TUMORILE TIROIDIENE

VOICHITA MOGOS

CLINICA ENDOCRINOLOGICAU.M.F.Gr.T. POPAIASI

INCIDENTA NODULILOR TIROIDIENI CLINIC: 4-7 % (5-20%)NECROPTIC 40-50 % (30-60%)ECHOGRAFIC 16-67 % CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI: - BARBATI: 27,37 % - FEMEI: 30,3 %LA COPII: 1-2%PREVALENTA CRESTE CU VIRSTA: 0,08 % / anCANCER: < 10 % NODULI PALPABILI,

INCIDENTA CANCERELOR TIROIDIENEINCIDENTA B/106 F/106USA: 2,4-2,8 5,6-6,2Australia: 0,7 2,1Japonia: 1.1 2 Hawai: 3,1 4 Germania: 2,7USA: 85-95: 13.856 cazuri= 1 % Cancer Data BaseNecroptic:Honolulu: 15,16%Hiroshima 25,3USA: 1,09-1,84MORBIDITATE:Noi cazuri /106/ an

SOKAL 1954: 12 / 106/an CUTTLER 1975: femei: 52 /106/an barbati: 21/ 106/an INGBAR 1981: 36 / 106/an IMPIERI 1984: 10-30 / 106/an MAZAFFERRY 1988: 37 / 106/an

CLASIFICAREA TUMORILOR TIROIDIENEEPITELIALEBENIGNE: Adenomul folicular cu varianele sale Adenomul folicular cu caractere atipice Adenomul trabeculat hialinizant Adenomul cu celule oxifile Adenomul cu celule in inel cu pecete Adenomul cu lipide

MALIGNE CARCINOMUL FOLICULAR CARCINOMUL PAPILAR CARCINOMUL MEDULAR CARCINOMUL NEDIFERENTIATALTE: CU CELULE SCUMAOASE, MUCOEPIDERMOIDNONEPITELIALEBENIGNE: Paragalgliomul Teratom Tumori meznechimale vasculare miogene neurale

MALIGNE LIMFOPROLIFERATIVE:HodgkinNonhodgkinPlasmocitomSARCOAMETUMORI METASTATICE

ETIOPATOGENIA TUMORILOR TIROIDIENEIradierea externa: ..pina in prezent singurul factor carcinogenetic tiroidian recunoscut la om este iradierea externa (Hard 1988) Duffy si Fitzgerald 1936: primele observatii de cancer papilar la copii iradiati pentru leziuni benigne ale capului si gituluiDinamica noilor cazuri de cancer tiroidian in Belarus 1990-1995 efectul Cernobil( Pacini: J.Clin.Endorinol.Metab.1997)1990 31, 1991 66, 1992 72, 1993 94, 1994 96, 1995 90 78.8 % sub 14 aniDupa 1996: scade incidenta in cohorta celor de 9 ani la accident si ramine stationara in cohorta celor de 5 aniNumar de cancere prezumate: 10- 40 Cancere in exces datorate efectului Cernobil: 200 - 800Susceptibilitate crescuta:- toti copii iradiati externcei iadiati extern pentru alte neoplaziiVirsta sub 20 aniSexul feminin (risc usor crescut:CO, inductori de ovulatie, scazut: fumatoare)Predispozitia genetica la dezvoltarea defectelor de reparare ale ADN

ETIOPATOGENIA TUMORILOR TIROIDIENEROLUL APORTULUI IODATIodul favorizeaza cresterea incidentei cancerului papilarBacher-Stier, Ricabona 1997:2 cohorte: 1957-1970 si 1985-1990Profilaxia iodata: creste incidenta cancerului tiroidian de la 3.07-7,8/106 creste incidenta cancerului diferentiat de la 56 % la 91,5 % creste incidenta stadiilor T1-T3, No de la 29 % la 72,2 % scade incidenta stadiului T4 de la 71, 5% la 28 % supravietuirea la 10 ani creste de la 73 % la 90,7 %

DeAndreea 1997: 1974-1976: raportul CP/CF = 0.601992-1994: raportul CP/CF = 6.88Bakiri 1998: Zone endemice: CF = 42,13 %, C Anaplazic = 14 % Zone cu aport iodat suficient: CF = 36,4 %, C.anaplazic = 6,25 %

CONTAMINAREA RADIOACTIVA DUPA CERNOBIL 1986

CONTAMINAREA RADIOACTIVA DUPA CERNOBIL 1986 - ROMANIA

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENECELULE FOLICULAREADENOM HIPERFUNCTIONALADENOM HIPOFUNCTIONALCANCER FOLICULARCANCER PAPILARCANCER ANAPLASTICrasrasRET/PTC, trk,METp53P5,RbTSH-R, gsp

