Absoro de frmacos

FARMACOCINTICA

absorodistribuiometabolismoexcreo11Principais vias de administrao de frmacosProfa. Claudia Becker2Enterais: oral, sublingual, retal

Parenterais:-Diretas: intravenosa, intramuscular subcutnea-Indireta: cutnea, respiratria, geniturinriaConsiste na administrao, pela boca, de uma forma farmacutica que aps a deglutio, chega at o TGI (estmago, intestino delgado, intestino grosso)

Vantagens:via mais comum de administrao, baixo custoauto administrao, confortvel, indolorAo local ou sistmicaatinge concentraes graduais (menor possibilidade de intoxicao)De fcil aceitao pelo pacienteDesvantagens:quando se desejam efeitos imediatos. Perodo de latncia mdio a longometabolismo de primeira passagem (ou primeiro passo metablico)formao de compostos no-absorvveis com o contedo gstricoPadro absoro varivel.crianas e paciente inconscientepaciente com mese (vmitos)

Via Oral, per oral Via Enteral

Profa. Claudia Becker3VIA ORAL Formas Farmacuticascomprimidoscpsulasdrgeassuspensesemulsesxaropessolues

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PRIMEIRO PASSO METABLICO

Primeiro passo metablico (ou eliminao de primeira passagem) atribuda passagem da droga pelo fgado e sua conseqente biotransformao, diminuindo assim, a quantidade de frmaco administrado que chega at a circulao.5Via EnteralVia sublingual a utilizao da mucosa sublingual, ricamente vascularizada, e do epitlio pouco espesso, para a absoro de frmacos para efeito sistmico.veias linguais - jugular interna - maxilar interna - jugular externa - circulao sistmica

Vantagensevita-se, o metabolismo de primeira passagem.Latncia curtaSemelhante a VO

Desvantagens: uso restrito em pediatria e em pacientes inconscientes.

Formas Farmacuticas: comprimidos, pastilhas, solues.Profa. Claudia Becker6Consiste na aplicao de medicamentos para atuarem localmente ou produzirem efeitos sistmicos.

Vantagens: Utilizada em crianas que no sabem deglutir ou em idosos.Quando h impossibilidade da via oral.Ocorre reduo da eliminao de primeira passagem (50%).

Desvantagens: Leso da mucosaIncmodaAbsoro irregular e incompleta

Formas Farmacuticas: supositrios e enemas.

Via Enteral Via retalProfa. Claudia Becker7Vias Parenteral Direta IntravenosaVantagens:

propicia efeito imediatobiodisponibilidade de 100% nveis plasmticos previsveis no ocorre absoroIndicaes:emergncias mdicas e doenas graves infuso de grandes volumes

Profa. Claudia Becker8Desvantagens:

necessita pessoal treinadonecessita assepsia adequadaincomodidade para o pacientemenor segurana (efeitos txicos e adversos)maior custoa menos segura de todas as viasinjeo rpida (em bolo) causa aumento da concentrao e portanto maior toxicidade

Formas Farmacuticas: solues aquosas puras

Mtodos de Administrao: forma intermitente ou infuso contnuaVias Parenteral Direta IntravenosaProfa. Claudia Becker9Vias Parenteral Direta IntramuscularA absoro depende do fluxo sanguneo local e do grupo muscular utilizado (msculo deltide > velocidade de absoro)

Vantagens:Efeito rpido com seguranaVia de depsito ou efeitos sustentadosFcil aplicao

Desvantagens:dordesconfortodano tecidual (leso de nervos)Hematoma

Formas Farmacuticas: solues aquosas, oleosas e suspenses.

Profa. Claudia Becker10Vias Parenteral Direta SubcutneaUtilizao:formas farmacuticas que liberam pequenas e constantes quantidades de droga

Limitaesinadequada para grandes volumes (entre 0,5 a 2 mL, mx.)inadequada para substncias irritantesInconvenientesdor e fibrose localFormas Farmacuticassolues, suspenses e pellets

Profa. Claudia Becker11Pele integra = barreira (efeito tpico)Pele ferida, queimaduras = via de acesso para a circulao sistmica. Efeitos teraputicos ou possveis efeitos txicos

Absoro depende:rea de exposio, difuso do frmaco (lipossolubilidade), estado de hidratao da pele.

Formas Farmacuticas : solues, cremes, pomadas, leos, loes, gelias e adesivos slidos (para absoro sistmica)

Mtodos de Administrao: aplicao, frico e banhos

Formas Farmacuticas: cremes, pomadas, gis, solues, suspenses

Vias Parenteral Indireta CutneaProfa. Claudia Becker12Vias Parenteral Indireta InalatriaCompreende a mucosa nasal at os alvolos pulmonaresefeitos locais e sistmicosinalao de gases ou pequenas partculas lquidas ou slidas geradas por nebulizao ou aerossis

Vantagenspermite a aplicao de pequenas doses com diminuio dos efeitos adversosadministrao local para efeito sistmico pela mucosa nasal

Limitaesobstruo brnquicaexcreo brnquica aumentadaProfa. Claudia Becker13Principais vias de administrao de frmacos

