uso racional de antiulcerosos en la internación · sci ocurrió con mayor frecuencia en el grupo...

Uso racional de Antiulcerosos en la

Internación

Revisión de la Bibliografía

Eugenia Di LíberoFarmacéutica Clínica

JTP Farmacia Clínica y Asistencial, FFyB - UBAInvestigadora Clínica

Miembro Comisión UAR - SADIServicio de Farmacia - H.I.G.A. “Evita”, Lanús.

Ulceras por estrés

Definiciones

Lesiones inflamatorias superficiales agudas de la mucosa gástrica, inducidas por elevadas demandas fisiológicas

Se evidencia daño a la mucosa a las 24 horas del ingreso a UTI en el 75-100% de los pacientes

Sanan a medida que el estado clínico del paciente mejora

El riesgo de sangrado de estas ulceras ha disminuido del 20-30% en los 70s a 1.5-14% en los 90s. Una estimación razonable derivada de una revisión sistemática

indica que la prevalencia en UTI es sólo del 6% aproximadamente (1- 10%)

Sin embargo la mortalidad por sangrado relacionado al stress en pacientes críticos se acerca al 50%.

Stress Ulcer Prophylaxis in Hospitalized Patients Not in Intensive Care Units. American Journal of Health-System Pharmacy. 2007;64(13):1396-1400

Definición

Sangrado evidente (SE): hematemesis, vómitos en posos de café, melena, o aspirado nasogástricosanguinolento

Sangrado clínicamente importante (SCI): sangrado evidente + uno de los siguientes (sin otra causa aparente: Caída de la TAS o TAD de 20 mmHg o mas dentro de las

24 hs del sangrado

Un aumento de la FC de 20 lpm y una caída de la TAS de 10 mmHg

Una caída en la Hb de por lo menos 2 g/dl en 24 hs o

Transfusión de 2 U de RBC dentro de las 24 hs del sangrado

Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: review of the evidence. Pol Arch Med Wewn. 2012; 122 (3): 107-114

Incidencia

La incidencia de SE es del 5% al 25% en UCI en pacientes SIN profilaxis.

SCI tiene una incidencia del 1.5% al 3.5%.

La mortalidad en los pacientes que sangran es significativamente mayor que en los que no lo hacen (48.5% vs. 9.1%).


Fisiopatología

Varios mecanismos implicados

Pacientes con trauma craneano y quemados: > secreción acida

Pacientes con falla orgánica o sepsis: cambios en mecanismos fisiológicos protectores del TGI

Liberación de mediadores

Reducción del flujo sanguíneo de la mucosa gástrica


Interrogantes

El uso de medicación en este escenario ha sido un tema controversial en el cuidado de pacientes críticos y quedan abiertas ciertas cuestiones para el debate como:

1. ¿Cuáles son los factores de riesgo?

2. ¿Se necesita profilaxis en todos los pacientes?

3. ¿Qué grupo terapéutico es el más eficaz?

4. ¿Existen complicaciones de relevancia asociadas?

1. Factores de riesgo agudos para ulceración por estrés UTI mas uno de los siguientes:

Coagulopatía (plaquetas <50,000 mm3, RIN >1.5, KPTT > dos veces el normal)

ARM >48 horas

UTI mas 2 de los siguientes: Historia de ulcera o sangrado GI en el año previo a la admisión

Glasgow ≤10

Quemaduras >35% del área corporal

Hepatectomia parcial

Múltiple trauma

PeriCx TX en UTI

Injuria medula espinal

Falla hepática

Dos o mas de los siguientes: sepsis, estadía en UTI > a una semana, sangre oculta de duración ≥ 6 días, dosis de corticoides (>250 mg/dia de hidrocortisona)

ASHP therapeutic guidelines on stress ulcer prophylaxis. Am J Health System Pharm 1999; 56:347–379

Uso INAPROPIADO

Diversos trials han demostrado el uso inapropiado de la TSA, en base a las recomendaciones actuales

Se reporta una frecuencia de uso en pacientes clínicos del 26.8 al 71%.

Lo mas frecuentemente indicado son los H2-antagonistas: 44.4 a 73.9% de la TSA

Uso inapropiado: Gullotta et al.: 56% sin adecuada justificación

Parente et al.: 68% indicación inapropiada

Pham et al.: 69% indicación inapropiada

Aun mas notable: ≈50% de la indicación inapropiada era mantenida al alta! A los 3 y 6 meses de seguimiento, 80% y 50% seguían con TSA

sin indicación apropiada


2. Uso fuera de UTI

El uso de TSA para prevención de ulceras por estrés en pacientes clínicos, no está actualmente recomendado ni sostenido por la literatura. Solo 3 estudios direccionan la pregunta: muy mal diseñados

(criterios de inclusión, endpoints, etc.) y muy pequeños.