PATOGENIA MOLECULARA A ADENOAMELOR AUTONOMETSH-RGsAdenilatcyclasaI-Captare ITPO,TgCrestereATPcAMPTSH

PATOGENIA MOLECULARA A ADENOAMELOR AUTONOMERelatia din aportul iodat si frecventa mutatiilor activante ale TSH-R:

Autor * frecventa mutatiei TSH-R excretie iod g / 24h

Porcellini et al.1994 63,6 % 22 37Porcellini 1995 27,5 % 22 31Parma et al. 1995 81,8 % 51Russo 1995 8,1 % 22 Derwahl 1996 30 % 20 - 30 Takashita 1995 0 % > 200

J.Clin.Endocrinol.Metab.1997,v. 8. p. 2784

Proto-oncogena RETCOOHCadherin homology regionDomeniu transmembranarTKTKMEN 2A, FMTCcod.609,611,618, 620,634FMTCcod.768,883MEN 2B, S-MTCcod 918GDNGF

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE - CARCINOMUL PAPILARRET/PTC: rearanjare si amplificare genica- fuziunea oncoproteinelor, caracteristica limfoamelor si sarcoamelor este unica in istoria naturala a carcinoamelorRET protooncogena: 10q 11.2 care codifica receptor TK pentru GDNGF/neurturin se exprima normal in tesutul neural si celulele CRearanjare prin translocatii pericentrice si fuziune cu diferite alte gene, RET fiind activata de promotorul genei de fuziune in absenta ligandului specific

RET/PTC1 rearanjare RET / H4 identificata prin capacitatea de transformare a fibroblastelor NIH3T3-carcinoamele radioinduse, sclerozanteRET/PTC2RET/PTC3 - RET/ELE1 (caracteristica iradierii externe 87 % post Cernobil)RET/PTC4- postRx: pattern ssolid folicular agresivitate crescutaRET/PTC6,7 se asociaza cu alterarea genei p53 pentru TSG specificIdentificarea fuziuni RET/PTC element de agresivitate

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE CARCINOMUL PAPILARNTRK1, trkA receptorul TK tansmembranar pt. NGF exprimat exclusiv in tesutul nervos . Translocatie reciproca balansata sau rearanajare cu gena tropomiozinei 3 determina expresia anormala a genei in CP Mutatia sa reduce expresia NIS si Tg Met: codifica receptotul transmembranar pentru HGF/SF ( hepatocite growth factor/scattering factor- mitogen pentru celulele tiroidieneMutatia sa determina: comportament agresiv metastaze limfatice analiza mutatiei met prin PCR factor de prognostic al agresivitatii

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE CARCINOMUL FOLICULARDeletia 11 q.13 in CF sporadicDeletia 3p TSG situat la acest nivel determina progresiune adenomului folicular in carcinom folicularPax8- gena care controleaza expresia genelor specifice tiroidiene: deletia Pax8 disgenezia tiroidiana

Translocatia t(2:3)(q13:p25) apare in carcinmul folicular si determina fuziunea Pax8-PPAR care inhiba cresterea si determina diferentierea ipoteza fuziunea determina crestere si reduce diferentierea

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENEFACTORI DE PROGRESIEPIERDEREA HETEROZIGOTIEI: 11q.13 3p 14.2 FHIT fragile histidine triad TSG inactivat de carcinogeni de mediu care determina comportament agresivGENE IMPLICATE IN PROGRESIA IN CICLUL CELULARCDKs cyclin dependent TK fosforileaza anumite substrate favorizind progresiunea in ciclul celular supraexpresia activatorilor ciclinelorInfraexpresia inhibitorilor: p21, p27, p16 promoveaza aparitia si progresia neoplaziilor p27 are reglare joasa in neoplasmele tiroidieneSupraexpresia ciclinei D1 este implicata in progresia in ciclul celular in 35 % din CPExpresia CDKs poate fi studiata pe FNB si reprezinta factor prognostic

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENEFACTORI DE PROGRESIERb cr.13q14: inhiba efectul promotor al E2F: inactivarea Rb- gusa si carcinom tiroidianp53 cr.17p13 factor de transcriptie care controleaza apoptoza prin oprirea celulelor in G1Mutatia sau deletia p53 apare in carcinoamele slab diferentiate si nediferentiate

