ACTUALIZACIÓN Y AVANCES EN TERAPÉUTICA DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA

MELANOMA CUTÁNEO MALIGNO

Sergio Plata PaniaguaResidente 2º año

Complejo Hospitalario de Albacete

04/04/2013

INCIDENCIA

En las últimas décadas se ha visto triplicada

España: Aumento del 11% en los últimos años

3600 casos/año

4% del total de las neoplasias

70-75% de muertes por cáncer cutáneo

1-2% muertes por cáncer de cualquier etiología

Frecuencia aumentada en mujeres (2,7% vs 1,5%)

ETIOLOGÍA

Tumor maligno de los melanocitos, células productoras de melanina que derivan de la cresta neural.

Aparece cuando los melanocitos sufren una transformación maligna y se desarrolla de novo o sobre un nevo preexistente.

Primeras etapas: Crecimiento superficial Importante VIGILANCIA

90% aparecen en piel; Otras localizaciones: Mucosas, u otros lugares derivados de la cresta neural (vulva, vagina, recto, retina, senos nasofaríngeos)

ETIOLOGÍA II

Caracterización molecular: Ámbito activo en investigación

Mutaciones activantes del gen BRAF: Más frecuentes

40-60% Albergan una única transversión de nucleótido (Val Glu). Las menos frecuentes Val Lys ó Arg

Otras mutaciones activantes: NRAS, c-KIT y CDK4 15-20% alberga mutación NRAS

Mutaciones c-KIT se relacionan con melanomas de la mucosa (6-7% de los melanomas)

Mutaciones CDK4 aparecen en un 4% de los melanomas y son también más comunes en melanomas de mucosa.

Otros oncogenes: P13K, AKT, P53, PTEN, Mtor, Bcl-2 y MITF

FACTORES DE RIESGO

• Piel clara (Raza blanca, albinos)• Individuos que se queman con

facilidad y se broncean con dificultad

• Antecedentes familiares• Cabello rubio o pelirrojo• Lesiones precursoras: nevo

displásico, nevos melanocíticos congénitos.

• Situaciones de inmunodeficiencia

Propios del paciente

• Síndrome del nevo displásico hereditario

• Mutaciones heredadas de los genes CDK-N2A y CDK4

• Síndrome FAMMM (familial atypical multiple mole melanoma)

• Xerodermia pigmentosa

Genéticos

• Exposición solar • Latitud geográfica

Ambientales

CLASIFICACIÓN Y ESTADIFICACIÓN

CLARK: Nivel de invasión• Nivel I: Afecta solo a la epidermis (melanoma in situ)• Nivel II: Invasión de la dermis papilar sin alcanzar la interfase papilar reticular de la

dermis• Nivel III: La lesión infiltra e invade la dermis papilar pero no penetra en la dermis

reticular• Nivel IV: Invasión de la dermis reticular sin llegar al tejido subcutáneo• Nivel V: Invasión del tejido subcutáneo a través de la dermis reticular

BRESLOW: Espesor del tumor• MM <0,76 mm• MM 0,76 mm-1,50 mm• MM 1,55 mm-4 mm• MM >4 mm

AJCC: TNM• T: Tumor• N: Ganglios• M: Metástasis

TIPOS

Melanoma de extensión superficial

Subtipo más prevalente (70%)

Más frecuente en raza blanca y mujeres.

Directamente relacionado con la exposición UV

Plano, irregular en forma y color y patrón de crecimiento horizontal radial

Mayor riesgo de metástasis y muerte

TIPOS

Melanoma de extensión superficial

Melanoma nodular

Representa el 10-15% de los melanomas

Lesión de nodular de crecimiento vertical, simétrica y de color uniforme.

Color: Varía desde marrón casi negro a lesiones amelanóticas.

Las lesiones pueden ulcerarse y sangrar de forma espontánea.

Poco frecuente en hombres

TIPOS

Melanoma de extensión superficial

Melanoma nodular

Melanoma lentiginoso acral

Incidencia 5-10% del total de los melanomas

Aparece en palmas de las manos y plantas de pies, mucosas y zona subungueal

Relacionado con factores genéticos más que con UV

Más común en raza negra

TIPOS

Melanoma de extensión superficial

Melanoma nodular

Melanoma lentiginoso acral

Lentigo maligno

5% de los melanomas

Casi exclusivo de personas con edad avanzada expuestos al sol de forma crónica. Más frecuente en la cara.

