MEDICAŢIA ENDOCRINOMETABOLICĂ

MEDICATIA ANTIDIABETICA

Prof. Dr. Marioara Monea

• DZ = boala metabolica cronica• – tulburarea majora este

hiperglicemia care are la baza deficitul absolut /relativ de INSULINA

!!! Pericol

DZ – complicatii severe:• afectarea vaselor mici (capilare)

- encefal – AVC- retina – retinopatie diabetica- gl. ren. – nefropatie diabetica

• afectarea vaselor mari - inima – IMA- m. inf. – arteriopatie diabetica

INSULINAINSULINA

Hormon sintetizat de celulele din pancreas

M utilizat in DZ tip I

NICOLAE PAULESCU 1921 Banting şi Best (Canada)

INSULINA

• hormon polipeptidic format din 51 de aminoacizi

• Are ca precursor proinsulina , din care ia naştere insulina

după eliminarea peptidei C , care nu mai are acţiune

hormonală.

• Preparatul medicamentos se obţine prin extracţie din

pancreasul de bovine , porcine, ovine.

• Acestea prezintă deosebiri faţă de cea umană astfel: insulina

bovină se deosebeşte de cea umană prin 3 aminoacizi , iar

insulina porcină printr-un aminoacid .

• Insulina este purificată prin mai multe recristalizări.

Mecanismul de acţiune al insulinei

• Insulina acţionează asupra unor receptori membranari specifici cu

structură tetramerică.

• Semnalul generat de legarea insulinei la nivelul subunităţilor alfa este

transmis la subunităţile beta, determinând autofosforilarea rapidă a

unor resturi de tirozină şi activarea proteinkinazei.

• Se produc fosforilări în cascadă care reglează funcţia unor proteine şi

stimulează sau inhibă expresia genelor pentru anumite enzime.

• Există ţesuturi care nu necesită intervenţia insulinei în metabolismul

glucozei (celulele nervoase).

• Dar există trei organe importante care necesită insulina :

FICATUL, MUSCULATURA STRIATĂ ŞI ŢESUTUL ADIPOS.

ACTIUNE FARMACODINAMICA:

Efectele biologice ale Insulineia. metabolism GLUCIDIC: ↓ glicemia: - ↓ GLICOGENOLIZA

- ↓ GLICONEOGENEZA - ↑ GLICOGENOGENEZA - ↑ TRANSPORTUL TRANSMEMBRANAR DE G

b. metabolism LIPIDIC: - ↓ LIPOLIZA - ↑ SINTEZA AGL - ↑ SINTEZA TG - ↑ CONSUMUL CC (MUSCULAR)

c. metabolism PROTEIC: - ↑ ANABOLISMUL PROTEIC HEPATIC SI MUSCULAR

- ↓ CATABOLISMUL PROTEIC (↓ UREEA)

UTILIZARI TERAPEUTICE:UTILIZARI TERAPEUTICE:

DZ tip I (tratament de substitutie) TOATA VIATA:

- mentine glicemia la valori N (80-110mg%);

- scad simptomele secundare hiperglicemiei;

- evita complicatiile cronice

DZ complicat cu neuropatie, retinopatie, nefropatie.

DZ la gravide

DZ recent depistat

DZ tip II in suprasolicitare metabolica

(interventii chirurgicale, infectii grave)

EFECTE ADVERSE INSULINA:EFECTE ADVERSE INSULINA:• stări de hipoglicemie (în caz de supradozare sau stări de hipoglicemie (în caz de supradozare sau

aport insuficient de glucide). aport insuficient de glucide). • Simptomele hipoglicemiei sunt următoarele : Simptomele hipoglicemiei sunt următoarele :

• senzaţie de foame senzaţie de foame • transpiraţii profuze tremurăturitranspiraţii profuze tremurături• palpitaţii palpitaţii • fenomene neuropsihice (scăderea capacităţii de concentrare a fenomene neuropsihice (scăderea capacităţii de concentrare a

atenţiei, pierderea conştienţei, convulsii epileptiforme). atenţiei, pierderea conştienţei, convulsii epileptiforme).

• Medicamentele betablocante camuflează semnele Medicamentele betablocante camuflează semnele simpatoadrenergice ale hipoglicemiei .simpatoadrenergice ale hipoglicemiei .

• hipopotasemia; hipopotasemia; • hipomagneziemiahipomagneziemia• lipodistrofia la locul administrării (atrofia ţesutului lipodistrofia la locul administrării (atrofia ţesutului

adipos şi induraţie locală).De aceea se schimbă adipos şi induraţie locală).De aceea se schimbă periodic locul injectării.periodic locul injectării.

• reacţii alergice locale, mai rar generale (datorită reacţii alergice locale, mai rar generale (datorită formării de anticorpi antiinsulinici) . formării de anticorpi antiinsulinici) .

TIPURI DE INSULINATIPURI DE INSULINAI. ORIGINE

a. I. ANIMALA: porc si bovineb. I. MONOCOMPONENTA (MC): animale cu purificare cromatograficac. I. UMANA (HM) obtinuta prin inginerie genetica cu toleranta superioara, fara

impuritati

II. DUPA INSTALAREA SI DURATA EFECTULUI HIPOGLICEMIANTa. I. cu ACTIUNE RAPIDA, de SCURTA DURATA

!!! s.c..; debut 30’; durata 6-8 ore; ACTRAPID; HUMULIN Rb. I. cu ACTIUNE INTERMEDIARA !!! s.c.; debut 1 – 2 ore; durata 12 – 16 ore

INSULINA NOVO SEMILENTA; HUMULIN N

REGULI DE ADMINISTRARE:REGULI DE ADMINISTRARE:

A. CALEA DE INJECTAREa) s.c. profund in regiunea : - deltoidiana

- coapse

- peretele abdominal

- cu siringa gradata (clasic)

- cu stiloul injector portabil

- cu cateter subcutanat (modern, pompe de

insulina)

b) i.v. in coma ceto-acidoza

B. MODUL DE ADMINISTRARE

I. TRATAMENTUL CLASICa) 3 doze /24 h

- dimineata (D1) – cea mai mare

- pranz (D2) – mai mica decat D1

- seara – comparabila cu D1

b) 2 doze/24 h

- dimineata – 2/3 din D/24

- seara 1/3 din D/24

II. TRATAMENTUL INTENSIFICAT

(FIZIOLOGIC)

• Individualizarea necesarului de I in functie de valorile glicemiei

si/sau glicozuriei

• FOARTE EFICIENT !!!

