UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE

GRIGORE T. POPA

IAI

FACULTATEA DE MEDICIN

MANIFESTRI CARDIOVASCULARE N DISFUNCIILE

TIROIDIENE

REZUMAT

TEZ DE DOCTORAT

CONDUCTOR TIINIFIC:

PROF. UNIV. DR. CTLINA ARSENESCU GEORGESCU

PROF. UNIV. DR. ADRIAN COSOVANU

DOCTORAND:

ASIST. UNIV. DR. TNASE DANIELA MARIA

IAI - 2014

CUPRINS

ABREVIERI (pag.1)

INTRODUCERE (pag.3)

PARTEA GENERAL. STADIUL ACTUAL AL CUNOATERII

CAPITOLUL 1.

MECANISME DE ACIUNE I IMPACTUL ASUPRA SISTEMULUI CARDIOVASCULAR AL

HORMONILOR TIROIDIENI (pag.4)

1.1 MECANISMUL CELULAR DE ACIUNE AL HORMONILOR TIROIDIENI (pag.4) 1.2 EFECTELE HORMONILOR TIROIDIENI ASUPRA HEMODINAMICII CARDIOVASCULARE (pag.5) 1.3 EFECTELE HORMONILOR TIROIDIENI ASUPRA REGLRII TENSIUNII ARTERIALE (pag.7) 1.4 EFECTELE DIRECTE ALE HORMONILOR TIROIDIENI ASUPRA CORDULUI (pag.8) 1.5 REMODELAREA CARDIAC I EFECTUL HORMONILOR TIROIDIENI (pag.9) 1.6 EFECTELE METABOLICE CE CRESC RISCUL CARDIOVASCULAR (pag.11) 1.7 TESTAREA FUNCIEI TIROIDIENE (pag.12)

CAPITOLUL 2.

HIPERTIROIDISMUL (pag.13)

2.1 DATE GENERALE (pag.13) 2.2 EVALUAREA SEVERITII BOLII (pag.14) 2.3 EVALUAREA BIOCHIMIC (pag.15) 2.4 DETERMINAREA ETIOLOGIEI (pag.17) 2.5 FUNCIA CARDIOVASCULAR N HIPERTIROIDISM (pag.18) 2.6 TRATAMENTUL N HIPERTIROIDISM (pag.20)

CAPITOLUL 3.

HIPERTIROIDISMUL SUBCLINIC (pag.22)

3.1 FRECVENA I CAUZELE HIPERTIROIDISMUL SUBCLINIC (pag.22) 3.2 SEMNIFICAIA CLINIC A HIPERTIROIDISMUL SUBCLINIC (pag.22) 3.3 TRATAMENTUL HIPERTIROIDISMUL SUBCLINIC (pag.23)

CAPITOLUL 4.

HIPOTIROIDISMUL (pag.25)

4.1 DATE GENERALE (pag.25) 4.2 EVALUAREA SEVERITII BOLII (pag.25) 4.3 EVALUAREA BIOCHIMIC (pag.26) 4.4 DETERMINAREA ETIOLOGIEI (pag.26) 4.5 FUNCIA CARDIOVASCULAR N HIPOTIROIDISM (pag.29) 4.6 TRATAMENTUL HIPOTIROIDISMULUI (pag.30)

CAPITOLUL 5.

HIPOTIROIDISMUL SUBCLINIC (pag.33)

5.1 DIAGNOSTIC I ETIOLOGIE (pag.33)

5.2 SEMNIFICAIA CLINIC A HIPOTIROIDISMUL SUBCLINIC (pag.35)

5.3 ASOCIERILE CU MORBIDITATEA I MORTALITATEA CARDIOVASCULAR (pag.37)

5.4 TRATAMENTUL HIPOTIROIDISMUL SUBCLINIC (pag.40)

CAPITOLUL 6.

BOLILE CARDIACE SI FUNCIA TIROIDIAN (pag.43)

6.1 DISFUNCIILE TIROIDIENE I BOALA CARDIAC ISCHEMIC (pag.43)

6.1.1 HIPOTIROIDISMUL I BOALA CARDIAC ISCHEMIC (pag.43)

6.1.2 HIPERTIROIDISMUL I BOALA CARDIAC ISCHEMIC (pag.44)

6.1.3 IMPLICAIILE HORMONILOR TIROIDIENI N INFARCTUL MIOCARDIC (pag.45)

6.2 DISFUNCIILE TIROIDIENE I BOALA CARDIAC NON-ISCHEMIC (pag.46)

6.2.1 ARITMIILE I DISFUNCIILE TIROIDIENE (pag.46)

6.3 DISFUNCIILE TIROIDIENE I INSUFICIENA CARDIAC (pag.48)

6.3.1 INSUFICIENA CARDIAC N HIPERTIROIDISM (pag.48)

6.3.2 INSUFICIENA CARDIAC I HIPERTIROIDISMUL AMIODARON-INDUS (pag.50)

6.3.3 INSUFICIENA CARDIAC I HIPERTIROIDISMUL SUBCLINIC (pag.51)

6.3.4 PREVENIA I TRATAMENTUL INSUFICIENEI CARDIACE LA PACIENII CU

HIPERTIROIDIE (pag.51)

6.3.5 INSUFICIENA CARDIAC I HIPOTIROIDISMUL (pag.52)

6.3.6 INSUFICIENA CARDIAC N HIPOTIROIDISMUL SUBCLINIC (pag.53)

6.3.7 TRATAMENTUL INSUFICIENEI CARDIACE LA PACIENII CU HIPOTIROIDIE (pag.54)

6.4 PROLAPSUL DE VALV MITRAL I DISFUNCIILE TIROIDIENE (pag.55)

6.5 HIPERTENSIUNEA ARTERIAL I DISFUNCIILE TIROIDIENE (pag.55)

CAPITOLUL7.

FUNCIA TIROIDIAN I INTERFERENE MEDICAMENTOASE (pag.55)

7.1 AMIODARONA I DISFUNCIA TIROIDIAN (pag.55)

7.2 ANOMALII ALE NIVELELOR SERICE ALE HORMONILOR TIROIDIENI N CONTEXTUL UNOR

AFECIUNI CARDIOVASCULARE SAU INDUSE MEDICAMENTOS (pag.58)

CONTRIBUII PERSONALE

CAPITOLUL 8.

MOTIVAIA I OBIECTIVELE STUDIULUI DOCTORAL (pag.59)

8.1 MOTIVAIA STUDIULUI (pag.59)

8.2 OBIECTIVE (pag.59)

CAPITOLUL 9.

METODOLOGIE GENERAL (pag.60)

9.1 MATERIAL I METODE (pag.60)

9.2 TEHNICI UTILIZATE PENTRU DETERMINAREA PARAMETRILOR BIOCHIMICI (pag.60)

9.3 PROTOCOL DE EXAMINARE ECOCARDIOGRAFIC (pag.61)

9.3.1 TEHNICI UTILIZATE PENTRU DETERMINAREA PARAMETRILOR BIOCHIMICI

(pag.61)

9.3.2 PROTOCOL DE EXAMINARE ECOCARDIOGRAFIC (pag.62)

9.4 METODE DE PRELUCRARE I INTERPRETARE STATISTIC A REZULTATELOR (pag.69)

CAPITOLUL10.

REZULTATE EPIDEMIOLOGICE I DE EVALUARE A STATUSULUI TIROIDIAN I

CARDIOVASCULAR (pag.70)

10.1 DATE EPIDEMIOLOGICE (pag.70)

10.1.1 PREVALENA (pag.70)

10.1.2 DISTRIBUIA PE SEXE (pag.70)

10.1.3 DISTRIBUIA PE GRUPE DE VRST (pag.71)

10.2 DATE CLINICE (pag.72)

10.3 EVALUAREA TIROIDIANA (pag.75)

10.4 CARACTERISTICILE GRUPULUI CU HIPERTIROIDISM SUBCLINIC (pag.78)

10.5 CARACTERISTICILE GRUPULUI CU HIPERTIROIDISM CLINIC MANIFEST (pag.78)

10.6 CARACTERISTICILE GRUPULUI CU HIPOTIROIDISM SUBCLINIC (pag.79)

10.7 CARACTERISTICILE GRUPULUI CU HIPOTIROIDISM CLINIC MANIFEST (pag.80)

10.8 EVALUAREA TENSIUNII ARTERIALE (pag.81)

10.8.1 EVALUAREA TENSIUNII ARTERIALE SISTOLICE (pag.81)

10.8.2 EVALUAREA TENSIUNII ARTERIALE DIASTOLICE (pag.82)

10.9 EVALUAREA FRECVENEI CARDIACE (pag.83)

10.10 EVALUAREA TULBURRILOR DE RITM (pag.85)

10.11 EVALUAREA TULBURRILOR DE CONDUCERE (pag.86)

10.12 EVALUAREA INSUFICIENEI CARDIACE (CLASIFICAREA NYHA) (pag.87)

10.13 EVALUAREA ECOCARDIOGRAFIC (pag.87)

10.13.1 EVALUAREA FUNCIEI SISTOLICE (pag.87)

10.13.2 EVALUAREA FUNCIEI DIASTOLICE (pag.94)

10.14 EVALUAREA PROFILULUI LIPIDIC (pag.99)

10.15 EVALUARE TRATAMENT INIIAL (pag.103)

CAPITOLUL 11.

REZULTATE EVOLUIE, PROGNOSTIC, FACTORI DE RISC (pag.107)

11.1 EVOLUIA PARAMETRILOR N HIPERTIROIDISMUL SUBCLINIC (pag.107)

11.2 EVOLUIA PARAMETRILOR N HIPERTIROIDISMUL CLINIC MANIFEST (pag.109)

11.3 EVOLUIA PARAMETRILOR N HIPOTIROIDISMUL SUBCLINIC (pag.113)

11.4 EVOLUIA PARAMETRILOR N HIPOTIROIDISMUL CLINIC MANIFEST (pag.115)

11.5 EVOLUIA TENSIUNII ARTERIALE (pag.119)

11.6 EVOLUIA FRECVENEI CARDIACE (pag.120)

11.7 EVOLUIA FUNCIEI DIASTOLICE (pag.121)

11.7.1 FUNCIA DIASTOLIC EVALUAREA FLUXULUI TRANSMITRAL (pag.121)

11.7.2 FUNCIA DIASTOLIC EVALUAREA ECODOPPLER TISULAR (pag.122)

11.8 EVALUAREA TRATAMENTULUI LA FINALUL STUDIULUI (pag.130)

11.9 FACTORI DE RISC N INSUFICIENA CARDIAC (pag.134)

11.10 FACTORI DE RISC N DEZVOLTAREA FIBRILAIEI ATRIALE (pag.136)

11.11 FACTORI DE RISC PENTRU TULBURRILE DE CONDUCERE (pag.138)

11.12 FACTORI DE RISC N DEZVOLTAREA BOLII CARDIACE ISCHEMICE (pag.139)

CAPITOLUL12.

REZULTATE PRIVIND BOLILE CARDIOVASCULARE SI CORELAIILE CU STATUSUL

TIROIDIAN (pag.141)

12.1 FIBRILAIA ATRIAL-EVOLUIE I CORELAII CU PARAMETRII TIROIDIENI (pag.141)

12.1.1 FIBRILAIA ATRIAL N HIPERTIROIDISMUL SUBCLINIC (pag.142)

12.1.2 FIBRILAIA ATRIAL N HIPERTIROIDISMUL CLINIC MANIFEST (pag.143)

12.1.3 FIBRILAIA ATRIAL N HIPOTIROIDISMUL SUBCLINIC (pag.144)

12.1.4 FIBRILAIA ATRIAL N HIPOTIROIDISMUL CLINIC MANIFEST (pag.144)

12.2 BOALA CARDIAC ISCHEMIC-EVOLUIE I CORELAII CU PARAMETRII TIROIDIENI

(pag.147)

12.2.1 HIPERTIROIDISMUL SUBCLINIC-EVOLUIE I CORELAII CU PARAMETRII

TIROIDIENI (pag.148)

12.2.2 HIPERTIROIDISMUL CLINIC MANIFEST-EVOLUIE I CORELAII CU PARAMETRII

TIROIDIENI (pag.149)

12.2.3 HIPOTIROIDISMUL SUBCLINIC-EVOLUIE I CORELAII CU PARAMETRII

TIROIDIENI (pag.150)

12.2.4 HIPOTIROIDISMUL CLINIC MANIFEST-EVOLUIE I CORELAII CU PARAMETRII

TIROIDIENI (pag.151)

12.3 INSUFICIENA CARDIAC-EVOLUIE I CORELAII CU PARAMETRII TIROIDIENI

(pag.154)

12.3.1 HIPERTIROIDISMUL SUBCLINIC-EVOLUIE I CORELAII CU PARAMETRII

TIROIDIENI (pag.155)

12.3.2 HIPERTIROIDISMUL CLINIC MANIFEST-EVOLUIE I CORELAII CU PARAMETRII

TIROIDIENI (pag.156)

12.3.3 HIPOTIROIDISMUL SUBCLINIC-EVOLUIE I CORELAII CU PARAMETRII

TIROIDIENI (pag.157)

12.3.4 HIPOTIROIDISMUL CLINIC MANIFEST-EVOLUIE I CORELAII CU PARAMETRII

TIROIDIENI (pag.158)

CAPITOLUL 13.