Se ha vuelto mucho mas común, y múltiples estudios han demostrado el sobreuso de la TSA (hasta un 71% de uso no indicado)

Su uso no esta libre de riesgos. Incremento de costos

Neumonías

Diarrea por C. difficile

Otras (Malabsorción Vit B12, Ca, Mg; Fx de Cadera)

Excepción (?): pacientes similares a UTI


3. Recomendaciones

Anti H2 vs. Placebo:

Cook et al.: metaanálisis de 10 RCT: H2RA superior a placebo en reducir el riesgo de SCI (OR: 0.44, IC 95%: 0.22–0.88).

Metaanalisis:

•Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: review of the evidence. Pol Arch Med Wewn. 2012; 122 (3): 107-114

•Stress Ulcer Prophylaxis in Critically III Patients. Resolving Discordant Meta-analyses. JAMA. 1996;275:308-314

Sangrado

Stress ulcer prophylaxis in the new millennium: A systematic review and meta-analysis.Crit Care Med 2010; 38:000–000

NIH


Mortalidad

Mismos hallazgos en metaanalisis de Cook et al. en comparación anti H2 vs. sucralfato

•Stress ulcer prophylaxis in the new millennium: A systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2010; 38:000–000

•Stress Ulcer Prophylaxis in Critically III Patients. Resolving Discordant Meta-analyses. JAMA. 1996;275:308-314

Nutrición Enteral

Los resultados de este metaanalisis sugieren que en los pacientes que reciben nutrición enteral la TSA NOreduce el riesgo de sangrado

También sugiere que en pacientes con nutrición enteral, la TSA puede aumentar el riesgo de neumonía y de muerte

Estos hallazgos, sin embargo , derivan de solo 3 RCT (2 para mortalidad), y 2 fueron no ciegos La sugerencia de que la profilaxis con H2RA puede ser

dañina en pacientes con nutrición enteral sólo puede ser considerada como preliminar y debe testearse en un estudio diseñado a tal fin


3. Recomendaciones (cont.)

Anti H2 vs. Sucralfato:

Cook et al.: metaanalisis de 4 RCT: NS (OR: 1.28; IC 95%: 0.27–6.11).

RCT, ciego, multicéntrico: 1200 pacientes en ARM: menor riesgo de SCI con ranitidina (1.7% vs. 3.8%; RR: 0.44; IC 95%: 0.21–0.92; P=0.02). NNT: 47.

Mayor riesgo de NIH en pacientes tratados con H2RA: hallazgo consistente en diversos metaanalisis

Anti H2 vs. IBP:

Anti H2 vs. IBP (cont.)

Al remover el trial de Levy disminuye la heterogeneidad

Los FR en este estudios no estuvieron balanceados El promedio de FR fue significativamente mayor en el

grupo H2RA (2.7 vs. 1.9). SCI ocurrió con mayor frecuencia en el grupo

ranitidina (31% vs. 6%). Además resulto una frecuencia de sangrado mayor a la reportada en otros estudios (rango, 0- 16%)

Lo mismo ocurrió con la mortalidad (34% vs. 11.6-15.2%) (34 –35), aún con mayor cantidad de FR

The efficacy and safety of proton pump inhibitors vs histamine-2 receptor antagonists for stress ulcer bleeding prophylaxis among critical care patients: A meta-analysis. Crit Care Med 2010; 38:1197–1205

Anti H2 vs. IBP (cont.)

Sangrado

Proton pump inhibitors vs. histamine 2 receptor antagonists for stress-related mucosal bleedingprophylaxis in critically ill patients: a meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2012 Apr;107(4):507-20

Mortalidad

Estadía en UTI

Discusión

La definición de sangrado varió en los trials incluidos

También fue poco caracterizada las características de la UTI

Se incluyó el estudio de Levy

Se concluye: el uso de IBP para prevenir el sangrado asociado a estrés es superior a la profilaxis con H2RA

No aumento la tasa de NIH

No disminuyó mortalidad

No disminuyó la estadía en UTI Se requiere mayor caracterización usando modelos de

costo efectividad dada la baja incidencia del evento principal evaluado

Proton pump inhibitors vs. histamine 2 receptor antagonists for stress-related mucosal bleedingprophylaxis in critically ill patients: a meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2012 Apr;107(4):507-20

Dosis adecuadas- Costos

Ranitidina 150 mg cada 12 horas VO ($2-6/d)

50 mg cada 6- 8 horas EV o IM ($30-60/d)

Sucralfato 1 gramo (5 ml) cada 6 horas o 2 gramos (10 ml) cada 12 horas VO ($12-15/d)

Omeprazol 20 mg cada día VO en ayunas ($5-11/d)

40 mg cada dia EV ($200-400/d)

Considerar outpatient!!

