akut lenfoblastİk lÖsemİ tedavİsİ
DESCRIPTION
AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİ. Ph + AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİ. Ph + AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİ NDE TKİ KULLANIMI. Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı İzmir. ALL DE RİSK FAKTÖRLERİ. Yaşın önemi. Uzun dönem surviTRANSCRIPT
Ph+ AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİNDE TKİ KULLANIMI
Ph+ AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİ
AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ TEDAVİSİ
Dr. Fahri ŞAHİNEge Üniversitesi Tıp Fakültesi
Hematoloji Bilim Dalıİzmir
2
ALL DE RİSK FAKTÖRLERİÖZELLİK PROGNOSTİK ANLAM
HASTA YAŞI <30>30
OLUMLUOLUMSUZ
LÖKOSİT SAYISI <30.000/µl>30.000/µl
OLUMLUOLUMSUZ
İMMÜNOFENOTİPT hücreli ALLMatür B ve erken T Hücreli ALL
OLUMLUOLUMSUZ
SİTOGENETİK12p Anormalliği t(10;14) (q24;q11)Normal/hiperdiploidt(9;22), t(4;11), t(1;19), hipodiploidi, -7, +8
OLUMLUARAOLUMSUZ
TEDAVİYE YANIT4 hafta içinde tam remisyonDirençli minimal rezidüel hastalık
OLUMLUOLUMSUZ
3
Yaşın önemi
• Uzun dönem survi <5yaş ~ %80 Adölesan ve genç erişkinlerde %50-60 45 ile 54 yaş arasında %30 İleri yaşlarda <%15
Ph pozitifliği <20yaş %5 40yaş %33 >40yaş %49 >60yaş %35
4
.
Kantarjian H M et al. JCO 2000;18:547-547
ALL ve Ph+ ALL hastalarında kemoterapi ile genel sağkalım
5
Prognoz
6
Ph+ ALL DE TİROZİN KİNAZ İNHİBİTÖRLERİ
7
• Faz II (n=48 Ph+ ALL)• İmatinib 400-600 mg• TY: % 19 ORR: % 60• TTP: 2.2 ay• Yanıtta kalma süresi az, kombine
tedaviler etkin olabilir
8
9
Hyper-CVAD+Ima vs hyper-CVAD ve VAD DFS
Thomas, D. A. et al. Blood 2004;103:4396-4407
10
Hyper-CVAD+Ima vs hyper-CVAD ve VAD OS
Thomas, D. A. et al. Blood 2004;103:4396-4407
11Yanada M et al. JCO 2006;24:460-466
İmatinib + KT vs KT
Olaysız Sağkalım Toplam Sağkalım
(Tüm Hastalar)
12Yanada M et al. JCO 2006;24:460-466
İmatinib + KT vs KT
Olaysız Sağkalım Toplam Sağkalım
(AKHN olmayan hastalar)
13Yanada M et al. JCO 2006;24:460-466
İmatinib + KT vs KT
Olaysız Sağkalım Toplam Sağkalım
AKHN olanlar (n=39)
14
Yeni tanı Ph+ ALL’de Ima + KT sonuçları
Ottmann OG, ASH Education Book 2009
15
Ph+ ALL DE 2. KUŞAK TKİ
NEDEN?N
E E
N?
İMATİNİB DİRENCİ
16
Kinaz Bölge Mutasyonları; yeni tanı PhKinaz Bölge Mutasyonları; yeni tanı Ph++ ALL de ALL de ~~%40%40’’ında ında gözlemlenmiştir…gözlemlenmiştir…
SRC kinazlar gerek KML transformasyonunda, gerekse Ph+ ALL de lökomogenezden sorumludur– Dasatinib Src-family kinases, c-Kit, platelet-derived
growth factor receptor-, ve ephrin A2 reseptörlere karşı etkilidir
Dasatinib
• En potent BCR-ABL inhibitörüdür– İn vitro imatinibden 325 kat – İn vitro nilotinibden 16 kat daha potenttir
• Direnç ile ilişkili BCR-ABL1 mutantlarını daha etkin olarak inhibe eder
• İlaç direnç mekanizmalarından daha az etkilenir (V299L,T315A/I, ve F317I/L)
17
18
• Terapötik düzeyde Kan-Beyin Bariyerini geçerek MSS nüksünün önlenmesinde/ tedavisinde etkindir
• De novo veya İmatinib dirençli Ph+ALL olgularında etkin ve güvenlidir – Faz II START-L çalışması, uzatılmış takip (2 yıl)
• İmatinib dirençli ya da intoleran Ph+ ALL 46 hasta • 70 mg BID dozuyla
Dasatinib
Dasatinib Efficacy in Patients withImatinib-resistant/-intolerant Ph chromosome-
positive Acute Lymphoblastic Leukemia: 24-month Data from START-L
19
Sonlanım noktaları
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
Primer sonlanım noktası/ları;
Imatinib-dirençli Ph+ ALL hastalarında majör hematolojik yanıt (HY) ve genel hematolojik yanıt oranları
Sekonder sonlanım noktaları
Sitogenetik yanıt oranları