13.1 DISCUII (pag.163)

13.2 PERSPECTIVE DE VIITOR (pag.174)

13.3 CONCLUZII (pag.174)

BIBLIOGRAFIE (pag.177)

ANEXE (pag.202)

ABREVIERI

A = peak-ul de velocitate a undei de umplere diastolic tardiv a fluxului mitral

a' = velocitatea diastolic tardiv, corespunztoare contraciei atriale AD = atriu drept

AS = atriu stng

Am = peak-ul de velocitate diastolic tardiv a micrii longitudinale a inelului mitral DTDVS = diametrul telediastolic a ventriculului stng

DTSVS = diametrul telesistolic a ventriculului stng

2D = bidimensional E = peak-ul de velocitate a undei de umplere diastolic precoce a fluxului mitral

e' = velocitatea diastolic precoce, care corespunde relaxrii diastolice

E/A = raportul E/A ExA = extrasistole atriale

ExJ = extrasistole joncionale

ExV = extrasistole ventriculare FA = fibrilaia atrial

FAp = fibrilaia atrial paroxistic

FC = frecvena cardiac FE = fracia de ejecie

FEVS = fracia de ejecie a ventriculului stng

FLA = flutter atrial FLAp = flutter atrial paroxistic

FS = fracia de scurtare

FT3 = triiodotironina liber

FT4 = tiroxina liber

L-T3 = liotironina

L-T4 = levotiroxina PPVS = grosimea telediastolic a peretelui posterior al ventricului stng

PW = Doppler pulsat (Pulse Wave)

RS = ritm sinusal SIV = grosimea telediastolic a septului interventricular

S = peak-ul de velocitate sistolic a micrii longitudinale a inelului mitral

T3 = triiodotironina T4 = tiroxina

TAD = tensiunea arterial diastolic

TAS = tensiunea arterial sistolic TDE = timpul de decelerare a undei E

TDI = Doppler tisular (Tissue Doppler Imaging)

TPO = peroxidaza tiroidian TPSV = tahicardie paroxistic supraventricular

TRIV = timp de relaxare izovolumetric

TSH = hormon tireostimulator VmaxA = velocitatea maxima a undei A

VmaxE = velocitatea maxima a undei E

INTRODUCERE

Hormonii tiroidieni sunt un reglator important al funciei cardiace i al

sistemului vascular. Controlul funciei cardiovasculare de ctre hormonii tiroidieni se

realizeaz att prin modularea expresiei genelor celulei miocardice ct i prin efecte directe asupra canalelor ionice transmembranare. Datorit acestor relaii strnse,

modificrile nivelelor serice ale hormonilor tiroidieni induc alterri hemodinamice

importante. Semnele si simptomele cardiovasculare n bolile tiroidiene sunt unele dintre

cele mai profunde i relevante aspecte clinice care nsoesc att hipertiroidismul ct i

hipotiroidismul (1-3). Pe baza nelegerii mecanismelor celulare ale aciunii hormonilor tiroidieni asupra sistemului cardiovascular, este posibil explicarea

modificrilor debitului cardiac, contractilitii cardiace, tensiunii arteriale, rezistenei

vasculare si tulburrilor de ritm care rezult din disfuncia tiroidian (4,5). Dei este bine cunoscut faptul c hipertiroidismul poate produce fibrilaie atrial, este mai puin

recunoscut faptul c hipotiroidismul poate predispune la disaritmii ventriculare (6).

Importana recunoaterii efectelor disfunciei tiroidiene asupra inimii provine, de asemenea, de la observarea faptului c restabilirea funciei tiroidiene normale

inverseaz, de cele mai multe ori, anomaliile hemodinamicii cardiovasculare. n

prezenta lucrare, vom discuta despre testele corespunztoare funciei tiroidiene pentru a stabili un diagnostic suspectat precum i modalitile de tratament necesare pentru a

restabili statusul eutiroidian la pacieni.

Funcia diastolic i funcia sistolic sunt clar influenate de hormonii tiroidieni (3). Funcia contractil a ventriculului este influenat de modificrile

condiiilor hemodinamice, secundar efectelelor hormonilor tiroidieni asupra tonusului

vascular periferic (3).

Aceast lucrare descrie mecanismele de aciune i efectele cardiovasculare ale

hormonilor tiroidieni, apoi evideniaz diversele interaciuni ntre anomaliile de funcie tiroidian i principalele afeciuni cardiovasculare.

Teza de doctorat cuprinde un numr de 202 pagini, fiind structurat astfel:

introducere, stadiul cunoaterii (58 pagini), contribuii personale (118 pagini),

bibliografie (460 de referine din literatura de specialitate), lucrri tiinifice publicate n perioada studiului doctoral. Materialul iconografic include 115 de figuri i 122

tabele.

CONTRIBUII PERSONALE

CAPITOLUL 8.

MOTIVAIA I OBIECTIVELE STUDIULUI DOCTORAL

8.1 MOTIVAIA STUDIULUI

Este cunoscut implicarea cardiovascular n patologia tiroidian clinic

manifest, reprezentat de hipertiroidie a crei prevalen este de aproximativ 1,5-2%, respectiv hipotiroidie cu o prevalen de 1-6% din populaia general.

Studiile recente dezbat, din ce n ce mai frecvent, disfuncia tiroidian

subclinic, cu o prevalen sub 2% la aduli sau populaia vrstnic pentru hipertiroidism i respectiv o prevalen ntre 1 i 10% din populaia adult cu o

frecven mai mare n rndul femeilor, pacienilor cu vrst naintat, i la cei cu un

aport redus de iod n hipotiroidism, cu manifestrile cardiovasculare secundare ce necesit un diagnostic precoce pentru prevenirea complicaiilor i stabilirea unei

conduite terapeutice, cu restabilirea statusului eutiroidian.

Se constat o preocupare a comunitii tiinifice medicale de a realiza un algoritm de diagnostic precoce cu implementarea unor protocoale terapeutice i un

management adecvat al complicaiilor.

8.2 OBIECTIVELE STUDIULUI

1. Identificarea particularitilor evolutive ale diverselor tipuri de tireopatii prin raportarea la statusul cardiovascular.

2. Crearea unui sistem care s permite identificarea pacienilor cu disfuncii tiroidiene cu risc crescut si prognostic negativ pentru complicaii cardiovasculare.

3. Actuala cercetare doctoral i propune determinarea, unor parametri clinici i paraclinici, metabolici, ecocardiografici, semnificativi pentru predictivitatea asupra evoluiei i prognosticului afeciunii tiroidiene.

4. Stabilirea unor corelaii ntre parametrii tiroidieni i afeciunile cardiovasculare coexistente n disfunciile tiroidiene. 5. Definirea locului examenului ecocardiografic n strategia diagnostic a pacienilor cu disfuncii tiroidiene.

6. Evaluarea neinvaziv morfologic si funcional a ventriculului stng la pacienii cu patologie tiroidian.

7. Identificarea unor particulariti ecocardiografice n raport cu tipul disfunciei tiroidiene.

8. Stabilirea unor corelaii ntre parametrii ecocardiografici i parametrii funciei tiroidiene.

9. Stabilirea efectului tratamentului tiroidian asupra evoluiei statusului cardiovascular.

Scopul studiului a fost de a urmrii pacienii cu tireopatii nainte i dup

tratament specific endocrinologic prin prisma evoluiei cardiovasculare. Proiectul de cercetare are un caracter multidisciplinar medical, economic i

psihosocial. Au fost urmrii i explorai pacienii cu hipo- i hipertiroidism subclinic

i clinic manifest pentru realizarea unui algoritm de depistare precoce, o stratificare a

pacienilor cu risc major de a dezvolta complicaii i cu scopul stabilirii unor etape de tratament adaptat, rezultatul pe termen lung fiind ameliorarea calitii vieii i

mbuntirea prognosticului.

CAPITOLUL 9.

METODOLOGIE GENERAL (MATERIAL I METODE)

9.1 DESIGNUL STUDIULUI

Grupul de studiu a fost constituit din 791, din care 491 de pacieni prezentau

disfuncii tiroidiene (Lot Tiroid), restul de 300 de pacieni au constituit lotul martor

(Lot Martor). Studiul ncearc s stabileasc printr-o analiz retrospectiv (studiu caz-

control) i ulterior prospectiv, corelaia dintre statusul tiroidian, factorii de risc

cardiovascular i mortalitatea la pacienii aduli. n studiul retrospectiv, plecnd de la boala deja constituit, analiznd clinic i

paraclinic pacienii inclui n studiu s-a ncercat conturarea unui profil al pacientului

cu disfuncie tiroidian pe fondul modificrilor cardiovasculare. Loturile de studiu au fost analizate comparativ, printr-o analiz de tip caz-

control, urmrindu-se din punct de vedere:

clinic status tiroidian status cardiovascular: electrocardiografic, ecocardiografic, complicaii evolutive status metabolic.

Pacienii au fost urmrii timp de 12 luni, cu evaluri iniial, la 6 luni i 12

luni.

9.2 CRITERII DE INCLUDERE I EXCLUDERE

Criteriile de includere n studiu au fost: 1. pacieni cu status tiroidian modificat;

2. pacieni de sex feminin sau masculin;

3. pacieni de peste 18 de ani;

4. acordul liber consimit al pacientului la solicitarea de a intra n studiu.

Criteriile de excludere din studiu au fost:

1. vrsta < 18 ani; 2. tulburari hipofizare / hipotalamice; 3. sarcina; 4. administrare de tratament tiroidian specific anterior includerii n studiu; 5. pacieni cu valvulopatii mitrale sau aortice;

6. pacieni cu proteze valvulare, anuloplasti;

7. pacieni cu cardiostimulare electric permanent / terapie de resincronizare cardiac;

8. pacieni cu boli pulmonare severe i sau hipertensiune pulmonar;

9. pacieni cu insuficien renal, boli cardiace congenitale, cardiomiopatii hipertrofice i restrictive, neoplazii,boli pericardice, anemii;

10. pacieni a cror fereastr ecocardiografic nu a permis efectuarea unor msurtori corecte, reproductibile;

11. pacieni ce nu i-au dat acordul pentru intrarea n studiu;

12. pacieni care nu s-au prezentat la reevaluare.

9.3 MSURTORI

Parametrii descriptivi analizai au fost: vrsta, sexul.

Parametrii clinici analizai au fost: talia, greutatea, IMC;

Parametrii biologici determinai au fost: glicemia; profilul lipidic (colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol,

trigliceride); profil tiroidian ( TSH, FT4, FT3).

Parametrii ecocardiografici Parametrii de geometrie: SIV mm, PPVS mm, DTDVS mm, DTSVS mm; Funcie sistolic: FS %, FE %; Funcie diastolic: E m/sec, A m/sec, E/A , TDE msec, TRIV msec , S

(lateral) cm/s, e(lateral) cm/s, a (lateral) cm/s, e /a (lateral), S (septal)

cm/s, e(septal) cm/s, a (septal) cm/s, e /a (septal), E/ e (lateral), E/ e

(septal).

9.3.2 PROTOCOL DE EXAMINARE ECOCARDIOGRAFIC

S-au efectuat msurtori ecocardiografice pe disponibil Sono Scape SS1-

8000.Caracteristicile tehnice ale ecocardiografelor utilizate n diagnosticul

ecocardiografic sunt definite n recent publicatul document al EAE privind standardele de laborator i acreditare. Pentru obinerea datelor din studiu s-a utilizat

ecocardiografia transtoracic i s-au efectuat msurtori n bidimensional (2D),

Doppler color, PW i TDI, n seciunile: parasternal ax lung (PSAL), parasternal ax scurt (PSAS) la nivelul marilor vase i apical 2 i 4 camere (A2C i A4C).

