مجله چشمپزشکی بیناbinajournal.org/article-1-1001-fa.pdf · .$ y " ; = ' =$ # * $...

کیناز Rho هاي مهارکننده -سماییلی آزاده دکتر

171

Rho Kinase Inhibitors as a Novel Treatment for Glaucoma

and Ocular Hypertension

Samaeili A, MD*

Jondishapour University of Medical Sciences, Ahvaz, Iran * Corresponding author: [email protected]

In an elegant example of bench-to-bedside research, a hypothesis that cells in the outflow pathway actively regulate conventional outflow resistance was proposed in the 1990s and systematically pursued, exposing novel cellular and molecular mechanisms of intraocular pressure (IOP) regulation. The critical discovery that pharmacologic manipulation of the cytoskeleton of outflow pathway cells decreased outflow resistance placed a spotlight on the Rho kinase pathway that was known to regulate the cytoskeleton. Ultimately, a search for Rho kinase inhibitors led to the discovery of several molecules of therapeutic interest, leaving us today with 2 new ocular hypotensive agents approved for clinical use: ripasudil in Japan and netarsudil in the United States. These represent members of the first new class of clinically useful ocular hypotensive agents since the US Food and Drug Administration approval of latanoprost in 1996. The development of Rho kinase inhibitors as a class of medications to lower IOP in patients with glaucoma and ocular hypertension represents a triumph in translational research. Rho kinase inhibitors are effective alone or when combined with other known ocular hypotensive medications. They also offer the possibility of neuroprotective activity, a favorable impact on ocular blood flow, and even an antifibrotic effect that may prove useful in conventional glaucoma surgery. Local adverse effects, however, including conjunctival hyperemia, subconjunctival hemorrhages, and cornea verticillata, are common. The development of Rho kinase inhibitors targeted to the cells of the outflow pathway and the retina may allow these agents to have even greater clinical impact. The objectives of this review are to describe the basic science underlying the development of Rho kinase inhibitors as a therapy to lower IOP and to summarize the results of the clinical studies reported to date. The neuroprotective and vasoactive properties of Rho kinase inhibitors as well as the antifibrotic properties of these agents are reviewed in the context of their possible role in the medical and surgical treatment of glaucoma. Keywords: Glaucoma, Ocular HTN, Rho Kinase

Bina J Ophthalmol 2018; 24 (3): 171-188.

چشمی هیپرتانسیونکیناز: درمانی جدید براي گلوکوم و Rhoهاي مهارکننده

دکتر آزاده سماییلی

را معمولبه طور فعال مقاومت در برابر جریان خروجی زاللیه هاي مسیر خروج مبنی بر این که سلول اي فرضیه ،1990در دهه

هاي مولکولی و سلولی جدید در تنظیم فشار چشـم گردیـد. کشـف مکانیسمشد و باعث آشکار شدن کنند، پیشنهاد تنظیم می

هاي مسیر خروجی باعث کاهش مقاومت در برابـر جریـان خروجـی دستکاري فارماکولوژیک ساختار اسکلتی سلولمهم این که

.موجب شد را ،شناخته شده بود که جهت تنظیم سیکلواسکتالکیناز Rhoمسیر بهتوجهی ،شود می

امـروزه مـا دو عامـل جدیـد .شـد منجـر چندین مولکول درمانی کشفکیناز به Rhoها در نهایت جستجو براي مهارکننده

در ژاپـن و (Ripasodil)ریپاسـودیل را در اختیـار داریـم. اند، کاهنده فشار چشم که براي استفاده بالینی مورد تایید قرار گرفته

Netarsodi کـاهش فشـار چشـم جهـت ینی بـال براي استفاده ،ها اعضا معرفی شده از اولین کالس جدید در ایاالت متحده. این

. اند بوده 1996در سال FDAپروست توسط نوتایید التا با زمانهمباشند که می

Dow

nloa

ded

from

bin

ajou

rnal

.org

at 5

:20

+04

30 o

n S

unda

y Ju

ne 1

3th

2021

http://binajournal.org/article-1-1001-fa.html

)1398 (بهار 3 شماره -24 دوره -بینا پزشکی چشم مجله

172

در بیمـاران مبـتال بـه (IOP)فشـار چشـم کیناز به عنوان یک کالس دارویی براي کـاهش Rhoهاي مهارکننده دست یافتن به

در تحقیقات است. موفقیت ، )(OHTNهیپرتانسیون چشمی و گلوکوم

هـا باشـند. آن مـوثر مـی کاهنده فشـار چشـم کیناز به تنهایی یا در ترکیب با سایر داروهاي شناخته شده Rhoهاي مهارکننده

، تاثیر مطلـوب بـر جریـان خـون چشـم و حتـی اثـر ضـدفیبروزي کـه در )نوروپروتکتیو(عصب از ظتفحامخاصیت همچنین

ملتحمـه، )هیپرمـی پرخـونی ( باشند، را دارند. بـا ایـن حـال عـوارض موضـعی، از جملـه هاي معمول گلوکوم مفید می جراحی

زاللیـه و جمسیر خـرو هاي کیناز سلول Rhoهاي اي شایع هستند. مهارکننده قرنیه Verticillataاي و اي زیر ملتحمهه ریزي خون

تري شوند. اهداف ایـن بررسـی عبارتنـد از توصـیف علـوم پایـه بیش اتد و ممکن است باعث تاثیرنده را هدف قرار می شبکیه

و خالصه نتایج مطالعات بالینی که تـا بـه )IOPفشار چشم (کیناز به عنوان درمانی جهت کاهش Rhoهاي اي مهارکننده زمینه

فیبروتیـک، بـه آنتـی ویژگـی طور کیناز و همین Rhoهاي دهنامروز گزارش شده است. خواص نوروپروتکتیو و وازواکتیو مهارکن

شوند. ها در درمان طبی و جراحی گلوکوم بررسی می عنوان نقش احتمالی آن

کیناز Rho -هایپرتانسیون چشمی -گلوکوم کلمات کلیدي:

171-188 :3، شماره 24؛ دوره 1398پزشکی بینا مجله چشم.

ایران -اهواز -دانشگاه علوم پزشکی جندي شاپور -فلوشیپ گلوکوم(e-mail: [email protected])

دانشگاه علوم پزشکی جندي شاپور -اهواز

مقدمه

ایجاد که با است هاي اپتیک گروهی از نوروپاتی شامل ،گلوکوم

ــب ــره در عص ــاییحف ــلول وپپآو (Excavation) بین ــوز س ــاي ت ه

باشد می همراه ،و به دنبال آن کاهش دید (RGC) شبکیهگانگلیونی و چنـدعاملی اي آن هاي پاتوفیزیولوژیک زمینـه اگرچه مکانیسم .1

خطـر مهمـی جهـت ایجـاد و عامـل ،فشـار چشـم انه است، گچند

باشد. تنها تداخل درمـانی کـه جهـت کـاهش پیشرفت بیماري می

فشـار باشد، کـاهش سرعت پیشرفت گلوکوم اثبات شده و موثر می

است. چشم

چشم است ایجاد شده در ، سطحی از فشارفشار داخل چشمی

تولید و در اتـاق خلفـی مژگانی دیکه در آن مایع زاللیه توسط زوا

: Conventionalمعمـول ( کند و بـا خـروج از مسـیر جریان پیدا می

ــال ــال شــلم، وریــدهاي اکئــوس و کان هــاي شــبکه ترابکــوالر، کان

ــع ــده جم ــیر )کنن ــیرهاي : unconventional( غیرمعمولو مس مس

توانـد می فشار چشمشود. اسکلرال و یووئوورتکس) متعادل می یووه

کـاهش مقاومـت در مسـیر خـروج ،با کاهش میزان تولیـد زاللیـه

معمول و یا افزایش خروج از مسیر غیرمعمول کاهش پیدا کند.

، همراه با گلوکوم زاویه باز اولیه، به دلیل افـزایش IOPافزایش

شود. درمان طبـی مقاومت در برابر خروج زاللیه از چشم ایجاد می

IOPبـا کشـف پیلوکـارپین جهـت کـاهش 1875گلوکوم از سال

هـاي مردمـک ماننـد کننـده تنـگ شروع شد. پیلوکـارپین و سـایر

شـدن ه کشـید و مژگـانی انقبـاض عضـالت با Eserineکارباکول و

کاهش مقاومت خروجی ،باز شدن کانال شلم باعثشبکه ترابکوالر

ـ .دنشـو می IOP پایین آمدنو ه کـار بـردن پیلوکـارپین و سـایر ب

از ر درمان گلوکوم با عوارض چشـمگیري دهاي مردمک کننده تنگ

پاسم تطابق در افراد جوان، تشـدید در شـروع کاتاراکـت، اس جمله

و جداشـدگی شـبکیه اجسام مژگـانی و هاي عنبیه تشکیل کیست

باشد. می همراه

معرفـی شـد و 1930در سـال IOPنفرین جهـت کـاهش اپی

هـاي هـا آگونیسـت . آنگردیـد وفرین جـایگزین بعدها توسط دیپی

غیراختصاصـی آلفــا آدرنرژیــک هسـتند و باعــث کــاهش مقاومــت

نیست. شده ها دقیقاً شناخته شوند. اگرچه مکانیسم آن خروجی می

هــر دو بــا عــوارض جــانبی از جملــه بلفاروکنژنکتیویــت همراهــی

ایـن گـروه دارویـی را از اسـتفاده ،داشتند. عوارض جانبی مختلف

مدت محدود کرد. طوالنی براي

1970به ویژه تیمولول در سال ،هاي بتاآدرنرژیک آنتاگونیست

معرفـی IOPجهت کاهش ترشح زاللیه در داخل چشـم و کـاهش

دید. این دارو موفق بود و توسط اکثر بیماران بـه خـوبی تحمـل گر

شد. می

هاي هاي کربنیک انهیدراز موضعی و آگونیست مهارکنندهبعدها

کـه آدرنرژیک (بریمونیدین و آپراکلونیدین) معرفـی شـدند 2آلفا

. شوند میمیزان تولید زاللیه در چشم موجب کاهش

پروســـت، اولـــین آنـــالوگ نوتولیـــد التا 1990در ســـال

(حـدود IOP، که به شکل بالینی جهت کـاهش Fپروستاگلندین

(یـووه که از طریق مسـیر دوم گردید درصد) مفید بود، معرفی 30

کرد. خروج زاللیه عمل می اسکلرال)

