Analgésicos adyuvantes

Adyuvantes, algunos conceptos

• MENOR EFICACIA: – menor % de respuesta: (50%)

– más probabilidad de efectos secundarios problemáticos

– inicio más lento de su efecto analgésico

• Son fármacos cuya indicación primaria no es el dolor, pero producen analgesia en ciertas condiciones de dolor o son capaces de disminuir los efectos secundarios de los analgésicos. Habitualmente se administran en combinación con uno o más de los analgésicos primarios.

Adyuvantes, uso clínico

• Son, en general, menos eficaces que los opioides, por lo que se deben considerar DESPUES de mejorar la clínica con opiáceos (se utilizan más para optimizar la respuesta)

• La respuesta a otros fármacos, incluso de la misma clase, no predice de manera fiable el resultado con otro

• Algunos inician tratamiento simultáneo con opioide y coadyuvante, pero esto es problemático debido al riesgo de toxicidad añadida. Primero ajuste rápido con el opioide. Después, una o más pruebas terapéuticas secuenciales con los adyuvantes para identificar el más útil y la dosis óptima

ANALGÉSICOS ADYUVANTES

• CORTICOIDES

• AINES

• ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS

• ANTICONVULSIVANTES

• ANESTÉSICOS LOCALES

• BIFOSFONATOS

CORTICOSTEROIDES

• VENTAJA: Mecanismo múltiple:– Inhiben prostaglandinas– Disminuyen edema inflamatorio– Podrían actuar inhibiendo conducción en fibras nerviosas

excitadoras

• INCONVENIENTES: No se ha determinado cuál sería el tipo de corticoide, la dosis y la vía más eficaz– Dexametasona (x1), acción prolongada 36-72h– metilprednisolona (x4), acción intemedia 12-36h– prednisona (x5), acción intermedia 12- 362h

corticoesteroides

• INDICACIÓN: dolor visceral, neuropático y óseo

• DOSIS INICIAL: es empírica. Dexametasona 6-8 mg., VO o SC, 2-4 veces día

• EFECTO: en 24-48 h. En general antes de 5 días, después titular a la baja. Se agota en 3-4 semanas.

• AJUSTE: es empírico, debe ajustarse al efecto clínico

Comentarios• los efectos a largo plazo son bien

conocidos. A corto plazo producen hiperglucemia, aumento del riesgo de infecciones y trastornos psiquiátricos agudos (fases maníacas, el “gran simulador”)

• potentes como antiinflamatorios.

• Recordar efectos tónicos, sobre apetito y poder antiemético.

• Cruciales en VCS, CM y M1 cbral.

AINEs

• no se ha podido determinar un AINE de elección en dolor por cáncer: naproxeno, diclofenac e indometacina parecen ser los más eficaces.

• La toxicidad depende del ratio cox-1:cox-2. El Ibuprofeno parece tener un ratio favorable

• La ineficacia de una sub-clase no excluye eficacia en otra.

AINES

• INDICACIÓN: – DOLOR POR CÁNCER LEVE

O MODERADO

– ¿Adyuvante en dolor óseo?

Comentarios

• Sus beneficios a largo plazo están limitados por sus efectos adversos.

• No olvidar la toxicidad gastrointestinal y la afectación renal.

• Los nuevos-COX2 no han cumplido expectativas

AINES

• CELOCOXIB (Celebrex ®)– AINE, inhibidor COX-2

– Mismas INDICACIONES que resto

– PAUTA: 1 cápsula al día

– TOXICIDAD: no alteraciones gastrointestinales, no afectación renal, no interfiere agregación plaquet.

– Aprobado en España para artritis reumatoide

AINES

• Hay estudios randomizados (*) del grupo italiano añadiendo Aines al tto opioide (Diclofenaco y Ketorolaco), mejor analgesia en 1 semana en el grupo con Aines– efecto de reducción de dosis con (efecto opioid-

spairing)

– menos estreñimiento

– más molestia gástrica

(*) Mercadante, Eur J Cancer 2002, 38 (n=27)

AINES, ¿son adyuvantes en dolor óseo?

• Se ha comprobado eficacia en dolor por cáncer leve o moderado

• Se pensaba en efecto aditivo con opioides porque sus mecanismos de acción se suponían diferentes: central y periférico.

• Los estudios que hablaban de efecto aditivo son mayoría dosis-única y dolor post-quirúrgico.

• Sólo hay 4 estudios específicos en dolor óseo

• Un meta-análisis reciente de estudios de dolor por cáncer (evidencia 4) NO ha confirmado efecto aditivo. Tampoco se ha comprobado en un estudio retrospectivo reciente.

• ¡A pesar de ello todavía sigue siendo práctica clínica común!

Los AINEs no son adyuvantes orientaciones prácticas

• Los AINEs como analgésicos únicos están indicados en dolor leve-moderado para periodos de 3-5 semanas máximo– Se hacen ineficaces a largo plazo– Tienen efecto techo– Presentan efectos adversos

• Aunque hubiese efecto reducción de dosis, la misma eficacia se puede conseguir con aumentos de opioide del 20%- 40% – sin toxicidad limitante a opiodes, – sin exponer al paciente a polifarmacia – Sin posibles efectos tóxicos de AINEs

PRIMERO “OPTIMIZAR OPIODES”PRIMERO “OPTIMIZAR OPIODES”

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS

AMITRIPTILINA

• INDICACIÓN: dolor neuropático (tipo disestésico)

• DOSIS INICIAL: Amitriptilina o Desipramina 10-25 mg al acostarse, vo. Probar 7-10 días