Msurtorile au fost efectuate n conformitate cu recomandrile date de

Asociaia European de Ecocardiografie (EAE), Societatea American de Ecocardiografie (ASE), Colegiul American de Cardiologie (ACC) i Asociaia

American de Cardiologie (AHA). Ca parametrii am inclus diametrul telesistolic

(DTSVS) i telediastolic al ventriculului stng (DTDVS), grosimea telediastolic a

septului (SIV) i peretelui posterior al ventricului stng (PPVS), FS (fracia de

scurtare a ventricului stng) i FE (fracia de ejecie a ventriculului stng). O FEVS

corespunde relaxrii diastolice (e'), velocitatea diastolic tardiv, corespunztoare

contraciei atriale (a'), raportul e '/ a . Toate datele clinice i experimentale ale acestui studiu s-au notat ntr-o fi

de caracterizare general a pacienilor inclui n studiu i una pentru msurtorile

ecocardiografice. Sptmnal aceste date s-au introdus n baza de date final. Protocolul studiului clinic a fost aprobat de Comisia de Etic Medical a

Universitii de Medicin i FarmacieGr.T.Popa Iai i s-a derulat conform

Declariei de la Helsinki modificat (Somerset West Amendament, 1996). Pacienii au fost informai asupra studiului i s-a obinut consimmntul informat, scris al

acestora.

9.4 METODE DE PRELUCRARE I INTERPRETARE STATISTIC A

REZULTATELOR

Datele rezultate din studiu au fost ncrcate i prelucrate cu ajutorul funciilor statistice din SPSS 13.0.

Indicatori statistici utilizai: media aritmetic, mediana, deviaia standard,

variana, intervalul de confiden pentru medie. Teste statistice: t-Student, Testul 2, Testul ANOVA, Regresia simpl

(Coeficientul de corelaie Pearson), regresia multipl, curba de supravieuire

Kaplan-Meier. Pragul de semnificaie:

p > 0,05 statistic nesemnificativ; p < 0,05 statistic semnificativ; p < 0,01 puternic semnificativ statistic; p < 0,001 foarte puternic semnificativ statistic.

CAPITOLUL 10.

REZULTATE EPIDEMIOLOGICE I DE EVALUARE A STATUSULUI

TIROIDIAN I CARDIOVASCULAR

10.1 DATE EPIDEMIOLOGICE

10.1.1 PREVALENA

Pe cazuistica studiat n perioada 2006-2012, comparativ cu lotul martor unde

vrful de frecven a cazurilor cu manifestri cardiovasculare s-a nregistrat n anul

2009 (20%), pe fondul unor manifestri cardiovasculare, disfuncia tiroidian a prezentat un vrf de frecven tot n anul 2009 (18,5%), nregistrndu-se o tendin

descresctoare pentru perioada urmtoare (y= 81,43 2,82 x), prognosticnd pentru

anul 2013 un numr semnificativ mai crescut de cazuri noi (60 vs 14 cazuri) (2=26,57; df=6; p

Tabelul nr. XVI Structura loturilor pe ani de studiu

An de

studiu

Lot Tiroid Lot Martor

n % n %

2006 91 18,5% 72 24,0%

2007 51 10,4% 51 17,0%

2008 69 14,1% 44 14,7%

2009 91 18,5% 60 20,0%

2010 66 13,4% 20 6,7%

2011 70 14,3% 20 6,7%

2012 53 10,8% 33 11,0%

Figura nr. 13. Distribuia cazurilor pe ani de studiu

10.1.2 DISTRIBUIA PE SEXE

A fost preponderent feminin n ambele grupuri de studiu: 88,4% n lotul

Tiroidit i 88,7% n lotul Martor (p=0,998), sex ratio fiind de 7,7/1.

Tabelul nr. XVII Structura loturilor pe sexe

Sex Lot Tiroid Lot Martor Total

n % n % n %

Feminin 434 88,4% 266 88,7% 700 88,5%

Masculin 57 11,6% 34 11,3% 91 11,5%

y = -2.8214x + 81.429

y = -7.25x + 71.857 0

20

40

60

80

100

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

nr.

pa

cie

ni

An de studiu

Lot Tiroid

Figura nr. 14. Distribuia pe sexe a pacienilor n funcie de lotul de

studiu

10.1.3 DISTRIBUIA PE GRUPE DE VRST

A fost omogen n cele dou grupuri analizate. Cei mai muli pacieni se

regseau n grupa de vrst 50-59 ani (50,9%) i 60-69 ani (41,8%).

Tabelul nr. XVIII Structura loturilor pe grupe de vrst

Grupa de

vrst (ani)

Lot Tiroid Lot Martor Total

n % n % n %

20-29 2 0.4 2 0.4 4 0.8

30-39 16 3.3 11 2.2 27 5.5

40-49 65 13.2 40 8.1 105 21.4

50-59 156 31.8 94 19.1 250 50.9

60-69 127 25.9 78 15.9 299 41.8

70-79 108 22.0 65 13.2 173 35.2

80-89 17 3.5 10 2.0 27 5.5

Vrsta pacienilor a variat de la 22 la 86 ani, nregistrnd o valoare medie de aproximativ 60 ani (p=0,726).

Tabelul nr. XIX Indicatori statistici ai vrstei (luni) pe loturi de studiu

Lot N

Medie

Deviaie

Std.

Eroare

Std.

Interval de ncredere Min Max p

- 95%CI +95%CI

Tiroid 491 60,53 11,73 0,53 59,49 61,57 22 86

0,726 Martor 300 60,23 11,97 0,69 58,87 61,59 22 86

Total 791 60,42 11,82 0,42 59,59 61,24 22 86

80% 85% 90% 95% 100%

LotTiroid

Lot Martor

Masculin

Feminin

Figura nr. 15. Distribuia pacienilor pe grupe de vrst

10.2 DATE CLINICE

Statusul ponderal a evideniat obezitate morbid la peste 22% dintre cazurile

investigate, cu precdere la sexul feminin.

Figura nr. 16. Distribuia cazurilor pe sexe n funcie de statusul ponderal

Corelat cu vrsta IMC nu a prezentat diferene semnificative, s-au evideniat indeci ponderali mari la toate vrstele, inducnd un risc crescut pentru sntate (r=-

0,009; p=0,811).

Lot Tiroid

Lot Martor

20-29

30-39

40-49

50-59

60-69

70-79

80-89

MasculinFeminin

Sex

80

70

60

50

40

30

20

10

IMC

(K

g/m

2)

80

70

60

50

40

30

20

10

80 60 40 20 0

%

806040200

%

Figura nr. 17. Corelaia statusului ponderal cu vrsta pacienilor

Pe loturi de studiu nu s-au evideniat diferene semnificative ntre valorile

medii ale IMC (p=0,245), totui trebuie remarcat valoarea medie a IMC uor mai

crescut la lotul de pacieni cu disfuncie tiroidian.

10.3 EVALUAREA TIROIDIAN

Loturi de studiu:

Lot HIPER subclinic 81 pacieni cu hipertiroidie subclinic (10,2%); Lot HIPER 165 pacieni cu hipertiroidie (20,9%); Lot hipo subclinic 75 pacieni cu hipotiroidie subclinic (9,5%); Lot hipo 170 pacieni cu hipotiroidie (21,5%); Lot Martor 300 pacieni cu modificri cardiovasculare, fr disfuncie

tiroidian (37,9%).

Figura nr. 19. Distribuia cazurilor pe loturi de studiu

y = -0.0077x + 34.589

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 25 50 75 100

kg

/m2

Vrsta (ani)

Martor

37.9%

HIPER

subclinic

10.2%

HIPER

20.9%

hipo

subclinic

9.5%

hipo

21.5%

Tabelul nr. LXIX Principalele caracteristici ale pacienilor cu disfuncie tiroidian

asociat manifestrilor cardiovasculare

Martor

(n=300)

Hipertiroidie

subclinic

(n=81)

Hipertiroidie

clinic

(n=165)

Hipotiroidie

subclinic

(n=75)

Hipotiroidie

clinic

(n=170)

Profil tiroidian

TSH U/ml(SD)

FT4 ng/ml(SD)

FT3 pg/ml(SD)

Date clinice

Feminin n(%)

Vrsta medie(SD)

IMC Kg/m2(SD)

TAS mmHg(SD)

TAD mmHg(SD)

FC bti/min(SD)

Parametrii

ecocardiografici

SIV mm(SD)

PPVS mm(SD)

DTDVS mm(SD)

DTSVS mm(SD)

Funcia sistolic

FS %(SD)

FE %(SD)

Funcia diastolic

E m/sec(SD)

A m/sec(SD)

E/A n(SD)

TDE msec(SD)

TRIV msec(SD)

Profilul lipidic

Col. total mg/dl(SD)

LDLc mg/dl(SD)

HDLc mg/dl(SD)

Trigliceride mg/dl(SD)

2,15(1,11)

1,34(0,34)

2,71(0,74)

266(88,7)

60,23(11,97)

30,56(10,20)

141,00(24,70)

82,79(16,09)

78,93(22,11)

11,01(1,92)

10,95(1,94)

51,12(6,78)

31,41(6,43)

34,55(11,58)

53,93(12,87)

0,621(0,014)

0,633(0,050)

1,009(0,387)

225,31(57,46)

112,50(35,45)

209,83(54,22)

135,85(44,57)

48,16(11,89)

135,91(103,87)

0,26(0,11) b

1,67(0,26) b

3,62(1,18) b

71(87,7)

55,91(12,52) a

29,09(11,70)

140,23(21,71)

84,88(15,22)

79,85(18,93)

10,05(1,43) b

10,10(1,37) b

50,50(3,54)

30,82(4,98) b

35,35(7,62)

56,51(13,66)

0,723(0,075) b

0,714(0,005) b

1,009(0,213)

209,36(49,76) a

90,00(18,26) b

210,16(46,38)

132,88(36,02)

54,60(22,98) a

130,28(55,13)

0,05(0,03) b

4,26(1,62) b

12,62(7,25) b

135(81,8) a

59,85(10,95)

28,51(9,74) a

151,45(26,27) b

84,64(12,06)

88,50(27,57) b

11,21(2,18)

11,17(2,22)

49,20(4,09) b

27,40(3,91) b

38,53(9,64) b

59,61(12,38) b

0,828(0,075) b

0,750(0,036) b

1,122(0,439)

180,33(43,76) b

88,33(34,03) b

216,58(43,24)

149,96(46,41) b

58,76(32,21) b

119,02(60,02) a

5,80(1,50) b

1,19(0,39)

1,75(0,81) b

22(100)

60,86(12,56)

33,53(11,76)

135,00(30,71)

83,15(11,61)

74,50(16,50)

10,80(1,84)

10,64(1,96)

52,50(10,61)

30,67(6,11)

31,11(2,07) b

51,41(9,17) a

0,570(0,025) b

0,574(0,015) b

0,991(0,221)

228,00(49,43)

118,75(16,52) a

223,11(49,75) a

145,31(42,16) a

50,96(11,65) a

131,65(60,28)

20,23(17,33) b

0,65(0,57) b

1,01(2,75) b

206(92,4)

62,68(11,45) a

35,11(11,56) b

141,16(26,28)

85,65(13,83) a

75,08(18,13)

11,35(1,86) a

11,30(1,85) a

53,26(6,60) b

33,57(4,47)

29,50(6,10) b

51,08(12,78) a

0,420(0,008) b

0,478(0,087) b

0,853(0,452) b

230,13(64,53)

130,00(41,83) b

233,22(62,16) b

144,41(47,72) a

47,16(19,37)

154,41(149,48)

a p

La prima evaluare post-tratament, pacienii cu hipertiroidie subclinic

nregistreaz o uoar descretere a valorilor medii ale FT3, de la 3,62 la 3,54 pg/ml (p=0,406), ajungnd la finalul studiului pn la 2,47 pg/ml (p=0,001).

