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EN ESTE NÚMERO …

1 • Utilización de medicamentos

Interacciones del acenocumarol con importancia clínicaLas interacciones del acenocumarol con otros fármacos son una de las principalescausas de desestabilización del tratamiento anticoagulante.

Interacciones delacenocumarol conimportancia clínica

Año 2004, Volumen 20 nº 1

RESU

MEN

1 Utilización de medicamentos

Redacción: CADIMEEscuela Andaluza de Salud Pública.Cuesta del Observatorio, n.º 4Aptdo. 2070. 18080 Granada. España.Tfno. 958 027 400, Fax 958 027 505www.easp.ese-mail: cadime.easp@juntadeandalucia.es

El acenocumarol (AC) es el agente anticoagulante oral másutilizado en nuestro país. Su estructura química es de tipocumarínico y, como el resto de cumarinas, presenta una posi-bilidad muy elevada de interaccionar con otros fármacos,siendo esta la principal causa de desestabilización del trata-miento anticoagulante. Sin embargo, la información disponi-ble sobre las interacciones de los anticoagulantes orales serefiere en su mayoría a la warfarina, posiblemente por estarmás difundido su uso en el área anglosajona. Este artículorecoge la interacciones específicas entre AC y otros medica-mentos comercializados en España, de acuerdo con la infor-mación disponible en la literatura científica.

El acenocumarol (AC), comercializado con el nombre de Sintrom®, disponibledesde hace más de 20 años, es el agente anticoagulante oral (AO) más utilizado enEspaña. Se trata de un derivado cumarínico de estructura química muy similar a lade warfarina. Como el resto de los derivados cumarínicos, presenta característicasespeciales, tales como: un estrecho margen terapéutico y la existencia de una granvariabilidad individual en la respuesta de cada paciente a una dosis determinada.Además, presenta una posibilidad muy elevada de interaccionar con un gran núme-ro de fármacos (1-4).

Estas características especiales de los AO, unidas a la gravedad de las posiblesconsecuencias de una dosificación inadecuada (hemorragias por exceso o tromboem-bolismo por defecto), hacen necesaria la realización de controles analíticos para esta-blecer las dosis en cada paciente, y realizar un control periódico de la misma, ya que losefectos del AO pueden verse alterados por una serie de factores como la dieta, estadosde enfermedad malabsortiva, diarrea, fiebre, estrés, mal cumplimiento terapéutico, y uti-lización de otros fármacos (1,4-6).

La prueba analítica que se utiliza en el seguimiento del tratamiento anticoagu-lante es el denominado Tiempo de Protrombina (TP), cuyos resultados pueden variaral utilizarse como reactivos tromboplastinas de distinta procedencia y actividad. Por estemotivo, en la actualidad, y según recomendación de la OMS, el resultado se expresacomo Cociente Normalizado Internacional, o INR (International Normalized Ratio) segúnla nomenclatura anglosajona, que es el cociente entre el TP del paciente y el TP con-trol o estándar, elevado a un parámetro conocido como Índice de Sensibilidad Interna-cional (ISI) (5).

INR = (TP del paciente en segundos / TP standar normal en segundos) ISI

En la mayoría de las situaciones clínicas el valor recomendado del INR oscilaentre 2 y 3, siendo algo mayor, en pacientes portadores de prótesis valvulares y en losque han sufrido trombosis (5).

Un gran número de medicamentos pueden dar lugar a interacciones con los AO,éstas pueden clasificarse según su mecanismo en:

Interacciones farmacodinámicas . Pueden manifestarse como sinergismoo antagonismo de la acción del anticoagulante, sin que se produzcan modificaciónde las concentraciones plasmáticas ni de los parámetros farmacocinéticos. Dentrode este tipo se incluye el efecto antagónico que se produce por interacción entrelos AO y los alimentos ricos en vitamina K, ya que la acción farmacológica del AOproviene de su capacidad para inhibir de forma reversible la acción de la vitaminaK necesaria para formar los factores de coagulación II,VII, IX y X (1,4). Este efectono es inmediato, sino que puede demorarse de uno a tres días (1).