Proteina bcl-2 implicata in prelungirea vietii celulare

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENEFACTORI DE PROGRESIEFACTORI DE CRESTEREEGF- inhiba expresia genelor specifice stimulate de TSH- expresie crescuta in CTEGF-R: supraexpresia sau activarea aberanta in absenta ligandului poate CP, C nedifTGF- factor autocrin care confera avantaj de crestere celulelor carcinomatoaseVEGF- vascular endotelial growth factors (TK-R)- VEGF, VEGF-c, angiopoietina promoveaza angiogeneza- imunohistochimia pentru VEGF- factor prognostic de agresivitate

FACTORI INHIBITORI AI CRESTERII REGLARE JOASATGF- redus in CPSomatostatina

FIZIOPATOLOGIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE

FUNCTIE: pierderea expresiei NIS, TPO (markeri imunohistochimie, PCR), Tg (tardiva) disparitia fenomenului de desensibilizare naturala la simularea TSH iterativa cu conservarea potentialului de crestere la nivele reduse ale TSHINVAZIE: cresterea expresiei VGF-R (avantaj de crestere) reducerea expresiei CADHERINE CATENINE la nivelul jonctiunilor intercelulare dezechilibrul intre MMP-1 ( metaloproteaza matriciale care determina dezagragarea matricii intercelulare) si TIMP inhibitorii tisulari ai metaloproteazelor) FAS-L ligandul FAS faciliteaza scaparea celulelor maligne de sub controlul celulelor imunocopometente terapie genica de perspectiva: represia genei MMP-1

SINDROAME CLINICE ASOCIATE CU CMTModigliani 2000, Schlumberger M. 2000

FCMTMEN-2AMEN-2BCMT sporadicMutatie RETgerminalagerminalagerminalasomaticaExon10,11,13,14,1510,1116,(15)10,11,13,16CMT100%100%100%100%Virsta de aparitie50

SINDROAME FAMILIALE ASOCIATE CU TUMORI ALE CELULELOR FOLICULARE TIROIDIENESchlumberger 2000

Sindroame familaleManifestari Tumori tiroidieneGene/localizare cromozomiPolipoza colica familialaPolipi coloniciCTPAPC/5q21 Sindromul GardnerPolipi ai intestinului subtire si ai colonuluiOsteoame, fibroame, lipoameCTPAPC/5q21alteSindromul TurcotPolipi ai colonuluiTumori cerebraleCPTAPC/5q21alteBoala CowdenHamartoame multipleTumori ale sinuluiCTP, CTFgusaPTEN 10q 22-23Screening +Complexul CarneyPete pigmentare, mixoame, schwanoameHipercortizolism, pigmentarea cortexului suprarenal, adenoame hipofizareTumori endocrine testiculareCTP/CTFNecunoscuta2q16, 17q23MEN tip 1Adenoame paratiroidieneAdenoame hipofizare, tumori endocrine pancreaticeCTFMenina11q13Cancerul tiroidian nonmedular familialCTPNecunoscuta

CANCERE TIROIDIENE PAPILARE SI FOLICULARE CU AGREGARE FAMILIALAINCIDENTA: 3-7 % Schlumberger 2000, 5,9 % Lupoli 19992- 4 8 membri afectati in aceasi familieGene candidate: - MNG1- cr.14 q31 = gena de susceptibilitate - TCO cr. 19p13.2 = gena pentru tumori tiroidiene cu celule oxifile - CHARPE hipertrofia congenitala a epiteliului pigmentar retinian

ELEMENTE ORIENTATIVE PENTRU BENINGITATE SAU MALIGNITATE IN NODULII TIROIDIENI

Element orinetativBenignitateMalignitate

AnamnezaZona endemica,istoric de patologie tiroidian benigna, sex feminin, virsta inaintataIstoric de iradiere cervicala, CMT in familie (CP?) nodul solitar cu crestere rapida,tulburari de compresiune, sex masculin, copil, adult tinarAspect clinic al nodululuiGusa multinodulara, nodul moale , fara adenomapatieNodul solitar, ferm, cu adenopatie, descoperirea uneo metastaze la distantaExamene biologiceAAT+ la titruri mari, TSH scazut, T3,T4 crescutiCalcitonina serica crescuta

EchografieChist pur, halou transonic, calcificaari priferice, izosau hiperechogenNodul neregulat, absenta haloului, invazie locala,a denopatii latero-cervicaleScintigrafieNodul captor,caldNodul hipo sau acaaptor, rece