Tabelul nr. LXX Profilul tiroidian la pacienii cu hipertiroidism subclinic

Parametru Iniial La 6 luni p La 12 luni p

TSH (U/ml) 0,26 0,11 0,53 0,23 0,001 1,03 0,28 0,001

FT4 (ng/ml) 1,67 0,26 1,57 1,39 0,250 1,32 1,49 0,100

FT3 (pg/ml) 3,62 1,18 3,54 2,59 0,406 2,47 1,45 0,001

Parametrii funciei sistolice nu au nregistrat variaii semnificative ale

valorilor medii:

SIV a variat de la 10,05 mm la debutul studiului pn la 10,02 mm la final (p=0,998);

valorile medii ale PPVS scad imperceptibil, de la 10,10 mm la 10,09 mm (p=0,998);

evoluia DTDVS nregistreaz un trend uor descresctor, la debut valorile medii au fost de 50,50 mm ajungnd dup un an de monitorizare la 50,03 mm

(p=0,150);

valorile medii ale DTSVS au fost uor cresctoare de la o etap la alta, pornind de la 30,82 mm la debutul studiului pn la 31,23 mm dup 12 luni (p=0,259);

FS nregistreaz foarte slabe creteri n decursul monitorizrii, de la 35,35% pn la 35,89% (p=0,989);

la pacienii cu hipertiroidism subclinic FE pornete de la o valoare medie de 56,51% i crete, nesemnificativ din punct de vedere statistic, pn la 58,45% n

timp de un an (p=0,211).

Tabelul nr. LXXI Funcia sistolic la pacienii cu hipertiroidism subclinic

Parametru Iniial La 6 luni p La 12 luni p

SIV (mm) 10,05 1,43 10,05 1,15 1,000 10,02 1,23 0,998

PPVS (mm) 10,10 1,37 10,09 1,21 0,997 10,09 1,39 0,998

DTDVS (mm) 50,50 3,54 50,12 3,33 0,250 50,03 3,49 0,150

DTSVS (mm) 30,82 4,98 31,12 5,40 0,388 31,23 3,38 0,259

FS (%) 35,35 7,62 35,80 8,01 0,990 35,89 6,49 0,989

FE (%) 56,51 13,66 57,60 11,42 0,275 58,45 14,28 0,211

La pacienii cu hipertiroidie subclinic, parametrii funciei diastolice

nregistreaz urmtoarea evoluie:

VmaxE scade semnificativ la finalul studiului (0,701 m/sec) fa de debutul acestuia (0,723 m/sec) (p=0,015);

VmaxA dup 6 luni post-tratament a sczut semnificativ de la 0,714 m/sec la 0,701 m/sec (p=0,009), iar dup nc 6 luni trendul s-a meninut descresctor

(0,689 m/sec) (p=0,001); raportul E/A crete semnificativ n perioada monitorizat (p=0,001); TDE nregistreaz slabe creteri pe parcursul monitorizrii, de la 209,36 msec la

213,38 msec (p=0,947); TRIV are o evoluie cresctoare, nesemnificativ din punct de vedere statistic,

valorile medii la 6 luni fiind de 91 msec (p=0,962), iar la un an de la prima

internare media nregistrat a fost de 93,49 msec (p=0,150).

Tabelul nr. LXXII Funcia diastolic la pacienii cu hipertiroidism subclinic

Parametru Iniial La 6 luni p La 12 luni p

E (m/sec) 0,723 0,075 0,721 0,201 0,992 0,701 0,023 0,015

A (m/sec) 0,714 0,005 0,701 0,131 0,009 0,689 0,092 0,001

Raportul E/A 1,009 0,213 1,089 0,120 0,002 1,130 0,062 0,001

TDE (msec) 209,36 49,76 210,0 34,05 0,990 213,38 46,50 0,947

TRIV (msec) 90,00 18,26 91,0 15,07 0,962 93,49 12,30 0,150

Profilul lipidic, la pacienii cu hipertiroidie subclinic prezint o uoar

ameliorare a tuturor parametrilor, ns modificrile nu au fost semnificative din punct

de vedere statistic (p>0,05).

Tabelul nr. LXXIII Profilul lipidic la pacienii cu hipertiroidism subclinic

Parametru Iniial La 6 luni p La 12 luni p

Colesterol total (mg/dl) 210,16 46,38 203,0 43,45 0,110 200,23 34,39 0,065

LDL-colesterol (mg/dl) 132,88 36,02 130,0 28,46 0,944 128,49 37,50 0,924

HDL-colesterol (mg/dl) 54,60 22,98 54,60 16,39 0,998 54,73 12,29 0,996

Trigliceride (mg/dl) 130,28 55,13 130,1283,12 0,999 126,38 64,59 0,959

11.2 EVOLUIA PARAMETRILOR N HIPERTIROIDISMUL CLINIC

MANIFEST

La pacienii cu hipertiroidism clinic manifest s-a evideniat o ameliorare semnificativ a parametrilor profilului tiroidian de la o etap la alta a studiului:

TSH crete de la 0,05 U/ml pn la 0,98 U/ml la finalul studiului (p=0,001);

FT4 are un trend descresctor, valorile medii variind de la 4,26 ng/ml la 1,78 ng/ml (p=0,001);

sub tratament, valorile medii ale FT3 se njumtesc de la o evaluare la alta, variind de la 12,62 pg/ml la debutul studiului pn la 4,01 pg/ml dup un an

(p=0,001).

Tabelul nr. LXXIV Profilul tiroidian la pacienii cu hipertiroidism clinic manifest

Parametru Iniial La 6 luni p La 12 luni p

TSH (U/ml) 0,05 0,03 0,50 0,11 0,001 0,98 0,49 0,001

FT4 (ng/ml) 4,26 1,62 3,25 0,29 0,001 1,78 0,13 0,001

FT3 (pg/ml) 12,62 7,25 7,69 0,43 0,001 4,01 0,23 0,001

Parametrii funciei sistolice au nregistrat urmtoarele variaii ale valorilor medii:

SIV a variat de la 11,21 mm la debutul studiului pn la 11,03 mm la final (p=0,910);

valorile medii ale PPVS nregistreaz o slab scdere n decursul monitorizrii, de la 11,17 mm la 11,02 mm (p=0,919);

evoluia DTDVS nregistreaz un trend descresctor, la debut valorile medii au fost de 49,20 mm ajungnd dup 6 luni de monitorizare la 48,12 mm (p=0,004) i dup un an la 48,01 mm (p=0,002);

valorile medii ale DTSVS au fost uor descresctoare de la o etap la alt, pornind de la 27,40 mm la debutul studiului ajungnd pn la 27,10 mm dup 12 luni (p=0,925);

FS nregistreaz foarte slabe creteri n primele 6 luni post-tratament, de la 38,53% pn la 38,80% (p=0,0972), n schimb la finalul studiului valorile medii sunt semnificativ mai crescute fa de momentul iniial (39,98%) (p=0,040);

la pacienii cu hipertiroidism clinic manifest, FE pornete de la o valoare medie de 59,61% i crete, nesemnificativ din punct de vedere statistic, pn la 60,12% n timp de un an (p=0,962 ).

Tabelul nr. LXXV Funcia sistolic la pacienii cu hipertiroidism clinic manifest

Parametru Iniial La 6 luni p La 12 luni p

SIV (mm) 11,21 2,18 11,10 1,15 0,943 11,03 1,34 0,910

PPVS (mm) 11,17 2,22 11,09 1,21 0,959 11,02 0,89 0,919

DTDVS (mm) 49,20 4,09 48,12 3,33 0,004 48,01 3,29 0,002

DTSVS (mm) 27,40 3,91 27,12 5,40 0,946 27,10 3,29 0,925

FS (%) 38,53 9,64 38,80 8,01 0,972 39,98 3,49 0,040

FE (%) 59,61 12,38 59,98 11,42 0,972 60,12 12,29 0,962

La pacienii cu hipertiroidie clinic manifest, parametrii funciei diastolice

nregistreaz urmtoarea evoluie:

VmaxE scade semnificativ pe parcursul studiului, atingnd la monitorizarea de la 12 luni o valoare medie de 0,702 m/sec, iniial aceast valoare medie fiind de

0,828 m/sec (p=0,001);

VmaxA dup 6 luni post-tratament a sczut semnificativ de la 0,750 m/sec la 0,702 m/sec (p=0,005), iar dup nc 6 luni trendul s-a meninut descresctor

valoarea medie ajungnd la 0,689 m/sec (p=0,001);

raportul E/A crete semnificativ n perioada monitorizat (p=0,020); TDE nregistreaz descreteri semnificative la finalul studiului, valoarea medie

scade de la 180,33 msec pn la 190,33 msec (p=0,003);

TRIV are o evoluie descresctoare, nesemnificativ din punct de vedere statistic, iniial mediile nregistrate au fost de 88,33 msec, ca la finalul studiului

s se nregistreze o medie de 89,78 msec (p=0,945).

Tabelul nr. LXXVI Funcia diastolic la pacienii cu hipertiroidism clinic manifest

Parametru Iniial La 6 luni p La 12 luni p

E (m/sec) 0,828 0,075 0,770 0,201 0,001 0,702 0,340 0,001

A (m/sec) 0,750 0,036 0,702 0,231 0,005 0,689 0,450 0,001

Raportul E/A 1,122 0,439 1,189 0,120 0,023 1,198 0,046 0,020

TDE (msec) 180,33 43,76 187,06 34,02 0,600 190,34 0,56 0,003

TRIV (msec) 88,33 34,03 89,60 15,03 0,956 89,78 0,47 0,945

n decursul monitorizrii, sub tratament, colesterolul total i LDL-

colesterolul scad semnificativ de la o etap la alta (p=0,001), iar pn la finalul

studiului scad semnificativ i valorile trigliceridelor (p=0,001).

Tabelul nr. LXXVII Profilul lipidic la pacienii cu hipertiroidism clinic manifest

Parametru Iniial La 6 luni p La 12 luni p

Colesterol total

(mg/dl)

216,58 43,24 203,34 41,25 0,002 200,23 34,12 0,001

LDL-colesterol

(mg/dl)

149,96 46,41 120,45 28,57 0,001 118,38 27,68 0,001

HDL-colesterol

(mg/dl)

58,76 32,21 58,72 16,34 0,999 58,98 13,30 0,992

Trigliceride (mg/dl) 119,02 60,02 108,41 83,39 0,105 106,56 45,39 0,020

11.3 EVOLUIA PARAMETRILOR N HIPOTIROIDISMUL SUBCLINIC

De la o etap la alta a studiului, la pacienii cu hipotiroidism subclinic s-au

evideniat urmtoarele modificri ale parametrilor profilului tiroidian:

TSH scade de la 5,80 U/ml pn la 2,28 U/ml (p=0,001); FT4 are un trend cresctor, valorile medii variind de la 1,19 ng/ml la 1,62 ng/ml

(p=0,001);

sub tratament, valorile medii ale FT3 cresc de la o evaluare la alta, variind de la 1,75 pg/ml la debutul studiului pn la 2,67 pg/ml dup un an (p=0,001).

Tabelul nr. LXXVIII Profilul tiroidian la pacienii cu hipotiroidism subclinic

Dintre parametrii funciei sistolice, la pacienii cu hipotiroidie subclinic,

numai FS i FE au prezentat creteri semnificative dup 12 luni de monitorizare

(p=0,001).

Tabelul nr. LXXIX Funcia sistolic la pacienii cu hipotiroidism subclinic

Parametru Iniial La 6 luni p La 12 luni p

SIV (mm) 10,80 1,84 10,80 0,12 1,000 10,65 0,49 0,932

PPVS (mm) 10,64 1,96 10,64 0,11 1,000 10,33 0,98 0,110

DTDVS (mm) 52,50 10,61 52,11 0,43 0,968 51,38 2,83 0,912

DTSVS (mm) 30,67 6,11 31,00 0,41 0,953 31,20 0,57 0,925

FS (%) 31,11 2,07 32,55 7,90 0,065 33,46 1,46 0,001

FE (%) 51,41 9,17 53,90 7,03 0,040 58,30 1,05 0,001

La pacienii cu hipotiroidie subclinic, parametrii funciei diastolice

nregistreaz urmtoarea evoluie:

VmaxE crete semnificativ la finalul studiului (0,720 m/sec) fa de debutul acestuia (0,570 m/sec) (p=0,001);

VmaxA dup 6 luni post-tratament a sczut uor de la 0,574 m/sec la 0,570 m/sec (p=0,923), ns pn la finalul studiului valorile medii au sczut

semnificativ (0,480 m/sec) (p=0,001); raportul E/A crete semnificativ n perioada monitorizat (p=0,001);

Parametru Iniial La 6 luni p La 12 luni p

TSH (U/ml) 5,80 1,50 3,11 0,56 0,001 2,28 0,63 0,001

FT4 (ng/ml) 1,19 0,39 1,29 0,34 0,050 1,62 0,12 0,001

FT3 (pg/ml) 1,75 0,81 2,14 0,10 0,001 2,67 0,44 0,001

TDE nregistreaz descreteri semnificative pe parcursul monitorizrii, de la 228 msec la 169 msec (p=0,001);

TRIV are o evoluie descresctoare, semnificativ din punct de vedere statistic, pornind de la o medie de 118,75 msec, valorile medii la 6 luni ajung la 101

msec (p=0,001), iar la un an de la prima internare media nregistrat a fost de 89,1 msec (p=0,001).

