currrent opinion endocrino diabetes obesidad 1

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Current Opinion inCurrent Opinion in

Endocrinology,Diabetes and ObesityEndocrinology,Diabetes and Obesity

Mdulo 2 Julio 2014

Coordinacin:Antonio Prez Prez

Actualizaciones clnicas

Solicitada la acreditacin a la Comisin de Formacin Continuadade las Profesiones Sanitarias de la Comunidad de Madrid.

EDITORIAL BOARDRonald A Arky, MD

Harvard Medical School, USADaniel T Baran, MD

University of Massachusetts Medical Center USAG M Besser, MD, DSC, FRCP

Saint Bartholomews Hospital, UKRosalind S Brown, MD

Harvard Medical School, USABarbara Corkey, PhD

Boston Medical Center, USAJean-Pierre Despres, PhD

CHUL Research Center, CanadaRobert DIuhy, MD

Brigham & Womens Hospital, USARobert Gagel, MD

MD Anderson Cancer Center, USAJanet Hall, MD

Massachusetts General Hospital, USAUrsula Kaiser, MD

Brigham & Womens Hospital, USAClaude Labrie, MD

Quebec, CanadaAlan M McGregor, MD

Kings College School of Medicine, UKOluf Pedersen, MD

Steno Diabetes Center, DenmarkBruce G Robinson, MD

The University Clinic, AustraliaAlan Rogol, MD

INSMED Pharmaceuticals, USANeil Ruderman, PhD, MD

Boston Medical Center, USAArthur B Schneider, MD

University of Illinois at Chicago, USAPaul M Stewart, MD, FRCP

Queen Elizabeth Hospital, UKKlaus Hening Usadel, MD

Universittsklinik, GermanyMary Lee Vance, MD

University of Virginia Health Systems, USA

Editor-in-Chief Lewis E Braverman, Boston Medical Center, Boston, Massachusetts, USA

Literature Scanners Ramzi Ajjan, Z Islam, David ORegan, Catherine Phillips

Current Opinion in

Endocrinology, Diabetes and Obesity

CURRENTOPINION

Mdulo 2 Julio 2014

Actualizaciones clnicas

Current Opinion in

Endocrinology,Diabetes and Obesity

coordinador de la actividad

Dr. Antonio Prez Prez

Director de Unidad. Servicio de Endocrinologa y Nutricin.

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.

Profesor Asociado. Universidad Autnoma de Barcelona

Esta publicacin constituye una actividad de formacin patrocinada por Almirall

Springer Healthcare Ibrica S.L.Orense, 16 - 2 (Oficinas). 28020 Madrid. SpainTel.: +34 91 555 40 62. Fax: +34 91 555 76 89

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Reservados todos los derechos. 2014 Lippincott Williams & Wilkins. 2014 Springer Healthcare Ibrica S.L.

Estos cuatro artculos son la traduccin de la versin original en ingls de 1. Current and emerging therapies for Addisons disease. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2014, 21:147153; 2. Genetic testing in the clinical care of patients with pheochromocytoma and paraganglioma. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2014, 21:166176; 3. Type 2 diabetes and cardiovascular disease: what next? Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2014, 21:109120; 4. Do statins increase the risk of diabetes or is it guilt by association? Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2014, 21:140145 publicados por Lippincott Williams & Wilkins, una divisin de Wolters Kluwer Health, que no asume responsabilidad alguna por los errores cometidos en la traduccin realizada de los artculos originales.

Ninguna parte o contenido de esta publicacin podr reproducirse o transmitirse por medio alguno en forma alguna, bien sea electrnica o mecnicamen-te, tales como el fotocopiado y la grabacin o a travs de cualquier sistema de almacenamiento y recuperacin de informacin sin la previa autorizacin por escrito del propietario del copyright, excepto para citas breves en artculos y revisiones.

Aunque se ha tenido el mximo cuidado en la recopilacin y verificacin de la informacin contenida en esta publicacin con el objeto de asegurar su veracidad, el Editor no se responsabiliza de la vigencia o actualizacin de la informacin o de cualquier omisin, inexactitud o error expresado en esta publicacin. Asimismo, no se responsabiliza de los posibles perjuicios y/o daos a individuos o instituciones que pudieran ser consecuencia de la utiliza-cin de la informacin mtodos, productos, instrucciones e ideas que se expresan en esta publicacin. Dado el rpido progreso con el que avanzan las ciencias mdicas, el Editor recomienda que se realicen las comprobaciones oportunas al margen de los diagnsticos y dosificaciones que se indican en esta publicacin. La utilizacin de marcas comerciales nicamente responde a propsitos de identificacin del producto y no implica promocin publicitaria del mismo. Las opiniones expresadas no reflejan necesariamente la visin del Editor o de la Junta Editorial de revista.

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Depsito Legal: M-9098-2012

Current Opinion in

CONTENIDOS

Endocrinology, Diabetes and Obesity

Mdulo 2 Abril 2014

CURRENTOPINION

3 Introduccin

5 Tratamientos actuales y emergentes para la enfermedad de Addison Catherine Napier y Simon H.S. Pearce

13 Pruebas genticas en la asistencia clnica de pacientes con feocromocitoma y paraganglioma Huma Q. Rana, Irene R. Rainville y Anand Vaidya

24 Diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular: qu viene ahora? Joshua J. Joseph y Sherita Hill Golden

37 Aumentan las estatinas el riesgo de diabetes o son culpables por asociacin? Michael Mogadam

45 Cuestionario de acreditacin

Mdulo 2 Julio 2014

Introduccin

En este segundo mdulo de Actualizaciones Clnicas Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity 2014 se incluyen 4 artculos seleccionados de los publicados en los nmeros de abril y junio de 2014 en la revista Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity. Los artculos incluidos fueron selec-cionados por abordar temas que considero de especial inters para especialistas en endocrinologa y nutricin que realizan activad clnica, ya que abordan temticas que constituyen motivo de consulta habitual al espe-cialista en endocrinologa y tambin por las novedades y/o la controversia existente sobre el diagnstico y el tratamiento de estas entidades.

En el primer trabajo seleccionado, Tratamientos actuales y emergentes para la enfermedad de Addison, Catherine Napier y Simon H.S. Pearce presentan una actualizacin de los enfoques actuales utilizados en el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal, destacando la relevancia del ajuste de la dosis y su distribucin a lo largo del da, considerando esencialmente los sntomas y signos clnicos. Adems, describen los avances recientes y las posibilidades futuras en este campo relacionadas con los preparados de hidrocortisona de libe-racin modificada y la infusin subcutnea continua de hidrocortisona, que aportan una mejor aproximacin a los ritmos de cortisol plasmtico, y la modificacin de la evolucin natural de la insuficiencia suprarrenal mediante la estimulacin con hormona adrenocorticotropa (ACTH) y tratamientos inmunomoduladores, en pacientes con funcin suprarrenal residual. En el segundo trabajo, Pruebas genticas en la asistencia clnica de pacientes con feocromocitoma y paraganglioma, Huma Q. Rana, Irene R. Rainville y Anand Vaidya resu-men el enfoque que utilizan en su programa gentico de evaluacin de los paragangliomas y feocromocitomas hereditarios, e ilustran su aplicacin en la prctica clnica con un caso clnico. Los autores justifican la necesi-dad del consejo gentico y pruebas genticas para la identificacin de un posible sndrome de paraganglioma/feocromocitoma por tratarse de tumores que casi en un 40% de los casos pueden considerarse parte de un sndrome familiar y hereditario. Adems, la identificacin de una mutacin gentica subyacente en un pacien-te puede informar de los riesgos futuros para el mismo, y permite la aplicacin de pruebas predictivas en los familiares no afectados. Joshua J. Joseph y Sherita Hill Goldena, en el artculo Diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular: qu viene ahora?, se centran en los avances recientes en el tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular clsicos y resaltan la repercusin que tienen nuevos factores de riesgo, como las altera-ciones del sueo, la posicin socioeconmica y el estrs psicolgico crnico sobre la enfermedad cardiovascu-lar en la diabetes tipo 2. Concluyen que para la reduccin de los eventos cardiovasculares en la diabetes tipo 2, resulta imprescindible el control de los factores de riesgo clsicos y de los establecidos de manera ms reciente, a travs de intervenciones de estilo de vida, farmacoterapia, ciruga y polticas de salud pblica. Finalmente, en el cuarto trabajo seleccionado, Aumentan las estatinas el riesgo de diabetes o son culpables por asocia-cin?, Michael Mogadam realiza un examen crtico de la literatura relevante para determinar si la evidencia actual respalda que las estatinas elevan el riesgo de diabetes. El autor afirma que ninguno de los estudios que describen la deteccin de diabetes durante el tratamiento con estatinas aporta evidencia de alta calidad que respalde este concepto. As mismo, indica que el descubrimiento o desenmascaramiento de una diabetes no diagnosticada durante el tratamiento con estatinas no es una diabetes inducida por estatinas, sino la progre-sin esperada de la intolerancia a la glucosa y la prediabetes a la diabetes.

Dr. Antonio Prez PrezDirector de Unidad. Servicio de Endocrinologa y Nutricin.

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Profesor Asociado. Universidad Autnoma de Barcelona

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review

CURRENTOPINION

INTRODUCCINPocos principios en medicina podran ser ms senci-llos que el de reponer las hormonas corticosuprarre-nales para restablecer la salud en un individuo con una insuficiencia suprarrenal. Sin embargo, varios estudios indican que los pacientes con enfermedad de Addison (insuficiencia corticosuprarrenal prima-ria) presentan una mala calidad de vida, una reduc-cin de la capacidad de mantener el empleo y un aumento de la morbilidad y mortalidad [13]. As pues, la reposicin hormonal actualmente emplea-da para la insuficiencia suprarrenal es imperfecta y es necesario averiguar las razones de ello y desarro-llar mejores tratamientos.

