farmacodinÂmica receptores e segundos mensageiros segundos mensageiros farmacodinÂmica receptores...

FARMACODINÂMICAFARMACODINÂMICA

RECEPTORES ERECEPTORES E

SEGUNDOS SEGUNDOS MENSAGEIROSMENSAGEIROS

FARMACODINÂMICAFARMACODINÂMICA

RECEPTORES ERECEPTORES E

SEGUNDOS SEGUNDOS MENSAGEIROSMENSAGEIROS

FARMACODINÂMICAFARMACODINÂMICA

Avalia os efeitos biológicos e terapêuticos das drogas e seus mecanismos de ação.

Além de pesquisar os efeitos tóxicos; adversos; tecidos atingidos e sistema metabólico.

Estudo das interações fundamentais ou moleculares

entre drogas e constituintes do corpo, as quais por uma série de

eventos, resultam numa resposta farmacológica.

FARMACODINÂMICAFARMACODINÂMICA

Tipos de ações das Tipos de ações das drogasdrogas

Classificação segundo Krantz e Carr

1- Estimulação:

provocam aumento da atividade das células atingidas.

Ex: cafeína – aumenta atividade cerebral

Classificação segundo Krantz e Carr

2- Depressão:

provoca diminuição da atividade da célula atingida pela droga.

Ex: barbituricos – deprimem o S N

Classificação segundo Krantz e Carr

3- Irritação:

A droga atua sobre a nutrição, crescimento e morfologia dos tecidos vivos.

Ex: Purgativos: irritam as células da mucos intestinal, estimulando o peristaltismo e provocando a evacuação.

Classificação segundo Krantz e Carr

4- Antiinfecção:

Destinam-se a destruição ou neutralização de organismos patógenos, do tipo bactérias, fungos e vírus..

Ex: Antibióticos - Azitromicina

Classificação segundo Krantz e Carr

5- Reposição:

Terapia de substituição – hormônios naturais ou sintéticos no tratamento de doenças de insuficiência.

Ex: T3 e T4.

As drogas não criam funções dos órgãos ou sistemas sobre as quais atuam, elas apenas modificam as funções preexistentes.

Fatores determinantes das Fatores determinantes das ações e efeitos das drogasações e efeitos das drogas

A- Da administração

- vias; dose e regime posológico; F. F.; fatores farmacêuticos de produção

B- Da disposição

-distribuição; metabolização; excreção

C- Farmacodinâmicos

- [ ] da droga; efeitos competitivos; interação droga-receptor; mecanismo de ação; toxicologia; efeito sobre a química corpórea.

Fatores determinantes das Fatores determinantes das ações e feitos das drogasações e feitos das drogas

D- Fatores clínicos

-Variáveis ambientais; falta de precisão no diagnósticos; efeito psicológico; doença simultânea; recaídas; interações entre as drogas; erros nos ensaios clínicos das drogas.

Fatores determinantes das Fatores determinantes das ações e feitos das drogasações e feitos das drogas

D- Fatores Fisiológicos

- raça; sexo; idade; peso e superfície corporal; posição do corpo; pH urinário; taxa fluxo urinário; farmacogenética; gravidez; menopausa; estado de nutrição; estado patológico; velocidade de fluxo sanguíneo; cronofarmacologia; efeitos placebos e inesperados

Fatores determinantes das Fatores determinantes das ações e feitos das drogasações e feitos das drogas

Os efeitos da maioria das drogas resulta da sua interação com componentes macromoleculares do organismo

ERLICH e LANGLEYERLICH e LANGLEY

* Alto grau especificidade - antiparasitários

* Capacidade inibir a contração músculo esquelético - curares

Criou-se o termo RECEPTOR

Componente do organismo com o qual o agente

químico deve interagir para produzir seus efeitos.

