terapeutica antimicrobiana

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE NICARAGUA – UNAN MANAGUAFACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

PLAN DE CLASES Fecha: 3 de diciembre de 2007Dr. Manuel S. Alfaro González

TEMA: ANTIMICROBIANOS EN PEDIATRÍA

I. GeneralidadesII. PenicilinasIII. CefalosporinasIV. CarbapenemsV. MonobactamsVI. AminoglucósidosVII. MupirocinVIII. AnfenicolesIX. LincosaminasX. MacrólidosXI. TetraciclinasXII. GlucopéptidosXIII. SulfonamidasXIV. NitroimidazolesXV. PentamidinaXVI. RifamicinasXVII. QuinolonasXVIII. NitrofuranosXIX. EstreptograminasXX. OxazolidonasXXI. Polipéptidos

ANTIMICROBIANOS EN PEDIATRÍA

I.- GENERALIDADES.

• Advenimiento de la era antibiótica revolucionó la terapéutica de las infecciones

• Sulfonamidas se usaron desde 1930. Penicilinas (Fleming, 1928) al inicio de la década de los 40. Siguió luego el desarrollo de la estreptomicina, tetraciclina, cloramfenicol y muchos agentes

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS ANTIMICROBIANOS:

Generalmente una de cuatro formas:a) Inhibición de la síntesis de la pared celularb) Alteración de la permeabilidad de la membranac) Inhibición de la síntesis proteica (traducción y transcripción del material genético)d) Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos

RESISTENCIA BACTERIANA:

a) Mutación cromosómica: espontánea, poco frecuente, no depende del medicamento.b) Mediada por plásmidos: elementos extracromosómicos de DNA que incluye un factor causante de la

resistencia. Se puede transferir de una bacteria a otra

MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA:

Producción de β-lactamasas que hidrolizan el anillo β-lactámico Alteración de PBP (PLP-proteínas ligadoras de penicilinas)

Reducción de afinidad de las PBPAumento de PBPAparición de nuevas PBP

Alteraciones de la permeabilidad de la membrana externa Eflujo: Bombas de eflujo dependientes de energía que sacan el antimicrobiano

REACCIONES ADVERSAS A LOS ANTIMICROBIANOS:

• Hipersensibilidad: las más frecuentes son fiebre y rash. Raras las perturbaciones hepáticas o hemáticas, y la anafilaxis

• Toxicidad directa: las más frecuentes son nauseas, vómitos y diarrea. Las más graves son los trastornos renales, hepáticos, hematopoyéticos o del VIII par craneal

• Supresión de la flora microbiana normal y sobreinfección por microorganismos resistentes, o continuación de la infección con el agente inicial por aparición de resistencia

ACCIÓN COMBINADA DE LOS ANTIBIÓTICOS:

Indicaciones:

1. Tratamiento de urgencia de infecciones graves: sospecha de sepsis, meningitis bacteriana2. Para prevenir o retardar la aparición de mutantes resistentes: infecciones crónicas como TB3. Para alcanzar efectos aditivos o sinérgicos contra una población homogénea de microorganismos

resistentes4. Raramente en infecciones mixtas

Mecanismos. Acción simultánea puede tener los siguientes efectos:

a) Indiferencia: acción combinada no es más potente que la del agente más efectivo aplicado solob) Adición: acción combinada es equivalente a la suma de las acciones de cada medicamento por separadoc) Sinergia: acción combinada es significativamente mayor que la suma de ambos efectosd) Antagonismo: acción combinada es menor que la del agente más efectivo empleado solo

• La indiferencia y la adición son los mecanismos más frecuentes• El antagonismo es raro; limitado por la relación tiempo-dosis• La sinergia es lo más deseable pero rara. Ejemplo: β-lactámicos + aminoglucósidos• Bloqueo consecutivo de vías metabólicas: sulfametoxazol interfiere con la captación del PABA y el

trimetoprim inhibe la enzima dihidrofolatorreductasa

“La terapia combinada no debe hacerse indiscriminadamente, se deben hacer todos los esfuerzos necesarios para emplear el antibiótico necesario de elección”

II.- PENICILINAS

II. 1- PENICILINAS NATURALES

• Química: núcleo común ácido 6 amino-penicilánico• Más usadas: penicilina G sódica y potásica, G procaínica, G benzatina, G. clemizol y fenoximetilpenicilina

(penicilina V)• Todas tienen un anillo β-lactámico degradable por betalactamasas de microorganismos que las

producen

MECANISMO DE ACCIÓN:

Propuesto por años: inhibición del paso final de la síntesis del peptidoglicano; actualmente se señala que esta noción es sobre simplista; se han descrito hasta 30 pasos en la síntesis de pared celular bacteriana. Además las penicilinas actúan en diversos sitios de la estructura bacteriana.

FARMACOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN:

• La mayoría se absorben rápida y completamente por vía parenteral• Distribución amplia en líquidos y tejidos, difunde fácilmente en tejidos inflamados, pero penetran poco

al LCR si las meninges no están inflamadas (altas dosis para meningitis)• Penicilina G se secreta principalmente por los túbulos proximales del riñón (puede bloquearse con

probenecid). Un pequeño % se excreta en bilis y menos de 30% se inactiva en hígado

Vías: IM, IV penicilina G c/6-4 horas según gravedad. Inestable en medio ácido IM penicilina procaínica ID por su prolongada vida media

IM penicilina benzatina y clemizol una vez al mes por su larga vida media. Su concentración máxima es baja, pero las séricas son prolongadas

VO fenoximetilpenicilina (penicilina V) c/6-8 horas, es más estable en ácido

Ventaja es su bajo costo

EFECTOS ADVERSOS:

• Los más graves son las reacciones alérgicas que incluyen anafilaxis y enfermedad del suero. Mayor frecuencia es con penicilina procaínica (5%)

• Pueden producir convulsiones a dosis muy altas vía IV (100 millones UI/día), sobre todo en pacientes con insuficiencia renal

• Intoxicación con potasio con altas dosis de G potásica• Raro anemia hemolítica, pancitopenia• Penicilina procaínica o benzatina IV puede llevar a reacciones graves, incluso fatales; daño isquémico

distal al sitio de inyección• Fenoximetilpenicilina la suspensión es amarga, algunos prefieren usar amoxicilina oral que tiene un

sabor menos desagradable

APLICACIONES CLÍNICAS: Son los mejores en no alérgicos para:

