síndrome autoinmune/autoinflamatorio inducido por adyuvantes

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Revista Médica Revista Médica MD Síndrome autoinmune/autoinflamatorio inducido por adyuvantes (ASIA) Autor para correspondencia José Jiram Torres Ruíz. Departamento de Inmunología y Reumatología. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. Vasco de Quiroga 15, Colonia Sección XVI, Tlalpan C.P.14000, México D.F. Contacto al correo electrónico: [email protected] Palabras clave: Síndrome Autoinmune/inflamatorio Inducido por Adyuvantes, ASIA, adyuvante, vacunación, siliconosis. Keywords: Autoimmune/Inflammatory Syndrome Induced by Adjuvants, ASIA, adjuvant, vaccination, siliconosis. REVISTA MÉDICA MD, Año 7, número 3, febrero-abril 2016, es una publicación trimestral editada por Roberto Miranda De La Torre, Sierra Grande 1562 Col. Independencia, Guadalajara, Jalisco, C.P. 44340. www.revistamedicamd.com, [email protected]. Editor responsable: Javier Soto Vargas. Reservas de Derecho al Uso Exclusivo No. 04-2013- 091114361800-203. ISSN: 2007-2953. Licitud de Título y Licitud de Contenido: en Trámite. Responsable de la última actualización de este número: Comité Editorial de la Revista Médica MD, Sierra Grande 1562 Col. Independencia, Guadalajara, Jalisco, C.P. 44340. Fecha de última modificación 30 de abril de 2016. 2016 7(3):170-181pp Publicado en línea 01 de mayo, 2016; www.revistamedicamd.com Torres-Ruíz José Jiram, Martín-Nares Eduardo y López-Íñiguez Alvaro.

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Page 1: Síndrome autoinmune/autoinflamatorio inducido por adyuvantes

Revista Médica

Revista Médica MD

Síndrome autoinmune/autoinflamatorio inducido por adyuvantes (ASIA)

Autor para correspondenciaJosé Jiram Torres Ruíz. Departamento de Inmunología y Reumatología. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. Vasco de Quiroga 15, Colonia Sección XVI, Tlalpan C.P.14000, México D.F.Contacto al correo electrónico: [email protected]

Palabras clave: Síndrome Autoinmune/inflamatorio Inducido por Adyuvantes, ASIA, adyuvante, vacunación, siliconosis.Keywords: Autoimmune/Inflammatory Syndrome Induced by Adjuvants, ASIA, adjuvant, vaccination, siliconosis.

REVISTA MÉDICA MD, Año 7, número 3, febrero-abril 2016, es una publicación trimestral editada por Roberto Miranda De La Torre, Sierra Grande 1562 Col. Independencia, Guadalajara, Jalisco, C.P. 44340. www.revistamedicamd.com, [email protected]. Editor responsable: Javier Soto Vargas. Reservas de Derecho al Uso Exclusivo No. 04-2013-091114361800-203. ISSN: 2007-2953. Licitud de Título y Licitud de Contenido: en Trámite. Responsable de la última actualización de este número: Comité Editorial de la Revista Médica MD, Sierra Grande 1562 Col. Independencia, Guadalajara, Jalisco, C.P. 44340. Fecha de última modificación 30 de abril de 2016.

2016 7(3):170-181ppPublicado en línea 01 de mayo, 2016;www.revistamedicamd.com

Torres-Ruíz José Jiram, Martín-Nares Eduardo y López-Íñiguez Alvaro.

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Síndrome autoinmune/autoinflamatorio inducido por adyuvantes (ASIA)

Resumen

Artículo de revisión

En 2011 Shoenfeld y Agmon-Levin acuñaron el término “Síndrome Autoinmune/autoinflamatorio Inducido por Adyuvantes (ASIA por sus siglas en inglés) para describir un conjunto de condiciones que son el resultado de una respuesta inmune a los adyuvantes. Dichas condiciones aparecen con un tiempo de latencia variable y ocurren como resultado de la interacción entre factores genéticos y ambientales. Cinco condiciones se han englobado en dicho término: siliconosis, síndrome de la Guerra del Golfo, miofascitis macrofágica, síndrome del edificio enfermo y fenómenos post-vacunación. Además, diferentes biomateriales y metales se consideran actualmente factores desencadenantes de ASIA. En esta revisión se describen las diferentes condiciones englobadas en el término ASIA y los mecanismos fisiopatogéneticos que ocasionan la autoinmunidad inducida por adyuvantes.

Palabras clave: Síndrome Autoinmune/inflamatorio Inducido por Adyuvantes, ASIA, adyuvante, vacunación, siliconosis.

Abstract

In 2011, Shoenfeld and Agmon-Levin coined the termed “Autoimmune/Inflammatory Syndrome Induced by Adjuvants” (ASIA) to describe the spectrum of immune-mediated conditions triggered by adjuvants. Such conditions appear with a variable latency period and occur as a result of the interplay of genetic and environmental factors. Five conditions have been included under the term ASIA: siliconosis, Gulf War syndrome, macrophage myofasciitis, sick building syndrome and post-vaccination phenomena. In addition, different biomaterials and metals are now considered as triggering factors of ASIA. The following review will describe the different conditions included in ASIA and the suspected mechanism of adjuvant-induced autoimmunity.

Key words: Autoimmune/Inflammatory Syndrome Induced by Adjuvants, ASIA, adjuvant, vaccination, siliconosis.

Autoimmune/Inflammatory Syndrome Inducedby Adjuvants (ASIA)

Revista Médica MD

Autor para correspondenciaJosé Jiram Torres Ruíz. Departamento de Inmunología y Reumatología. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. Vasco de Quiroga 15, Colonia Sección XVI, Tlalpan C.P.14000, México D.F.Co n t a c to a l co r re o e l e c t ró n i co : [email protected]

a. Departamento de Inmunología y Reumatología, Instituto Nacional de Ciencia Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Ciudad de México.

b. Servicio de Medicina Interna, Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde”, Guadalajara, México.

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a b bTorres-Ruíz JJ , Martín-Nares E , López-Íñiguez A .

