! Encontrar un donador adecuado ! Mantener al paciente vivo y sin secuelas antes del TCPH ! Mortalidad por rechazo, toxicidad hepática y afección pulmonar (30%)
! En LHHs: si la enfermedad es grave, persistente o se reactiva
! Se prefiere realizar en enfermedad inactiva ! En HLA compatibles, no depletar linfocitos T
! Mejores resultados: respuesta a inducción, sin afección SNC
HLH-2004
TCPH ! OPCIONES
! 1ª HLA compatible relacionado (los hermanos deben realizarse pruebas moleculares o evaluar la actividad de NK)
! 2ª HLA compatible no relacionado ! 3ª Haploidéntico o cordón
! ACONDICIONAMIENTO ! Día -8 a -5: Busulfán 2mgkg VO ó 1.6mgkg IV, cada 12 horas ! Día -4: Etopósido 30mgkg IV en 6h (máx 1800mg) ! Día -3, -2: CFM 60mgkg IV en 1h ! Día 0: Infusión de MO (≥3x108 células nucleadas/kg)
Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131
TCPH. Profilaxis de injerto contra hospedero
! 1. Ciclosporina infusión continua día -1, a 3mgkgd hasta tener nutrición enteral completa ! CSA 12.5mgkgd VO ! Suspender inmunosupresión 6-12 meses si es posible.
! 2. MTX ! Día +1: 15mgm2 IV ! Día +3: 10mgm2 IV ! Día +6: 10mgm2 IV
! Globulina Antitimocito ! En donadores no relacionados, día -3, -2 y -1
Henter JI et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131 HLH-2004
Cesaro S. Haematologica 2008;93:1694-1701
Cooper N. et al. Blood 2006;107:1233-6
TCPH intensidad reducida ! Protocolo HLH-94
! Alta morbilidad previo al TCPH ! Mortalidad asociada a TCPH: 30% (toxicidad pulmonar, enfermedad
venooclusiva) ! Los pacientes con quimerismo mixto estaban libres de enfermedad
! TCPH IR ! Sobrevida 75-84% (sólo 12 pacientes con LHHf)
! ESQUEMA ! Fludarabina 30mgm2, día -7 a -3 ! Melfalán 140mgm2, día -2 ! Alemtuzumab 0.2mgkg, día -8 a -4
Marsh RA et al. Blood 2010;116:5824-31
TCPH. MA vs IR ! Cincinnati Children´s Hospital Medical Center ! 40 pacientes abril 2003 –abril 2009 con LHH ! 14 mieloablativo (MA) vs 26 intensidad reducida (IR) ! Las muertes en MA fueron <180 días (sepsis, FOM, hemorragia pulmonar,
neumonitis) ! IR: no hubo EVO, ni muertes por falla respiratoria.
Sobrevida a 3 años. IR: 92±11% MA: 43±26%
GRACIAS