tratamiento de anemia virgilio alberto salinas rodríguez iii curso de actualizaciÓn en terapeutica...

Tratamiento de Anemia Virgilio Alberto Salinas Rodríguez

III CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN TERAPEUTICAConsejo Regional I – La Libertad.

3, 4 y 5 de julio de 2014.

Objetivos de la Reunión

• Anemia en Mielodisplasia• Anemia en pre-operatorio.• Anemia en Cirugía de Emergencia.• Anemia en Cirugía ortopédica.• Anemia en Trauma.• Anemia en pacientes con quimioterapia.• Anemia por enfermedad crónica.

Síndromes de Falla de Médula ósea

Incidencia de SMD relacionada a la edad

Edad

0 0 2 1 2 2 49

16

26

52

59 61

34

10

10

10

20

30

40

50

60

70

20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 85- 90- 95-

Williamson Br J Haematol. 1994;87:743-745.

Incidencia por edad (por 100,000) < 50 años 0.550-59 años 5.360-69 años 15.070-79 años 49.080 años o más 89.0

Prev

alen

cia

Modelo Pronóstico MDACC 14Factor Parámetro Puntaje

Estado Clínico >2 2

Edad 60-64 años 1

> 64 años 2

Plaquetas

< 30,000 3

30 – 49,000 2

50 – 150,000 1

Hemoglobina < 12 gr / dl 2

Blastos en Médula ósea

5 a 10% 1

11 a 19% 2

Leucocitos < 20,000 2Anormalidades genéticas

Cr 7 o > 3 alteraciones 3

Transfusión previa Sí 1

Sobrevida 3 años

0-4 puntos 54 meses 63 %

5-6 puntos 23-30 meses 30 - 40 %

7-8 puntos 13 meses 13 – 19 %

> 9 puntos 5 – 10 meses 2%

Cancer 2008; 113: 1351-1361

Pronóstico de Bajo Riesgo MDACC 15Características Puntos

Citogenética desfavorable 1

Edad > 60 años 2

Hemoglobina < 10 g/dl 1

Plaquetas

< 50,000 por mm3 2

50,000 a 200,000 por mm3 1

Blastos en MO > 4% 1

Score Sobrevida A 4 años

0 puntos NR 78 %

1 punto 83 meses 82 %

2 puntos 51 meses 51 %





7 puntos 9 meses n/a

Leukemia 2008; 22: 538-543

Objetivos del Tratamiento

• Retardo de progresión a LMA • Prolongar supervivencia

• Mejorar deficiencias de células sanguíneas

• Mejorar calidad de vida

Alto riesgo

Bajo riesgo

Problemas asociados

• Edad • Co-morbilidad

Aumento de ApoptosisImpide diferenciación

Displasia hematopoyéticaCitopeniasNo exceso de blastos

Disminuye ApoptosisImpide diferenciaciónIncrementa Proliferación

Displasia HematopoyéticaCitopeniasExceso de blastos

Stem cell normal

Mielodisplasia Temprana

Mielodisplasia Tardía

Leucemia Mieloide Aguda

QuímicosRadiaciónEdad

Primeras Alteraciones:Ciclo celularTranscripción

Alteraciones adicionales:HipermetilaciónSupresión tumoralOncoproteínas

PROGRESIÓN

• Cuadro clínico• Más en mujeres• Anemia severa• Macrocitosis• Plaquetas

incrementada o normal.

• Neutrófilos disminuido o normal

• Rara transformación a leucemia aguda.

• Médula ósea• Displasia

megacariocítica• No exceso de blastos

(<5%)• Citogenética:

Deleción 5q-

Síndrome 5q-

Síndrome 5q- es una Mielodisplasia Heterogénea.

Síndrome 5q-

Síndrome 5q- sólo SIN BLASTOS

Síndrome 5q- sólo CON BLASTOS

Síndrome 5q- + OTRAS SIN BLASTOS

Síndrome 5q- + OTRAS CON BLASTOS

Impacto de Anormalidades Cromosómicas Adicionales en el Síndrome 5q-

Solo deleción del 5q-

Deleción 5q- + 1 adicional

Deleción 5q- + anormalidades múltiplesSobr

evid

a ac

umul

ada

Tiempo (meses)

Sólo del (5q-)Del(5q-) + 1 adicionalDel(5q-) + anormalidades múltiples

Sobrevida Global (< 5% de Blastos en Médula Ósea)

Del (5q)Del (5q) + 1Del (5q) + >2

Sobr

evid

a ac

umul

ada

Tiempo (meses)

Sobrevida Global (< 5% blastos en Médula ósea)

Objetivos del Tratamiento

• Retardo de progresión a LMA • Prolongar supervivencia

• Mejorar deficiencias de células sanguíneas

• Mejorar calidad de vida

Alto riesgo

Bajo riesgo

Problemas asociados

• Edad • Co-morbilidad

Soporte básico

• Monitoreo clínico.• Antibióticos para infecciones.• A. tramexámico en sangrado

refractario.• Transfusiones

• Anemia sintomática• Sangrado con trombocitopenia• Radiación a transfusiones en

candidatos a transplante.• Transfusiones CMV negativo si

es candidato a transplante.

• Citoquinas• Eritropoyetina• Factor estimulante

de neutrófilos• Quelantes de Hierro

• Cuando >20-30 transfusiones de RBC en especial IPSS bajo riesgo e Intermedio-1.

• Ferritina llevar a < 1,000 ng. /ml.