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encuentra limitada por la rareza de las manifestaciones y la reciente descripción de la enfermedad. Una reacción autoinmune a vacunas debe ser consistente, fuerte, específica

19y tener relación temporal. Las reacciones post-vacunales que implican el desarrollo de una enfermedad autoinmune son

2,19-24raras y están limitadas a reportes y series de casos. En un estudio retrospectivo mexicano de 120 pacientes, se observó que 43 presentaron un evento adverso posterior al uso de vacunas que contienen adyuvantes, especialmente aluminio. Se documentó historia familiar de autoinmunidad, alergia o enfermedades neurológicas en 28% mientras que hubo historia personal de enfermedades alérgicas o neurológicas en 30%, lo cual enfatiza la predisposición genética como factor de riesgo. Las manifestaciones más frecuentes fueron constitucionales (70%), musculoesqueléticas (60%), neurológicas (49%), gastrointestinales (35%), mucocutáneas (33%). Todos los pacientes cumplieron al menos 2 criterios mayores y un menor para el diagnóstico de ASIA. Los hallazgos típicos de ASIA en este estudio fueron fiebre (68%), alteraciones neurológicas (48%), artralgia y/o artritis (47%), mialgia, miositis o debilidad muscular (30%), xerostomía

25(9.3%). En México, el uso de aceites minerales de manera ilegal

para fines cosméticos se ha asociado a manifestaciones autoinmunes. De hecho en un estudio, 20 pacientes de 50, cumplieron los criterios de clasificación de una enfermedad autoinmune como lupus eritematoso generalizado (LEG), artritis reumatoide (AR), esclerosis sistémica, síndromes de sobreposición, anemia hemolítica, tiroiditis autoinmune,

26hepatitis autoinmune y colitis ulcerativa. La vigilancia de dichas manifestaciones posterior al uso de

adyuvantes en humanos es fundamental para que sean reconocidas dentro del espectro de ASIA.

Mecanismos fisiopatogénicosEl hecho de que los adyuvantes simulen una infección

natural con el objeto de producir inmunidad protectora, implica la activación del sistema inmune innato. Algunos adyuvantes y componentes de vacunas pueden fungir como patrones moleculares asociados a patógeno, con la consecuente activación de receptores de reconocimiento de patrón y liberación de citocinas proinflamatorias como TNF-

27-29α, IL-1β, IL-6, IFN-γ e IFN-α, ésta última induce la maduración de monocitos en células dendríticas, aumenta las moléculas co-estimuladoras y la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad y, junto con IL-6, favorece la

30,31secreción de anticuerpos. En este ambiente pro-inflamatorio, el daño tisular local promueve modificaciones en la estructura terciaria de las proteínas, lo que puede provocar que sean reconocidas como antígenos y promover una respuesta autoinmune patogénica mediante

IntroducciónLa palabra adyuvante proviene del latín adjuvare que

1significa ayudar  y es una sustancia capaz de aumentar la inmunogenicidad de un antígeno sin despertar una respuesta

2inmune per se. Los adyuvantes se utilizan frecuentemente para aumentar la inmunogenicidad de antígenos altamente purificados, reducir la cantidad de antígeno y el número de inmunizaciones necesarias para brindar protección y promover subtipos de respuesta inmune no efectivamente

1generada por antígenos sin adyuvantes.Algunos adyuvantes contienen componentes microbianos

y estimulan la respuesta inmune innata simulando una infección natural (adyuvante completo de Freund,

1,3lipopolisacárido, monofosforil-lípido A ) mientras que otros se encuentran basados en aceites (adyuvante incompleto de

4 5 6Freund, pristano, escualeno ); sin embargo, en la actualidad, la mayoría de las vacunas contienen adyuvantes basados en

7aluminio. A pesar de que el efecto adyuvante del aluminio no se encuentra completamente dilucidado, se sabe es capaz de aumentar la presentación de antígenos y la liberación de citocinas pro inflamatorias como IL-1β a través del inflamasoma NALP3, además de inducir la quimiotaxis de

8eosinófilos y neutrófilos y la activación del complemento. Independientemente de los beneficios de los adyuvantes

utilizados en vacunas, no se encuentran exentos de efectos adversos, los cuales pueden ser clasificados como locales (dolor, inflamación local, necrosis del sitio de inyección, linfadenopatía, granulomas, úlceras y absceso estéril) y sistémicos (náusea, fiebre, artritis, uveítis, eosinofilia, alergia,

9anafilaxia e inmunotoxicidad; ésta última consiste en la liberación de citocinas e inducción de enfermedades autoinmunes mediante mimetismo molecular, activación de linfocitos espectadores y estimulación inmune no

2,3,9-11específica). Por otra parte, existen otras sustancias con efecto adyuvante

12como el silicón. El silicón se ha usado en muchos aparatos 13incluyendo prótesis articulares, mamarias, laríngeas, de

pene y testículos, bombas y catéteres de infusión implantables, expansores de tejidos, marcapasos y

14desfibriladores, válvulas cardiacas artificiales, válvulas 15ventrículo-peritoneales, lentes intraoculares además de, en

la realización de procedimientos cosméticos  con una tasa de 17eventos adversos de 2-5%.

Los efectos adversos de los adyuvantes en humanos se relacionan en ocasiones con manifestaciones autoinmunes o autoinflamatorias, por lo que en 2011, Shoenfeld y Agmon-Levin describieron el síndrome autoinmune/inflamatorio inducido por adyuvantes (ASIA por sus siglas en inglés) como un conjunto de condiciones que son el resultado de una

12respuesta inmune hiperactiva a los adyuvantes. Dichas manifestaciones aparecen con un tiempo de latencia variable

18(tres semanas-años) y ocurren como resultado de la 16interacción entre factores genéticos y ambientales. Las

condiciones consideradas parte del espectro de ASIA se muestran en el Cuadro 1.

EpidemiologíaLa descripción de los datos epidemiológicos del ASIA se

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Cuadro 1. Condiciones consideradas parte de ASIA

- Siliconosis.- Síndrome de la Guerra del Golfo.- Miofascitis macrofágica.- Síndrome del edificio enfermo.- Fenómenos post-vacunación.

Síndrome autoinmune/inflamatorio inducido por adyuvantes

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producción de autoanticuerpos sin que se diagnostique una 15enfermedad autoinmune definida.

Finalmente, otro padecimiento incluido en el espectro de ASIA, el síndrome de la Guerra del Golfo, parece estar relacionado con la exposición a piridostigmina, repelentes de

15insectos, vacunas, humo de pozos de petróleo, entre otros.