En el estado de salud, la secrecin pulstil de hormona adrenocorticotropa (ACTH) por parte de la hipfisis se inicia a las 03:00 h y aumenta hasta un cnit aproximadamente a las 07:00 h, de manera concordante, aunque con un ligero retraso, respecto a la secrecin suprarrenal de cortisol. Al final de la maana y despus del medioda, la amplitud del

pulso de ACTH disminuye, y ello conduce a una dis-minucin de los niveles de cortisol al final de la tar-de y al anochecer. Aunque intuitivamente parece que el conocimiento de esta variacin circadiana en la secrecin de cortisol es la clave para optimizar el tratamiento sustitutivo de glucocorticoides en los pacientes con enfermedad de Addison, [4] es preciso tener presente que la ocupacin del receptor de glu-cocorticoides en los tejidos no est directamente re-lacionada con la concentracin srica de cortisol existente en el mismo momento. De igual modo, las

Tratamientos actuales y emergentes para la enfermedad de Addison

Catherine Napier y Simon H.S. Pearce

Objetivo de la revisinEl objetivo de este artculo es realizar un revisin del tratamiento actual de la enfermedad de Addison y resaltar los avances recientes en este campo.

Resultados recientes El tratamiento sustitutivo de esteroides convencional para la enfermedad de Addison consiste en la administracin de hidrocortisona oral dos o tres veces al da y fludrocortisona una vez al da; sin embargo, recientemente se han desarrollado nuevas modalidades de tratamiento como la hidrocortisona de liberacin modificada y la infusin subcutnea continua de hidrocortisona. Estos tratamientos brindan la posibilidad de una sustitucin ms prxima al ritmo fisiolgico del cortisol en suero. En dos estudios se ha examinado tambin la modificacin de la evolucin natural de la insuficiencia suprarrenal con el empleo de estimulacin de hormona adrenocorticotropa (ACTH) y tratamientos inmunomoduladores, lo cual lleva al concepto de funcin suprarrenal residual en algunos de los pacientes con enfermedad de Addison.

Resumen Tras ms de 60 aos sin ninguna innovacin trascendente en el tratamiento de la enfermedad de Addison, estos nuevos enfoques parecen prometedores para mejorar la salud del paciente y mejorar la calidad de vida en el futuro.

Palabras claveadrenal insufficiency, continuous subcutaneous hydrocortisone infusion, immunomodulation, modified release hydrocortisone, residual adrenal function

Institute of Genetic Medicine, Newcastle University, and Endocrine Unit, Royal Victoria Infirmary, Newcastle upon Tyne, Reino Unido

Correspondencia a Simon Pearce, Institute of Genetic Medicine, Newcastle University, International Centre for Life, Central Parkway, Newcastle upon Tyne, NE1 3BZ, Reino Unido. Tel: +44 191 241 8674; fax: +44 191 241 8666; correo electrnico: [email protected]

Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2014, 21:147153

DOI:10.1097/MED.0000000000000067

Actualizaciones Clnicas Current Opinion en Endocrinologa y Diabetes

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diferencias existentes en la concentracin de globu-lina transportadora de cortisol circulante y en la uti-lizacin del cortisol influyen en las concentraciones de este en diferentes estados fisiolgicos y de enfer-medad [5]. En este artculo se presenta una revisin de los enfoques actualmente utilizados en el trata-miento de la insuficiencia suprarrenal y se describen los avances recientes y las posibilidades futuras en este campo.

CONCEPTOS FUNDAMENTALES DE LA ENFERMEDAD DE ADDISONLa enfermedad de Addison es una endocrinopata muy poco frecuente, con una prevalencia de aproxi-madamente 1 por 8.000 en los individuos de raza blanca europeos, y con una proporcin de 1:2 en varones respecto a mujeres. Aunque la mayora de los pacientes continan teniendo una forma de pre-sentacin inicial con sntomas de insuficiencia este-roidea aguda, como colapso por hipotensin o v-mitos, en un examen retrospectivo la mayora de los pacientes han tenido ya alteraciones de prdida de peso, anorexia, fatiga o hipotensin postural duran-

te muchos meses, [6] y a menudo es el aumento de pigmentacin de la piel la manifestacin inicial apreciada [7]. En los pases desarrollados, una agre-sin autoinmune dirigida contra las enzimas este-roidognicas suprarrenales, incluida la esteroide 21-hidroxilasa, explica alrededor del 85% de los ca-sos [1]. Sin embargo, la tuberculosis continua sien-do una causa importante, sobre todo en los pases en desarrollo. Puede consultarse una descripcin detallada de la patogenia de la enfermedad en una revisin reciente [8].

REPOSICIN DE GLUCOCORTICOIDES La piedra angular de la reposicin de glucocorticoi-des en la enfermedad de Addison es la hidrocortiso-na oral, habitualmente en dosis de 1525 mg al da, en tomas fraccionadas. Estas necesidades diarias to-tales de hidrocortisona dependen del rea de super-ficie corporal, y la tasa de produccin de cortisol determinada es de alrededor de 6 mg/m2/da [9]. La primera dosis, generalmente de 10 mg, debe tomar-se inmediatamente al despertar, con la finalidad de imitar el patrn de secrecin fisiolgico. Se toman una o dos dosis ms, de menor cantidad, a interva-los de 4 a 6 horas, y la ltima dosis se toma ms de 4 h antes de acostarse. Las pautas posolgicas habi-tuales deben adaptarse de manera individualizada segn el tamao/peso corporal y se resumen en la Tabla 1; sin embargo estos valores son tan solo indi-cativos, ya que la cintica de absorcin y elimina-cin de distintos individuos presentan grandes dife-rencias. En los adultos de menor peso (< 65 kg), una pauta de 10 mg al despertar y 5 mg entre el medio-da y las 14:00 h, o de tres dosis como 10, 5 y 2,5 mg tomados a las 07:00, 12:00 y 16:00 h, respectiva-mente, son apropiadas. Pueden ser necesarias dosis

ASPECTOS CLAVE Una involucracin y educacin sanitaria excelentes

de los pacientes respecto a los esteroides son la clave para permitir que los pacientes con enfermedad de Addison puedan controlar de forma segura su trastorno en la vida cotidiana.

Tanto los comprimidos de hidrocortisona de liberacin modificada como las infusiones subcutneas continuas de hidrocortisona aportan una mejor aproximacin a los ritmos de cortisol plasmtico propios de un estado de salud, en comparacin con el uso de hidrocortisona oral de liberacin inmediata en mltiples dosis.

Es necesario obtener una mayor experiencia clnica con el uso de estas terapias sustitutivas novedosas para poder establecer su papel en el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal.

El ajuste fino de la reposicin de mineralcorticoides y del consumo de sal en los pacientes con enfermedad de Addison son importantes para la prevencin de las crisis suprarrenales y para obtener un bienestar ptimo, y ello a menudo no es tenido en cuenta por los mdicos.

En una parte de los pacientes con enfermedad de Addison hay una funcin suprarrenal residual persistente, y esto puede constituir una futura diana teraputica.

Tabla 1. Pautas de terapia sustitutiva con hidrocortisona

Peso Al despertar Medioda Despus del medioda

< 55 kg 5 mg 5 mg 5 mg 2,5 mg 2,5 mg 7,5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 2,5 mg

5570 kg 10 mg 5 mg 10 mg 2,5 mg 2,5 mg 10 mg 7,5 mg 10 mg 5 mg 2,5 mg

7090 kg 10 mg 5 mg 5 mg 10 mg 7,5 mg 2,5 mg 10 mg 7,5 mg 5 mg

> 90 kg 10 mg 10 mg 5 mg 15 mg 5 mg 5 mg

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Tratamientos emergentes para la enfermedad de Addison Napier y Pearce

superiores de hidrocortisona en los individuos de mayor peso, pero rara vez es necesario tratar a perso-nas con ms de 25 mg de dosis diaria total, siempre que la reposicin de mineralcorticoides y el consu-mo de sal sean suficientes.

Pueden usarse otros esteroides orales alternati-vos, y una pauta de una o dos dosis al da de pred-nisolona o prednisona (por ejemplo, de 3 a 6 mg tomados una vez; o 3 mg al despertar, 1 mg al me-dioda, etc.) es aceptable para muchos pacientes. En algunas partes del mundo, se contina utilizando ampliamente acetato de cortisona como tratamien-to sustitutivo satisfactorio para la insuficiencia su-prarrenal, pero este producto sufre primero una ac-tivacin heptica a cortisol que comporta un inicio de accin ligeramente ms lento. Aunque terica-mente es posible utilizar otros diversos glucocorti-coides, en la prctica clnica, medicaciones como dexametasona, beclometasona o deflazacort tienen una semivida prolongada y pueden conducir fcil-mente a una sobredosis importante.

Las manifestaciones ms obvias, como aumen-to de peso, aparicin de intolerancia a la glucosa, cara de luna llena, piel fina, disminucin de la densi-dad mineral sea o fracturas osteoporticas indican una sobredosis de glucocorticoides. Por el contrario, la presencia de anorexia, prdida de peso, arcadas o vmitos, fatiga, dificultad respiratoria y pigmenta-cin persistente o creciente indican un tratamiento sus titutivo insuficiente. Sin embargo, incluso en au-sencia de estas manifestaciones obvias, es importante un ajuste fino de la dosis de glucocorticoides, ya que incluso una sobreexposicin leve a estos de for-ma crnica comportar un aumento del riesgo de complicaciones. Debe preguntarse directamente a los pacientes respecto a cada una de las dosis de esteroides que toman durante el da: cmo se encuentran inmediatamente antes de tomarla, si alguna vez de-jan de tomar esa dosis y si necesitan tomar regular-mente dosis adicionales a alguna hora concreta. Se presenta a continuacin una serie de 10 preguntas tiles para realizar el ajuste fino del tratamiento sus-titutivo de glucocorticoides:

Est usted mirando el reloj esperando que llegue el momento de una determinada dosis?

Deja de tomar a menudo una dosis porque no se ha dado cuenta de la hora?

Qu energa/ganas de hacer cosas tiene?Tiene momentos bajos durante el da?Echa alguna cabezada durante el da?A qu hora se acuesta?Duerme bien?Cmo se siente en el primer momento de la

maana?Ha habido algn cambio de peso?Ha habido algn cambio de pigmentacin?

