Mecanismos de

comunicao celular 26/05/2015

Hopkins & Groom (2002) Nature Reviews Drug Discovery 1:727

Alvos teraputicos

Elementos da comunicao celular

LIGANTE

RECEPTOR

H dois tipos de receptores

Formas de comunicao intercelular

justcrina

Glndulas endcrinas clssicas

Tata JR, "One hundred years of hormones", EMBO Reports 2005

Comunicao via gap junction

Resposta celular pode ser rpida ou lenta

Resposta celular depende da integrao

de diversos sinais

Migra

Secreta

Contrai

Despolariza

etc etc etc

Mesmo sinal diferentes respostas

origem

do sinal

[sinal]

clulas indiferenciadas

clulas diferenciadas

No que as clulas A, B e C diferem?

No desenvolvimento (embrio)

Mesmo sinal diferentes respostas

Clula progenitor do dgito 4

Clula progenitora do dgito 5

Exemplo:especificao dos dgitos

O que ocorre quando o sinal se acaba?

No embrio - a alterao na clula permanece

No adulto - cessado o estmulo, cessa a resposta

Sinal se extingue MAS fentipo/resposta se mantm

herana epigentica

No embrio

Um exemplo de como a alterao epigentica mantida:

hormnios esterides

c retinico

xido ntrico

etc

Ligantes de receptores intracelulares (ou receptores nucleares)

este

rid

es

Receptores de hormnios esterides

HRE

ligante inibidor

receptor

intracelular HRE= hormone responsive element

HRE

aqui o receptor nuclear aqui o receptor citoplasmtico

Estrgeno

Progesterona

glicocorticides

Receptor de hormnios tireoideanos

Receptor de cido retinico

1

2

3

4 1

2

3

Receptor nuclear inativo

Receptor nuclear ativo

coregulator

proteins

McKenna & O'malley, 2002. Cell, 108, 465474

coativador

maquinaria geral

de transcrio

correpressor

maquinaria geral

de transcrio

Controle de transcrio:

resposta primria e secundria

A resposta primria e secundria

podem ocorrer em clulas diferentes

WIREs Dev Biol 2015. doi: 10.1002/wdev.172

relaxado

Receptores acoplados a

canais inicos

protena G

enzimas

Receptores acoplados a canais inicos

protena G

Receptores acoplados a protena G (GPCR)

enzima

enzima

enzima

Receptores acoplados a enzimas

Protenas sinalizadoras

Protenas ligantes de GTP

Protenas sinalizadoras

H 2 tipos de protenas ligantes de GTP

Protena G GTPases monomricas

GTPase

activating

proteins

GTP

exchange

factors

Via de sinalizao

intracelular hipottica

coincidence detector

complexos de sinalizao intracelulares

Ativao seletiva, eficiente e rpida

INATIVO ATIVO

complexos de sinalizao intracelulares

Ativao seletiva, eficiente e rpida

INATIVO

ATIVO

complexos de sinalizao intracelulares

INATIVO ATIVO

Modulao da resposta celular

tudo-ou-nada

ou

gradual

As clulas podem ajustar a sua

sensibilidade aos estmulos

Receptores acoplados a protena G

Quem so

Segundos mensageiros

Desensibilizao/inativao

Receptores acoplados a enzimas

Receptores com atividade de Tyr quinase RTKs

Domnios SH2, SH3, PTB

Ras

Vias de MAPK e PI3K

Receptores sem atividade de quinase intrnsica

Receptor acoplado a

protena G (GPCR) Protena G

A classe mais numerosa de receptores

superfcie (fungos - mamferos)

Humanos: ~800 genes codificantes para

GPCRs;

Uma mesma molcula pode ativar

GPCRs

Adrenalina 9

Serotonina 14

Acetilcolina 5

H vrios tipos de GPCRs...

...e vrios tipos de protena G

1. Odor e paladar

2. Percepo da luz

3. Neurotransmissores

4. Funes endcrinas

5. Quimiotaxia

6. Exocitose

7. Controle da presso arterial

8. Embriognese

9. Crescimento e diferenciao celulares

10. Oncognese

Funes biolgicas dos GPCRs

Segundos mensageiros de GPCRs

AMP cclico (cAMP)

Inositol trifosfato (IP3)

Diacilglicerol (DAG)

cAMP ativa a PKA protena quinase

depentende de cAMP

Respostas celulares mediadas pelo cAMP

Adrenalinacorao ritmo cardaco e fora de contrao

Adrenalinamsculo esquelticodegradao de glicognio

Adrenalina, ACTH, glucagon tecido adiposo degradao de gordura

ACTHadrenalsecreo de cortisol

Segundos mensageiros de GPCRs

AMP cclico (cAMP)

Inositol trifosfato (IP3)

Diacilglicerol (DAG)

Ca+2

Desenvolvimento embrionrio

Contrao muscular

Secreo

Aprendizado

memria

IP3

DAG

PKC

PKC proteina quinase

dependente de Ca+2

Receptores acoplados a protena G

Quem so

Segundos mensageiros

Desensibilizao/inativao

Receptores acoplados a enzimas

Receptores com atividade de Tyr quinase RTKs

Domnios SH2, SH3, PTB

Ras

Vias de MAPK e PI3K

Receptores sem atividade de quinase intrnsica

Receptor

uma quinase

(famlia RTK)

Receptor est associado

a uma quinase

Receptores do tipo tirosina-quinase (RTK)

Ativao dos RTKs

molculas de

sinalizao

intracelular

propagao do sinal

para outras molculas

sinalizadoras

Ex:

fosfolipase C

protena Ras

Crescimento

Proliferao

Diferenciao

Migrao e extenso de axnios

Morte e sobrevivncia celular

Domnios modulares

SH2 Src homology 2 domain

SH3 Src homology 3 domain

PTB phosphotyrosine binding domain

PH pleckstrin domain

P-Tyr

Pro-rich sequence

P-Tyr

Phosphoinositides

Domnios SH2, SH3 e PTB

Exemplo:

Ras

Via das MAPKs (mitogen-activated protein kinase module)

Raf

Mek

Erk

Exemplo em Saccharomyces

Via de PI3K-AKT

Sobrevivncia

crescimento

PDK1 AKT

As vias das RTKs e dos GPCRs se cruzam

(cross-talk)

Receptor

uma quinase

(famlia RTK)

Receptor est associado

a uma quinase

Via de JAK-STAT

Bibliografia

Captulo 15 mecanismos de comunicao celular