canalopatias, muerte subita y dai andrés bodegas unidad de arritmias y marcapasos

CANALOPATIAS, MUERTE SUBITA

Y DAI

Andrés Bodegas

Unidad de Arritmias y MarcapasosHospital de Cruces

CANALOPATÍASCANALOPATÍAS

Síndrome QT LargoSíndrome QT Largo Síndrome QT cortoSíndrome QT corto Síndrome BrugadaSíndrome Brugada TV CatecolaminérgicaTV Catecolaminérgica Síndrome LeenhardtSíndrome Leenhardt Fibrilacion Ventricular IdiopáticaFibrilacion Ventricular Idiopática

SINDROMES ARRITMICOS PRIMARIOS SINDROMES ARRITMICOS PRIMARIOS (Muerte súbita)(Muerte súbita)Síndrome QT Largo

Síndrome QT cortoSíndrome QT corto Síndrome BrugadaSíndrome Brugada TV CatecolaminérgicaTV Catecolaminérgica Síndrome LeenhardtSíndrome Leenhardt Fibrilacion Ventricular IdiopáticaFibrilacion Ventricular Idiopática

ARRITMIARRITMIAA

CROMOSOCROMOSOMAMA

GENGEN FRECUENCIFRECUENCIAA

AUTOSOMICAUTOSOMICOO

DOMINANTDOMINANTEE

QTL1QTL1 I1p15I1p15 KCNQIKCNQI 50%50%

QTL2QTL2 7q357q35 KCNH2KCNH2 30-40%30-40%

QTL3QTL3 3p213p21 SCN5ASCN5A 10%10%

QTL4QTL4 4q254q25 ANK2ANK2 RaroRaro

QTL5QTL5 21q2221q22 KCNEIKCNEI RaroRaro

QTL6QTL6 21q2221q22 KCNE2KCNE2 RaroRaro

QTL7QTL7 1717 KCNJ2KCNJ2 RaroRaro


RECESIVORECESIVO

QTL8QTL8 I1P15I1P15 KCNQIKCNQI RaroRaro

QTL9QTL9 21Q2221Q22 KCNQ2KCNQ2 RaroRaro

• QTc normal: 36%QTc normal: 36% Desencadenante (88%): Desencadenante (88%): Emocion, hiperactividad Emocion, hiperactividad simpaticasimpatica

• QTc normal: 19%QTc normal: 19% Desencadenante: Desencadenante: Emocion, est. auditivos, Emocion, est. auditivos, reposoreposo

• QTc normal: 10%QTc normal: 10% Desencadenante: Desencadenante: Reposo, sueñoReposo, sueño

Síndrome QT Largo - Genes Síndrome QT Largo - Genes

ResponsablesResponsables

Inicio de las T de P, Inicio de las T de P, PAUSA DEPENDIENTE, es predominante en , es predominante en el SQTL2 y ausente o raro en el SQTL1el SQTL2 y ausente o raro en el SQTL1

Tan H, et al. Circulation.2006;114:2096 Tan H, et al. Circulation.2006;114:2096 14.XI.0614.XI.06

Mutant Caveolin-3 Induces Persistent Late Sodium Current and Is Associated With Long-QT Syndrome

Vatta, Matteo PhD*; Ackerman, Michael J. MD, PhD*; Ye, Bin PhD; Makielski, Jonathan C. MD; Ughanze, Enoh E. MD; Taylor, Erica W. BS; Tester, David J. BS; Balijepalli, Ravi C. PhD; Foell, Jason D. BS; Li,

