molecular biology of the cell - ccm0121.files.wordpress.com · 10. oncogênese funções...
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TRANSCRIPT
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Mecanismos de
comunicao celular 26/05/2015
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Hopkins & Groom (2002) Nature Reviews Drug Discovery 1:727
Alvos teraputicos
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Elementos da comunicao celular
LIGANTE
RECEPTOR
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H dois tipos de receptores
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Formas de comunicao intercelular
justcrina
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Glndulas endcrinas clssicas
Tata JR, "One hundred years of hormones", EMBO Reports 2005
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Comunicao via gap junction
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Resposta celular pode ser rpida ou lenta
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Resposta celular depende da integrao
de diversos sinais
Migra
Secreta
Contrai
Despolariza
etc etc etc
-
Mesmo sinal diferentes respostas
-
origem
do sinal
[sinal]
clulas indiferenciadas
clulas diferenciadas
No que as clulas A, B e C diferem?
No desenvolvimento (embrio)
Mesmo sinal diferentes respostas
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Clula progenitor do dgito 4
Clula progenitora do dgito 5
Exemplo:especificao dos dgitos
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O que ocorre quando o sinal se acaba?
No embrio - a alterao na clula permanece
No adulto - cessado o estmulo, cessa a resposta
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Sinal se extingue MAS fentipo/resposta se mantm
herana epigentica
No embrio
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Um exemplo de como a alterao epigentica mantida:
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hormnios esterides
c retinico
xido ntrico
etc
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Ligantes de receptores intracelulares (ou receptores nucleares)
-
este
rid
es
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Receptores de hormnios esterides
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HRE
ligante inibidor
receptor
intracelular HRE= hormone responsive element
HRE
aqui o receptor nuclear aqui o receptor citoplasmtico
Estrgeno
Progesterona
glicocorticides
Receptor de hormnios tireoideanos
Receptor de cido retinico
1
2
3
4 1
2
3
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Receptor nuclear inativo
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Receptor nuclear ativo
coregulator
proteins
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McKenna & O'malley, 2002. Cell, 108, 465474
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coativador
maquinaria geral
de transcrio
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correpressor
maquinaria geral
de transcrio
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Controle de transcrio:
resposta primria e secundria
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A resposta primria e secundria
podem ocorrer em clulas diferentes
WIREs Dev Biol 2015. doi: 10.1002/wdev.172
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relaxado
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Receptores acoplados a
canais inicos
protena G
enzimas
-
Receptores acoplados a canais inicos
-
protena G
Receptores acoplados a protena G (GPCR)
enzima
enzima
enzima
-
Receptores acoplados a enzimas
-
Protenas sinalizadoras
-
Protenas ligantes de GTP
Protenas sinalizadoras
-
H 2 tipos de protenas ligantes de GTP
Protena G GTPases monomricas
GTPase
activating
proteins
GTP
exchange
factors
-
Via de sinalizao
intracelular hipottica
coincidence detector
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complexos de sinalizao intracelulares
Ativao seletiva, eficiente e rpida
INATIVO ATIVO
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complexos de sinalizao intracelulares
Ativao seletiva, eficiente e rpida
INATIVO
ATIVO
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complexos de sinalizao intracelulares
INATIVO ATIVO
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Modulao da resposta celular
tudo-ou-nada
ou
gradual
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As clulas podem ajustar a sua
sensibilidade aos estmulos
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Receptores acoplados a protena G
Quem so
Segundos mensageiros
Desensibilizao/inativao
Receptores acoplados a enzimas
Receptores com atividade de Tyr quinase RTKs
Domnios SH2, SH3, PTB
Ras
Vias de MAPK e PI3K
Receptores sem atividade de quinase intrnsica
-
Receptor acoplado a
protena G (GPCR) Protena G
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A classe mais numerosa de receptores
superfcie (fungos - mamferos)
Humanos: ~800 genes codificantes para
GPCRs;
Uma mesma molcula pode ativar
GPCRs
Adrenalina 9
Serotonina 14
Acetilcolina 5
H vrios tipos de GPCRs...
-
...e vrios tipos de protena G
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1. Odor e paladar
2. Percepo da luz
3. Neurotransmissores
4. Funes endcrinas
5. Quimiotaxia
6. Exocitose
7. Controle da presso arterial
8. Embriognese
9. Crescimento e diferenciao celulares
10. Oncognese
Funes biolgicas dos GPCRs
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Segundos mensageiros de GPCRs
AMP cclico (cAMP)
Inositol trifosfato (IP3)
Diacilglicerol (DAG)
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cAMP ativa a PKA protena quinase
depentende de cAMP
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Respostas celulares mediadas pelo cAMP
Adrenalinacorao ritmo cardaco e fora de contrao
Adrenalinamsculo esquelticodegradao de glicognio
Adrenalina, ACTH, glucagon tecido adiposo degradao de gordura
ACTHadrenalsecreo de cortisol
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Segundos mensageiros de GPCRs
AMP cclico (cAMP)
Inositol trifosfato (IP3)
Diacilglicerol (DAG)
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Ca+2
Desenvolvimento embrionrio
Contrao muscular
Secreo
Aprendizado
memria
IP3
DAG
PKC
PKC proteina quinase
dependente de Ca+2
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Receptores acoplados a protena G
Quem so
Segundos mensageiros
Desensibilizao/inativao
Receptores acoplados a enzimas
Receptores com atividade de Tyr quinase RTKs
Domnios SH2, SH3, PTB
Ras
Vias de MAPK e PI3K
Receptores sem atividade de quinase intrnsica
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Receptor
uma quinase
(famlia RTK)
Receptor est associado
a uma quinase
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Receptores do tipo tirosina-quinase (RTK)
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Ativao dos RTKs
molculas de
sinalizao
intracelular
propagao do sinal
para outras molculas
sinalizadoras
Ex:
fosfolipase C
protena Ras
Crescimento
Proliferao
Diferenciao
Migrao e extenso de axnios
Morte e sobrevivncia celular
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Domnios modulares
SH2 Src homology 2 domain
SH3 Src homology 3 domain
PTB phosphotyrosine binding domain
PH pleckstrin domain
P-Tyr
Pro-rich sequence
P-Tyr
Phosphoinositides
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Domnios SH2, SH3 e PTB
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Exemplo:
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Ras
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Via das MAPKs (mitogen-activated protein kinase module)
Raf
Mek
Erk
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Exemplo em Saccharomyces
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Via de PI3K-AKT
Sobrevivncia
crescimento
PDK1 AKT
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As vias das RTKs e dos GPCRs se cruzam
(cross-talk)
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Receptor
uma quinase
(famlia RTK)
Receptor est associado
a uma quinase
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Via de JAK-STAT
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Bibliografia
Captulo 15 mecanismos de comunicao celular