HY’ların süreleri
HY’lara kadar geçen süre
Dasatinib’in güvenliliği ve tolerabilitesi 20
Yanıt ve güvenlilik değerlendirmeleri• ≥ 4 hafta süren yanıtlar onaylı tam hematolojik yanıt (THY), onaylı lösemi
bulgusu yok (NEL), veya onaylı minör hematolojik yanıt (MiHY) olarak değerlendirildi– Majör hematolojik yanıt (MHY); THY veya NEL’nin en iyi yanıtları – Genel hematolojik yanıt; THY, NEL veya MiHY’ ın en iyi yanıtları olarak
tanımlandı
• Sitogenetik yanıtlar (SY) için standart tanımlar kullanıldı– Majör SY (MSY); tam SY (TSY) veya parsiyel SY (PSY) olarak tanımlandı
• MHY’ a kadar geçen süre ilk dasatinib dozundan MHY kriterinin sağlandığı ilk güne kadar geçen süre olarak tanımlandı
• MSY’ a kadar geçen süre ilk dasatinib dozundan TSY veya PSY (hangi durum ilk kaydedildi ise) kriterlerinin sağlandığı ilk güne kadar geçen süre olarak tanımlandı
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
21
22
Temel Hastalık ÖzellikleriTotal
(N=46)
n (%)
Medyan yaş (yıl) (aralık) 48 (15–85)
Imatinib dirençli 44 (96)
Önceki imatinib tedavisi >600 mg/gün 12 ay tedavi alanlar
2124
(46)(52)
Imatinib direnci öncesi MSY 23 (50)
KHN yapılanlar 17 (37)
BCR-ABL mutasyonları* 31 (78)
*40 hasta için mutasyon verileri
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
Dasatinibe Hematolojik Yanıt%
Tüm hastalar (N=46) T315I dışı hastalar (N=38)
42
7
50
8
NELTHY
Major HY
Minor HY
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
23
Majör HY süresi ve devamlılığı
Aylar
%
Pro
gre
se o
lmam
ış
N
Progresyon gösteren, n (%)
Medyan(ay)
12 ay 24 ay
Tüm hastalar 19 11 (58) 12 (63) 7.6
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
0 3 6 9 12 15 18 21 24 270
20
40
60
80
100
24
Dasatinibe sitogenetik yanıt%
Tüm hastalar (N=46) T315I dışı hastalar (N=38)
2
68PSYTSY
MSY
356
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
25
MSY süresi ve devamlılığı
Aylar
% p
rog
rese
olm
amış
N
Progresyon gösteren, n (%)
Medyan(aylar)
12 ay 24 ay
Tüm hastalar 26 17 (65) 18 (69) 6.3
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 3026
Aylar
%
yaşa
yan
lar
Genel sağkalım
NNo.
Progresyon gösteren
OS (%)
Medyan(aylar)
12 ay 24 ay
Tüm hastalar 46 27 35.2 31.3 8.0 T315I mutasyonu olanlar hariç 38 22 38.5 34.2 8.1
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 3027
Önceden varolan olan mutasyonel duruma göre yanıt
Ph+ ALL hastalar (N=40)
n/N %
Major HY Mutasyon yok Herhangi mutasyon P-loop mutasyonu T315I mutasyon
2/914/315/140/8
2245360
MSY Mutasyon yok Herhangi mutasyon P-loop mutasyonu T315I mutasyon
5/917/316/140/8
5655430
TSY Mutasyon yok Herhangi mutasyon P-loop mutasyonu T315I mutasyon
5/916/316/140/8
5652430
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
28
Geçmiş KHN tedavisine göre dasatinibe yanıt
Ph+ ALL hastalar(N=46)
n/N %
Major HY KHN yok KHN olmuş
11/29 8/17
3847
MSY KHN yok KHN olmuş
13/2913/17
4576
TSY KHN yok KHN olmuş
13/2912/17
4571
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
29
30
Ph+ ALL’ de Dasatinib ve KHN- Genel Sağkalım İlişkisi
önceki KHN ile (N=17)Medyan = 9.0 ayÖlüm = 8
öncesinde KHN yok (N=29)Medyan= 5.8 ayÖlüm = 19
0 3 6 9 12 15 18
Aylar
Sağ
kalım
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
Yanıtın sonlanıma etkisi
Aylar
% p
rog
rese
olm
amış
No. Progrese olan/no. tedavi gören
Medyan (aylar)
TSY ≤4 hafta 13/20 8.2
TSY >4 hafta 24/26 1.0
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
4-haftalık değerlendirmede TSY’ a ulaşılmasına göre PFS
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
31
Aylar
% s
ağ
No. ölümler/no. tedavi gören
Medyan (aylar)