Los sntomas matinales de nuseas, arcadas o anorexia son frecuentes en los individuos con insu-ficiencia suprarrenal, y es frecuente que se retrase o se omita por completo el desayuno. Estos sntomas corresponden al efecto de dficit de glucocorticoi-des en el momento de despertar y pueden combatir-se indicando al paciente que tome la mitad o toda la primera dosis de hidrocortisona 2 h antes de levan-tarse de la cama, utilizando para ello una alarma de despertador. Una alternativa es cambiar la pauta para pasar a tomar la ltima dosis de glucocorticoi-de ms tarde a lo largo del da, o bien pasar a un esteroide de accin ms prolongada, como predni-solona, lo cual puede mejorar esos sntomas. La dis-minucin de la energa o momentos bajos duran-te el da es una manifestacin que describen tambin con frecuencia los pacientes addisonianos, y si ello sigue un patrn predecible, es preciso ajustar en consecuencia los momentos de administracin de las dosis de hidrocortisona. Si esto no da resultado, con frecuencia el cambio a una dosis equivalente de prednisolona (una cuarta parte de la dosis de hidro-cortisona en mg) facilita con frecuencia la resolu-cin de este problema. Finalmente, algunos pacien-tes addisonianos se sienten cansados al inicio del anochecer y se van a la cama sistemticamente de manera prematura (por ejemplo, a las 20:00 h). Debe preguntarse especficamente por esta posibili-dad y debe ajustarse la posologa para permitir que el paciente tenga una vida social y familiar normal. En cambio, la presencia de insomnio o de ir a acos-tarse muy tarde indican que la ltima dosis de hi-drocortisona del da debe tomarse antes o que tal vez pueda reducirse u omitirse. Las concentraciones plasmticas de ACTH aumentan fisiolgicamente durante el sueo en los pacientes con insuficiencia suprarrenal, pero la amplitud de ese aumento es muy diversa y no puede usarse como gua para la administracin de glucocorticoides.

Tratamiento sustitutivo de glucocorticoides orales alternativo Partiendo de un conocimiento del ritmo fisiolgico diario de la secrecin de cortisol, dos grupos han utilizado abordajes paralelos para formular prepara-dos de hidrocortisona de liberacin modificada que imitan estrechamente este patrn natural. El prepa-rado mejor estudiado se denomina Plenadren y ha sido autorizado recientemente por la Agencia Euro-pea del Medicamento y comercializado en Europa. Consiste en un ncleo de liberacin retardada, de hidrocortisona comprimida, con un componente de liberacin inmediata circundante. Se ha disea-do para la administracin una vez al da y se comer-cializa en dosis de 20 y 5 mg, aunque la biodisponi-



bilidad es aproximadamente un 20% inferior a la de la hidrocortisona de liberacin inmediata conven-cional. Tras la administracin de una dosis oral ni-ca, el cortisol mximo en suero se alcanza de ma nera rpida y comparable a la observada con hidrocorti-sona convencional. Sin embargo, sin el empleo de mltiples dosis diarias adicionales, la exposicin a cortisol al medioda y a ltima hora de la tarde es significativamente inferior y refleja mejor la situa-cin fisiolgica (Figura 1). En un estudio de grupos cruzados [10] de 64 pacientes con enfermedad de Addison, se observ que se produjeron mejoras mo-destas de la presin arterial y una reduccin del peso durante 12 semanas de tratamiento con Plena-dren, en comparacin con el empleo de hidrocorti-sona tres veces al da a la misma dosis. Es importan-te sealar que un reducido nmero de pacientes con una diabetes coexistente (n = 9) incluidos en este estudio presentaron tambin mejoras significativas en el control de la glucemia, con una reduccin me-dia de la HbA1c de 0,6% durante 12 semanas de tra-tamiento con Plenadren en comparacin con el tra-tamiento convencional. No es de extraar que un 85% de los pacientes prefirieran tomar una dosis nica en vez de hidrocortisona tres veces al da, y que un 92% optaran por continuar con la medica-cin tras el ensayo inicial [10]. El papel de esta nue-va formulacin en la prctica clnica est tan solo empezando a ser evaluado, y contina sin estar cla-ro qu parte de los efectos beneficiosos metablicos observados se debe a su biodisponibilidad reducida (y por tanto, una dosis de hidrocortisona efectiva inferior) y no al patrn ms fisiolgico de exposi-cin al cortisol. Otro producto, Chronocort, que

contiene micropartculas de hidrocortisona con una absorcin retardada se encuentra en la actualidad en fase de desarrollo [11]. Difiere de Plenadren en que se toma dos veces al da, de tal manera que la liberacin retardada de la dosis tomada al acostarse simula la elevacin normal de la secrecin de corti-sol durante el sueo.

Tratamiento con (bomba de) hidrocortisona subcutneaSiguiendo el principio de imitar el patrn de secre-cin fisiolgica de cortisol, los intentos de mejorar el tratamiento con glucocorticoides se han ampliado al uso de infusiones subcutneas continuas de hidro-cortisona (ISCH), administradas con el empleo de bombas de insulina comerciales. Un estudio de via-bilidad en siete pacientes con enfermedad de Addi-son puso de manifiesto que podan alcanzarse unos niveles fisiolgicos de cortisol en saliva con el em-pleo de una pauta de administracin subcutnea continua de hidrocortisona consistente en fases de cuatro dosis, que aportaban una dosis total diaria de alrededor de 10 mg/m2 (rango 815 mg/m2) de rea de superficie corporal [12]. La aceptabilidad por parte de los pacientes fue alta, y dos de cinco opta-ron por continuar con la infusin subcutnea des-pus del estudio. Despus de este estudio, otros 33 pacientes han sido estudiados con un diseo de grupos cruzados, comparando la administracin de hidrocortisona oral tres veces al da con la ISCH a lo largo de 12 semanas. Durante un periodo de 24 horas, los participantes presentaron unos niveles superiores de cortisol salivar al despertar y un mejor

FIGURA 1. Comparacin de las concentraciones sricas de cortisol (conjunto de 13 voluntarios sanos frente a hidrocortisona de liberacin inmediata tres veces al da y Plenadren en dosis nica).Tomado de European Medicines Agency Assessment Report 2011.

PlenadrenComprimido de hidrocortisona de liberacin inmediataMedia de voluntarios sanosIC del 90% de voluntarios sanos

800

600

400

200

0

00.00 06.00 12.00 18.00 24.00

Hora

Con

cent

raci

n d

e co

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M)



control de los niveles de ACTH durante la noche al utilizar el tratamiento con la bomba [13]. La calidad de vida especfica para la enfermedad mejor en el grupo de infusin, pero no hubo diferencias en los parmetros antropomtricos ni en la presin arterial [13]. El uso de hidrocortisona subcutnea tiene mu-chos paralelismos con el uso de bombas de infusin de insulina en la diabetes tipo 1 y podra aportar ventajas significativas en los pacientes con enferme-dad de Addison que presentan fluctuaciones diurnas de los niveles de energa con el empleo de la medica-cin oral. Sin embargo, ahora es necesaria una eva-luacin ms detallada y una experiencia ms prolon-gada para poder evaluar plenamente los efectos beneficiosos que aporta este enfoque y su papel en la prctica clnica cotidiana.

Reposicin de mineralcorticoides y sodioLa secrecin de aldosterona es esencial para el man-tenimiento del sodio corporal y, por tanto, del equi-librio hdrico y la presin arterial. A diferencia de lo que ocurre con la reposicin de glucocorticoides, los pacientes pueden no tomar su medicacin de mine-ralcorticoides y encontrarse bien durante varios das antes de que se produzca la deplecin de la reserva de sodio corporal. Esto puede conducir a un mal cumplimiento, en especial en comparacin con los efectos negativos casi inmediatos que perciben los pacientes si no toman las dosis de glucocorticoides. Adems, los mdicos pueden mostrarse ms laxos en la optimizacin de la terapia sustitutiva de mine-ralcorticoides, y ello puede llevar a que los pacientes sientan de manera crnica un aturdimiento, debili-dad o agotamiento, as como a un deseo anormal de consumir alimentos salados.

La reposicin de mineralcorticoides se toma con comprimidos de fludrocortisona (Florinef), general-mente mediante una sola dosis diaria de 50200 g. Sin embargo, los nios, los adultos jvenes y los in-dividuos con una gran actividad fsica pueden nece-sitar dosis de fludrocortisona significativamente su-periores, a veces de hasta 500 g al da. Adems, a los pacientes con enfermedad de Addison se les debe indicar especficamente que tomen sal y ali-mentos ricos en sal ad libitum, y que no tengan en cuenta las recomendaciones sobre una alimenta-cin sana que indican que se reduzca el consumo de sal, ya que ello es aplicable al resto de la poblacin. Puede haber una sospecha de que la reposicin de mineralcorticoides es insuficiente basada en datos clnicos, y deber preguntarse al paciente por la pre-sencia de sensaciones de aturdimiento, desmayo, nocturia o polaquiuria, deseo de ingerir sal y consu-mo de alimentos salados, como la sal en s, patatas chip, frutos secos diversos, aceitunas y salsa de soja.

Curiosamente, muchos pacientes con enfermedad de Addison tienen tambin un deseo de ingerir ali-mentos amargos/cidos como limn, vinagre o es-pecies. Deben hacerse determinaciones de la pre-sin arterial, incluido el cambio postural, y anlisis del sodio y potasio en suero a intervalos regulares. Adems, deben obtenerse determinaciones de la re-nina plasmtica, ya sea mediante la concentracin (masa), ya mediante la actividad enzimtica, aun-que ello constituye fundamentalmente un marca-dor del volumen plasmtico (perfusin renal) ms que directamente del estado del sodio. As pues, es posible que el paciente con enfermedad de Addison tenga una hiponatremia manifiesta, pero con una actividad de renina en plasma normal. En conse-cuencia, una elevacin de la renina plasmtica indi-ca la necesidad de un aumento de la dosis de fludro-cortisona, aunque una concentracin de renina normal contina siendo compatible con un cierto grado de deplecin del sodio. En cambio, el edema maleolar o de las piernas, la hipernatremia y la hi-popotasemia indican un sobretratamiento con flu-drocortisona. Como regla general, es satisfactorio tener un valor de actividad de renina en ambula-cin dentro de los lmites de referencia, pero evitan-do un valor de supresin plena (< 0,2 ng/ml/h). Si hay hipertensin, es preciso contemplar una reduc-cin cautelosa de la dosis de fludrocortisona; sin embargo, existe una probabilidad elevada de crisis suprarrenal a causa de la deplecin de sal si se sus-pende por completo el tratamiento sustitutivo de mineralcorticoides. El tratamiento inicial de la hi-pertensin esencial debe realizarse, pues, con cal-cioantagonistas o inhibidores de la enzima de con-versin de la angiotensina (ECA); deben evitarse los diurticos.