Dow

nloa

ded

from

bin

ajou

rnal

.org

at 5

:20

+04

30 o

n S

unda

y Ju

ne 1

3th

2021



173

در بزرگساالن، بیشتر حجـم مـایع زاللیـه از طبیعی تحت شرایط

درصد به طور میـانگین 15


174

باعـث تنظـیم مورفولـوژي سـلولی، شده وفعالیت اینتگرین، فعال

، حرکــت، )پرولیفراســیونازدیــاد ســلولی ( ، (تقــارن) پالریتــی

چسبندگی، سیتوکنیز و اپوپتوز طی انقباض عضالت صاف و بقـاي

Neurite elongation ند.وش می

ــانواده ن ــا، Rho ،Rho-kinase مایشــگرهاي خ 2Rockو 1Rockه

سـرین/ ترئـونین کینـاز هسـتند هـایی از ایزوفرم 2این باشند. می

Rho) 1. )فسفات ترکیـب شـده بـا پـروتیین انوزین تريوگRock و

2Rock شامل طیفی ازTerminal kinas N هـاي است که پـروتیین

-Rhoو به دنبال آن ناحیه پـیچ خـورده بـا کرده هدف را فسفریله

binding یک دامنه شبیه ساختارPleckstrin و در نمایـد مـی ایجاد

،Cبه سمت انتهاي Cysteineخودمهاري غنی از یک دامنه ،نهایت

کنـد فعالیت کیناز را از طریق ارتباطات بین مولکولی محـدود مـی

.46و49)1(تصویر

هـاي . چپ: اثر متقابل داخل مولکـولی از لـوپ Rhokinasشماتیکی از -1تصویر

Rhoدارنـد. راسـت: مهارکننده خودکار که مولکول را در حالت غیرفعال نگه مـی

در نتیجـه وگـردد، شـود فعـال مـی فسفات ترکیب می زمانی که با گوانوزین تري

نـه دام اثرات تنظیمی منفی بین شود، ایجاد میخورده ناحیه پیچی که بین اتصال

منجـر بـه فعـال شـدن آنـزیم رود و بـین مـی از C-Terminal کاتالیتیک و ناحیه

گردد. می

1Rock 2وRock ــد ــابهی دارن ــاختمان مش ــا ،س ــد 65ب درص

کـه ي،دامنـه کینـاز در نوع درصد 87و در ساختار کلی همسانی

توانند هدف یکسانی را فعال نمایند دهد هر دو ایزوفرم می نشان می

هـا بـه هـاي آن در حالی که در برخی اثـرات متفـاوت هسـتند. ژن

) قـرار 24P2( 2) و 1/11q18( 18هـاي ترتیب بـر روي کرومـوزم

1در تصـویر Rhoتوسـط Rho-kinaseدارند. مکانیسم فعال شدن

ترکیـب Rho kinasتوانـد بـا نی میزما Rhoنشان داده شده است.

فسفات فعال شده باشد. شود که توسط گرانوزین تري

شامل آراشـیدونیک Rho kinasهاي مستقل براي کننده سایر فعال

Sphingosyl phosphoryl)اسید، اسفینگوسـیل فسـفوریل کـولین

choline) باشند. و اپوپتوزیس می

Rho ي هدف ها کیناز، تعدادي از پروتیینDownstrean پایین)