ABC (FNB)benignSuspect sau malign

Raspunsla tratamentul supresiv ccu hormoni tiroidieniReducerea semnificaativa a volumuluiNeinfluentat sau crestere sub tratamnt

ULTRASONOGRAFIA IN NODULII TIROIDIENI identifica apartenenta tiroidiana a formatiunii Identifica multicentricitatea in formatiuni aparent solitare identifica adenopatiile atentie la degenerescenta chistica in adenoapatii ghideaza FNB permite stabilirea relatiilor cu structurile vecine risc scazut: chist pur, hiper sau izoechogen, halou transonic, calcificari mari, periferice risc crescut: absenta limitelor nete, microcalcificari, formatiuni vegetante intrachistice Color Flow Doppler Sonographytip A: 30 cm/sec (specificitate 86 % pt. neoplazii maligne benign: halou vascular perinodular, malign: vascularizatie intranodularaTraductorul trebuie sa reprezinte prelungirea miinii oricarui clinician

SCINTIGRAFIA IN CANCERUL TIROIDIANPentru cancerele diferentiate CLASICA: 131 I cea mai utilizata pentru diagnostic initial ( nodul acaptor), urmarire si terapie 99m Tc : fals negative : cancere captoare : 5-8 % :indiciu de malignitate : captor pe Tc, acaptor pentru 131 I METODE NOI99 Tc MIBI:meta os: sensibilitate: 73 %, specificitate; 90%meta pulmon: sensibilitate: 21 %, specificitate: 94 % VPPozitiva : 96,1 %, VPNegativa 86,5 % 99 mTc tetrafosmin 201 Tl ambele pot fi utilizate pentru detectarea recidivelor si metastazelor fara intreruperea tratamentului

SCINTIGRAFIA IN CANCERUL TIROIDIAN -CMT

RADIONUCLIDDetectarelocalaAdenopatiiMeta pulmonareMetaoasoaseObservatii 111 In Pentetreotid (octreoscan)73 %ReceptoriSMS-R99mTc DMSA (SPECT)82 %100 %100 %131 I, 123 I MIBG81 %85 %201 Tl100 %100 %99 mTc MIBI66 %

99 mTc tetrafosmin111 In, 131 I GastrinaReceptori CCK899mTC/ 131 I MN Ac CEA111 In DTPA-CCK8, hapteneimunoscintigrafieTargetingPretargetingterapie

SCINTIGRAFIA IN CANCERUL TIROIDIAN18F- FDG PET pentru cancere care pierd expresia NIS ( afixatoare pt. 131I) dar conserva expresia GLUC 1 expresia pentru glucose transporter 1 pentru WBS este superioara 131I, 99 Tc MIBI sau 201Tl clorid Sensibilitate: pentru meta 131I pozitive 85 % pentru meta 131I negative 75 %RMN: rezervata stabilirii raporturilor cu structurile adiacnete in particular pentru cancerele cu invazia traheii si esofagului

PUNCTIA CU AC SUBTIRE (ABC, FNB) IN DIAGNOSTICUL NODULILOR TIROIDIENIABC permite: Detectarea cu succes a neoplasmelor tiroidiene papilare, medulare, anaplastice planificarea preoperatorie a extinderii interventiei chirurgicale selectionarea cazurulor de tumori tiroidiene care beneficiaza de alte terapii (radio-chmioterapie) terapia chistilor tiroidieni (evacuare, sclerozare) terapia non-conventioanala a adenoamelor tiroidiene autonome si toxice -PEI terapia non-conventionala a nodulilor reci - PEI

PUNCTIA CU AC SUBTIRE (ABC, FNB) IN DIAGNOSTICUL NODULILOR TIROIDIENIPerformante ale ABC: Fals negative:0,3 10 % Fals pozitive: 0 - 37 % Sensibilitate: 69 - 97 %Specificitate: 72 -100 % Acuratete/fidelitate:41 97,8% Performante ale ABC echoghidate Inadecvate: 4,73 % Sensibilitate: 87,8 - 93 % Specificitate: 78,5 - 81 % Acuratete: 79,53 - 90 % VPN - 98.13VPP - 33,51%Risc de malignitate in situatiile de ABC tip neoplazie foliculara:Sex masculin 43 % vs feminin 16 %Nodul > 4 cm diametru 40 ^ vs < 4 cm: 13 %Nodul solitar la palpare 25 %Barbat/nodul solitar/>4 cm : 80 % vs femeie, nodul < 4 cm 3%