Enfermedad intercurrente y tratamiento de urgenciaLa educacin sanitaria del paciente es una parte esencial del manejo de la enfermedad de Addison, y a los individuos con una insuficiencia suprarrenal es preciso capacitarles para asumir el control de su pro-pio tratamiento mdico, incluso en presencia de profesionales de la salud no expertos. Deben ser por-tadores de una tarjeta identificativa del uso de este-roides y un elemento de joyera con identificacin de paciente para alerta mdica en caso de prdida del conocimiento. Adems, los pacientes deben llevar consigo comprimidos adicionales de hidrocortisona y deben disponer en todo momento de un vial de hidrocortisona inyectable, con aguja y jeringa. Al igual que la persona afectada, es aconsejable que la pareja/cnyuge y los familiares ms prximos estn capacitados para la administracin de hidrocortisona



parenteral. Es interesante sealar que un estudio re-ciente ha observado que el tiempo necesario para la obtencin de una concentracin de cortisol en suero superior a 36 g/dl (~1.000 nmol/l) tras la adminis-tracin subcutnea de hidrocortisona fue de 22 min, en comparacin con 11 min tras la administracin intramuscular [14]. Aunque los pacientes no pre-sentaron un mal estado clnico (es decir un compro-miso hemodinmico) en el momento del ensayo, esto sugiere que la administracin subcutnea de hidrocortisona es probable que proporcione unos niveles suficientes en la mayor parte de circunstan-cias. Adems, la va subcutnea fue la preferida por ms del 90% de los pacientes frente a la va intra-muscular [14].

En presencia de cualquier enfermedad intercu-rrente, como un resfriado comn, gripe o infeccin de carcter menor, suficiente para elevar la tempera-tura a ms de 37,5oC o para hacer que el paciente se encuentre mal a nivel sistmico, debe doblarse la dosis diaria de hidrocortisona y se debe aplicar una hidratacin cuidadosa. Dos terceras partes de las cri-sis suprarrenales y los ingresos hospitalarios de ur-gencias se deben a un trastorno gastrointestinal in-tercurrente [15,16]; en consecuencia, los pacientes deben ser meticulosos por lo que respecta a doblar las dosis de hidrocortisona cuando sufren diarrea. En presencia de vmitos, debe tomarse una dosis doble de la dosis de hidrocortisona oral habitual de manera inmediata con un sorbo de agua, y si hay nuevos vmitos en un plazo de 30 min tras la toma de esta dosis oral, est justificado el empleo de una inyeccin intramuscular de hidrocortisona [17].

La crisis suprarrenal es una emergencia que pone en peligro la vida del paciente y requiere una identi-ficacin inmediata y un rpido tratamiento. Sin em-bargo, en un ao tan solo alrededor de un 8% de los pacientes con enfermedad de Addison presentan una crisis suprarrenal, y alrededor del 50% de los pa-cientes no han sufrido nunca una crisis de este tipo [15,16]. Como se ha mencionado antes, los trastor-nos gastrointestinales son el factor desencadenante ms frecuente, pero las infecciones, las intervencio-nes quirrgicas realizadas sin una cobertura suficien-te de esteroides y los traumatismos accidentales son desencadenantes menos frecuentes. Se ha descrito que incluso una tensin psicolgica, como asistir a un funeral, puede desencadenar una crisis suprarre-nal. Una vez identificada una crisis suprarrenal, debe administrarse de inmediato hidrocortisona por va intravenosa (i.v.) o intramuscular en dosis de 100 mg, seguido de un litro de solucin salina isot-nica (0,9%) i.v. a lo largo de un periodo de 30 min. Puede consultarse una informacin detallada sobre las medidas de reanimacin en una reciente declara-cin de consenso europea [17].

Tratamientos modificadores de la enfermedadCon la introduccin de los agentes biolgicos como frmacos modificadores de la enfermedad en la ar-tritis inflamatoria y su uso experimental en otros varios trastornos autoinmunes, incluida la diabetes tipo 1 [18], nuestro grupo emprendi un estudio pi-loto del uso del tratamiento inmunomodulador en pacientes con enfermedad de Addison autoinmune de nuevo diagnstico [19]. La enfermedad de Addi-son tiene varios atractivos como modelo de enfer-medad a este respecto: en primer lugar, las glndulas suprarrenales tienen una plasticidad intrnseca a causa de las clulas madres o progenitoras sensi-bles a ACTH situadas en la regin subcapsular [20]. As, est bien establecido que el exceso de secrecin de ACTH durante la enfermedad de Cushing o en los dficits de enzimas esteroidognicas (hiperpla-sia suprarrenal congnita) conduce a una hiper-plasia suprarrenal. Y a la inversa, se produce una atrofia suprarrenal cuando un tratamiento con glu-cocorticoides exgenos inhibe la secrecin hipofisa-ria de ACTH. En segundo lugar, los anticuerpos cir-culantes contra la esteroide 21-hidroxilasa son muy especficos de la enfermedad de Addison autoinmu-ne y constituyen un marcador de la respuesta inmu-nitaria humoral [21]. Finalmente, existen ya mto-dos inmunomtricos y de CG-MS extremadamente sensibles para el anlisis de numerosos esteroides, lo cual hace que puedan detectarse de manera fiable en suero cambios nanomolares de la esteroidogne-sis suprarrenal.

En nuestro estudio piloto, seis pacientes de nue-vo diagnstico fueron tratados con una deplecin de clulas B, que condujo a una reduccin de los anti-cuerpos sricos para la 21-hidroxilasa (Figura 2) [19]. Adems, una paciente present una elevacin progresiva del cortisol en suero, de tal manera que pudo suspender el tratamiento con esteroides 15 me-ses despus de la terapia inicial de deplecin de clu-las B y posteriormente present una remisin pro-longada de 17 meses despus de la insuficiencia suprarrenal. Este estudio aporta una prueba de prin-cipio respecto a que la enfermedad de Addison pue-de ser controlada cuando se diagnostica inicialmen-te [19]. La importancia de esta observacin reside en el hecho de que la mayora de los pacientes con enfermedad de Addison tienen un cortisol en suero bajo pero detectable en el momento del diagnstico, lo cual sugiere la persistencia de clulas esteroidog-nicas en esta fase, que pueden ser objeto de un resca-te con el tratamiento inmunomodulador apropiado.

En un intento de explorar con mayor detalle la plasticidad de las clulas madre/progenitoras su-prarrenales en la enfermedad de Addison, llevamos a cabo un estudio de 20 semanas con dosis altas de



ACTH124 (tetracosactida) en 13 pacientes con una enfermedad de Addison autoinmune establecida. Dos de los 13 pacientes presentaban una funcin suprarrenal significativa en la situacin basal, y ambos presentaron aumentos progresivos del corti-sol en suero y de la aldosterona durante el trata-miento con ACTH [22]. En ambos casos se pudo interrumpir la terapia sustitutiva oral de glucocorti-coides y mineralcorticoides durante el estudio, pero uno de los pacientes present una dismi-nucin progresiva de la funcin esteroidognica una vez interrumpido el tratamiento con ACTH. El otro paciente contina estando bien y con una fun-cin esteroidognica, sin utilizar terapia sustitutiva 36 meses despus de la suspensin de la ACTH [22]. Este estudio resalta que la presencia de una funcin suprarrenal residual en los pacientes con enfermedad de Addison es importante como futura diana teraputica y empieza a explicar por qu oca-sionalmente se han descrito pacientes con una re-cuperacin espontnea de una enfermedad de Addison establecida [23,24].

CONCLUSIN El tratamiento actual de la enfermedad de Addison comporta el empleo de varias dosis diarias de hidro-cortisona y de una sola dosis diaria de fludrocortiso-na en la mayora de los pacientes. En el futuro, es posible que los preparados de liberacin sostenida de hidrocortisona puedan aportar una mejora del bienestar y la calidad de vida, as como una admi-nistracin ms cmoda y la posibilidad de reducir la morbilidad a largo plazo de la administracin crni-

ca de glucocorticoides. En ciertos pacientes puede ser adecuada tambin la administracin subcutnea continua de hidrocortisona, aunque el grupo ideal para el uso de este tratamiento no se ha definido an. Unos pocos estudios han empezado a exami-nar tratamientos modificadores de la enfermedad para la enfermedad de Addison autoinmune y es po-sible que este enfoque sea fructfero, sobre todo en los pacientes que presentan un cierto grado de fun-cin suprarrenal residual.

AgradecimientosS.P. ha recibido financiacin para investigacin del Me-dical Research Council, Reino Unido (G07017632 y G0900001) y de la Comisin de la Unin Europea (pro-yecto FP7 Euradrenal-subvencin nmero 201167) para trabajos sobre la enfermedad de Addison.

Conflictos de interesesS.H.S.P. es investigador del estudio EU-AIR y ha recibido pagos por conferencias de Viropharma. C.N. no tiene nada que declarar.

BIBLIOGRAFA Y LECTURAS RECOMENDADASSe han resaltado los artculos de mayor inters, publicados en el perodo anual de la revisin, de la siguiente forma: de especial inters de extraordinario inters

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Ensayo de 12 semanas con diseo de grupos cruzados de Plenadren frente a hidrocortisona de liberacin inmediata tres veces al da, en 64 pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria, que muestra una mejora de la presin arterial y una reduccin del peso.

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FIGURA 2. Concentraciones de anticuerpos para 21-hidroxilasa en suero tras la terapia de deplecin de linfocitos B en la enfermedad de Addison autoimmune. Adaptado con permiso de [19] http://press.endocrine.org/journal/jcem.

12Meses

96300

20

40

60

80

100

An

ticu

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os

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a 21

-hid

roxi

lasa

en

su

ero

(% d

el v

alor

bas

al)



13. ksnes M, Bjrnsdottir S, Isaksson M, et al. Continuous subcutaneous

hydrocortisone infusion versus oral hydrocortisone replacement for treatment of Addisons disease: a randomised clinical trial. JCEM 2014. [Epub ahead of print]. doi:jc20134253.

Estudio de grupos cruzados en 33 pacientes con enfermedad de Addison trata-dos con ISCH o con hidrocortisona oral tres veces al da durante 12 semanas, en el que se muestra una mejora del cortisol salivar, la ACTH matinal y algunos parmetros de calidad de vida durante el tratamiento con ISCH.