ANTIDIABETICE ORALEANTIDIABETICE ORALE1. BIGUANIDE: (amelioreaza rezistenta la insulina, favorizand astfel efectulinsulinei proprii):

1. -metformin [Siofor, Meguan), Metformin Diguan], 2. -buformin [Silubin]

1. SULFONILUREICE (stimuleaza secretia endogena de insulina prin inchdereacanalului de potasiu din celula beta pancreatica):

– -gliclazid [Diaprel, Gliclazid], – -glimepirid [Amaryl Glempid Glimepirid –  -glibenclamid [Maninil]– -glipizid [Glucotrol XL, Glipizid LPH]– -gliquidona [Glurenorm]

3. TIAZOLIDINDIONE (glitazone, agonisti PPARγ, amelioreaza rezistenta la insulina):-

1. rosiglitazona [Avandia]2. pioglitazona [Actos]

4. MEGLITINIDE (glinide, insulinosecretagoge non-sulfonilureice):

1. repaglinida [Novonorm]

5. INHIBITORI DE ALFA GLUCOZIDAZA (inhibitori al absorbtiei glucidelor la nivel intestinal)

1. acarboza [Glucobay]

6. INHIBITORI DE DPP-4(clasa: incretine) (inca neaccesibil)

1. sitagliptin [Januvia]

ANTIDIABETICE ORALEANTIDIABETICE ORALE

Sulfamidele antidiabeticeSulfamidele antidiabetice• Tolbutamidul se absoarbe bine digestiv

– Are o durată de acţiune de 4-10 ore şi se administrează în doză de 0,5 – 2 g /zi.

• Clorpropamida (Diabinese) are o potenţă mai mare, se elimină lent pe cale renală sub formă activă, doza este de 100-500 mg, durata acţiunii 35-60 de ore.

– Stimulează şi secreţia de hormon antidiuretic.

• Glibenclamidul ( Maninil) are o potenţă şi mai mare– doza fiind de 2,5 –15 mg pe zi, durata acţiunii 12-24 de ore.– Se elimină lent, se inactivează la nivel hepatic.

• Alţi compuşi :

• tolazamida, din grupa clorpropamidei cu t1/2 de cca 7 ore, durata efectului 7-16 ore, doza 100 mg – 1 g /zi;

• glimidina are t1/2 de 5 ore, durata efectului de 6-10 ore şi se foloseşte în locul derivaţilor de sulfoniluree , când apar alergii la aceştia;

• glipizida (Minidiab) are un efect scurt (6-12 ore) se administrează în doză de 2,5-30 mg/zi în 2-3 prize. ;

• gliclazida (Diaprel), cu efect asemănător glibenclamidei, are o durată a efectului de 10-16 ore, ameliorează evoluţia retinopatiei diabetice şi se dă în doză de 80-160 mg /zi în 2 prize.

Biguanide

• Metformina (Meguan) are o durată de acţiune de 6-8 ore, se elimină activ pe cale renală, se dă oral în doză de 1-3 g pe zi.

• Ca efecte adverse : produce gust metalic în gură, anorexie, jenă abdominală, acidoză lactică datorită favorizării glicolizei anaerobe, mai ales în condiţii de hipoxie la cardiaci, cei cu insuficienţă respiratorie, insuficienţă renală.

• Tratamentul se poate asocia cu derivaţi de sulfoniluree sau insulină.Există şi un preparat retard de metformină (Glucophage retard) care se dă la interval de 12 ore.

• Buformin (Diabiten) are o potenţă mai mare şi se dă în doze mai mici (50-300 mg).

CONDUITA PRACTICĂ ÎN DZ TIP II

Regim hipoglucidic + hipocaloric ESEC

In cazul

G. normale obezitatii SULFAMIDE SULFAMIDE BIGUIANIDE BIGUIANIDEHIPOGLICEMIANTEHIPOGLICEMIANTE

ESEC ESEC

INSULINOTERAPIEINSULINOTERAPIE

HORMONII TIROIDIENI

Hormonii tiroidieni • Se folosesc în scop substitutiv în hipofuncţia tiroidiană:

– mixedem (hipofuncţia la adult), – hipotiroidia iatrogenă

• după ablaţie chirurgicală prea radicală sau • după radioterapie cu I 131 în doză mare

– hipotiroidia congenitală • urmări foarte grave : • cretinism, • nanism • medicaţia trebuie începută precoce, după naştere pentru a asigura

dezvoltarea ulterioară ;

tiroxina (T4), triiodotironina (T3)

• Se formează în glanda tiroidă , circulă în sânge, iar la periferie se produce transformarea tiroxinei în triiodotironină.

• Biosinteza hormonilor tiroidieni se produce sub influenţa stimulatoare a hormonului tireotrop adenohipofizar (TSH).

