Universidad Autónoma

Metropolitana

DIVISIÓN DE CIENCIAS BIOLÓGICAS Y DE LA SALUD

PROTOCOLO DE INVESTIGACIÓN:

Elaboración de tabletas de clorhidrato de Ranitidina

Trimestre No. 8

Evaluación experimental de medicamentos

PROFESORA: Ma. De Lourdes Garzón Serra

EQUIPO No. 1:

Bonilla Avelar Dulce María

Hernández Díaz Sandra

Nicolat Cruz Ma. Cristina

Ruiz Hernández Jacqueline

Salinas Ocampo Carlos

Febrero 2009

OBJETIVO GENERAL

Desarrollar una formulación para la elaboración de tabletas de Clorhidrato de Ranitidina por el método de granulación húmeda que cumpla con las especificaciones de las pruebas oficiales de control de calidad.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

1. Realizar las pruebas de preformulación al principio activo (Clorhidrato de Ranitidina) para conocer sus propiedades fisicoquímicas.

2. Hacer las tabletas de clorhidrato de Ranitidina

3. Desarrollar las pruebas de control de calidad a las tabletas de Clorhidrato de Ranitidina para verificar que estas cumplan con las normas oficiales.

Propiedades fisicoquímicas del p.a.Clorhidrato de Ranitidina

Clorhidrato de N-[2[[[5-[(dimetilamino)metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-N’-metil-2-nitro-1,1-etenodiamina

Formula condensada:

C13H22N4O3S·HCl

Peso molecular:

350.87

Contiene no menos de 97.5% y no más de 102.0% de clorhidrato de Ranitidina calculado con referencia a la sustacia seca.

Descripción:

Polvo cristalino blanco o amarillo claro. Es sensible a la luz y a la humedad; presenta polimorfismo.

Solubilidad:

Fácilmente soluble en agua y Metanol, muy soluble en Etanol, poco soluble en cloruro de Metileno.

pH:

entre 4.5 y 6 determinar en una solución (1 en 100)

Punto de fusión:

140 - 143°C

· HCl

Pruebas de preformulaciónp.a. Clorhidrato de Ranitidina

ÁNGULO DE REPOSO

Material necesario:

1 embudo adecuado para ángulo de reposo 1 Soporte universal 1 anillo de soporte para el embudo 1 regla o escuadra 1 hoja de papel cuadriculado (cuadro de 5mm por lado)

Procedimiento:

1. Colocar el anillo en el soporte universal, insertar el embudo en el anillo.2. Colocar debajo del embudo la hoja de papel cuadriculado una altura de 7cm

aproximadamente.3. Depositar el polvo en el embudo, dejar caer el polvo sobre la hoja hasta que no quede

nada en el embudo.

El polvo depositado en la hoja de papel forma un cono. Medir la altura del cono y su diámetro, para conocer a su vez el radio. Realizar el cálculo mediante la siguiente ecuación.

tan∝=hr

h = altura del cono formado por el p. a.

r = radio de la base del cono

RANGOS DE ÁNGULO DE REPOSO

Ángulo de reposo < 30° buen flujo, 30° – 50° flujo difícil, > 50° no hay flujo libre

Cálculo de densidad aparente

La densidad de un polvo se determina como la relación que existe entre su masa y el volumen ocupado. Como los polvos están formados por partículas de tamaños diferentes, cada una de las cuales dependiendo de la afinidad que posean tendrá diferente grados de empaquetamiento. Esto da lugar a dos tipos de densidades:

- Densidad aparente:

El volumen aparente, incluye los espacios que existen entre las partículas y las burbujas de aire que hayan incrustadas en estas.

Material

30g de p. a. clorhidrato de Ranitidina 1 probeta de 100 mL◊ 1 malla para tamiz #40

Procedimiento:

1. Pasar 30g del polvo por una malla para tamiz #40 para retirar los aglomerados.

2. Verter el polvo en la probeta de 100mL y medir el volumen de la muestra. Dividir el peso de la muestra entre el volumen obtenido.

Da=30gV

Da=Densidad aparente

V=Volumen enla probeta

Cálculo de densidad compactada

La densidad compactada o verdadera mide realmente la cantidad de material ocupado por todas las partículas sin tener en cuenta los espacios vacíos (volumen aparente) aún en las partículas más porosas.