1. Infecciones por Streptococcus pyogenes y fiebre reumática

2. Neisseria meningitidis, penicilina G IV3. Treponema pallidum, penicilina procaínica o benzatina4. Leptospirosis, penicilina G IV5. Especies de Clostridium (gangrena gaseosa), penicilina G IV6. Borrelia burgdorferi (etapa inicial de enfermedad de Lyme), penicilina V7. Profilaxis de enfermedad drepanocítica, penicilina V8. Profilaxis de asplenia y fiebre reumática, penicilina V o G benzatina9. Aspiración de flora bucal, penicilina G IV10. Absceso dental, penicilina V

II. 2.-PENICILINAS ISOXAZÓLICAS / RESISTENTES A PENICILINASAS

• Oxacilina y Nafcilina (VO, IM o IV); Meticilina; Cloxacilina y Dicloxacilina (VO) → Tratamiento de infecciones por staphylococcus productores de β-lactamasas

• Staphylococcus aureus meticilinresistentes son también resistentes a estas penicilinas por mecanismo que no es producción de β-lactamasas


• Excreción sobre todo urinaria, es menor para nafcilina y debe ajustarse la dosis en insuficiencia renal grave. Probenecid bloquea la secreción tubular. Poca penetración en meninges no inflamadas

• La suspensión bucal de dicloxacilina tiene sabor desagradable

EFECTOS ADVERSOS:

• Reacciones alérgicas son los efectos graves más comunes. Meticilina es la que conlleva mayor riesgo de nefritis intersticial

• Meticilina u oxacilina parenteral por tiempo prolongado pueden ↑ las enzimas hepáticas• Puede haber neutropenia

APLICACIONES CLÍNICAS:

1. Infecciones por staphylococcus resistentes a penicilina y no resistentes a meticilina2. Profilaxis quirúrgica en situaciones de riesgo de infección por staphylococcus

Son costosos, para tratar infecciones estafilocócicas menores puede usarse eritromicina o amoxicilina-clavulanato (infecciones cutáneas leves).

II. 3.- AMINOPENICILINAS

• Ampicilina, amoxicilina. Otras: hetacilina, bacampicilina, ciclacilina, epicilina, metampicilina, pivampicilina y talmpicilina. Espectro más amplio que anteriores → hacia la mayoría de gramnegativos

• No presentan resistencia a β-lactamasas producidas por muchas cepas de staphylococcus aureus y algunas de haemophylus influenzae


• Excreción urinaria principalmente, modificar dosis en insuficiencia renal grave. Se concentran en la orina → eficacia en tratamiento de ITU por bacterias sensibles. Probenecid bloquea excreción

• Poca penetración en LCR si meninges no están inflamadas

EFECTOS ADVERSOS:

• Reacciones alérgicas graves. Exantema maculopapular no alérgico


Más usados son amoxicilina VO TID y ampicilina IV c/6 horas. Mayoría de veces se puede usar cualquiera de los dos. Excepción: shigellosis más eficaz la ampicilina, la amoxicilina más útil para fiebre tifoidea y otras salmonelosis.

1. IVU: tratamiento inicial o infecciones que se sabe son producidas por microorganismos sensibles. En pielonefritis puede combinarse con gentamicina

2. Sepsis neonatal: común combinación es ampicilina-gentamicina con el fin de cubrir contra Streptococcus del grupo B, Listeria, Escherichia coli y otros gramnegativos. En niños mayores puede también usarse, pero en sepsis adquirida en la comunidad se usa ceftriaxona o cefotaxima

3. Fiebre tifoidea y otras salmonelosis → amoxicilina4. Infecciones por Shigella → ampicilina5. Neumonía neumocócica → penicilina G es eficaz6. Otitis media: amoxicilina el mejor, eficaz en aproximadamente 80% de casos; es el de primera línea en

OMA no complicada, fracasos atribuidos a cepas de h. influenzae y Moraxella catarralis productoras de β-lactamasas

7. Meningitis bacteriana: por Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis y cepas susceptibles de Haemophylus influenzae tipo B → ampicilina; en mayores de 2 años los mejores son ceftriaxona y cefotaxima

8. Sinusitis: ampicilina

II. 4.- CARBOXIPENICILINAS / CARBENICILINA, TICARCILINA (ANTIPSEUDOMONAS)


• Penicilinas semisintéticas para infecciones por pseudomonas. Comúnmente IV. Carbenicilina puede darse VO para ITU por concentrase en la orina. Secreción y excreción renal

• In vitro, las pseudomonas pueden ser más sensibles a ticarcilina que a carbenicilina

EFECTOS ADVERSOS:

• Reacciones alérgicas: anafilaxis; convulsiones con dosis masivas o en insuficiencia renal; trastornos hemorrágicos: prolongación del TP y disfunción plaquetaria; neutropenia; hepatotoxicidad (menos con ticarcilina); alteraciones hidroelectrolíticas y colitis pseudomembranosa

• Cepas de Pseudomonas aeruginosa pueden ser resistentes o desarrollar resistencia


En general de elección ticarcilina, excepto en ITU → carbenicilina VO si es por pseudomonas.1. Infecciones por pseudomonas y otros gramnegativos: ticarcilina + gentamicina u otro aminoglucósido

antipseudomonas2. Septicemia en neutropénicos: igual3. Neumonía en niños con fibrosis quística causada por pseudomonas: igual régimen con la dosis más alta

de gentamicina

II. 5.- UREIDOPENICILINAS / PENICILINAS DE ESPECTRO AMPLIADO: MEZLOCILINA, AZLOCILINA Y

PIPERACILINA

Otras: apalcilina, furazlocilina y sulbenicilina

• Antibióticos antipseudomonas más nuevos, actividad contra otros Gram negativos resistentes a otros fármacos

FARMACOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN. EFECTOS ADVERSOS:

• Iguales a los anteriores. Administración IV solamente


Rara vez como fármacos de primera línea en niños; son costosas, reservarlas para casos en que otros agentes como ticarcilina o aminoglucósidos son ineficaces.

1. Infecciones sistémicas y de vías urinarias por pseudomonas y otros gram negativos entéricos (frecuentemente combinados con aminoglucósidos)

II. 6.- INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS: ÁCIDO CLAVULÁNICO, SULBACTAM Y TAZOBACTAM

Clavulanato, sulbactam y tazobactam son inhibidores de las β-lactamasas que se combinan con amoxicilina, ticarcilina, ampicilina o piperacilina para hacerlos resistentes a la degradación, resultando: amoxicilina-clavulanato, ticarcilina-clavulanato, ampicilina-sulbactam, piperacilina-tazobactam


• Similar a la de los agentes sin clavulanato, sulbactam y tazobactam. Amoxicilina-clavulanato VO; ticarcilina-clavulanato, ampicilina-sulbactam y piperacilina-tazobactam IV

EFECTOS ADVERSOS:

• Los de cada agente sin el asociado. Amoxicilina-clavulanato alta tasa de nauseas, vómitos y diarrea (hasta en 30%). Ampicilina-sulbactam no relacionado con más efectos que la ampicilina sola

• Son costosos


Amoxicilina-clavulanato:

Mucho uso en pediatría; desventajas su costo y 30% de los que lo reciben desarrollan diarrea. Ventaja: cubre mayor parte de infecciones en pacientes ambulatorios.