Modelos animalesUn modelo animal de ASIA fue descrito en ovejas

comerciales por Luján et al. después de exponerlas a adyuvantes contenidos en la vacuna contra la enfermedad de la lengua azul. El padecimiento es bifásico, con una etapa aguda que ocurre 2-6 días después de la exposición a adyuvantes ocasionada por el paso de aluminio hacia el sistema nervioso central con la consecuente liberación de citocinas proinflamatorias y que se caracteriza por manifestaciones neurológicas que inclusive pueden d e s e m b o c a r e n c o n v u l s i o n e s y p o s t r a c i ó n . Histopatológicamente se correlaciona con pérdida de sustancia blanca y meningoencefalitis. La mayoría de las ovejas se recuperan; sin embargo, algunas pueden desarrollar la fase crónica que es dependiente de los estímulos ambientales (específicamente clima frío). En esta etapa, hay anormalidades neurológicas, caquexia, anasarca, coma y muerte acompañada de engrosamiento de nervio periférico p o r m a t e r i a l m i xo i d e y e d e m a , p e r i n e u r i t i s y

39glomerulonefritis membranosa. Posteriormente, se indujeron manifestaciones neurológicas consistentes en excitación alternando con depresión y depleción de los depósitos de grasa con ligero incremento del diámetro de nervios periféricos al administrar vacunas que contenían

39aluminio y tiomersal como adyuvantes.

15,32diseminación del epítope. Dicha respuesta puede también ser mediada por l infocitos B y T auto-reactivos

3 2 , 3 4espectadores. Otro mecanismo fisiopatológico fundamental del ASIA es el mimetismo molecular, ejemplificado en el modelo de síndrome antifosfolípidos

15,35inducido por toxoide tetánico (Figura 1). En otros casos, el adyuvante per se (por ejemplo Al (OH) ) 3

puede ser captado por macrófagos, acumularse en el citoplasma en forma de nanocristales y favorecer la activación de linfocitos T, B, células plasmáticas, inclusive la formación de folículos linfoides, dando origen a la miofascitis

36macrofágica. Dichas células pueden alcanzar la circulación sistémica mediante su migración a órganos linfoides secundarios, lo que puede originar manifestaciones

1 5 , 3 7generalizadas de la enfermedad en un sujeto 8genéticamente predispuesto (portador de HLA DRB1*01).

Después de la colocación de implantes de silicón, se puede observar la formación de una cápsula que puede tener retracción en 50% de los casos como parte de una respuesta inflamatoria crónica. Además, el “sangrado” (salida de silicón a través de la envoltura) provoca inflamación crónica con el desarrollo de una respuesta local conocida como siliconoma  que se observa principalmente en portadores de

38HLA-DQA1*0102, DQ2 y DRW53. De hecho, el silicón puede actuar como adyuvante provocando respuesta

14inflamatoria local y sistémica Th1/Th17. Se ha descrito sarcoidosis después de la colocación de implantes mamarios; no obstante, el riesgo de desarrollar una enfermedad autoinmune después de dicho procedimiento es 0.8% (similar a la población general). Aun así, el uso de silicón se ha asociado a s íntomas como ar tralgias, mialgia y

13manifestaciones neurológicas difusas, además de la

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Figura 1. Mecanismos fisiopatogénicos de ASIA. Se presenta en esquema la interacción entre los adyuvantes como silicón, vacunas, aluminio y escualeno, los cuales pueden fungir como patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs), son reconocidos por receptores del sistema innato como receptores tipo Toll (TLR) y receptores tipo NOD (NLR). Favorecen la producción de citocinas como Factor de Necrosis Tumoral (TNF)-α, interferón (INF)-α, interleucina (IL)-6, la quimiotáxis y maduración de monocitos. Se ha demostrado además que la interacción con receptores del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) y señales co-estimuladoras, junto con la secreción de IL-6 favorecen la producción de anticuerpos. El daño tisular producto de estos eventos inflamatorios lleva a la modificación de proteínas propias, exposición de epítopes y la subsecuente activación de linfocitos autorreactivos, desencadenando una enfermedad autoinmune.

Síndrome autoinmune/inflamatorio inducido por adyuvantes

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(VHB). Ratones NZBWF1 fueron inoculados con PBS o la vacuna contra virus B (Engerix-B) e hidróxido de aluminio por vía intra-muscular. Los que recibieron aluminio mostraron menor hematocrito y menores niveles de leucocitos y eritrocitos, mientras que los que fueron inoculados con la vacuna contra VHB mostraron mayores niveles de anti-DNA de doble cadena, mayor cantidad de proteínas urinarias y glomérulonefritis más grave con detección glomerular del antígeno de superficie de VHB. Los ratones inmunizados con la vacuna mostraron alteraciones de memoria y los que recibieron aluminio, mayor ansiedad, coincidiendo con mayor cantidad de astrocitos, microglia e inflamación cerebral, así como depósito de aluminio en el

10ventrículo.2. LEG inducido por pristano. Desde 1994, Satoh et al.

describieron que los ratones BALB/c ByJmice producen anticuerpos anti Su y anti U1/RNP después de 5 meses de la

49,50administración de pristano. Este modelo es el único capaz 51de reproducir la firma de IFN del LEG.

La capacidad del pristano para inducir autoinmunidad se relaciona con la neogénesis linfoide, que consiste en la formación de tejido linfoide ectópico que recuerda estrechamente a los órganos linfoides secundarios. Dichos

hi 5tejidos contienen monocitos Ly6C que producen IFN tipo I. Los ratones deficientes de IFN tipo I no producen anticuerpos

5IgG anti-cromatina pero aún producen anti-Sm y RNP que 52son T dependientes en este modelo.

Además de IFN tipo I; IL-6, IFN-γ, e IL-12 inducen la 53producción de auto-anticuerpos en este modelo y

recientemente se ha demostrado que la presencia de IL-17   junto con IL-6, IFN-γ and IL-12p35 es fundamental para el desarrollo de ciertas manifestaciones de la enfermedad como

5glomerulonefritis proliferativa.Además, este modelo de lupus se caracteriza por capilaritis

55pulmonar hemorrágica mediada por IL-6 y 10 y artritis con hiperplasia sinovial y erosiones marginales progresivas

55dependiente de TNF-α. Otras manifestaciones como serositis pueden ocurrir, pero se desconoce si son de origen autoinmune.

c. Síndrome de Sjögren. El síndrome de Sjögren puede ser inducido en un individuo

predispuesto después de la exposición a materiales 56exógenos, por ejemplo adyuvante incompleto de Freund y

aluminio. En este modelo la administración de aluminio al 50% en suspensión redujo el volumen salival medio, e indujo múltiples focos inflamatorios peri-vasculares y peri-ductales

57otros alrededor de los acinos de las glándulas salivales.

d.Tiroiditis autoinmune experimental. La tiroiditis autoinmune experimental se caracteriza por

una respuesta autoinmune celular y humoral después de la 58administración de tiroglobulina de ratón. Cuando el

antígeno se administra junto con adyuvante completo de Freund o lipopolisacárido se producen ambos tipos de respuesta inmune, mientras que su administración con adyuvante incompleto de Freund sólo promueve la formación

59,60de autoanticuerpos.