Se conocen algunos medicamentos capaces de alterar los niveles plasmáticosde vitamina K, entre los cuales figuran algunos antibióticos que pueden alterar la floraintestinal que sintetiza la vitamina K; esteroides anabolizantes; y, medicamentos queafectan la función tiroidea (1,7).

También es de tipo farmacodinámico la acción sinérgica que se produce por inte-racción entre los AO y otros medicamentos que también disminuyen la coagulación,como la heparina y los salicilatos (4).

Algunos autores consideran que las interaccio-nes de naturaleza farmacodinámica observadas concualquier derivado cumarínico pueden hacerse exten-sivas al resto de las cumarinas, no ocurriendo lo mismocon las interacciones de tipo farmacocinético (8).

Interacciones farmacocinéticas . Son conse-cuencia de la alteración de los procesos de absorción,distribución, metabolismo y/o excreción, y pueden darlugar a la modificación de los parámetros farmacoci-néticos y de las concentraciones plasmáticas de losAO (1,6,7).

Entre ellas cabe destacar las causadas por des-plazamiento de la unión del AC a las proteínas plas-máticas (como ocurre con fluoroquinolonas, diflunisal,clofibrato, etc.), y las que son consecuencia de la inhi-bición o inducción del sistema enzimático responsa-ble de su metabolismo. En el caso del AC, las enzi-mas principalmente implicadas en su metabolismo sonla CYP2C9 –también responsable de la metaboliza-ción de la warfarina– y, en menor medida las CYP1A2y CYP2C19. Pudiendo esperarse interacción del ACcon aquellos medicamentos que también sean sus-trato de estas enzimas (por ejemplo, miconazol, amio-darona, cimetidina, etc.) (1,7,9,10).

Las interacciones suponen una de las princi-pales causas de desestabilización del tratamiento anti-coagulante; sin embargo son pocos los fármacos sobre

los que está adecuadamente documentada la inte-racción con los AO, o su ausencia. Por el contrario, enla bibliografía frecuentemente se encuentran comuni-caciones de casos aislados donde se describe la exis-tencia de posible interacción con fármacos que se creíano interaccionaban (3-5). Algunas de estas comuni-caciones han sido cuestionadas por algunos autoresal señalar la existencia de otras causas alternativasque podrían alterar el efecto anticoagulante en cadapaciente en concreto (3,11).

Por otro lado, la mayor parte de la informacióndisponible sobre interacciones de los AO se refiere awarfarina, posiblemente por estar más difundido suuso en el área anglosajona. De forma general, dichainformación suele hacerse extensiva tanto al AC comoa otros derivados cumarínicos (1,2) probablemente conacierto, pero sin rigor (3,4).

En principio, y como precaución, debe asumir-se que, salvo que se haya demostrado lo contrario,todos los medicamentos pueden interaccionar en mayoro menor grado con los AO. Dado que el resultado dela interacción puede aumentar el riesgo de hemorra-gia al potenciarse el efecto anticoagulante, o de trom-boembolismo por disminución del mismo, en pacien-tes sometidos a tratamiento anticoagulante deberíanadministrarse sólo los medicamentos estrictamentenecesarios, seleccionando aquellos de los que se cuen-

ta con mayor experiencia clínica. Cuando sea nece-sario utilizar un tratamiento adicional, su administra-ción debería iniciarse unos días antes del siguientecontrol de coagulación, para poder valorar así su influen-cia sobre el INR (3,4).

Este artículo recoge la información localizadaen la literatura científica sobre interacciones específi-cas de AC con otros medicamentos comercializadosen España. La tabla que figura a continuación incluyesólo aquellos medicamentos para los cuales se dis-pone de evidencias o comunicaciones específicas enlas que se ha descrito la existencia o ausencia deinteracción con AC. Cabe considerar que para aque-llos medicamentos no incluidos en la tabla, por nohaberse localizado información sobre su interaccióncon AC, deberían seguirse las recomendaciones másgenerales existentes en cuanto a su interacción conotros anticoagulantes orales: warfarina, derivados,cumarínicos, etc.