La densidad aparente depende fuertemente de las características de empaquetamiento. El valor de densidad aparente del polvo depende de la densidad verdadera, elasticidad, propiedades de superficie, método de medida, tamaño, distribución y forma de la partícula. Los polvos con baja densidad aparente y de volumen aparente alto se catalogan como polvos ligeros y viceversa.

1. Antes de vaciar el polvo de la probeta del método anterior golpearla contra la mesa 300 veces en un minuto a una distancia entre la probeta y la mesa de 1.5 cm aproximadamente. Medir el volumen de la muestra. Dividir el peso calculado entre el volumen obtenido.

Dc=30 gV

Dc=Densidad compactada

V=Volumen enla probeta

ÍNDICE DE CARR:

Es una prueba muy sencilla para valorar la capacidad de flujo de un polvo, comparando las densidades aparente y compactada del polvo en este caso el p.a. clorhidrato de Ranitidina. El índice de Carr (o de compresibilidad) constituye una guía de utilidad.

Índice de Carr como indicativo de la capacidad de flujo de un polvoÍndice de Carr (%) Tipo de FlujoDe 5-15 ExcelenteDe 12-16 BuenoDe 18-21 AceptableDe 23- 35 MaloDe 33-38 Muy malo≥ 40 Extremadamente malo

El índice de Carr esta definido por la siguiente ecuación:

% I Carr=Dc−DaDc

×100

INDICE DE HAUSNER:

Prueba utilizada para medir la capacidad de flujo de los polvos. Muy parecido al índice de Carr con la diferencia que el cociente de Hausner indica que un fracción inferior a 1.25 es un flujo aceptable (-20% de Carr), mientras que un valor por encima de 1.25 indica un flujo inadecuado (-33% de Carr) normalmente entre 1.25 y 1.5 se puede mejorar el flujo añadiendo un deslizante.

Se calcula por medio de la siguiente expresión:

I . H .=DcDa

Índice de Hausner:

<,= 1.2 fricción interparticular baja

>,= 1.6 material cohesivo

ÁNGULO DE MOJADO

El ángulo de mojado se define como el ángulo de contacto mínimo necesario para que un líquido moje. Un ángulo de contacto igual a 0° significaría mojado perfecto, mientras que si el ángulo fuera igual a 180° el líquido no moja en absoluto. Normalmente se considera que si un ángulo es < 90°, el líquido moja.

CALCULO DEL ÁNGULO DE MOJADO

Esta prueba no es aplicable al clorhidrato de Ranitidina ya que es muy soluble en agua.

ELABORACION DE TABLETAS

FORMULACIÓN

MATERIA PRIMA

FUNCIÓN % CANTIDAD EN mg(para 1 tableta de

350 mg)

Cantidad en g(para 150 tabletas)

Clorhidrato de Ranitidina

Principio activo 47.82 167.37 equivalente a 150 mg de Ranitidina

25.1055

Estearato de magnesio

Antiadherente yLubricante

1.5 5.25 0.7875

Aerosil (dióxido de Silicio)

Deslizante 2 7 1.05

Goma Guar Desintegrante 5 17.5 2.625Lactosa Diluyente 43.68 152.88 22.932

TOTAL 100.0 % 350 mg 52.5 g

SOLUCIÓN AGLUTINANTE (3%)

Carbopol 940 ------ 1.5 g

Etanol 96%--------- cbp 50 mL

Procedimiento para elaborar la solución aglutinante:

1. Agregar en un vaso de precipitados de 100 mL el Carbopol 940, adicionar etanol 96% hasta llegar a un volumen de 50 mL

2. Dejar hidratando durante 15 min, después de este tiempo, colocar un agitador magnético mezclar hasta total disolución del Carbopol 940 (ausencia de grumos).

Procedimiento para la elaboración del granulado por vía húmeda y compactación:

1. Pesar todas las materias primas por separado.

2. Tamizar cada una por malla #40 para eliminar posibles aglomerados.

3. Mezclar durante 5 min a 25 rpm en mezclador cúbico Erweka AR400 (capacidad 3.5 L) el clorhidrato de Ranitidina, la mitad de goma guar y la Lactosa. Pasar la mezcla de polvos a una charola.

4. A esta mezcla de polvos agregar poco a poco solución aglutinante suficiente para mojar por completo; amasar con la mano (protegida con guante) hasta obtener una pasta uniforme que al comprimirla entre la mano nos de algo similar a aglomerados firmes (contabilizar la cantidad de solución aglutinante).