Diversas enfermedades autoinmunes pueden ser reproducidas con el uso de adyuvantes en modelos animales. Estos pueden clasificarse en espontáneos (cuando el animal desarrolla la enfermedad por una predisposición genética) o inducidos (cuando se desarrolla el padecimiento posterior a la exposición a determinados antígenos, adyuvantes o agentes

3experimentales.A continuación describimos los principales modelos

animales de enfermedades autoinmunes inducidas por adyuvantes.

a. Artritis reumatoide (AR). Las características de la artritis inducida por adyuvantes

11son : 1.Es una enfermedad erosiva, estéril, crónica, específica de articulaciones, con algunas manifestaciones sistémicas.

2.La enfermedad se desarrolla en individuos predispuestos y su cronicidad y gravedad dependen de ciertos haplotipos del complejo mayor de histocompatibilidad  .

40-423.Todos los modelos son dependientes de células T . Algunos ejemplos de artritis inducida por adyuvantes son:

41. Artritis inducida por pristano. Fue descrita en 1974 y es similar a AR por su carácter crónico, deformante, erosivo, simétrico con involucramiento de articulaciones periféricas, la presencia de factor reumatoide y destrucción ósea y cartilaginosa mediada por células T CD4+ a través de la liberación de IFN-γ y TNF-α. Habitualmente hay incremento de IL-6, 14 días después de la inyección de pristano, que

40corresponde al inicio de la artritis. 2. Artritis inducida por adyuvante completo de Freund. Fue

4descrita en 1956 por Carl Pearson y se caracteriza por ser grave y aguda. Los ratones predispuestos genéticamente e inmunizados muestran sinovitis, hiperplasia subsinovial, erosión cartilaginosa y destrucción ósea con títulos elevados de anticuerpos contra colágena tipo I y II, DNA, Mycobacterium tuberculosis y mayores cantidades de

43inmunoglobulinas.3. Artritis inducida por adyuvante incompleto de Freund. Los

aceites minerales pueden promover poliartritis erosiva cuando se administran intradérmicamente a ratas predispuestas. Ésta se caracteriza por sinovitis con

44degradación del cartílago articular y del hueso subcondral 45acompañado de sobre-expresión de IFN-γ y TNF-α y fue

4descrita por Sandra Kleinau en 1994 . Habitualmente dura 9 días y se caracteriza histológicamente por infiltración sinovial de células mononucleares, y polimorfonucleares con mínimas

46erosiones del hueso y cartílago.4. Artritis inducida por escualeno. La administración

intradérmica de este precursor de colesterol (C H )   induce 30 5042artritis simétrica en ratas predispuestas. Avanza afectando

progresivamente la mayoría de las articulaciones y posteriormente cede, dejando mínimos datos de daño macroscópico. Histológicamente se encuentra osteolisis,

48condrolisis y sinovits con pannus. La inflamación limitada a las articulaciones en este modelo es resultado de la

42permanencia del escualeno en ganglios linfáticos.

b. Lupus eritematoso generalizado (LEG).1. LEG inducido por aluminio y vacuna contra virus de hepatitis B

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enfermedad crónica multi-síntomas, condición multi-síntomas, síndrome de fatiga crónica y hasta el acuñado término Síndrome de la Guerra del Golfo (SGG).

A pesar de que su etiología no es conocida, existen varios agentes cuyas asociaciones han sido documentadas en distintos reportes en la literatura, sin determinar la causalidad de uno. Se han postulado: la exposición a las armas químicas utilizadas como el gas sarín, cuya exposición se ha relacionado a mayor incidencia de deterioro cognitivo, ataxia y cáncer cerebral. Exposición a pesticidas, uso de medicamentos profi lácticos como el bromuro de piridostigmina, los adyuvantes presentes en vacunas (escualeno) ampliamente extendidas en personal efectivo durante el conflicto, inhalación de humo proveniente de pozos petroleros, partículas inhaladas de polvo de desierto,

71-rocas, cuerpos en descomposición y municiones con uranio.74

Se ha demostrado una predisposición genética para este síndrome; Steele et al. demostraron que en veteranos con el SGG que fueron expuestos al bromuro de piridostigmina había una menor actividad de la enzima butirilcolinesterasa, situación que favoreció los efectos deletéreos de este

73fármaco.Este síndrome comprende un complejo conjunto de

síntomas y signos como son: fatiga, cansancio, mialgias, ataxia, deterioro cognitivo, diarrea, dolor abdominal inespecífico, disfunción vesical, sudoraciones, cefalea, fiebre, dermatosis inespecífica, artralgias, depresión, ansiedad y alteraciones en el ciclo vigilia-sueño. La prevalencia promedio reportada en distintas investigaciones de los países que participaron en el conflicto bélico es de 25-32%.

Se han comparado a los veteranos de la guerra del Golfo con otros veteranos demostrando mayor prevalencia en los primeros de depresión (RM de 6.3), estrés post traumático (RM 9.7), fatiga crónica (RM 13.3), hipertensión y obesidad. Los trastornos del sueño documentados en el personal activo de la guerra del Golfo son interrupciones del sueño profundo (despertares), apneas, hipoapenas y limitaciones en el flujo

71-73,75aéreo durante el sueño. En estudios de resonancia magnética de cráneo con espectroscopia, se han encontrado disminución en la concentración de colina, creatina y N-acetil aspartato en tallo cerebral y ganglios basales. Sin embargo, estos hallazgos no siempre se traducen en un espectro clínico

76específico. No existe tratamiento específico para esta patología.