NOI VALENTE ALE PUNCTIEI CU AC SUBTIREImunohistochimie pt.Tg apartenenta tiroidiana a meta ganglionare pt.NIS (ac.monoclonali), pt. calcitonina , CEA, cromogranina A (CMT) pt. Galectina 3 dd. Adenom /carcinom folicular tiroidian

RT-PCR (reverse transcriptaza-PCR) aparteneta tiroidian prin gene specifice tirocitelor NIS, TSH-R, Tg, 5 monodeiodaza, TPO detectarea mutatiilor RET/PTC HMG-1 (Y) marker pentru carcinom mutatia RET (CMT) gena pentru calcitonina si CEA (CMT)Activitatii telomerazei: cel mai fidel marker cancer ( 82 % cancere, 14 % benigne, VPP = 93 %, VPN= 90 % detectarea aneuploidiei AND pentru cancer anaplastic

NOI EXPLORARI IN CANCERELE TIROIDIENEIMUNOHISTOCHIMIE : c-met caracteristic pt.c.papilar avansat VEGF: marker angiogeneza predictiv pt.metastazare organizatorul nucleolar argirofil: procent crescut in cancer dd. adenom folicular/cancer folicular

RT-PCR antigenul 40 Kd. Primul antigen specific cancerelor papilare m ARN pt citokeratina detecteaza celulele tirodieine circulante PCR-ADN detectarea celulelor C circulante la concentratie de 1 celula/ml expresia mARN pentru TSH-R invers corelata cu gradul de nediferentierea (dd.benign/malign si grading)Tiroglobulina sub terapie supresiva si in prezenta anticorpilor anti Tg 38 % pt. 131 I negativ, 75 % pt. 131 I pozitiv 84 % pt meta ganglionare, 94 5 pt. meta la distanta

ALTE EXPLORARI IN CANCERELE TIROIDIENECALCITONINA: cind este pozitiva in prezenta unui nodul tiroidian este superioara oricaror alte explorari Fals pozitive: pina la 52 %, obligatorie in MEN 2

TIROGLOBULINA dupa tiroidectomie totala sensibilitate 94,7 % ( valoarea limita de 3 ng/ml), 84,2 % (v.limita-10 ng/ml) specificitate 71,8 % (pt.v. limita 0,5 ng/ml), 89, 7 % (3 ng/ml), 100 % (pt 10 ng/ml)

ALTE EXPLORARI Spectrofotometria in RMN pe tesut : dd. Benign /malign in neoplaziile foliculare Analiza computerizata a densitatii microvasculare Analiza planimetrica cu analizator semiautomat de imagine: diametrul nuclear > decit cel de referinta la peste 30 % din celule: sensibilitate 100 % Studiul in 3 D a vascularizatiei tumorale cu ajutorul PECAM-1

TRATAMENTUL CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATETratamentul chirurgical tiroidectomie totala +/- controlul ggl.santinela loboistmectomie: copil, adult tinar, cind exista posibilitatea de control controlateral, in microcancerul papilarComplicatii: recurent: 2-8 % hipoparatiroidie: 1-4 % (EMG corzi vocale intraoperator) hemoragii postoperatoriiOpinii conservatoare: ablatia totala nu aduce beneficii suplimentare daca nu exista indicii de prognostic rezervat: pattern folicular, angiogeneza, invazie vasculara, extensie extracapsulara, virsta inaintata, markeri de prognostic rezervat

TRATAMENTUL CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATETRATAMENTUL CU IOD RADIOACTIV - 131IIndicatii (Schlumberger 2000)rezectie incompleta rezectie completa daca exista factori de risc de recurenta sau meta : 45 anivariante papilara: cu pattern inalt,columnar, difuz sclerozant varianta foliculara: invaziv sau mai putin diferentiat, Hurthle cell tumori mari, cu extensie extracapsulara, meta ggl, metastazeTiroglobulina peste 3 ng/ml la 3 luni de la tratament exceptional: preoperator pentru reducerea volumului tumorilor mari rezultate favorabile

Ablatie: 30 mCi suficient sau calculata functie de captare cu ablatie totala de 80% (atentie poate fi mai mare in zonele endemice, fara semnificatie de tesut restant excesiv) Terapie 100-150 mCi pt. recurente locale sau metastaze la distanta pt.copii: 1 mCi/KgAtentie: evitarea aportului iodat inainte de administrare si asocierea cu Litiul cresc acumularea si retentia radionuclidului in leziune

TRATAMENTUL CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATETRATAMENTUL CU IOD RADIOACTIV - 131I Efecte secundare acute: xerostomia profilaxie prin aminofosmin (radical scavanger) sialadenita 33 % aguezia 27 % hiposalivatia 42 % accidente cerebrale HIC prin edemul metastazelor cerebrale soc alopecia tranzitorie - 28,2 %Imunosupresie tranzitorie biologica