1. Otitis media: casos que no mejoran con amoxicilina. Puede usarse trimetoprim-sulfametoxazol u otros antimicrobianos menos costosos

2. Impétigo, abscesos o celulitis leve por staphylococcus sensibles a meticilina o por Streptococcus del grupo A

3. Posible bacteriemia oculta por streptococcus pneumoniae o Haemophylus influenzae tipo B, después de una inyección inicial de ceftriaxona

4. Neumonías bacterianas causadas por microorganismos productores de β-lactamasas o no, que incluyen Streptococcus pneumoniae y Haemophylus influenzae tipo B

5. ITU por E. coli, productores o no de β-lactamasas6. Sinusitis7. Mordeduras de animales o “humanos”

III.- CEFALOSPORINAS

• Son betalactámicos relacionados estructuralmente con las penicilinas• Química: ácido 7 amino-cefalosporánico


• Similar a penicilinas• Hay alergenicidad cruzada limitada 5 – 10%• Resistentes en grados variables a β-lactamasas• Inconveniente: costo de cada generación sucesiva es más alto

III.1.- CEFALOSPORINAS DE 1 a GENERACIÓN

• Más usadas: cefalexina, cefalotina, cefadroxilo y cefazolina. Otras: cefaloridina, cefapirina, cefradina y cefaloglicina


• Penetran los tejidos inflamados, pero no penetran bien las meninges inflamadas. Excreción principalmente urinaria

• Cefalexina VO c/6 horas y es costosa, cefadroxil VO c/12 horas también costosa; la cefalexina tiene mejor sabor que la dicloxacilina

• Cefalotina y cefazolina IM o IV c/4-6 horas y c/8 horas respectivamente

EFECTOS ADVERSOS:

• Reacciones alérgicas, a veces anafilaxis. Alérgicos a penicilina tienen de 5 a 10% de riesgo de reacción a cefalosporinas. Contraindicadas solamente en casos de historia de alergia grave a penicilinas

• A grandes dosis y con el tiempo → nefrotoxicidad o insuficiencia renal reversible, sobre todo al combinarlas con gentamicina

• Anemia hemolítica Coombs + y trombocitopenia• Raramente diarrea y colitis pseudomembranosa


1. Infecciones estreptocócicas y neumocócicas en alérgicos a penicilinas (no si hay historia de anafilaxis a penicilina)

2. Infecciones por Staphylococcus aureus sensibles a meticilina3. ITUs por gramnegativos y grampositivos. No son de primera elección4. Quimioprofilaxis Quirúrgica: la más usada cefazolina5. Impétigo: opciones menos costosas: eritromicina, mupirocin y amoxicilina-clavulanato


• Cefuroxima, cefoxitina, cefaclor, cefprozil, cefamandol, loracarbef, cefonicid, ceforonida, cefotiam, cefmetazol, cefminox y cefotetán


• Excreción sobre todo renal• Axetil cefuroxima VO BID, disponible en tabletas y polvo para reconstituir, sabor amargo difícil de

enmascarar para suspensión pediátrica• Cefuroxima TID y cefoxitina IM o IV. El inconveniente es que IM es dolorosa• Cefuroxima c/6 horas en meningitis bacteriana, cefoxitina c/4-6 horas

EFECTOS ADVERSOS:

• Reacciones alérgicas son las principales, excepto por eso, cefuroxima y cefoxitina carecen de efectos adversos


Cefuroxima:1. Ciertas neumonías, septicemia, artritis y osteomielitis; puede usarse en infecciones por s. pneumoniae,

h. influenzae, n. meningitidis y s. aureus sensibles a meticilina2. Meningitis: Se ha informado relación con mayor tasa de hipoacusia por haemophylus influenzae tipo b

al compararla con cefalosporinas de tercera generación3. Infecciones por Staphylococcus aureus sensibles a meticilina. Se consideran mejores oxacilina o

cefazolina

Cefoxitina: anti-anaerobios1. Enfermedad inflamatoria pélvica, combinada con doxiciclina2. Infecciones por Bacteroides fragilis3. Profilaxis de cirugía abdominopélvica. Se esta reservando para este propósito exclusivamente para no

inducir incremento de resistencia


• Más usadas: ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima; otras (uso oral): cefixima, cefpodoxima, ceftibuteno• Además: cefmenoxima, cefodizina, ceftizoxima, cefsulodina y cefatamet, Descontinuadas: cefoperazona

y moxalactam (RMA trastornos de coagulación)


• Se excretan principalmente por la orina. Ceftriaxona, cefotaxima y ceftazidima penetran bien las meninges y son adecuadas para tratar meningitis por microorganismos sensibles

• Ceftriaxona alcanza concentraciones séricas equivalentes vía IM o IV; vía IM combinar con lidocaina. Administración c/12-24 horas. Cefotaxima y ceftazidima c/6-8 horas

EFECTOS ADVERSOS:

• Más comunes las alérgicas• Ceftriaxona puede desplazar la bilirrubina de la albúmina (en neonatos puede condicionar

hiperbilirrubinemia) y puede inducir formación de lodo en la vesícula biliar → dolor en CSD del abdomen que desaparece cuando cesa la administración


1. Septicemia, bacteriemia oculta o meningitis bacteriana: cefotaxima y ceftriaxona son de primera línea. Puede usarse ceftazidima. En menores de 2 años ampicilina + cefotaxima o ceftriaxona es equivalente a ampicilina + gentamicina; puede ser la primera elección para infecciones por escherichia coli y en meningitis por gramnegativos

2. Infecciones graves por haemophylus influenzae tipo b, neisseria meningitidis y streptococcus pneumoniae se pueden usar cualquiera de los tres

3. Fiebre tifoidea y otras salmonelosis: ceftriaxona o cefotaxima4. Infecciones graves por Escherichia coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus sp. y Serratia indol +, cualquiera

de los tres5. Infecciones por pseudomonas aeruginosa: ceftazidima6. Neutropénicos febriles: ceftazidima asociada a aminoglucósido y vancomicina7. Otitis media: cefixima como tercera opción; son costosas8. Enfermedad de Lyme avanzada: ceftriaxona

No deben prescribirse para infecciones por Enterococcus o Listeria.