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La administracin de hidrocortisona subcutnea proporciona un tiempo mnimo hasta alcanzar los niveles adecuados de cortisol en suero, en comparacin con la administracin intramuscular. 15. White K, Arlt W. Adrenal crisis in treated Addisons disease: a predictable

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1752-296X 2014 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins www.co-endocrinology.com

review

CURRENTOPINION

INTRODUCCINEl paraganglioma (PGL) y el feocromocitoma (FCC) son tumores neuroendocrinos derivados de la lnea celular de la cresta neural; el primero aparece en loca-lizaciones no suprarrenales mientras que el segundo tiene su origen en la mdula suprarrenal. Aunque ge-neralmente son benignos, los PGL y los FCC pueden ser malignos, pueden producir un exceso de catecola-minas y pueden comprimir estructuras prximas o causar dolor, todo lo cual contribuye a causar una morbilidad y mortalidad importantes. Anteriormen-te se consideraban predominantemente espordicos, pero los avances recientes del conocimiento sobre la gentica molecular subyacente en el PGL/FCC sugie-ren que estas dos entidades se asocian con frecuencia

a alguno de los sndromes de PGL/FCC (SPF), cuyo nmero es cada vez mayor. En los ltimos 15 aos, la identificacin de una docena de genes de susceptibi-lidad y otros varios presuntos genes de este tipo ha

Pruebas genticas en la asistencia clnica de pacientes con feocromocitoma y paraganglioma

Huma Q. Ranaa, Irene R. Rainvillea y Anand Vaidyab

Objetivo de la revisinEl paraganglioma y el feocromocitoma (PGL/FCC) son tumores que tienen su origen en la cresta neural y que pueden manifestarse dentro de un amplio espectro clnico que va desde los tumores aislados aparentemente espordicos hasta un fenotipo ms complejo de uno o mltiples tumores en el contexto de otras manifestaciones clnicas y antecedentes familiares que sugieren un sndrome hereditario definido. Las pruebas genticas para el PGL/FCC hereditario pueden ser tiles para confirmar un diagnstico gentico de casos espordicos y sindrmicos. Las pruebas genticas informativas permiten esclarecer los riesgos futuros del paciente y los familiares.

Resultados recientesLos descubrimientos genticos realizados en la ltima dcada han identificado nuevos loci de susceptibilidad a PGL/FCC. Resumimos un enfoque contemporneo adoptado en nuestro programa gentico de evaluacin, pruebas diagnsticas y manejo prospectivo, que utiliza una vigilancia bioqumica y tcnicas de imagen para el PGL/FCC hereditario. Se presenta el ejemplo de un caso clnico para ilustrar nuestro mtodo en la prctica clnica.

Resumen Las estimaciones actuales indican que hasta un 40% de los casos de PGL/FCC se asocian a mutaciones de la lnea germinal y ello tiene consecuencias para las recomendaciones de uso de las pruebas genticas. El manejo prospectivo de los pacientes con una susceptibilidad hereditaria definida se basa en guas establecidas para sndromes bien caracterizados. El manejo del riesgo de tumores en sndromes muy poco frecuentes, las asociaciones genticas recientemente definidas y la susceptibilidad gentica no definida en el contexto de unos antecedentes familiares significativos plantean un verdadero reto. El descubrimiento continuado de nuevos genes del PGL/FCC subraya la necesidad de una prctica clnica que realice evaluaciones genticas continuadas de los pacientes en los que los resultados no son informativos. En todos los pacientes con PGL/FCC deben realizarse pruebas genticas para identificar una posible susceptibilidad a tumores hereditarios.

Palabras clave counselling, genetic testing, inheritance, next-generation sequencing, paraganglioma, pheochromocytoma

aCenter for Cancer Genetics and Prevention, Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School y bCenter for Adrenal Disorders, Division of Endocrinology, Diabetes, and Hypertension, Brigham and Womens Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, EEUU

Correspondencia a Huma Q. Rana, MD, Cancer Genetics and Preven-tion, Dana Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, 450 Brook-line Avenue, Boston, MA 02115, EEUU. Tel: +1 617 632 6292; fax: +1 617 632 4088; correo electrnico: [email protected]

Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2014, 21:166176

DOI:10.1097/MED.0000000000000059



llevado a la caracterizacin de SPF bien definidos con una mejor correlacin de genotipofenotipo [1,2].

Esta revisin resume los genes conocidos que es-tn involucrados en los SPF, los fenotipos asociados y un abordaje contemporneo de las pruebas y la vi-

gilancia genticas de los pacientes y los familiares en riesgo. Nuestras recomendaciones se basan en una perspectiva gentica en rpida evolucin y en nues-tra propia prctica clnica en cuanto a los exmenes de deteccin sistemtica y la identificacin de los PGL/FCC.

EJEMPLO CLNICOA la Sra. P se le diagnosticaron paragangliomas de cuerpo carotdeo bilaterales a la edad de 25 aos, tras el examen de una masa visible en el cuello. La paciente fue tratada con reseccin quirrgica y em-bolizacin, y fue objeto de una vigilancia bioqumi-ca continuada, junto con exploraciones de imagen craneales y cervicales para identificar posibles para-gangliomas. La paciente acudi a una evaluacin gentica 12 aos despus del diagnstico inicial. Se obtuvo el rbol genealgico de tres generaciones, que revel unos antecedentes familiares irrelevantes respecto a tumores u otras asociaciones sindrmi-cas, y los antecedentes personales no sugirieron la presencia de neurofibromatosis 1 (NF1) ni neoplasia endocrina mltiple tipo 2 (MEN2). Se recomend la realizacin de pruebas de SDHB, SDHD y VHL en l-nea germinal, pero la paciente lo rechaz. Regres para la realizacin de las pruebas 2 aos despus, afirmando que a su hermana le haban diagnostica-do un glomus yugular (paraganglioma yugulotim-pnico) (Figura 1).

ASPECTOS CLAVE Hasta un 40% de los PGL y FCC se asocian

a mutaciones de lnea germinal.

Se recomienda la realizacin de pruebas genticas en todos los pacientes con PGL/FCC para identificar una posible susceptibilidad tumoral hereditaria.

La identificacin de la causa molecular del PGL/FCC de un paciente tiene repercusiones en sus futuros riesgos de tumores y en el riesgo de malignidad.

La susceptibilidad hereditaria se caracteriza por una transmisin autosmica dominante; por consiguiente, esto tiene consecuencias importantes para los familiares del paciente.

Se recomienda la evaluacin gentica continuada de los pacientes en los que las pruebas genticas no sean informativas.

La recomendaciones de vigilancia para el SPF continan evolucionando a medida que se acumulan datos longitudinales.

FIGURA 1. Antecedentes familiares de la Sra. P presentados en formato de rbol genealgico. La Sra. P se indica con una flecha. La edad en el momento del diagnstico del tumor se indica con el nmero junto a la abreviatura. IM, infarto de miocardio; OV, cncer de ovario; PGL, paraganglioma.

PGL 25PGL 25

OV

MI

PGL 24

2


Pacientes con feocromocitoma y paraganglioma Rana y cols.

GENTICA DEL PARAGANGLIOMA/FEOCROMOCITOMAActualmente se sabe que las mutaciones que contri-buyen al desarrollo del PGL/FCC se agrupan en dos firmas de transcripcin generales: genes que contie-

nen el cdigo de protenas que actan en la respues-ta celular a la hipoxia (Clster 1) y genes que acti-van la sealizacin de quinasas (Clster 2) [35] (Tabla 1). La identificacin de estas agrupaciones o clsteres funcionales ha facilitado el esclarecimien-

Tabla 1. Mutaciones de lnea germinal asociadas a paraganglioma/feocromocitoma

Gen (locus) Sndrome Forma de herencia Caractersticas y tumores asociadosLocalizacin de PGL

Riesgo de PGL

Riesgo de metstasis

Va de hipoxia

VHL (3p25) Von Hippel Lindau AD Hemangioblastoma, CCR, quistes renales y pancreticos, tumores del saco endolinftico, tumores neuroendocrinos

A, EA 60% 5%

SDHA (5q15) AD: predisposicin tumoral;

AR: encefalopata mitocondrial/sndrome de Leigh

GIST, posible adenoma hipofisario EA, A, CC ND ND

SDHB (1p36.1) PGL4 AD CCR, cncer no medular de tiroides, GIST, posible adenoma hipofisario

EA, A, CC 80% 30%

SDHC (1q23.3) PGL3 AD CCR, cncer no medular de tiroides, GIST, posible adenoma hipofisario

CC ND Bajo

SDHD (11q23.1) PGL1 AD con transmisin paterna

CCR, cncer no medular de tiroides, GIST, posible adenoma hipofisario

CC 90% Bajo

SDHAF2 (11q12.2) PGL2 AD con transmisin paterna

ND CC ND ND

FH (1q43) Leiomiomatosis hereditaria y cncer de clulas renales (HLRCC)

AD: HLRCC/MCUL, Leiomiomas cutneos, leiomiomas uterinos (fibromas), CCR (tipo 2 papilar)

ND, mltiples ND ND

HIF2Aa (2p21) Eritrocitosis familiar, 3

AR: Dficit de fumarasa

Policitemia, somatostatinoma ND ND ND

PHD2 (1q42.2) Eritrocitosis familiar, 4

ND Policitemia ND ND ND

KIF1B (1p36.22) ND Neuroblastoma, CMT2A2 ND ND NDVa de sealizacin de

quinasa AD

NF1 (17q11.2) Neurofibromatosis, tipo 1

AD y de novo Neurofibromas, gliomas pticos, tumores de vaina de nervios perifricos malignos; astrocitomas, leucemia, cncer de mama, lesiones seas, baja estatura, macrocefalia relativa, retraso del desarrollo en algunos individuos, GIST

A < 15% ND

RETa (10q11.2) Neoplasia endocrina mltiple, tipo 2a

AD MTC, hiperplasia paratiroidea, adenoma

A 50% 5%

Neoplasia endocrina mltiple, tipo 2b

AD y de novo MTC, neuromas de mucosa oral, hbito marfanoide, caractersticas faciales peculiares con labios grandes, ganglioneuromas gastrointestinales

TMEM127 (2q11.2) AD Posible CCR A ND 5%MAX (14q23) AD con transmisin

paternaND A ND 10%

Nota: Se indica de novo cuando una parte significativa de los casos son de novo. A, suprarrenal; AD, autosmico dominante; AR, autosmico recesivo; CMT2A2, sndrome de Charcot Marie Tooth tipo 2A2; EA, no suprarrenal; HLRCC, leiomiomatosis hereditaria y cncer de clulas renales; CC, cabeza y cuello; MCUL, leiomiomatosis uterina y cutnea mltiple; MTC, cncer medular de tiroides; ND, no determinado.aProtooncogenes; todos los dems genes son genes supresores tumorales.



to de las vas clave que estn involucradas en la pa-togenia del PGL/FCC y puede permitir el descubri-miento de nuevos genes y terapias dirigidas.