Structura h. tiroidieni

HO

COO-

I I

I I

O

3

5

3’

5’

CH2

CH

T4 = 3,3’,5,5’-L-tetraiodothyronine

tiroxina (T4)forma L este mai activă D-tiroxina are efecte mai slabe , influenţând mai ales metabolismul glucidic-

Structura h. tiroidieni

HO

COO-

I

I I

O

3

5

3’

5’

CH2

CH

T3 = 3,5,3’-L-triiodothyronine

triiodotironina (T3)

HO

COO-

I

I I

O

3

5

3’

5’

CH2

CH

rT3 = 3,3’,5’-L-triiodothyronine

Conversia periferica a h. T4

T4

T3

rT3

T2

5’-Deiodinaza

5-Deiodinaza

5-Deiodinaza

5’-Deiodinaza

Efectele biologice ale hormonilor tiroidieni

• se produc prin intermediul receptorilor intracitoplasmatici şi membranari

– activarea biosintezei proteice – creştere şi dezvoltare somatică şi psihică– au acţiune calorigenă– cresc metabolismul bazal, – cresc consumul de oxigen şi producerea de căldură); – acţionează asupra metabolismului intermediar-

• glucidic (produc hiperglicemie prin creşterea glicogenolizei), • lipidic (scad nivelul colesterolului, accentuează catabolismul lipidic), • protidic (cresc sinteza proteică, dar în doze mari cresc catabolismul, cresc

cantitatea de metaboliţi azotaţi eliminaţi

• efecte cardiovasculare – – creşterea numărului de receptori adrenergici din miocard, – tahicardie, – aritmii, – creşterea debitului cardiac.

• Exercită şi efecte central nervoase- – creşterea reflectivităţii, – creştrerea excitabilităţii centrale (nervozitate, insomnie).

• Prin retroacţiune negativă asupra complexului hipotalamohipofizar scad secreţia de TSH prin scăderea eliminării releasing hormonului respectiv hipotalamic (TRH).

• sunt indispensabili cresterii si dezvoltarii SNC• Efecte metabolice• - favorizeaza utilizarea periferica de glucoza, glicogenoliza

hepatica si musculara, cresc glicemia• - stimuleaza lipoliza, scad concentratia de trigliceride si colesterol• - stimuleaza sinteza proteica• - cresc termogeneza• pe inima: tahicardie, cresc debitul sistolic si consumul de oxigen• pe rinichi: cresc diureza si filtrarea glomerulara• pe SNC: dezvolta SNC si accentueaza reflexele osteo-

tendinoase• - activeaza cresterea osoasa si musculara

Efectele biologice ale hormonilor tiroidieni

Actiunea Hormonilor TiroidieniH.T. Metab. Proteic Metab. Carbohidrati Metab. Grasimi

Sint. Prot ,+ N2 Bal.Carb. Metab., Utiliz. Util., Metabol.Metab. proteic Stocare Stocare,

Sinergic cu alti hormoni, cum ar fi Insulina, Glucagonul, HormonulDe crestere, Epinefrina, Norepinefrina, Glucocorticoizii

Sint. Prot, +N2 bal. Metabolism, Utilizare

Util, Metabol.

Stocare

Prot. Synt. Carbo. Metab. Util. si nevoia,Fara Stocare

• Liotironina• absorbţie digestivă bună • efectul apare după un timp de latenţă de

24 de ore• durează 5-6 zile după oprirea tratamentului • doză de 20 micrograme• Tiroxina (forma L) • Doza este de 100 micrograme ; se poate

administra şi injectabil. • Thyreotom ( conţine liotironină şi tiroxină) • are un efect rapid , durabil. • Se administrează oral.• Tiroida sub formă de drajeuri conţine

pulbere din ţesut glandular uscat, • 65-75 de mg corespund la 20 micrograme

de liotironină sau 100 micrograme tiroxină.

• începe cu 1.acumularea iodurii (transport activ), 2.oxidarea I- la I2 prin peroxidaze); 3. I2 este ataşat de aminoacizii aromatici din proteine

(tirozina), formându-se monoiodtirozina (MIT) şi diiodtirozina (DIT) .

4.Prin cuplarea acestora se formează triiodotironina (T3) şi tetraiodtirozina (T4) ,

5.hormonii tiroidieni care se stochează în coloid legaţi de tireoglobulină.

6.Prin proteoliză , apoi hormonii sunt eliberaţi în circulaţia sangvină. Acest proces este inhibat de tireostatice.

Biosinteza hormonilor

Sinteza si eliberarea h. tiroidieni (schematic)

TSH

cAMPCa++

R

Coloid (T hiroglobulina)

T3 , T4

Plasma

Tiroid peroxidaza + H2O2..

TSHI

I Lizozomi

Prot.Reabs.

Sinteza si eliberarea h. tiroidieni

• Inhibă sinteza hormonilor tiroidieni• Percloraţii - împiedică fixarea iodului în glandă• Sulfocianurile - interfera cu fixarea iodului dar sunt prea toxice• Tioamidele - interferă cu funcţia peroxidazică (iodarea tirozinei).• Există două grupe de derivaţi :

– metiltiouracilul şi – derivaţii de metilmercaptoimidazol: tiamazolul şi carbimazolul

• Doza de atac este de 30 mg/zi, iar doza de întreţinere de 15 mg/zi. • Tioamidele inhibă hormonogeneza începând cu etapa a doua(oxidarea iodurii). • Prin inhibarea sintezei hormonilor tiroidieni este scăzut efectul feed-back negativ al

hormonilor tiroidieni, şi astfel creşte cantitatea de TSH în organism , având ca efect – tumefierea glandei prin hiperplazia celulelor glandulare (efect guşogen) şi – creşterea vascularizaţiei glandei