• Generación más reciente de cefalosporinas caracterizada por una estructura modificada con un grupo acetamido-aminotiazolil con una sustitución α-oximino en el α-carbono de la posición 7β que puede reducir la fijación de β-lactamasas, y un nitrógeno cuaternario cargado positivamente en posición 3 que aumenta la capacidad de penetrar la membrana microbiana

• Usados clínicamente: cefepime y cefpirome


• Distribución y penetración tisular son similares a las de otros β-lactámicos. Los exudados inflamatorios y el líquido peritoneal son bien penetrados por cefepime, cefpirome y cefoselis, pero en la próstata es de 30-50% mientras es pobre en el líquido prostático.

• Cefepime y cefpirome cruzan bien la barrera hematoencefálica y alcanzan concentraciones bactericidas en el LCR. Se excretan principalmente por la orina.


Mejor actividad in vitro que las cefalosporinas de 3a generación contra gram negativos y especialmente contra enterobacteriaceas, y buena actividad contra Pseudomona aeruginosa, mientras mantiene o incrementa parcialmente la limitada actividad de las cefalosporinas (de 3a generación) contra gram positivos

1. Infecciones complicadas del tracto urinario2. Infecciones del tracto respiratorio inferior3. Infecciones de piel y tejidos blandos4. Infecciones quirúrgicas. Todas las anteriores con tasas de éxito del 90%5. Infecciones por pseudomonas y otros gramnegativos sensibles

6. Complicaciones infecciosas en neutropénicos. Las tasas de éxito son similares o mejores a las obtenidas con ceftazidima, cefotaxima y ceftriaxona

7. Septicemia: la evidencia clínica sugiere que aún las monoterapias con cefepime o cefpirome producen satisfactorias respuestas clínicas y bacteriológicas

8. Esquemas combinados para quimioterapia empírica de infecciones bacterianas graves por el amplio espectro de actividad que combina la actividad contra gramnegativos de ceftazidima con la actividad antiestafilocócica de las cefalosporinas de 1a generación

9. Se debe reservar para los casos de infecciones graves y resistentes a las cefalosporinas previas para limitar la aparición de resistencia a cefalosporinas de 4a generación

Actividad relativa in vitro de las cefalosporinasSusceptibilidad bacteriana

Generación Gram positivos Gram negativos

Primera ++++ +Segunda +++ ++Tercera + +++Cuarta ++ ++++∗

∗ Más de la mitad de las cefalosporinas de cuarta generación demuestran buena actividad contra P. aeruginosa

IV.- CARBAPENEMS

• Imipenem y meropenem son betalactámicos de introducción más reciente. Además de ertapenem• Química: El imipenem es el derivado amidina estable N-formimidoil tienamicina• Tienen el más amplio espectro de cualquier antimicrobiano simple conocido hasta el momento y un

perfil relativamente bajo de efectos adversos. Su uso es reservado para infecciones graves por microorganismos resistentes particularmente en condiciones de cuidados intensivos

• La única indicación como fármaco de primera línea son las infecciones por Acinetobacter• Los inconvenientes son su alto costo y su potencial uso exagerado o en combinaciones inapropiadas


• Similar a penicilinas y cefalosporinas

• Su pequeño tamaño y las cargas positivas y negativas que posee le permiten penetrar rápidamente las paredes celulares bacterianas

• Característica poco común entre betalactámicos es su efecto pos-antibiótico contra bacilos gramnegativos aerobios

• El espectro de acción es tan amplio que resulta más fácil mencionar las bacterias resistentes: Chlamydia tracomatis, Clostridium difficile, Staphylococcus coagulasa negativos, Corynebacterium, microorganismos JK, Enterococcus faecium, especies de Flavobacterium, Staphylococcus aureus meticilinresistentes, Pseudomona cepacia, Pseudomona fluorescens y Xanthomonas maltophilia

• Tienen sensibilidad intermedia: Citrobacter freundii, especies de Enterobacter y Pseudomona aeruginosa

• El imipenem es un inductor potente de enzimas betalactamasas que actúan contra otras penicilinas y cefalosporinas, y esta actividad debe vigilarse en situaciones clínicas particularmente nosocomiales


• Disponible para administración IV e IM. Es inestable en medio ácido. Es necesario asociar el imipenem con cilastatina para inhibir las dehidropeptidasas de los túbulos renales proximales que hidrolizan la droga a compuestos nefrotóxicos

• Distribuye por todo el organismo, alcanzando concentraciones excelentes en suero y orina. En LCR las concentraciones son cerca del 1% de las séricas en ausencia de inflamación, aumentan a cerca de 18 a 31% de las séricas con las meninges inflamadas (adecuado pero no excepcional)

• Poco efecto sobre flora intestinal por la poca excreción biliar (concentración 4% de las séricas). La excreción es principalmente urinaria

• Dosis en niños en mayores de 3 años es de 60 mg/Kg/día. Menores de 3 años 100 mg/Kg/día. Dosis cada 6-8 horas IV o cada 12 horas IM, esta última no se recomienda en infecciones graves

EFECTOS ADVERSOS:

• Alergenicidad cruzada con penicilinas se ignora en que porcentaje, pueden incluir anafilaxis. El exantema y la urticaria se dan en casi el 1.1% de pacientes

• Convulsiones principalmente en adultos (1-5%) de edad avanzada, dosis total grande, PCR, alcoholismo, encefalopatía u otros problemas neurológicos. De tipo generalizadas al asociarse el imipenem con ganciclovir. El manejo es la supresión y anticonvulsivantes

• Local: flebitis, tromboflebitis, dolor en sitio de la inyección y enrojecimiento en 4% de los casos. Nauseas y vómitos en 2%, sobre todo si se administra rápidamente. Diarrea en cerca del 3%

• Raros: colitis pseudomembranosa, fiebre, hipotensión, convulsiones, prurito, desvanecimiento, somnolencia e induración venosa

• Pueden aumentar la TGO, TGP, LDH y bilirrubinas; producir leucopenia, eosinofilia, Coombs positivo y trombocitopenia o trombocitosis reversibles e infrecuentes.


Deben ser reservados solamente para situaciones en las cuales es requerido clínicamente; puesto que el uso excesivo de estos potentes fármacos induce β-lactamasas potencialmente importantes contra otros grupos de antimicrobianos, aunque no sea común el desarrollo real de resistencia al imipenem.