Tabelul nr. LXXX Funcia diastolic la pacienii cu hipotiroidism subclinic

Parametru Iniial La 6 luni p La 12 luni p

E (m/sec) 0,570 0,025 0,620 0,04 0,001 0,720 0,02 0,001

A (m/sec) 0,574 0,015 0,570 0,04 0,923 0,480 0,06 0,001

Raportul E/A 0,991 0,221 1,060 0,071 0,005 1,300 0,131 0,001

TDE (msec) 228,00 49,43 213,0 24,0 0,005 169 6,11 0,001

TRIV (msec) 118,75 16,52 101,0 17,0 0,001 89,1 7,3 0,001

Profilul lipidic, la pacienii cu hipotiroidie subclinic nregistreaz

urmtoarea evoluie:

colesterolul total scade semnificativ n decurs de un an post-tratament, valoarea medie ajungnd la 208,34 mg/dl de la 223,11 mg/dl (p=0,010);

LDL-colesterolul se amelioreaz semnificativ nc din primele 6 luni post-tratament, valorile medii ajungnd la 129,23 mg/dl fa de 145,31 mg/dl

nregistrate iniial (p=0,006), ca la finalul studiului acestea s fie i mai reduse

(115,58 mg/dl) (p=0,001);

HDL-colesterolul crete semnificativ n decurs de un an, valoarea medie ajungnd la 58,49 mg/dl de la 50,96 mg/dl (p=0,001);

valorile medii ale trigliceridelor, chiar dac au un trend uor descresctor pe parcursul monitorizrii, nu prezint diferene semnificative (p=0,928).

Tabelul nr. LXXXI Profilul lipidic la pacienii cu hipotiroidism subclinic

Parametru Iniial La 6 luni p La 12 luni p

Colesterol

total(mg/dl)

223,11 49,75 211,12 39,56 0,051 208,34 23,89 0,010

LDL-

colesterol(mg/dl)

145,31 42,16 129,23 35,92 0,006 115,58 24,49 0,001

HDL-

colesterol(mg/dl)

50,96 11,65 54,68 16,12 0,053 58,49 14,39 0,001

Trigliceride (mg/dl) 131,65 60,28 129,13 60,19 0,974 126,38 19,29 0,928

11.4. EVOLUIA PARAMETRILOR N HIPOTIROIDISMUL CLINIC

MANIFEST

La pacienii cu hipotiroidism clinic manifest s-a evideniat o ameliorare semnificativ a parametrilor profilului tiroidian de la o etap la alta a studiului;

TSH scade de la 20,23 U/ml pn la 4,24 U/ml la finalul studiului (p=0,001); FT4 are un trend uor cresctor n primele 6 luni, valorile medii variind de la

0,65 ng/ml la 0,83 ng/ml (p=0,075), ca pn la final diferena s fie semnificativ din punct de vedere statistic (1,33 ng/ml) (p=0,001);

de la debutul studiului, sub tratament, valorile medii ale FT3 cresc de la 1,01 pg/ml pn la 3,87 pg/ml dup un an (p=0,001).

Tabelul nr. LXXXII Profilul tiroidian la pacienii cu hipotiroidism clinic manifest

Parametrii funciei sistolice au nregistrat urmtoarele variaii ale valorilor

medii:

SIV a variat de la 11,35 mm la debutul studiului pn la 10,89 mm la final, nregistrnd diferene semnificative statistic (p=0,001);

valorile medii ale PPVS nregistreaz o scdere semnificativ n decursul monitorizrii, de la 11,30 mm la 10,87 mm (p=0,001);

evoluia DTDVS nregistreaz un trend descresctor, la debut valorile medii au fost de 53,26 mm ajungnd dup 6 luni de monitorizare la 52,11 mm (p=0,015) i dup un an la 51,87 mm (p=0,005);

valorile medii ale DTSVS au fost descresctoare de la o etap la alta, pornind de la 33,57 mm la debutul studiului pn la 32,12 mm dup 12 luni (p=0,001);

FS nregistreaz creteri semnificative, n primele 6 luni post-tratament, de la 29,50% pn la 32,55% (p=0,001), iar la evaluarea de la 1 an, valorile medii au

fost de 32,87% (p=0,001); la pacienii cu hipotiroidism clinic manifest, FE pornete de la o valoare medie

de 51,08% i crete n timp de un an, semnificativ din punct de vedere statistic,

pn la 55,24% (p=0,001 ).

Parametru Iniial La 6 luni p La 12 luni p

TSH (U/ml) 20,23 17,33 14,35 2,13 0,001 4,24 0,24 0,001

FT4 (ng/ml) 0,65 0,57 0,83 1,66 0,075 1,33 1,27 0,001

FT3 (pg/ml) 1,01 2,75 3,27 0,19 0,001 3,87 0,16 0,001

Tabelul nr. LXXXIII Funcia sistolic la pacienii cu hipotiroidism clinic manifest

Parametru Iniial La 6 luni p La 12 luni p

SIV (mm) 11,35 1,86 11,05 0,12 0,020 10,89 0,45 0,001

PPVS (mm) 11,30 1,85 11,03 0,11 0,020 10,87 0,34 0,001

DTDVS (mm) 53,26 6,60 52,11 0,43 0,015 51,87 2,45 0,005

DTSVS (mm) 33,57 4,47 32,00 0,41 0,001 32,12 2,40 0,001

FS (%) 29,50 6,10 32,55 7,90 0,001 32,87 5,60 0,001

FE (%) 51,08 12,78 53,90 7,03 0,005 55,24 2,38 0,001

La pacienii cu hipotiroidie clinic manifest, parametrii funciei diastolice

nregistreaz urmtoarea evoluie:

VmaxE crete semnificativ pe parcursul studiului, atingnd la monitorizarea de la 12 luni o valoare medie de 0,682 m/sec, iniial aceast valoare medie fiind de

0,420 m/sec (p=0,001); VmaxA dup 12 luni post-tratament a sczut uor de la 0,478 m/sec la 0,458

m/sec (p=0,926);

raportul E/A crete semnificativ n perioada monitorizat (p=0,001); TDE nregistreaz descreteri semnificative la finalul studiului, valoarea medie

scade de la 230,13 msec pn la 218,13 msec (p=0,010);

n primele 6 luni, TRIV are o evoluie descresctoare, semnificativ din punct de vedere statistic, iniial mediile nregistrate au fost de 130 msec, la 6 luni de

121 msec (p=0,005), ns pn la finalul studiului s se nregistreze o cretere a

valorii medii (129,23 msec), apropriindu-se de valorile iniiale ale acestui parametru (p=0,977).

Tabelul nr. LXXXIV Funcia diastolic la pacienii cu hipotiroidism clinic manifest

Parametru Iniial La 6 luni p La 12 luni p

E (m/sec) 0,420 0,008 0,670 0,200 0,001 0,682 0,002 0,001

A (m/sec) 0,478 0,087 0,460 0,230 0,905 0,458 0,340 0,926

Raportul E/A 0,853 0,452 0,940 0,180 0,011 0,998 0,289 0,001

TDE (msec) 230,13 64,53 221,0 24,0 0,051 218,13 12,39 0,010

TRIV (msec) 130,00 41,83 121,0 17,0 0,005 129,23 13,38 0,977

Profilul lipidic, la pacienii cu hipotiroidie clinic nregistreaz urmtoarea

evoluie:

colesterolul total scade semnificativ n decurs de un an post tratament, valoarea medie ajungnd la 202,37 mg/dl de la 233,22 mg/dl (p=0,001);

LDL-colesterolul scade semnificativ nc din primele 6 luni post-tratament, valorile medii ajungnd la 129,0 mg/dl fa de 144,41 mg/dl nregistrate iniial (p=0,001), ca la finalul studiului acestea s se reduc i mai mult (119,28 mg/dl)

(p=0,001);

HDL-colesterolul crete semnificativ n decurs de un an, valoarea medie ajungnd la 55,39 mg/dl de la 47,16 mg/dl (p=0,001);

valorile medii ale trigliceridelor, au un trend descresctor pe parcursul monitorizrii, scad de la o medie de 154,41 mg/dl pn la 120,38 mg/dl (p=0,001).

Tabelul nr. LXXXV Profilul lipidic la pacienii cu hipotiroidism clinic manifest

Parametru Iniial La 6 luni p La 12 luni p

Colesterol total (mg/dl) 233,22 62,16 211 39,14 0,001 202,37 62,39 0,001

LDL-colesterol (mg/dl) 144,41 47,72 129 35,01 0,001 119,28 33,29 0,001

HDL-colesterol (mg/dl) 47,16 19,37 54 16,32 0,001 55,39 18,29 0,001

Trigliceride (mg/dl) 154,41 149,48 131 60,39 0,001 120,38 55,49 0,001

11.7 EVOLUIA FUNCIEI DIASTOLICE

11.7.1FUNCIA DIASTOLIC EVALUAREA FLUXULUI TRANSMITRAL

Parametrii funciei diastolice rezultai dup interogarea fluxului mitral au

relevat la nceputul studiului o dominan a disfunciei diastolice de tip, alterarea

relaxrii, n lotul cu hipotiroidie subclinic procentul fiind de 35,8%, iar n lotul cu

hipotiroidie clinic procentul fiind de 34,8%. Valorile n loturile cu hipotiroidie au

fost mai mari, raportate la celelalte loturi inclusiv lotul martor. Finalul studiului

raportndu-ne la parametrii funciei diastolice au relevat modificri n distribuia

tipurilor de disfuncie diastolic n sensul redresrii favorabile a disfunciei diastolice

de tipul relaxare ntrziat pe toate loturile de studiu.

Tabelul nr. LXXXIX Evoluia parametrilor funciei diastolice - raportul E/A

Functia diastolica

-raportul E/A

Martor

(n=300)

Hipertiroidie

subclinic

(n=81)

Hipertiroidi

e clinic

(n=165)

Hipotiroidie

subclinic

(n=75)

Hipotiroidie

clinic

(n=170)

Initial 1,009(0,387) 1,009(0,213) 1,122(0,439) 0,991(0,221) 0,853(0,452)

1 alterarea relaxarii 35,7% 17,4% 21,3% 35,8% 38,4%

Final 1,019(0,202) 1,130(0,062) 1,198(0,046) 1,300(0,131) 0,998(0,289)

1 alterarea relaxarii 34,7% 16,7% 19,4% 32,4% 33,2%

p 0,947 0,928 0,873 0,859 0,688

Figura nr. 67. Evoluia raportului E/A pe loturi de studiu

11.7.2 FUNCIA DIASTOLIC EVALUAREA ECO DOPPLER TISULAR

Explorarea prin tehnica Doppler tisular a permis evaluarea funciei distolice la

un numr de 150 de pacieni din lotul martor, la 75 de pacieni cu hipotiroidism

subclinic i la 123 de pacieni cu hipotiroidism clinic manifest pe parcursul studiului,

furniznd date necesare pentru comparare i o analiz ct mai fidel a parametrilor

funciei diastolice.