Zhaohui PhD; Kamp, Timothy J. MD, PhD; Towbin, Jeffrey A. MDFrom the Department of Pediatrics, Baylor College of Medicine, Texas Children’s Hospital, Houston (M.V., E.E.U., E.W.T., Z.L., J.A.T.); Departments of Internal Medicine, Pediatrics, and Molecular Pharmacology and Experimental Therapeutics, Divisions of Cardiovascular Diseases and Pediatric Cardiology, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, Minn (M.J.A., D.J.T.); and Department of Medicine, Division of Cardiovascular Medicine, University of Wisconsin, Madison (B.Y., J.C.M., R.C.B., J.D.F., T.J.K.). Circulation 2006;:2104 14.XI.2006Background: Congenital long-QT syndrome (LQTS) is a primary arrhythmogenic syndrome stemming from perturbed cardiac repolarization. LQTS, which affects [almost equal to]1 in 3000 persons, is 1 of the most common causes of autopsy-negative sudden death in the young. Since the sentinel discovery of cardiac channel gene mutations in LQTS in 1995, hundreds of mutations in 8 LQTS susceptibility genes have been identified. All 8 LQTS genotypes represent primary cardiac channel defects (ie, ion channelopathy) except LQT4, which is a functional channelopathy because of mutations in ankyrin-B. Approximately 25% of LQTS remains unexplained pathogenetically. We have pursued a “final common pathway” hypothesis to elicit novel LQTS-susceptibility genes. With the recent observation that the LQT3-associated, SCN5A-encoded cardiac sodium channel localizes in caveolae, which are known membrane microdomains whose major component in the striated muscle is caveolin-3, we hypothesized that mutations in caveolin-3 may represent a novel pathogenetic mechanism for LQTS.Methods and Results: Using polymerase chain reaction, denaturing high-performance liquid chromatography, and direct DNA sequencing, we performed open reading frame/splice site mutational analysis on CAV3 in 905 unrelated patients referred for LQTS genetic testing. CAV3 mutations were engineered by site-directed mutagenesis and the molecular phenotype determined by transient heterologous expression into cell lines that stably express the cardiac sodium channel hNav1.5. We identified 4 novel mutations in CAV3-encoded caveolin-3 that were absent in >1000

control alleles. Electrophysiological analysis of sodium current in HEK293 cells stably expressing hNa v1.5 and

transiently transfected with wild-type and mutant caveolin-3 demonstrated that mutant caveolin-3 results in a 2- to 3-fold increase in late sodium current compared with wild-type caveolin-3. Our observations are similar to the increased late sodium current associated with LQT3-associated SCN5A mutations.Conclusions: The present study reports the first CAV3 mutations in subjects with LQTS, and we provide functional data demonstrating a gain-of-function increase in late sodium current.

Conclusions: The present study reports the first CAV3 mutations in subjects with LQTS,

and we provide functional data demonstrating a gain-of-function increase in late sodium

current.

Intervalo QTcIntervalo QTc

ESTRATIFICACION DEL ESTRATIFICACION DEL RIESGORIESGO

Síndrome QT LargoSíndrome QT Largo

PROBABILIDAD DE 1ºEVENTO ENTRE 10-20 AÑOS (DEPENDIENDO DEL QTc)PROBABILIDAD DE 1ºEVENTO ENTRE 10-20 AÑOS (DEPENDIENDO DEL QTc)


Goldenberg, I. Mathew J. et al. Corrected QT Variability in Serial Electrocardiograms in Long QT Syndrome J Am Coll Cardiol Goldenberg, I. Mathew J. et al. Corrected QT Variability in Serial Electrocardiograms in Long QT Syndrome J Am Coll Cardiol 2006;48:1047 2006;48:1047 septiembre 2006septiembre 2006


1.- La detección de un 1.- La detección de un QTc>500 msQTc>500 ms y su y su seguimiento identifica a seguimiento identifica a los p. con alto riesgo de los p. con alto riesgo de eventos cardiacos.eventos cardiacos.2.- Es necesario obtener 2.- Es necesario obtener ECG seriados.ECG seriados.