RECEPTOR

PROTEÍNASPROTEÍNAS

Compõem a classe mais importante de receptores de drogas

* Proteínas Alvo

* Especificidade Recíproca

* Locais Moleculares Favoráveis

PRINCIPAIS ALVOS PROTEICOS PRINCIPAIS ALVOS PROTEICOS PARA AÇÃO DE DROGASPARA AÇÃO DE DROGAS

* Canais Iônicos

* Enzimas

* Moléculas Transportadoras

* Receptores (receptores para ligantes reguladores endógenos)

CANAIS IÔNICOSCANAIS IÔNICOS

* Ação indireta sobre o canal

ÍONS

Operados pelo Ligante

ÍONS

G

Envolvendo Proteína G

CANAIS IÔNICOSCANAIS IÔNICOS

* Ação direta sobre o canal

Bloqueadoras Moduladoras

ENZIMASENZIMAS

ENZIMASENZIMAS

* Competitivos

- Droga = substrato análogo

Ligação com a enzima REVERSÍVEL

IRREVERSÍVEL

DD DH

ENZIMASENZIMAS

* Alostéricos (não-competitivos)

- Substrato Falso

DOPA DA NA

MetilDOPA MetilDA MetilNA

Falso NT

DD DH

ENZIMASENZIMAS

* Alostéricos (não-competitivos)

- Pró-Drogas

Enalapril Enalaprilato

PROTEÍNAS TRANSPORTADORASPROTEÍNAS TRANSPORTADORAS

* Moléculas Polares

* Bloqueio do Sistema de Transporte

Transporte normal

Transporte bloqueado

ou

RECEPTORESRECEPTORES

* Trazem sinais de fora para dentro da célula levando à modificações intracelulares, por exemplo, a formação de segundos mensageiros

Funções :

- acoplamento ao ligante apropriado (domínio de ligação)

- propagação do sinal regulador na célula alvo (domínio efetor)

Propagação do sinal:

- interação do receptor com proteína efetora (sistema receptor-efetor)

- ptna efetora : promover a síntese ou liberação de uma outra molécula reguladora intracelular :

Segundo mensageiro

Famílias de ReceptoresFamílias de Receptores

* TIPO 1:

para NT rápidos - IONOTRÓPICOS

- receptores localizados na membrana

- acoplados diretamente a um canal iônico

Ex.: Receptor Nicotínico da AChEx.: Receptor Nicotínico da ACh

Estrutura do Receptor Nicotínico da Estrutura do Receptor Nicotínico da AChACh

Famílias de ReceptoresFamílias de Receptores

* TIPO 2: LIGADOS À PROTEÍNA G - METABOTRÓPICOS

- localizados na membrana

- ligados à proteína G

- efetor: enzima ou canal (acoplados)

- para hormônios e transmissores lentos

- efeito intermediário

Ex.: Receptor Muscarínico da ACh Ex.: Receptor Muscarínico da ACh

Receptores de membrana acoplados a sistemas efetores intracelulares através de uma proteína G

Sistemas efetores acoplados a proteína G

1- Adenilato ciclase - AMPc

2- Fosfolipase C - fosfato de inositol

4- Fosfolipase A2 - ácido araquidônico

4- Canais iônicos

GTP e GDP = nucleotídeos de guanina

Ligação de guanina a unidade α catalisa a conversão a GTP

GDP

AGONISTAAGONISTA

GTPGTP

GDPGDP

AGONISTAAGONISTA

GTPGTP

ADENILATOADENILATOCICLASECICLASE

ADENILATOADENILATOCICLASECICLASE

GTP

GGSS

(+)(+)

PKAPKAFOSFORILAÇÃOFOSFORILAÇÃOPROTEÍNAPROTEÍNA

AMPcAMPc

ATPATP

RR

SISTEMAS EFETORES LIGADOS À PROTEÍNA GSISTEMAS EFETORES LIGADOS À PROTEÍNA G

* * Sistema AC/AMPcSistema AC/AMPc

OBS: Proteína G (Gs; Gi; Gq) sendo que a Gs i Gi estimula ou inibi a adenilato ciclase

cAMPC – catalisa fosforilização de serina – a qual pode ativar ou inibir a enzima alvo ou canais