En la descripcin que sigue, los genes involucra-dos en la predisposicin hereditaria al PGL/FCC se agrupan segn las firmas moleculares caractersticas de los tumores que albergan lesiones genticas defi-nidas. Se comentan primero los genes del clster 1.

VHL El sndrome de Von Hippel-Lindau (VHL) es un sn-drome autosmico dominante causado por muta-ciones de lnea germinal inactivadoras en el gen VHL, que predisponen a carcinoma de clulas rena-les (CCR), el hemangioblastoma de la retina y del sistema nervioso central, y el PGL/FCC [6,7]. El VHL acta con la ubiquitina ligasa E3 de manera dirigida sobre el factor inducible por hipoxia (HIF) causando la degradacin por parte del proteosoma en presen-cia de oxgeno [8,9]. La estabilizacin del HIF en condiciones de normoxia define el estado pseudohi-pxico de los tumores con dficit de VHL que alte-ran la regulacin de la angiognesis y otros procesos biolgicos [4,6]. Las mutaciones del VHL asociadas al PGL/FCC son predominantemente mutaciones de sentido errneo y predisponen a la formacin de tumores que es probable que aparezcan a edades ms tempranas [10,11]. Los tumores son con mayor frecuencia bilaterales o multifocales, pueden secre-tar noradrenalina y rara vez son malignos [12].

SDHxLas protenas centrales del complejo succinato des-hidrogenasa mitocondrial son codificadas por los genes SDHD, SDHC, SDHB y SDHA, y su ensamblaje complejo se produce a travs de la protena codifica-da por el gen SDHAF2. Tras su descubrimiento me-diante estudios de ligamiento y de genes candida-tos, las manifestaciones clnicas de los SPF de SDHD, SDHC y SDHB fueron evaluadas en series grandes en estudios de cohorte [5,1315].

Paraganglioma/feocromocitoma en SDHD, SDHB, SDHCLas mutaciones nocivas del SDHD se asocian con un 90% de los PGL/FCC y otros riesgos tumorales asociados antes de los 70 aos de edad. La presencia de mltiples PGL es una caracterstica frecuente; hay una tendencia intensa a la localizacin en la cabeza y el cuello, y el riesgo de tumores malignos es bajo [16,17]. El riesgo de tumores del SDHD se transmite principalmente por transmisin heredi-taria paterna [18].

El SDHB se asocia a una transmisin hereditaria autosmica dominante de un riesgo elevado de tu-mores a lo largo de toda la vida, de aproximadamente un 80% hasta la edad de 70 aos. El FCC y el PGL abdominal son tumores predominantes, y el riesgo de enfermedad maligna se estima en aproximadamente un 30% o ms en comparacin con el 3% para los portadores de la mutacin de SDHD [16,17]. La inten-sa asociacin que muestran las mutaciones de SDHB de la lnea germinal con la recurrencia o la maligni-dad pueden informar las estrategias de pruebas gen-ticas dado que las mutaciones de SDHB se encuentran en aproximadamente la mitad de los pacientes con tumores en localizaciones ectpicas [19,20]. En los pacientes que fueron seguidos desde el momento de la primera metstasis, la mediana de supervivencia de los portadores de la mutacin de SDHB fue de 42 meses en comparacin con 244 meses en los pa-cientes sin mutaciones identificables del SDHB [21].

Las mutaciones de SDHC en la lnea germinal, que se identifican con poca frecuencia en el PGL/FCC, comportan un riesgo para la localizacin en la cabe-za y el cuello [22]. Recientemente se ha descrito un caso de PGL no funcional metastsico con sospecha de una mutacin de fundador francocanadiense, c.397C>T (p.Arg133ter) [23].

Otros tumores en SDHD, SDHB, SDHCSe ha sugerido una asociacin del cncer no medular de tiroides con el PGL/FCC a partir de las observacio-nes de los subtipos histopatolgicos de predominio papilar y folicular del cncer de tiroides en pacientes con manifestaciones clnicas de sndrome de Cow-den o que cumplen los criterios laxos de sndrome de tipo Cowden (SC/STC) y son portadores de muta-ciones de SDHB, SDHC, SDHD en lnea germinal [24,25]. Aunque la incidencia de cncer no medular de tiroides en los casos de SC/STC con mutaciones de SDHB, SDHC o SDHD fue superior a las tasas de incidencia de SEER en la poblacin general, la eva-luacin de esta cohorte con los criterios de SC/STC, que incluyen lesiones tiroideas y cncer puede expli-car, en parte, esta observacin [26]. La evaluacin de la incidencia de cncer de tiroides en el PGL/FCC requerir un anlisis de una cohorte amplia y no se-leccionada para la deteccin del cncer de tiroides. Otros riesgos tumorales son los del CCR y el tumor estromal gastrointestinal (GIST) con dficit de SDH en la diada de Carney de GIST y PGL/FCC mltiples [15,17,25,27]. Se ha sugerido una asociacin del PGL/FCC con el adenoma hipofisario [24,28]. Esta asociacin se ve reforzada por la descripcin de una prdida de heterocigosidad (LOH) en un adenoma hipofisario de un paciente con una mutacin de SDHD en lnea germinal [29].



SDHA, SDHAF2El SDHA se identific como gen asociado al PGL/FCC en un paciente con un PGL funcional que present un perfil de expresin tumoral consistente con una disregulacin de la va de hipoxia y una inmuno-histoqumica (IHC) que mostraba una prdida de las protenas SDHB y SDHA [30]. La IHC de SDHA ha resultado til como filtro gentico en el PGL/FCC y el GIST [3133] y el anlisis de las mutaciones del SDHA se aplica ahora de forma estndar para el PGL/FCC y el GIST [34].

El SDHAF2 (anteriormente denominado SDH5) es un gen que se asocia al PGL/FCC de manera ex-cepcional, y del que se sospech por primera vez en una familia holandesa amplia con tumores de la re-gin cefalocervical en funcin de los estudios de mapa gentico que involucraban a un gen situado en 11q13.1, la regin genmica que contiene el lo-cus SDH5 as como de los estudios de protemica de levaduras que relacionaron la SDH5 con la funcin del complejo II [35,36]. La transmisin hereditaria fue compatible con una transmisin paterna y el fe-notipo se cosegregaba con la mutacin del SDHAF2, c.232G>A (Gly78Arg) [36]. Posteriormente se encon-tr la misma mutacin en una familia espaola con PGL de cabeza y cuello [30]. Aunque tan solo se han descrito dos filias, los tumores parecen producirse a edades tempranas y a menudo son multifocales.

FHEl gen FH codifica una enzima del ciclo del cido tricarboxlico, la fumarato hidratasa, y se sabe que se asocia a la leiomiomatosis hereditaria y al cncer c-lulas renales (HLRCC) [37]. Los estudios de secuen-ciacin de genoma completo (WES) de un FCC iden-tificaron una mutacin en FH y motivaron un anlisis ampliado del FH en una serie de 598 pacien-tes con PGL/FCC, que condujo finalmente a la iden-tificacin de cinco mutaciones de lnea germinal presuntamente patgenas, dos de las cuales se con-servaban en los tumores que mostraban una prdida del alelo de tipo natural (wild) [38]. Los portadores de mutacin en el FH presentaron una probabilidad de tener un PGL/FCC metastsico o multifocal supe-rior a la de los pacientes sin mutaciones de FH [38].

OTROs gEnEs DE lA vA DE hIPOxIASe han identificado mutaciones de la lnea germinal en HIF2A, PHD2 y KIF1B con los PGL/FCC; sin em-bargo, su papel en el SPF contina sin estar claro.

Se han identificado algunas mutaciones somti-cas de ganancia de funcin en HIF2A en individuos con policitemia congnita, PGL mltiples y soma-tostatinomas [3942]. Adems, se ha descrito una

mutacin de lnea germinal de ganancia de funcin en HIF2A en un individuo con policitemia y PGL [43], lo cual respalda el papel del HIF2A como pro-tooncogn.

Se identific una mutacin de PHD2 en lnea germinal en un individuo con PGL recurrente y eri-trocitosis, y LOH del alelo de tipo natural (wild) [44]. En un estudio posterior, no se identificaron mutaciones patgenas confirmadas de PHD1, PHD2 o PHD3 en 82 individuos con una clnica que suge-ra FCC hereditarios ni en 64 individuos con una aparente susceptibilidad a los CCR [45].

Se han descrito dos familias con mutaciones de lnea germinal en KIF1B [46,47]. Los individuos con mutaciones de KIF1B en lnea germinal desarrolla-ron neuroblastomas, FCC y otros tumores.

Los genes del clster 2 asociados al SPF son los siguientes.

NF1El NF1 es un sndrome autosmico dominante de manchas caf con leche, neurofibromas cutneos, pecas axilares o inguinales, gliomas pticos, hamar-tomas de iris y lesiones seas causadas por mutacio-nes inactivadoras en el gen supresor tumoral, NF1 [48]. El producto del gen NF1, la neurofibromina, activa la ras-GTPasa con lo que inhibe las seales de crecimiento Ras y posteriores. La disminucin de la neurofibromina da lugar a una tumorognesis a tra-vs de la activacin de Ras/MAPK y Akt/mTOR [49]. El NF1 se asocia a tumores de vaina perifrica malig-nos, astrocitomas, leucemias mieloides crnicas ju-veniles, cnceres de mama premenopusicos, FCC y GIST [48,50]. Las mutaciones de novo explican la mitad de los casos de NF1, y est claramente descri-to un mosaicismo de lnea germinal.