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Martor-iniial

Martor-12 luni

HIPERsubclin-iniial

HIPERsubclin-12

HIPER-iniial

HIPER-12luni

hipo subclinic-iniial

hipo subclinic-12

hipo-iniial

hipo-12 luni

alterarea relaxrii

normal

profil restrictiv

Tabelul nr. XC Parametrii funciei diastolice iniial

Parametrii

ecocardiografici

Martor

(n=150)

Hipotiroidism

subclinic

(n=75)

Hipotiroidism

manifest

(n=123)

E m/sec (SD)

A m/sec(SD)

E/A (SD)

TDE msec (SD)

TRIV msec (SD)

S (lateral) cm/s

e(lateral) cm/s

a (lateral) cm/s

e /a (lateral)

S (septal) cm/s

e(septal) cm/s

a (septal) cm/s

e /a (septal)

E/ e (lateral)

E/ e (septal)

0,621(0,014)

0,633(0,050)

1,01(0,387)

225,31(57,46)

112,50(35,45)

9,3(2,2)

12,2(2,7)

8,8(2,4)

1,5(0,6)

8,3(1,5)

9,8(2,3)

8,2(1,7)

1,26(0,44)

5,09(0,5)

6,33(0,6)

0,570(0,025) b

0,574(0,015) b

0,991(0,221)

228,00(49,43)

118,75(16,52) a

9,1(2,5)

10,0(2,4) b

8,2(2,3)

1,2(0,6) b

7,6(1,3) b

7,5(1,9) b

8,1(1,7)

0,94(0,27) b

5,7(1,0) b

7,6(1,3) b

0,420(0,008) b

0,478(0,087) b

0,853(0,452) b

230,13(64,53)

130,00(41,83) b

8,1(2,4) b

9,1(2,0) b

7,6(1,6) b

1,1(0,3) b

7,6(1,5) b

7,3(2,1) b

8,1(2,0)

0,96(0,24) b

4,61(3,9)

5,75(0,4) b

a p

Tabelul nr. XCI Evoluia parametrilor n hipotiroidismul subclinic

nainte i dup terapia cu L-T4

Parametrii Iniial 6 luni p 12 luni p

Funcie diastolic

E (m/sec) 0.570 0.025 0.620 0.04 0.001 0.720 0.02 0.001

A (m/sec) 0.574 0.015 0.570 0.04 0.923 0.480 0.06 0.001

E/A 0.991 0.221 1.060 0.071 0.005 1.300 0.131 0.001

TDE (msec) 228.00 49.43 213.0 24.0 0.005 169 6,11 0.001

TRIV (msec)

S (lateral) cm/s

e(lateral) cm/s

a (lateral) cm/s

e /a (lateral)

S (septal) cm/s

e(septal) cm/s

a (septal) cm/s

e /a (septal)

E/ e (lateral)

E/ e (septal)

118.75 16.52

9.12.5

10.02.4

8.22.3

1.20.59

7.61.3

7.51.9

8.11.7

0.940.27

5.71.0

7.61.3

101.0 17.0

9.21.9

11.13.2

8.63.2

1.30.35

8.31.4

8.41.5

8.21.2

1.021.4

5.61.3

7.42.7

0.001

0.355

0.015

0.350

0.059

0.001

0.001

0.365

0.300

0.930

0.945

89.1 7.3

9.41.2

12.32.5

8.74.1

1.43.2

8.51.2

9.71.2

8.21.6

1.220.67

5.90.8

7.41.7

0.001

0.100

0.001

0.105

0.250

0.001

0.001

0.250

0.001

0.780

0.770

Parametrii funciei diastolice au nregistrat urmtoarea evoluie n lotul cu

hipotiroidism subclinic nainte i dup terapia cu L-T4:

valorile e(lateral) si e(septal) au nregistat o evoluie cresctoare semnificative statistic cu o valoare medie la finalul studiului de 12.32.5 (p

Tabelul nr. XCII Evoluia parametrilor n hipotiroidismul clinic manifest

nainte i dup terapia cu L-T4

Parametrii Iniial 6 luni p 12 luni p

Funcie diastolic E (m/sec) 0.420 0.008 0.670 0.200 0.001 0.682 0.002 0.001 A (m/sec) 0.478 0.087 0.460 0.230 0.905 0.458 0.340 0.926 E/A 0.853 0.452 0.940 0.180 0.011 0.998 0.289 0.001

TDE (msec) 230.13 64.53 221.0 24.0 0.051 218.13 12.39 0.010

TRIV (msec) 130.00 41.83 121.0 17.0 0.005 129.23 13.38 0.977

S (lateral) cm/s

e(lateral) cm/s

a (lateral) cm/s

e /a (lateral)

S (septal) cm/s

e(septal) cm/s

a (septal) cm/s

e /a (septal)

E/ e (lateral)

E/ e (septal)

8.12.4 9.12.0 7.61.6 1.120.25 7.61.5 7.32.1 8.12.0 0.960.24 4.63.9 5.80.4

8.92.5 9.74.5 7.93.4 1.220.32 8.31.2 8.31.5 8.21.2 1.070.12 6.94.4 8.13.3

0.002 0.300 0.927 0.010 0.001 0.001 0.350 0.001 0.001 0.001

9.12.4 11.33.4 8.31.9 1.370.56 8.31.5 9.32.5 8.32.3 1.120.34 6.05.8 7.39.1

0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.250 0.001 0.009 0.049

Parametrii funciei diastolice au nregistrat urmtoarea evoluie n lotul cu

hipotiroidism clinic manifest nainte i dup terapia cu L-T4:

S (lateral) i S (septal) nregistreaz valori cresctoare la 6 i 12 luni semnificative statistic cu valori medii la finalul studiului de 9.12.4 (p

Tabelul nr. XCIII Parametrii ecocardiografici la finalul studiului

Parametrii Martor

(n=150)

Hipotiroidism

subclinic

(n=75)

Hipotiroidism

manifest

(n=123)

Funcie diastolic

E m/sec (SD)

A m/sec(SD)

E/A (SD)

EDT msec (SD)

IVRT msec (SD)

S (lateral) cm/s

e(lateral) cm/s

a (lateral) cm/s

e /a (lateral)

S (septal) cm/s

e(septal) cm/s

a (septal) cm/s

e /a (septal)

E/ e (lateral)

E/ e (septal)

0.699(0.014)

0.630(0.049)

1.019(0.202)

200.31(57.46)

100.50(25.45)

9.5(2.1)

12.3(2.8)

8.7(2.2)

1.5(0.4)

8.4(1.2)

9.8(2.4)

8.1(1.9)

1.28(0.42)

5.7(0.5)

7.1(0.6)

0.720(0.020)

0.480(0.060) b

1.300(0.131)

169.00(6.11) b

89.10(7.30)a

9.4(1.2)

12.3(2.5)

8.7(4.1)

1.4(3.2)

8.5(1.2)

9.7(1.2)

8.2(1.6)

1.22(0.67)

5.9(0.8)

7.4(1.7)

0.682(0.002)

0.458(0.340) b

0.998(0.289)

218.13(12.39)

129.23(13.38) a

9.1(2.4)

11.3(3.4)

8.3(1.9)

1.4(0.6)

8.3(1.5)

9.3(2.5)

8.3(2.3)

1.12(0.34)b

6.0(5.8)

7.3(9.1) a p

Tabelul nr. XCV Structura loturilor n funcie de evoluia dup tratament

Evoluie HIPER subclinic HIPER hipo subclinic hipo

n % n % n % n %

favorabil 74 91,8% 132 80,0% 47 63,2% 96 56,4%

constant 6 7,6% 24 14,7% 19 25,3% 32 18,8%

nefavorabil 1 0,6% 9 5,3% 9 11,5% 42 24,8%

Figura nr. 85. Distribuia pacienilor pe loturi de studiu n funcie de evoluia sub

tratament

Distribuia cazurilor pe loturi de studiu n funcie de evoluia post-tratament

evideniaz urmtoarele aspecte:

frecvena cea mai crescut a pacienilor cu evoluie nefavorabil s-a nregistrat la loturile cu hipotiroidie clinic manifest (24,8%) i hipotiroidie subclinic

(11,5%);

la lotul cu hipotiroidie subclinic s-a meninut la 25,3% dintre subieci o evoluie constant;

la lotul cu hipertiroidie clinic manifest evoluia a fost favorabil la 80% dintre subieci.

Probabilitatea unei evoluii favorabile scade sub 60% dac diagnosticul nu este bine stabilit n primul an, cu precdere n loturile cu manifestare subclinic a

disfunciei.

0%

20%

40%

60%

80%

100%

HIPERsubclinic

HIPER hiposubclinic

hipo

nefavorabil

constant

favorabil

Figura nr. 86. Probabilitatea de evoluie nefavorabil n funcie de tipul disfunciei tiroidiene

Probabilitatea unei evoluii favorabile scade sub 60% n stadiile avansate ale manifestrii cardiovasculare dac tratamentul nu este bine stabilit n primul an.

Figura nr. 87. Probabilitatea de evoluie nefavorabil n funcie de

clasificarea NYHA

Tabelul nr. CXV Principalele caracteristici ale pacienilor cu disfuncie tiroidian

asociat manifestrilor cardiovasculare la finalul studiului

Martor

(n=300)

Hipertiroidie

subclinic

(n=81)

Hipertiroidie

clinic

(n=165)

Hipotiroidie

subclinic

(n=75)

Hipotiroidie

clinic

(n=170)

Profil tiroidian

TSH U/ml(SD)

FT4 ng/ml(SD)

FT3 pg/ml(SD)

Parametrii

ecocardiografici

SIV mm(SD)

PPVS mm(SD)

DTDVS mm(SD)

DTSVS mm(SD)

Funcia sistolic

FS %(SD)

FE %(SD)

Funcia diastolic

E m/sec(SD)

A m/sec(SD)

E/A n(SD)

TDE msec(SD)

TRIV msec(SD)

Profilul lipidic

Col. total mg/dl(SD)

LDLc mg/dl(SD)

HDLc mg/dl(SD)

Trigliceride mg/dl(SD)

Tratament

Tratament tiroidian n(%)

Factori de risc (RR)

Sex feminin

Vrsta60 ani

IMC25 Kg/m2

HTA

DZ

B.coronarian

FC80bti/min

LDLc130mg/dl

Tg160mg/dl

IECA

Betablocant

Antiaritmic

Trat.tiroidian

Pronostic nefavorabil n(%)

2,10(1,01)

1,35(0,31)

2,71(0,74)

11,00(1,82)

10,65(0,94)

51,10(1,78)

31,31(2,33)

35,15(11,58)

57,93(12,87)

0,699(0,014)

0,630(0,049)

1,019(0,202)

200,31(57,46)

100,50(25,45)

200,83(54,22)

130,85(34,57)

51,20(10,80)

125,91(23,87)

-

1,51

1,22

1,30

1,41

1,06

1,01

1,17

2,02

1,07

0,99

0,95

0,14

-

-

1,03(0,28) b

1,32(1,49)

2,47(1,45)

10,02(1,23) a

10,09(1,39)

50,03(3,49)

31,23(3,38)

35,89(6,49)

58,45(14,28)

0,701(0,023)

0,689(0,092)

1,130(0,062)

213,38(46,50)

93,49(12,30)

200,23(34,39)

128,49(37,50)

54,73(12,29)

126,38(64,59)

55(68,5)

2,13 a

1,72 b

1,38

1,13 a

1,22 a

2,10 b

1,70 b

1,15 b

1,19

0,88

0,90

0,05

0,58

1 (0,6)

0,98(0,49) b

1,78(0,13) a

4,01(0,23) b

11,03(1,34)

11,02(0,89)

48,01(3,29) a

27,10(3,29) a

39,98(3,49) a

60,12(12,29)

0,702(0,340)

0,689(0,450)

1,198(0,046)

190,34(0,56)a

89,78(0,47) a

200,23(34,12)

118,38(27,68) a

58,98(13,30) a

106,56(45,39) a

152(92,4)

1,53

1,47 a

1,34

1,39

1,18

1,23 a

1,03

1,11 b

1,58 a

1,12

1,02

0,41 a

0,90

9(5,3)

2,28(0,63)

1,62(0,12)

2,67(0,44)

10,65(0,49)

10,33(0,98)

51,38(2,83)

31,20(0,57)

33,46(1,46) a

58,30(1,05)

0,720(0,020)

0,480(0,060) b

1,300(0,131)

169,00(6,11) b

89,10(7,30)a

208,34(23,89)

115,58(24,49)a

58,49(14,39) a

126,38(19,29)

57(76,0)

1,15 a

1,08

1,06 a

1,04 a

1,15

1,11

1,21

1,67 a

1,75 b

0,54 a

1,28 a

0,50 a

0,83

9(11,5) a

4,24(0,24) b

1,33(1,27)

3,87(0,16) a

10,89(0,45)

10,87(0,34)

51,87(2,45)

32,12(2,40)

32,87(5,60) a

55,24(2,38)

0,682(0,002)

0,458(0,340) b

0,998(0,289)

218,13(12,39)

129,23(13,38)a

202,37(62,39)

119,28(33,29) a

55,39(18,29)

120,38(55,49)

166(97,1)

1,56

1,91 b

1,48

1,76 b

1,40 a

1,71 b

1,66 b

1,90

1,97 b

1,00

1,00

0,37 a

0,88

42(24,9) b

a p

CAPITOLUL13.