Es menos agresivo y con menor incidencia de metástasis.

TIPOS

Melanoma de extensión superficial

Melanoma nodular

Melanoma lentiginoso acral

Lentigo maligno

Poco comunes:

Lentiginoso mucoso

Desmoplásico

Verrugoso

PREVENCIÓN Y CRIBADO

Detección precoz: Clave para la supervivencia a largo plazo. Pacientes con patología localizado <1mm Supervivencia a largo plazo 90%

•Evitar exposición solar•Evitar los rayos UV artificiales•Proteger a los niños del sol•Usar fotoprotectores solares con FPS>15•Usar ropa adecuada para evitar el sol•Examinar la piel para detectar posibles cambios en lunares o aparición de nuevas lesiones

AsimetríaBordes irregularesColor no uniformeDiámetro: >6 mm

ABCD

E Evolución

PREVENCIÓN Y CRIBADO

FACTORES PRONÓSTICOS Y DE RIESGO

Espesor de Breslow y presencia de ulceración: Factores más importantes-98% pacientes Breslow <0,76 mm sobreviven a los 5 años-Sólo el 40% con Breslow >4mm

Pacientes con afectación ganglionar:-Nº Ganglios afectados (1, 2, 3 ó >4)-Extensión extracapsular-Espesor-Localización (Extremidades frente a otras)-Edad (<50 años frente a >50)

En enfermedad metastásica:-Nº Metástasis-Localización -Nivel sérico de LDH

Estado del ganglio centinela: Uno de los factores más importantes

Enfermedad metastásica

CASO CLÍNICO

VALORACIÓN

Varón de 62 Años

DM tipo II con pie diabético y amputación de segundo dedo de pie izquierdo (2004)

Colecistectomía (2008)

Intervenido por adenoma de próstata (2008)

Estudiado por Dermatología en Abril 2009

Refiere lesión hiperpigmentada en planta de pie derecho de 5 años de evolución, de crecimiento progresivo hasta hacerse de unos 2 cm de diámetro y ulcerarse; junto con adenopatías inguinales derechas de reciente aparición así como linfedema de MID.

ESTUDIO BASAL

PAAF de adenopatía inguinal (24-4-09): metástasis de melanoma.

Biopsia- exéresis de lesión hiperpigmentada y ulcerada en planta de pie derecho (8-5-09): melanoma Clark IV y Breslow 3’5 mm.

PET-TC (27-5-09): afectación linfática metastásica a ambos lados del diafragma: SCI, ICI, paratraqueal izquierda, paraaórtica izquierda, interaortocava, iliaca común derecha, iliaca externa derecha, inguinales profundas e inguinales superficiales (éstas últimas las más voluminosas y que forman conglomerados de hasta 4 cm. de diámetro).

ESTUDIO BASAL

TC (1-6-09): Conglomerados adenopáticos en región inguinal derecha de más de 2 cm. de diámetro, así como adenopatías en región inguinal izquierda, iliaca externa derecha, paraórtica izquierda, interaortocava e hilio renal derecho; no se visualizan adenopatías por encima del diafragma. SNC normal.

En la exploración destaca cicatriz plantar de exéresis del primario en buen estado, conglomerado adenopático inguino-crural derecho de unos 6 cm, linfedema moderado de MID con posibles lesiones satélite de melanoma en región pretibial

MELANOMA METASTÁSICO

Cualquier T; Cualquier N, M1

MM se caracteriza por su mal pronóstico SG: 6-10 meses y Superv. A los 5 años: 4-6%

Factores Pronóstico: LDH sérica, nº y localización de las metástasis y localización inicial de las mismas:

NO Viscerales: Mejor pronóstico

Viscerales: Peor pronóstico (Pulmonares Mejor)

TRATAMIENTO

Varía ligeramente si la enfermedad está limitada o diseminada

INDIVIDUALIZADO: En función del estado general y del grado y características de la enfermedad.

PALIATIVO: Salvo casos aislados Control de síntomas

Aumento de supervivencia

Maximizar la calidad de vida

TRATAMIENTO

• Dacarbazina (DTIC)• Fotemustina• Temozolomida• Platinos+Taxoles

Quimioterapia

• Curativa/Paliativa

Cirugía

Radioterapia

• Ipilimumab• IL-2

Inmunoterapia

• Vemurafenib

Inhibidores de la señal de transducción

QUIMIOTERAPIA

DACARBAZINA (DTIC):

Único agente antineoplásico aprobado por la FDA para tratamiento de MMM.

