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FARMACODINMICA RECEPTORES E SEGUNDOS MENSAGEIROS SEGUNDOS MENSAGEIROS FARMACODINMICA RECEPTORES E SEGUNDOS MENSAGEIROS

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FARMACODINMICA Avalia os efeitos biolgicos e teraputicos das drogas e seus mecanismos de ao. Alm de pesquisar os efeitos txicos; adversos; tecidos atingidos e sistema metablico.

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Estudo das interaes fundamentais ou moleculares entre drogas e constituintes do corpo, as quais por uma srie de eventos, resultam numa resposta farmacolgica. FARMACODINMICA

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Tipos de aes das drogas Classificao segundo Krantz e Carr 1- Estimulao: provocam aumento da atividade das clulas atingidas. Ex: cafena aumenta atividade cerebral

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Classificao segundo Krantz e Carr 2- Depresso: provoca diminuio da atividade da clula atingida pela droga. Ex: barbituricos deprimem o S N

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Classificao segundo Krantz e Carr 3- Irritao: A droga atua sobre a nutrio, crescimento e morfologia dos tecidos vivos. Ex: Purgativos: irritam as clulas da mucos intestinal, estimulando o peristaltismo e provocando a evacuao.

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Classificao segundo Krantz e Carr 4- Antiinfeco: Destinam-se a destruio ou neutralizao de organismos patgenos, do tipo bactrias, fungos e vrus.. Ex: Antibiticos - Azitromicina

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Classificao segundo Krantz e Carr 5- Reposio: Terapia de substituio hormnios naturais ou sintticos no tratamento de doenas de insuficincia. Ex: T3 e T4.

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As drogas no criam funes dos rgos ou sistemas sobre as quais atuam, elas apenas modificam as funes preexistentes.

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Fatores determinantes das aes e efeitos das drogas A- Da administrao - vias; dose e regime posolgico; F. F.; fatores farmacuticos de produo

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B- Da disposio -distribuio; metabolizao; excreo C- Farmacodinmicos - [ ] da droga; efeitos competitivos; interao droga-receptor; mecanismo de ao; toxicologia; efeito sobre a qumica corprea. Fatores determinantes das aes e feitos das drogas

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D- Fatores clnicos -Variveis ambientais; falta de preciso no diagnsticos; efeito psicolgico; doena simultnea; recadas; interaes entre as drogas; erros nos ensaios clnicos das drogas. Fatores determinantes das aes e feitos das drogas

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D- Fatores Fisiolgicos - raa; sexo; idade; peso e superfcie corporal; posio do corpo; pH urinrio; taxa fluxo urinrio; farmacogentica; gravidez; menopausa; estado de nutrio; estado patolgico; velocidade de fluxo sanguneo; cronofarmacologia; efeitos placebos e inesperados Fatores determinantes das aes e feitos das drogas

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Os efeitos da maioria das drogas resulta da sua interao com componentes macromoleculares do organismo ERLICH e LANGLEY * Alto grau especificidade - antiparasitrios * Capacidade inibir a contrao msculo esqueltico - curares Criou-se o termo RECEPTOR

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Componente do organismo com o qual o agente qumico deve interagir para produzir seus efeitos. RECEPTOR

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PROTENAS Compem a classe mais importante de receptores de drogas * Protenas Alvo * Especificidade Recproca * Locais Moleculares Favorveis

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PRINCIPAIS ALVOS PROTEICOS PARA AO DE DROGAS PRINCIPAIS ALVOS PROTEICOS PARA AO DE DROGAS * Canais Inicos * Enzimas * Molculas Transportadoras * Receptores ( receptores para ligantes reguladores endgenos)

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CANAIS INICOS * Ao indireta sobre o canal ONS Operados pelo Ligante ONS G Envolvendo Protena G

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CANAIS INICOS * Ao direta sobre o canal Bloqueadoras Moduladoras

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ENZIMAS

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ENZIMAS * Competitivos - Droga = substrato anlogo Ligao com a enzima REVERSVEL IRREVERSVEL

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DDDHDH ENZIMAS * Alostricos (no-competitivos) - Substrato Falso DOPA DA NA MetilDOPA MetilDA MetilNA Falso NT

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DDDHDH ENZIMAS * Alostricos (no-competitivos) - Pr-Drogas Enalapril Enalaprilato

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PROTENAS TRANSPORTADORAS * Molculas Polares * Bloqueio do Sistema de Transporte Transporte normal Transporte bloqueado ou

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RECEPTORES * Trazem sinais de fora para dentro da clula levando modificaes intracelulares, por exemplo, a formao de segundos mensageiros Funes : - acoplamento ao ligante apropriado (domnio de ligao) - propagao do sinal regulador na clula alvo (domnio efetor) Propagao do sinal: - interao do receptor com protena efetora (sistema receptor-efetor) - ptna efetora : promover a sntese ou liberao de uma outra molcula reguladora intracelular : Segundo mensageiro