(زنجیره سبک میوزین) MLCچنین کند. هم دست) را فسفوریله می

کند و اکتین را تحریک می -را فسفوریله کرده و اثر متقابل میوزین

هـا را پـیش گیري استرس فایبرهـا و چسـبندگی کـانونی آن شکل

را Lin-11/IS1-1/mec3 kinasچنـین هـم Rho kinase. 44و48برد می

را Cofilin-mediated actin filamentکند و جداسـازي فسفریله می

هاي اکتین، مقاومـت نماید که باعث افزایش تراکم فیالمان مهار می

گردد. و پایداري می

مریزاسـیون هـا شـامل دپلـی Rho kinasتاثیرات ساختاري دیگـر

هاي حدواسط و متعادل کـردن دینامیـک میکروتوبـوالر و فیالمنت

ها شـرایط انقباضـی و Rho kinasهاست. از این طریق والریتی آنپ

دهنـد و هـا را افـزایش مـی ها به ویژه کورتکس سلول سختی سلول

هایی کـه درگیـر حرکـت و فرآیندهاي گوناگون سلولی، به ویژه آن

.47،49و54کنند انقباض عضالت صاف هستند را تنظیم می

Rho-kinaseهاي مهارکننده

هــا کینــاز تــاثیرات مختلفــی دارنــد. آن Rhoهــاي ننــدهمهارک

توانند جریان خون را از طریق شـل (ریلکـس) کـردن عضـالت می

صاف جدار عروقی و گشادشدن عـروق (وازودیالتاسـیون) افـزایش

دهند و در سطح چشم، باعث ایجاد پرخونی (هیپرمی) شوند. ایـن

هـاجمی و چنـین فعالیـت ضـدتومور دارنـد و فعالیـت ت داروها هـم

کند که احتمـاالً بـه علـت هاي تومور را مهار می متاستاتیک سلول

هـاي باشد. مهارکننده کاهش حرکت و کم شدن تقسیم سلولی می

Rho-kinase ــون ــیون آکس ــی از دژنراس ــوگیري م ــا جل ــد و ه کنن

تر اثرات شناخته شده کنند. بیش ها را تسریع می رژنراسیون آکسون

باشـد. مـی 2Rhockو 1Rockها بر روي کیناز Rhoهاي مهارکننده

ــن ــودیل ( ای ــامل فاس ــروه ش ــان HA-1077گ ــت درم ــه جه ) ک

وازواسپاسم عروق مغـزي (سـربرال) در ژاپـن و چـین تاییـد شـده

که جهت درمان گلوکوم تاییـد Rho kinasو دو مهارکننده 60است

، که آنالوگ فلورینه شده K(61-115اند عبارتند از ریپاسودیل ( شده

تر و فعالیت انتخابی جهـت مهـار باشد اما قدرت بیش فاسودیل می

Rho kinaseــن 62- 64 ــتفاده در ژاپ ــراي اس ــوز ب دارد و داراي مج

ایزوکینولین آمیـد -)، یک آمینوAR-13324باشد و نتارسودیل ( می

است که جهت استفاده در امریکـا تاییـد شـده AR-12286شبیه

تري دارد. ت بیشولی قدر

ــده ــر مهارکنن ــاي دیگ ــق Rho-kinaseه ــه از طری و 1Rockک

2Rock کننـد عبارتنـد از عمل مـیA269962GSK ،0076-AMA ،

39983-Y ،536-Wf ،1152-H ،27632-Y ،B-772077-SB ،

Dow

nloa

ded

from

bin

ajou

rnal

.org

at 5

:20

+04

30 o

n S

unda

y Ju

ne 1

3th

2021



175

407899-SAR 1447و-RKI65 -49 ــازگی تنهــا مهارکننــده ــه ت و ب

ــی ــام 2Rockاختصاص ــه ن ــناخKD49-025ب ــت. ، ش ــده اس ته ش

. فعالیـت 66شـوند مـی Rho-kinaseچنین باعث مهار ها هم استاتین

Rho-kinaseهـاي مربـوط بـه سـاخت کلسـترول ها نیازمند واسطه

ها) با این فرآیند هاي کلسترول، (استاتین باشد و فعالیت کاهنده می

هـا باعـث کـاهش اسـتاتین نشان داده شـده کـه .46- 67تداخل دارد

انسـان بعـد از مـرگ مقاومت در مسـیر خـروج زاللیـه، در چشـم

در انگلسـتان Population based. در یک مطالعه وسیع 68شوند می

بـا ارتبـاطی ،به طور مستقل استفاده از استاتین نشان داده شد که

.69ه استبعد از استفاده از بتابلوکرها نداشت IOPکاهش

در کــاهش مقاومــت Rho-kinaseهـاي ننــدهنقـش مهارک

جریان خروجی زاللیه

ــاران Kaufman، 1977در ســال ــه 70و همک ــد ک ، نشــان دادن

باشد کـه مریزه کننده اکتین می ، یک عامل د پلیBسیتوچاالزین

در برابر خـروج زاللیـه باعث کاهش مقاومت برگشتشکل قابل به

شود. این نکته موجب شد که نقش احتمالی سیکلواسکلتون در می

خروجـی تعیین جریان خروجی زاللیه مطرح شود. کاهش مقاومت

. با 71هاي کانال شلم همراه است با افزایش تراکم منافذي در سلول

، بـراي تولیـد این که منافـذ موجـود در دیـواره داخلـی انـدوتلیوم

مقاومت قابل توجه در برابر جریان، بـیش از حـد بـزرگ و متعـدد

، در بـین ایـن funnelingهستند، تداخالت هیدرودینامیک به نـام

منافذ و ماتریکس خارج سلولی در بافت همبنـد ژوکسـتاکانالیکولر

وجود دارند که تراکم منافذ موجود در دیـواره داخلـی را بـه علـت

در برابـر جریـان زاللیـه تبـدیل کـرده ت مقاومتکننده جه تعیین

.73است

ــت ــق باف ــه از طری ــایع زاللی ــه م ــانی ک ــاده زم ــه شــکل س ب

ژوکستاکانالیکولر با فشار به سمت قیف در حال عبور یا بـه شـکل

همگرا به سمت منافذ وسیع در اندوتلیوم دیواره داخلی کانال شلم

طور چشمگیري باعث در حرکت است، این جریان غیریکنواخت، به

شود. افزایش مقاومت در برابر خروج می

هاي کانال شـلم بـا افـزایش سلول stiffnessکاهش سختی یا

تعداد این منافذ و در نتیجه کاهش مقاومت در برابر خروج جریـان

. 74زاللیه همراه است

شواهد بیشتري که نشان دهد عوامل موثر بـر سیکلواسـکلتال

توانند مقاومت در برابر خـروج زاللیـه را تغییـر دهنـد، توسـط می

Kaufman وGeiger .ارایه شده است

، سـهولت Latrunculin A , Bمریزه کننـده اکتـین، عوامل دپلی

و همراه با افـزایش تـراکم 41و42دهند جریان خروجی را افزایش می

چنین جداشدگی انـدوتلیوم منافذ در اندوتلیوم دیواره داخلی و هم

. 75باشند دیواره داخلی از بافت همبند ژوکستاکانالیکوالر می

7-H یک مشتق فعـال سیکلواسـکلتالisoquinoline sulfonamide

-Rhoاست که فعالیـت فسفوریالسـیون انـواعی از کینازهـا شـامل

kinase را مسدود نموده، باعث مهار انقبـاض سـلولی و القـا شـل و

باعـث کـاهش H-7شـود. هـا مـی آزاد (ریالکس) شدن کلی سلول

.40،43و77گردد ها در برابر خروج زاللیه می پذیر مقاومت برگشت

Sabanay با به کـار بـردن 78و همکارانColloidal glob نشـان

لیـه را در ناحیـه دیـواره داخلـی ، الگوي جریـان زال H-7دادند که

و کـاهش مقاومــت خروجــی تغییــر funnelingمطـابق بــا کــاهش

دهد. می

که جهـت تـاثیر بـر Rho-kinaseاولین مهارکننده اختصاصی

و Y-27632جریـان خروجـی زاللیــه مـورد بررســی قـرار گرفــت،

Fasudil سـاختار اسـکلتی توجهی بر روي بود. این عامل اثرات قابل

هاي کانال شلم داشت و باعث کاهش تراکم بکه ترابکوالر و سلولش

). ایـن عوامـل بـه طـور 3و 2شـد (تصـاویر هاي اکتین مـی رشته

هـاي انوکلئـه شـده و توجهی سهولت خروج زاللیـه در چشـم قابل

دهنـد، در حـالی کـه انـدوتلیوم هاي زنده را افـزایش مـی خرگوش

. سـایر 80- 82گذارند باقی می و دست نخورده intateدیواره داخلی را

ــده ــاي مهارکننــ ، Rho-kinase )0076-A 39983Y ،1152-Hهــ

Netarsudil 12286و-AR نیز باعث کاهش چشمگیر مقاومـت در (

و کـم شـدن 83هاي خوك بعد از مـرگ برابر خروج زاللیه در چشم

IOP حـداکثر 84- 88شـوند هـا مـی هاي زنـده و میمـون در خرگوش .

درصـد 65بـه حـدود IOPکاهش در مقاومت جریـان خروجـی و

دیـده Unconventionرسد. هیچ اثري بر روي جریـان خروجـی می

.85و89نشده است

منفـی متصـل دامنـه حاوي هاي آدنوویروسی که حامل تزریق

بعـد از هستند، به داخل چشم انسـان Rho kinase درRho شده به

.90را کاهش می دهند (outflow) مسیر خروجیدر مرگ، مقاومت

ها بـه طـور چشـمگیري MLC kinaseزمانی که نشان داده شد

شوند و هیچ اثري باعث کاهش مقاومت در برابر جریان خروجی می

ــر ــانب ــد و Unconventional جری ــاهش 1152Hندارن ــث ک باع

، هـاي تزریـق شـده در شبکه ترابکوالر چشـم MLCفسفوریله شدن

مـوثر . عوامـل 83و91تر ثابت شـد ها بیشRho Kinase نقش شود، یم

Cofilinو LIMو MLC kinaseمثــل Rho kinaseدر مســیر دیگــر

.44شوند انسان، بیان می TMهمگی در

Dow

nloa

ded

from

bin

ajou

rnal

.org

at 5

:20

+04

30 o

n S

unda

y Ju

ne 1

3th

2021



176

باعث القا تغییراتی در تخریب فیبرهاي تحت کشش اکتین Y-27632 -2تصویر

گردد. در شبکه ترابکوالر کشت شده می

(قرمز) توسط فاسودیل در مقایسه با بافرهاي سالین F -تخریب اکتین -3تصویر

هاي تحت دقیقه. فاسودیل باعث کاهش فیبرها و باندل 60و 30 بعد از(کنترل)

شود. کشش اکتین می

را بیـان 1Rockو 2Rockهاي شبکه ترابکوالر هر دو نوع سلول

به این ترتیب شواهد تنظیم اسـکلتی مقاومـت جریـان .45کنند می

باشد، همانطور که پتانسیل تغییر ایـن تنظـیم بـا خروجی قوي می

وجــود دارد. تعــدادي از Rho kinaseهــاي اســتفاده از مهارکننــده

سازوکارها، نظراتی در مورد این کـه چگونـه تغییـر سیکلواسـکتال

دهند بیان کرده است. در برابر خروج را تغییر توانند مقاومت می

هاي کانال شلم، مقاومت در برابر جریان خروجی سختی سلول

ها به تشکیل منافذ تعدیل زاللیه را از طریق تغییر تمایل این سلول

.74،92و93کند می

تـري جهـت تري دارند، توانایی بـیش هایی که سختی کم سلول

و کـاهش funnelingتشکیل منفذ دارند، بنابراین باعث کاهش اثر

شوند. یک نظریه مرتبط این است مقاومت در برابر خروج زاللیه می

هاي کانـال شـلم منجـر بـه که تغییراتی در ساختار اسکلتی سلول

ــبندگی ــی در چس ــدن تغییرات ــال) و آزاد ش ــعی (فوک ــاي موض ه

شـده و باعـث JCTهـاي کانـال شـلم و هاي بین سلول چسبندگی

و کـاهش میـزان اثـر JCTاهایی در گشاد شدن (وسیع شدن) فضـ

funneling 44،78،80،94و96شود می .

هاي تجربی زیادي دارند. ممکن ها پشتیبان هر دوي این نظریه

شدن عضـالت relaxاز طریق Rho kinaseهاي است که مهارکننده

. 97شوند ، باعث کاهش مقاومت در برابر خروج زاللیه TM صاف در

هـا) بـا هاي مردمک (میوتیک کننده و سایر تنگ اگرچه پیلوکارپین

انقباض عضالت مژگانی و کشیده شدن شبکه ترابکـوالر در نهایـت

باعث باز شدن کانال شلم و کاهش مقاومت در برابر خـروج زاللیـه

نیست. relaxationکه این مکانیسم 6- 8شوند می

Thieme مـک هاي مرد کننده بیان کردند که تنگ 97و همکاران

شـوند و ایـن خاصـیت TMهـاي ممکن است باعث انقباض سـلول

تواند اثر متقـابلی بـر روي مقاومـت جریـان خروجـی ناشـی از می

که به Aceclidineانقباض عضالت مژگانی داشته باشد. با این حال،

شود در مقایسه بـا طور انحصاري باعث انقباض شبکه ترابکوالر می

ــارپین، ــیش IOPپیلوک ــا را ب ــر ک ــیت ــد هش م و Camras. 98ده

دریافتند که سفتی و سختی محدوده شـبکه ترابکـوالر 99همکاران

هـاي مبـتال بـه گلوکـوم انسـان بعـد از مـرگ، بـه طـور در چشم

یابـد و ایـن هـاي طبیعـی کـاهش مـی چشمگیري نسبت به چشم

اند. اي داشته هاي مبتال به گلوکوم، مقاومت افزایش یافته چشم

-Rhoهاي اثرات چشمی مهارکننده در رابطه با مطالعات بالینی

kinaseها

هـاي نوع از مهارکننـده 4نتایج حاصل از مطالعات بالینی براي

Rho-kinase 34،35،105و109ها در مقاالت چاپ شده اسـت .Ripasudil ،

12286-AR104 -102 ،1656-SNJ101 -100 وNetarsudil113 -110 همه ،

، 1دارنـد. جـدول 1Rockو 2Rockز این مـوارد فعالیـت ترکیبـی ا

کارآزمایی بالینی تهیه کرده است. 3و 2اي از فاز خالصه

1556 -SNJ 39983(قبالً به عنوان -Y شده) شناخته می

ارایه شد و اولین Osaka(ژاپن) و Senjuتوسط شرکت دارویی

بـود IOPدر مطالعات بالینی جهت کاهش Rho kinaseمهارکننده

مـوثرتر بـود. در Rho kinaseبـراي مهـار Y-27632بـار از 30که

مطالعــات حیــوانی، تجــویز موضــعی آن باعــث کــاهش زیــادي در

Dow

nloa

ded

from

bin

ajou

rnal

.org

at 5

:20

+04

30 o

n S

unda

y Ju

ne 1

3th

2021



177

مطالعه، اثربخشـی 1. فاز 85- 114شد IOPمقاومت جریان خروجی و

در افراد سالم بعد از vehicleو ایمنی اثرات کاهش فشار چشم را با

روز (یک یا دو بار در روز) مقایسه کرد. 7تجویز یک قطره به مدت

شـد، ساعت بعد از چکاندن قطره ایجاد می IOP ،4کاهش حداکثر

1/0متر جیوه با باالترین غلظت دارویی تسـت شـده ( میلی 2/1±3

درصد).