• AJUSTE: 50-100-150 mg de Amitriptilina o Desimipramina

Comentarios

• los efectos adyuvantes se producen a dosis muy inferiores a las utilizadas en el tratamiento de la depresión y pueden observarse en el plazo de 24-48 horas

• realmente solo se ha investigado a fondo en cáncer la amitriptilina

• Un estudio randomizado cruzado Mercadante 2002, (n=16, dolor neuropático) demostró más efectos secundarios y ninguna mejoría analgésica

ANTICONVULSIVANTES

CARBAMACEPINA

• INDICACIÓN: dolor neuropático (tipo neurálgico)

• DOSIS INICIAL: Carbamacepina 100, dos veces al día, vía oral

• AJUSTE:incrementar lentamente hasta 400 mg cada 8 horas

Comentarios• atender al efecto mielosupresor

y a la toxicidad hepática, comprobando periódicamente en controles analíticos

ANTICONVULSIVANTES

GABAPENTINA

• INDICACIÓN: dolor neuropático (lanzinante)

• DOSIS INICIAL: Gabapentina 100 mg, vo, cada 8 h

• AJUSTE:incrementar (lentamente) hasta 800 mg cada 8 horas

Comentarios:

Sólo hay un estudio (Carazenni, 1999) en dolor por cáncer. “Muy popular”.

Prudencia: se ven efectos secundarios con morfina. (Valencia, 2000)

ESTABILIZADORES DE MEMBRANA (anestésicos locales)

• INDICACIÓN: dolor neuropático (tipo disestésicos sobre todo, pero también en neurálgico)

• DOSIS INICIAL:

Mexiletina 100 mg cada 12 horas, por vía oral

• AJUSTE:incrementar gradualmente hasta 300 cada 8 horas, vía oral

Comentarios• se trata de pruebas clínicas

controladas. Efectos secundarios gastrointestinales (nauseas) y del SNC (ataxia, temblores, confusión) que con frecuencia limitan la dosis.

• Chequeo antes de ECG: los pacientes con enfermedad cardíaca pueden presentar efectos adversos graves (arritmias)

BIFOSFONATOS

• Los bifosfonatos inhiben la resorción de hueso y en casos de metástasis óseas han demostrado capacidad de reducir a largo plazo la intensidad del dolor[i] [ii] y la incidencia de complicaciones esqueléticas, especialmente en el cáncer de mama[iii] y en el mieloma[iv].

• In vitro los bifosfonatos tienen efecto antitumoral. En la actualidad se está estudiando el papel de los bifosfonatos en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama ya que se piensa que pudieran prevenir el desarrollo de metástasis óseas y aumentar el intervalo libre de enfermedad o incluso la supervivencia[v].

[i] Mercadante S. Maligne bone pain: pathophysiology and treatment. Pain 1997: 1-18[ii] Fulfaro F, Casuccio A, Ticozzi C, Ripamonti C. The role of biphosfonates in the treatmen of painful metastatic bone disease: a review of phase III

trials. Pain 1998; 78:157-169[iii] Hortobagyi GN, Thierault RL, Porter L, Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone

metastases. N Engl J Med 1996; 335: 1785-179[iv] Berenson JR, Lichterstein A, Porter L, et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patient with advanced multiple myeloma. N Engl

J Med 1996; 334: 488-493.[v] Paterson AH The potential role of bisphosphonates as adjuvant therapy in the prevention of bone metastases. Cancer 2000;88:3038-46

Bifosfonatos en dolorINDICACIONES

• En el manejo del dolor óseo metastático, de cualquier tipo de tumor

• cuando el dolor es refractario a la medicación analgésica convencional

• cuando los tratamientos ortopédicos u oncológicos se retrasan o no son convenientes

[i] Mannix K, Ahmedzai SH, Anderson H, Bennett M, Lloyd-Williams M, Wilcock A.. Using bisphosphonates to control the pain of bone metastases: evidence-based guidelines for palliative care. Palliative Medicine 2000; 14: 455-461.

Bifosfonatos en dolorPAUTA DE ADMINISTRACIÓN

 Pamidronato (Aredia®)

90-120 mg en 500-1000 ml de suero salino 0´9% en infusión iv de 2 horas

Clodronato (Mebonat®)600-1500 mg en 500 ml de suero salino 0´9% en infusión iv de 4 horas

Zolendronato (Zometa®)90 mg en 250 cc de SFPasar en 30 minutos

Palliative Medicine 2000; 14: 455-461También Clodronato SC en 2h!!: Walker P, Watanabe S, Lawlor P, Bruera E. Subcutaneous clodronate. Lancet 1996; 348: 345-6.

Bifosfonatos en dolorEFICACIA

• Se calcula que entre el 40-60% de los pacientes con metástasis óseas mejoran su dolor óseo.

• No es habitual un alivio completo de dolor.

• La respuesta analgésica aumenta a lo largo de dos semanas después del tratamiento

• En el caso del pamidronato, se mantiene al menos durante 8 semanas. La duración del efecto analgésico del clodronato es menor.

Palliative Medicine 2000; 14: 455-461

Bifosfonatos en dolorTOLERANCIA

• En general los bifosfonatos son bien tolerados con infrecuentes y leves efectos secundarios que consisten en fiebre y mialgia en el caso del pamidronato sobre todo. Este cuadro suele ceder con paracetamol.

• El clodronato administrado por vía oral se asocia a intolerancia gástrica y es de menor eficacia.

• No deben utilizarse clodronatos si existe una insuficiencia renal establecida. Se recomienda la rehidratación previa en casos de deshidratación y la infusión en períodos más prolongados para los casos de deterioro renal moderado