1. Bacteriemia y septicemia: elección razonable para la terapéutica empírica en pacientes bacteriémicos o infectados críticamente enfermos. Si se sospecha pseudomonas aeruginosa, combinarlo con un aminoglucósido

2. Infecciones intra-abdominales graves: imipenem es cuando menos tan eficaz como clindamicina + gentamicina u otro aminoglucósido

3. Neumonía e infecciones respiratorias graves: especialmente útil en infecciones complicadas, mixtas y nosocomiales. Para la cobertura de neumonías nosocomiales, y especialmente por pseudomonas aeruginosa, es prudente agregar otro fármaco, comúnmente un aminoglucósido

4. Infecciones de vías urinarias: reservarse para microorganismos resistentes a otros fármacos y situaciones en las que se requiere, como en infecciones urinarias por pseudomonas resistentes o en las que cálculos, obstrucciones o tumor estén complicando la situación

5. Infecciones obstétricas y ginecológicas: imipenem es eficaz por su actividad contra aerobios y anaerobios, pero no cubre bien Chlamydia y su actividad contra Micoplasma es incierta

6. Se ha considerado su uso como monoterapia para neutropénicos febriles y se ha visto que el imipenem es eficaz, pero no esta claro si esta es tan eficaz como la terapéutica de combinación en el paciente febril con neutropenia intensa

7. Otros: infecciones óseas, articulares, cutáneas, de tejidos blandos con éxito

8. Aunque la experiencia es limitada el tratamiento de la endocarditis bacteriana con imipenem ha sido eficaz en una pequeña serie de 17 casos, 10 de ellos infectados con staphylococcus aureus

9. Meningitis bacteriana: el imipenem ha sido eficaz, pero las series son pequeñas y las convulsiones son un efecto adverso frecuente, por esta razón esta contraindicado en meningitis, especialmente en casos nosocomiales

V.- MONOBACTAMS

• El aztreonam es el primer monobactam o β-lactámico monocíclico sintético• Química: aunque similar a penicilinas y cefalosporinas por el anillo β-lactámico, difiere por estar

constituido por un anillo simple y no el anillo β-lactámico doble típico• Usado contra bacilos gramnegativos aerobios• Valioso en cuidados intensivos porque: no se ha documentado alergenicidad cruzada con otros β-

lactámicos, es altamente específico contra bacilos aerobios gramnegativos y tiene un bajo perfil de efectos adversos, casi no hay nefrotoxicidad asociada a su uso. Tiene un espectro antibacteriano similar a la ceftazidima y a los aminoglucósidos sin algunas de las consecuencias potenciales de los últimos. Inconveniente su alto costo


• Similar a penicilinas y cefalosporinas. Tiene ciertas características distintivas con éstas: un grupo ácido sulfónico hace que el anillo se acetile y reaccione con algunas transpeptidasas que sintetizan la pared celular murina. Una cadena lateral aminotiazoliloxima también contribuye a la actividad contra bacilos gramnegativos aerobios. Una cadena lateral de grupo carboxilo es activa y estable contra pseudomonas aeruginosa. Un grupo α-metilo del anillo β-lactámico previene la hidrólisis de aztreonam por β-lactamasas de plásmido

• Se fija selectivamente a la proteína fijadora de penicilina 3 en los bacilos gramnegativos y esto limita su actividad; tiene poca o ninguna actividad contra anaerobios y cocos grampositivos

• Es sinérgico con aminoglucósidos y ciertos β-lactámicos, como la piperacilina y la cefotaxima, contra algunos microorganismos aislados de enterobacteriaceas y especies de Pseudomonas

• No debe usarse concomitantemente con cualquiera de los agentes que son inductores de β-lactamasas, como el imipenem; el antagonismo sería el resultado predecible

• Además de los cocos grampositivos, la resistencia a aztreonam se observa en especies de Achromobacter, Acinetobacter, Alcaligenes, Bacteroides, Clostridium, Citrobacter freundii, Enterococcus y Legionella; Pseudomona cepacia, fluorescens y aeruginosa; Xanthomonas maltophilia

• Enterobacter cloacae es de sensibilidad intermedia


• Disponible para administración IV e IM, no se absorbe por vía oral. En condiciones de terapia intensiva no se recomienda el uso IM

• Volumen de distribución es amplio, alcanzando concentraciones terapéuticas séricas y urinarias. Penetra bien al pericardio, pleura y peritoneo. En LCR alcanza 5% de las concentraciones séricas si meninges están inflamadas y es peor si no hay inflamación

• Dosis a intervalos de 8 a 12 horas, requiere modificación en casos de insuficiencia renal

EFECTOS ADVERSOS:

• Incidencia baja de reactividad cruzada alérgica con otros β-lactámicos. Alergia en 2%, pero solo 0.2% son de tipo I y la mayoría exantemas urticariales, pocas comunicaciones de anafilaxis. La evidencia actual sugiere que el aztreonam es un agente más seguro que las cefalosporinas o las penicilinas para tratar pacientes con pruebas cutáneas positivas a penicilinas

• Exantemas entre 1 a 2%, a veces con eosinofilia; pocas veces dermatitis exfoliativa• Aumento de TGO, TGP y fosfatasa alcalina en 5 a 20%, resuelven a la suspensión del fármaco• Gastrointestinales 1 a 2%: nauseas, vómitos y diarrea• Flebitis y tromboflebitis en el sitio de la venoclisis• Se han comunicado índices elevados de sobreinfección, algunos graves, especialmente secundarios a

cocos grampositivos, cuando se ha usado como monoterapia. Hasta el 9% de éstas requieren terapéutica adicional


Se ha empleado para tratamiento de infecciones en que los bacilos aerobios gramnegativos son los patógenos primarios y como monoterapia cuando hay certeza que estos agentes son los únicos causales. En combinación cuando la infección es polimicrobiana o se cree sea mixta, o de causa incierta. Aztreonam se ha asociado a penicilinas, cefalosporinas, vancomicina, clindamicina, eritromicina y metronidazol

1. Septicemia gramnegativa tanto nosocomial como adquirida en la comunidad. En al menos un estudio comparado con aminoglucósidos la eficacia fue igual, pero los pacientes con aztreonam tuvieron mayor probabilidad de sobreinfección por enterococos, en tanto los tratados con aminoglucósidos tuvieron mayor probabilidad de nefrotoxicidad que revirtió al suspenderse el tratamiento. Eficacia similar a ceftazidima en sepsis por enterobacteriaceas pero no por pseudomonas y los índices de sobreinfección, especialmente por cocos grampositivos fueron mayores en el grupo tratado con aztreonam

