KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ

Tanım• CD5+ “B” lenfosit özelliklerini taşıyan ,• morfolojik olarak olgun lenfositlere benzer

lösemik hücrelerin oluşturduğu lenfositoz , • kemik iliği tutulumu ve sıklıkla• lenfadenomegali, splenomegali,

hepatomegali ile seyreden • Kronik, klonal bir lenfoproliferatif

hastalık.”

JAFFE et al BLOOD, 2008

Epidemiyoloji

• En sık görülen erişkin lösemi tipidir.– Tüm lösemilerin yaklaşık % 30’u– > 65 yaş lösemilerinin % 40’ı

• Medyan yaş: 62-63• CTF olgularının

– % 23.7 (47/198)’si < 55 yaş • Erkek/Kadın oranı = 2/1

KLL Etyolojisi• Radyasyon

– Radon?, elektromanyetik alan ?, iyonize edici radyasyon ?• Kimyasallar

– Çiftçiler ? Petrol ve lastik sanayii çalışanları ?• Tıbbi durumlar

– Otoimmün vd hastalıklar ? • Yaşam tarzı ile ilgili faktörler

• Genetik faktörler – Aile öyküsü %5-10, aile içi risk 2-7 kat

• Irk• Yaş• MBL

Monoklonal B Lenfositoz– Yaşla birlikte ortaya çıkış olasılığı

artan– Düşük yoğunluklu klonal “B” hücre

populasyonu• KLL fenotipli “B” hücre populasyonu:

– Erişkinlerin %3’ünde +

– Kriterler• Periferik kanda başka bir sebebe bağlı

olmayan monoklonal B hücre populasyonu

• “B” lenf < 5000/mm3• >3 ay süreli• Asemptomatik,

Risk Faktörleri Çevresel,genetik

MBL

Regresyon

Kalıcı MBL

LPH

KLL/SLL

Diğer

Sekonder zarar ?Mikroçevre etkisi, olası bir antijen veya antijen benzeri

KLL- Klinik Semptomlar(1)• Asemptomatik : % 10- 40• Lenfadenomegali +/- bası semptomları

• Splenomegali ve hepatomegali semptomları

• Halsizlik • Ateş,kilo kaybı

– Lenfomalara göre daha az• İnfeksiyonlar

KLL - Klinik Semptomlar(2)• Diğer

– OİHA , organ tutulumu, ikincil malignite belirtileri

• Deri belirtileri:– Böcek sokmalarından sonra abartılı deri

reaksiyonları– Paraneoplastik pemfigus– Trombositopeni ile ilgili kanama belirtileri,– Diğer

KLL- Klinik

BulgularTanı sırasında;• Lenfadenomegali• Splenomegali• Hepatomegali• İnfeksiyon• Sternum hassasiyeti • Kanama

sıklık

Richter sendromu: • KLL’den “büyük hücreli lenfoma” ya dönüşüm.

• %10-15 sıklıkla oluşur.• Ateş , • genel durum bozukluğu, • lenfadenomegali ve organomegalilerde hızlı artış gözlenir .

KLL Tanı Kriterleri

• “B” Lenfosit sayısı>5000/mm3 “B” lenfosit>3 ay süreli

Hallek M et al,IWCLL-NCI, Blood 2008

• Kİ tutulumuna bağlı sitopeni varsa lenfosit sayısı > 5000/mm3 olması şartı yoktur.

• Tanı için Kİ tetkiki şart değildir (NCI KLL 2008)

• Tipik KLL Morfolojik Özellikleri (olguların %80’i)– Küçük – Olgun görünümlü – Dar sitoplazmalı– Nukleol görülmez – Çekirdek yoğundur– Gumprecht / smudge / basket h. Görülür

• Atipik hücre oranı (ör: prolenfosit) < % 55

KLL Tanı Kriterleri

Hallek M et al,IWCLL-NCI, Blood 2008

KLL: Tanı Kriterleri

• Tipik KLL İmmünfenotipleme bulgusu

• CD5 , CD19, CD23 +• SIg soluk, • CD22, FMC7 ve CD79b düşük+ veya - • Kappa veya lambda klonalitesi +CD38, ZAP70 prognoz açısından

önemlidirCD 43: KLL’de +,foliküler lenfomada –

KLL- LAB Bulguları-1

• Lenfositoz : > 5000/mm3 “B” lenfositBaşlangıçta genellikle 10.000 - 20.0000 / mm3

arasında,bazı olgularda çok yüksek değerlerde .