Intervalo QTcIntervalo QTc Fenotipo Fenotipo →→ Sindrome Jervel- Sindrome Jervel-

Lange-NielsenLange-Nielsen



ARRITMIARRITMIAA

CROMOSOCROMOSOMAMA

GENGEN FRECUENCIFRECUENCIAA


DOMINANTDOMINANTEE

QTL1QTL1 I1p15I1p15 KCNQIKCNQI 50%50%

QTL2QTL2 7q357q35 KCNH2KCNH2 30-40%30-40%

QTL3QTL3 3p213p21 SCN5ASCN5A 10%10%

QTL4QTL4 4q254q25 ANK2ANK2 RaroRaro

QTL5QTL5 21q2221q22 KCNEIKCNEI RaroRaro

QTL6QTL6 21q2221q22 KCNE2KCNE2 RaroRaro

QTL7QTL7 1717 KCNJ2KCNJ2 RaroRaro


RECESIVORECESIVO

QTL8QTL8 I1P15I1P15 KCNQIKCNQI RaroRaro

QTL9QTL9 21Q2221Q22 KCNQ2KCNQ2 RaroRaro

Sindrome Jervell-Lange-Sindrome Jervell-Lange-NielsenNielsen

Síndrome QT Largo - Genes Síndrome QT Largo - Genes

ResponsablesResponsables

Goldenberg, I. Moss, A. et al. Clinical Course and Risk Stratification of Patients Affected with the JLN Syndrome. JGoldenberg, I. Moss, A. et al. Clinical Course and Risk Stratification of Patients Affected with the JLN Syndrome. J Cardiovasc Cardiovasc ElectrophysiolElectrophysiol 17 2006 (11), 1161-1168. 17 2006 (11), 1161-1168.

ESTRATIFICACION DEL RIESGOESTRATIFICACION DEL RIESGO JLNS (n = 44) RWS (n = 2,174) LQT1 (n = 285)

Age at last contact (mean ± SD) 20.1 ± 11.4 29.1 ± 12.5 28.8 ± 12.9

Any cardiac event (%)† 86* 46 48

Age at first cardiac event (mean ± SD) 5.0 ± 7.0* 14.2 ± 9.3 12.1 ± 8.9

Fatal/Near-fatal event (%)‡ 30* 11 7

Age at first fatal/near-fatal event (mean ± SD) 14.5 ± 9.0 19.3 ± 10.7 24.2 ± 9.6

Events by type during follow-up

Syncope (%) 84* 43 47

TdP (%) 17* 7 2

VF (%) 15* 6 3

Aborted cardiac arrest, at anytime (%) 14* 8 5

LQTS-related death (%) 19* 4 2

Event factor

Noise (%) 7 15 5

Emotions (%) 58* 29 28

Physical activity (%) 62* 40 58

Swimming (%) 38* 17 38

Missed Beta-blocker therapy (%) 22* 5 5

Pregnancy (%) 7 9 5

Sleep (%) 25 16 3

Arousal (%) 13 8 4

Values are given as percentages.

*P < 0.05 for the comparison between the JLNS and the RWS groups. †Defined as first syncope, aborted cardiac arrest, or LQTS-death. ‡Defined as first aborted cardiac arrest or LQTS-death. JLNS = Jervell and Lange-Nielsen syndrome; LQT1 = type 1 long-QT syndrome; RWS = Romano-Ward syndrome; TdP = torsade de pointes; VF = ventricular fibrillation.

Goldenberg, I. Moss, A. et al. Clinical Course and Risk Stratification of Patients Affected with the JLN Syndrome. JGoldenberg, I. Moss, A. et al. Clinical Course and Risk Stratification of Patients Affected with the JLN Syndrome. J Cardiovasc Cardiovasc ElectrophysiolElectrophysiol 17 2006:(11), 1161-1168. 17 2006:(11), 1161-1168.



