19. antihistaminicos
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H1 - H4
Biosíntesis de histamina
HistaminaHistidina
Fosfato de
Piridoxal
(cofactor)Abunda en
los tejidos
Histamina
La descarboxilación de histidina puede ser
inhibida por numerosas sustancias que actúan
como sustratos de la enzima:
α- metil - histidina
α –hidracino-histidina
Semicarbacida
Bromohidroxi-benzil-oxamina
HISTAMINA
N-metilhistamina
MAO-B
Ácido N -
metilimidazolacético
Ácido Imidazolacético
Ribosa
Ribósido del Ácido
Imidazolacético
N- METILACIÓN DESAMINACIÓN
OXIDATIVA
Conjugación
con ribosa
Vías de metabolismo de histamina
Eliminación
ORINA
N-metil
histaminaÍndice de la
producción
endógena
de histamina
Pequeñas
cantidades
de histamina
Metabolitos
ALMACENAMIENTO DE LA HISTAMINA
CÉLULAS ÓRGANOS/TEJIDOS
SNCPULMONES
PIEL
CÉLULAS
CEBADAS
(mastocitos)
NEURONASLEUCOCITOS
BASÓFILOS
Liberación de histaminadesde los mastocitos x mec anafilacticos (alergicos) o anafilactoideos (pseudoalergicos y alergo-similes).
– Lesión del tejido
• Físico o químico
– Reacción alérgica
• Antígeno - IgE
– Local
– General o Anafilaxia
– Fármacos o compuestos exógenos
• Morfina
• Tubocurarina
– (Picadura de insectos)
La histamina se encuentra repartida en 3 compartimentos con diferente significación funcional:
HISTAMINA DE
RECAMBIO LENTO
HISTAMINA LIBRE HISTAMINA
CIRCULANTE
Mastocitos de
tejidos
perivasculares
Alergia y
mecanismos
inmunitarios
Formación
depende de
histidina-
descarboxilasa
Piel, aparato
gastrointestinal, SNCBasófilos
Viaja en la sangre
Histamina. Mecanismo de Acción Al ligarse a sus R (ligados a prot G) específicos ubicados en m de c diana. H1-H4
H1IP3 –
libera Ca
-broncoconst
-vasodilat y
permeab
-conducc A-V
-e term
sensitivas
-i apetito
H2Adenilciclasa
-Vasodilatacion
-E gastrica
-I de act Neutrof y
-citotx de linf T
-cronot, Inot y
automat: Posit
H3-SNC son autoR
Modulando liber
de H y otros Nt
H4(medula y eosinofilos)
?
Agon: xa en IAM e IC y Ulcera peptica
Antag: obesidad y trats atenc ñ
Tipo de
receptor
Distribución Mecanismo
Post-receptor
Acción
H1
Musculo liso,
endotelio y
cerebro
↑ el IP3 y el
DAG
1. Liberan Ca++ del retículo endoplásmico
2. Broncoconstriccion, vasodilatación, de la
permeabilidad capilar,
3. Hacen mas lenta la conducción AV
4. Estimulan la terminaciones nerviosas
sensitivas (prurito, dolor)
5. Inhiben el apetito
6. Inhiben la liberación de acetilcolina y
catecolaminas x células cromafines
H2
Mucosa
gástrica,
miocardio,
mastocitos,
cerebro
↑el AMPC
1. Vasodilatación
2. Estimulación gástrica
3. Inhibición de la activación de los neutrófilos
y de la citotoxicidad de los linfocitos
4. Acciones cardiacas: Cronotropismo,
Inotropismo y Automatismo positivos
Tipo de
receptor Distribución
Mecanismo
Post-receptor Acción
H3
Presináptica:
cerebro, plexo
mientérico y
otras neuronas
Acoplamiento a
proteínas G
(inhibidora)
1. En el SNC funcionan como
autorreceptores.
2. Modulan la liberación de histamina y
otros Nt (↓NA, 5-HT y Acth).
H4
Médula y
eosinófilos
1. Agonistas: útiles en infarto e insuficiencia
cardíaca y úlcera péptica
2. Antagonistas: obesidad y trastornos de la
atención en niños.
Apetito
-Control oT,ç
-Percepción dolor
-PA
-Secrecion HAD
Estimul terminaciones
nerviosas sensoriales
(dolor y prurito)
H3 presinap:Liberacion de:
Hist
NA
Serot
Acth
Sitios de acción
de la histamina
HISTAMINA
EFECTOS FISIOFARMACOLÓGICOS
SISTEMA NERVIOSO• Estimula terminaciones nerviosas
sensoriales.
• Media el dolor y edema.
• Se relaciona con estímulos
urticariantes.
• Intensifica la vigilia.
• Inhibe el apetito.
• Regula: la ot, la ingestión de líquidos, la
PA y la secreción de HAD.
• Los agonistas H3 reducen la liberación
de histamina, norepinefrina, dopamina,
serotonina y acetilcolina.
APARATO CARDIOVASCULAR
• Produce vasodilatación e
hipotensión.
• La acción de H1 es mayor pero
más fugaz que la de H2 (afecta a
la microcirculación).
• ↑permeabilidad capilar.
• Produce enrojecimiento, edema,
shock y reacciones alérgicas.
PIELCon inyección intradérmica produce la triple respuesta de Lewis (pápula localizada de color rojizo por eritema y
vasodilatación inmediata), Prurito.
MÚSCULO LISO BRONQUIAL
• Broncoconstricción mediada por R H1.
• Precaución en asmáticos por su sensibilidad.
• Las dosis crecientes con la prueba de provocación tienen valor diagnóstico de reactividad bronquial cuando se sospecha de asma o de fibrosis quística.