ا در هیپرمی (پرخونی) ملتحمه در همه بیماران دیـده شـد امـ

ساعت بعد از تجویز قطره برطرف گردیـد. فـاز 24تر بیماران، بیش

تـا SNJ )1/00-1656هـاي شاهد، سایر غلظت -دو مطالعه دارونما

OHTNو POAGروز در بیماران مبـتال بـه 7درصد) را براي 03/0

22در مقایسه با دارونمـا از حـدود IOPارزیابی کرد. کاهش نسبی

ساعت بعـد از تجـویز mmHg 5/3-3 )2متر جیوه، به میزان میلی

متر جیوه (قبل از تجویز دوز صبحگاهی) میلی 2دوز صبحگاهی) و

درصـد از 60بود. پرخونی خفیف تـا متوسـط ملتحمـه در تقریبـاً

بعد از موارد رخ داد. یک مورد دچار اختالل کارکرد کبد گردید که

. 101قطع دارو، برطرف شد، اگرچه جزییات دیگري گزارش نشد

AR-12286 (Bedminster Towinship, NJ) این دارو توسط شرکت دارویی

Aerieــالگري مجموعــه ــا غرب ــولین آمیــدهاي ، ب اي از آمینوایزوکین

محلول در آب، براي پیدا کردن مواردي که هم پایدار باشند و هـم

. فاز 115هاي شبکیه ترابکوالر تاثیر بگذارند، ارایه شد سلولبر شکل

روز، 8درصـد بـراي AR 5/0-12286مطالعه در افراد طبیعـی، 1

، نشـان داد. mmHg 7را با میانگین کـاهش IOPکاهش چشمگیر

هرچند عوارض جانبی مکرري از جمله پرخونی ملتحمـه، تحریـک

.103داشتچشمی، افزایش ترشح اشک و تاري دید وجود

کارآزمایی بـالینی در 3شاهد فاز -تر دارونما یک مطالعه بزرگ

در AR-12286جهـت ارزیـابی OHTNو POAGبیماران مبتال بـه

ــراي یــک دوره 25/0تــر ( یــک غلظــت کــم اي هفتــه 3درصــد) ب

در مقایسـه بـا mmHg 5/4نشاندهنده حداکثر کاهش فشار تقریباً

عارضه جانبی، پرخونی ملتحمـه گـزارش ترین . شایع1و2دارونما بود

درصد بیماران بروز کرد. 60شد که تقریباً در

12286-AR توسط شـرکتAerie ،بـراي اسـتفاده در گلوکـوم

توسط این شـرکت ارایـه شـد Netarsudilچنین معرفی گردید. هم

تري داشت. که طول اثر طوالنی

Ripasudol )115 -K(

(Glanatec, Kowa, Co. Ltd, Aichi, Japan) Ripasudil در ژاپن

، تاییــد شــد. 2014در ســپتامبر OHTNجهــت درمــان گلوکــوم و

ــانی ــتیتوي درم ــط انس ــدرات توس ــد هی ــودیل هیدروکلرای ریپاس

D. Western کشـف شـد(Aichi, Japan) و توسـط شـرکتKowa

ــوم و ــان گلوک ــت درم ــاز اول و دوم OHTNجه ــد. ف ــه گردی ارای

ساعته، ثابت کـرد 24هاي بالینی و نیز یک دوره مطالعه کارآزمایی

، غلظـت مـوثر و (BID)درصـد دو بـار در روز 4/0که ریپاسـودیل

4/0. محلـول 105و107دارد OHTNمناسبی بـراي درمـان گلوکـوم و

سـاعت 2 متـر جیـوه میلـی 2-4/4را به طور میانگین IOPدرصد،

، در OHTNاز چکاندن قطره در بیماران مبـتال بـه گلوکـوم یـا پس

آورد و این کاهش چشمگیر فشار بـراي مقایسه با دارونما پایین می

یک ساله و open-labelیابد. یک مطالعه ساعت ادامه می 7حداقل

متر جیـوه از میـزان میلی 6/2را حدود IOPاي، کاهش غیرمقایسه

یـا POAGدر حداکثر اثر دارو در بیماران مترجیوه میلی 7/3پایه تا

OHTN دارویی (مونوتراپی) با ریپاسودیل هفته درمان تک 52بعد از

>پایـه IOPدر گروهی از بیماران بـا IOP. کاهش 109گزارش نمود

متـر میلـی 8/4متر جیوه در ابتـدا و میلی 2/3متر جیوه، میلی 21

جیوه در حداکثر اثر بود.

هاي بالینی، ماهیت موقتی و وابسته به دوز پرخـونی کارآزمایی

. یـک مطالعـه 105- 107ملتحمه مرتبط با اسـتفاده دارو را نشـان داد

اختصاصی جهت بررسی طول دوره زمانی پرخونی ملتحمه ناشی از

دقیقـه بعـد از 15ریپاسودیل طراحی شد و حـداکثر شـدت را در

نین نشان داد که برگشت تـدریجی چ چکاندن قطره نشان داد، هم

. مطالعـه 117شـود دقیقـه ایجـاد مـی 120آن به حالت پایه بعد از

ماه مـورد 12ي که به مدت درصد افراد 69دردیگري نشان داد که

، اثرات باقی مانده بود.بررسی قرار گرفته بودند

درصد و کونژنکتیویت 21درصد، بلفاریت 76پرخونی ملتحمه

ترین عوارض جانبی همـراه بـا درمـان بـا درصد، شایع 20آلرژیک

ریپاسودیل به تنهایی بودند. تعـداد زیـادي از مـوارد کنژنکتیویـت

شوند و به همین هفته بعد از شروع درمان، ایجاد می 12آلرژیک از

شــدند. از دلیـل در کارآزمـایی بـالینی اولیــه، تشـخیص داده نمـی

ــوان ــه عن ــدا ب ــودیل ابت ــه ریپاس ــایی ک ــی آنج ــک داروي کمک ی

(Adjunctive) در ترکیب با داروهاي خط اول به کار برده شد، فـاز

شـاهد، -بالینی دارو هفته) بود. کارآزمایی 8مدت ( مطالعه، کوتاه 3

BIDدرصـد 4/0 ، ریپاسودیلIOP جهت ارزیابی اثر اضافی کاهش

در QDدرصـد 005/0یا التانوپروسـت BIDدرصد 5/0با تیمولول

. 108، طراحی شدOHTNیا POAGبیماران با

Dow

nloa

ded

from

bin

ajou

rnal

.org

at 5

:20

+04

30 o

n S

unda

y Ju

ne 1

3th

2021



178

Rho-kinaseهاي کارآزمایی بالینی مهارکننده 3و 2اي از فاز خالصه -1جدول پیشنهادات عوارض جانبی شایع (mmHg (SDاثربخشی (mmHg (SDپایه IOP داورها (تعداد) متر جیوه) پایه (میلی IOPتشخیص و طول دوره درمان طراحی مطالعه مطالعه

1656 -SNJ

2فاز

Inoue )2015(101

چند مرکز

دوسوکور

کنترل - پالسبو

درصد) POAG )37 روز 7

OHTN )63 (درصد

31


179

در گــروه IOPدرمـان بـا ریپاسـودیل باعــث کـاهش میـانگین

6/1متر جیوه در ابتدا و میلی 9/0تیمولول گردید. اثر اضافی حدود

اثر بود. در گروه التانوپروسـت، تفـاوت اوج زمان متر جیوه در میلی

چشمگیري در مقایسه با دارونما طـی درمـان دیـده نشـد ولـی در

متـر جیـوه میلـی 4/1حدود IOPتر حداکثر اثر، باعث کاهش بیش

-درصد از افراد در گـروه تیمولـول 65گردید. پرخونی ملتحمه در

یل رخ ریپاسـود -درصد افراد گـروه التانوپروسـت 56ریپاسودیل و

و 6هاي دارونما به ترتیب حـدود داد. در حالی که بروز آن در گروه

درصد بود. 9

اي و یــک مطالعــه غیرمقایســه 33و118نگــر دو مطالعــه گذشــته

ــایج را بعــد از کوچــک آینــده ــاه گــزارش 35 12و 34 3نگــر، نت م

و درمان کمکی با ریپاسودیل را در بیماران ژاپنـی کـه 34و35کردند

ها نشان دادند داکثر درمان دارویی بودند، بررسی کردند. آنروي ح

15-16متـر جیـوه و تقریبـاً میلـی 1/3تـا 6/2از IOPکه کاهش

میزان پایه بود.نسبت به درصد

در IOPاي در کاهش نگر، اثر اضافه در یکی از مطالعات گذشته

نگــر اســتفاده از حاصــل نشــد. در دو مطالعــه گذشــته NTGگــروه

همراه بـا یووییـت، ایمـن OHTNدر IOPریپاسودیل جهت کاهش

(safe) هاي طراحی مطالعه، باعث اختالل در . محدودیت119و120بود

گـزارش شـده در دو مطالعـه IOPتفسیر نتایج مربوط بـه کـاهش

گردید.