La tabla 1 presenta los medicamentos que inte-raccionan con AC, o que han sido estudiados por suposible interacción con él; describiéndose si el resul-tado de la interacción supone un aumento o una dis-minución del efecto anticoagulante del AC, y el meca-nismo de la interacción. Asimismo, en cada caso serecogen las observaciones y/o recomendaciones deinterés respecto a la interacción con AC.

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INTERACCIONES SIGNIFICATIVAS DEL ACENOCUMAROL

Medicamento Resultado/Mecanismo Observaciones/RecomendacionesACETILSALICÍLICO / ⇑ Múltiple Evitar en lo posible; en caso de ser necesario, reducir un 30% la dosis del AC.SALICILATOS2,5

ALCOHOL4 Evitar el consumo excesivo especialmente en pacientes con alteración hepática.AMINOGLUTETIMIDA5 ⇓ ↑ M Aumentar la dosis del AC (hasta 2 veces).AMIODARONA5 ⇑ ↓ M Interacción con elevada significación clínica, bien documentada.

Reducir la dosis de AC a 1/2 ó 1/3. AMOXICILINA5,12 ⇑ NE Se ha comunicado un caso de aumento del INR. En un estudio se observó un

aumento significativo del riesgo de hemorragiaen pacientes tratados con amoxicilina-clavulánico y AC.

ATENOLOL* 5,13 No se ha observado En un estudio realizado en 9 pacientes tratados con AC o warfarina,interacción más atenolol o metoprolol. no se ha observado interacción.

AZATIOPRINA14 ⇓ ↑ M Se metaboldiza a mercaptopurina, del cual se ha comunicadoun caso de interacción con AC.Vigilar el INR; aumentar la dosis de AC.

BENAZEPRIL5,13 No se ha observado No parece afectar los niveles plasmáticos ni el efecto anticoagulante del AC.interacción Reduce ligeramente el efecto de la warfarina.

BENZBROMARONA5 No se ha observado Las escasas evidencias disponibles no muestran modificación significativa delinteracción efecto anticoagulante del AC.

BENZIODARONA5 ⇑ NE Se ha descrito en 7 pacientes. Reducir un 25% la dosis de AC. BEZAFIBRATO5 ⇑ NE Se ha descrito en 22 pacientes. Reducir un 20% la dosis de AC.BICALUTAMIDA * 13 ⇑ DPP Interacción de elevada significación clínica y bien documentada; no obstante, no

esta claro si es específica del AC o se asume por extensión de otros AO. Vigilar y ajustar la dosis de AC.

CEFACLOR5 ⇑ Múltiple Las comunicaciones de interacción con AO, incluido AC, son muy escasas.CEFONICIDA15 ⇑ NE Se ha descrito la interacción, como posible, en 10 pacientes. Vigilar.CETIRIZINA5 ⇑ DPP Se ha descrito un caso, en un anciano con insuficiencia renal.CICLOSPORINA4,5 ⇑ NE Se han descrito dos casos en los que se observaron aumento de la acción

anticoagulante de AC, siendo el efecto contrario al observado con warfarina.También se ha descrito un caso de inducción del metabolismo de ciclosporina.Vigilar y reajustar dosis de AC y de ciclosporina.

CILAZAPRIL5 No se ha observado En un estudio realizado en 9 pacientes no se observó modificación significativainteracción del efecto anticoagulante del AC.

CIMETIDINA5,13 ⇑ ↓ M Interacción escasamente documentada.Vigilar y ajustar la dosis de AC.

CIPROFLOXACINO * 5 No se ha observado Según los datos 40 pacientes tratados con AC y otro AO, no se ha observadointeracción modificación del efecto anticoagulante.