RIESGO DE UN PRIMER EVENTO FATALRIESGO DE UN PRIMER EVENTO FATAL

Intervalo QTcIntervalo QTc Fenotipo → Sindrome JLNFenotipo → Sindrome JLN ClínicaClínica



Los pacientes Los pacientes resucitados de una PC (MS)resucitados de una PC (MS) tienen un tienen un peor pronóstico, con un riesgo de 12.9 veces mayor. peor pronóstico, con un riesgo de 12.9 veces mayor.

Moss, A. Zareba, J. et al. Effectiveness and limitations of BBtherapy in congenital long QT syndrome. Circulation 2000;101:960Moss, A. Zareba, J. et al. Effectiveness and limitations of BBtherapy in congenital long QT syndrome. Circulation 2000;101:960

ACC/AHAESC 2006 Guidelines for ACC/AHAESC 2006 Guidelines for Management of Patients With Management of Patients With

Ventricular Arrhythmias and the Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac DeathPrevention of Sudden Cardiac Death

CirculationCirculation 2006;114:1088 ( 2006;114:1088 (septiembre 2006septiembre 2006))

Recomendaciones CLASE IRecomendaciones CLASE I::1.1. Modificación del estilo de vida (B)Modificación del estilo de vida (B)

2.2. Tratamiento con BB (B)Tratamiento con BB (B)

3.3. Implante de DAI en Parada Cardiaca Implante de DAI en Parada Cardiaca previa (A)previa (A)




Síndrome QT cortoSíndrome QT corto Síndrome BrugadaSíndrome Brugada TV CatecolaminérgicaTV Catecolaminérgica Síndrome LeenhardtSíndrome Leenhardt Fibrilacion Ventricular IdiopáticaFibrilacion Ventricular Idiopática

Proteina Síndrome Clinico GEN Consecuencia Functional Herencia

Canalopatías

IKs Long QT1 syndrome KCNQ1KvLQT1 IKs loss of function AD

Jervell-Lange-Nielsen type I

KCNQ1 IKs loss of function AR

Familial atrial fibrillation

KCNQ1 IKs gain of function AD

Short QT syndrome KCNQ1 IKs gain of function AD

Long QT5 syndrome KCNE1 /MinK/ IKs loss of function AD

Jervell-Lange-Nielsen type II

KCNE1 IKs loss of function AR

IKr Long QT2 syndrome KCNH2 /HERG/ IKr loss of function AD

Short QT syndrome KCNH2 IKr gain of function AD

Long QT6 syndrome KCNE2 /MiRP1/ IKr loss of function AD

IK1 Andersen/long QT7 KCNJ2 /Kir2.1/ IK1 loss of function AD

INa Long QT3 SCN5A INa gain of function AD

Brugada syndrome SCN5A INa loss of function AD

Lenegre/PCCD SCN5A INa loss of function AD

Sick sinus Syndrome SCN5A INa loss of function AR

If Sick sinus syndrome HCN4 If loss of function ?

Anchoring protein

Long QT4 syndrome ANK2 Ion channel targeting AD

Intracellular Ca+ movement

CPVT1 RyR2 Calcium release AD

CPVT2 CASQ2 Calcium storage AR

CPVT = cathecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia; PCCD = progressive cardiac conduction defect; AR = autosomal recessive; AD = autosomal dominant.


Síndrome QT LargoSíndrome QT Largo Síndrome QT cortoSíndrome QT corto

Síndrome BrugadaSíndrome Brugada TV CatecolaminérgicaTV Catecolaminérgica Síndrome LeenhardtSíndrome Leenhardt Fibrilacion Ventricular IdiopáticaFibrilacion Ventricular Idiopática

Síndrome BrugadaSíndrome Brugada

Indicaciones de DAI (I)

ANTZELEVITCH,Ch. Brugada Syndrome.PACE;2006;29(10),1130-1159. Octubre 2006

SINTOMATICO

ECG ESPONTANEO TIPO 1

ASINTOMATICO

MS SINCOPE

Evaluación causa EC

DAI (Clase I) Seguimiento

Se recomienda EEF (TSV)