• Exoftalmia poate să se accentueze în urma stimulării de către hormonul tireotrop• Tioamidele se folosesc

– în boala Basedow – în tireotoxicoză– adenom tiroidian cu hiperfuncţie

• Doza de atac pentru metiltiouracil este de 300–400 mg pe zi, iar• doza de întreţinere de 100-150 mg/zi

MEDICAŢIA ANTITIROIDIANĂ

• II peroxidaza I2 + TIROZINA

MITMIT DITDIT

triiodotironina (T3)triiodotironina (T3)/ / tetraiodtirozina (T4)tetraiodtirozina (T4)

ttireoglobulinăireoglobulină tireoglobulină tireoglobulină

TIREOCIT

proteazaproteazatriiodotironina (T3)triiodotironina (T3)

tetraiodtirozina (T4)tetraiodtirozina (T4)

tireostaticetireostatice

Medicamente AntitiroidieneMECANISM DE ACTIUNE

Percloraţii

Tiouracil !

Vas capilar tiroidian

Reprezentanţi:

• Metiltiouracil - Thyreostat I, cpr. 50 mg

• Propiltiouracil - Thyreostat II

• Tiamazol - Methymazole, cpr. 5 mg

- Thyrozol, cpr.

• Carbimazol - Carbimazole

Utilizari terapeutice:

• - hipotiroidism - tratament de substitutie• Efecte adverse:• - supradozajul:

• tabloul hipertiroidian cu nervozitate,• tremuraturi • tahicardie • insomnie • Ameteli• diaree.

• Contraindicatii: angina grava necompensata

PREPARATELE CU IOD Iodul • cantităţi mici - 0,1-0,3 mg/zi

– medicament de substituţie (1 comprimat are 1 mg de iodură de potasiu) în

• hipofuncţia tiroidiană când aportul de iod este deficitar, pentru refacerea hormonogenezei.

– Se poate preveni guşa endemică

• cantităţi mai mari, de 6-10 mg pe zi – Se administrează soluţia Lugol (5%I2, 10%KI în 100 ml apă).– efect inhibitor asupra funcţiei glandei tiroide,

• scade secreţia de hormoni tiroidieni, • scade efectul hormonilor tiroidieni la nivelul glandei, • scade eliberarea hormonilor din glandă ,

– Se inhibă acumularea de iod în tiroidă, – Se inhibă procesul de iodare a tirozinei şi – Se inhibă desfacerea a tireoglobulinei.

Hormonii sexuali

• 1. ESTROGENII

• - sunt sintetizati în gonade: – ovare, – celulele Leydig din testicole, – placenta – în mod secundar suprarenala

Principalele medicamente:

- se disting 2 categorii

1. Estrogenii naturali

- Estradiol: este cel mai puternic estrogen natural

- Estriol (Ovestin, Synapause)si amestec de derivati sulfoconjugati (Premarin) nu au decât o slaba activitate estrogenica.

2. Estrogenii sintetici

a. Derivati de estradiol :

Letinyl - este stabil si poate fi utilizat pe cale orala

b. Derivati nonsteroidieni :

Dietilstilbestrol (Distilbene) – are o durata lunga de actiune

Actiuni farmacologice ale estrogenilor

• 1. Efectul pe metabolismul hepatic :• - pe cale orala au efecte nefavorabile :• - cresc sinteza VLDL si sunt

hipertrigliceridemiante• - scad sinteza de albumina si haptoglobina• - cresc sinteza de angiotensinogen - pot fi

responsabili de retentie hidrosodata si HTA• - cresc sinteza de porfirine• - cresc concentratia biliara a colesterolului

si sunt responsabili de staza biliara• - scad clearance-ul bilirubinei

• 2. Efecte mineralcorticoide – retentie hidrosodata la doze mari

• 3. Efecte asupra hemostazei – sunt agenti trombozanti la doze forte si/sau in utilizare prelungita ; cresc agregarea plachetara

• 4. Actiune antiandrogenica – frâneaza sistemul hipotalamo-hipofizar, de unde utilizarea lor in cancerul de prostata

• 5. Actiunea cancerigena – favorizeaza aparitia cancerului de endometru, deoarece efectele lor celulare nu sunt contrabalansate de progesteron

• 6. Efectul asupra cartilajului de conjugare – la copiii impuberi pot bloca cresterea

Mecanismul de actiune

• se leaga de receptorii nucleari si formeaza un complex ; acesta activeaza si stimuleaza sinteza diverselor clase de ARN, deci sinteza diverselor proteine

Activarea receptorului estrogenic Actiunea receptorului pe ADN

Indicatii majore  • 1. La femei :

– - metroragii, – endometrite mai ales postgravidice ; – atrofia vaginala postmenopauzală ; – simptome vasomotorii, – osteoporoza.

• Trebuie sa fie asociate progestativelor pentru a evita riscul cancerigen

• 2. La barbati :– - cancer prostatic ; – se utilizeaza estrogeni nesteroidieni (stilbestrol)

Contraindicatii

• gravide• cancer genital preexistent• hemoragie genitala de etiologie neelucidata• afectiuni hepatice• hipertensiune arteriala severa• inaintea pubertatii la copii de talie mica• diabet• antecedente cu accidente tromboembolice• HTA moderata• Migrene, tabagism

Efecte adverse

• digestive : varsaturi

• uterine : metroragii

• tendinta de retentie hidrosodata

STEROIZII ANABOLIZANŢISteroizii androgeni

• Testosteronul este sintetizat de celulele interstiţiale din testicul sub controlul gonadotrofinelor hipofizare.

• Efecte– virilizante – metabolice – efect anabolizant mai ales la nivelul muşchilor şi oaselor

• Steroizii anabolizanţi sunt compuşi obţinuţi prin semisinteză, care au – acţiune anabolizantă accentuată şi virilizantă moderată.