CISAPRIDA5 ⇑ NE En un estudio realizado en 22 pacientes tratados con AC, se ha observadoun aumento del valor del INR

CLARITROMICINA5 ⇑ ↓ M Se han descrito 6 casos. La interacción es de comienzo rápido.Vigilar el INR al iniciar la terapia.

CLORANFENICOL5 ⇑ NE Interacción escasamente documentada. Evitar si es posible.Si ambos son necesarios: vigilar INR y reducir la dosis de AC.

CLORPROMAZINA5,16 No se ha observado No se ha descrito alteración significativa del efecto anticoagulante del AC.interacción

CLORPROPAMIDA5 No se ha observado No se ha descrito alteración significativa del efecto anticoagulante del AC.interacción Se ha observado un aumento de la vida media de clorpropamida.

CLORTALIDONA5 No se ha observado No se ha descrito alteración significativa del efecto anticoagulante del AC.interacción

CONTRACEPTIVOS ⇑ NE Se han descrito 12 casos, en pacientes tratadas con etinilestradiol + ORALES 5 levonorgestrel ó estradiol + algestona.

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Medicamento Resultado/Mecanismo Observaciones/Recomendaciones

DICLOFENACO4,5,13,17 ⇑ Erosión Para algunos autores es uno de los AINEs de elección en pacientesgástrica e sometidos a tratamiento anticoagulante. Sin embargo, en dos estudios

inhibición de en los que se administró conjuntamente con AC, se observó aumento enagregación el riesgo de hemorragia; aunque sólo en uno de ellos se manifestó un incrementoplaquetaria significativo del INR.

DIFLUNISAL5 ⇑ Múltiple Algunas evidencias, escasas, muestran un aumento del efecto anticoagulante del AC.Vigilar y ajustar dosis del AC.

DIGOXINA1 NE Se ha observado la disminución de los niveles séricos de digoxina.DITAZOL5 No se ha observado No parece alterar el efecto anticoagulante del AC.

interacción.DOXICICLINA5,18 ⇑ Múltiple La interacción está escasamente documentada. Vigilar al iniciar el tratamiento. ERITROMICINA5 ⇑ ↓ M Se ha comunicado un caso de hemorragia. La interacción se ha establecido, si

bien parece manifestarse en un escaso número de pacientes.FENILBUTAZONA5 ⇑ Múltiple Se han comunicado varios casos. Vigilar y reducir la dosis de AC. Utilizar

alternativas más seguras como naproxeno o ibuprofeno.FENITOINA5 ⇑ NE Se ha descrito un caso de hemorragia grave tras administrar fenitoina en un

paciente polimedicado en tratamiento con AC. Vigilar los niveles plasmáticosde fenitoina y el INR, ajustar dosis de ambos fármacos.

FENOFIBRATO5,13 ⇑ NE Interacción descrita en dos pacientes. Vigilar el INR y ajustar la dosis de AC.FLUCONAZOL5 ⇑ ↓ M Se ha comunicado un caso de hemorragia intracraneal atribuida a interacción con AC.

Vigilar y ajustar la dosis de AC.FLURBIPROFENO5 ⇑ Múltiple Interacción descrita en dos pacientes, en los que se observó aumento

del INR y hemorragia.FOSINOPRIL19 ⇑ NE Se ha descrito un caso de hemorragia por interacción con AC.