Anemia

del(5q-) Lenalidomida

responde continua

Azacitidina /Decitabina o Lenalidomida

No responde

Alo-transplante o pruebas clínicas

no responde

<15% sideroblastos Epo < 500

Epo 40,- 60, 1-3 por semana

responde continua

no responde

Agregar G-CSF

>15% siderobla

stos

Epo >500

Epo 40,- 60, 1-3 por semana + GCSF

Responde continua

responde

No responde

EPO >500

*Buena probabilidad

Globulina antilinfocitaria + ciclosporina

No responde

Pobre probabilidad

Trombocitopenia/neutropenia

GUIA PARA IPSS BAJO/INTERMEDIO-1

*Buena probabilidad: <60 años, médula ósea hipocelular, clona HPN o HLA DR 15

Ensayo fase I-II con lenalidomida

ResultadosR.mayor R. Menor Total

N-43 21 (49%) 3 (7%) 24 (56%)

5q- (n-12) 10 (83%)RCC 9 (75%)

Variables relacionadas con respuesta: p

-Clasificación FAB 0,07-Alteración citogenética 0,007

List et al. NE J Med, 2005

Lenalidomida en 5q-: diseño del estudio

List et al N E J Med 2006, 355: 1456

N-148FAB: IPSSAR: 77 Bajo 55ARSA 18 Int-1 65AREB 30 Int2-alto 8Otros 23 Inclasif icable 20

Lenalidomida: 10 mg/d. X 21d. /28 d. (n-46) 10 mg/d. (n-102)

Lenalidomida en NO 5q-: Diseño del estudio

Raza, Blood 2007

N-214FAB: IPSSAR: 47 Bajo 92ARSA 86 Int-1 76AREB 24 Int2-alto 8Otros 37 Inclasif icable 38

Estudio fase II para analizar uso Lenalidomida en pacientes con SMD y sin 5q-

Dosis: Lenalidomida: 10 mg/d. X 21d. /28 d. (n-114) 10 mg/d. (n-100)

Lenalidomida en Síndrome 5q-

• En Síndrome 5q- lenalidomida logra independencia de transfusiones en 67 %.

• Respuesta dura unos 2 años.• Respuesta citogenética completa en 45 %.

• N Engl J Med 2006. 355: 1456-1465• Blood 2006: 106 Abstract 251

• En Mielodisplasia IPSS bajo/intermedio-1 reduce dependencia de transfusiones.

• Combinado con Epo y G-CSF.• Blood 2008: 111: 86-93

Lenalidomida en no 5q-: Duración de la independencia transfusional

Raza, Blood 2007

Lenalidomida Recomendaciones.

Pacientes con IPSS bajo/Int-1 con del(5q) con anemia sintomática si cumple con alta o intermedia predicción de respuesta deben recibir EPO. Grado 1B

Pacientes que no responden o pierden respuesta a EPO, con IPSS bajo/Int-1 con del(5q) deben recibir lenalidomida 10 mg diario por 21 días cada 28 días. Grado 1B

BCSH Guidelines 2013

Lenalidomida Recomendaciones.

Pacientes seleccionados con IPSS bajo/Int-1 que no logran independencia de trasfusión o pierden respuesta a lenalidomida o que no son elegibles para lenalidomida. Grado 2B.

Lenalidomida no se recomienda a pacientes con del(5q) y > 5% de blastos en médula ósea, anormalidades múltiples citogenéticas además de del(5q), pacientes con IPSS Int-2/alto o con mutación de gen TP53. Grado 2B


Respuesta a EPO alfa

Grupo Italiano, B J Haematol, 1998

RESULTADOS EPO alfa placebo p

parcial 9/38 4/37

plena 5/38 0/37

Total 14/38 4/37 0.007

RESPUESTA POR GRUPOS FAB

RA 0.0072

RAS 0.6

RAEB 1.0RESPUESTA SEGÚN TERAPIA TRANSFUSIONAL PREVIA

Pre-trasfusional 0.72

No pre-trasfusional 0.0068

Factores de crecimiento en SMD-1- Estudios realizados: 120; muy pocos randomizados y controlados-40- 50% SMD responden a EPO +/- G-CSF

Modelo predictivo

Score:EPO sérica: N. Trasfusional< 500: 0 < 2U/mes: 0 0= 74% respuesta.>500: +1 >2 U/mes: +1 1= 23% respuesta.

2= 7% respuesta

Hellström-Lindberg, B J Haemat 2003

Tratamiento con darbepoyetina: 55% respuestas (30M,25m)

Giraldo P, J Clin Oncol 2006

Meta-análisis

Moyo et al. Ann Hematol,2008

Tratamiento Standard Altas dosis

Eritropoyetina 30,-40, semanal 60,-80, semanal

Darbopoyetina 100,-300, semanal 160-300, semanal

p < 0.001

Eritropoyetina +/-G-CSF

Guías de tratamiento

Recomendación Italiana:AR + ARS con a. moderada/severa

30.000 U/ wEPO < 200 mU /ml

Recomendación Inglesa:AR + AREB* 10.000U/d. X 6 semanas EPO < 200 mU /ml

* No susceptible de t. alogénico

Haematologica 2002; 87:1286B J Haematol 2003; 120: 187

Guía Europea de Tratamiento:EPO < 500 mU /mlEscasas necesidades trasfusionales

60.000U/W 30.000 si respuesta

Eritropoyetina +/-G-CSF Recomendaciones.

Pacientes con IPSS bajo o intermedio-1 con anemia sintomática si cumple con predicción alta o intermedia para respuesta deben recibir EPO. Grado 1B

Pacientes sin sideroblastos deben recibir terapia con EPO. Grado 1B

Pacientes con sideroblastos deben recibir terapia con EPO+G-CSF. Grado 1B.


Eritropoyetina +/-G-CSF Recomendaciones.

Pacientes deben recibir prueba máximo 16 semanas, esto incluye 8 semanas con dosis inicial de EPO y G-CSF y otras 8 semanas en dosis altas si es necesario. Grado 2B

Pacientes que logran respuesta completa o parcial deben seguir terapia a largo plazo hasta que pierda respuesta y en la dosis mínima. Grado 2B

Nivel de Hemoglobina < 12 gr/dl. Grado 2C


Tratamiento inmunosupresor

Autor n % respuesta Duración

Yazji, 2003 31 16% 12-60 m

Killik, 2003 30 50% 15,5 m.

Molldrem 2002 6134% IT

55Gr, 47Pl36 m.

Yamada, 2003 18 33% 14 m

Steensma, 2003 8 NR toxicidad

Eficacia de globulina antilinfocitaria + ciclosporina

Haematologica 2007;92:397-400

Inmunosupresores Recomendaciones.

Los inmunosupresores se recomiendan a pacientes con IPSS bajo/Int-1 menores de 60 años con cariotipo normal o trisomía 8. Grado 2C


Intermedio-2 o Alto riesgo

Terapia intensiv

a*

Donante

SiAlo

transplante

No

Quimioterapia o Azacitidina/ decitabina

No terapia intensiva

Azacitidina/Decitabina oSoporte Básico o Pruebas Clínicas

* Menor de 60 años, buen estado clínico, sin comorbilidad.