• Efectele în organism– Ameliorarea stării generale de nutriţie a organismului în stări de caşexie, – Favorizarea regenerării ţesuturilor– miotrofic:– stimulează osteogeneza – stimulează hematopoieza– efect renotrofic

• Efecte hormonale– o retroacţiune negativă asupra secreţiilor hipotalamo-hipofizare a hormonilor

gonadotrop– Acest efect se valorifică în:

• cancerul mamar, • tulburări de climacteriu(datorită unei excesive secreţii de gonadotropine la femei).

Preparate utile în terapie (folosite în special pentru proprietăţile anabolizante):

• Metandienon(Naposin), • Derivaţi de nandrolon

– Nandrolon fenil propionat• efect anabolizant şi • se administrează 25mg(1 fiolă) odată pe săptămână.

– Nandrolon decanoat (Decanofort, Deca-Durabolin),

• este un preparat cu efect prelungit (până la 3 săptămâni).• Se administrează i.m. 25-50mg, la 3-4 săptămâni.

STEROIZII ANABOLIZANŢISteroizii androgeni

Antiestrogenii• substante capabile sa se opuna efectelor estrogenice• actioneaza prin competitie cu estradiolul la nivelul

receptorilor nucleari• Clomifenul (Clomid) este un antiestrogenic utilizat in

tratamentul sterilitatii• Tamoxifenul (Nolvadex) se utilizeaza in tratamentul

carcinomului mamar

• Efecte adverse : – amenoreea, – bufeuri de caldura, – greturi, – varsaturi, – singerari uterine

Contracepţia hormonală• Contracepţia hormonală feminină reprezintă modalitatea

de prevenire a sarcinii cu ajutorul hormonilor sexoizi, administraţi – oral,

– parenteral,

– vaginal sau

– prin implant intradermic.

• Se bazează pe folosirea unor preparate hormonale, estrogeni şi progestative, diferite de hormonii naturali 17 – beta – estradiol şi progesteron, prin modificarea structurii chimice a hormonilor naturali.

Clasificare:

I. După compoziţia chimică: Estroprogestative:

- normodozate: monofazice, bifazice;- minidozate: monofazice, bifazice;- secvenţiale.

Progestative:- macrodozate;

- microdozate; - cu acţiune retard; - asociate cu alte mijloace contraceptive

II. După modul de administrare:- contraceptive orale: - estroprogestative;

- progestative.- contraceptive injectabile: - combinate;

- numai cu progesteron;- implante subdermice - Norplant- inel vaginal cu progesteron-dispozitive intrauterine (DIU) asociate cu contraceptive hormonale.

Clasificare:

Contraceptive orale

• a. Estroprogestativele (contraceptivele orale combinate) sunt preparate de estrogen şi progesteron sintetic, cu eficacitate crescută în prevenirea sarcinii.

Clasificare: normodozate, conţin etinilestradiol între 50 - 60 micrograme• - monofazice, conţinut constant de estrogeni şi progestative pe

comprimat;• - bifazice, asociaţii estroprogestative în care variază concentraţia

unuia sau ambilor constituenţi hormonali, începând cu al 8 - lea sau al 12 - lea comprimat.

minidozate, conţinut scăzut de estrogeni 20 - 35 micrograme etinilestradiol;

• - monofazice, conţinutul în estrogeni şi progestative rămâne constant pe tot parcursul unui ciclu contraceptiv (pe o plachetă);

• - bifazice, concentraţia unuia sau ambelor componente hormonale se modifică în două etape, în sensul creşterii concentraţiei hormonale spre sfârşitul ciclului contraceptiv;

• - trifazice, raport variabil între estrogeni (etinilestradiol) şi progestative, conturat în 3 etape succesive;

secvenţiale, se caracterizează prin administrarea iniţială (7 - 14 zile) doar a estrogenilor, la care se adaugă ulterior şi un progestativ, până la sfârşitul unui ciclu contraceptiv.

Utilizări terapeutice • - prevenirea unei sarcini nedorite ;• - tratamentul: dismenoreei, menometroragiilor

disfuncţionale, fibromatozei uterine, endometriozei şi chistului de ovar.

• Efecte adverse: • - sângerări de privaţie• - greţuri, ameţeli ;• - cefalee ;• - senzaţie de tensiune mamară.• Acestea sunt frecvente în timpul primelor 3 cicluri şi nu

trebuie să constituie un motiv de întrerupere a administrării pentru că de obicei dispar.

• Alte efecte secundare : creştere în greutate, retenţie hidrică.

Principii de administrare:

• 1. Sunt disponibile sub formă de folii cu:

• - 21 cpr, se administreză câte 1 cpr/zi timp de 21 zile, urmând apoi o pauză de 7 zile înainte de începerea unei noi folii.

• - 28 cpr, se administrează câte 1 cpr/zi cu conţinut hormonal, apoi 7 zile câte un cpr placebo.

contraindicaţii

                                                                                                                   

• - permanente: tulburări tromboembolitice venoase, afecţiuni cerebro-vasculare sau coronariene, afecţiuni cardiace valvulare, HTA moderată sau severă, migrenă focală, diabet zaharat cu complicaţii vasculare, ciroza hepatică, neoplasm mamar;

• - temporare: sarcină cunoscută sau suspectată, alăptare, sângerări genitale de cauză nediagnosticată, suspiciune neoplasm mamar.

• Reprezentanţi: Cilest, Logest, Marvelon

                                                               

b. Progestative orale

• Sunt contraceptive hormonale orale care conţin doar progesteron, într-o doză mai mică decât contraceptivele combinate (30 – 60 micrograme). Progesteronii fac parte din grupul noretisteron sau levonogestrel.