Efecte secundare cronice: leucemia acuta efecte asupra fertilitatii: doza testiculara gamma: 18-20 mCi, beta: 3-14 mCi

TRATAMENTUL SI URMARIREA CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATETRATAMENTUL SUPRESIV:L-Thyroxina >/= 200 g/zi 2,1-2,8 g/Kg.corp/zi Pt TSH < 0.1 UI/mlNu este neaparat necesara supresia: cind Tg < 2 ng/ml cind nu exista factori de risc recidivaURMARIREA:Tiroglobulina (IRMA) la cei cu t-ectomie totala rste cel mai bun indicator nedetectabila la 98 % din cei in remisiune detectabila la 5 % din cei cu meta ggl. la cei cu reccurente sau metastaze: detectabila si creste la oprirea tratamentului (56 %) sau sub rhTSH (52%) erori : tesut restant, anticorpi anti Tg. RT-PCR mARN pt. Tg

WBS: 6-12 luni: Tg < 10 ng/ml : 100 mCi2-5 mCiTg . 10 ng/ml: 100 mCi

Pt cei cu Tg + si WBS negativ: 18 F-FDG-PETrhTSH 10 UI repetat la 2-3 zile apoi 4 mCi 131 I cu WBS la 48 ore

TRATAMENTUL SI URMARIREA CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATE algoritmTiroidectomie totalaAblatie ci 131 I + WBS3 luni(sub fT4:FT3-TSH-TgTg> 5 ng/ml131I100 mCi+WBS6-12 luni- oprire T4TSH/Tg131 I WBS (2-5 mCinedetectabilControl anual al Tg sub T4Tg < 10 ng/mlTg +131I WBS ( 2-5 mCi)

Negativ: repeta la 2-5 ani Tg > 10ng/ml sau WBS +

Rx TERAPIA IN CANCERUL TIROIDIAN DIFERENTIATIndicatii exceptionale cancerul papilar T4 N1B se poate asocia cu 131 I se poate executa pe metastaze necaptante sau captante

Amelioeraza rata de recidive locale peste 45 ani

TRATAMENTUL SI URMARIREA CANCERELOR MEDULARETiroidectomietotalaLa 6 saptaminiCEA,CT,Test PGNRepeta anualNRepeta la 2 ani Fara meta detectabileChir.incompletaMicrometaPG CT =NRepeta anualMeta.distMedical tt sauabstentieCT500Repeta anualStabil.asteptarecrestereUS,CT,RMINnegativeCateterism venosImunoscintigrafie(AEH)Fara detectie de tumoraRepeta anualMeta gglrezectieModigliani 2000

SCREENING SI MANAGEMENT PENTRU MEN 2Pacient cu CMT (caz index)Analiza mutatiei germline pt RETRET pozitiv/boala ereditaraAnaliza mutatiei RET la rudele gradul INegativ

Nu se mai investigheazaRET pozitivRET negativTest PG-CTNesemnificativ Risc minimchirurgieRefuza chirurgiaTest PG-CTPozitiv- chirugieNegativ repeta annual PG- CT

TRATAMENTUL CANCERULUI TIROIDIAN ANAPLASTICDediferentierea CP/CFPatternintermediarcolumnar oxifilinsularAnaplastic Pierderea expresiei NISConservarea +/-sintezei TgProliferare rapidaInvazieImposibilitate de abord cu 131Ipt. localizare si terapieHistologie fiziopatologieclinica

TRATAMENTUL CANCERULUI TIROIDIAN ANAPLASTICForme dediferentiate131 IRA>150 mCiWBS + rezectieiradiere RXChemoterapiesupresia TSH cu T4

Cancer anaplasticRXChemoterapieRediferentiereaAc.13 cis retinoic5 mg/zi 5 saptamini5 - azacitidinademetilarea promoterului NIS cu restabilorea captariiDoxorubicin+cisplatin+bleomicinDoxorubicin+cisplatin+vindesinMetoxantrone, aclarubicina, taxolChemorezistentaMDR-1 multidrug resistance protein = glicoproteina P MRPTOP II topoizomeraza IIPompeaza drogul in afara celulelorFlavonoiziiTerapie genicaProdrug suicide gene therapy