1ª LINEA

Tasa de respuesta: 15-20% y Supervivencia mediana de 6 meses. Estas tasas se mantienen durante poco tiempo (3-6 meses):

La RC puede lograrse en casos aislados

Poliquimioterapia no ha demostrado mayor efectividad que agentes solos

Dacarbazina se mantiene como control en los EC

QUIMIOTERAPIA

TEMOZOLOMIDA (TMZ):

Metabolito activo igual que DTIC

Ventajas frente a DTIC: Administración oral (BD= 100%)

Muy Lipofila Atraviesa BHE

Buen perfil de toxicidad

QUIMIOTERAPIA

FOTEMUSTINA:

Elevada liposolubilidad Paso BHE

Ensayos iniciales demostraron mejoras en tasas de respuesta globales frente a DTIC (ITT) Sin diferencias estadísticamente significativas en tiempo

hasta la progresión ni SG

Presenta mayor toxicidad hematológica que DTIC

OTROS: Nitrosoureas, alcaloides de la vinca, platinos y taxanos han sido utilizados sin demostrar superioridad a DTIC.

EVIDENCIA CIENTÍFICA

JUN 09- ABR 2010

1ª línea DTIC. Completa 13 ciclos, durante el tratamiento reducción 20% y Neulasta por neutropenias. Enfermedad Estable tras 3º.

RESPUESTA PARCIAL tras 6º (Oct-09): Gran reducción de adenopatías inguinales y retroperitoneales. Desaparición de enfermedad a otros niveles.

Mejoría adicional tras 9º: queda como enf. medible adenopatía interaortocava de 2 cm e iliaca derecha de 1,5 cm.

Se suspende QT tras 13 ciclos por Hb 6.5 y neutrofilos 580, en abril/2010.

SEPT 2010-OCT 2010

Sep-10: Reaparición de adenopatía inguinal derecha, de crecimiento progresivo: 8cm.

TC: Adenopatías generalizadas pero inespecíficas (1 cm la mayor); conglomerado ganglionar inguinal dcho (recidiva); no mtx a otros niveles

Inicia 2ª línea de QT con Fotemustina. Recibió únicamente 3 dosis semanales, con mala tolerancia hematológica y progresión inguinal clínica

RADIOTERAPIA

Se considera como opción terapéutica para pacientes con MM no candidatos a cirugía.

Situaciones que requieren habitualmente RT:

Metástasis óseas

Metástasis cerebrales

NOV-10-ENE 11

Nov-2010 recibe RADIOTERAPIA: 30 Gy sobre zona inguinal derecha, con RESP PARCIAL.

TC BODY DIC-2010: adenopatia inguinal dcha de 6.5 cm sin otros ganglios patológicos significativos.

Dic-10/Ene-11: Recibe 30 Gy adicionales (total 60Gy).

CIRUGÍA

Enfermedad metastásica limitada:

• De elección cuando presente Mtx únicas y en pequeño número• Supone tasas se supervivencia a los 5 años de un 25%• Mtx viscerales más frecuentes: Pulmonares (15-35%) Supervivencia a 5 años: 20%• Mtx abdominales frecuentes en MM Supervivencia a 5 años: 30%• Mtx SNC (8-15%): Cirugía sólo posible en reducido nº de pacientes: Finalidad Paliativa

Supervivencia 5 años: 7%

Enfermedad metastásica diseminada:

• Finalidad PALIATIVA• Indicada en ptes con metástasis accesibles quirúrgicamente y sintomáticas• Candidatos: Mtx GI con sintomatología, ptes con dolor, sangrado o ulceración de la Mtx.

ENERO 2011

Valoración por C. Plástica

Tras RT es remitido a C.Plástica por presentar necrosis de la adenopatia, para valorar cirugía de limpieza-higiene.

RMN: Tumoración neoplásica de 8.5 cm de tamaño pediculada en región inguinal dcha, con infiltración del tejido celular subcutáneo adyacente en región anterior de la raíz del muslo así como al segmento proximal del músculo recto anterior del cuadriceps visualizándose plano de clivaje con las estructuras del paquete vascular inguino-femoral.