• Anemi :Olguların % 15 - 20’sinde başlangıçta Hb < 11g/dl Normokrom-normositik

• Trombositopeni :Başlangıçta olguların % 10’ unda < 100.000/ mm3

Anemi Nedenleri:

Otoimmün hemolitik anemi Kemik iliği infiltrasyonu Splenomegali,hipersplenizm Myelosupresif tedaviler Saf eritroid dizi aplazisi Diğer nedenler :

kanama kr hastalık beslenme bozukluğu vd

LAB Bulguları

• Otoimmün hemolitik anemi ;Haptoglobin azalır,LDH , indirekt bilirübin, retikülosit , ürobilinojen

artışı veCoombs +’liği

• Hipogamaglobulinemi veya nadiren monoklonal paraproteinemi

LAB Bulguları-3

• Kemik iliği: Tüm çekirdekli hücrelerin > % 30’ u olgun görünümlü lenfositlerden oluşur. – Tanı için şart değildir!!!– Tedavi öncesinde yapılmalıdır (sonraki yanıt

kontrolünde karşılaştırma amacıyla)– Sitopenilerin nedenini açıklamada faydalıdır.

• Lenf bezi biyopsisi : Küçük lenfositik lenfomadan ayrılamaz, tanı için gerekli değildir.

AYIRICI TANI

• Monoklonal B Lenfositoz• Lenfositoz nedeni olan infeksiyonlar

( İnf. Mononükleoz , boğmaca, İnf lenfositoz , toksoplazmoz vd : KLL yaş grubu için uygun değil)

• Prolenfositik lösemi• Hairy cell lösemi , • Lenfomalar ( özellikle lösemik tipleri )

– Mantle cell lenfoma: CD5+ CD23-,t(11:14)+,cyclinD1+

– SMZL• Sezary sendromu• Makroglobulinemi• Akut lenfoblastik lösemi

Ayırıcı Tanı• Selim poliklonal “B” lenfositoz

– Orta yaşlı kadın – Sigara+ – Lenfositoz

• Çift çekirdekli lenfositler (%10-30)• Poliklonal “B” lenfositoz

– Poliklonal IgM artışı– HLA-DR7 – İso3q, multi bcl2/IGH rearanjmanı

Lösemik Tablo Yapabilen B Hücreli Lenfoproliferatif

HastalıklarB hücreli• Primer Lösemiler

– KLL– KLL/PL– Atipik KLL

– B-PLL– HCL– HCL-V

B hücreli• Lenfoma / Lösemi

– SMZL– FL– MCL– Lenfoplazmositik lenfoma– Büyük hücreli lenfoma

• T hücreli– Primer lösemi

• T-PLL• LGL-lösemi

– Lenfoma/Lösemi• Sezary sendromu• ATLL• Büyük hücreli lenfoma• Pleomorfik T hücreli lenfoma

Lösemik Tablo Yapabilen T Hücreli Lenfoproliferatif

Hastalıklar

KLL’de Prognoz

KLL 1/3

1/3

1/3

Agresif ve başlangıçta

tedavi gereksinimi olanlar

Başlangıçta yavaş seyirli, giderek tedavi gereksinimi olan olgular

Yavaş seyirli ve hiç tedavi gerekmeyen olgular

Rai Evre Klinik Özellikler Medyan Sağkalım(yıl)

0 Lenfositoz(kan veya K.İliği) > 1 0

I Lenfositoz + lenfadenomegali 7II Lenfositoz + Splenomegali veya +hepatomegali ,+/- LAP 7

III Lenfositoz +Anemi ( Hb < 11 g /dL ) 1,5IV Lenfositoz +Trombositopeni 1,5

( < 100.000 / mm3 ) +/- anemi

EVRELEME

Binet Kan Tutulan MedyanEvre Sayımları Alan Sayısı Sağkalım (yıl)