Síndrome del edificio enfermoTérmino introducido en 1970 para nombrar al conjunto de

manifestaciones asociadas a la exposición que tiene una persona en su ambiente de trabajo o domicilio. Los síntomas son múltiples y variados causando cefalea, mareos, dermatosis inespecíficas, fatiga, neumonitis, hipereactividad bronquial y rinitis. No se ha determinado una causa específica, sin embargo se han asociado factores de riesgo

77-78personales y factores ambientales. Factores personales: Este síndrome se reporta más

comúnmente en mujeres, en trabajadores quienes tienen un ambiente laboral con mayor exigencia y donde el trabajo individual es poco reconocido así como en personas que

e. Síndrome antifosfolípidos. 1. Síndrome antifosfolípidos inducido por toxoide tetánico. R

Bakimer et al.  mostraron que se podía inducir síndrome antifosfolípidos en ratones mediante la transferencia de un anticuerpo IgM monoclonal generado por hibridoma (H3 mAb) proveniente de un sujeto inmunizado con la vacuna contra tétanos y difteria. Los ratones desarrollaron anticuerpos anticardiolipina, prolongación de TTP y disminución de la fecundidad, así como 100% de reabsorciones fetales. El anticuerpo reconoció al toxoide tetánico y a las cardiolipinas humanas de manera

61dependiente de β2GPI. Posteriormente, se encontró que el anticuerpo monoclonal

anti-β2GPI originado de una paciente con múltiples pérdidas fetales reconocía un péptido específico (TLRVYK) con homología en diversas bacterias y el toxoide tetánico. Cuando se purificó dicho anticuerpo y se inmunizaron ratones vírgenes, se obtuvo la patología característica del SAF, concluyendo pérdidas fetales, prolongación de los tiempos de coagulación y trombocitopenia, dando uno de los mejores

35,62ejemplos de ASIA con mimetismo molecular. Otros estudios han demostrado que la administración de anticuerpos específicos contra toxoide tetánico promueven un incremento de las reabsorciones fetales y disminución del

63peso de las crías  y que dichos efectos son diferentes dependiendo del tipo de cepa de ratón usado y del adyuvante

64,69con el que se administre el toxoide tetánico.

f. Granuloma en salmones.Los adyuvantes utilizados para la inmunización de

salmones están basados en aceite o contienen pristano y escualeno  y se ha demostrado que promueven anticuerpos anti nucleares, anti cromatina, anti DNA de cadena simple y doble, anti tiroglobulina, anti- β2GPI, anti ferritina y factor reumatoide como resultado de activación policlonal de

7 0cé lu la s B. Además, a l gunos de lo s ha l l azgos histopatológicos incluyen inflamación granulomatosa con adherencias en órganos internos, granulomas hepáticos, trombosis de porta, infiltración periarterial por células mononucleares en hígado y glomerulonefrtitis mediada por

70complejos inmunes.

Condiciones distintivas de ASIASíndrome de la Guerra del GolfoLa guerra del Golfo ocurrió en 1991, fue un conflicto

internacional en respuesta a la invasión de Iraq a Kuwait en 1990. Este conflicto se caracterizó por el uso de armas químicas (sarín), exposición a pesticidas, humo de pozos petroleros incendiados, vacunación extensa y uso de medicamentos profilácticos contra dichas armas. Un año posterior a la finalización del conflicto, los soldados que participaron en el conflicto comenzaron a reportar síntomas inespecíficos que repercutían en su calidad de vida y dificultaban su incorporación a la sociedad después de la

71,72guerra.En la valoración médica, no se objetivó patología orgánica

especifica que explicara esos síntomas, por lo que en el transcurso del tiempo recibió denominaciones como

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histológico, solo 42% de ellos tienen electromiografía con daño miopático y sólo la mitad presenta elevación de enzimas

83-85musculares.

Enfermedad por infiltración de sustancias modelantes: SiliconosisEl uso de infiltración de ciertas sustancias para modificar

las características físicas con fines reconstructivos y estéticos, ha llevado en años recientes a la identificación de complicaciones inflamatorias e inmunes desarrolladas por las sustancias aplicadas. Desde 1899 el uso de parafina como prótesis y tratamiento de padecimientos como labio y paladar hendido demostraron la aparición de reacciones granulomatosas y fibrosas en respuesta al contacto con dicha sustancia. Posteriormente, a partir de 1940 con el crecimiento de la medicina estética y el uso extendido del silicón líquido como sustancia modelante, condujo a la aparición de respuestas similares a las reportadas con el uso de parafina, aumentó la incidencia de casos de enfermedades autoinmunes (esc lerosis s is témica, AR, LEG) y manifestaciones sistémicas inespecíficas, hasta acuñarse el

86-88término: Siliconosis.Este padecimiento poco reconocido en países en desarrollo

ha aumentado su prevalencia debido a que el número de intervenciones estéticas ha ido en aumento. El silicón desarrolla una respuesta inflamatoria en el huésped condicionando la formación de una reacción contra cuerpo extraño y una modulación inmune que concluye en las manifestaciones específicas. El cuadro clínico se caracteriza por artralgias periféricas, no erosivas, mialgias, fatiga crónica, desarrollo de lesiones granulomatosas en el sitio inoculado, formación de “tumoraciones” de silicón con una respuesta inflamatoria en sitios a distancia, modificaciones en la anatomía del paciente y manifestaciones neurológicas que van desde deterioro cognitivo hasta cuadros de focalización y

88-90pérdida del estado de conciencia.La participación del silicón como superantígeno y causal de

la respuesta inmune ha sido demostrado en casos donde al retirar el silicón existe una mejoría e incluso resolución del cuadro. Sin embargo, en algunos casos la infiltración del mismo y su diseminación por el organismo no permite que se logre dicho cometido. Se ha demostrado que pacientes que desarrollan este síndrome tienen mayor prevalencia de los alelos del HLA-DQ2 y DRW53 demostrando una

87,91,92predisposición genética.El diagnóstico es complicado y de exclusión. La historia

clínica y los antecedentes sirven para la sospecha, no existe un estudio sérico que sea específico para este padecimiento. Por otro lado, la resonancia magnética ha demostrado ser útil para la localización del silicón a distancia, la presencia de granulomas y su distribución en tejido celular subcutáneo y

86-88,90músculos.