Agentes Hipometilizantes

• EORTC establece:– Incremento de independencia de

transfusiones– Reduce cuenta de blastos– Prolonga supervivencia– Respuesta no se evalúa antes de 4 cursos– Útil en pacientes con cariotipo complejo o con

monosomía 7.– Blood 2007: 110: Abstract 817

Genes comúnmente hipermetilados en SMD a LMA

Gen Función del Gen SMD(%) LMA(%)Hipermetilado

Calcitonina Ca++ reabsorción 40-80 50-90E- caderina Ca++-media la adhensión celular 32-78ER Receptor Estrógenico 70-90Myo D Diferenciación célula muscular 50-80p15INK4b Inhibidor ciclina-dependiente kinasa 20-79 30-90p16INK4a Inhibidor ciclina dependiente kinasa <10 17RARβ Receptor de ácido retinoico beta +10 >50?WT-1 Proteína supresora tumor Willms -1 50

Claus R. and M. Lubbert. Oncogene. 2003;22:6489-96.

Sobrevida Global: Azacitidina vs. CCR

Log-Rank p=0.0001HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77] Deaths: AZA = 82, CCR = 113

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Time (months) from Randomization

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Prop

ortio

n Su

rviv

ing

CCRAZA

Difference: 9.4 months

24.4 months

15 months

50.8%

26.2%

Hipometilizantes vs. Bajas dosis de Citarabina

Nachtkamp et al ASH 2008 Abstract 2657

Agentes hipometilizantes vs. Soporte básico

Kumar et al – 952 pac. 14 Congress EHA 2009 Abstract 661

A Favor deAgentes hipometilizantes A favor de Soporte básico

Respuesta a Decitabina después de falla a Azacitidina

0

2

4

6

8

10

12

14

1-Oct Nov-04 Feb-05 Aug-05 Sep-05 Oct-05 Nov-05 Dec-05

Hg

b (

g/d

L),

A

NC

(x

10

+9

/L)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

Plt

(x

10

+9

/L)

Hgb ANC Plt

Azacytidine Decitabine

Blasts 7 1 15 7 1

0

2

4

6

8

10

12

14

1-Oct Nov-04 Feb-05 Aug-05 Sep-05 Oct-05 Nov-05 Dec-05

Hg

b (

g/d

L),

A

NC

(x

10

+9

/L)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

Plt

(x

10

+9

/L)

Hgb ANC Plt

Azacytidine Decitabine

Blasts 7 1 15 7 1

Borthakur G, et al. Blood, 2006;108:157a Abstract 518.

Transplante alogénico

• Resultados de transplante• SLE : 23-63 %• Mortalidad no

relacionada: 20-68%• Recaída: 24-58%• Beneficiados: 5%

• Transplante no ablativo reduce blastos pero no recaídas.

60483624120

Prop

ortio

n

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

Before 1993

1993–1996

After 1996

P = .02

Sierra J, et al. Blood. 2002;100:1997-2004.Blood 2007: 110: Abstract 2462

¿A quién trasplantar?

1. Edad2. Riesgo de la enfermedad3. Co - morbilidad

Low 267 pts

Int-1 314 pts

Int-2 179 pts

High 56 pts

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

A

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9101112131415161718

years

perc

ent

Survival

MDS, HLA-id.sib transplanted > 1995, standard conditioning, Good Risk

EFS Age classes

MONTHS

60483624120

1.00

.80

.60

.40

.20

0.00

< 30 yrs (N=71)

31-50 yrs (N=188)

> 50 yrs (N=61)

p=0.04

EBMT

Sorror, Blood 2005

¿Cuándo trasplantar ?

TransplanteInmediato

Transplante en 2 años

Transplante Progresión

Low 6.51 6.86 7.21

Int-1 4.61 4.74 5.16

Int-2 4.93 3.21 2.84

High 3.20 2.75 2.75

From Cutler C, et al. A Decision Analysis of Allogenetic Bone Marrow Transplantation for Myelodysplastic Syndromes: Delayed Transplantation for Low Risk Myelodysplasia is Associated with Improved Outcome. Blood 2004- 1st Ed Publication. Prepublished online March 23, 2004; D01.1182/Blood-2004-01-0338.Copyright American Society of Hematology, used with Permission.

¿Cómo trasplantar?

1. En alto riesgo QT. Previa ¿Sí ó No?:No estudios prospectivos: No puede hacerse recomendación

2. ¿Qué fuente celular, SP ó MO?

Del Cañizo et al. BMT 2003

Martino R, Blood 2006

¿Mini ó Convencional?

Transplante Alogénico Recomendaciones.

Cada paciente debe ser evaluado para TMO. Grado 2B

Considerar el score de riesgo e índice de comorbilidades . Grado 2B

También debe considerarse factores adicionales, como dependencia de trasfusiones, que influye en el pronósticoposterior a trasplante. Grado 2B


Transplante Alogénico Recomendaciones.

Los datos actuales sugieren que TMO de donantes no emparentados pueden dar resultados similares a de donantes hermanos compatibles. Grado 2B

Regímenes de condicionamiento ablativo se recomienda más que regímenes de intensidad reducida (RIC). Grado 2C.


Manejo peri-operatorio.Optimizar eritropoyesis. Minimizar pérdidas de sangre Manejo de anemia.

Pre-operatorio

Identificar, evaluar y tratar anemia.Considerar empleo de sangre autóloga.Considerar empleo de estimulantes de eritropoyesis según el caso.Anemia no tratada es una contraindicación para cirugía electiva.

Identificar y manejar riesgo de sangrado. (historia clínica)Revise medicamentos (para reducir pérdidas de sangre iatrogénica).Planificar procedimiento.

Comparar la pérdida estimada de sangre con la pérdida tolerable.Evaluar y optimizar la reserva fisiológica del paciente.Plan de conservación de sangre para manejo de anemia.

Intra-operatorio

Cirugía coordinar con optimización de masa de hematíes.

Maximizar el flujo de oxigeno.Minimizar el consumo de oxigeno.Evitar y tratar rápidamente las infecciones.Trasfusión basada en evidencia.

Optimizar el gasto cardiaco.Optimizar ventilación y oxigenación.Trasfusión basada en evidencia.

Post-operatorio

Manejo de anemia nutricional.Empleo de estimulantes de eritropoyesis según el caso.Este atento a interacciones entre medicamentos que pueden causar anemia.