No se ha comunicado la interacción con otros AO. IBUPROFENO4,13,17 ⇑ Erosión gástrica Algunos autores lo consideran uno de los AINEs más seguros

e inhibición en cuanto a su administración conjunta con AO. No obstante, un estudio ha de agregación mostrado un aumento significativo del INR al administrarlo con AC.

plaquetaria Vigilar, ajustar la dosis de AC.INTERFERON ALFA 2b5 ⇑ NE Se ha descrito un caso. Vigilar y ajustar la dosis de AC si es necesario. LEVOCARNITINA4,5 ⇑ NE Se ha descrito un caso. Vigilar el INR. LORNOXICAM20 No se ha observado En un estudio realizado en 6 pacientes, no se observó modificación significativa

interacción del efecto anticoagulante del AC.MAPROTILINA5 No se ha observado En un estudio realizado en 20 pacientes, no se observó modificación significativa

interacción del efecto anticoagulante del AC. MERCAPTOPURINA14 ⇓ ↑ M Se ha descrito un caso. Vigilar el INR; aumentar la dosis de AC.METILPREDNISOLONA*13 ⇑ NE Se ha descrito en un estudio realizado con 10 pacientes, de los cuales 2 estaban

en tratamiento con AC; si bien, no se especifica si la interacción se produjo enéstos o en los tratados con otro AO.

METOPROLOL* 5 No se ha observado En un estudio realizado en 9 pacientes tratados con AC o warfarina, más atenololinteracción o metoprolol. no se ha observado interacción.

MIANSERINA5 ⇓ NE Se ha descrito un caso, en un paciente que también estaba en tratamiento conamiodarona.

MICONAZOL5,21,22 ⇑ ↓ M Se han comunicádo varios casos de interacción con miconazol (oral, intravaginal,tópico oral) en los que se ha observado un aumento significativo del efectoanticoagulante del AC. Evitar en lo posible la administración conjunta,(especialmente miconazol oral). Vigilar y ajustar la dosis de AC.

MIDECAMICINA5 No se ha observado En un estudio realizado en 6 pacientes no se ha observadointeracción modifiación del efecto anticoagulante de AC.

MISOPROSTOL5 ⇓ NE Se ha descrito un caso, en un paciente polimedicado.NABUMETONA5 No se ha observado En un estudio realizado en 56 pacientes, no se observó modificación

interacción clínicamente significativa del INR.NALIDÍXICO, ÁCIDO5 ⇑ NE Se ha descrito un caso, en un paciente tratado con 1g/día de ácido

nalidíxico.NAPROXENO4,13,17 ⇑ Erosión gástrica Algunos autores lo consideran uno de los AINEs más seguros en cuanto a su

e inhibición de administración conjunta con AO. No obstante, un estudio ha mostrado un aumentoagregación significativo del INR al administrarlo con AC. Vigilar, ajustar la dosis de AC.plaquetaria

NICORANDIL5 No se ha observado En algunos estudios de seguridad no se observó interacción farmacocinética con AC.interacción

OMEPRAZOL5,23 ⇑ NE En un estudio realizado en 118 pacientes no se observó interacción, aunque sedispone de algunas comunicaciones en sentido contrario. Vigilar, sustituir por unagente antiulceroso anti H-2 si fuese necesario.

PARACETAMOL2,5,24 ⇑ NE No se ha observado interacción a las dosis habituales. Vigilar. En pacientestratados con AC, administrar paracetamol en tratamientos cortos, sin superar 2 g/día.

PAROXETINA5 ⇑ NE Posible aumento del riesgo de hemorragia.Vigilar.

PEFLOXACINO5 ⇑ NE Se ha descrito un caso en el que se observó un aumentosignificativo del efecto anticoagulante de AC.

PENTOXIFILINA1,5 ⇑ NE Se han descritos dos casos de hemorragia cerebral fatal y un caso de hemorragiadigestiva grave. La administración conjunta de AC y pentoxifilina se considera contraindicada.

PIROXICAM5,25 ⇑ Múltiple Interacción bien establecida.Sustituir por otro AINE.

RAMIPRIL5 No se ha observado No se ha observado alteración significativa del efectointeracción anticoagulante del AC.

RIFAMPICINA5,18 ⇓ ↑ M Interacción bien documentada. Vigilar; aumentar la dosis de AC.RITONAVIR13 ⇓ ↑ M Se ha descrito un caso.

Vigilar; aumentar la dosis de AC.