Fenómenos post-vacunaciónLa mayoría de los eventos adversos posteriores a la

25aplicación de vacunas entran dentro del espectro de ASIA. Además, varias enfermedades autoinmunes tanto sistémicas como órgano-específicas se han reportado posterior a la administración de vacunas (Tabla 1). Es evidente que las

padecen trastorno depresivo o de ansiedad, llevando en muchas ocasiones al retraso en el reconocimiento de esta

79entidad por considerar que se trata de somatización.Factores ambientales: Muchos agentes ambientales han sido

considerados como posibles causales de este síndrome, sin embargo la evidencia científica es contradictoria entre los distintos reportes. La temperatura ha sido postulada debido a que en edificios donde la temperatura es distinta a la del ambiente, la prevalencia de cefalea, irritación nasal, mareos y fatiga es mayor. De igual manera, en ambientes con baja humedad relativa del aire existe mayor irritación ocular y dermatosis, mientras un exceso de humedad propicia el sobre-

77,80,81crecimiento bacteriano llevando a infecciones cutáneas.La ventilación es importante debido a que el acúmulo de

partículas por millón de CO por mala ventilación, disfunción 2

del sistema de purificación y hacinamiento se han relacionado a síndrome de fatiga crónica, cefalea y alteraciones conductuales. De igual manera, en edificios que padecen de humedad en la estructura y de infestación por moho, la presencia de compuestos orgánicos volátiles (micotoxinas) y los productos químicos utilizados para su erradicación (compuestos que liberan formaldehido y ozono) son tóxicos e irritantes para los ojos y vías respiratorias

81,82superiores.

Miofascitis macrofágica (MM)Patología descrita inicialmente en Francia en 1993,

posterior a una campaña nacional de vacunación en el año 1990 contra la Hepatitis B para adultos. Este síndrome se caracteriza por un cuadro inespecífico de artralgias, mialgias, deterioro cognitivo y fatiga crónica que responden al tratamiento con esteroide y en el que el estudio histopatológico de músculo presenta infi l tración perimuscular por macrófagos con inclusiones granulares PAS positivo entremezclado con linfocitos y daño en la fibra

36,83,84muscular.Históricamente, este padecimiento se clasificó como

respuesta ante un proceso infeccioso por Tropheryma whipplei y/o tuberculosis, sin embargo estas asociaciones se han desestimado con estudios moleculares en pacientes que padecen MM. En 1998, Gherardi documentó la presencia de inclusiones intracitoplasmáticas osmiofílicas en los macrófagos en pacientes que habían sido vacunados contra

36,83,85virus de Hepatitis B. Esta vacuna contenía aluminio como adyuvante, sin embargo, no se ha documentado que se trate de una intoxicación por aluminio per se, debido a que en pacientes con MM no se han documentado manifestaciones clásicas de esta intoxicación como anemia, osteopenia u osteomalacia, además de que los niveles de aluminio séricos son nor males. Por lo que la r eacc ión inmune-

83,84autoinflamatoria a este compuesto es más razonable.Es un cuadro insidioso e inespecífico que tiene repercusión

en la calidad de vida de quienes lo padecen. Las mialgias inicialmente están localizadas en extremidades inferiores y posteriormente se generalizan; mientras las artralgias son inespecíficas, periféricas y no erosivas. La fatiga crónica y el deterioro cognitivo son los síntomas menos reconocidos por los médicos y son atribuidas a otros padecimientos, retrasando el diagnóstico. Pese a tener daño muscular

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Síndrome autoinmune/inflamatorio inducido por adyuvantes

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(Figura 2); Los casos de EMDA post-vacuna conforman el 5-10% de todos los casos, mientras que los post-infecciosos

95conforman el 66%. Algunas de las vacunas que se han implicado son: rabia, difteria-tétanos-polio, viruela, sarampión, rubéola, pertussis, encefalitis japonesa B,

15influenza, VHB y virus del papiloma humano (VPH). El uso extendido de la vacuna trivalente contra la influenza H1N1 posterior a la pandemia de 2009, se acompañó de un aumento del reporte de casos de EMDA, sugiriendo que un componente de dicha vacuna era la responsable de

96desencadenar la enfermedad. La incidencia de EMDA post-95vacuna se estima en 0.1-0.2 por 100,000. También se ha

reportado la aparición de mielitis transversa y neuritis óptica 15posterior a varias vacunas.

Se ha reportado la aparición de LEG (Figura 2) y síndrome de lupus-like posterior a la aplicación de vacunas, tales como: MMR (Sarampión, paperas, rubeola), VHB, dTP (difteria, tétanos, pertussis), VPH, influenza, BCG y neumococo. La vacunación en paciente con LEG se ha asociado con exacerbación de la enfermedad. La asociación temporal entre LEG y vacunación contra VHB es la única relación que se ha

95,97demostrado a la fecha.Se han reportado 18 casos de vasculitis de grandes vasos

posterior a vacunación. Quince casos corresponden a arteritis de células gigantes por vacuna de influenza, y 2 casos de enfermedad de Takayasu y uno de arteritis de las arterias subclavias y renales posterior a vacuna contra VHB. En cuanto a vasculitis de medianos vasos, se han reportado casos de poliarteritis nodosa posterior a la administración de vacunas contra tétanos, VHB y BCG. Algunos casos de vasculitis asociadas a ANCA también se han reportado posterior a vacuna contra tétanos, VHB e influenza. En niños se ha reportado aparición de vasculitis por IgA posterior a vacunas contra influenza A H1N1, VHB, VPH fiebre amarilla, entre otras. Casos de vasculitis leucocitoclástica limitada a piel (Figura 2) se han asociado a vacunación contra

95influenza, VHA, VHB, varicela, neumococo, entre otras. La aparición de miopatías inflamatoria idiopáticas

vacunas vivas atenuadas son más propensas que las vacunas muertas para provocar activación de la respuesta inmune y el

15desarrollo de enfermedades autoinmunes.Algunas enfermedades desmielinizantes neurológicas de

fisiopatología autoinmune se han descrito posterior a la administración de vacunas. El síndrome de Guillain Barré se ha reportado posterior a la aplicación de vacunas contra influenza, toxoide tetánico, BCG, rabia, viruela, sarampión,

15rubéola, polio, difteria y virus de hepatitis B (VHB). Se ha reportado que el riesgo relativo del síndrome de Guillain Barré asociado a vacuna de influenza es de 1.70 y 1.80 y que el número de casos de síndrome de Guillain Barré atribuibles a vacunación es aproximadamente 2 por cada millón de dosis,