5. Los aglomerados formados se introducirán en un granulador oscilante Erweka AR400 con una malla con luz de 2.2 mm.

6. Al accionar el granulador, se deben recoger los gránulos con la charola a modo de que estos se encuentren dispersos para optimizar el tiempo de mezclado y evitar que se queden pegados entre si.

7. Secar el granulado a 61°C en estufa (modelo Napco 430) durante 24min.

8. Sacar el granulado de la estufa y calcular porcentaje de humedad por medio de un analizador de humedad mb45 (99°C,11min).

9. Tamizar el granulado por una malla con luz un poco menor de la que se uso en el granulador, con el fin de homogeneizar el tamaño de los granulos.

10. Introducir en el mezclador cúbico Erweka AR400 (capacidad 3.5L), el granulado, el Aerosil, el Estearato de Magnesio y la goma guar restante.

11. Colocar esta mezcla en una charola.

12. Compactar.

CONDICIONES DE TABLETEO

Maquina: tableteadora rotativa con 10 pares de punzones

Peso: 350 mg±5% ( 332.5mg – 367.5mg)

Dureza: 5- 7 kg/cm2

PRUEBAS DE CONTROL DE CALIDAD

ORGANOLEPTICAS

PARÁMETRO ESPECIFICACIÓN RESULTADOAspecto no moteado, ausencia de grietas, color

uniforme Olor Característico al p.a. y los excipientesTextura Liso al tacto

COEFICIENTE DE VARIACIÓN

Método utilizado para determinar la variación de peso para una muestra establecida, en el cual se pesa cierta cantidad de tabletas, con los valores obtenidos se calcula el promedio y la desviación estándar, para luego utilizar la siguiente ecuación:

%CV= (promedio del peso de las tabletas/desviación estándar)*100

El %CV no debe ser mayor del 6%

FRIABILIDAD

Este ensayo se emplea para determinar que las tabletas sometidas a estrés mecánico no se dañen ni muestren evidencias de laminación o ruptura.

Procedimiento

1. Pesar en tabletas lo suficiente para completar 6 g aproximadamente. Eliminar polvos sueltos con ayuda de una brocha suave.

2. Introducir las tabletas en el compartimento del friabilometro el cual será sometido a rotación (25 rpm/4 min).

3. Determinar la perdida de peso en los comprimidos, no debe ser mayor del 0.8%

DUREZA

Para comprobar la resistencia delos comprimidos a la presión se ejerce sobre ellos una fuerza diametral mediante diferentes dispositivos denominados durómetros.

Procedimiento

1. Colocar la tableta en el aparato2. Impartir fuerza hasta la fractura3. Determinar la resistencia de la tableta

Las tabletas deben cumplir con la dureza antes establecida en el rango de 5 – 7 Kg/cm2

DESINTEGRACIÓN

Este método se basa en el tiempo requerido por una forma farmacéutica sólida, para desintegrarse en un medio líquido y en un tiempo determinado, bajo condiciones de operación establecidas.

Esta prueba no se basa en la disolución sino en la condición en la que no quedan más que residuos insolubles de la cubierta de la muestra sobre la malla del aparato de prueba.

Procedimiento

1. El aparato está compuesto por una canastilla que contiene 6 tubos. En cada uno de los cuales se va a introducir una tableta.

2. Poner el aparato en operación utilizando agua como líquido de inmersión a 37ºC 2ºC.

3. Ajustar el aparato a 30min. Observar constantemente las tabletas a fin de determinar el tiempo exacto en que se lleve a cabo la total desintegración.

Interpretación: transcurrido el tiempo especificado (no más de 30min), todas las tabletas deben haberse desintegrado completamente, si no ha sucedido así con una o dos tabletas, repetir la prueba con otras 12; de un total de 18 unidades ensayadas, cuando menos 16 deben desintegrarse completamente.

REPORTE Y ANALISIS DE RESULTADOS

◊ ÁNGULO DE REPOSO

Datos:

h = __3.3cm___

φ = 9.6cm _

r = __ 4.8cm __

De acuerdo a la expresión de ángulo de reposo:

tan∝=hr

Sustituyendo los valores:

tan∝=3.3cm4.8cm

Despejando:

∝=tan−1 3.3 cm4.8cm

Resolviendo:

∝=34.508 °

RANGO:

Ángulo de reposo < 30° buen flujo, 30° – 50° flujo difícil, > 50° no hay flujo libre

Según el rango establecido, el flujo del clorhidrato de Ranitidina tiene un flujo un difícil.