Monitorear y manejar sangrado.Mantener normotermia.Minimizar pérdida de sangre.Manejo de hemostasia y anticoagulación.Conocimiento de efectos adversos de medicamentos.

Maximizar el flujo de oxigeno.Minimizar el consumo de oxígeno.Evitar y tratar rápidamente las infecciones.Trasfusión basada en evidencia.

Lancet 2013; 381: 1855–65

Algoritmo de detección y manejo de Anemia.

Hb < 12 en mujerHb < 13 en hombre

Ferritina <30ST < 20 o ambos

Ferritina 30-100ST < 20 o ambos

Ferritina >100ST > 20 o ambos

Deficiencia de Hierro

Riesgo de Deficiencia de Hierro

Anemia Enfermedad

CrónicaTerapia con Hierro

Referencia a GastroNo responde






Depuración Creatinina



Anormal Normal

Anemia Enfermedad

Crónica

Enfermedad Renal Crónica

Terapia con HierroReferencia a Gastro

No responde









Anormal Normal B12 o fólico

Normal Bajo

TratamientoAnemia

Enfermedad Crónica



No responde









Anormal Normal B12 o fólico

Normal Bajo

TratamientoAnemia

Enfermedad Crónica



No responde

Eritropoyetina

Trasfusión basado en evidencias. • 1942 se estableció Hemoglobina 8 - 10 gr/dl.

Adams RC, Lundy JS. Anesthesia in cases of poor surgical risk: some suggestions for decreasing the risk. Surg Gynecol Obstet 1942; 74: 1011–19.

• 1972 Suministro de oxigeno similar para Hb entre 6 y 10 gr/dl. Finch CA, Lenfant C. Oxygen transport in man. N Engl J Med 1972; 286: 407–15.

• 2002 Probabilidad de muerte con nivel de hemoglobina post-operatoria < 8g/dl AUMENTO 2.5 veces (1.9-3.2) por cada gramo de descenso en el nivel de hemoglobina.

•

Carson JL, Noveck H, Berlin JA, Gould SA. Mortality and morbidity in patients with very low postoperative Hb levels who decline blood transfusion. Transfusion 2002; 42: 812–18.

• Establece limite inferior con Hb = 7-8 gr/dl.

Hemoglobina Morbilidad Mortalidad

7.1 – 8 gr/dl. 9.4%(4.4-17.0) CERO (3.7%)4 .1– 5 gr/dl. 57.7% (36.9-76.6) 34% ((18.6-53.2)

Odd ratio de mortalidad para enfermedad cardiovascular y Hb preoperatoria

60 70 80 90 100 110 1200

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

No Enfermedad Cardiovascular

Enfermedad Cardiovascular

Effect of anemia and cardiovascular disease on surgical mortality and morbidity . Lancet 1996; 348: 1055–60.Hebert PC, Yetisir E, Martin C, et al. Is a low transfusion threshold safe in critically ill patients with cardiovascular diseases? Crit Care Med 2001; 29: 227–34.Parrillo J E. Journal supplements, anemia management, and evidence-based critical care medicine. Crit Care Med 2001; 29: 139–40.Expert Working Group. Guidelines for red blood cell and plasma transfusion for adults and children. Can Med Assoc J 1997; 156 (suppl 11): 1–24.

Trasfusiones Restrictivas vs Liberales.

Parámetros6234 pacientes /19 ensayos

Restrictivo vs Liberal

Riesgo Relativo Heterogeneidad

Nº trasfusiones -1.19 unidades -1.19 <0.0001

Riesgo relativo -39% 0.61 (0.52-0.72) >0.0001

Riesgo relativo absoluto - 14% (IC 24 – 45%)

Hemoglobina < 1.5 -1.48 >0.0001

Mortalidad 30 días < 23.4 % UCI 0.85 (0.7-1.03) NS

Mortalidad Hospitalaria < 23% hospital 0.77 (0.62-0.95) NS

Carson et al Cochrane Database 2012: 4: CD 0522042

Trasfusiones Restrictivas vs Liberales.

Parámetros6234 pacientes /19 ensayos

Restrictivo vs Liberal

Riesgo Relativo Heterogeneidad

Estancia Hospitalaria 0.11 NS

Recuperación 30 días 1.05 NS

Recuperación 60 días 0.99 NS

Infarto de miocardio No incremento 0.96 NS

Eventos cardiacos No incremento 0.88 0.01

ACV No diferencias 0.84 NS

Neumonía No diferencias 0.87 NS

Infecciones - 19% 0.81 NS

Re – sangrado Se reduce 0.10 ND

Carson et al Cochrane Database 2012: 4: CD 0522042

American Heart Journal 152. 1028-1034. 2006

Comparación de riesgo de infecciones en diversas situaciones clínicas.

Guías de Práctica de Sociedades Médicas para Trasfusión de Hematíes

Sociedad Médica Recomendación

Consenso NIH 1988 < 7 gr/dl (agudo)

Sociedad Americana de Anestesiología 1996 < 6 gr/dl (agudo)

Sociedad Americana de Anestesiología 2006 No mencionado

Asociación Medica Canadiense 1997 No mencionado

Asociación Médica Canadiense 1998 No mencionado

Colegio Americano de Patólogos 1998 6 gr/dl (agudo)

Comité de Estándar Británico de Hematología 2012 7 gr/ dl

Sociedad Australiana de Trasfusión Sanguínea 2001 7 gr/dl

Sociedad de Anestesiólogos Cardiovasculares 2007 7 gr/dl

Sociedad de Anestesiólogos Cardiovasculares 2011 8 gr/dl

Sociedad Medica de Cuidados Críticos 2009 7 gr/dl

Sociedad de Manejo de Sangre 2011 8 gr/dl

Asociación Americana de Banco de Sangre 2012 7 a 8 gr/dl

Centro Nacional de Cáncer 7 gr/dl

Goodnough L T, Shander A. Patient blood management. Anesthesiology 2012; 116: 1367–76.Adams ES, Longhurst CA, Pageler N, Widen E, Franzon D, Cornfield DN. Computerized physician order entry with decision support decreases blood transfusions in children. Pediatrics 2011; 127: e1112–19.