Extensión local de la enfermedad: Se desestima intervención paliativa

INMUNOTERAPIA

Inmunoterapia mayor relevancia en melanoma que en otros tipos de cánceres.

Nuevos tratamientos Gran avance en MM

Mejora de supervivencia global

Nuevas dianas terapéuticas

Fármacos

IL-2

Ipilimumab/Tremelimumab

Vemurafenib

INTERLEUKINA-2

Ampliamente estudiada en MMM

Aprobado por la FDA:

600000 UI/Kg cada 8h día 1-5 ciclo 1 y día 15-19 del ciclo 2 (max. 14 dosis/ciclo)

Tasa de respuesta del 16% (Duraderas 4%)

28% de ptes con respuesta incluyendo el 59% con RC no progresaron tras una mediana de seguimiento de 62 meses

Efectos adversos Sólo indicado en ptes con buen estado general (Hiperpermeabilidad capilar)

*Interferón alfa 2B No aprobado por la EMEA ni FDA para el tto en MMM

IPILIMUMAB (YERVOY®)

Anticuerpo monoclonal humano

Actúa indirectamente como regulador inmune

Impide la actividad del antígeno 4 de Linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), impidiendo su función (regulador por disminución de activación de Cels. T)

Dosis: 3mg/kg cada 3 semanas hasta un total de 4 dosis.

Desaconsejado en enfermedad rápidamente progresiva o diseminada extensa No se obtienen grandes beneficios

IPILIMUMAB (YERVOY®)

IPILIMUMAB: REACCIONES ADVERSAS

Reacciones adversas: AAri

• Graves: Suspensión del tratamiento + Corticoide:• Gastrointestinales: Diarrea o colitis grado 3 ó 4• Hepáticas: ALT o AST >8 ó Bilirrubina total >5• Endocrinas: Inflamación de los órganos del sistema endocrino.• Piel: Erupción de grado 4 o prurito grado 3• Neurológicas: Neuropatía motora o sensitiva grado 3 ó 3• Otros:

• Acontecimientos relacionados con el sistema inmunitario grado >3• Trastornos oculares relacionados con el sistema inmune de grado 2

que NO responden al tto inmunosupresor tópico

• Moderadas-leves: Grados menores. Corticoide+ Omisión de dosis Ipilimumab

IPILIMUMAB (YERVOY)

Pacientes Naïve: 502 pacientes• Inclusión: No tratados por enf. Metastásica.• Alatorizacón 1:1 a ipilimumab + DTIC vs. Placebo + DTIC. Estratificación según ECOG y estadío metastásico• Variable principal: SG• Resultados: SG 11,2 meses vs. 9,1 meses; Tasas de supervivencia: • 1 año: 47,3% vs 36,3%• 2 años: 28,5% vs 17,9%• 3 años: 20,9% vs 12,2%

• Efectos adversos más relevantes: Inmunes

Ensayos:Pacientes pretratados: 676 pacientes• Inclusión: Ptes MM irresecable o metastásico estadío III ó IV con fracaso a líneas anteriores• Aleatorización 3:1:1 a recibir: Ipilimumab+Vacuna peptidica gp-100; Ipilimumab solo; Vacuna peptidica• Variable principal: SG• Resultados: SG 10 /10,1 meses (Ipilimimab/Ipilimumab+Vacuna) vs. 6,4 meses (p<0,001)• Análisis a 1 año: Ptes con ipilimumab 45% vivos vs. 25% vacuna sola.• Efectos adversos: • Diarrea […]• Muchos requirieron la administración de antiinflamatorios potentes como corticoides y en 4 casos infliximab.

VEMURAFENIB (ZELBORAF®)

Inhibidor selectivo del oncogen BRAF

Uso en BRAF mutado. No adecuado para BRAF salvaje porque se ha visto que mejora la vía NO la regula

VEMURAFENIB

Inhibidor selectivo del oncogen BRAF

Uso en BRAF mutado (BRAF V600). No adecuado para BRAF salvaje porque se ha visto que mejora la vía NO la regula

Detección mutación por Cobas 4800.

Indicado especialmente en pacientes muy sintomáticos con gran masa tumoral ya que tiene una rápida respuesta.