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Programa de la Consejería deSalud dirigido por la EscuelaAndaluza de Salud Pública

CONSEJO DE REDACCION: Víctor Bolívar Galiano,Juan R. Castillo Ferrando, Marina de Cueto López,José A. Durán Quintana, Javier Galiana Martínez,Fernando Gamboa Antiñolo, Pablo García López,Gonzalo García Molina, M.ª Isabel Lucena Gon-zález, Miguel Marqués de Torres, M.ª DoloresMurillo Fernández, Julio Romero González, JoséSánchez Morcillo, Javier Sepúlveda García de laTorre, Juan Tormo Molina, Concepción VerdúCamarasa.DISEÑO GRAFICO: Pablo Gallego. Córdoba.FOTOCOMPOSICION: Portada, S.L. Granada.IMPRESION: Copartgraf, S.Coop And. Granada.

CONSEJO DE REDACCIONREDACTOR JEFE: José Ma Recalde Manrique.SECRET. REDACCION: Antonio Matas Hoces.Redacción CADIME: Victoria Jiménez Espinola,María del Mar Láinez Sánchez, Estrella MartínezSáez, Antonio Matas Hoces, María Teresa NietoRodríguez, José María Recalde Manrique.

Centro Andaluzde Información de Medicamentos.CADIME

AC: acenocumarolAO: anticoagulantes orales⇑ aumento del efecto anticoagulante de AC⇓ disminución del efecto anticoagulante de AC

↑M: aumento del metabolismo del AC↓M: disminución del metabolismo del ACDPP: Desplazamiento de proteinas plasmáticasNE: No bien establecido

INR: Cociente Normalizado Internacional * No se especifica si la interacción se ha observadoen los pacientes tratados con AC o con otro AO.

BIBLIOGRAFÍA

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Medicamento Resultado/Mecanismo Observaciones/RecomendacionesROFECOXIB26 ⇑ ↓ M Se ha descrito un caso en el que se observó un aumento significativo del INR.ROXITROMICINA27 ⇑ NE Se ha descrito un caso de sospecha de interacción en un paciente polimedicado.SIMVASTATINA28 ⇑ ↓ M, DPP Se ha descrito un caso. Vigilar; ajustar dosis de AC.TAMOXIFENO5 ⇑ ↓ M Se ha descrito un caso de hemorragia cerebral fatal. Vigilar; ajustar dosis de AC.TAMSULOSINA29 No se ha observado En un estudio realizado en 12 pacientes, no se observó alteración significativa

interacción del efecto anticoagulante del AC.TIABENDAZOL5 ⇑ NE Se ha descrito un caso, en un paciente con síndrome nefrótico.TICLOPIDINA5 ⇓ NE En un estudio realizado en 36 pacientes se observó una ligera disminución del

efecto anticoagulante de AC. Vigilar; aumentar la dosis de AC. TIROIDEOS Y ANTITIROIDEOS5 ⇑ Múltiple Interacción de importancia clínica, bien documentada. Los agentes tiroideos

pueden aumentar el efecto anticoagulante del AC; los agentes antitiroideospueden disminuirlo.

TOLMETINA5 No se ha observado No se ha observado modificación significativa del efecto anticoagulante del AC.interacción

TRAMADOL* 30 ⇑ NE Se han descrito 5 casos, alguno de ellos grave, en los que se observó un aumentodel INR en pacientes tratados con AC u otros AO.

TRIMETOPRIMA ⇑ Múltiple Un estudio muestra que la combinación trimetoprima-sulfametoxazol aumenta SULFAMETOXAZOL + 12 notablemente el riesgo de hemorragia en pacientes tratados con AC.

Evitar en lo posible.Vigilar; ajustar la dosis de AC.VACUNA ANTIGRIPAL5 No se ha observado No se ha observado modificación significativa del efecto anticoagulante del AC.

interacción

Tabla 1. (Fuentes: 2,4,5,12-30)