Clasificare:

• - microdozate - cu administrare continuă ;- macrodozate - cu administrare discontinuă.

• Utilizări terapeutice: • - contracepţie hormonală la femei cu diabet zaharat,

HTA, obezitate, migrene, la cele care alăptează sau care au complicaţii legate de componenta estrogenică a pilulelor combinate.

• Efecte adverse: • - sângerări de privaţie, amenoree ;• - tensiune mamară ;• - cefalee.

Principii de administrare:

• 1. Se administrează 1cpr zilnic, la aceeaşi oră, fără pauză şi fără să se ţină cont de momentul apariţiei menstruaţiilor.

• 2. Contraindicaţiile utilizării lor sunt:• - permanente: cancer mamar• - temporare: sarcină, sângerări genitale

nediagnosticate, suspiciune de cancer mamar.

• Observaţie : Eficacitatea lor este simţitor mai mică decât a contraceptivelor combinate, în special la femeile tinere. La femeile peste 35 de ani, eficacitatea este similară cu cea a pilulelor combinate.

• Reprezentanţi:

• - microdozate: Orgametril, Norluten ;

• - macrodozate: Neogest, Micronor

Contraceptive injectabile

• a. Contraceptive injectabile combinate• Conţin un estrogen cu acţiune scurtă şi un

progesteron cu acţiune lungă.• Efecte adverse: • - modificarea ciclurilor menstruale, creştere în

greutate, cefalee.• Principii de administrare:• Se administrează 1 fiolă/lună, preparatul fiind

eliberat lent de la locul injecţiei, timp de 28 de zile.• Reprezentanţi: Cyclofem, Mesigyna

b. Contraceptive injectabile numai cu progestagen

• Sunt compuse din hormoni steroizi sintetici, asemănători structural cu progesteronul.

• Principii de administrare:• Preparatul se eliberează progresiv de la locul injecţiei

intramusculare ; o singură injecţie oferă un efect contraceptiv sigur pe o perioadă de 2 sau mai multe luni.

• Reprezentanţi:• Medroxiprogesteron acetat depozit (DMPA) -

Megestron, Depo-Provera, se administrează o doză de 150 mg la 3 luni;

• Noretisteron enantat (Net-En) - Doryxas, Noristerat, se administrează o doză de 200 mg la 2 luni;

                     

Implantele subdermice• Constituie o metodă contraceptivă bazată pe o doză mică de

progestagen, deosebit de sigură, cu o durată lungă de acţiune şi reversibilă.

• Principii de administrare:• 1. Sistemul constă în 6 capsule moi de silastic(cauciuc siliconic),

având 2,4mm diametru, 34mmm lungime şi conţinând 36 mg levonorgestrel;

• 2. Capsulele se inseră subdermic, în zona superioară a braţului sau antebraţului, printr-o procedură chirurgicală minoră, efectuată sub anestezie locală;

• 3. Protecţia faţă de sarcină se instalează la 24 de ore de la inserţie şi durează aproximativ 5 ani; fertilitatea se redobândeşte aproape imediat după ce se scot capsulele.

• Efectele adverse :• - cele mai frecvente sunt tulburările ciclului menstrual şi cefaleea.

Dispozitive intrauterine (DIU)

• - DIU care eliberează levonorgestrel, având viteză de eliberare iniţială 20 micrograme/24 ore; conţine 52 mg progestagen şi conferă protecţie faţă de sarcină pe o durată de 5 ani.

CHIMIOTERAPIA ANTICANCEROASA(CITOSTATICELE)

Definitie

• SM utilizate în bolile neoplazice

• scop de a: » distruge celulele canceroase» opri proliferarea acestora

Tumora malignă este o populaţie celulară heterogenă formată din 3 tipuri de celule:

celule în faza de diviziune celulară influenţate de citostatice;

celule în repaus (Go) rezistente la citostatice;

celule care şi-au pierdut capacitatea de diviziune - rezistente la citostatice.

Citostaticele acţionează asupra celulelor canceroase prin mai multe mecanisme, interferand cu ciclul celular =►opresc celula din proliferare si eventual o distrug:

a) alterarea moleculei de ADN preformate cu oprirea procesului de transcripţie de ADN;

b) interferarea biosintezei de ADN, ARN şi a proteinelor;

c) alterarea tubulinei - proteină din compoziţia aparatului mitotic celular.

Citotoxicitatea anticanceroaselor:

explicată prin mai multe mecanisme;

citostaticele omoară celulele maligne aflate în faza de diviziune celulară (în repaus scapă de sub acţiunea citostaticelor).

Fazo - dependenţa citostaticelor:

ciclul celular este divizat în 4 faze

G1 = interfaza

S = sinteza de ADN

G2 = perioada dintre sinteza de ADN şi mitoză

M = mitoza

G0 = celule aflate în repaus

În funcţie de acţiunea citostatică în cursul ciclului celular distingem:

a) Citostatice fazo-dependente (acţionează într-o anumita fază a ciclului celular):

Antimetaboliţii faza "S"

Vincristina faza "M"

Bleomicina faza "G"

b) Citostatice ciclo-dependente (acţionează pe tot parcursul ciclului celular)

Agenţii alchilanţi

Neselectivitatea

Acţiunea anticanceroaselor nu este selectivă numai asupra celulelor tumorale. Ele acţionează concomitent şi pe celulele normale din organism care au un ritm rapid de regenerare:

celulele hematopoetice

epiteliul bucal şi digestiv

foliculul pilos

gonadele

Utilizări terapeutice Scopul chimioterapiei variază în funcţie de stadiul canceruluiDistingem:a) Chimioterapia de inducţie - utilizată înaintea tratamentului

loco-regional al unei tumori localizate cu dublu scop:- tratamentul precoce al metastazelor infraclinice;- diminuarea dimensiunilor tumorii primare ce permite efecuarea

unui tratament local conservator (ex.: păstrarea vocii într-un neoplasm laringian).

b) Chimioterapia adjuvantă - utilizată după tratamentul radiochirurgical pentru a evita recidiva tumorii (ex.: neo mamar).

c) Chimioterapia paleativă - utilizată în stadiul metastatic al tumorii depăşite chirurgical; ameliorează calitatea vieţii prin scăderea consecinţelor invaziei tumorale (reduc durerea, dispneea, etc.).