4. Seguridad

Ningún trial ni metaanalisis ha demostrado un beneficio de la TSA en reducir mortalidad ni la estadía en UTI, ni en comparación con placebo ni entre agentes

Por lo tanto, los interrogantes se ciernen no sólo sobre el efecto de las diferentes estrategias sobre el sangrado, sino también sobre El riesgo de neumonía y, mas recientemente

La incidencia de diarrea por Clostridium difficile


4. Seguridad (cont.)

Un estudio de Dial et al.,analizó el uso de agentes supresores de la acidez y el desarrollo de CDAD. La exposición a TSA, especialemente IBPs, incrementó el

riesgo de CDAD adquirida en la comunidad (RR ajustado para IBP: 2.9; IC 95%: 2.4-3.4, para H2-antagonistas: 2.0; IC 95%: 1.6- 2.7).

Los mismos autores replicaron estos hallazgos en otros 2 diferentes escenarios

Estudios Caso- Control

Un metaanalisis de estudios observacionales y de cohortes asoció el uso de IBP a un incremento del riesgo de fracturas (Am J Med. 2011 June ; 124(6): 519–526)


¿Vía Oral o Endovenoso?

Paciente clínica y hemodinámicamente estable.

Ausencia de factores que puedan afectar una correcta absorción gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea, hipotensión, malabsorción, gastroparesia, síndrome de intestino corto).

Tolerancia para la vía oral (la capacidad de deglución conservada puede no ser necesaria, los pacientes con sonda que no tengan problemas de malabsorción pueden ser candidatos).

Formulación oral disponible.

Buena biodisponibilidad para la vía oral.

Ventajas de la vía oral

Menor costo

Menor necesidad de accesorios y dispositivos

Menor tiempo de preparación de las dosis.

Administración más sencilla y con menor tiempo de dedicación del personal de enfermería.

Proporciona al paciente mayor confort, movilidad e independencia.

Permite acortar la estancia hospitalaria debido a la facilidad para el paciente de continuar el tratamiento oral en su domicilio.

Menor riesgo de complicaciones al disminuir la frecuencia de efectos adversos relacionados con la administración IV (flebitis, infección nosocomial)

Corticoides

No hay datos con respecto a la eficacia del uso profiláctico de anti H2 o IBP para prevenir ulceras inducidas por corticoides, aunque pueden reducir sintomatología.

Dada la extremadamente baja incidencia no se recomienda el uso rutinario de estos agentes para profilaxis.

Corticoides frecuentemente causan sintomas TGI. Raramente causan ulceras pépticas y potencian los efectos ulcerosos de los AINES

El riesgo de ulcera en pacientes que reciben corticoides se incremente con: el uso concurrente de AINES, altas dosis (>1000mg Prednisona-equivalente) o por mas de 30 dias, y con historia previa de úlcera

No se recomienda para uso a corto plazo (NNH ~1000). Conn& Poynard, 1984.

Do corticosteroids cause peptic ulcers? March 2004. Todd May, MD .

Conclusiones

Se debe cuestionar la natural inclinación a prescribir rutinariamente terapia supresora de la acidez

Los beneficios están confinados a pacientes altamente seleccionados, principalmente en el contexto de Cuidados Críticos

Aún allí las ventajas no se han observado sobre la mortalidad, ni la estadía sino sobre episodios de sangradode variable gravedad, por la definición

Incluso en UTI es una patología de muy baja incidencia

Las complicaciones asociadas tienen alto impacto en el sistema de salud y muchas de ellas comienzan a estar bien documentadas

Historia reciente de UP o sangrado GI

IBP con indicación apropiada previo a la admisión

Si

IBP

No

Estratificación del riesgo

ARM o coagulopatía:

profilaxis

OTRO/S: considerar

profilaxis

SIN FR: no dar profilaxis

Qué agente?