2. Infecciones intra-abdominales críticas: clindamicina-aztreonam iguales resultados que clindamicina-tobramicina. Otro estudio revela similitud entre clindamicina-aztreonam y clindamicina-gentamicina en apendicitis gangrenosa o perforada tratada quirúrgicamente

3. Neumonía y absceso pulmonar causados por bacilos gramnegativos susceptibles: H. influenzae, K. pneumoniae, P. mirabilis, P. aeruginosa, E. coli, Serratia marcescens, C. freundii, Hafnia alvei, K. oxytoca, Morganella, P. vulgaris, y M. catarralis. Se recomienda terapéutica en combinación en infecciones en cualquier situación en que éstas sean mixtas y requieran cobertura para microorganismos poco comunes, anaerobios o cocos grampositivos

4. Infecciones de vías urinarias causadas por microorganismos susceptibles a aztreonam y que son resistentes aminopenicilinas y cefalosporinas de tercera generación

5. Otras aplicaciones: prostatitis (mejor penetración de ciprofloxacina y trimetoprim sulfametoxazol); endometritis, celulitis pélvica e infecciones intra-abdominales tanto mixtas como por aerobios gramnegativos (aztreonam + clindamicina o metronidazol)

6. Neutropenia febril en combinación con otros antimicrobianos7. Artritis séptica y osteomielitis por bacilos gramnegativos aerobios; infecciones cutáneas como en

quemaduras, de heridas pos-cirugía abdominal o úlcera de decúbito, en combinación que garantice cobertura contra grampositivos y anaerobios según el caso

8. Gonorrea: no ofrece ventajas sobre la terapéutica estándar. Meningitis por bacilos gramnegativos susceptibles: se desconoce como se compara al tratamiento con cefalosporinas de tercera generación y se han encontrado algunos fracasos terapéuticos

VI.- AMINOGLUCÓSIDOS

• Química: Aminociclitoles aminoglucosídicos: azúcares aminados ligados por uniones glucosídicas a otros fragmentos

• Más usados en pediatría: gentamicina, amikacina, netilmicina, tobramicina y estreptomicina. Se descontinuó la kanamicina por toxicidad. La neomicina solo se usa para recontaminación intestinal en casos específicos. Espectinomicina, sisomicina e isepamicina.


• Inhibición de síntesis proteica al interferir la función de la sub-unidad ribosomal 30S → evita polimerización de aminoácidos


• No se absorben VO; disminución de la actividad en medios anaerobios, más activos a pH alcalino; buena absorción vía IM o IV

• Amplia distribución en tejidos y líquidos pleural, peritoneal o articulaciones inflamadas. Excepto en lactantes → deficiente distribución en SNC (LCR), ojos, bilis y próstata

• Excreción casi completa por filtración glomerular. En orina cifras 10 a 15 veces más elevadas. Modificar dosis en insuficiencia renal y vigilar concentración en todos los enfermos

EFECTOS ADVERSOS:

• Ototoxicidad (vestibular o sordera). Nefrotoxicidad, fiebre y exantemas• Raros los efectos hemáticos: agranulocitosis y anemia aplásica• Aumentan efecto de bloqueadores neuromusculares cuando se usan concomitantemente y en sujetos

con hipermagnesemia


Gentamicina:1. Septicemia o meningitis neonatal: con ampicilina2. Otras infecciones por streptococcus del grupo B, listeria o microorganismos entéricos gramnegativos en

neonatos: con ampicilina3. Infecciones por pseudomonas: con β-lactámico antipseudomonas4. Posible septicemia en neutropénicos: con β-lactámico antipseudomonas, quizás también con un

antiestafilocócico como vancomicina5. Endocarditis enterocócica u otras infecciones por enterococos: con ampicilina o penicilina G6. Infecciones de vías urinarias graves por microorganismos susceptibles7. Tularemia

Amikacina, tobramicina y netilmicina:1. En lugar de gentamicina cuando el microorganismo es resistente y según sensibilidad a estos agentes

Estreptomicina:1. Mycobacterium tuberculosis: con dos o más antifímicos2. Brucelosis3. Tularemia4. Peste

VII.- MUPIROCIN

• Inhibe síntesis proteica al ligarse reversiblemente a la isoleucil-RNAt sintetasa previniendo la incorporación de isoleucina

• Uso tópico exclusivo como ungüento al 2% 3-5 veces al día. In vivo es rápidamente metabolizado a metabolitos inactivos

• Económico, pero no más que antiestafilocócicos bucales• Ventaja: no toxicidad, excepto dolor y prurito alrededor de la nariz• Usos: impétigo, eccema infectado, foliculitis por Streptococcus pyogenes o Staphylococcus aureus

VIII.- ANFENICOLES / CLORAMFENICOL

Se dispone además del tiamfenicol

• Química: cloramfenicol es derivado del ácido dicloroacético con una fracción de nitrobenceno


• Inhibición de la síntesis proteica al unirse a la sub-unidad 50S ribosomal• En pediatría está restringido a infecciones graves cuando otros antimicrobianos no son eficaces o

cuando hay alergia a otros agentes de primera línea


• Después de administración bucal se absorbe rápida y completamente. Palmitato de cloramfenicol VO se hidroliza liberando cloramfenicol; IV-IM: succinato de cloramfenicol, liberado por hidrólisis dando concentraciones similares en sangre a las de administración bucal

• En RN la absorción bucal es errática. No se recomienda IM por hidrólisis incompleta• Distribución amplia incluyendo ojos y SNC donde las cifras equivalen a las séricas• Se metaboliza en el hígado: metabolito principal es el glucurónido de cloramfenicol ⇒ 90% se excreta

así por orina y 5-10% en forma no conjugada• En insuficiencia hepática puede acumularse aumentando la toxicidad• Administración c/6 horas después del período neonatal y una vez estable el paciente puede pasarse a

VO, excepto en recién nacidos

EFECTOS ADVERSOS:

• Supresión de médula ósea. Dos formas: Anemia aplásica permanente mortal en 1 de cada 24,500 a 40,800 pacientes tratados; anemia, neutropenia y trombocitopenia reversibles y relacionadas a la dosis, concluye pocos días después de suspender el fármaco

• Síndrome del niño gris: por colapso circulatorio, sobre todo en prematuros y neonatos; hay distensión abdominal, vómitos, palidez, cianosis y colapso vascular. Muerte en más del 50% de casos. Se ha relacionado con concentraciones máximas de 28 – 180 microgramos/mL de cloramfenicol (máximo nivel terapéutico: 10 – 25 µg/mL)