A Hb > 10g/dL, < 3 >10Plt > 100 x 109 / L

B Hb > 10g/dL, 3 5 Plt > 100 x 109 / L

C Hb < 10g/dL, önemsiz 2veya

Plt < 100 x 109 / L

Parametre İyi KötüBinet Evresi A B ve CRai Evresi O,I II,III,IVKemik iliği tutulumu Non-diffuz DiffuzKemik İliği Lenfosit% < 80 > 80Periferik k. Prolenfosit% < 10 > 10Lökosit sayısı <50 x109 / L > 50x 109 / LLenfosit 2x katlanma süresi >12 ay < 12 ayLDH / β2 M / sCD44Timidin kinaz ve sCD23 Normal

YüksekCD38 Düşük YüksekIgVH geni Mutant

non-mutantZAP 70 - +Sitogenetik del 13 del

11,17,

Prognoz

Normal,tri 12

Komplikasyonlar

• İnfeksiyonlar• Otoimmün sitopeniler• Saf eritroid dizi aplazisi• İkincil maligniteler • Dönüşümler

Dönüşümler :• Prolenfositik dönüşüm

Prolenfositik lösemide prolenfosit oranı : > % 55

• Akut lenfoblastik lösemi• Richter sendromu• M. Myeloma• Hodgkin hastalığı

KLL

• Endikasyon olmadan başlanılan tedavinin yaşam süresi üzerinde olumlu etkisi olmaz!!

Tedavi • İleri evre (III,IV) • semptomatik, • progresif olgular tedavi edilirler.

KLL- TedaviSpesifik tedavi-1:1. Tek ajanlı (alkilleyici) tedavi :

1. Chlorambucil (Chl) (Klorambusil) ,2. Cyclophosphamide( C ) (siklofosfamid)

2. Çok ajanlı tedavi : CHOP COP Chl + P C= Cyclophosphamide H = Adriamycine O = Vincristin P = Prednisolone

Bu tedavi yöntemleri arasında 1-Yanıt oranları açısından anlamlı fark yoktur2-Hepsinde tam yanıt elde etme şansı oldukça düşüktür.

C= CyclophosphamideO = VincristinP = Prednisolone

Chl=Chlorambucil

P: Prednisolone

KLL- TedaviSpesifik tedavi-2: • Purin analogları :

Fludarabine ( % 70 yanıt ,% 30 tam yanıt)

Cladribine ( > % 50 yanıt , % 10 -15 tam yanıt )

• Monoklonal antikorlar:– Anti CD52,– Anti CD20 vd

KLL- TedaviSpesifik tedavi-2:

• KombinasyonlarPurin analoğu + alkilleyiciler (ör:FLD+siklofosfamid)

Kemo-immünoterapi: en yüksek yanıt ve yanıt süresi

ör: Purin analoğu + alkilleyici+ monoklonal antikor (antiCD20)

• Kök hücre nakli :– genç /yüksek riskli/refrakter/nüks olgularda)

KLL- Tedavi

Destekleyici ve diğer tedaviler:• Otoimmün hemoliz varlığında :

Kortikosteroid vd• İnfeksiyonlarla mücadele• İntravenöz Ig• Transfüzyon desteği

Saçaklı (tüylü) Hücreli Lösemi• Medyan yaş: 55• Pansitopeni : % 50• Splenomegali > LAP• Myelofibroz• Fırsatçı infeksiyonlar• Otoimmün olaylar

CD 25 ,CD11c, CD103+,CD 5 –TRAP +

Tedavi• Splenektomi• IFN• Purin analogları (>% 70

TR)• 2CDA• Pentostatin

Prolenfositik Lösemi

• İleri yaş (% 50 >70 yaş)

• Çok yüksek lökosit sayısı (>100.000/mm3 )

• Belirgin splenomegali• Hızlı seyir / tedaviye

yanıt kötü

TEDAVİ:

• Purin analogları ve

• MoAb (anti-CD52/anti-CD20)