Porcentaje de trasfusiones a pacientes con Hemoglobina > 8 gr/dl entre Septiembre 2008 a Marzo 2011

US Department of Health and Human Services. 2007 National Blood Collection and Utilization Survey. http://www.hhs.gov/ash/bloodsafety/2007nbcus_survey.pdf

Cancelación de cirugía electiva en Hospitales EEUU 1997-2008

Año % Hospitales Rango de días Nº medio de días Nº de pacientes afectados

1997 8.6 1-21 2 -1999 7.4 1-150 2 5682001 12.7 1-63 2 9522004 8.4 1-39 2 5462006 6.9 1-120 3 4122008 4.4 1-100 2 151

http://www.hhs.gov/ash/bloodsafety/2007nbcus_survey.pdf

Ensayos clínicos de trasfusiones de hematíes

Ensayos clínicos Umbral de hemoglobina

Pacientes trasfundidos

Derivación de protocolo

Concentración de Hb media trasfusional

Participación de pacientes

elegibles

Cuidados Intensivos TRICC+ 1999 7 vs 10 67% vs 99% 1.4% vs 4.3% 8.5 vs 10.7 41%

Cirugía cardiotorácica TRACS& 2010 8 vs 10 47% vs 78% 1.6% vs 0% 9.1 vs 10.5 75%

Fractura de cadera FOCUS$ 2011 8 vs 10 41% vs 97% 9.0% vs 5.6% 7.9 vs 9.2 56%

Sangrado gastrointestinal superior agudo*2013

7 vs 9 49% vs 86% 9.0% vs 3% 7.3 vs 8.0 93%

+Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, et al. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1999; 340: 409–17.&Hajjar LA, Vincent JL, Galas FR, et al. Transfusion requirements after cardiac surgery: the TRACS randomized controlled trial. JAMA 2010; 304: 1559–67.$Carson JL, Terrin ML, Noveck H, et al. Liberal or restrictive transfusion in high-risk patients after hip surgery. N Engl J Med 2011; 365: 2453–62.*Villanueva C, Colomo A, Bosch A, et al. Transfusion strategies for acute upper gastrointestinal bleeding. N Engl J Med 2013; 368: 11–21.

Intervención temprana de plaquetas y plasma

Variable G. Control G. Intervención p

Número 93 55

Muerte en SOP 11/93 5/55 0.78

Tiempo Espera 4/78 4/46 0.47

T. quirúrgico 194 minutos 183 minutos 0.36

Sangrado 6.3 (1-27) 6.1 (0.6-20) 0.76

Re-operaciones 11 5 0.57

Laboratorio al ingresar a UCI

Hb 12.1 12.3 0.77

plaquetas 69,000 155,000 <0.0001

TPT 44” 39” >0.001

Creatinina 1.7 1.3 0.99

TRANSFUSION 2007;47:593-598

Transfusiones proactivas

• Análisis de regresión múltiple:– Edad (p=0.0014)– Creatinina (p<0.001)– RBC preoperatorio (p<0.001)– Plaquetas preoperatorio (p=0.007)



Intervención temprana de plaquetas y plasma

Eritropoyetina en cirugía ortopédica.En cirugía ortopédica el empleo de EPO.

• Goodnough LT, Maniatis A, Earnshaw P, et al. Detection, evaluation, and management of preoperative anemia in the elective orthopedic surgical patient: NATA guidelines. Br J Anaesth 2011; 106: 13–22.

EPO Donación autóloga10 2000.10.005

Ensayos Riesgo Relativo

EPO1 0.44 (0.31-0.64)

rHuEPO2 0.61 (0.49-0.75)

Ensayos Riesgo Relativo

rHuEPO2 1.66 (1.10 – 2.48)

1. Deutsch A, Spaulding J, Marcus RE. Preoperative epoetin alfa vs autologous blood donation in primary total knee arthroplasty. J Arthroplasty. 2006;21:628–35.2. Keating EM, Callaghan JJ, Ranawat AS, et al. A randomized, parallel-group, open-label trial of recombinant human erythropoietin vs. preoperative autologous donation in primary total joint arthroplasty: effect on postoperative vigor and handgrip strength. J Arthroplasty. 2007;22:325–33.

Eritropoyetina en cirugía ortopédica.

En cirugía ortopédica el empleo de EPO + hierro EV reduce necesidad trasfusional.

• Na HS, Shin SY, Hwang JY, Jeon YT, Kim CS, Do SH. Effects of intravenous iron combined with low-dose recombinant human erythropoietin on transfusion requirements in iron-deficient patients undergoing bilateral total knee replacement arthroplasty. Transfusion 2011; 51: 118–24.

108 pacientes con deficiencia de hierro que serán sometido a reemplazo total de rodilla bilateral fueron asignados a dos grupos:

Grupo control (grupo C) Grupo IE (Grupo IE)

Grupo IE: 200 mg hierro sacarosa EV y 3,000 U rHuEPO beta durante operación y en pos-operatorio (5 a 7 días)si nivel de hemoglobina entre 7 a 8 gr/dl. Ambos grupos recibieron 1 a 2 unidades de sangre si nivel de hemoglobina estaba entre 6 y 7 gr/dl (grupo C) y 5 y 6 gr/dl (grupo IE).

RESULTADO: Menor tasa de trasfusión 20.4% versus 53.7% p=0.011

Número de unidades trasfundidas 0.2 +/- 0.5 vs. 0.8+/- 0.8. p=0.005

Observaciones en TRAUMA

• > 10 unidades trasfundidas en primeras 24 hrs.• Como JJ, Dutton RP, Scalea TM, Edelman BB, Hess JR. Blood transfusion rates in the care of acute trauma.

Transfusion 2004; 44: 809–13.

• Mortalidad es superior si se emplea >10 unidades antes de 6 hrs.

• Moore FA, Nelson T, McKinley BA, et al. Massive transfusion in trauma patients: tissue hemoglobin oxygen saturation predicts poor outcome. J Trauma 2008; 64: 1010–23.

• Holcomb JB, Jenkins D, Rhee P, et al. Damage control resuscitation: directly addressing the early coagulopathy of trauma. J Trauma 2007; 62: 307–10.

• Relación de trasfusión 1:1:1 • Cotton BA, Gunter OL, Isbell J, et al. Damage control hematology: the impact of a trauma exsanguinations

protocol on survival and blood product utilization. J Trauma 2008; 64: 1177–82.• Jackman RP, Utter GH, Muench MO, et al. Distinct roles of trauma and transfusion in induction of immune

modulation after injury. Transfusion 2012; 52: 2533–50.