• Neuritis óptica• Hipersensibilidad y ototoxicidad raras• Administración de difenilhidantoína y cloramfenicol puede aumentar la concentración de éste último


1. Fiebre tifoidea y otras salmonelosis graves: con ampicilina en áreas en que hay resistencia. Ceftriaxona es el mejor para Salmonella typhi o meningitis por Salmonellas

2. Rickettsiasis como fiebre manchada de las Montañas Rocosas: tetraciclina o doxiciclina son igual de eficaces

3. Meningitis bacteriana por agentes desconocidos: con ampicilina, mientras espera resultados4. Abscesos cerebrales: con penicilina G. Se usa más penicilina G con metronidazol5. Infecciones graves por anaerobios que podrían ser Bacteroides fragilis. Otros recomiendan

metronidazol o clindamicina6. Infecciones por gramnegativos entéricos aerobios. Cefalosporinas de 3ª generación y aminoglucósidos

son los de 1ª línea7.IX.- LINCOSAMINAS / CLINDAMICINA

Se dispone además de lincomicina

• Química: se asemejan a la eritromicina• Actúan preferentemente contra bacterias grampositivas


• Inhibición de la síntesis proteica al fijarse a la sub-unidad 50S ribosomal → bacteriostático

FARMACOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN DE CLINDAMICINA:

• Clindamicina se metaboliza casi completamente en el hígado y se excreta por bilis y heces. Difunde ampliamente a los tejidos y pasa las meninges inflamadas, pudiendo penetrar en abscesos cerebrales

• Administración VO e IV

EFECTOS ADVERSOS:

• VO: nauseas, vómitos, cólicos y diarrea• Colitis pseudomembranosa con la administración VO o IV (menos en niños que adultos)• Raramente exantemas y anafilaxis


1. Infecciones por Staphylococcus aureus: principalmente osteomielitis2. Infecciones por anaerobios gramnegativos: útil en sospecha de Bacteroides fragilis3. Infecciones pulmonares: neumonía por aspiración o abscesos pulmonares4. Infecciones intra-abdominales y pélvicas: con gentamicina en perforación intestinal5. Difteria6. Acné: solución tópica7. Absceso retrofaríngeo

X.- MACRÓLIDOS / ERITROMICINA

• Química: anillo lactona macrocíclico unido a azúcares


• Inhibición de la síntesis proteica al fijarse a la sub-unidad 50S ribosomal → bacteriostático

• Eritromicina como base y como sales de estolato, etilsuccinato, estearato y combinado con acetilsulfisoxazol para VO. Sales de gluceptato y lactobionato para IV


• Absorción de eritromicina es variable. Se concentra en hígado y bilis, excretándose por intestino• No penetran LCR• Estolato da concentraciones séricas más elevadas y puede darse menos frecuente• Loción o gel al 4% para uso tópico• Ungüento ocular al 0.5%

EFECTOS ADVERSOS:

• VO más comunes: nauseas, vómitos y diarrea (↓ si se da con alimentos)• Hepatotoxicidad: colestasis por hipersensibilidad y necrosis celular que lleva a ictericia cuando se usa

estolato de eritromicina (pocas veces en niños)• Raro fiebre y exantemas• Interacción con teofilina: ↓ metabolismo de teofilina lo que ↑ el riesgo de toxicidad


1. Infecciones neumocócicas y estreptocócicas en alérgicos a penicilina2. Otitis media aguda: etilsuccinato de eritromicina + sulfisoxazol (2ª línea)3. Infecciones estafilocócicas leves: impétigo4. Infecciones por Mycoplasma pneumoniae y por Chlamydia trachomatis5. Tosferina y difteria6. Prevención de oftalmia neonatal: ungüento ocular al 0.5%7. Acné: loción o gel al 4%8. Infecciones por Legionella9. Enteritis por Campylobacter jejuni

SIGUIENTES GENERACIONES

• Otros macrólidos: 14 átomos: además de eritromicina, claritromicina, roxitromicina y diritromicina; 15 átomos (azálidos): azitromicina; 16 átomos: diacetil-midecamicina, espiramicina y josamicina; cetólidos: telitromicina

• Estos nuevos macrólidos en general no superan en eficacia y seguridad a la eritromicina, se sugiere que producen menos efectos gastrointestinales. Con muy pocas excepciones la eritromicina sigue siendo el macrólido de elección

• La claritromicina forma parte de los protocolos combinados de tratamiento de las infecciones por Helicobacter pylori

XI.- TETRACICLINAS

• Más usadas en pediatría: tetraciclina y doxiciclina. Además existen clortetraciclina, demeclociclina, minociclina y oxitetraciclina


• Inhibición de la síntesis proteica al unirse a la sub-unidad 30S ribosomal → bacteriostáticos


• Absorción por vía digestiva, en ayunas mejora la absorción• Excreción renal y biliar; pueden reabsorberse en TGI; solo una pequeña cantidad es metabolizada en el

hígado• Penetran tejidos corporales y LCR• Hiclato de doxiciclina: VO o IV. Doxiciclina de calcio y monohidrato de doxiciclina: VO. Tetraciclina VO c/

6 horas. Doxiciclina ID o BID

EFECTOS ADVERSOS:

• GI: náuseas, vómitos y diarrea son comunes• Colitis pseudomembranosa• Sobreinfecciones por Candida albicans frecuentes en boca y vagina• Fotosensibilidad frecuente; raro hipersensibilidad• Coloración amarilla de dientes en menores de 8 años que toman 7-10 días o embarazadas después de la

semana 25• Hipoplasia del esmalte e inhibición reversible del crecimiento óseo• Hepatotoxicidad en embarazadas• Nefrotoxicidad• HIC benigna en lactantes• Disminuyen eficacia de los anticonceptivos orales

APLICACIONES CLÍNICAS: (en pediatría)

1. Prevención de enfermedades por contacto sexual: violación en pos-púberes ⇒ doxiciclina + ceftriaxona2. Fiebre manchada de las Montañas Rocosas: tetraciclina y doxiciclina los mejores3. Profilaxis diarrea del viajero: en mayores de 8 años4. Cólera5. Etapa temprana de enfermedad de Lyme en mayores de 8 años

XI I.- GLUCOPÉPTIDOS / VANCOMICINA Y TEICOPLANINA


• Obstaculizan la síntesis de pared celular, inhiben la síntesis de RNA y alteran el funcionamiento de la membrana

• Existe otro compuesto de nombre teicoplanin usado en los países desarrollados como alternativa a la resistencia a vancomicina