13.1 DISCUII

FUNCIA SISTOLIC I DIASTOLIC

n studiul nostru evaluarea ecocardiografic a ocupat un loc aparte, axndu-se

pe determinrii ce au implicat parametrii de morfologie, funcie sistolic i diastolic.

n studiul de fa, evalurile ecocardiografice ale subiecilor cu disfuncii tiroidiene iniial i apoi prospective, comparative, dup 6 i 12 luni de terapie

tiroidian, au artat rezultate ce au semnalat diferene semnificative statistic ale

funciei sistolice i diastolice nainte de terapie ntre pacienii cu stri disfuncionale

tiroidiene i grupul cu eutiroidie (de control).

Efectele hormonilor tiroidieni asupra inimii si vascularizaiei periferice includ

scderea rezistenei vasculare sistemice i creterea frecvenei cardiace de repaus, contractilitii ventriculului stng i volumului de snge. n hipertiroidism, aceste

efecte combinate cresc debitul cardiac cu 50% pn la 300% mai mult fa de

subiecii normali (1). Acest lucru s-a corelat si cu datele obinute n actuala, cercetare modificri ale

parametrilor funciei sistolice fiind obiectivate n loturile cu hipertiroidie subclinic i

clinic. Cea mai mare valoare medie a FE (%), s-a nregistrat la lotul cu hipertiroidie clinic unde valoarea medie a acestui parametru a fost de 59,61%, semnificativ mai

crescut fa de celelalte loturi.

Presarcina, este crescut ca o consecin a creterii volumului de snge i mbuntirii funciei diastolice (7,8). n studii experimentale, tratamentul hormonal

tiroidian induce hipertrofia fiziologic a cardiomiocitelor acionnd pe cile de

semnalizare intracelular (9). La om, expunerea pe termen lung la excesul de hormoni tiroidieni poate exercita efecte nefavorabile asupra morfologiei i funciei cardiace,

deoarece poate crete masa ventriculului stng, rigiditatea arterial i dimensiunea

atriului stng i poate induce disfuncie diastolic, afectnd astfel performana ventriculului stng (10,11). Cu toate acestea, aceste modificri pot fi reversibile sau

se pot ameliora atunci cnd eutiroidismul este restabilit deoarece excesul de hormoni

tiroidieni nu induce fibroz cardiac (10). O prevalen crescut a hipertrofiei ventriculare stngi i o cretere a

contractilitii ventriculului stng (VS) i fraciei de ejecie (10) au fost raportate la

pacienii cu hipertiroidism manifest. n studiul nostru evaluarea funciei sistolice a semnalat creteri semnificative statistic ale FS i FE a ventricului stng n lotul cu

hipertiroidie raportat la lotul de control. mbuntirea funciei diastolice n repaus a

fost de asemenea raportat n asociere cu hipertiroidismul clinic manifest (10,11).

Acest fapt s-a corelat si cu datele obinute n studiul actual.

Ecocardiografia Doppler poate fi testul de diagnostic cel mai util n evaluarea

pacienilor cu hipertiroidism i insuficien cardiac. De fapt, aceast tehnic este folosit pentru a evalua fracia de ejecie a ventriculului stng, pentru a evalua

structura ventriculului stng, i pentru a estima alte anomalii structurale, cum ar fi

anomalii valvulare, pericardice sau ventriculare drepte, care ar putea conta pentru prezentarea clinic. Prin urmare, aceast tehnic este obligatorie la pacienii cu

hipertiroidism cu adeciuni cardiace suspectate.

Hipertiroidismul subclinic poate contribui la insuficien cardiac prin

creterea frecvenei cardiace i dimensiunea ventriculului stng, prin deteriorarea funciei diastolice i prin provocarea fibrilaiei atriale (11,12), fapt corelat cu actuala

cercetare.

n hipotiroidism, efectele cardiovasculare sunt diametral opuse i debitul cardiac scade cu 30% pn la 50%. (1) Este important s se recunoasc, totui, c

restaurarea hemodinamicii cardiovasculare normale poate avea loc fr o cretere

semnificativ a frecvenei cardiace de repaus n tratamentul hipotiroidismului.(1) Schimbri importante n structura i funcia cardiac au fost raportate i la

pacienii cu hipotiroidism manifest i subclinic, cu o severitate n funcie de gradul i

durata deficitului de hormoni tiroidieni (13-18). Hipotiroidismul este caracterizat printr-un debit cardiac sczut din cauza ritmului cardiac sczut i volumului btaie

(7,14). Funcia sistolic i diastolic sunt reduse n repaus i n timpul efortului,

afectnd astfel, calitatea vieii (17). Presarcina este sczut datorit funciei diastolice depreciate i volumului sanguin redus (18). Hipotiroidismul clinic afecteaz ~ 3% din

populaia adult de sex feminin i este asociat cu rezistena vascular sistemic

crescut, scderea contractilitii cardiace, debit cardiac sczut, ateroscleroz accelerat i boal coronarian (5).

Scderea contractilitii cardiace asociat hipotiroidismului este, n parte,

rezultatul modificrilor n expresia genelor cardiace, n special expresia redus a Ca-ATP-aza reticulului sarcoplasmic, i a creterii expresiei inhibitorului sau

fosfolambanul (3,19-21). mpreun, aceste proteine funcioneaz n ciclicitatea

calciului intracelular i astfel n reglarea funciei diastolice. Aceste modificri genomice explic modificrile fiziologice cum ar fi ncetinirea fazei de relaxare

isovolumetric a funciei diastolice caracteristic hipotiroidismului. Cele mai multe,

dac nu toate, schimbrile n structura i funcia cardiac asociate cu hipotiroidismul

sunt receptive la nlocuirea de T4 (3,19-21).

Multiplele efecte cardiace sunt trecute n revist de Biondi and Cooper (22). Funcia diastolic afectat a ventriculului stng n stare de repaus a fost clar

demonstrat la subiecii cu hipotiroidism subclinic prin ecocardiografia Doppler i

ventriculografia radionuclid: timpul de relaxare isovolumetric este prelungit i rata de umplere este afectat n comparaie cu lotul martor. Examinarea ecocardiografic,

Doppler pulsat, permite msurarea velocitii n orice punct a peretelui ventricular n

timpul ciclului cardiac; intervalele de timp au fost prelungite att la nivelul septului posterior, ct i la inelul mitral n comparaie cu lotul martor (23). Pe scurt, cea mai

des ntlnit anormalitate cardiac n hipotiroidismul subclinic este afectarea funciei

diastolice a ventriculului stng, caracterizat de o relaxare miocardic ncetinit i o afectare a umplerii ventriculare. Funcia sistolic afectat a ventriculului stng nu este

raportat frecvent dar a fost identificat folosind tehnici mai sensibile (22).

Performana cardiac este afectat, de asemenea, n timpul exerciiilor fizice (17,24).

Schimbrile cardiace din hipotiroidismul subclinic sunt mai puin grave dar oarecum

similare cu cele observate la hipotiroidismul manifest, sugernd un continuum n

efectul cardiac al hormonului tiroidian. Administrarea de doze de nlocuire de L-T4 reduce apoptoza miocitelor i este capabil de a mbunti performana

cardiovascular i remodelarea ventricular n hipotiroidia experimental (25-28).

Acest lucru este n concordan cu rezultatele unor studii randomizate i placebo controlate, care au demonstrat o mbuntire a funciei cardiovasculare la pacienii

cu insuficien hepatic uoar i hipotiroidie subclinic dup doze de nlocuire de L-

T4 (15,22,29-31). Disfuncia diastolic datorit relaxrii miocardice ncetinite i

umplerii ventriculare insuficiente, este reversibil dup terapia de substituie. n studiul nostru evaluarea ecocardiografic a relevat modificri

semnificative ale parametrilor funciei sistolice, cele mai evidente fiind n loturile cu

hipotiroidie subclinic i clinic manifest. Dac ne raportm la fracia de ejecie n loturile cu hipotiroidie, au fost

nregistrate valori medii semnificativ mai sczute raportate la lotul martor i la

loturile cu hipertiroidie la evaluarea initial, diferene fiind meninute i la finalul studiului. De remarcat redresarea fraciei de ejecie n loturile cu hipotiroidism cu

precdere la pacienii cu hipotiroidie subclinic unde fracia de ejecie a avut creteri

semnificative dup 12 luni de monitorizare sub tratament cu o valoare medie de la 51.41 9.17 la 58.301.05 (p

Aspectul velocitilor miocardice a fost similar cu cel al fluxului

convenional transmitral, dar inversat i cu valori mult reduse comparativ cu cele ale undelor fluxului transmitral. S-au nregistrat scderi ale undei S (deplasarea

miocardului ctre apex n sistol) precum i scderi ale velocitii diastolice precoce

care corespunde relaxrii sistolice (e'), precum i ale velocitilor diastolice tardive (a') cu impact asupra raportului e'/a' parametrii redresabili cu cretere semnificativ la

finalul studiului.

Msurarea velocitilor diastolice ale inelului mitral la nivel septal este mai reproductibil n timp ce peretele lateral bazal este mai expus anomaliilor de cinetic

segmentar; corelaia ntre velocitile anulare lateral i septal fiind n general

bun.Datele acestui studiu au artat tendina de a dezvolta modificri funcionale sistolice i diastolice n hipotiroidism. Rezultatele obinute prin metode

convenionale, cum ar fi analiza fluxului Doppler transmitral i, de asemenea, analiza

Doppler tisular au artat c disfuncia diastolic a ventriculului stng este o manifestare frecvent la pacienii cu hipotiroidism i c poate fi reversibil sub

tratament substitutiv. Rezultatele studiului nostru au demonstrat importana

diagnosticului precoce a pacienilor cu stri tiroidiene disfuncionale, care va diminua cu siguran gradul apariiei complicaiilor cardiace ce nsoesc astfel de tulburri.

Tratamentul i gestionarea hipotiroidism clinic manifest i subclinic trebuie s fie

adaptat pentru fiecare pacient n parte. Doza L-T4 a variat pn la o doz complet de nlocuire bazat pe vrsta, greutatea, i starea cardiac a pacientului i de severitatea

i durata hipotiroidismul. Tratamentul hipotiroidismului clinic manifest i subclinic

cu doze adecvate de L-T4 a artat beneficii n restabilirea TSH la valorile normale, evidente la 6 luni i la 12 luni de tratament de substituie consolidat. Dei ngrijirea

fiecare pacient trebuie s fie individualizat, o vizit iniial, la ase luni i apoi anual,

ar putea fi un program comun.Rezultatele acestui studiu au aratat ca in hipotiroidism

funcia sistolic i diastolic, predominant a ventriculului stng sunt afectate. Aceste

disfunctii sunt reversibile sub tratament substitutiv. Evaluarea morfologiei, a functiei sistolice i diastolice, prin ecocardiografie este o metod simpl, fiabil i repetabil

necesar n cazul pacienilor cu disfuncii tiroidiene. Corectarea disfunciei tiroidiene

ar trebui s fie prima procedur la pacienii cu afectri cardiac coexistente, pentru a mbunti hemodinamica cardiac.

13.2. PERSPECTIVE DE CERCETARE N VIITOR

Studiul efectuat aduce o contribuie important la nelegerea acestei teme i

permite elaborarea unor perspective de cercetare n viitor:

1. Majoritatea studiilor realizate referitor la evoluia pacienilor cu disfunctii tiroidiene au avut o durat scurt de urmrire, de aceea ne propunem continuarea urmririi evoluiei pacienilor inclui n studiu pentru

surprinderea evoluiei pe termen lung.

2. Realizarea unui program de screening al pacienilor cu risc de apariie a

disfunciilor tiroidiene pentru o mai bun stratificare a pacienilor cu risc

major de a dezvolta complicaii cardiovasculare i cu scopul stabilirii unor etape de tratament adaptat, rezultatul pe termen lung fiind ameliorarea

calitii vieii i mbuntirea prognosticului. n acest sens, pot fi

demarate programe n colaborare cu medici endocrinologi, interniti,

medici de familie i cardiologi.

3. Utilizarea extins a unor metode ecocardiografice precum Doppler-ul tisular, care s fac posibil i o analiz cu o acuratee mai mare a parametrilor. Evaluarea morfologiei, funcie sistolice i diastolice cardiace

prin ecocardiografie este o metod simpl, fiabil i repetabil necesare n

cazul pacienilor cu disfuncii tiroidiene.