Toxicitatea anticanceroaselora) Efecte imediate: Toxicitatea hematologică - toxicitatea cea mai de temut deoarece:

- este produsă de toate citostaticele;- poate avea risc vital pentru pacient;- obstacolul major în creşterea dozelor de citostatic;

Afectează cele 3 linii: leucopenie, trombocitopenie, anemie şi se instalează din a 8 -a zi de tratament.

Mielotoxicitatea este dependentă de:- tipul citostaticului ales (antraciclinele sunt cele mai mielotoxice);- doză;- radioterapia asociată;- vârsta pacientului.Sub 3000 de leucocite/mm3 se opreşte chimioterapia Toxicitatea digestivă (greaţă, vomă):

- cel mai emetizant citostatic (Cisplatina);- tratament profilactic cu antiserotoninice - Ondansetron (Zofran).

Alopecia: frecventă, reversibilă; survine după a 10-a zi de tratament. Afectarea gametogenezei: - hipospermie, amenoree, hipofertilitate

b) Efecte tardive: - uneori ireversibile

hepatotoxicitate cardiotoxicitate

nefrotoxicitate teratogenitate

toxicitate pulmonară - fibroză pulmonară

Contraindicaţii:

tumori localizate care pot fi extirpate chirurgical şi răspund favorabil la Rx terapie

deprimare medulară severă (leucocite sub 3000/mm3 şi numărul de trombocite sub 50.000 mm3;)

sarcină (pot actiona toxic asupra embrionului=► malformatii, avort)

In stadiul terminal al neoplasmului

Prudenta la batrani

PRINCIPIILE TRATAMENTULUI CITOSTATIC Pentru alegerea unei scheme terapeutice se va

ţine seama de:1. Particularităţile fiecărui bolnav:- vârsta;- starea de nutriţie;- starea funcţională a unor organe vitale (ficat,

rinichi);- valorile hemogramei; contraindicaţii temporare

a citostaticului când numărul de leucocite < 3000/m3 şi numărul de trombocite este < 50.000 /mm3;- existenţa unor afecţiuni asociate.

2. Particularităţile tumorii:

• localizarea tumorii (ex. tumorile cerebrale sunt mai refractare la citostatice datorită prezenţei barierei hematoencefalice);

• dimensiunile masei tumorale (tumoră mare irigare deficitară concentraţia citostaticului insuficientă);

• tipul histologic al tumorii;

• ritmul de proliferare tumorală; în această situaţie numărul celulelor aflate în faza G0 insensibile la citostatice este mare.

3. Particularităţile medicaţiei antineoplazice utilizate: tipul agentului antitumoral ales; doza de citostatic utilizată (se consideră doza cea mai

eficientă de citostatic doza maximă tolerată de bolnav); folosirea combinaţiilor de medicamente citostatice:- polichimioterapia este întotdeauna superioară

monochimioterapiei deoarece asigură maximum de distrugere a celulelor tumorale şi o toleranţă terapeutică satisfăcătoare pentru bolnav;

- se asociază citostatice cu mecanisme de acţ. diferite pt. a preîntâmpina apariţia rezistenţei;

- administrarea citostaticelor se face la intervale de timp bine definite pentru a permite refacerea măduvei hemato-formatoare, dar nu şi refacerea masei tumorale înaintea începerii unui nou ciclu terapeutic.

- asocierea citostaticelor cu Rx terapie, imunoterapie şi tratament chirurgical.

PRINCIPALELE GRUPE DE MEDICAMENTE ANTICANCEROASE

I. Citostatice care acţionează în principal asupra sintezei de ADN Antimetaboliţii

II. Citostatice care acţionează asupra ADN -ului preformat: II.1. Agenţi alchilanţi

II.2. Agenti intercalanti

III.Citostatice care acţionează la nivelul mitozei (alcaloizii toxici ai fusului)

IV. Agenţi terapeutici utilizaţi în hormonoterapia cancerului

I. Citostatice care acţionează în principal asupra sintezei de ADN

Antimetaboliţii

Sunt analogi ai purinelor si pirimidinelor care ajunsi in organism interfera calea fiziologica de sinteza a nucleotizilor si ac. nucleici =► blochează sinteza normală a bazelor purinice şi pirimidinice acţionând în faza "S" a ciclului celular.