Hª FAMILIAR DE MS

EP (Clase IIa)

DAI (Clase IIa)

NO Hª FAMILIAR DE MS

Seguimiento

EP justificado (Clase IIa)

Seguimiento DAI (Clase IIa)

+ + + ---

Clase I: Hay consenso general

Clase IIa: Opción válida, sin consenso general, se apoya en múltiples estudios de grandes pacientes

Clase IIb: Opción válida, sin consenso general, se apoya en limitado numero de estudios


Indicaciones de DAI (II)

ANTZELEVITCH,Ch. Brugada Syndrome.PACE;2006;29(10),1130-1159. Octubre 2006

SINTOMATICO

ECG TIPO 1 INDUCIDO CON FARMACOS

ASINTOMATICO

MS SINCOPE

Evaluación causa EC

(Clase I) DAI (Clase IIa) Seguimiento

Se recomienda EEF (TSV)

Hª FAMILIAR DE MS

EP (Clase IIb)

DAI (Clase IIb)

NO Hª FAMILIAR DE MS

Seguimiento

EP justificado (Clase IIb)

Seguimiento DAI (Clase IIb)

+ + + ---

Clase I: Hay consenso general

Clase IIa: Opción válida, sin consenso general, se apoya en múltiples estudios de grandes pacientes

Clase IIb: Opción válida, sin consenso general, se apoya en limitado numero de estudios



CirculationCirculation 2006;114:1088 (septiembre 2006) 2006;114:1088 (septiembre 2006) CLASE ICLASE I: : Implante de DAI en pacientes Implante de DAI en pacientes

diagnosticados de Síndrome Brugada y diagnosticados de Síndrome Brugada y Parada Parada CardiacaCardiaca previa (C) previa (C)

CLASE IIaCLASE IIa: : Implante de DAI es razonable en Implante de DAI es razonable en pacientes diagnosticados de Síndrome Brugada pacientes diagnosticados de Síndrome Brugada con clinica de con clinica de SíncopeSíncope con o sin gen SCN5A (C) con o sin gen SCN5A (C)

CLASE IIbCLASE IIb: : La EP La EP puede estratificarpuede estratificar el riesgo el riesgo en pacientes en pacientes asintomaticosasintomaticos diagnosticados de diagnosticados de Síndrome Brugada con clinica de Síncope con o Síndrome Brugada con clinica de Síncope con o sin gen SCN5A (C)sin gen SCN5A (C)



Síndrome QT LargoSíndrome QT Largo Síndrome QT cortoSíndrome QT corto Síndrome BrugadaSíndrome Brugada

TV CatecolaminérgicaTV Catecolaminérgica Síndrome LeenhardtSíndrome Leenhardt Fibrilacion Ventricular IdiopáticaFibrilacion Ventricular Idiopática

Sarkozy A, Brugada P, Sudden Cardiac Death and Inherited Arrhythmia Syndromes. Sarkozy A, Brugada P, Sudden Cardiac Death and Inherited Arrhythmia Syndromes. J Cardiovasc ElectrophysiolJ Cardiovasc Electrophysiol 16 16

(s1), S8-S20.(s1), S8-S20.

Proteina Síndrome Clinico GEN Consecuencia Functional Herencia

Canalopatías

IKs Long QT1 syndrome KCNQ1KvLQT1 IKs loss of function AD

Jervell-Lange-Nielsen type I

KCNQ1 IKs loss of function AR

Familial atrial fibrillation

KCNQ1 IKs gain of function AD

Short QT syndrome KCNQ1 IKs gain of function AD

Long QT5 syndrome KCNE1 /MinK/ IKs loss of function AD

Jervell-Lange-Nielsen type II

KCNE1 IKs loss of function AR

IKr Long QT2 syndrome KCNH2 /HERG/ IKr loss of function AD

Short QT syndrome KCNH2 IKr gain of function AD

Long QT6 syndrome KCNE2 /MiRP1/ IKr loss of function AD

IK1 Andersen/long QT7 KCNJ2 /Kir2.1/ IK1 loss of function AD

INa Long QT3 SCN5A INa gain of function AD

Brugada syndrome SCN5A INa loss of function AD

Lenegre/PCCD SCN5A INa loss of function AD

Sick sinus Syndrome SCN5A INa loss of function AR

If Sick sinus syndrome HCN4 If loss of function ?