• Aumento de mortalidad y falla multiorgánica.• Inaba K, Branco BC, Rhee P, et al. Impact of plasma transfusion in trauma patients who do not require

massive transfusion. J Am Coll Surg 2010; 210: 957–65

•El volumen sanguíneo en un adulto: 7% (70 ml/kg de peso) niños:8-9% y lactantes 9-10%. En ancianos menor.

• Volumen sanguíneo estimado (VSE): 5 L para un adulto de 70 kg.

Lynn M. Use of rFVIIa in the Post-Injury Period: A Trauma Surgeon’s Perspective. Bloodline Reviews 2001; 1.

Sangrado masivo: Concepto

Hemorragia masiva: definiciones

• Trasfusión de hemoderivados en cantidad igual al volumen sanguíneo en menos de 24 horas.

• Transfusion de 4 unidades de CH en una hora con alta probabilidad de necesitar más unidades.

• Reemplazo de un 50% de volumen sanguíneo total en 3 horas.

•Controlado •Masivo e incontrolado•Sin retraso •Retraso variable

•Normovolemia•No shock

•Hipovolemia frecuente•Shock frecuente

•Normotermia •Hipotermia frecuente

•Continuada•Posibilidad de anticipación

•Tardía•Resultados de las pruebas cuando ya hay coagulopatía

•Por dilución de factores

•Por coagulación intravascular diseminada

•Corrección de anemia•PFC y CCP según tests de laboratorio/clínica

•Corrección de hipoperfusión, hipotermia y anemia

•PFC y CCP según tests de laboratorio/clínica

Daño tisular

Inicio de la transfusión masiva

Volemia/shock

Temperatura

Monitorización de la hemostasia

Coagulopatía

Tratamiento de la coagulopatía

Cirugía electiva Trauma

Transfusión masiva:diferencias entre cirugía electiva y trauma

• Recuento de plaquetas• Tiempo de protrombina (PT)• Tiempo de tromboplastina parcial activada

(aPTT) • Cuantificación del fibrinógeno• Dosificación de factores• Marcadores moleculares del sistema de

coagulación• Marcadores moleculares del sistema

fibrinolítico

Pruebas de rutina

• Tromboelastografía (TEG)

• Tromboelastometría de rotación (ROTEM)

Pruebas a la cabecera del enfermo

Diferentes fases Descripción Representa Valor normal

R: Tiempo de reacción Intervalo entre inicio y amplitud de 2 mm

Velocidad de formación de tromboplastina . Calidad de sistema intrínseco

4 – 8 minutos

R + K: tiempo de coagulación

Intervalo entre inicio y amplitud de 20 mm

Velocidad de formación de coagulo. Calidad de sistema intrínseco, fibrinógeno y plaquetas.

1 – 4 minutos.

Angulo alfa Velocidad de formación de coagulo sólido Calidad de fibrinógeno y plaquetas. 47 – 74 grados.

MA: máxima amplitud Elasticidad del coagulo Calidad de fibrinógeno, plaquetas y factor XIII 55 – 73 mm

Ly30: Índice de lisis de coagulo Actividad de fibrinolisis Calidad de la fibrinolisis 0 – 8 %

Tromboelastografía

Patrones de Tromboelastografía

A: Normal

B: Formación de coagulo prolongado C: Amplitud reducida.D: Hiperfibrinólisis.

E: Hipercoagulabilidad.C: CID.D: Hipocoagulabilidad.

Raffan-Sanabria F, Ramírez P, Francisco J, Cuervo JA, Sánchez Marín LF. Tromboelastografía. Rev Colomb Anestesiol. 2005;33:181-6.

Tromboelastografía.

• 2007: Demuestra superioridad frente a pruebas de coagulación en 90 pacientes con TRAUMA.

– Rugeri L, Levrat A, David JS, et al. Diagnosis of early coagulation abnormalities in trauma patients by rotation thrombelastography. J Thromb Haemost 2007; 5: 289–95.

Valores para trasfusión ROTEM Sensibilidad Especificidad VPP VPN p

T. Protrombina> 1.5

TC 15 = 32 mm

87% (72-87)

100% (99-100)

100% (83-100)

99% (98-99) < 0.0001

T. ParcialTromboplastina

> 1.5

CFT-INTEM

= 112 seg100%

(84-100)74%

(73-74)23%

(19-23)100%

(98-100) < 0.0001

Fibrinógeno < 100 mg%

CA10-FIBTEM=5 mm

91%(72-93)

85% (84-86)

55% (45-60)

99% (97-100) < 0.0001

Plaquetas < 50,000/mm3

CA 15 INTEM

=46 mm100%

(71-100)83%

(82-83)17%

(12-17)100%

(98-100) < 0.0001

Tromboelastometría.• Predice mejor las necesidades de trasfusión en pacientes en

EMERGENCIA que perfil de coagulación estándar. – Holcomb JB, Minei KM, Scerbo ML, et al. Admission rapid thrombelastography can replace

conventional coagulation tests in the emergency department: experience with 1974 consecutive trauma patients. Ann Surg 2012; 256: 476–86.

1974 pacientes con TRAUMA (Gravedad media: 17 (9-26 score TRAUMA).25% en shock, 28% fueron trasfundidos, 6% fallecieron dentro de 24 horas.RESULTADOS:Tromboelastografía mejora correlación en pacientes con shock, trasfusiones múltiples y lesión de cabeza.

TEG Perfil de coagulación Hemoderivado P

Tiempo de coagulación TP /TPT Trasfusión masiva <0.001

Angulo ALFA fibrinógeno Trasfusión plasma < 0.001

Masiva amplitud plaquetas Trasfusión plaquetas < 0.001

Ly 30 Riesgo de hiperfibrinólisis

Costo 317 versus 276 dólares

Tromboelastografía + Agregometría

• 2011: Estudio retrospectivo en el hospital Universitario de Essen, Alemania. 3865 pacientes con cirugía cardiaca monitorizados con agregometría y tromboelastometría. Gorlinger K, Dirkmann D, Hanke First-line therapy with coagulation factor concentrates combined with point-of-care coagulation testing is associated with decreased allogeneic blood transfusion in cardiovascular surgery: a retrospective, single-center cohort study. Anesthesiology 2011; 115: 1179–91.