Metotrexat Azatioprina

5 - Fluorouracil Citarabina

6 – Mercaptopurina Hidroxiureea

METOTREXAT

Mec de actiune: analog al acidului folic =►inhiba competitiv dihidro-folatreductaza =►impiedica formarea ac. tetrahidrofolic si consecutiv impiedica sinteza nucleotizilor pirimidinici, respectiv sinteza de ADN;

Utilizări terapeutice: hemopatii maligne: leucemii acute, limfoame maligne tumori maligne solide: cancer bronhopulmonar, cancer

mamar, osteosarcom, cancer ovarian.Efecte adverse: mielosupresie tulburări digestive: greţuri, vărsături, ulceraţii ale

mucoaselor; neurotoxicitate: tulburări spastice ale membrelor,

encefalopatii; efecte teratogene şi mutagene.Administrare: oral, i.v. la intervale de 3 - 4 săptămâni;

intraarterial, intratecal (intrarahidian)

II. Citostatice care acţionează asupra ADN -ului preformat

provoacă ruperi la nivelul ADN-ului (parţial reparate de către celula tumorală) determinând moartea celulei neoplazice

II.1. Agenţi alchilanţi: Ciclofosfamida Ifosfamida Clorambucil (LEUKERAN) Busulfan (MYLERAN) Cisplatina Procarbazina (Natulan)

Mecanism de acţiune: • actionează prin alchilări (deoarece are loc

înlocuirea H compuşilor organici cu radical alchil);

• efectul citotoxic este dat de alchilarea acizilor nucleici ai ADN-ului din celula tumorală rupturi ale moleculei de ADN şi legături încrucişate (punţi) între cele 2 catene ale helixului împiedică replicarea ADN-ului şi transcripţia acestuia în ARN;

• acţionează în toate fazele ciclului celular

Acţiune farmacodinamică: acţiune citostatică antineoplazică acţiune imunodepresoare utilă în boli

autoimune, menţinerea grefei ; Imunosupresia apărută creează o susceptibilitate

crescută la infecţii ; In plus, mulţi agenţi anticanceroşi ca ciclofosfamida sunt şi imunosupresivi, dar şi mutageni, şi carcinogeni =►de aceea, apariţia unei malignităţi secundare poate fi urmarea unei terapii de succes a primului cancer, ca o complicaţie târzie a chimioterapiei

Utilizări terapeutice: hemopatii maligne:

- limfoame maligne hodgkiniene şi non hodgkiniene;- leucemii acute;- mielom multiplu;

tumori maligne solide: - tumori testiculare şi ovariene;- neoplasm mamar;

boli autoimune.

Efecte adverse: supresie medulară manifestată prin infecţii,

hemoragii secundare; tulburări digestive: greţuri, vărsături necesitând

administrarea prealabilă de antiemetice; tromboze şi tromboflebite la locul injectării; cistită hemoragică (ciclofosfamida - datorită

metabolitului său toxic acroleina cu eliminare urinară);

teratogenitate şi mutagenitate.Administrare: oral; i.v. perfuzie polichimioterapie la interval de 3 - 4 săptămâni

II.2. Agenţi intercalanţi

Antraciclinele:

Doxorubicina Daunorubicina

Epirubicina Idarubicina

Bleomicina

Mecanism de acţiune: agenţi antitumorali care determină alterări ale ADN-ului prin:

• intercalarea in molecula de ADN => blochează sinteza de ADN, ARN şi proteine din celulele tumorale cu creştere rapidă.

• generare de radicali liberi;

• inhibarea topoizomerazei II => ruptura dublă catenară în celula malignă.

Acţiune farmacodinamică: acţiune citostatică antineoplazică; !!! cardiotoxicitate.

Utilizări terapeutice: limfoame maligne; leucemii acute; sarcoame ale părţilor moi; neoplasm mamar; nefroblastom; neuroblastom.Efecte adverse: cardiotoxicitatea ca: - sindrom acut prin aritmii şi tulburări de conducere; - insuficienţa cardiacă cronică (doze peste 450 mg). alopecie completă, reversibilă; mielosupresie; sterilitate.Administrare: i.v. la 3 săptămâni

III.Citostatice care acţionează la nivelul mitozei

(alcaloizii toxici ai fusului)

Alcaloizii de vinca rosea - extraşi din planta "vinca rosea".

Vincristina (ONCOVIN) Vinblastina(VELBE) Vindesina

Mecanism de acţiune: citotoxice prin legarea de proteinele

microtubulare ale celulelor tumorale; se leagă puternic de tubulină (pe un situs specific) => împiedică formarea fusului mitotic blocând mitoza în metafază ;

acţionează în faza M a ciclului celular, dar şi în faza S de sinteză.

Acţiune farmacodinamică: acţiune citostatică antineoplazică

Utilizări terapeutice:

leucemie acută limfoblastică;

limfoame maligne;

cancer mamar şi bronhopulmonar;

neuroblastom;

nefroblastom;

sarcoame ale părţilor moi

Efecte adverse:

reacţii neuromusculare manifestate prin neuropatie sensitivă şi motorie; diminuarea reflexelor O.T.; tetrapareză;

tulburări digestive;

necroză tisulară la locul de administrare;

mielosupresie moderată.

Administrare: i.v. la 3 săptămâni în asociere cu alte citostatice.

IV. Agenţi terapeutici utilizaţi în hormonoterapia cancerului

1. Tamoxifen

compus nesteroidic care datorită asemănării structurale cu estradiolul prezintă afinitate pentru receptorii estrogenici (de la nivelul glandei mamare) pe care se fixează împiedicînd legarea şi acţiunea estrogenilor la nivelul ţesutului estrogeno-dependent;

reduce efectele prolactinei asupra celulelor neoplazice mamare (îndeosebi în premenopauză când efectul prolactinei este crescut);

blochează sinteza de prostaglandine la nivelul celulelor tumorale (elimină durerile în metastazele osoase).

Utilizări terapeutice:

cancer mamar estrogeno-dependent;

neoplasm de corp uterin;

Efecte adverse:

greaţă, vărsături;

bufeuri de căldură;

trombopenie uşoară;

Administrare: oral 1caps/zi 5zile la 3 luni

2. Corticosteroizii: Prednison, Dexametazona actiune:

• citotoxica electiva pe limfocite=►paleativ in cancere limfatice

• nespecifica in alte neoplazii =►ameliorare simptomatica