Los FCC asociados a NF1 han mostrado una pr-dida del alelo NF1 de tipo natural (wild) en la mayo-ra de las muestras evaluadas [51]. En una serie, la prevalencia de FCC en los pacientes con NF1 fue de hasta un 14% [52]. El FCC asociado a NF1 puede ser bilateral y producir noradrenalina y/o adrenalina. Se ha descrito la presencia de FCC metastsicos en el NF1 [53], pero la estimacin del riesgo global es di-fcil dada la muy baja frecuencia del FCC-NF1 y los resultados diversos en las distintas series [54].

RETLas mutaciones activadoras en el protooncogn RET causan el MEN2. Las mutaciones causantes de MEN2 dan lugar a una activacin constitutiva del receptor de tirosina quinasa con activacin de las fases poste-riores de la proteinquinasa activada por mitgenos (MAPK) [55]. La caracterstica distintiva del MEN2



es el cncer medular de tiroides. El MEN2A y el MEN2B se asocian a un aumento del riesgo de FCC, mientras que el tercer subtipo, el cncer medular de tiroides familiar (CMTF) no muestra esa asociacin. Las caractersticas del MEN2A y el MEN2B se descri-ben en la Tabla 1. Las correlaciones genotipofeno-tipo en el MEN2 estn bien documentadas [56,57]. En un estudio retrospectivo se observ que el desa-rrollo de un FCC no se asociaba a una disminucin de la supervivencia en los individuos con mutacio-nes en el codn 634, la mutacin ms frecuente en el MEN2A [58]. La transmisin hereditaria es de tipo autosmico dominante, y la mitad de los casos de MEN2B se atribuyen a mutaciones de novo [59].

Los FCC se dan en un 50% de los individuos con MEN2 y son casi exclusivamente suprarrenales, a menudo bilaterales y de manera infrecuente metas-tsicos [58,60,61]. La media de edad de inicio del FCC en los individuos con MEN2 es la cuarta dcada de la vida [61]. El FCC asociado al MEN2 es general-mente funcional y puede secretar noradrenalina y/o adrenalina, y por tanto puede detectarse habitual-mente con anlisis bioqumicos para la determina-cin de metanefrinas libres en plasma y catecolami-nas y metanefrinas libres en orina [62].

TMEM127La identificacin de mutaciones de TMEM127 en el FCC familiar y espordico se produjo tras la localiza-cin en el mapa del locus TMEM127 mediante an-lisis de ligamiento, determinacin del perfil de ex-presin gnica y anlisis del nmero de copias [63]. La TMEM127 es una protena endosmica que se cree que interviene en el trnsito de protenas entre la membrana plasmtica, el aparato de Golgi y los lisosomas, y que puede contribuir a la tumorogne-sis mediante una regulacin negativa de la sealiza-cin de mTOR [63,64]. En las distintas cohortes de pacientes con PGL/FCC, la prevalencia de las muta-ciones de TMEM127 en la lnea germinal oscila en-tre el 0,9% y el 4% [6567]. Aunque la penetrancia y el espectro fenotpico de las mutaciones en el TMEM127 no se han definido an por completo, los tumores son FCC predominantemente benignos, unilaterales, en los individuos de ms de 40 aos de edad [66], aunque se describen tambin PGL [67]. De manera similar a lo que ocurre con el NF1 y el RET, las mutaciones del TMEM127 se asocian tam-bin de manera caracterstica a tumores funcionales [65]. La transmisin hereditaria es de tipo autosmi-co dominante, y por el momento no se han identi-ficado deleciones ni duplicaciones notables en el TMEM127 en los individuos afectados [6567]. Re-cientemente, se han confirmado tres variantes del TMEM127 en lnea germinal en 214 casos de CCR,

lo cual sugiere la posibilidad de un espectro tumoral ms amplio [64].

MAXLas mutaciones del MAX fueron identificadas ini-cialmente en estudios de secuenciacin de exoma de tres individuos con FCC hereditarios [68]. La MAX acta como factor de transcripcin de manera conjunta con MYC y MXD1 [68]. Se ha descrito que la red MYC-MAX-MXD1 tiene una intercomunica-cin considerable con la va de mTOR [69,70]. Se identificaron cinco casos adicionales a travs de exmenes de deteccin sistemtica de 59 casos [68]. La prdida del alelo materno en los tumores respal-da un efecto de progenitor de origen (POE) en este gen supresor tumoral [68]. Un amplio trabajo de co-laboracin internacional facilit la definicin ms especfica del fenotipo de MAX. Se observaron mu-taciones de MAX en lnea germinal en el 1,12% de un total de 1.694 casos ndice de FCC/PGL [71]. De los 19 portadores de mutaciones de MAX en lnea germinal, un 68,4% tenan FCC bilaterales o multi-focales, un 37% tenan antecedentes familiares posi-tivos, un 15,8% presentaban PGL toracoadominales y en un 10,5% haba una enfermedad metastsica; y los tumores se asociaron a una secrecin predomi-nante de noradrenalina. La edad de inicio fue ms temprana que la de los pacientes sin mutaciones, con una mediana de edad de 34 aos [71]. La trans-misin hereditaria es de tipo autosmico dominan-te, y el riesgo de tumores se asocia a la transmisin paterna [68,71]. Se identificaron mutaciones som-ticas en el MAX en el 1,65% de los casos y se asocia-ron a una edad de diagnstico ms avanzada, de 47,5 aos [71].

ABORDAJE DEL CONSEJO Y LAS PRUEBAS GENTICASSe recomienda realizar las pruebas en el contexto de un consejo gentico respecto a las repercusiones per-sonales y familiares de una predisposicin de la lnea germinal (Tabla 1). En los pacientes con PGL o FCC se realiza una evaluacin de gentica clnica que in-cluye exploracin fsica completa, revisin de la his-toria clnica, antecedentes familiares de tres genera-ciones y revisin por sistemas para identificar posibles sntomas asociados al SPF (como episodios de palpitaciones, sudores, temblores, palidez o rube-faccin, hipertensin, cefaleas) o a un tumor o creci-miento maligno (como un efecto masa, prdida de peso, sntomas constitucionales). Si puede hacerse un diagnstico clnico de VHL, NF1, MEN2 o HLRCC por la presencia de otras manifestaciones destacadas, se recomienda realizar pruebas directas del gen sos-



pechoso para una confirmacin molecular. La mayo-ra de los pacientes que acuden a nuestro centro no presentan manifestaciones clnicas que sirvan para informar las pruebas genticas. Nuestra forma de abordar la realizacin de las pruebas es, pues, inclusi-vo, y utiliza pruebas mltiples en lnea germinal con paneles de genes junto con IHC tumoral para detec-tar el dficit de succinato deshidrogenasa.

Forma de herenciaLas mutaciones constitucionales causantes de SPF se manifiestan con una forma de herencia autosmica dominante con una penetrancia variable e incom-pleta, a veces asociadas a POE atribuido a una im-pronta especfica del tejido por supresin epigen-tica del alelo materno [72,73] (vase la Tabla 1). Durante el consejo gentico previo a las pruebas, se examinan con los pacientes los patrones de trans-misin hereditaria, incluido el POE (SDHD, SD-HAF2, MAX) de las mutaciones causantes de la en-fermedad, as como los estados de portador de los errores congnitos del metabolismo graves de carc-ter autosmico recesivo [7476]. Dada la penetran-cia variable y el POE, est indicado un consejo gen-tico posterior a las pruebas que aborde el riesgo familiar en el contexto de la susceptibilidad genti-ca especfica. Se han identificado excepciones poco frecuentes pero notables al POE de las mutaciones de SDHD causantes de enfermedad; un caso se ha atribuido a un mecanismo de triple agresin en el que haba un alelo materno mutado constitucional, una prdida somtica del alelo de SDHD de tipo na-tural (wild) paterno y una LOH de la regin 11p15 materna que inclua el gen supresor tumoral H19 de expresin materna, que es conocido por su partici-pacin en los sndromes de Beckwith-Wiedemann y de Russell Silver [77].

InmunohistoqumicaSe ha propuesto el uso de la IHC de SDHB como mtodo coste-efectivo para la deteccin de los tu-mores surgidos en portadores de mutaciones de SDHB, SDHC o SDHD en lnea germinal [78]. La IHC de SDHA puede ser til tambin para las pruebas de seleccin inicial cuando no se dispone de paneles de genes con mltiples pruebas que sean coste-efec-tivos [33]. En nuestra experiencia, la secuenciacin de nueva generacin ha aliviado, al menos en parte, las presiones de costes asociadas a las pruebas gni-cas mltiples secuenciales tradicionales. La IHC de SDHB contina siendo un elemento estndar en la evaluacin de los PGL/FCC como dato clnico corre-lacionado con los resultados de las pruebas genti-cas y para identificar casos con tumores con dficit de SDH y resultados negativos de las pruebas genti-cas como probables portadores de una susceptibili-dad de lnea germinal todava no identificada. La especificidad descrita, que no es absoluta, no impi-de la aplicacin de esta tecnologa para identificar a pacientes con un riesgo residual elevado de muta-ciones de la lnea germinal [79].

secuenciacin de nueva generacin y sndrome de paraganglioma/feocromocitoma Con el desarrollo de la tecnologa de secuenciacin de nueva generacin (NGS) para las pruebas gnicas mltiples en el SPF, es posible realizar pruebas am-plias en pacientes con SPF. Esto aporta un abordaje rpido, sensible y coste-efectivo de las pruebas en los pacientes con PGL/FCC simples o familiares, tal como han evidenciado Rattenberry y cols. [80]. Dos laboratorios comerciales de EEUU ofrecen ac-tualmente pruebas de NGS para el PGL/FCC (Ta-bla 2). La tecnologa NGS permite tambin la eva-luacin de todo el exoma o genoma. En un estudio

Tabla 2. Laboratorios que ofrecen paneles de NGS para el sndrome de paraganglioma/feocromocitoma

Gen AMBRY: PGLNEXT Gentica preventiva: sndrome de PGL/FCC hereditario

MAX MEN1 NF1 RET SDHA SDHAF2 SDHB SDHC SDHD TMEM127 VHL

Puede consultarse una relacin completa de los laboratorios que proporcionan secuenciacin as como anlisis de delecin y duplicacin de los genes comentados en este artculo en genetests.org o GTR. PGL/FCC, paraganglioma/feocromocitoma.



de prueba de concepto se puso de manifiesto la alta sensibilidad del WES en la identificacin de las va-riantes de lnea germinal en pacientes con una cau-sa molecular previamente definida del SPF [81]. El WES para el SPF hereditario brinda la oportunidad de identificar una susceptibilidad subyacente que, de otro modo, requerira pruebas iterativas, pero re-quiere una optimizacin de la cobertura de los exo-nes de inters [81] y no se ha establecido su uso como prueba de primera lnea. Sin embargo, el WES del tumor y la lnea germinal se est integrando r-pidamente en el diagnstico molecular clnico, con lo que se ampla el acceso a la informacin gentica.