Administración oral: 960 mg bid

Inhibidores BRAF: Resistencias al fármaco

VEMURAFENIB (ZELBORAF®)

Ensayos:Pacientes naïve: 667 pacientes

Aleatorización: Vemurafenib 960 mg bid vs. DTIC 1000 mg/m2/3 semanas (1:1). Todos ECOG 0-1

Variable estudio: SG y SLP

Resultados: SG fue claramente superior en el grupo VM

Mediana de SLP: 6,87 meses VMF vs 1,64 DTIC (2 años)

Pacientes pretratados: 132 pacientes

49% habían fallado a >= 2 tratamientos

Variable principal: RC

Mediana de seguimiento: 12,9 meses

Resultados:

Tasa de respuesta: 53%; 8 pacientes alcanzaron RC

Mediana de supervicencia global: 15,9 meses

Tasa de supervivencia a: 6 meses: 77%; 12 msese: 58%

Mediana de duración de respuesta: 6,7 meses

ENERO-MARZO 2011

3ª LÍNEA: IPILIMUMAB

INICIO TTO CON IPILIMUMAB (Programa de acceso expandido” (USO COMPASIVO)) entre Enero y Marzo-2011 x 4 DOSIS c/3 semanas.

Toxicidad: Diarrea G1 autolimitada.

RESPUESTA PARCIAL tanto de la masa inguinal como de linfedema MID. Mejoría de las molestias locales.

MARZO 2011

PRIMERA CIRUGÍA PALIATIVA

MEJORIA LOCAL: Se pudo proceder a cirugía de limpieza. Desbridamiento parcial de necrosis de lesion, manteniendo la puesta a plano a nivel de superficie cutánea (fondo aun necrosado).

TAC (Mayo-2011): Cambios post-cirugía en ingle con algo de captación de contraste. Resto sin enfermedad (SE DECIDE ACTITUD EXPECTANTE).

OCTUBRE 2011

PROGRESIÓN INGUINAL TRAS ILP 6 MESES

6 meses tras fin de IPL: Presenta recrecimiento desde hace 1 mes de lesión inguinal dcha a la exploración, con mazacotes ulcerados, necróticos y sangrantes, de 6.5 cm. Aparecen cutánides en zona de rodilla derecha.

C.PLASTICA: Plantean esperar a tratamiento por Oncología previo a nueva “toilette” ganglionar.

OCTUBRE-11 A ENERO-12

4ª LINEA IPILIMUMAB

Según protocolo del programa de Acceso expandido (USO COMPASIVO), se administra RETRATAMIENTO IPILIMUMAB. 4 dosis: última el 4/01/12.

Toxicidad: Mínima diarrea G1.

RESPUESTA PARCIAL durante el tratamiento del mazacote (se desprenden trozos necróticos, y también menos volumen en espesor). Mejoría del linfedema. Mejoría clara de cutánides en rodilla derecha.

JUNIO-12

SEGUNDA CIRUGÍA PALIATIVA MAYO-12: PROGRESION GANGLIONAR LOCAL (4 meses tras fin Rtto

Ipilimumab). TAC TAP (24/05): la lesión inguinal superficial de partes blandas mide 9X3cm, la afectación profunda no muestra cambios significativos; no otros hallazgos.

Junio-12: NUEVA CIRUGÍA PALIATIVA (DESBRIDAMIENTO). Un mes tras la intervención, la mtx vuelve a crecer, así como recrecimiento de cutánides en zona tibial.

Se solicita estudio BRAF

JULIO-OCTUBRE 2012

5ª LINEA CARBO-TAXOL Julio-12: Inicia QT con CARBO-TAXOL. Completa 5 ciclos, último en

octubre-12:

Toxicidad hematológica (Anemia a pesar de EPO precisando transfusión en 3 ocasiones)

Trombopenia leve, reducción 25% en 5º ciclo

Taquicardias con la anemia que cedieron con la transfusión,

Astenia G1-2

Artromialgias G1

Finalmente se suspende por la toxicidad y escasa respuesta alcanzada.

ENF ESTABLE DE ADENOPATÍA INGUINAL, MEJORÍA CLÍNICA DE CUTÁNIDES EN RODILLA Y LINFEDEMA MID (sin cumplir criterios RP).

ENERO 2013

TERCERA CIRUGÍA PALIATIVA ENERO-13: Adenopatía inguinal 15cm, sin cambios en afectación

profunda ni cutánides. NUEVA CIRUGÍA PALIATIVA (Enero-13). Desbridamiento y puesta a plano.

Valorado en Consultas en febrero-13, estable, no enfermedad sistémica en TC.

Gracias