TRATAMENTE DE AVANGARDA IN CANCERELE TIROIDIENEInhibitia celulelor cu mutatii RET/PTC clasa arydilene 2 indolinone (C.Dif)Inibitia poliaminelor determinanate in transf.neoplazica- clasa poliesperminelorInhibitia VEGF fenilacetat, alte antiangiogenetice: fumagillolAnticorpii anti FAS-r restabilesc posibilitatea de distrugere prin celule imune in CPInhibitia cresterii tumorale prin flavonoizi : epigenin, luteolin, biochanin - A

Terapia genica: stimularea genei p53 sau a expresiei acesteia: restabilirea chemosensibilitatii si apoptozei in c.anaplazic Prodrug suicide gene therapy: virus vector pentru proteine care confera o anumita sensibilitate transfectat in celuleneoplazice si controlat de promotorii genelor de fuziune, iar celula devine sensibila la un anumit drog directionat impotriva unei componente a produsului de fuziune:

HSV/Tk - gena Tg - celula exprima Tk sensibila la GANCICLOVIR ( C.DIF, direct si efect bystander) HSV/Tk transfectat in celule c.anaplazic Ganciclovir (anaplastic) EC/citozin deaminaza 5 fluorocitozina EC/ nitroreductaza CB 1954 EC/ deoxicitidin kinaza citozinarabinozidEmbolizarea metastazelor osoase si hepatice, fotocoagularea metastazelor hepaticePEI pe zona tiroidiana invadata

TRATAMENTE DE AVANGARDA IN CMTTargeting/pretargeting-affinity enhancement systemCelula CMTCEAAc anti CEA131I sau 90 YAc.bivalenti Indiu CEA+ haptenaHaptena marcata 131I Ac.CEA Ac.bivalentiCEA + haptenaHaptena marcata In

DINAMICA INTERNARILOR NOILOR CAZURI DE CANCER TIROIDIAN 1975 2001CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI (326 CAZURI)

FORME HISTOLOGICE DE CANCER TIROIDIAN 1975 2001CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI (326 CAZURI)

RAPORTUL DINTRE DIFERITE FORME HISTOLOGICE DE CANCER TIROIDIAN %1975 2000CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI (326 CAZURI)

EVOLUTION of RATION BETWEEN PAPILLARY AND FOLLICULAR CANCER 1975 2000Clinic of endocrinology Iasi (309 cases)Lind p. 1998: this ration depends of iodine supply6,5/1 - 3,4 /1: increased iodine supply; 3,7/1 - 1,6/1: moderate iodine supply1,6/1 - 1,19/1 iodine deficiency

DATELE CLINICE IN DIFERITE FORME HISTOLOGICE DE CANCER TIROIDIAN %

ALGORITMUL DE EXPLORARE IN NODULII TIROIDIENICLINICA ENDOCRINOLOGICA IASINODUL TIROIDIANECOGRAFIECHISTSOLID SAU PARTIAL CHISTICABCMALIGNSUSPECT SAU NEOPL.FOLICSCINTIGRAFIERECECALDRISC SCAZUTRISC CRESCUTTIROIDECTOMIESUPRAVEGHERE /PEIABCBENIGNT4EVACUARE,SCLEROZAREREFACEREVINDECAREE.Zbranca si col.Simp.Nat.Endocrinol.1995, Endocrinologie Clinica 1997

Aspectul scintigrafic si echografic al unul cancer folicular

CMT- nodul tiroidian hipoechigen cu adenopatie

Cancer foliculo-papilar dezvoltat la un subiect cu LGC

Aspct de chist cu formaitune intrachisticaCancer papilar cu degenerescenta chistica

Cancer medular tiroidian multicentric la un subiect cu MEN II a

Feocromocitom bilateral la un subiect cu MEN IIa

Aspect scintigrafic de adenom autonom corespunzind unui cancer tiroidian folicular

UTILIZAREA FNB CA METODA DE DIAGNOSTIC CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI5074SUBIECTI521 BARBATI4553 FEMEINODULI SOLITARIGUSI POLINODULARE37781296131I SCAN+FNBFNBFNB131I SCAN+FNB32115671143153

CORELATII CITO/HISTOLOGICE IN NODULII TIROIDIENI % CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASIFals pozitiveFals negative

HISTOLOGIEGusa.coloidaAdenomTiroiditaCarcinom diferentiatCarcinomaplastic si alteTotalcazuriInadecvat69.5616.185.884.412.9468Rare tirocite normale (B)87.329.751.950.97205Placarde mici de tirocite usor inegale (B)34.2854.2811,4335Celularitate bogata NFB33.6354.877.083.540.88113Limfocite+ tirocite mari bazofile tiroidita5.2694.7419Suspct malign13.0419.5726.0928.2613.0446Malign2.226.6737.7853.3345

