molecular biology of the cell - · pdf file10. oncogênese funções...

Click here to load reader

Post on 09-Nov-2018

212 views

Category:

Documents

0 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

  • Mecanismos de

    comunicao celular 26/05/2015

  • Hopkins & Groom (2002) Nature Reviews Drug Discovery 1:727

    Alvos teraputicos

  • Elementos da comunicao celular

    LIGANTE

    RECEPTOR

  • H dois tipos de receptores

  • Formas de comunicao intercelular

    justcrina

  • Glndulas endcrinas clssicas

    Tata JR, "One hundred years of hormones", EMBO Reports 2005

  • Comunicao via gap junction

  • Resposta celular pode ser rpida ou lenta

  • Resposta celular depende da integrao

    de diversos sinais

    Migra

    Secreta

    Contrai

    Despolariza

    etc etc etc

  • Mesmo sinal diferentes respostas

  • origem

    do sinal

    [sinal]

    clulas indiferenciadas

    clulas diferenciadas

    No que as clulas A, B e C diferem?

    No desenvolvimento (embrio)

    Mesmo sinal diferentes respostas

  • Clula progenitor do dgito 4

    Clula progenitora do dgito 5

    Exemplo:especificao dos dgitos

  • O que ocorre quando o sinal se acaba?

    No embrio - a alterao na clula permanece

    No adulto - cessado o estmulo, cessa a resposta

  • Sinal se extingue MAS fentipo/resposta se mantm

    herana epigentica

    No embrio

  • Um exemplo de como a alterao epigentica mantida:

  • hormnios esterides

    c retinico

    xido ntrico

    etc

  • Ligantes de receptores intracelulares (ou receptores nucleares)

  • este

    rid

    es

  • Receptores de hormnios esterides

  • HRE

    ligante inibidor

    receptor

    intracelular HRE= hormone responsive element

    HRE

    aqui o receptor nuclear aqui o receptor citoplasmtico

    Estrgeno

    Progesterona

    glicocorticides

    Receptor de hormnios tireoideanos

    Receptor de cido retinico

    1

    2

    3

    4 1

    2

    3

  • Receptor nuclear inativo

  • Receptor nuclear ativo

    coregulator

    proteins

  • McKenna & O'malley, 2002. Cell, 108, 465474

  • coativador

    maquinaria geral

    de transcrio

  • correpressor

    maquinaria geral

    de transcrio

  • Controle de transcrio:

    resposta primria e secundria

  • A resposta primria e secundria

    podem ocorrer em clulas diferentes

    WIREs Dev Biol 2015. doi: 10.1002/wdev.172

  • relaxado

  • Receptores acoplados a

    canais inicos

    protena G

    enzimas

  • Receptores acoplados a canais inicos

  • protena G

    Receptores acoplados a protena G (GPCR)

    enzima

    enzima

    enzima

  • Receptores acoplados a enzimas

  • Protenas sinalizadoras

  • Protenas ligantes de GTP

    Protenas sinalizadoras

  • H 2 tipos de protenas ligantes de GTP

    Protena G GTPases monomricas

    GTPase

    activating

    proteins

    GTP

    exchange

    factors

  • Via de sinalizao

    intracelular hipottica

    coincidence detector

  • complexos de sinalizao intracelulares

    Ativao seletiva, eficiente e rpida

    INATIVO ATIVO

  • complexos de sinalizao intracelulares

    Ativao seletiva, eficiente e rpida

    INATIVO

    ATIVO

  • complexos de sinalizao intracelulares

    INATIVO ATIVO

  • Modulao da resposta celular

    tudo-ou-nada

    ou

    gradual

  • As clulas podem ajustar a sua

    sensibilidade aos estmulos

  • Receptores acoplados a protena G

    Quem so

    Segundos mensageiros

    Desensibilizao/inativao

    Receptores acoplados a enzimas

    Receptores com atividade de Tyr quinase RTKs

    Domnios SH2, SH3, PTB

    Ras

    Vias de MAPK e PI3K

    Receptores sem atividade de quinase intrnsica

  • Receptor acoplado a

    protena G (GPCR) Protena G

  • A classe mais numerosa de receptores

    superfcie (fungos - mamferos)

    Humanos: ~800 genes codificantes para

    GPCRs;

    Uma mesma molcula pode ativar

    GPCRs

    Adrenalina 9

    Serotonina 14

    Acetilcolina 5

    H vrios tipos de GPCRs...

  • ...e vrios tipos de protena G

  • 1. Odor e paladar

    2. Percepo da luz

    3. Neurotransmissores

    4. Funes endcrinas

    5. Quimiotaxia

    6. Exocitose

    7. Controle da presso arterial

    8. Embriognese

    9. Crescimento e diferenciao celulares

    10. Oncognese

    Funes biolgicas dos GPCRs

  • Segundos mensageiros de GPCRs

    AMP cclico (cAMP)

    Inositol trifosfato (IP3)

    Diacilglicerol (DAG)

  • cAMP ativa a PKA protena quinase

    depentende de cAMP

  • Respostas celulares mediadas pelo cAMP

    Adrenalinacorao ritmo cardaco e fora de contrao

    Adrenalinamsculo esquelticodegradao de glicognio

    Adrenalina, ACTH, glucagon tecido adiposo degradao de gordura

    ACTHadrenalsecreo de cortisol

  • Segundos mensageiros de GPCRs

    AMP cclico (cAMP)

    Inositol trifosfato (IP3)

    Diacilglicerol (DAG)

  • Ca+2

    Desenvolvimento embrionrio

    Contrao muscular

    Secreo

    Aprendizado

    memria

    IP3

    DAG

    PKC

    PKC proteina quinase

    dependente de Ca+2

  • Receptores acoplados a protena G

    Quem so

    Segundos mensageiros

    Desensibilizao/inativao

    Receptores acoplados a enzimas

    Receptores com atividade de Tyr quinase RTKs

    Domnios SH2, SH3, PTB

    Ras

    Vias de MAPK e PI3K

    Receptores sem atividade de quinase intrnsica

  • Receptor

    uma quinase

    (famlia RTK)

    Receptor est associado

    a uma quinase

  • Receptores do tipo tirosina-quinase (RTK)

  • Ativao dos RTKs

    molculas de

    sinalizao

    intracelular

    propagao do sinal

    para outras molculas

    sinalizadoras

    Ex:

    fosfolipase C

    protena Ras

    Crescimento

    Proliferao

    Diferenciao

    Migrao e extenso de axnios

    Morte e sobrevivncia celular

  • Domnios modulares

    SH2 Src homology 2 domain

    SH3 Src homology 3 domain

    PTB phosphotyrosine binding domain

    PH pleckstrin domain

    P-Tyr

    Pro-rich sequence

    P-Tyr

    Phosphoinositides

  • Domnios SH2, SH3 e PTB

  • Exemplo:

  • Ras

  • Via das MAPKs (mitogen-activated protein kinase module)

    Raf

    Mek

    Erk

  • Exemplo em Saccharomyces

  • Via de PI3K-AKT

    Sobrevivncia

    crescimento

    PDK1 AKT

  • As vias das RTKs e dos GPCRs se cruzam

    (cross-talk)

  • Receptor

    uma quinase

    (famlia RTK)

    Receptor est associado

    a uma quinase

  • Via de JAK-STAT

  • Bibliografia

    Captulo 15 mecanismos de comunicao celular

View more