MÚSCULO LISO GASTROINTESTINAL
• Contracción del músculo liso intestinal.
• Dosis puede causar diarrea.
• Interviene en la intoxicación por
alimentos descompuestos o contaminados
por ej. PESCADO (náusea, vómito,
cefalalgia, hiperemia e hiperhidrosis).
• Reacción desfavorable ante el vino tinto.
Cefalalgia
Vómito
Espasmo gástrico
Tránsito
intestinal
Diarrea
MÚSCULO LISO UTERINO
• La acción no es mayor.
• Raramente produce reacciones anafilácticas que pueden llevar
al aborto.
TEJIDOS SECRETORES
• Estimula la secreción gástrica de ácido, pepsina, factor intrínseco, secreción intestinal y de la médula suprarrenal.
• La acción está dada por las células parietales que activa receptores H2 incrementando la actividad de la adenilciclasa, AMP cíclico y Ca intracelular.
HistaminaUSOS CLÍNICOS
• No tiene utilidad terapéutica.• Medio diagnóstico para:- Evaluar la reactividad bronquial.- Comprobación de los nervios
sensitivos.- Reacciones alérgicas.- La beta histina agonista H1 se
indica en el vértigo de Meniétre.- Diferenciación entre aclorhidria
funcional de orgánica.
ANTIHISTAMÍNICOS
• Antagonistas H1: antihistamínicos de 1ra y 2da generación (antialérgicos).
• Antagonistas H2: cimetidina, ranitidina, famotidina (antiulcerosos).
• Antagonistas H3: tioperamida y clobenpropit (ayudan a definir el papel fisiológico de RH3).
• Manejo general del proceso alérgico:
1) Evitar el alérgeno causante.2) Evitar que el alérgeno reaccione
con IgE.3) Evitar la liberación de mediadores
químicos.4) Neutralizar las sustancias
vasoactivas o bloquear sus R (antihistaminicos H1).
5) Corregir los daños provocados por las sustancias liberadas (simpaticomimeticos y glucocorticoides).
CLASIFICACIÓN según:
• ESTRUCTURA QUÍMICA
• PROPIEDADES CINÉTICAS:
- No específicos o de 1ra generación:
atraviesan la barrera hematoencefálica,
bloquean R H1 centrales y periféricos,
produciendo sedación y sueño.
- Específicos o de 2da generación: solo
bloquean R H1 periféricos, no atraviesan
la barrera hematomeníngea sin producir
efectos centrales ni neurovegetativos.
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES H1
RELACIÓN ENTRE ESTRUCTURA QUÍMICA Y
ACTIVIDAD
ETANOLAMINAS (difenhidramina):
- Poseen gran actividad antimuscarínica.
- Inducen sedación, somnolencia y raramente
efectos gastrointestinales adversos.
ETILENODIAMINAS (pirilamina):
- Efecto débil sobre SNC
- Produce somnolencia
- Efectos gastrointestinales comunes.
FENOTIAZINAS (prometazina):
- Poseen notable actividad anticolinérgica y funciones antieméticas, antivertiginosas, hipnóticas/sedantes.
PIPERAZINAS de 1ra generación:
- Clorciclizina posee acción más duradera y pocasomnolencia.
- Hidroxizina es útil en alergias cutáneas por suacción antipruriginosa.
- Ciclizina y meclizina útiles para combatir lacinetosis.
PIPERAZINAS de 2da GENERACIÓN (cetirizina):
- Posee mínimos efectos anticolinérgicos.
- Produce somnolencia.
PIPERIDINAS de 1ra GENERACIÓN (ciproheptadina):
- Posee actividad antihistamínica y antiserotonínica.
- Tiene gran efecto anticolinérgico.
- Origina somnolencia.
PIPERIDINAS de 2da GENERACIÓN (terfenadina y astemizol):
- Se retiraron del mercado por producir taquicardia ventricular (a veces fatal).
- Loratadina y fexofenadina tienen gran selectividad por los receptores H1, poca actividad anticolinérgica y mínima penetración en el SNC.
PROPILAMINAS O ALQUILAMINAS (clorfeniramina):
- Son antagonistas H1 potentes
- Son los de mejor elección xa horas de vigilia pero tiene
ligeros efectos sedantes
- Efectos adversos + frecuentes.
FarmacocinéticaAntihistaminicos H1
Rápida absorción x V.O.
Concentración sanguínea mx en 1-2 h.
Biotransformación
En el hígado primariamente microsomal
+ rápido en niños que en adultos
Eliminación Vía Renal
EFECTOS FARMACOLOGICOSAntihistamínico Clorfenamina,pseudoefedrina,acetaminofen
Antiasmático
AntitusígenoSedante - Hipnótico
Antidiscinético Orexígeno Anestesia Local
Antiemético y antivertiginoso Supresión de cefalalgia vascular
USOS CLINICOS
1. Procesos de hipersensibilidad inmediata
2. En reacciones anafilactoideas pseudoalergicas
3. En rinitis
4. Cinetosis, mareo y nausea
5. Hipnotico
6. Antipruriginosos
7. Topicas en conjuntivistis alergicas y rinitis (l-cavastina)
8. Dermatitis o urticaria fisica.
FARMACOPATOLOGIA
Antihistamínicos H1: Intolerancia digestiva leve
Nausea – vómito – anorexia – diarrea
Sedación y SOMNOLIENCIA
Sequedad de boca y mucosas respiratorias –taquicardia - hipotensión
Efectos Anticolinérgicos
CONTRAINDICACIONES
• Hipersensibilidad alérgica a antiH.
• Contraindicado con otros depresores del SNC y alcohol.
• Considerar riesgo-beneficio en:
– Hipertrofia prostática sintomática. Retención urinaria
– Glaucoma