Comparan incidencia de trasfusiones antes y después de implementar algoritmo que emplea tromboelastometría y agregometría.

Características Antes Después p

Electivo/emergencia 92.5% / 7.5% 89.5/ / 10.5 <0.0001

Bypass coronario 896 832 < 0.0001

Válvula aórtica 277 383 0.17

Válvula mitral 130 132 0.09

Válvula tricúspide 28 40 0.67

Cardiaco complejo 143 238 0.005

Trasplante cardiaco 35 33 0.29

Diversas aórticas 43 52 0.95

Algoritmo

Alteración en agregación Reserva de concentrado plaquetario

Profilaxis con acido tranexámico Acido tranexámico 2gr antes de BCP

Ly60 < 85% durante o después BCP Acido tranexámico 2gr.

Análisis por tromboelastografía

Amplitud = 0 mm Concentrado fibrinógeno 50 mg/kg.

A10 ex < 30 mm Trasfusión de plaquetas

No mejora Mejorar T >36ºC -pH > 7.2 - Ca > 1 mmol/dl - Hb > 8 gr/dl

Si sangrado continua

T C > 240 seg Acido tranexámico 2gr.

A10 ex < 40 mm Concentrado fibrinógeno 50 mg/kg.

TC > 90 seg Concentrado de complejo protrombínico 20 – 40 UI/kg.

A10 ex < 40 mmAUC ADP < 300

Trasfusión de plaquetas

Otras consideracionesUnidad Antes Después DiferenciaSangre y

Hemoderivados 288.12 187.89 -34%

Costos de factores de coagulación y

antifibrinolíticos71.67 146.61 104%

Costo total 357.79 334.56 -6.5%

Criterios Antes Después pMortalidad 5.24% 5.22% 0.98

Complicaciones trombóticas 3.19% 1.77% 0.0115

Gorlinger K, Dirkmann D, Hanke First-line therapy with coagulation factor concentrates combined with point-of-care coagulation testing is associated with decreased allogeneic blood transfusion in cardiovascular surgery: a retrospective, single-center cohort study. Anesthesiology 2011; 115: 1179–91.

Concentrado de complejo protrombínico.

• Aprobado para reversión rápida de sobredosis de warfarina. – 2011: Goodnough LT, Shander A. How I treat warfarin-associated

coagulopathy in patients with intracerebral hemorrhage. Blood 2011; 117: 6091–99.

– 2012: Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, Gutterman DD, Schuunemann HJ. Executive summary: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th edn: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012; 141 (suppl 2): 7–47.

Concentrado de Complejo Protrombínico.• 2013: Junto con tromboelastometría reduce trasfusión

de componentes sanguíneos en pacientes con coagulopatía asociado a TRAUMA.

– Innerhofer P, Westermann I, Tauber H, et al. The exclusive use of coagulation factor concentrates enables reversal of coagulopathy and decreases transfusion rates in patients with major blunt trauma. Injury 2013; 44: 209–16.

Se compara empleo de CCP +/- fibrinógeno con o sin plasma fresco congelado en 144 pacientes con coagulopatía inducido por TRAUMA. Ensayo prospectivo.Resultado:

Parámetros CCP +/- fibrinógeno + Plasma fresco p

Pacientes 66 78

Características ISS 37 38

Trasfusión de hematíes 2 unidades 9 unidades <0.001

Trasfusión de plaquetas cero 1 unidad <0.001

Falla multiorgánica 18.2% 37.2% =0.01

Sepsis 16.9% 35.9% =0.014

Antifibrinolíticos• 2011 Acido tranexámico reduce la mortalidad por

sangrado en TRAUMA (CRASH2)– Roberts I, Shakur H, Afolabi A, et al. The importance of early treatment with tranexamic acid in bleeding trauma

patients: an exploratory analysis of the CRASH-2 randomized controlled trial. Lancet 2011; 377: 1096–101.

Estudio multicéntrico, doble ciego en 40 países. 20,211 pacientes enrolados con TRAUMA o riesgo de sangrado significativo. Dentro de primeras 8 horas: 1 gr de ácido tranexámico EV en 10 minutos seguido de infusión de 8 horas de 1 gr de ácido tranexámico EV.

Parámetros Acido Tranexámico Control Riesgo

Relativo

Mortalidad por sangrado

< 1 hora 5.3% 7.7% 0.68 (0.57-0.82)P < 0.0001

1 – 3 horas 4.8% 6.1% 0.79 (0.64-0.97)P=0.03

> 3 horas 4.4% 3.1% 1.44 (1.12 – 1.84)P = 0.004

Antifibrinolíticos• 2012 Ácido tranexámico reduce trasfusiones.

Nivel de evidencia A– Ker K, Edwards P, Perel P, Shakur H, Roberts I. Effect of tranexamic acid on surgical bleeding:

systematic review and cumulative meta-analysis. BMJ 2012; 344: e3054.

Meta-analysis. 129 ensayos entre 1972-2011. 10,488 pacientes sometidos a cirugía.Resultado:

Parámetros Riesgo relativo p

Necesidad de Transfusiones 0.62 (0.58-0.65) P < 0.001

Mortalidad 0.61 (0.78-0.98 P=0.04

Infarto de miocardio 0.68 (0.43-1.09) P=0.11

Accidente cerebrovascular 1.14 (0.68-2.00) P=0.65

Trombosis venosa profunda 0.86 (0.53-1.39) P=0.54

Embolia pulmonar 0.61 (0.35-1.47) P=0.27

Ensayos clínicos con EPO.

Enfermedad Renal Crónica Blanco terapéutico Resultado clínico

Diálisis vs pre-diálisis <13 vs 10 Decrece sobrevida.

CHOIR 13.5 vs 11.3 Decrece sobrevida

CREATE 13-15 vs 10.5-11.5 Decrece sobrevida

TREAT 13 vs 9 Decrece sobrevida

Quimioterapia Blanco terapéutico Resultado clínico

Linfomas > 14-15 Decrece sobrevida

Mama (BEST) >14 Decrece sobrevida

Mama (PREPARE) > 13 Incrementa trombosis

Radioterapia Blanco terapéutico Resultado clínico

Cabeza y cuello (ENHANCE) > 14-15 Decrece sobrevida

Cabeza y cuello (DAHANCA) >15.5 Decrece sobrevida libre de enfermedad.

