molecular biology of the cell - · pdf file10. oncogênese funções...
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Mecanismos de
comunicao celular 26/05/2015
Hopkins & Groom (2002) Nature Reviews Drug Discovery 1:727
Alvos teraputicos
Elementos da comunicao celular
LIGANTE
RECEPTOR
H dois tipos de receptores
Formas de comunicao intercelular
justcrina
Glndulas endcrinas clssicas
Tata JR, "One hundred years of hormones", EMBO Reports 2005
Comunicao via gap junction
Resposta celular pode ser rpida ou lenta
Resposta celular depende da integrao
de diversos sinais
Migra
Secreta
Contrai
Despolariza
etc etc etc
Mesmo sinal diferentes respostas
origem
do sinal
[sinal]
clulas indiferenciadas
clulas diferenciadas
No que as clulas A, B e C diferem?
No desenvolvimento (embrio)
Mesmo sinal diferentes respostas
Clula progenitor do dgito 4
Clula progenitora do dgito 5
Exemplo:especificao dos dgitos
O que ocorre quando o sinal se acaba?
No embrio - a alterao na clula permanece
No adulto - cessado o estmulo, cessa a resposta
Sinal se extingue MAS fentipo/resposta se mantm
herana epigentica
No embrio
Um exemplo de como a alterao epigentica mantida:
hormnios esterides
c retinico
xido ntrico
etc
Ligantes de receptores intracelulares (ou receptores nucleares)
este
rid
es
Receptores de hormnios esterides
HRE
ligante inibidor
receptor
intracelular HRE= hormone responsive element
HRE
aqui o receptor nuclear aqui o receptor citoplasmtico
Estrgeno
Progesterona
glicocorticides
Receptor de hormnios tireoideanos
Receptor de cido retinico
1
2
3
4 1
2
3
Receptor nuclear inativo
Receptor nuclear ativo
coregulator
proteins
McKenna & O'malley, 2002. Cell, 108, 465474
coativador
maquinaria geral
de transcrio
correpressor
maquinaria geral
de transcrio
Controle de transcrio:
resposta primria e secundria
A resposta primria e secundria
podem ocorrer em clulas diferentes
WIREs Dev Biol 2015. doi: 10.1002/wdev.172
relaxado
Receptores acoplados a
canais inicos
protena G
enzimas
Receptores acoplados a canais inicos
protena G
Receptores acoplados a protena G (GPCR)
enzima
enzima
enzima
Receptores acoplados a enzimas
Protenas sinalizadoras
Protenas ligantes de GTP
Protenas sinalizadoras
H 2 tipos de protenas ligantes de GTP
Protena G GTPases monomricas
GTPase
activating
proteins
GTP
exchange
factors
Via de sinalizao
intracelular hipottica
coincidence detector
complexos de sinalizao intracelulares
Ativao seletiva, eficiente e rpida
INATIVO ATIVO
complexos de sinalizao intracelulares
Ativao seletiva, eficiente e rpida
INATIVO
ATIVO
complexos de sinalizao intracelulares
INATIVO ATIVO
Modulao da resposta celular
tudo-ou-nada
ou
gradual
As clulas podem ajustar a sua
sensibilidade aos estmulos
Receptores acoplados a protena G
Quem so
Segundos mensageiros
Desensibilizao/inativao
Receptores acoplados a enzimas
Receptores com atividade de Tyr quinase RTKs
Domnios SH2, SH3, PTB
Ras
Vias de MAPK e PI3K
Receptores sem atividade de quinase intrnsica
Receptor acoplado a
protena G (GPCR) Protena G
A classe mais numerosa de receptores
superfcie (fungos - mamferos)
Humanos: ~800 genes codificantes para
GPCRs;
Uma mesma molcula pode ativar
GPCRs
Adrenalina 9
Serotonina 14
Acetilcolina 5
H vrios tipos de GPCRs...
...e vrios tipos de protena G
1. Odor e paladar
2. Percepo da luz
3. Neurotransmissores
4. Funes endcrinas
5. Quimiotaxia
6. Exocitose
7. Controle da presso arterial
8. Embriognese
9. Crescimento e diferenciao celulares
10. Oncognese
Funes biolgicas dos GPCRs
Segundos mensageiros de GPCRs
AMP cclico (cAMP)
Inositol trifosfato (IP3)
Diacilglicerol (DAG)
cAMP ativa a PKA protena quinase
depentende de cAMP
Respostas celulares mediadas pelo cAMP
Adrenalinacorao ritmo cardaco e fora de contrao
Adrenalinamsculo esquelticodegradao de glicognio
Adrenalina, ACTH, glucagon tecido adiposo degradao de gordura
ACTHadrenalsecreo de cortisol
Segundos mensageiros de GPCRs
AMP cclico (cAMP)
Inositol trifosfato (IP3)
Diacilglicerol (DAG)
Ca+2
Desenvolvimento embrionrio
Contrao muscular
Secreo
Aprendizado
memria
IP3
DAG
PKC
PKC proteina quinase
dependente de Ca+2
Receptores acoplados a protena G
Quem so
Segundos mensageiros
Desensibilizao/inativao
Receptores acoplados a enzimas
Receptores com atividade de Tyr quinase RTKs
Domnios SH2, SH3, PTB
Ras
Vias de MAPK e PI3K
Receptores sem atividade de quinase intrnsica
Receptor
uma quinase
(famlia RTK)
Receptor est associado
a uma quinase
Receptores do tipo tirosina-quinase (RTK)
Ativao dos RTKs
molculas de
sinalizao
intracelular
propagao do sinal
para outras molculas
sinalizadoras
Ex:
fosfolipase C
protena Ras
Crescimento
Proliferao
Diferenciao
Migrao e extenso de axnios
Morte e sobrevivncia celular
Domnios modulares
SH2 Src homology 2 domain
SH3 Src homology 3 domain
PTB phosphotyrosine binding domain
PH pleckstrin domain
P-Tyr
Pro-rich sequence
P-Tyr
Phosphoinositides
Domnios SH2, SH3 e PTB
Exemplo:
Ras
Via das MAPKs (mitogen-activated protein kinase module)
Raf
Mek
Erk
Exemplo em Saccharomyces
Via de PI3K-AKT
Sobrevivncia
crescimento
PDK1 AKT
As vias das RTKs e dos GPCRs se cruzam
(cross-talk)
Receptor
uma quinase
(famlia RTK)
Receptor est associado
a uma quinase
Via de JAK-STAT
Bibliografia
Captulo 15 mecanismos de comunicao celular