TSY ≤4 hafta 8/20 Ulaşılmadı
TSY >4 hafta 19/26 2.8
Yanıtın sonlanıma etkisi
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
4-haftalık değerlendirmede TSY’ a ulaşılmasına göre OS 32
MSS tutulumu
• 5 hastada başlangıçta MSS tutulumu vardı :
• 2 hastada THY + TSY ve 1 hastada TSY’ a ulaşıldı
• 2 hasta yanıtsız idi
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
33
Dasatinib ile tedaviye-bağlı Grade 3/4 yan etkiler Hastalar (%)
Minimum 12-aylıktakip
Minimum 24-aylıktakip
Hematolojik Nötropeni Trombositopeni Anemi
787848
787848
Non-hematolojik Gastrointestinal kanama Diyare Asteni Plevral efüzyon Dispne Ateş Raş Kilo kaybı
119774222
119774222
Hastaların ≥ %10’undan fazlasında görülen her türlü ilaca-bağlı yan-etki Grade 3/4 başağrısı, bulantı, kusma veya yüzeyel ödem görülmedi
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
34
35
Grade 3-4 Sitopeniler
80
60
40
20
0
%
Lökopeni Nötropeni Trombositopeni
65
1713
78
46
78BazalÇalışmada
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
36
Sonuçların özeti
* Dasatinib, İmatinib dirençli-intoleran hasta grubunda belirgin etkinliğe sahiptir
- Tüm hastalarda MHY%42, MSY: %56, TSY%54- T315I mutasyonlu olgular hariç tutulduğunda MHY: %50, MSY: %69
* Yanıtlar hızlı ve sağkalım üzerine etkilidir- Medyan sağkalım 8 ay- Olguların %21.4 ü 1 yıl sonra progresyonsuz- Erken TSY elde edilmesi daha uzun sağkalım göstergesidir
* MSS tutulumu olan olgularda anlamlı yanıt sağlanmıştır
Ph+ ALL’de 70 mg BID Dasatinib
37
Ph+ ALL de MSS LÖSEMİSİNDE DASATİNİB
• Imatinib Kan Beyin Bariyerini yeterli düzeyde geçmez
• BOS ta Imatinib konsantrasyonu plazmanın %1’i kadardır
• Dasatinib ....
Ph+ ALL de Dasatinib dozu
38
140 mg günde tek doz ve 70 mg BID ile benzer etkinlik
2114
39 43
464
18
21
42
32
12
52
60
40
20
0140 mg QD 70 mg BID 140 mg QD 70 mg BID
(n=33) (n=28) (n=33) (n=28)
NEL / PSY
THY / TSY
Lenfoid blastik kriz
%
MHY MSY
39
140mg QD
70mg BID
Genel sağkalım
100
80
60
40
20
0
Ay
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
Sağ
%
Lenfoid blastik kriz
035 çalışmasında tedavi alan tüm hasta altgruplarının (KML-AF, KML-BF ve Ph+ ALL) analizine göre dasatinib 140 mg günde tek doz, 70 mg BID ile benzer etkinlik ve artmış tolerabilite ile ilişkili bulundu
40
41
YENİ TANI Ph+ ALL DE DASATİNİB
35 yeni tanı Ph+ ALL olgusunda Dasatinib+ KT kombinasyonu ile tam hematolojik yanıt oranı %94, tahmini 2 yıllık toplam sağkalım %64 olarak bildirilmiştir
42
• Birincil sonlanım noktası: Dasatinib indüksiyonu sonrası THY oranları
• 53 hasta 84 gün Dasatinib indüksiyonu (32 gün steroidle beraber) ve intratekal tedavi (Mtx)
• 22.gün THY 49 hasta (%92.5), 57.günde THY %100
43
Dasatinib tedavisi altında bcr-abl transkript düzeyleri
44Tüm hastalar
10/44 15/45 18/45 25/48Bcr-abl< 10-3
p190 olanlar p210 olanlardan daha hızlı MY a ulaştı (sırasıyla 22 ve 43.günler)
45
46
48
Relaps eden hastalar• THY dan sonra relapsa kadar geçen süre med 5.9 ay• 11/33 p190 • 10/13 p210 • 2/7 p190+p210 hasta relaps etti• Relaps eden hastaların Dasatinib ind. sonrası tedavileri:
• 2/2 tedavisiz• 14/19 sadece TKI• 5/14 TKI+KT• 2/18 AlloKHN
49
50
Özetle sonuçlar;• Ph+ ALL’ de tek başına kemoterapi ile yanıt oranları
düşük, yanıt süreleri kısa• Tek başına TKI ile yanıt mümkün ancak yanıt süreleri kısa• Kemoterapiye TKI eklenmesi ile yanıt oranları %90’ın
üzerine çıkmakta ve yanıt süreleri uzamakta
• 140mg Dasatinib ile yanıt oranları hem de-novo hem imatinib dirençli Ph+ ALL de oldukça umut vericidir
• Kemoterapi + TKI + AKHN ve TKI idamesi en uygun tedavi seçeneği gibi görünmektedir