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Consideraes importantesVias de administraoDistribuio de DrogasAs drogas, aps absoro ou injeo e.v., distribuem-se nos lquidos intersticial ou celular. 1616Distribuio de DrogasFatores que afetam a distribuio:

Afinidade qumica ao tecidoLigao s protenas plasmticas. Competio das drogas pela mesma ligao s protenas plasmticas3) Irrigao sangunea tecidual4) Barreiras Biolgicas17

18Distribuio de DrogasVolume de distribuio aparente (Vd) uma estimativa quantitativa da localizao tecidual do frmaco e pode ser determinado atravs da medida do nvel plasmtico do frmaco.Vd = doseconc. plasmtica do frmaco19Distribuio de DrogasExemplos de Vds:Varfarina: 0,1 0,2 L/kgAtenolol: 0,1 0,2 L/kgTeofilina: 0,2 0,4 L/kgNeostigmina: 1 2 L/kgParacetamol: 1 2 L/kgMorfina: 2 5 L/kgPropranolol: 2 5 L/kg

20

Biotransformao de Drogasconverso enzimtica de frmacos em metablitos2222

2323metabolismo papel importante na excreo do frmaco produz metablitos mais polares (hidrossolveis) que o frmaco original

ocorre principalmente no fgadoplasma, pulmes, intestino, rins

enzimas microssomais hepticas ficam no retculo endoplasmtico

reaes enzimticas divididas em:

reaes da fase I catablicas oxidao, reduo, hidrlise

reaes da fase II anablicas reaes de conjugao

2424

2525reaes da fase Isistema da monooxigenase P450 protenas do heme reao de oxidao

superfamlia de enzimas (CYP) 74 famlias descritas 3 famlias envolvidas no metabolismo heptico

alm da enzima e do substrato, necessrio a presena de O2, NADPH e NADPH-P450 redutase

a reao consiste na adio de um tomo de oxignio ao substrato para formar um grupo OH; o outro tomo do O2 convertido em H2O2626

BRUNTON; LAZO; PARKER. Goodman & Gilman, 2007 2727Exemplos de reaes catalisadas pelos CYPs

28Rang et al, Farmacologia, 2004

29reaes da fase IIreaes de conjugao somente molculas suscetveis com radical hidroxila (-OH), amino (NH2) ou tiol (-SH)

o metablito conjugado inativo e mais polar que o seu precursor

grupos formadores de conjugados:glicuronilsulfatometilacetilglicilglutationa3030

3131Biotransformao do paracetamol

32metablitos ativosFrmacos InativosMetablitos Ativoscortisonaprednisonaenalaprilhidrocortisonaprednisolonaenalaprilato

3333metablitos ativos ou txicosFrmaco ativoMetablito ativodiazepammorfinaoxazepammorfina 6-glicurondeoFrmaco ativoMetablito txicohalotanoparacetamolcido trifluruoacticoN-acetil-p-benzoquinona amina3434Fatores que modificam a taxa de biotransformao de frmacosinduo enzimtica: aumento da atividade da enzimarifampicina (antibitico)etanol (lcool etlico)carbamazepina (anticonvulsivante)hidrocarbonetos aromticos policclicos (poluentes)inibio enzimticacetoconazol (antifngico)gestodeno (anticoncepcional)polimorfismo genticovariao biolgica para a famlia P450 (CYP)idaderecm-nascidos e bebsidososdoenasinsuficincia heptica3535excreoeliminao do frmaco e/ou de seus metablitos para fora do organismo3636principais rgos de excreo de frmacosrinsbilepulmespelesecrees corporaisleite lgrimasuor3737rinsprincipais rgos excretores

metablitos apresentam maior taxa de depurao renal que o frmaco inalterado

biotransformao metablitos mais hidrossolveis que o frmaco original3838processos envolvidos na excreo renal de frmacosfiltrao glomerular

secreo tubular ativa

reabsoro tubular passiva

3939

40Filtrao glomerular20% do fluxo plasmtico renal so filtrados no glomrulo

PM< 20.000 Da

a [frmaco] no filtrado proporcional a sua afinidade s protenas plasmticasalbumina (68.000 Da)ex: 80% de afinidade s proteinas 20% do frmaco no filtrado

4141Secreo tubular ativa80% do fluxo plasmtico passam pelo glomrulo sem sofrer filtrao, indo para os capilares peritubulares potencialmente o processo mais efetivo na excreo renal de frmacos

algumas molculas de frmacos podem ser transportadas ativamente dos capilares para o tbulo proximal 4242Dois sistemas carreadores no seletivos (bombas)

transporte de substncias cidascido ricofurosemida (diurtico)metablitos conjugados do cido glicurnico, de sulfato e da glicinapenicilina (antibitico)probenecida (inibidor competitivo do sistema de transporte gota)diurticos tiazdicos

transporte de substncias bsicasDopaminamorfinaSerotoninaamilorida (diurtico)

4343

44Reabsoro tubular passivase o tbulo for permevel molcula do frmaco esta reabsorvida passivamente para os capilares peritubulares

substncias lipossolveis tm menor taxa de excreo renal

frmacos cidos ou bases fracos podem ter sua taxa de excreo renal alterada dependendo do pH da urina4545Biodisponibilidade e Bioequivalncia

Biodisponibilidade absoluta - FConcentrao de molculas disponveis do frmaco (forma ativa e no complexada) no sangue.