Cáncer ginecológico > 14 Decrece sobrevida

Eritropoyetina en Anemia por enfermedad crónica- Estudios realizados: muy pocos randomizados y controlados-Pacientes con Anemia por enfermedad crónica responden a EPO según modelo predictivo. -2 semanas de Epo 150-300 UI/kilo tres veces por semana.

Modelo predictivo Score:

Niveles EPO sérica > 100 mU/ml 80% predictivoHemoglobina < 0.5 g/dl No respuesta

Niveles EPO sérica < 100 mU/ml 95% predictivo Hemoglobina > 0.5 g/dl Respuesta

Ferritina > 400 ng/ml 88% predictivo No respuesta

H Ludwig, Blood 1994, 84: 1056-63

Hematíes

Destrucción Macrófago

ProducciónM. ósea

Transferrina Plasmática

2500-3000 mg

20-25 mg/día

2 – 3 mg

Pérdida Hierro

Absorción intestinal

Hierro1 – 2 mg/día

1 – 2 mg/día

Hígado1000 mg

Anemia por enfermedad crónica.

• 2011: Papel de hepcidina es crucial para restringir hierro a la eritropoyesis.

Ganz T. Hepcidin and iron regulation, 10 years later. Blood 2011; 117: 4425–33.

• 2010: Hepcidina esta elevada en:– Enfermedades reumatológicas, – Enfermedad Inflamatoria intestinal, – Infecciones, – Enfermedades Crónicas – Cáncer.

Nemeth E. Targeting the hepcidin- ferroportin axis in the diagnosis and treatment of anemia. Adv Hematol 2010; 2010: 750643.

Hematíes

Destrucción Macrófago

ProducciónM. ósea

Transferrina Plasmática

2500-3000 mg

20-25 mg/día

2 – 3 mg

Pérdida Hierro

Absorción intestinal

Hierro1 – 2 mg/día

1 – 2 mg/día

Hígado1000 mg

Hepcidina

Fisiopatología de Anemia por enfermedad crónica.

Mecanismos

• Incremento de citoquinas pro-inflamatorias.

• Incremento de hepcidina.• Bajos niveles de

eritropoyetina o baja respuesta.

• Supresión de la eritropoyesis.

Ganz et al. Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:a011668

Eritropoyesis restringida de hierro.• Deficiencia absoluta de Hierro: Frecuente en

niños, embarazadas, pre-menopáusicas y ancianos. 11% de mayores de 65 años y 20% en mayores de 80%.– Guyatt GH, Patterson C, Ali M, et al. Diagnosis of iron-deficiency anemia in the

elderly. Am J Med 1990; 88: 205–09.

• 2012: Deficiencia funcional de Hierro: Estados pro-inflamatorios que se benefician de Hierro parenteral. – Goodnough LT. Iron deficiency syndromes and iron-restricted erythropoiesis.

Transfusion 2012; 52: 1584–92.– Kidney Disease: Improving Global Outcomes. KDIGO clinical practice guideline

for anemia in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2012; 2: 311–16.

Anemia por enfermedad crónica.

• 2013: Hepcidina elevada reduce respuesta a hierro oral. Utilidad de hierro parenteral.

– Bregman DB, Morris D, Koch TA, He A, Goodnough LT. Hepcidin levels predict non-responsiveness to oral iron therapy in patients with iron deficiency anemia. Am J Hematol 2013, 88: 97–101.

Pacientes con anemia ferropenica son tratados por 14 días con hierro oral.Se califican de no respondedores :

si Hb < 1 g/d de aumento con más de 67% de cumplimiento. RESULTADO:

Parámetros No respondedores Respondedores p

Hepcidina sérica 39.4 ng./ml. 11.3 ng./ml. 0.0002

Respuesta en no respondedores a hierro oral

Hierro endovenoso750 mg 2 veces

Hierro oral

Hb > 1 gr 65.3% 20.8% < 0.0001

Hb 1.7 +/- 1.3 0.6 +/- 0.9 =0.0025

Valor predictivo positivopara predecir falta de respuesta

a Hierro oral.

• Hepcidina 81.6%• Ferritina 59.2%• % de saturación de TIBC 55.0%

Bregman DB, Morris D, Koch TA, He A, Goodnough LT. Hepcidin levels predict non-responsiveness to oral iron therapy in patients with iron deficiency anemia. Am J Hematol 2013, 88: 97–101.

Tratamiento de Anemia por E. Crónica.

Gangat and Wolanskyj, Seminars in Hematology 2013, 50: 232-238.

Convencional Dosis

Trasfusión de hematíes 1-2 Unidades, según condición clínica

Hierro endovenoso + Hierro dextran 500-2000 mg +agentes estimulantes EPO Epoyetina 20,000 a 60,000

unidades por semana.

Eritropoyetinas Darbepoyetina 300 ug cada 3 semanas

Objetivo: hemoglobina alrededor 12 gr/dl.

Eritropoyetina en Anemia por enfermedad crónica- Estudios realizados: muy pocos randomizados y controlados-Pacientes con Anemia por enfermedad crónica responden a EPO según modelo predictivo. -2 semanas de Epo 150-300 UI/kilo tres veces por semana.

Modelo predictivoScore:

Niveles EPO sérica > 100 mU/ml 80% predictivoHemoglobina < 0.5 g/dl No respuesta

Niveles EPO sérica < 100 mU/ml 95% predictivo Hemoglobina > 0.5 g/dl Respuesta

Ferritina > 400 ng/ml 88% predictivo No respuesta

H Ludwig, Blood 1994, 84: 1056-63

Tratamiento de Anemia por E. Crónica.

Gangat and Wolanskyj, Seminars in Hematology 2013, 50: 232-238.

Antagonista de HepcidinaAnticuerpo monoclonal mAb2.7, Ab 12B9msiRNA ALN-HPNAnticalins PRS-080Spiegelmers NOX-H94BMP-HJV-SMAD inhibidores LDN-193189IL-6 antagonistas Tocilizumab

SiltuximabJAK-STAT inhibidores AG490

PpYLKTKAgonistas de ferroportina Ab Anti - ferroportina

Falta de aceptación de evidencias

• La diseminación y aceptación de los resultados de Ensayos clínicos controlados es difícil.

[email protected]

mailto:[email protected]

tratamiento de anemia virgilio alberto salinas rodríguez iii curso de actualizaciÓn en terapeutica...

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