◊ DENSIDAD APARENTE

Datos:

Peso calculado= 30 g

Volumen calculado= 52 ml

Por medio de la siguiente ecuación se determinó la Densidad Aparente:

Da=30gV

Sustituyendo los valores encontrados:

Da= 30 g52ml

Resolviendo obtenemos:

Da=0.576 g /ml

◊ DENSIDAD COMPACTADA

Datos:

Peso calculado= 30 g

Volumen calculado= 45 ml

Por medio de la siguiente ecuación se determino la Densidad Compactada:

Dc=30 gV

Sustituyendo los valores encontrados:

Dc= 30 g45ml

Resolviendo obtenemos:

Dc=0.666 gml

◊ ÍNDICE DE CARR

Datos:

Da=0.576 g /ml

Dc=0.666 g/ml

Con los datos obtenidos y la siguiente ecuación se obtuvo el índice de Carr

% I Carr=Dc−DaDc

×100

Sustituyendo los valores encontrados:

% I Carr=

0.666 gml

−0.576 gml

0.666g /ml×100

Resolviendo obtenemos:

% I Carr=13.5135

De acuerdo a la tabla de índice de Carr, y al resultado obtenido que es 13.5135% la capacidad de flujo es buena.

◊ INDICE DE HAUSNER

Datos:

Da=0.576 g /ml

Dc=0.666 g/ml

Con los datos obtenidos y la ecuanción se obtuvo el índice de Hausner

I . H .=DcDa

Sustituyendo los valores encontrados:

I . H .=0.666 g/ml0.576 g/ml

Resolviendo obtenemos:

I . H .=1.156

RANGO:

<,= 1.2 fricción interparticular baja

>,= 1.6 material cohesivo

Comparando el resultado con el rango establecido de índice de Hausner, indica que tiene fricción interparticular baja.

RESULTADOS DE LAS PRUEBAS DE CONTROL DE CALIDAD A PRODUCTO TERMINADO

FRIABILIDAD

Se pesaron 10 tabletas que son equivalentes a 6g:

Peso inicial: 6.0215g

Peso después de 4 minutos: 6.0043g

Peso inicial – Peso después de 4minutos

6.0215g – 6.0043g= 0.0172g

6.0215g---------------- 100%0.0172g---------------- X______________________ X= 0.2856%

El rango marcado es de un máximo de 0.8%.

Por lo tanto nuestro valor de porcentaje de friabilidad se encuentra dentro de este dato.

VARIACIÓN DE PESO

Se pesaron 20 tabletas por separado, anotando el peso de cada una para poder determinar el peso promedio.

1) 0.6134g2) 0.5946g3) 0.5804g4) 0.6004g5) 0.6048g6) 0.5964g7) 0.6113g8) 0.6125g9) 0.6013g10) 0.6268g

11) 0.5783g12) 0.6022g13) 0.5856g14) 0.6022g15) 0.6005g16) 0.5890g17) 0.5817g18) 0.5841g19) 0.5967g20) 0.5808g

Se suman todos los valores y se dividen entre 20 que es el número de tabletas pesadas

Peso Promedio: 0.5971g Desviación estándar: 0.01307

Se saco la desviación estándar para determinar la variación de peso y poder sacar la constante de variación.

%CV= (promedio del peso de las tabletas/desviación estándar)*100

0.013070.5971

X 100% = 2.1891%

El rango establecido por la (FEUM 2004) para CV es que no debe ser mayor al 6%.Por lo tanto nuestro valor esta dentro del rango establecido.

DUREZA

A 10 tabletas se les determino la dureza por medio de un DUROMETRO STOKES manual.

1) 5.22)5.33) 5.14) 5.4 χ = 5.255) 5.16) 5.37) 5.18) 5.59) 5.310) 5.2

Se saca el promedio de la dureza que mostraron la 10 tabletas de muestra

El intervalo establecido es de 5 a 7Kg/cm2, por lo tanto el valor valor obtenido está dentro de el rango.

DESINTEGRACIÓN

Las tabletas se desintegraron en 22 minutos en las condiciones descritas en el apartado donde se explica la metodología para esta prueba.

Por lo tanto las tabletas pasaron la prueba de desintegración la cual no debe sobrepasar 30 minutos de desintegración, rango establecido por la (FEUM 2004).