FOSFOLIPASE CFOSFOLIPASE C

GDP

AGONISTAAGONISTA

CaCa2+2+

CaCa2+2+

CaCa2+2+

IPIP33

(+)(+)

GTPGTP

GDPGDP

FOSFOLIPASE CFOSFOLIPASE C

AGONISTAAGONISTA

RR GTPGTP GTP

GGSS

XX CaCa2+2+

CaCa2+2+

CaCa2+2+

CaCa2+2+

PKCPKC

IPIP33

DAGDAG

PKCPKC

* * Sistema PLC/IP3Sistema PLC/IP3

DAG = diacetilglicerol IP3 = inositol trifosfato Inativação por desfosforilização

ÍONS

G

Sistemas efetores acoplados a proteína G

Regulação de canais iônicos : controlando canais de K+ e Ca2+, afetando a excitabilidade

da membrana

Regulação celular via cAMP

• Metabolismo energético

•Divisão e diferenciação celular

•Transporte de íons

• proteínas contráteis no músculo liso

EX: A liberação de cAMP devido a ativação dos receptores β Adrenérgico ------ativa proteína quinase

Que faz com que aumente a lipólise; reduz a síntese de glicogênio e aumenta a degradação de glicogênico (convertido

em glicose – para abastecer contração muscular).

Receptor Proteína G

Enzimas alvo

Adenilato

ciclaseFosfolipase C Fosfolipase A2

2ºs AMPc IP3 DAG AA

mensageiros

Proteínas PKA PKC

quinases

[Ca2+]i eicosanóides

Canais

iônicos

Efetores:enzimas, canais iônicos, proteínas contráteis, etc

Famílias de ReceptoresFamílias de Receptores

* TIPO 3: ligados à tirosina quinase e à guanilato ciclase

- localizados na membrana

- para insulina e fatores de crescimento

- efeito lento

Ex.: Fator de crescimento epidermalEx.: Fator de crescimento epidermal

Receptores ligados a tirosina quinase

- Medeiam as ações de citocinas, fatores de crescimento, hormônios (insulina)

-controlam as funções celulares - crescimento e diferenciação celular, transcrição de genes.

Famílias de ReceptoresFamílias de Receptores

* TIPO 4: regulam transcrição de DNA

- citossólicos solúveis ou proteínas intranucleares

- para hormônios esteróides, tiroideano

- efeito muito lento

Ex.:Receptor para GlicocorticóidesEx.:Receptor para Glicocorticóides

Famílias de ReceptoresFamílias de Receptores

QUE REGULAM A

TRANSCRIÇÃO DE GENES

medeiam as ações de hormômios esteróides, tireóideos, vit. D, ácido retinóico

os receptores são proteínas intracelulares monoméricas

ligantes lipofílicos

atuam através da estimulação ou inibição da transcrição de genes resultando em aumento ou diminuição da síntese de proteínas

R Núcleo

Síntese

Síntese de proteínas

R R

Receptores que regulam a

transcrição de genes

mRNA

MEMBRANA NUCLEAR

NÚCLEO

Regulação dos receptores

1- Dessensibilização (taquifilaxia, refratariedade)

• Alteração nos receptores: doença

• Perda de receptores: por exposição prolongada a agonistas. Ex: agonistas -adrenérgicos como broncodilatadores no tratamento da asma.

2- Super-sensibilização : aumento da sensibilidade a agonistas do receptor após redução de um nível crônico de estimulação. Ex : propranolol.

FARMACODINÂMICAFARMACODINÂMICA

Estudo das interações fundamentais ou moleculares

entre drogas e constituintes do corpo, as quais por uma série de

eventos, resultam numa resposta farmacológica.