Anchoring protein

Long QT4 syndrome ANK2 Ion channel targeting AD

Intracellular Ca+ movement

CPVT1 RyR2 Calcium release AD

CPVT2 CASQ2 Calcium storage AR

CPVT = cathecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia; PCCD = progressive cardiac conduction defect; AR = autosomal recessive; AD = autosomal dominant.

Ejercicio

►►

Ejercicio

►►

TV Catecolaminérgica

TV Catecolaminérgica

CLASE I: 1. BB en presencia de TV documentadas por 1. BB en presencia de TV documentadas por

el estrés el estrés 2. DAI y BB en supervivientes de PC2. DAI y BB en supervivientes de PC

CLASE IIaCLASE IIa:: 1. BB pueden ser efectivos en asintomáticos 1. BB pueden ser efectivos en asintomáticos

pero con diagnóstico genético pero con diagnóstico genético 2. DAI y BB con Síncope o TV documentada2. DAI y BB con Síncope o TV documentada



CirculationCirculation 2006;114:1088 (septiembre 2006) 2006;114:1088 (septiembre 2006)


Síndrome QT LargoSíndrome QT Largo Síndrome QT cortoSíndrome QT corto Síndrome BrugadaSíndrome Brugada TV CatecolaminérgicaTV Catecolaminérgica

Síndrome LeenhardtSíndrome Leenhardt Fibrilacion Ventricular IdiopáticaFibrilacion Ventricular Idiopática

Síndrome Leenhardt


Síndrome QT LargoSíndrome QT Largo Síndrome QT cortoSíndrome QT corto Síndrome BrugadaSíndrome Brugada TV CatecolaminérgicaTV Catecolaminérgica Síndrome LeenhardtSíndrome Leenhardt

Fibrilacion Ventricular Fibrilacion Ventricular IdiopáticaIdiopática

Fibrilación Ventricular IdiopáticaFibrilación Ventricular Idiopática

EPISODIOS DE FVDIAS DE LA SEMANA

0

1

2

3

4

5

Lu

nes

Ma

rtes

Mié

rco

les

Ju

eves

Vie

rnes

Sá

ba

do

Do

min

go

1º EPISODIORECIDIVA

EPISODIOS DE FVHORAS/DIA

0

1

2

3

4

5

0-2

4.0

1-6

8.0

1-1

0

12.0

1-1

4

16.0

1-1

8

20.0

1-2

2

1º EPISODIORECIDIVA

Fibrilación Ventricular IdiopáticaFibrilación Ventricular Idiopática

Eguía I, Bodegas A, Arana JI, Barrenetxea JI. (Congreso Nacional de Cardiología: Octubre 2006)

RECIDIVAS/MESES

0

1

2

3

4

5

0-12 13-24 25-36 37-48 49-60

SOSTENIDONO SOSTENIDO

• Los 1º episodios:Miercoles, Jueves y Domingo (63%)

• Las Recidivas:Miercoles, Jueves y Domingo (75%)

• De 6-20 horas ocurren el 90%.

• 81% de los 1º episodios

• 100% de las Recidivas

Recidivas:

• El 50% el 1º mes

• > 50% de las 1º año NO SOSTENIDAS

GRACIAS GRACIAS

POR POR

SU ATENCIONSU ATENCION

CANALOPATÍAS, MS y CANALOPATÍAS, MS y DAIDAI

canalopatias, muerte subita y dai andrés bodegas unidad de arritmias y marcapasos

Documents