4. Utilizarea unor metode ecocardiografice mai noi, cum ar fi ecocardiografia 3D i analiza deformrii miocardice prin speckle tracking, pentru o evaluare mai precis a funciei miocardice, oferind o abordare

global i o mai bun evaluare n fazele incipiente de disfuncie cardiac

la pacienii cu afectare tiroidian.

5. Determinarea mai multor biomarkeri, ca PCR, homocistein, cu un rol important n stratificarea riscului la pacienii suspectai de boal coronarian ischemic i disfuncii tiroidiene.

13.3. CONCLUZII

1. Disfuncia tiroidian este o problem clinic comun ce are rol cheie n

reglementarea sistemului cardiovascular i poate contribui la evoluia

clinic a bolii coronariene, insuficienei cardiace, a manifestrilor aritmice.

2. Disfuncia tiroidian este considerat a fi un factor de risc modificabil pentru pacienii care sunt cu patologie cardiovascular.

3. Prin urmare, screening-ul pentru disfuncii tiroidiene este recomandat pentru toi pacienii cu patologie cardiovascular nou diagnosticai.

4. Manifestrile cardiovasculare secundare necesit un diagnostic precoce pentru prevenirea complicaiilor i stabilirea unei conduite terapeutice, cu

restabilirea statusului eutiroidian.

5. Rezultatele studiului nostru au artat importana abordrii unui diagnostic

precoce la pacientii cu status tiroidian disfuncional, care va diminua cu

siguran gradul de complicaii cardiace, care nsoesc aceste afeciuni.

6. Modificarea statusului tiroidian poate duce la schimbri att ale funciei sistolice ct i diastolice a ventriculului stng.

7. Studiul nostru a demonstrat, de asemenea c efectele hormonilor tiroidieni asupra structurii i funciei cardiace pot fi reversibile sub tratament. Schimbrile n sistemul cardiovascular sunt direct proporionale cu

ntoarcerea la statusul eutiroidian.

8. Interrelaiile dintre funcia glandei tiroide i aparatul cardiovascular sunt multiple. Att modificrile n statusul eutiroidian pot induce anomalii

cardiovasculare, ct i diverse patologii cardiovasculare pot modifica

funcia tiroidian. De asemenea, interveniile medicamentoase din cardiologie pot dezechilibra sau pot altera funcia glandei tiroide. Aceste

lucruri trebuie luate n considerare n evaluarea i tratamentul afeciunilor

cardiovasculare.

9. Un grup tot mai mare de dovezi sugereaz c disfunciile hormonilor tiroidieni pot juca un rol important n progresia insuficienei cardiace.

10. Evaluarea mecanismelor care pot duce la insuficien cardiac la pacienii cu disfuncie tiroidian confirm legtura dintre hormonii tiroidieni i funcia cardiovascular. Acest lucru, la rndul su, ntrete importana

depistrii precoce i tratamentul eficient al anomaliilor cardiace la

pacienii cu tulburri tiroidiene.

11. Cooperarea strns ntre endocrinologi si cardiologi pentru a identifica cele mai bune opiuni de tratament este esenial, dac vrem s mbuntim prognosticul afectrii cardiace la pacienii cu disfuncii

tiroidiene manifeste i subclinice.

12. Testele funciei tiroidiene sunt indicate la pacienii care au primit

amiodaron i atunci cnd disfuncia tiroidian este considerat o posibil

sau concomitent cauz de insuficien cardiac congestiv, fibrilaie

atrial, hipertensiune pulmonar, cardiomiopatie dilatativ sau boli

coronariene (de exemplu, pacienii fr boli cardiace pre-existente sau alte cauze identificabile ale acestor tulburri).

13. Corectarea disfunciei tiroidiene trebuie s fie prima procedur la pacienii cu insuficien cardiac.

14. Evaluarea morfologiei, a functiei sistolice i diastolice, prin ecocardiografie este o metod simpl, fiabil i repetabil necesar n

cazul pacienilor cu disfuncii tiroidiene.

15. Tratamentul prompt, eficient al manifestrilor cardiace ar trebui s fie

iniiat la pacienii cu disfuncie tiroidian pentru a mbunti

hemodinamica cardiac.

16. Rezultatele noastre confirm tendina de a dezvolta, schimbri funcionale cardiace sistolice i diastolice n disfunciile tiroidiene, modificrile cele mai evidente fiind n strile de hipotiroidism n special cel clinic dar i n

formele subclinice.

BIBLIOGRAFIE SELECTIV

1. Danzi S, Klein I. Thyroid hormone and the cardiovascular system. Minerva Endocrinologica. 2004;29:139 150.

2. Dillmann WH. Cellular action of thyroid hormone on the heart. Thyroid 2002;12:447- 452.

3. Klein I, Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system. N Engl J Med 2001;344:501-509.

4. Biondi B, Palmieri EA, Lombardi G & Fazio S. Effects of thyroid hormone on cardiac function: the relative importance of heart rate, loading conditions, and

myocardial contractility in the regulation of cardiac performance in human hyperthyroidism. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism

2002;87:968-974.

5. Kahaly GJ, Dillmann WH. Thyroid hormone action in the heart. Endocrine Rev 2005;26:704-728.

6. Klein I. Endocrine disorders and cardiovascular disease. In: Zipes DP, Libby P, Bonow R, Braunwald E, eds. Braunwalds Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 7th ed. Philadelphia, Pa. W. B. Saunders; 2005:2051-

2065.

7. Fazio S, Palmieri EA, Lombardi G & Biondi B. Effects of thyroid hormone on the cardiovascular system. Recent Progress in Hormone Research 2004;59:31-

50.

8. Palmieri EA, Fazio S, Palmieri V, Lombardi G & Biondi B. Myocardial contractility and total arterial stiffness in patients with overt hyperthyroidism:

acute effects of beta1-adrenergic blockade. European Journal of Endocrinology

2004;150:757-762.

9. Ojamaa K. Signaling mechanisms in thyroid hormone-induced cardiac hypertrophy. Vascular Pharmacology 2010;52:113-119.

10. Biondi B & Kahaly GJ. Cardiovascular involvement in patients with different causes of hyperthyroidism. Nature Reviews. Endocrinology 2010;6;431-443.

11. Biondi B, Palmieri EA, Fazio S, et al. Endogenous subclinical hyperthyroidism affects quality of life and cardiac morphology and function in young and

middle-aged patients. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism

2000;85:4702-4705. 12. Abraham-Nordling M, Trring O, Hamberger B, et al. Graves disease: a long-

term quality-of-life follow up of patients randomized to treatment with

antithyroid drugs, radioiodine, or surgery. Thyroid. 2005;15:1279-1286. 13. Biondi B & Klein I. Hypothyroidism as a risk factor for cardiovascular disease.

Endocrine 2004;24:1-13.

14. Biondi B, Palmieri EA, Lombardi G & Fazio S. Subclinical hypothyroidism and cardiac function. Thyroid 2002;12:505-510.

15. Biondi B. Cardiovascular effects of mild hypothyroidism. Thyroid 2007; 17: 625-630.

16. Klein I, Danzi S. Thyroid disease and the heart. Circulation 2007;116:1725-1735.

17. Brenta G, Mutti LA, Schnitman M, Fretes O, Perrone A & Matute ML. Assessment of left ventricular diastolic function by radionuclide

ventriculography at rest and exercise in subclinical hypothyroidism, and its

response to L-thyroxine therapy. American Journal of Cardiology 2003; 91:

1327-1330. 18. Ripoli A, Pingitore A, Favilli B et al. Does subclinical hypothyroidism affect

cardiac pump performance? Evidence from a magnetic resonance imaging

study. J Am Coll Cardiol 2005;45:439-445. 19. Belke DD, Gloss B, Swanson EA, Dillmann WH. Adeno-associated virus-

mediated expression of thyroid hormone receptor isoforms {alpha}1 and

{beta}1 improves contractile function in pressure overload-induced cardiac hypertrophy. Endocrinology 2007;148:2870-2877.

20. Dillmann WH. Cellular action of thyroid hormone on the heart. Thyroid 2002;12:447- 452.

21. Kiss E, Jakab G, Kranias EG, Edes I. Thyroid hormone-induced alterations in phospholamban protein expression: regulatory effects on sarcoplasmic

reticulum Ca2_ transport and myocardial relaxation. Circ Res 1994;75:245-251. 22. Biondi B & Cooper DS. The clinical significance of subclinical thyroid

dysfunction. Endocrine Reviews 2008; 29:76-131.

23. Vitale G, Galderisi M, Lupoli GA et al. Left ventricular myocardial impairment in subclinical hypothyroidism assessed by a new ultrasound tool: pulsed tissue

Doppler. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4350-4355.

24. Kahaly GJ. Cardiovascular and atherogenic aspects of subclinical hypothyroidism. Thyroid 2000;10:665-679.

25. Gerdes AM & Iervasi G. Thyroid replacement therapy and heart failure. Circulation 2010;122: 385-393.

26. Henderson KK, Danzi S, Paul JT, Leya G, Klein I & Samarel AM. Physiological replacement of T3 improves left ventricular function in an animal

model of myocardial infarction induced congestive heart failure. Circulation. Heart Failure 2009; 3:243-252.

27. Khalife WI, Tang YD, Kuzman JA, et al. Treatment of subclinical hypothyroidism reverses ischemia and prevents myocyte loss and progressive

LV dysfunction in hamsters with dilated cardiomyopathy. Am J Physiol Heart

Circ Physiol 2005;289:H2409-H2415. 28. Liu Z & Gerdes AM. Influence of hypothyroidism and the reversal of

hypothyroidism on hemodynamics and cell size in the adult rat heart. Journal of

Molecular and Cellular Cardiology 1990;22:1339-1348. 29. Biondi B & Cooper DS. Subclinical thyroid disease. Lancet 2012; 379 :1142-

1154.

30. Ravzi S, Ingoe L, Keeka G, et al. The beneficial effect of L-thyroxine on cardiovascular risk factors, endothelial function and quality of life in subclinical

hypothyroidism: randomized, crossover trial. Journal of Clinical Endocrinology

and Metabolism 2007;92:1715-1723.

31. Biondi B, Galderisi M, Pagano L, et al. Endothelial-mediated coronary flow reserve in patients with mild thyroid hormone deficiency. European Journal of

Endocrinology 2009;161;323-329. 32. Tiryakioglu SK, Tiryakioglu O, Ari H, Basel MC, Ozkan H, Bozat T. Left

ventricular longitudinal myocardial function in overt hypothyroidism: a tissue

Doppler echocardiographic study. Echocardiography 2010; 27(5):505-511.

LIST ARTICOLE PUBLICATE

Reviste indexate BDI

1.Risk assessment in the development of atrial fibrillation at patients with

associate thyroid dysfunctions Tnase DM, Ionescu SD, Ouatu A, Ambru V, Arsenescu-Georgescu C. Rev Med

Chir Soc Med Nat Iasi. 2013 Jul-Sep;117(3):623-9.

2.Massive pericardial effusion associated with hypothyroidism

Ionescu SD, Tnase DM, Ouatu A, Ambru V, Dosa A, Arsenescu-Georgescu C.

Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2014 Jan-Mar;118(1):87-91.

3.Thyroid dysfunction and ischemic heart disease--clinical correlations,

progressive implications and impact on the prognosis Tnase DM, Ionescu SD, Ouatu A, Ambru V, Rezu C, Arsenescu-Georgescu C.

Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2014 Jan-Mar;118(1):63-70.

Reviste indexate ISI

4.Effects of subclinical and overt primary on the cardiac function and their

reveribility under treatment using tissue Dopller echocardiography

D.M. Tanase, C. Vulpoi, S.D. Ionescu, A. Ouatu, V. Ambarus, C.Arsenescu-Georgescu. Acta Endocrinologica (Buc), vol. X, no. 4, p. 640-653, 2014.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=T%C4%83nase%20DM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24502026http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ionescu%20SD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24502026http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ouatu%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24502026http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Amb%C4%83ru%C5%9F%20V%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24502026http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Arsenescu-Georgescu%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24502026http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24502026##http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24502026##http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ionescu%20SD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24741781http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=T%C4%83nase%20DM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24741781http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ouatu%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24741781http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Amb%C4%83ru%C5%9F%20V%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24741781http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Dosa%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24741781http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Arsenescu-Georgescu%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24741781http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24741781##http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=T%C4%83nase%20DM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24741777http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ionescu%20SD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24741777http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ouatu%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24741777http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Amb%C4%83ru%C5%9F%20V%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24741777http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Rezu%C5%9F%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24741777http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Arsenescu-Georgescu%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24741777http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24741777##