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Famlias de Receptores * TIPO 1: para NT rpidos - IONOTRPICOS - receptores localizados na membrana - acoplados diretamente a um canal inico Ex.: Receptor Nicotnico da ACh

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Estrutura do Receptor Nicotnico da ACh

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Famlias de Receptores * TIPO 2: LIGADOS PROTENA G - METABOTRPICOS - localizados na membrana - ligados protena G - efetor: enzima ou canal (acoplados) - para hormnios e transmissores lentos - efeito intermedirio Ex.: Receptor Muscarnico da ACh

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Receptores de membrana acoplados a sistemas efetores intracelulares atravs de uma protena G

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Sistemas efetores acoplados a protena G 1- Adenilato ciclase - AMPc 2- Fosfolipase C - fosfato de inositol 4- Fosfolipase A 2 - cido araquidnico 4- Canais inicos

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GTP e GDP = nucleotdeos de guanina Ligao de guanina a unidade catalisa a converso a GTP

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GDP AGONISTA GTP GDP AGONISTA AGONISTA GTP GTP ADENILATOCICLASE ADENILATOCICLASE GTP GSGSGSGS (+) PKA FOSFORILAOPROTENA AMPc ATP R SISTEMAS EFETORES LIGADOS PROTENA G * Sistema AC/AMPc OBS: Protena G (Gs; Gi; Gq) sendo que a Gs i Gi estimula ou inibi a adenilato ciclase cAMPC catalisa fosforilizao de serina a qual pode ativar ou inibir a enzima alvo ou canais

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FOSFOLIPASE C FOSFOLIPASE C GDP AGONISTA Ca 2+ IP 3 (+) GTP GDP FOSFOLIPASE C AGONISTA AGONISTA R GTP GTP GTP GSGSGSGS X Ca 2+ PKC IP 3 DAG PKC * Sistema PLC/IP3 DAG = diacetilglicerol IP3 = inositol trifosfato Inativao por desfosforilizao

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ONS G Sistemas efetores acoplados a protena G Regulao de canais inicos : controlando canais de K + e Ca 2+, afetando a excitabilidade da membrana

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Regulao celular via cAMP Metabolismo energtico Diviso e diferenciao celular Transporte de ons protenas contrteis no msculo liso EX: A liberao de cAMP devido a ativao dos receptores Adrenrgico ------ativa protena quinase Que faz com que aumente a liplise; reduz a sntese de glicognio e aumenta a degradao de glicognico (convertido em glicose para abastecer contrao muscular).

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Receptor Protena G Enzimas alvo Adenilato ciclase Fosfolipase C Fosfolipase A 2 2 s AMPc IP3 DAG AA mensageiros Protenas PKA PKC quinases [Ca 2+ ]ieicosanides Canais inicos Efetores:enzimas, canais inicos, protenas contrteis, etc

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Famlias de Receptores * TIPO 3: ligados tirosina quinase e guanilato ciclase - localizados na membrana - para insulina e fatores de crescimento - efeito lento Ex.: Fator de crescimento epidermal

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Receptores ligados a tirosina quinase - Medeiam as aes de citocinas, fatores de crescimento, hormnios (insulina) -controlam as funes celulares - crescimento e diferenciao celular, transcrio de genes.

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Famlias de Receptores * TIPO 4: regulam transcrio de DNA - citosslicos solveis ou protenas intranucleares - para hormnios esterides, tiroideano - efeito muito lento Ex.:Receptor para Glicocorticides

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Famlias de Receptores QUE REGULAM A TRANSCRIO DE GENES medeiam as aes de hormmios esterides, tireideos, vit. D, cido retinico os receptores so protenas intracelulares monomricas ligantes lipoflicos atuam atravs da estimulao ou inibio da transcrio de genes resultando em aumento ou diminuio da sntese de protenas

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RNcleo Sntese Sntese de protenas RR Receptores que regulam a transcrio de genes mRNA MEMBRANA NUCLEAR NCLEO

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Regulao dos receptores 1- Dessensibilizao (taquifilaxia, refratariedade) Alterao nos receptores: doena Perda de receptores: por exposio prolongada a agonistas. Ex: agonistas -adrenrgicos como broncodilatadores no tratamento da asma. 2- Super-sensibilizao : aumento da sensibilidade a agonistas do receptor aps reduo de um nvel crnico de estimulao. Ex : propranolol.

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FARMACODINMICA Estudo das interaes fundamentais ou moleculares entre drogas e constituintes do corpo, as quais por uma srie de eventos, resultam numa resposta farmacolgica.