93,94concluyendo que el riesgo es bajo pero significativo.Otra enfermedad neurológica autoinmune asociada a

vacunación es la encefalomielitis diseminada aguda (EMDA)

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Vacuna Enfermedad autoinmune

VHB Poliarterititis nodosa, liquen plano, penfigoide buloso, vasculitis por IgA, eritema nodoso, ITP, miastenia gravis, EM, uveítis, artritis reactiva, AR, LEG, ADEM, MT, pénf igo, EITC, SFC, enfermedad de Takayasu

Antráx LEG

DTP/Dtap/TT Neuritis óptica, mielitis, SGB, LEG, encefalitis por anticuerpos anti-NMDA

Influenza LEG, SAF, AR, arteritis de células gigantes, vasculitis asociada a ANCA, artritis reactiva, SGB, ADEM

MMR ITP, ADEM

Rabia Neuritis óptica, SGB, ADEM

VHA ITP, vasculitis por IgA

Polio oral SGB

Gripe porcina EM

BCG Artritis reactiva, polimiositis/dermatomiositis

HiB DM 1

VPH LEG, vasculitis, vasculitis SNC, falla ovárica primaria, EMDA.

Fiebre amarilla Enfermedad de Kawasaki

Tabla 1. Lista de vacunas y las enfermedades autoinmunes asociadas

VHB, vacuna contra hepatitivs B; DTP/Dtap/TT, Anti Corynebacterium diphtheriae, Clostridium tetani y Bordetella pertussis, toxoide tetánico; BCG, Bacillus de Calmette y Guérin; HiB, Haemophilus influenzae tipo b; VPH, anti-virus de papiloma humano; ITP, trombocitopenia inmune; EM, esclerosis múltiple; AR, artritis reumatoide; LEG, lupus eritematoso generalizado; EMDA, encefalomielitis diseminada aguda; MT, mielitis transversa; EITC, enfermedad indiferenciada del tejido conectivo; SFC, síndrome de fatiga crónica; SGB, síndrome de Guillain-Barré; SNC, sistema nervioso centra; SAF, síndrome antifosfolípido.

Figura 2. (A) Paciente masculino de 18 años de edad con espondilitis anquilosante que 2 semanas posteriores a vacunación contra VHB desarolló LEG con manifestaciones neurológicas; la RMN de encéfalo en secuencia FLAIR mostró hallazgos compatibles con EMDA. (B) Paciente femenino de 65 años de edad que presentó vasculitis limitada a piel (vasculitis leucocitoclástica) dos semanas posteriores a vacunación contra influenza (Cortesía de la Dra. Adriana Valle Rodríguez).

Síndrome autoinmune/inflamatorio inducido por adyuvantes

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malar en LEG, púr pura pa lpab le en vascu l i t i s leucocitoclástica, esclerosis cutánea en esclerosis sistémica,

12,56etc.

DiagnósticoEl diagnóstico de ASIA se lleva a cabo mediante los

12criterios propuestos por Shoenfeld y Agmon-Levin en 2011 (Cuadro 2). La presencia de 2 criterios mayores, o uno mayor y 2 menores es suficiente para el diagnóstico de ASIA.

Se ha indicado que dichos criterios son poco específicos, algunos de sus componentes no están suficientemente definidos o son muy subjetivos para ser medidos eficientemente, y que en la práctica clínica habría muy pocos casos de enfermedades autoinmunes que no pudieran

5 6 , 1 0 0diagnosticarse como ASIA basándose en ellos. Recientemente, Alijotas-Reig propuso nuevos criterios diagnósticos para ASIA basándose solo en datos clínicos y

posterior a vacunación se ha documentado con prácticamente cualquier vacuna, por ejemplo: MMR, viruela, polio, difteria,

98toxoide tetánico, influenza, VHB, BCG.La enfermedad indiferenciada de tejido conectivo (EITC)

es aquella caracterizada por signos, síntomas y hallazgos paraclínicos que sugieren una enfermedad autoinmune pero que no cumplen criterios para ninguna enfermedad definida. Se ha sugerido que la EITC podría caer en el espectro de ASIA debido a la similitud de las manifestaciones y que un gran porcentaje de los pacientes con EITC tienen historia de

95vacunación reciente. Otras enfermedades autoinmunes reportadas como eventos

post-vacunación incluyen: AR, síndrome de Sjögren, síndrome antifosfolípido, enfermedad de Still del adulto, trombocitopenia inmune, diabetes mellitus tipo 1, enfermedad celiaca, polimialgia reumática y dermatosis bulosas. Además de narcolepsia, fibromialgia y el síndrome de fatiga crónica, cuyas etiologías no están completamente

25,62,95,99dilucidadas.

Manifestaciones clínicasLas manifestaciones clínicas de ASIA son numerosas e

inespecíficas e incluyen mialgias, miositis, debilidad muscular, artralgias y/o artritis, fatiga crónica, sueño no reparador o trastornos del sueño, alteraciones cognitivas, pérdida de memoria, pirexia y boca seca, livedo reticularis, eritema palmar. Algunas manifestaciones que ocurren localmente en el área de exposición al adyuvante incluyen nódulos inflamatorios, edema cutáneo o angioedema, induración cutánea pseudoabscesos, linfadenopatía, paniculitis, morfea y lesiones sarcoide- like. Otras manifestaciones son resultado de la enfermedad autoinmune/autoinflamatoria que se desarrolló secundaria al ASIA, por ejemplo, crisis convulsivas en EMDA, rash

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Cuadro 2. Criterios diagnósticos de ASIA propuestos por Shoenfeld y Agmon-Levin.

Criterios mayores:•Exposición a un estímulo externo (infección, vacuna, silicón,

adyuvante) previo a las manifestaciones clínicas.•Aparición de manifestaciones clínicas típicas:

–Mialgias, miositis o debilidad muscular.–Artralgias y/o artritis.–Fatiga crónica, sueño no reparador o trastornos del sueño.–Manifestaciones neurológicas (especialmente asociadas con

desmielinización).–Alteraciones cognitivas, pérdida de memoria.–Pirexia, boca seca.

•La eliminación del agente desencadenante provoca mejoría.•Biopsia típica de los órganos involucrados.