Propuesta de Algoritmo

La elección de la droga es dificultosa: Evidencia de calidad moderada sostiene a los IBP por sobre los

H2RA para disminuir el sangrado, sin evidencia de aumento de NIH y sin cambio en la mortalidad

Evidencia de calidad moderada a alta sostiene el uso de H2RA sobre sucralfato para disminuir episodios de sangrado a expensas de un incremento en la NIH

Preferir no incrementar demasiado el ph (y no usar TSA o usar H2RA) en pacientes con bajo riesgo de sangrado, que se alimentan enteralmente, y en escenarios de alto riesgo de NIH y CDAD

En contraste, en presencia y severidad de FR para sangrado, la ausencia de nutrición enteral y escenarios epidemiológicos con baja incidencia de neumonía y CDAD, se puede optar por intervenciones mas vigorosas en cuanto a la alteración del ph.


Uso de antiulcerosos en paciente sintomático

Una situación que amerita el uso de antiulcerosos es la presentación de un paciente sintomático

Dispepsia

ERGE

Ulcera Péptica

Dispepsia

Cambios en el estilo de vida. No se dispone de suficientes estudios que

muestren si existen diferencias entre los anti-H2 y los IBP

Los anti-H2 y los IBP se han mostrado superiores al placebo en la desaparición y/o mejora de los síntomas de la dispepsia funcional.

La estrategia inicial mediante el tratamiento empírico con IBP se ha mostrado eficaz en cuanto a la mejoría de los síntomas (síntomas ulcerosos)

Procinéticos para la dispepsia tipo dismotilidad

Manejo del paciente con dispepsia. Guía de Práctica Clínica. Asociación Española de Gastroenterología, Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria y Centro Cochrane

Iberoamericano. 2003

ERGE

Siempre que sea posible, sustituir los medicamentos que potencialmente empeoran la ERGE.

TLC.

Los antiácidos se pueden utilizar para controlar los episodios leves de pirosis.

El tratamiento del síndrome típico y la esofagitis por reflujo tanto en la fase aguda (dosis estándar) como durante la de mantenimiento (dosis estándar o inferior) deberían ser con IBP.

Los antiH2 son una opción en el tratamiento en el síndrome típico de la ERGE y de la esofagitis por reflujo en su fase aguda (dosis estándar) y de mantenimiento (dosis estándar y/o mitad de dosis).

En los pacientes que no responden a la dosis estándar de IBP es razonable aumentar la dosis y dividirla en dos tomas diarias.

Manejo del paciente con enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Guía de Práctica Clínica. Asociación Española de Gastroenterología, Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria y

Centro Cochrane Iberoamericano. 2007.

Ulcera péptica

Testear Helicobacter Pylori, según indicación

Tratar en consecuencia

Manejo con anti H2, IBP o sucralfato

Manejo del paciente con dispepsia. Guía de Práctica Clínica. Asociación Española de Gastroenterología, Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria y Centro Cochrane

Iberoamericano. 2003

Ulceras inducidas por AINEs

AINEs

Efectos adversos se han caracterizado en tres grupos:

1) síntomas leves, como dispepsia, pirosis, nausea, vómitos y dolor abdominal;

2) lesiones identificadas endoscópicamente como úlceras o erosiones en la mucosa gástrica; y

3) complicaciones GI críticas, como úlcera perforada o sangrado profuso que requiere admisión hospitalaria

Fisiopatología

1) el potencial directo, o tópico, irritante sobre el epitelio gástrico

2) la inhibición de la síntesis de mediadores (prostaglandinas) protectoras del TGI

El último mecanismo parece ser el mas importante con respecto al desarrollo de complicaciones

Factores de riesgo

Conocidos Historia previa de ulceración GI

Anticoagulación concomitante o coagulopatia

Edad > 60 años

Corticoides concomitantes

AINES a dosis altas

Uso concomitante de bifosfonatos

Uso concomitante de IRSS

Potenciales Duración de la terapia con AINES

Presencia de dispepsia

Infeccion por Helicobacter pylori

AR

Riesgo de Sangrado

Alto riesgo Historia de úlcera complicada, especialmente reciente

Múltiples factores de riesgo

Moderado riesgo (1-2 FR)

Edad > 65 años

Alta dosis de AINE

Historia de úlcera no complicada

Uso concurrente de AAS, ACO o corticoides

Bajo riesgo Sin FR

Considerar riesgo CV en la elección del AINE

•Guidelines for Prevention of NSAID-Related Ulcer Complications. Am J Gastroenterol 2009; 104:728 – 738•Recomendaciones para una prescripción segura de antiinflamatorios no esteroideos. (SER-SEC-AEG.