Velocidade e extenso de absoro de um frmaco ficando disponvel no local de ao.

um parmetro farmacocintico dado em porcentagem (porcentagem da droga encontrada no sangue ppb, ppt).

Importncia: Relacionar a dose e a apresentao do frmaco com sua eficcia

Determinao das concentraes plasmticas do frmaco:

A rea abaixo da curva (AAC; ASC ou AUC) de um grfico de concentrao-tempo representa a quantidade total de frmaco absorvida na circulao depois da administrao de uma dose.

Para a mesma dose administrada:F = AAC im

AACAAC iv

3. A biodisponibilidade absoluta depois da dose oral comparada com a da dose intravenosa. Um valor de F igual a 0.80 (ou 80%) indica que 80% do frmaco est disponvel na circulao sistmica. Biodisponibilidades iguais... Importncia: Relacionar a dose e a apresentao do frmaco com sua eficcia

CURVA CONCENTRAO X TEMPOConcentrao eficaz mnima (CEM): concentrao plasmtica mnima do frmaco que se espera produzir o efeito desejado no paciente.

Concentrao txica mnima (CTM): a menor concentrao plasmtica do frmaco que produz efeitos txicos dose-dependente.

Janela teraputica ou ndice teraputico: a diferena entre a CTM e a CEM.

Incio de ao: o tempo para a concentrao no sangue alcanar a CEM.Fatores que influenciam a biodisponibilidadeFatores prprios da droga: - Forma Farmacutica- Estabilidade molecular - coeficiente de solubilidade - temperatura

Fatores prprios do homem- idade, sexo, peso- estado fisiolgico- dieta- Ciclo hormonalBiodisponibilidadeAps a administrao do medicamento e a chegada do PA no local de ao, a concentrao das molculas do frmaco pode ser:

- menor que a necessria: concentrao subteraputica- ocorre ao porm no o suficiente para causar efeito- necessria: concentrao teraputica ocorre ao que gera efeito benfico.- maior que a necessria: concentrao superteraputica ocorre reao exacerbada que provoca reaes adversas medicamentosas

Pico (Cmax) : a concentrao mxima do frmaco observada no plasma ou no soro sangneo, depois da administrao de uma dose.

Tempo Mximo (Tmax): o tempo necessrio para atingir o pico de frmaco no sangue. um parmetro importante na avaliao da biodisponibilidade de duas formulaes.Outros parmetros para avaliao da Biodisponibilidade

atividadeTeste de BioequivalnciaO teste de bioequivalncia comprova que o medicamento genrico e seu respectivo medicamento de referncia apresentam a mesma biodisponibilidade no organismo.

no existe diferena estatisticamente significativa entre suas biodisponibilidades, ou seja, em relao quantidade absorvida e velocidade do processo de absoro

Mendes, DG Depto. Clinica Mdica UNICAMP

Mendes, DG Depto. Clinica Mdica UNICAMP

Mendes, DG Depto. Clinica Mdica UNICAMP

Mendes, DG Depto. Clinica Mdica UNICAMP

Mendes, DG Depto. Clinica Mdica UNICAMP Exemplo da importncia do parmetro:Alimentao/jejum

De Nucci, G e cols. Quim. Nova, 2005Conceitos bsicos em Farmacologia8) Absoro: Passagem da droga do local administrado para corrente sangunea sistmica

9) BiodisponibilidadeRefere-se proporo com que um frmaco administrado atinge a circulao geral, em sua forma ativa, aps sofrer influncias do organismo.

10) BioequivalnciaEstudo comparativo entre as biodisponibilidades de dois medicamentos, com o mesmo princpio ativo, que possuem a mesma indicao teraputica, que so administrados pela mesma via extravascular e na mesma dose.6465Concentrao eficaz mnima (CEM): concentrao plasmtica mnima do frmaco que se espera produzir o efeito desejado no paciente.

Concentrao txica mnima (CTM): a menor concentrao plasmtica do frmaco que produz efeitos txicos dose-dependente.

Incio de ao: o tempo para a concentrao no sangue alcanar a CEM.

Durao de ao: o tempo em que o nvel plasmtico permanece igual ou acima do CEM.

CONCEITOS6566Pico/concentrao mxima (Cmx): a mais alta concentrao que o frmaco atinge na circulao sangunea.

Janela teraputica: a diferena entre a CTM e a CEM.

Tempo para o pico/tempo mximo (Tmx): tempo para o nvel plasmtico alcanar a Cmx.

rea sob a curva (ASC): a rea total formada sob a curva de concentrao plasmtica versus tempo, a partir da dose inicial at a eliminao do frmaco no organismo (exemplo de unidade: mg/dL/h).

CONCEITOS66