Criterios menores:•Aparición de autoanticuerpos o anticuerpos dirigidos al

adyuvante involucrado.•Otras manifestaciones clínicas (e.j. síndrome de intestino

irritable).•HLA específicos (e.j. HLA DRB1, HLA DQB1).•Evolución a alguna enfermedad autoinmune (e.j. esclerosis

múltiple, esclerosis sistémica).Se requiere la presencia de 2 criterios mayores, o uno mayor y 2 menores para diagnóstico de ASIA.

Cuadro 3. Nuevos criterios diagnósticos para enfermedad por adyuvantes humana o ASIA propuestos por Alijotas-Reig.

Criterios mayores:a1.Exposición a un estímulo externo: biomateriales , vacunas,

anilinas u otros materiales orgánico/inorgánicos previo a las manifestaciones clínicas.

2.Tiempo de latencia mínimo de días (1-2 semanas) en lo que respecta a vacunas y un mes cuando el desencadenante

bimplicado no se trata de vacunas, e.j. biomateriales .3.Manifestaciones clínicas.

•Local/regional: nódulos inflamatorios; edema cutáneo o angioedema, induración cutánea; pseudoabscesos; linfadenopatía, paniculitis, morfea, lesiones sarcoide-like, o

•Sistémicas: nódulos inflamatorios a distancia; artritis; complejo c d esicca o síndrome de Sjögren ; miositis o debilidad muscular ;

paniculitis extensa; síndromes neurológicos desmielinizantes, o

•Evolución a enfermedad autoinmune sistémica u órgano-específica.

f4.Biopsia del área involucrada o de ganglios linfáticos con carac te r í s t i cas de “cuer po ex t raño” , o ha l lazgos h i s t o p a t o l ó g i c o s c o n s i s t e n t e s c o n e n f e r m e d a d e s autoinmunes/granulomatosas.

5.La eliminación del agente desencadenante provoca mejoría.6.HLA compatibles (e.j. HLA B8, HLA DRB1, HLA DR3, HLA

DQB1, o combinación de haplotipos).Criterios menores:

1.Historia reciente de factores desencadenantes previo al inicio de glas manifestaciones clínicas .

2.Livedo reticularis de reciente inicio y/o eritema palmar hapareciendo al inició de las manifestaciones clínicas .

3 . P r e s e n c i a d e c u a l q u i e r a u t o a n t i c u e r p o y / o hipergamaglobulinemia y/o elevación de ACE y/o elevación de DHL y/o hipocomplementemia.

Se requiere la presencia de 3 criterios mayores, o 2 mayores y 2 menores para diagnóstico de ASIA.

a. Parafina, silicón, silicón de grado médico, metacrilato, ácido poli-K-láctico, poliacrilamida, poli-alquil-imida, colágeno, hidroxil-apatita, ácido hialurónico, ácido hialurónico estabilizado no animal, alginato.

b. Cuando las reacciones adversas ocurren después de un segundo estímulo, un período de tiempo más corto se puede aceptar.

c. Demostrado por pruebas objetivas: producción salival, gamagrama salival, prueba de Schirmer.d. Documentado por elevación de enzimas musculares y/o electromiografía y/o biopsia de músculo.e. La fuerza muscular se debe evaluar por medio de la escala MRC (Medical Research Council) o

similares.f. Especificar el tipo de patrón histopatológico identificado (ej. sarcoide, en palizada, necrobiótico,

parafinoma, siliconoma).g. Procesos infecciosos, trauma o manipulación de áreas rellenas/implantadas/vacunadas. h. Aparición de novo de coloración eritematosa indolora, simétrica, rojiza, azulada o púrpura en

palmas y en ocasiones en superficie palmar de dedos, similar a lo observado en LEG, hiperestrogenismo o vasculitis.

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enfermedad autoinmune, individuos con historia de reacciones alérgicas (especialmente relacionadas a vacunas), y personas con predisposición a desarrollar autoinmunidad (historia famil iar de autoinmunidad, por tadores asintomáticos de autoanticuerpos, ciertos perfiles genéticos, etc). En dichos individuos, la decisión de aplicar la vacuna debe tomar en cuenta los r iesgos y benef ic ios, individualizando cada caso, y en individuos en los cuales la aplicación de la vacuna es de suma importancia y se lleva a

104cabo, un seguimiento estrecho es recomendable.

ConclusionesEl concepto de enfermedad inducida por adyuvantes es

viejo, pero la propuesta de englobar a varias condiciones en un solo espectro de enfermedades bajo el término de ASIA es reciente. Sin embargo, aún se considera un concepto en evolución. Muchos avances se han hecho en la investigación de los mecanismos biológicos que subyacen a esta condición, sobre todo mediante los modelos animales que apoyan el concepto de ASIA. Es preciso validar lo criterios diagnósticos existentes y determinar cuál de ellos es el más específico para poder ser utilizados tanto en la práctica clínica como en investigación. Así mismo, es necesario la identificación de factores de riesgo para el desarrollo de fenómenos autoinmunes en individuos que recibirán algún tipo de adyuvante (vacuna, implantes de silicón) para prevenir casos de ASIA.

laboratoriales objetivos (Cuadro 3). Sin embargo, ambos 56criterios diagnósticos necesitan ser validados.

Tratamiento y pronósticoEl tratamiento de ASIA se basa en la eliminación del

estímulo externo (ejem. implantes de silicones, metales) y en la mayoría de los casos se observa una respuesta a largo plazo favorab le s in neces idad de in i c ia r t ra tamien to

101-103inmunomodulador. Sin embargo, en casos de evolución a enfermedades autoinmunes/autoinflamatorias definidas (ejem. LES, enfermedad de Still del adulto, síndrome de Guillain Barré) por lo general es necesario iniciar tratamiento inmunomodulador.

El pronóstico a largo plazo de pacientes con diagnóstico de ASIA no se ha evaluado. Sin embargo, la recomendación existente es la de evitar una nueva exposición al adyuvante involucrado por el riesgo teórico de volver a desencadenar o exacerbar la respuesta inmune. Esto se ha observado sobre todo en lo que respecta a los fenómenos post-vacunación. Se han repor tado recurrencias y exacerbaciones de enfermedades autoinmunes (EMDA, LEG, vasculitis sistémicas) posterior a diversas vacunas, principalmente

15contra influenza y VHB. Es por esto que Soriano y colaboradores propusieron que cuatro distintos grupos de individuos podrían estar en riesgo de desarrollar ASIA post-vacunación: individuos con historias de fenómenos autoinmunes post-vacunación, individuos con historia de

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