Reumatol Clin. 2014;10(2):68–84

Opciones farmacológicas

Misoprostol

IBP (ASTRONAUT)

Antagonistas H2 (solo duodeno)

Inhibidores de la COX-2 (efectos CV y se logra mismo riesgo sumando IBP al aine no selectivo)

Casos prácticos

Caso 1

Paciente ♀, 62 años, internada en sala general con Dx de Celulitis

ANT: DBT- FA- ACO

Labo: 40.5- 12- 120000- 13000

RIN: 2.3; Cr: 0.95; Glu: 125. Resto laboratorio S/P

Indicación: AMS 1.5 g c/6 horas

TMS (80/400) 2 ampollas c/12 horas

HGT pre DAMC

Acenocumarol 2 mg c/dia

Meprednisona 30 mg c/dia

Carvedilol 12.5 mg c/12 horas

Indica protección gástrica? Por qué? Cuál?

Caso 2

Paciente ♂, 66 años, paciente ambulatorio con Dx de AR

ANT: AR- HTA- DLP

Labo: 40.5- 12.5- 180000- 9000; Cr: 0.95.

Indicación: AAS 100 mg cada dia

Atorvastatina 10 mg cada dia

Enalapril 10 mg cada 12 horas

Metotrexato 15 mg semanales

Naproxeno 500 mg cada 12 horas

Meprednisona 10 mg cada dia


Caso 3

Paciente ♂, 46 años, paciente ambulatorio con Dxde LES

ANT: LES

Labo: 40.5- 12.5- 180000- 9000; Cr: 0.95.

Indicación: Meprednisona 20 mg cada dia Calcio + Vit D (1000/800) cada dia Hidroxicloroquina 400 mg cada dia


Mismo paciente refiere pirosis al interrogatorio

Usted que hace?

Caso 4

Paciente ♀, 56 años, internada en terapia intensiva con Dx de NAC

ANT: HTA, IRC. P= 70 kg

Labo: 40.5- 12- 120000- 13000

Cr: 1.3. Resto laboratorio S/P

Indicación: AMS 1.5 g c/6 horas EV Heparina 5000 UI c/12 horas SC Hidrocortisona 100 mg c/6 horas EV Enalapril 10 mg c/12 horas VO


1. Factores de riesgo agudos para ulceración por estrés UTI mas uno de los siguientes:

Coagulopatía (plaquetas <50,000 mm3, RIN >1.5, KPTT > dos veces el normal)

ARM >48 horas

UTI mas 2 de los siguientes: Historia de ulcera o sangrado GI en el año previo a la admisión

Glasgow ≤10

Quemaduras >35% del área corporal

Hepatectomia parcial

Múltiple trauma

PeriCx TX en UTI

Injuria medula espinal

Falla hepática

Dos o mas de los siguientes: sepsis, estadía en UTI > a una semana, sangre oculta de duración ≥ 6 días, dosis de corticoides (>250 mg/dia de hidrocortisona)

ASHP therapeutic guidelines on stress ulcer prophylaxis. Am J Health System Pharm 1999; 56:347–379

Conclusiones

La incidencia de sangrado por ulceras por estrés es MUY bajo

No hay evidencia concluyente para la profilaxis de ulceras por estrés para pacientes en sala, si bien se pueden sopesar FR y definir consensos

Sí existen directivas mas claras para pacientes que reciben AINES y para pacientes que presentan sintomatologia

Los agentes utilizados no son inofensivos!

Bibliografía

Do corticosteroids cause peptic ulcers? Todd May, MD.

Stress Ulcer Prophylaxis in Hospitalized Patients Not in Intensive Care Units

Rebekah R. Arthur Grube; D. Byron May. American Journal of Health-System Pharmacy

Stress Ulcer Prophylaxis in Non-Critically Ill Patients: Less May Be More. Timothy B. Gardner, M.D, and Douglas J. Robertson, M.D., M.P.H. Am J Gastroenterol 2006;101:2206–2208

ASHP therapeutic guidelines on stress ulcer prophylaxis. Am J Health-Sys Pharm 1999; 56:347-79.

Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. N Engl J Med 1994; 330:377-81.

Stress Ulcer Prophylaxis in Critically III Patients. Resolving Discordant Meta-analyses. JAMA. 1996;275:308-314

Update on Stress Ulcer Prophylaxis in Critically Ill Patients. Mitchell J. Spirtand Sandra Stanley. Crit Care Nurse. 2006;26: 18-28

The Role of Gastroprotection in Patients on NSAID Therapy. Randolph V. Fugit, PharmD, BCPS. A. Mark Fendrick, MD.

uso racional de antiulcerosos en la internación · sci ocurrió con mayor frecuencia en el grupo...

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