Prevemos que se identificarn otros genes de susceptibilidad a PGL/FCC somticos y hereditarios a travs de los estudios de NGS. Un reciente WES de PGL/FCC identific mutaciones somticas de ga-nancia de funcin del HRAS en cuatro de 58 (6,9%) tumores negativos para mutaciones en genes del SPF conocidos [82]. Las mutaciones de ganancia de funcin del HRAS en lnea germinal causan el sn-drome de Costello [83]. Otras mutaciones de lnea germinal conducen a una disregulacin de la va de MAPK y se asocian a un retraso del desarrollo y es-tigmas fsicos, y se designan conjuntamente como RASopatas [84]. Estos trastornos se asocian a diver-sas enfermedades malignas hematolgicas y de r-ganos slidos, aunque no se asocian a SPF [85].

Las pruebas genticas mltiples, junto con la se-cuenciacin de genoma o exoma completo del tu-mor y la lnea germinal ampliarn el conocimiento actualmente existente sobre las correlaciones geno-tipofenotipo y modificarn las estimaciones de la penetrancia. Los trabajos de colaboracin amplios para el rastreo de la informacin fenotpica detalla-da facilitarn la definicin de los riesgos que com-portan las mutaciones muy poco frecuentes de ge-nes con una penetrancia baja o reducida [86].

EJEMPLO CLNICO, CONTINUACINSe realizaron pruebas genticas para el SPF y se eva-lu el PGL de la Sra. P mediante IHC para SDHB y SDHA. Los resultados mostraron una prdida de ex-presin de SDHB y una tincin de SDHA indemne, lo cual sugera una mutacin en SDHB, SDHC o SDHD. Las pruebas de la lnea germinal revelaron una variante de SDHD probablemente patgena ya descrita con anterioridad.

MANEJO CLNICO BASADO EN LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS GENTICASHasta la fecha no ha habido una opinin de consen-so para orientar las pruebas y el manejo gentico en

el SPF, debido en gran parte a la falta de estudios a largo plazo que validen un mtodo especfico de vi-gilancia o tratamiento y a los avances continuados en los descubrimientos genticos en este campo. En nuestra prctica clnica, hemos desarrollado un abordaje del manejo basado en la asuncin de que la confirmacin gentica de un SPF hereditario implica un riesgo futuro de desarrollar un nuevo PGL/FCC en los pacientes afectados y a veces un riesgo duran-te la vida no definido pero significativo de presentar un PGL/FCC en los portadores no afectados.

Resultados positivos de pruebas genticas La identificacin de una mutacin nociva en un pa-ciente con PGL/FCC confirma el SPF hereditario. Nosotros recomendamos que estos pacientes sean incluidos en un programa de vigilancia prospectivo para la deteccin precoz del PGL/FCC y otros tumo-res asociados, y un consejo gentico respecto al ries-go familiar (Tabla 1). La vigilancia para la deteccin de recurrencias o nuevos PGL/FCC debe comportar una evaluacin clnica de los sntomas asociados a un exceso de catecolaminas y una exploracin fsica que incluya el seguimiento de la presin arterial (Fi-gura 2). Se recomiendan las pruebas de deteccin bioqumicas de la produccin de catecolaminas en forma de metanefrinas libres en plasma, un anlisis de sangre sencillo y muy sensible, que mide los me-tabolitos estables de la noradrenalina (normetane-frina) y la adrenalina (metanefrina). Otra posibili-dad es la determinacin de las catecolaminas y metanefrinas libres en orina integrada en un anli-sis de una muestra de orina de 24 horas. En casos excepcionales, los PGL/FCC pueden producir dopa-mina como catecolamina predominante, y ello pue-de no ser detectado con los anlisis mencionados. En tales casos, puede ser til la determinacin de metoxitiramina libre en plasma, que es una medida del metabolito de dopamina estable [87]. Esto tiene especial importancia en los casos de mutaciones de SDHB y SDHD, en los que se ha demostrado que las elevaciones de la metoxitiramina son tiles para la deteccin precoz [88].

Los PGL/FCC pequeos o no funcionales pueden no dar lugar a sntomas clnicos o quedar ocultos a la deteccin bioqumica; en consecuencia, una estrate-gia de vigilancia ptima para detectar los tumores en una fase inicial debe incluir el uso de tcnicas de imagen [89] (Figura 2). Los FCC y PGL pueden apa-recer en cualquier punto de la va del sistema nervio-so autnomo, desde la base del crneo hasta la pel-vis, y/o en la mdula suprarrenal. En consecuencia, recomendamos la RM para evaluar esas zonas e iden-tificar nuevos PGL/FCC cada 12 aos. La PET con TC y otras tcnicas de imagen radioisotpicas han



sido utilizadas por algunos grupos y muestran una sensibilidad elevada en la deteccin de PGL/FCC [89,90]. Sin embargo, en nuestra experiencia, el exa-men de deteccin con PET/TC o con TC sola se ha utilizado de forma limitada debido a la preocupa-cin que genera una exposicin acumulativa a radia-cin [91]. La evidencia ms reciente sugiere que los adenomas hipofisarios pueden ser una manifesta-cin de un SPF asociado a SDHx [24,28,92,93]; en consecuencia, en el futuro la vigilancia puede incluir tambin la RM de la hipfisis. En otra publicacin se resumen las guas establecidas y las descripciones fe-notpicas para orientar la vigilancia y la reduccin del riesgo en los pacientes con mutaciones de RET, VHL, NF1 y FH (www.vhl.org) [9497].

Se recomienda realizar pruebas genticas predic-tivas en los familiares asintomticos. Los familiares no afectados que presentan resultados positivos en las pruebas de la mutacin familiar son objeto de un seguimiento respecto al diagnstico gentico confir-mado de SPF y se les aplica una vigilancia clnica, bioqumica y de tcnicas de imagen como la descrita antes. En los familiares del caso inicial que optan por no realizar las pruebas o en los que no es posible realizarlas se aplica un consejo gentico respecto a los riesgos y un seguimiento como el indicado antes.

Resultados negativos de pruebas genticasEl hecho de que no se detecte una anomala gnica en un paciente con un PGL/FCC confirmado plan-tea el reto clnico de diferenciar el PGL/FCC espor-dico de una predisposicin de lnea germinal no

detectada. En consecuencia, al evaluar la necesidad de una vigilancia continuada en un paciente, es cru-cial la evaluacin de otros factores de riesgo que puedan anunciar un SPF hereditario todava no identificado (Figura 2). En los pacientes con caracte-rsticas de alto riesgo, es razonable aplicar un segui-miento prospectivo y actualizar los antecedentes personales y familiares, as como realizar pruebas genticas, a lo largo del tiempo, a medida que van apareciendo nuevos genes identificados (Figura 2).

EJEMPLO CLNICO, CONTINUACINLa Sra. P recibi un consejo gentico respecto a la forma de herencia, la penetrancia y el espectro de tu-mores asociados a las variantes patgenas del SDHD. Tanto ella como su hermana afectada necesitarn una vigilancia de por vida. Se recomendaron pruebas predictivas para la mutacin familiar en los familia-res. Un POE sugerira que el hijo de la paciente no tiene un riesgo sustancial de presentar tumores; sin embargo, las pruebas en el hijo tienen la posibilidad de informar del riesgo de PGL/FCC en futuros hijos.

CONCLUSINCasi un 40% de los FCC y PGL pueden relacionarse actualmente con una susceptibilidad de lnea ger-minal definida, lo cual sugiere que estos tumores pueden considerarse parte de un sndrome familiar y hereditario y no casos espordicos [54]. A todos los pacientes con PGL/FCC se les debe ofrecer un consejo gentico y pruebas genticas para la identi-

FIGURA 2. Abordaje de los individuos con paraganglioma/feocromocitoma. En los individuos con caractersticas de alto riesgo, se recomienda la vigilancia y la realizacin de pruebas genticas adicionales.

Paciente con PGL o FCC

(+) ()

Sin caractersticasde alto riesgo

Evaluacin clnica y pruebas genticas

Exploracin fsica anual Evaluacin de los sntomas anual Vigilancia de la presin arterial anual Anlisis de deteccin bioqumico anual

Tcnicas de imagen:

Consejo gentico sobre el riesgo familiar

Metanefrinas libres en plasma Considerar la determinacin de catecolaminas

y metanefrinas en orina y la de metoxitiramina libre en plasma (SDHB, SDHD)

De rganos especficos para VHL, RET, NF1, FH Exploraciones de imagen cada 1-2 aos (desde

la base del crneo hasta la pelvis) para SDHx, TMEM127, MAX, PHD2, HIF2A

Edad de diagnstico temprana Antecedentes personales

de enfermedades malignas asociadas

Antecedentes familiares de enfermedad relacionada

Hipoxia/cianosis Pruebas de tumor anormales

(IHC)

Caractersticas de alto riesgo

Probablemente espordico Considerar una vigilancia laxa Seguimiento cada 2-3 aos para

la actualizacin de pruebas genticas



ficacin de un posible SPF. Dado el rpido descubri-miento de nuevas susceptibilidades genticas al SPF, est indicada la realizacin de pruebas iterativas en los casos con resultados previos no informativos. La identificacin de una mutacin gentica subyacente en un paciente con SPF puede informar de los ries-gos futuros y permite la aplicacin de pruebas pre-dictivas en los familiares no afectados. En un inten-to de reducir al mnimo la morbilidad, se emplea de forma continuada la evaluacin clnica, el anlisis bioqumico y las tcnicas de imagen para la vigilan-cia de los individuos en riesgo.

AgradecimientosNinguno.

Conflictos de interesesNo hay conflictos de intereses.

BIBLIOGRAFA Y LECTURAS RECOMENDADASSe han resaltado los artculos de mayor inters, publicados en el perodo anual de la revisin, de la siguiente forma: de especial inters de extraordinario inters

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