)13324 -AR (Netarsudil

Rhopressa ) از کمپانیAerie یک مهارکننـده ،(Rho-kinase و

ترانسـپورتر اسـت کـه توسـط نفـرین چنین مهارکننده نور اپـی هم

هاي دارویی از مهارکننده دستهبه عنوان یک Aerieشرکت دارویی

amino-isoquinoline amid جهت 2017در اواخر سال و ها معرفی

شد. طول مدت اثـر آن تایید FDAتوسط ،آمریکادرمان گلوکوم در

. ایـن دارو بـا سـایر 64باشـد تـر مـی طـوالنی 12286ARنسبت بـه

که نه فقط باعث کاهش استمتفاوت Rho-kinaseهاي مهارکننده

IOP 88و 121شـود در حیوانات از طریق کاهش مقاومت خروجی می ،

و 88و121هـا شـده تولیـد زاللیـه در میمـون م شـدن بلکه باعـث کـ

هـا و اسکلرا در خرگـوش چنین باعث کاهش فشار وریدهاي اپی هم

.122و123گردد میسایر حیوانات

-Rhoهـاي ، بـراي سـایر مهارکننـده IOPمکانیسم آخر کاهش

kinase نفـرین گزارش نشده است و ممکن است با فعالیـت نـوراپی

28کارآزمـایی بـالینی یـک .86ترانسپورتر نتارسودیل مرتبط باشد

اثرات کاهندگی فشار چشـمی نتارسـودیل دو سوکورروزه تصادفی

التانوپروسـت درصد روزانه و 02/0درصد روزانه، نتارسودیل 01/0

IOPبا میـزان POAGیا OHTNدرصد روزانه را در بیماران 005/0

متر جیوه مقایسـه کـرد. میـانگین میلی 36تر از کم پایه

IOP ًمتر جیوه بـود میلی 5/25پایه تقریبادر روز IOPکـاهش .110

ــاهش در روز ،28 ــزان ک ــبیه می ــاردهم ش 8/6و 7/5، 5/5و چه

02/0درصـد، 01/0متر جیـوه بـه ترتیـب بـراي نتارسـودیل میلی

بـود. هـیچ غلظتـی از نتارسـودیل بـه انـدازه التانوپروستدرصد و

درصـد بـراي اخـتالف 95دامنه اطمینان التانوپروست مفید نبود (

متر جیوه). میلی IOP ،5/1میانگین

متر میلی 26تر یا مساوي پایه کم IOPدر آن گروه از بیماران با

02/0 جیوه، اثرات هیپوتانسیو چشمی نتارسودیل از لحاظ آمـاري،

نبود. بنابراین نتارسودیل به نسـبت در التانوپروستتر از کم درصد

علـت بـه کـه احتمـاالً اسـت تر، مفیدتر یه پایینپا IOPبیماران با

پرخونی باشد. اسکلرال می توانایی آن در کاهش فشار وریدهاي اپی

درصـد 15و 57 ،52در بود،تر به صورت خفیف ملتحمه که بیش

. داددرصد و التانوپروسـت رخ 02/0، 01/0به ترتیب با نتارسودیل

درصـد در 5 ملتحمـه خونریزي زیر درصد و 6ریزش افزایش اشک

.شددو گروه نتارسودیل گزارش

3هاي موازي، گروه با ،یف، تصادکارآزمایی بالینی دو سوکوردو

ــول چشــمی نتارســودیل ــرات محل ــه 02/0ماهــه، اث درصــد روزان

)2Rocket- 1Rocket ) 2) یا دو بـار در روزRocket( بـا تیمولـول را

بـا OHTNو POAGدرصد دو بار در روز در بیماران مبـتال بـه 5/0

IOP متر جیوه بعـد از میلی 27 پایهwash out مقایسـه

تر، از نتایج اولیـه در پایه کم IOP. تمرکز بر روي بیماران با 113کرد

سـه یمقارا التانوپروسـت که نتارسـودیل و کارآزمایی بالینی 2فاز

ــد. ــت آم ــه دس ــرد، ب ــک 1Rocketدر ک ــل ی از post hocتحلی

متـر میلـی 25تـر از پایـه کـم IOPهاي بیماران با حداکثر زیرگروه

مطالعه مورد جیوه، همراه با نتایج نهایی پروتکل براي کل جمعیت

گزارش گردید.

، زیرگروهی 2Rocketجمعیت موردنظر از پیش تعیین شده در

متر جیوه بودند. نتارسودیل میلی 25تر از پایه کم IOPاز بیماران با

تر از تیمولول ندارد اگر حد باالي فاصله اطمینان اختالف اثرات کم

و mmHg 5/1تیمولول) در تمـام نقـاط -بین دو گروه (نتارسودیل

noninferiority ي این معیارهـا باشد. mmHg1 ها زمان تر بیش در

پایـه IOPدر افرادي که حداکثر ،مطالعههر دو در براي نتارسودیل

اگر چه در .در نظر گرفته شدمتر جیوه بود، میلی 25تر از ها کم آن

در مورد نتارسودیل برقرار نبود.این معیارها ROCKET 1مطالعه

Dow

nloa

ded

from

bin

ajou

rnal

.org

at 5

:20

+04

30 o

n S

unda

y Ju

ne 1

3th

2021



180

علـت عـوارض ناخواسـته در بخـش بـه نتارسـودیل بادرمان

درصـد در 10-12کـه ،قطع شد توجهی از افراد مورد مطالعه قابل

درصد در گروه نتارسـودیل دو بـار در 30گروه نتارسودیل روزانه و

ملتحمـه در مـی درصد در گروه تیمولـول رخ داد. هیپر 1-2روز و

درصد براي 59درصد از بیماران براي نتارسودیل روزانه و 53-50

درصـد در 8-10ده دو بار در روز نتارسـودیل در مقایسـه بـا ااستف

نندگان تیمولول گزارش شد. مصرف ک

ماهه مطالعه، پایدار باقی 3در طول دوره پرخونی بروز و شدت

درصـد صفر و 17 ،درصد 15تا 3/13ریزي ملتحمه در ماند. خون

از بیمــاران بــه ترتیــب در گــروه روزانــه نتارســودیل، روزي دو بــار

ریزي ملتحمـه بـه صـورت خوننتارسودیل و تیمولول گزارش شد.

.113شـده اسـت لیمبـال توصـیف میکروهموراژهاي پـري و کوچک

ودیل دیـده شـد، اي به طور اولیه در گروه نتارس ورتیسیالتاي قرنیه

ان اردرصد بیم 15و 9در که بود 13تا 2 هاي هفته شروع آن بین

گـزارش گردیـد و در BDو نتارسـودیل QDنتارسـودیل هـاي گروه

درصد بود. 1گروهی که تیمولول دریافت کرده بودند، زیر

ه مــواردي بــود کـه بــا اســتفاده از تظـاهرات ورتیســیالتا شـبی

، ایـن 124شـد مـی دیـده آمیـودارون داروهاي سیستمیک بـه ویـژه

تواند در بیماران مبتال به گلوکوم، حـایز اهمیـت باشـد، میموضوع

کانتراسـت بـه علـت حساسیتدرجاتی از کاهش داراي ها زیرا آن

ک از این یحدت بینایی با هیچ .باشند میاي اپتیک نوروپاتی زمینه

گیـرد و بعـد از قطـع دارو، جانبی تحـت تـاثیر قـرار نمـی ض رعوا

شود. بهبودي حاصل می

جهت ارزیابی نتارسودیل به عنوان یک عامل کمکی در ترکیب

حی شـد ااي طر روزه 28تصادفی کارآزمایی بالینی با التانوپروست،

درصـد) بـا 02/0تـا 01/0که ترکیب ثابت نتارسودیل (با غلظـت

درصد را به صورت یک بار در روز ارزیابی کرد. 005/0 التانوپروست

درصـد 02/0فرمول ترکیبی با یک غلظـت میانگین اثر روزانه این

متر میل 6/2تر بود، نتارسودیل از هر کدام از داروها به تنهایی بیش

ــل نتارســودیل و ــوه در مقاب ــی 9/1جی ــل میل ــوه در مقاب ــر جی مت

.112التانوپروست (در هر کدام به صورت یک بار در روز)

ــدار ــب پای ــودیل و 02/0ترکی ــد نتارس ــد 005/0درص درص

) Aerie) (شرکت دارویی Roclatan )324PGتانوپروست به عنوان ال

کارآزمـایی بـالینی شود. این ترکیب در دو فـاز بـزرگ شناخته می

شود، اما در منتشر می Aerieشود و نتایج توسط شرکت ارزیابی می

بیماران به طور تصـادفی در گـروه .125چاپ نشده استحال حاضر

005/0 التانوپروستدرصد) و 02/0درمان ترکیبی نتارسودیل ( )1

نتارسودیل )3درصد روزانه یا 005/0 التانوپروست) 2و QDدرصد

روزانـه در گـروه IOPمیـانگین درصد روزانـه قـرار گرفتنـد. 02/0

6/1( التانوپروسـت تـر از درمان ترکیبی بـه طـور چشـمگیري کـم

مـاه 12متر جیوه)، بعد از میلی 3/2متر جیوه) و نتارسودیل ( میلی

6درمـان ناشـی از عـوارض جـانبی تقریبـاً قطعمیزان درمان بود.

درصد طـی 20درصد در گروه درمان ترکیبی طی سه ماه و تقریباً

12و 3درصد در 2ماه، در مقایسه با گروه التانوپروست تقریباً 12

مـوارد مشـابه ها میزان آنکه دادانواع عوارض جانبی رخ ماه بود.

. )2(جدول مشاهده شده در مطالعات قبلی با نتارسودیل بود

): بیماران با حساسیت و ممنوعیت نسبت به Rhopressaو Roclatanماهه ( 1Mercury 12کارآزمایی بالینی 3عوارض جانبی فاز -2جدول

.125از مطالعه حذف شدند التانوپروست

التانوپروستدرصد، 02/0نتارسودیل درصد در هر گروه) 5>عوارض جانبی (

)243درصد روزانه ( 005/0

درصد 02/0نتارسودیل

)243روازنه (

درصد 005/0 التانوپروست

)237روزانه (

پرخونی ملتحمه

ریزي ملتحمه خون

ورتیسیالتاي قرنیه

خارش چشم

اي کراتیت نقطه

ریزش افزایش اشک

کاهش حدت بینایی

تاري دید

درد در ناحیه چکاندن قطره

درصد) 63( 150

درصد) 13( 31

درصد) 6/17( 42

درصد) 3/11( 27

درصد) 5( 12

درصد) 1/7( 17

درصد) 5/5( 13

درصد) 6/4( 11

درصد) 1/23( 55

درصد) 4/51( 125

درصد) 1/18( 44

درصد) 6/13( 33

درصد) 1/9( 22

درصد) 4/7( 18

درصد) 2/8( 20

درصد) 3/5( 13

درصد) 2/6( 15

درصد) 7/24( 60

درصد) 9/21( 52

درصد) 3/1( 3

0

درصد) 3/1( 3

درصد) 2/4( 10

درصد) 4/0( 1

درصد) 5/2( 6

درصد) 3/1( 3

درصد) 6/7( 18

Dow

nloa

ded

from

bin

ajou

rnal

.org

at 5

:20

+04

30 o

n S

unda

y Ju

ne 1

3th

2021



181

هاي بالینی سایر کارآزمایی

، مورد مطالعه و NlPو POAGبیمار با 4چشم از 4فاسودیل در

متر جیـوه و میـزان میلی 5/53±4/3 پایه IOPآزمایش قرار گرفت.