PERFORMANTELE FNB CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

FP%FN%Frable 19862.50.3-10Molitch 198417.2Proye19804.81.6Wang 197711Zajdla 1984110.2ZbrancaMogos 19928.884.234.58

SENSSPECCristalini 198995.4594.73Haim 198483,396Orgiazzi 198582-10072-100Ridgway 199283-8970-90Verelst 19866992ZbrancaMogos 199267.23 73.297.05

FidelitateCristalini 198995.2

Lowhagen198197.8Proye 198585-90Rosso 198580-90VanHerle 198150-97ZbrancaMogos 199295.05

FNB inadecvatGusa coloida

FNB- benignGusa coloida

FNB benign cuib celularGusa coloida

Frotiu bogat celularizat-neoplazie folicularaHistologie-adenom folicular

FNB - tiroiditaHistologie - tiroidita

FNB suspectHistologie cancer folicular

FNB malign din ganglion intr-un caz de cancer papilar evoluind pe fondul unei boli Graves

Cancer papilar asociat unei boli Graves

Frotiu malign

CLASIFICAREA CLINICA A CANCERELOR TIROIDIENESTADIALIZAREA CLINICA A CANCERELOR PAPILARE SI FOLICULARESTADIALIZAREA CLINICA A CANCERULUI MEDULAR

BOLNAVI SUB 45 ANIBOLNAVI PESTE 45 ANISTADIUL I - orice T, orice N, M0STADIUL I - T1, N0, M0STADIUL II - orice T, orice N, M1STADIUL II - T2 / T3, N0, M0 STADIUL III - T4, N0,M0, orice T,N1,M0STADIUL IV orice T, orice N, M1

STADIUL I - T1, N0, M0STADIUL II - T2 / T3 / T4 , N0, M0STADIUL III orice T, N1, M0STADIUL IV orice T, orice N, M1

ATITUDINE TERAPEUTICA IN CANCERELETIROIDIENE %CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

BIOPSIELOBOISTMECTOMIET-ECTOMIE SUBTOTT-ECTOMIE TOTALAIRARxIRA+RxHT

PAPILAR1614.9615.5243.4736.0267.716.142.48100FOLICULAR739.5813.746.57301352.0520.5100MIXTDIF/NEDIF2412.533.333.320.8345.8345.838.33100ANAPLASTIC2744.411.140.73.777.7100MEDULAR234.3413.0447.8234.81.343.47100

FACTORI CARE DETERMINA PROGNOSTICUL CANCERELOR TIROIDIENEFACTORI DEPENDENTI DE BOLNAVVIRSTASEX

FACTORI DEPENDENTI DE TUMORA TIP SI SUBTIP HISTOLOGIC DIMENSIUNI MULTICENTRICITATE INVAZIE LOCALA METASTAZE GANGLIONARE METASTAZE LA DISTANTA

TERAPIESCORURI PROGNOSTICEAGESAge, Grading, Extension, Size

AMESAge, Metastases, Extension, Size

MACISMetastases, Age, Completion of resection, local Invasion, Size

SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN FUNCTIE DE FORMA HISTOLOGICA CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN FUNCTIE DE FORMA HISTOLOGICA CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN FUNCTIE DE FORMA HISTOLOGICA CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN FUNCTIE DE FORMA HISTOLOGICA CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN FUNCTIE DE VIRSTA CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN FUNCTIE DE SEX CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE IN FUNCTIE DE STADIUL TNM CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

SUPRAVIETUIREA IN CANCERELE TIROIDIENE DIFERENTIATE FUNCTIE DE TERAPIE CLINICA ENDOCRINOLOGICA IASI

ConcluziiS-au acumulat date multiple asupra patogeniei tumorilor tiroidiene, conturindu-se rolul predispozitiei genetice in aparitia acestora

2 Genetica moleculara deschide noi perspective in diagnosticul, tratamentul si supravegherea evolutiei cancerelor tiroidiene

Diagnosticul cancerelor tiroidiene care este in fond cel al nodulilor tiroidiene se bazeaza in principal pe investigatii imagistice si citologice

Calitatea actului terapeutic este dependenta in principal de cea a actului chirurgical care trebuie sa fie radical in majoritatea cazurilor

5. Principalul factor care influenteaza supravietuirea in cancerul tiroidian este forma histologica, urmat d virsta subiectului si calitatea actului terapeutic in ansamblu.