. 126متـر جیـوه بـود میلـی 8-9سـاعت، 4تـا 2، طـی IOPکاهش

ــایی ــورد کارآزمـ ــالینی در مـ ــاي بـ و AmA ،907-ATS-0076هـ

117548-INS هـا هنـوز منتشـر اند ولـی نتـایج آن نیز کامل شده

نشده است.

هاي بالینی اي از کارآزمایی خالصه

کـــه در ایـــن Rho-kinaseهـــاي هـــیچ یـــک از مهارکننـــده

هاي بالینی آزمایش شده بودند، بهتـر از عوامـل بـه کـار کارآزمایی

نبودند. این عوامـل جدیـد IOPهاي برده شده در خط اول کاهنده

شـود ترین کاربردشان به صورت کمکی است زیـرا تصـور مـی بیش

ها به طور اولیه، کـاهش مقاومـت جریـان هاي فعالیت آن مکانیسم

اي نسبت به سـایر عوامـل خروجی زاللیه باشد و بنابراین اثر اضافه

استفاده شده در درمانگاه با مکانیسـم تولیـد زاللیـه یـا خـروج از

ربخشـی اضـافه ریپاسـودیل در کـاهش مسیر غیرمرسوم را دارد. اث

IOP شـود، شـبیه اضـافه کـردن هنگامی که به تیمولول اضافه می

بریمونیدین یا دروزوالمید است، هر چند که اساسـاً بـروز پرخـونی

.106،127و129تر بوده است ملتحمه با ریپاسودیل بیش

شـود باعـث کـاهش اضـافه مـی PGAنتارسودیل زمانی که بـه

گـردد، کـه ایـن متر جیوه مـی میلی 2تقریباً به میزان IOPاضافی

باشد. ها میPGAمیزان مشابه اثر سایر عوامل اضافه شده معمول به

ــاالتر ــا نتارســودیل ب ــوارض جــانبی ب ــروز ع ــزان ب اگرچــه می

هـاي در مـدل Preclinical. این واقعیـت کـه مطالعـات 30و112است

هاي سبت به کارآزمایین IOPتري در کاهش حیوانی اثربخشی بیش

اند، شاید به دلیل غلظت باالتر داروهاي بالینی در انسان نشان داده

هـاي انسـانی به کار رفته در مطالعـات حیـوانی نسـبت بـه نمونـه

هـایی در تواند نتیجـه وجـود ناهنجـاري چنین می . هم103و180باشد

مسیر جریان خروجی در تعدادي از بیماران مبـتال بـه گلوکـوم یـا

OHTN ــخ ــدم پاس ــث ع ــت باع ــن اس ــه ممک ــد ک ــه باش ــویی ب گ

ها شود.Rho-kinaseهاي مهارکننده

هاي صـاف ماهیچهکردن relaxبا Rho-kinaseهاي مهارکننده

ریـزي زیـر ملتحمـه و احتمـاالً خـون پرخونی بروز منجر به ،عروق

اي ریـزي زیـر ملتحمـه . خـون انـد اي در این مطالعات شده ملتحمه

هـاي درمـان شـده بـا هـا و میمـون اي قبالً نیـز در خرگـوش نقطه

.85گزارش شده بود Y -39983مثل Rho-kinaseهاي مهارکننده

بلفاریـت، کونژنکتیویــت دیگـر تـرین عـوارض جـانبی از شـایع

. ایـن موضـوع تـوان نـام بـرد را مـی ي قرنیـه تاالیو ورتیس آلرژیک

توجه است که تعداد زیادي از بیماران، مطالعات بـالینی را بـه قابل

کننـد. سـواالت بسـیاري راجـع بـه دلیل عوارض جانبی ترك مـی

مطـرح شـده بـالین سهولت استفاده از این عوامل براي کـاربرد در

اي شـده هـا، کنترااندیکاسـیون شـناخته نگرانی. با وجود این است

رسودیل و یا هیچ تداخلی با سایر جهت استفاده از ریپاسودیل یا نتا

داروها شناخته نشده است.

شبکیهبر روي Rho-kinaseهاي اثرات مهارکننده

کاهش مطلوب با وجود در تعدادي از بیماران مبتال به گلوکوم،

IOP، هاي مکانیسمرود احتمال مییابد که بیماري ادامه میتشدید

کنند. به بیماري نقش مهمی ایفا، در فرآیند IOPدیگري مستقل از

هاي نوروپروتکتیو براي درمان گلوکوم مطرح همین دلیل استراتژي

هـــاي در انـــواعی از بیمـــاري Rho-kinaseشـــوند. فعالیـــت مـــی

اند و تعداد زیادي از مطالعات، فعالیت نورودژنراتیو، نشان داده شده

. 131انـد دهرا ارزیـابی کـر Rho-kinaseهاي نوروپروتکتیو مهارکننده

شواهد زیادي نیز وجود دارد که به اهمیت جریان خون چشمی در

در POAG. بـه ویـژه در مقـاالت مربـوط بـه 132دنگلوکوم اشاره دار

.133تر پایه کم IOPبیماران با

افـزایش در Rho-kinaseهـاي جایی کـه اثـر مهارکننـده از آن

رفت اپتیـک ، باعث کند شدن پیش55اند جریان خون شناخته شده

ها در شوند که به دلیل فعالیت مستقیم آن میگلوکوماتوز نوروپاتی

.باشد می بیناییو عصب شبکیهرسانی خونافزایش

هاRCGنوتروپروتکتیو

هـا RGCهاي ال آکسوننهاي نورو ، محل اولیه آسیبPOAGدر

هـاي در سطح المینا کریبروزا در نظر گرفته شـده اسـت. سـیگنال

Rho-kinase ونال مهــم و ســپایــداري و دژنراســیون آک ،در توســعه

ها بخشی از طریق تنظیم بسیاري از . نقش آن134باشند میبحرانی

ــزا ــاختارياج ــون س ــا آکس ــا ش ــوبر ه ــین، میکروت ــا لمل اکت و ه

بـه هاي بینابینی و همین طـور از طریـق تنظـیم التهـاب فیالمنت

. توانـایی 135شـود اعمال می r-KBفعال شدن فاکتور نوکلئار هواسط

ژنره شدن، هنگامی کـه رهاي سیستم اعصاب مرکزي براي آکسون

بــه علــت حضــور بخشــیبیننــد، محــدود اســت کــه آســیب مــی

هاست. نآ یلخارج سلودر محیط هاي رشد مهارکننده

Rho130کند هاي رشد خارج سلولی را مهار می ، این مهارکننده .

رشـد نوریـت و Y-27632نشان داده شد کـه Invitroدر مطالعات

ــونر ــیون اکس ــاي ژنراس ــک ه ــزي را تحری ــاب مرک ــتم اعص سیس

Dow

nloa

ded

from

bin

ajou

rnal

.org

at 5

:20

+04

30 o

n S

unda

y Ju

ne 1

3th

2021



182

جایی که میکروگلیاها بـراي تنظـیم آکسـوژنز، از . از آن137کند می

ایـن موضـوع کـه ،134کننـد استفاده می Rho-kinaseهاي سیگنال

دهـد، افزایش مـی را ها ژنراسیون آکسونر ،Rho-kinaseمهارکننده

ممکن است جز مهمـی از یـک اسـتراتژي نکته این . عجیب نیست

ا نورورژنراتیو در درمان گلوکوم باشد. (اگرچـه آنچـه ینوروپروتکتیو

هـا، بـا سـیگنال که باید مشخص شود این است که آیا مهار مسـیر

در نورون ثانویه مناسب تداخل دارد؟)ها هدف قراردادن آکسون

در چشــم Rho-kinaseهــاي فعالیــت نورپروتکتیــو مهارکننــده

نشان داده شده است. درمان با فاسودیل در زمانی کـه جداشـدگی

، بـا کـاهش داشـته هاي خـوکی وجـود یاتروژنیک شبکیه در مدل

ــدهدژنراســیون ــوري ( گیرن و حفــظ نســبی )فتورســپتورهاهــاي ن

هـا هـم فعالیـت استاتین .138همراه بود Rod-biporalهاي سیناپس

تی ناشـی از گلوکومـات کـه سـی نوروپروتکتیو بـر علیـه اگزوتوکسی

باشــد، مــی Rho-kinaseویژگــی احتمــالی مــرتبط بــا اثــر مهــاري

هـاي آسـیب دیـده ژنراسیون آکسونر 1656SNJ .139و140اند داشته

RGC141کرد می تشدیدهاي بالغ را ها در عصب اپتیک گربه.

هـایی از عصـب نوروپروتکتیو را در مدل تریپاسودیل نیز فعالی

. در یکـی از ایـن 62- 142اپتیک آسیب دیده در جوندگان نشـان داد

ژنراسـیون رهـا و RGCمطالعات، نتارسـودیل موضـعی، میـزان بقـا

ونال را افزایش داد.ساک

هدف انتهـایی در 2کیناز، LIMکاهش فسفوریالسیون کوفیلین و

هـاي گلیـال عصـب اپتیـک ها و سلولRGCدر Rho-kinaseمسیر

در سـر عصـب Rho A. افـزایش چشـمگیر سـطح 142مشاهده شـد

شـاهد در مقایسـه بـا گـروه مبتال به گلوکوم هاي اپتیک، در چشم

Age matched، یافـــت شـــد کـــه از نقـــش احتمـــالیRho در

تر . تحقیقات بیش143کند حمایت میمبتال به گلوکوم هاي نوروپاتی

، بـراي مشـخص کـردن در انسانهاي بالینی به ویژه در کارآزمایی

گلوکـوم محافظـت عصـبی این که آیا این عوامل نقش درمـانی در

باشد. نیاز میمورد دارند، IOPوراي اثر کاهندگی

جریان خون چشم

دهنـد کـه می نشانمطالعات بزرگ و وسیع براساس جمعیت،

تر با شیوع گلوکـوم مـرتبط فشار پرفیوژن کم وجریان خون چشم

بیمـاري تشـدید رفت گلوکـوم و خطر براي پیشعامل است و یک

. هــر دو فشــار ســر عصــب اپتیــک و گــردش خــون 144- 145اســت

هسـتند و )اتوریگوالسـیون خـودتنظیمی ( موضوعاتی از اي، شبکیه

غیرطبیعی در بیماران خودتنظیمی برخی از تحقیقات، شواهدي از

تري دارنـد، پایه کم IOPهایی که سطح به ویژه آن POAG مبتال به

براي بهبـود جریـان خـون عصـب اقداماتی . 143گزارش کرده است

، ممکن اسـت در درمـان گلوکـوم مفیـد باشـند و شبکیهاپتیک و

را به عنوان هدف Rho-kinaseهاي مربوط به سیگنال ،ي نیزدشواه

در SNJ-1656انــد. تجــویز موضــعی درمــانی پیشــنهاد کــرده

را بـه طـور چشـمگیري بیناییها، جریان خون سر عصب خرگوش

چنـین نشـان داد ها هم مطالعات در خرگوش .146افزایش داده است

ناشی از بیناییکه انقباض عروقی و کاهش جریان خون سر عصب

NG-Nitro-L-arginine ،1متیل استرET توان بـا افرین را می یا فنیل

NG-Nitro-L-arginine methylester،ETتجویز موضعی فاسـودیل (

) یا ریپاسودیل (فنیل افـرین) کـاهش داد کـه باعـث کـاهش در 1

.146- 148شـود هـا مـی RGCو از بین رفتن بیناییسر عصب نگکاپی

Ohta مژگـانی شـریان ی ازنشان دادنـد کـه قطعـات 148و همکاران

در یـک محـیط پـر از پتاسـیم ex vivoدر کـه هـا خلفی خرگوش

precontracted دوز طور وابسته بـه ریپاسودیل به درمانبا ،بودند

relax همـــین پدیـــده را بـــا دیگـــري شـــدند. مطالعـــه مشـــابه

نشـان SNJ-1656و Y-27632مثـل Rho-kinaseهاي مهارکننده

.149داد

انسان و گاو به طور شبکیههاي سایر مطالعات بر روي آرتریول

به طور ،کرد که وازودیالتاسیون ناشی از آدنوزین مشخصجداگانه

-Rhoدر حالی کـه فعالیـت است نسبی به واسطه نیتریک اکساید

kinase 1باعث افزایش تون میوژنیک عروقی و انقباض ناشی ازET

را Rho-kinaseهـاي اي که اثر مهارکننـده هنوز مطالعه .150شود می

د، گزارش باشمشخص کرده انسان بر روي جریان خون چشمی در

کـه چنـین دهنـد مـی نشده اسـت و نتـایج توصـیف شـده نشـان

مطالعـات اخیـر در مطالعاتی ممکن اسـت ضـروري باشـد. اگرچـه

151و152اسـت بـوده کاهش شدید فشارخون شبانه با گلوکوم مرتبط

بتوانند جریان خـون Rho-kinaseهاي بنابراین اگر حتی مهارکننده

چشمی در انسان را بهبود بخشند، باز هم مشخص نیست که ایـن

جریان خـون شـبانه شدید آور کاهش اثر جهت غلبه بر اثرات زیان

کافی باشد.

بـر روي اسـکارهاي Rho-kinaseتاثیر مهارکننـده هـاي

هاي گلوکوم ملتحمه بعد از جراحی

ــی ــومی و جراح ــه ترابکولکت ــوم از جمل ــوم گلوک ــاي مرس ه

هاي شانت، با ایجاد یک مسیر مسـتقیم بـراي زاللیـه بـین جراحی

IOP، باعـث کـاهش )سـاب کـونژ زیرملتحمه (اتاق قدامی و فضاي

روز شـدید ها، ایجاد فیبـ ترین علت شکست جراحی شوند. شایع می

TGF B. شـود مـی کونژ بوده که باعث محدودیت جریان زاللیه ساب

Dow

nloa

ded

from

bin

ajou

rnal

.org

at 5

:20

+04

30 o

n S

unda

y Ju

ne 1

3th

2021



183

از هـاي بعـد یک سیتوکین مهـم در تنظـیم فرآینـد تـرمیم زخـم

. 154باشد می هاي گلوکوم جراحی و ایجاد اسکار در جراحی

هاي تنـون انسـان، نشـان از فیبروبالست in vitroدر مطالعات

باعث فعالیت سریع آبشار وابسـته بـه TGF Bداده شد که درمان با

Rho شود که شامل انقباض سـلولی، تغییـرات سیکلواسـکلتال، می

ســلولی و متعاقــب آن تمــایز )فوکــالموضــعی (هــاي چســبندگی

α هاي میوفیبروبالسـت بـه واسـط افـزایش اکتـین تاخیري سلول

، بالكY-27632ها توسط درمان . این پاسخشود می عضالنی صاف

با ریپاسودیل، نتـایج مشـابهی را در In vitro. مطالعات 155دنشو می

αهاي ملتحمه انسان با توجه به مهار افـزایش اکتـین فیبروبالست

. مطالعـات بعـدي در 156نشـان داد TGFBبه عضالنی صاف وابسته

هـا از ترابکولکتـومی، نشـان داد کـه خرگـوش In vivo هـاي مـدل

27632-Y157 526158وAMAO158 نتایج و ،outcome را جراحـی

در بیماران بعد از جراحـی بخشند. در طول دوره پیگیري می بهبود

انقبـاض تـدریجی و ترابکولکتومی، پزشکان اغلب الگویی از فیبروز

Rho-kinaseهـاي بلب را مشاهده کردنـد. مداخلـه بـا مهارکننـده

تواند از دو طریق به بیماران کمک کنـد. بـه کـار بـردن دارو و می

آهسـته کـردن یـا جلـوگیري از تشـکیل بافـت نیـز و IOPکاهش

تر. اسکاري بیش

گیري نتیجه

درمان طبی نیازمند OHTNگلوکوم یا مبتال به تر بیماران بیش

بـه ،پایـه کـم IOPبسیاري از بیماران با آسیب شدید یا باشند. می

IOP نیـاز هدف خیلی پایین جهت ثابت نگه داشتن فرایند بیماري

IOPوجود تعداد زیادي عوامل کاهنده فشار چشم موجود، با دارند.

شود در برخی بیماران حتی با چندین رژیم درمانی، نیز کنترل نمی

عـالوه بـر باشـد. میکه نیاز به جراحی انسیزیونال با خطرات ذاتی

خیلـی پـایین نیـز دچـار IOPاز بیماران حتی بـا این، تعداد کمی

شوند. این موارد چالشی نیاز بـه پیشرفت بیماري و کاهش دید می

را هـا RGCو محافظـت از IOPدرمانی اضافی جهـت کـاهش موارد

د. از آنجایی که مکانیسم نده مدنظر قرار می ،IOPجداي از کاهش

با سایر داروهاي کاهنـده Rho-kinaseهاي مهارکنندهاولیه فعالیت

شدن مقاومت در برابـر خـروج زاللیـه طبیعی (فشار متفاوت است

هـا، در تک دارویـی از آن که عالوه بر استفاده واریم، امیدباشد) می

گردند. IOP تر بیش همراهی با سایر داروها نیز باعث کاهش

اند، هم بـه صـورت موثر بوده IOPاگرچه این داروها در کاهش

هـا پروسـتاگالندین، و هم همراه با بتابلوکرها و آنـالوگ دارویی تک

پـذیرش هـاي جـدي در مـورد احتمـال ها، نگرانی اثرات جانبی آن

-Rhoهـاي دهـد. مهارکننـده افـزایش مـی ان راها توسط بیمـار آن

kinase د تواننـ اثرات نوروپروتکتیو داشته باشند و مـی ممکن است

کـه دارویـی وجـود موضوع جریان خون چشم را بهبود دهند، این

بلکـه باعـث محافظـت IOPداشته باشد که نه فقط باعث کـاهش

RGC غیروابسته به عوامل ها ازIOP مـرتبط يکه با پیشرفت بیمار

.استآل هستند، گردد، ایده

هـاي محدویتبا وجود Rho-kinaseهاي اولین نسل مهارکننده

هـاي ظهور مهارکننـده ،تر از همه هت درمان موثر بودند. مهمآن ج

Rho-kinase بـراي این داروهـا . جدید در درمان استرویکرد ، یک

هـا کـه هـدف آن Rho-kinaseهـاي توسعه نسل بعدي مهارکننـده

باشند، بـه طـوري کـه شبکیهیا و هاي مسیر خروجی زاللیه سلول

ها حـداکثر اثرات درمانی آنو ها حداقل عوارض جانبی موضعی آن

بـا هاییممکن است استفاده از داروچنین هممفید هستند. گردد،

طـور اثـرات تر فشار چشم و همـین هاي باالتر و کاهش بیش غلظت

.ایجاد شود نیزتر نوروپروتکتیو یا وازواکتیو بیش

منابع

1. Weinreb RN, Aung T, Medeiros FA. The pathophysiology

and treatment of glaucoma: a review. JAMA

2014;311:1901e1911.

2. Johnson M, Erickson K. Mechanisms and routes of

aqueous humor drainage. In: Albert DM, Jakobiec FA, eds.

Principles and Practice of Ophthalmology Philadelphia: WB

Saunders Co.; 2000.

3. Johnson M. What controls aqueous humour outflow

resistance? Exp Eye Res 2006;82:545-557.

4. Grant WM. Clinical measurements of aqueous outflow.

Arch Ophthalmol 1951;46:113-131.

5. Grewe R. Zur Geschichte des Glaukoms. Klin Mbl

Augenheik 1986;188:167e169.

6. Van Buskirk EM. Changes in the facility of aqueous

outflow induced by lens depression and intraocular

pressure in excised human eyes. Am J Ophthalmol

1976;82:736-740.

7. Van Buskirk EM. Anatomic correlates of changing aqueous

outflow facility in excised human eyes. Invest Ophthalmol

Visual Sci 1982;22:625-632.

8. Van Buskirk EM, Grant WM. Lens depression and

aqueous outflow in enucleated primate eyes. Am J

Ophthalmol 1973;72:632-640.

9. Van Buskirk EM. Hazards of medical glaucoma therapy in

the cataract patient. Ophthalmology 1982;89:238-241.

10. Zimmerman TJ, Wheeler TM. Side effects and ways to

avoid them. Ophthalmology 1982;89:76-80.

11. Epstein D. Chandler and Grant’s Glaucoma. 3rd ed.

Philadelphia: Lea & Febiger; 1986:539.

12. Newell F, Ernest J. Ophthalmology, Principles and

Dow

nloa

ded

from

bin

ajou

rnal

.org

at 5

:20

+04

30 o

n S

unda

y Ju

ne 1

3th

2021



184

Concepts. 3rd ed. St. Louis: C.V. Mosby Co; 1974:529.

13. Wandel T, Spinak M. Toxicity of dipivalyl epinephrine.

Ophthalmology 1981;88:259-260.

14. Maren TH. The development of topical carbonic

anhydrase inhibitors. J Glaucoma 1995;4:49-62.

15. MK-507 Clinical Study Group. Long-term glaucoma

treatment with MK-507, dorzolamide, a topical carbonic

anhydrase inhibitor. J Glaucoma 1995;4:6-10.

16. Maus TL, Nau C, Brubaker RF. Comparison of the early

effects of brimonidine and apraclonidine as topical ocular

hypotensive agents. Arch Ophthalmol 1999;117:586-591.

17. Camras CB, Bito LZ, Eakins KE. Reduction of intraocular

pressure by prostaglandins applied topically to the eyes of

conscious rabbits. Invest Ophthalmol Visual Sci 1977;16:1125-

1134.

18. Alm A, Villumsen J. PhXA34, a new potent ocular

hypotensive drug. A study on dose-response relationship

and on aqueous humor dynamics in healthy volunteers.

Arch Ophthalmol 1991;109:1564-1568.

19. Crawford K, Kaufman PL. Pilocarpine antagonizes

prostaglandin F2 alpha-induced ocular hypotension in

monkeys. Evidence for enhancement of uveoscleral

outflow by prostaglandin F2 alpha. Arch Ophthalmol

1987;105:1112-1116.

20. Camras CB, Alm A, Watson P, Stjernschantz J.

Latanoprost, a prostaglandin analog, for glaucoma

therapy. Efficacy and safety after 1 year of treatment in 198

patients. Latanoprost Study Groups. Ophthalmology

1996;103:1916-1924.

21. Bill A, Phillips CI. Uveoscleral drainage of aqueous humor

in human eyes. Exp Eye Res 1971;12:275-281.

22. Johnson M, McLaren JW, Overby DR. Unconventional

aqueous humor outflow: a review. Exp Eye Res

2017;158:94-111.

23. Nau CB, Malihi M, McLaren JW, et al. Circadian variation

of aqueous humor dynamics in older healthy adults. Invest

Ophthalmol Vis Sci 2013;54:7623-7629.

24. Lütjen-Drecoll E, Tamm E. Morphological study of the

anterior segment of cynomolgus monkey eyes following

treatment with prostaglandin F2a. Exp Eye Res 1988;47:761-

769.

25. Toris CB, Camras CB, Yablonski ME. Acute versus chronic

effects of brimonidine on aqueous humor dynamics in

ocular hypertensive patients. Am J Ophthalmol 1999;128:8-

14.

26. Brubaker RF. Targeting outflow facility in glaucoma

management. Surv Ophthalmol 2003;48:S17-S20.

27. Trese MGJ, Lewis AW, Blachley TS, et al. Changing initial

glaucoma medical therapy increases healthcare resource

utilization. J Ocul Pharmacol Ther 2017;33:591-597.

28. Lichter PR, Musch DC, Gillespie BW, et al. Interim clinical

outcomes in the Collaborative Initial Glaucoma Treatment

Study comparing initial treatment randomized to

medications or surgery. Ophthalmology 2001;108:1943-1953.

29. Kass MA, Heuer DK, Higginbotham EJ, et al. The Ocular

Hypertension Treatment Study: a randomized trial

determines that topical ocular hypotensive medication

delays or prevents the onset of primary open-angle

glaucoma. Arch Ophthalmol 2002;120:701-713.

30. Tanna AP, Rademaker AW, Stewart WC, Feldman RM.

Meta-analysis of the efficacy and safety of alpha2-

adrenergic agonists, beta-adrenergic antagonists, and

topical carbonic anhydrase inhibitors with prostaglandin

analogs. Arch Ophthalmol 2010;128:825-833.

31. Liu JH, Medeiros FA, Slight JR, Weinreb RN. Comparing

diurnal and nocturnal effects of brinzolamide and timolol

on intraocular pressure in patients receiving latanoprost

monotherapy. Ophthalmology 2009;116:449-454.

32. Liu JH, Medeiros FA, Slight JR, Weinreb RN. Diurnal and

nocturnal effects of brimonidine monotherapy on

intraocular pressure. Ophthalmology 2010;117:2075e2079.

33. Sato S, Hirooka K, Nitta E, et al. Additive intraocular

pressure lowering effects of the rho kinase inhibitor,

ripasudil in glaucoma patients not able to obtain adequate

control after other maximal tolerated medical therapy.

Adv Ther. 2016;33:1628-1634.

34. Inazaki H, Kobayashi S, Anzai Y, et al. Efficacy of the

additional use of ripasudil, a rho-kinase inhibitor, in

patients with glaucoma inadequately controlled under

maximum medical therapy. J Glaucoma 2017;26:96-100.

35. Inazaki H, Kobayashi S, Anzai Y, et al. One-year efficacy of

adjunctive use of ripasudil, a rho-kinase inhibitor, in

patients with glaucoma inadequately controlled with

maximum medical therapy. Graefes Arch Clin Exp

Ophthalmol 2017;255:2009-2015.

36. Gedde SJ, Herndon LW, Brandt JD, et al. Postoperative

complications in the Tube Versus Trabeculectomy (TVT)

study during five years of follow-up. Am J Ophthalmol

2012;153:804-814.

37. Gulati V, Fan S, Gardner BJ, et al. Mechanism of action of

selective laser trabeculoplasty and predictors of response.

Invest Ophthalmol Vis Sci 2017;58:1462-1468.

38. Bovee CE, Pasquale LR. Evolving surgical interventions in

the treatment of glaucoma. Semin Ophthalmol. 2017;32:91-

95.

39. Kopczynski CC, Epstein DL. Emerging trabecular outflow

drugs. J Ocul Pharmacol Ther. 2014;30:85e87.

40. Tian B, Kaufman P, Volberg T, et al. H-7 disrupts the actin

cytoskeleton and increases outflow facility. Arch

Ophthalmol 1998;116:633-643.

41. Peterson JA, Tian B, Bershadsky AD, et al. Latrunculin-A

increases outflow facility in the monkey. Invest

Ophthalmol Vis Sci. 1999;40:931-941.

42. Peterson JA, Tian B, Geiger B, Kaufman PL. Effect of

latrunculin-B on outflow facility in monkeys. Exp Eye Res

2000;70:307-313.

43. Tian B, Geiger B, Epstein DL, Kaufman PL. Cytoskeletal

involvement in the regulation of aqueous humor outflow.

Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:619-623.

44. Inoue T, Tanihara H. Rho-associated kinase inhibitors: a

novel glaucoma therapy. Prog Retin Eye Res. 2013;37:1-12.

45. Wang J, Liu X, Zhong Y. Rho/Rho-associated kinase

pathway in glaucoma (Review). Int J Oncol 2013;43:1357-

1367.

46. Wang SK, Chang RT. An emerging treatment option for

glaucoma: rho kinase inhibitors. Clin Ophthalmol.

2014;8:883-890.

47. Chircop M. Rho GTPases as regulators of mitosis and

Dow

nloa

ded

from

bin

ajou

rnal

.org

at 5

:20

+04

30 o

n S

unda

y Ju

ne 1

3th

2021



185

cytokinesis in mammalian cells. Small GTPases. 2014;5,

e29770.

48. Mueller BK, Mack H, Teusch N. Rho kinase, a promising

drug target for neurological disorders. Nat Rev Drug Discov

2005;4:387-398.

49. Loirand G. Rho kinases in health and disease: from basic

science to translational research. Pharmacol Rev.

2015;67:1074-1095.

50. Rath N, Olson MF. Rho-associated kinases in

tumorigenesis: re-considering ROCK inhibition for cancer

therapy. EMBO Rep 2012;13:900-908.

51. Huang TY, DerMardirossian C, Bokoch GM. Cofilin

phosphatases and regulation of actin dynamics. Curr Opin

Cell Biol 2006;18:26-31.

52. McCullough BR, Blanchoin L, Martiel J-L, De La Cruz EM.

Cofilin increases the bending flexibility of actin filaments:

implications for severing and cell mechanics. J Mol Biol

2008;381:550-558.

53. Amano M, Nakayama M, Kaibuchi K. Rho-kinase/ROCK:

A key regulator of the cytoskeleton and cell polarity.

Cytoskeleton (Hoboken) 2010;67:545-554.

54. Mizuno Y, Isotani E, Huang J, et al. Myosin light chain

kinase activation and calcium sensitization in smooth

muscle in vivo. Am J Physiol Cell Physiol 2008;295:C358-

C364.

55. Rao VP, Epstein DL. Rho GTPase/Rho kinase inhibition as

a novel target for the treatment of glaucoma. Biodrugs

2007;21:167e177.

56. Tanihara H, Inoue T, Yama

مجله چشمپزشکی بیناbinajournal.org/article-1-1001-fa.pdf · .$ y " ; = *' =$ * # * $...

Documents

مجله چشمپزشکی بیناbinajournal.org/article-1-1001-fa.pdf · .$ y " ; = ' =$ # * $...