• Difunden bien a los tejidos, pero poco hacia el LCR si meninges no están inflamadas• Excreción sin cambios por riñón casi la totalidad• No se absorben por vía digestiva. VO para colitis pseudomembranosa. IV en plazo de 60 minutos para

evitar el síndrome del hombre rojo

• Vigilar concentraciones séricas para evitar toxicidad sobre todo en afección renal• Máximas concentraciones de vancomicina 25-40 µg/mL 30 minutos después; sostenidas 5-10 µg/mL

EFECTOS ADVERSOS:

• Hipersensibilidad ⇒ fiebre, eosinofilia, urticaria, flebitis• Síndrome del hombre rojo: por IV rápida → hipotensión, exantema maculopapular en parte superior del

tronco, cara y brazos, o sin él; desaparece en pocas horas• Toxicidad auditiva: a concentraciones de 30 a 40 µg/mL• Nefrotoxicidad: con mayor frecuencia cuando se asocia a aminoglucósidos


1. Infecciones por Staphylococcus aureus o coagulasa negativos meticilinresistentes2. Fiebre en neutropénicos: junto con ceftazidima y/o gentamicina3. Colitis pseudomembranosa: es menos costoso el metronidazol4. Endocarditis por Enterococcus resistentes a penicilina5. Infecciones por Streptococcus pneumoniae resistentes6. En resistencia a vancomicina se recomienda teicoplanina

X III.- SULFONAMIDAS

• Química: análogos del ácido paraminobenzoico (PABA)


• Interfieren con captación del PABA al competir por las enzimas formándose análogos no funcionales (PABA → síntesis de ácido fólico)

• El trimetoprim inhibe la enzima dihidrofolatorreductasa con una eficacia 50,000 veces mayor que a la misma enzima de los mamíferos

• Mas usadas: sulfadiazina (con pirimetamina), sulfametoxazol (con trimetoprim), sulfisoxazol (solo o con etilsuccinato de eritromicina) y sulfadoxima. Uso tópico: sulfadiazina de plata, sulfasalacina y sulfacetamida (oftálmica al 10%).


• Absorción intestinal. Se distribuye en todo el cuerpo incluyendo LCR. Excreción principalmente renal• Administración bucal; trimetoprim sulfametoxazol y sulfadiacina también pueden darse IV.

Sulfacetamida gotas oftálmicas y sulfadiacina argéntica crema

EFECTOS ADVERSOS:

• Hipersensibilidad: son comunes, incluyen síndrome de Stevens Johnson y un trastorno similar a la enfermedad del suero. Son más comunes en pacientes con SIDA

• Fotosensibilidad• Hemáticos: agranulocitosis aguda, aplasia medular, anemia megaloblástica y trombocitopenia• En neonatos pueden producir ictericia y kernicterus → compiten con bilirrubina por la albúmina• Sulfadiacina → cristaluria y daño renal


1. Infecciones de vías urinarias: trimetoprim sulfametoxazol o sulfisoxazol2. Profilaxis de fiebre reumática: sulfadiacina3. Conjuntivitis bacteriana: sulfacetamida oftálmica al 10%4. Toxoplasmosis: sulfadiacina + pirimetamina5. Paludismo: sulfadiacina + pirimetamina6. Otitis Media Aguda7. Neumonía por Pneumocystis jiroveci (carinii): tratamiento o profilaxis con trimetoprim sulfametoxazol8. Quemaduras: sulfadiacina argéntica tópica9. Enfermedad inflamatoria intestinal: colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn → sulfasalacina

X IV.- NITRO IMIDAZOLES / METRONIDAZOL

• Química: Derivados del nitroimidazol• Otros nitroimidazólicos: tinidazol, secnidazol, ornidazol, hemezol; son de acción más prolongada


• Absorción gastrointestinal. Distribuye bien en tejidos, abscesos y LCR• Metabolismo hepático. Excreción urinaria• Usos VO e IV

EFECTOS ADVERSOS:

• Nauseas y dolor abdominal ocasionales• Neuropatía periférica leve y reversible• Colorea la orina roja o café intenso• Aumenta las mutaciones espontáneas en bacterias, pero no en humanos• Carcinogénesis a ↑ dosis en roedores• Convulsiones, neutropenia y trombocitopenia reversibles


1. Infecciones por anaerobios2. Infecciones intra-abdominales: con gentamicina3. Abscesos pulmonares y encefálicos4. Colitis pseudomembranosa5. Amibiasis, tricomoniasis y giardiasis

XV.- ISETIONATO DE PENTAMIDINA


• La pentamidina obstaculiza el metabolismo nuclear de Pneumocystis jiroveci (carinii) por inhibición de la síntesis de DNA, RNA, fosfolípidos y proteínas


• Se conoce poco. Puede darse en aerosol, IV o IM. En aerosol las concentraciones séricas son más bajas que cuando se da IV

• Se excreta en orina

EFECTOS ADVERSOS:

• Pentamidina en aerosol, más comunes: fatiga, mareos, exantema, náuseas, vómitos, faringitis, diaforesis nocturna, escalofríos y vómitos

• Rara vez reacciones alérgicas• IM o IV: Hipotensión súbita grave, hipoglucemia (vigilar diario), arritmias cardiacas, leucopenia,

trombocitopenia, insuficiencia renal aguda, hipocalcemia, síndrome de Stevens-Johnson, concentraciones séricas elevadas de creatinina, fiebre y alteraciones de las pruebas de funcionamiento hepático.


1. Profilaxis o tratamiento de neumonía por P. jiroveci (carinii)

XVI.- RIFAMICINAS / RIFAMPICINA

Está disponible también la rifabutina como alternativa para tratamiento de la coinfección TB/VIH (interacciones de rifampicina con antirretrovirales)


• Inhibe polimerasa RNA dependiente de DNA y bloquea la síntesis de ácidos nucleicos


• Alcanza 50% de concentración si meninges están inflamadas• Metabolismo hepático• Excreción biliar• Usos VO e IV

EFECTOS ADVERSOS:

• En 5% hay un “síndrome cutáneo”: enrojecimiento de piel y prurito con o sin exantema• Raros: HTA grave, síntomas GI y hepatitis• Se han reportado trombocitopenia, elevación del N de urea y un síndrome tipo catarral• Colorea de rojo naranja: heces, saliva, esputo, sudor y orina. Puede teñir lentes de contacto de plástico• Teratógena en roedores, no hay estudios controlados en humanos• Aumenta el metabolismo de corticoides y produce pérdida de la acción de anticonceptivos orales


• Tuberculosis en combinación con otros antifímicos• Infecciones por Staphylococcus para sinergia en combinación con otros antiestafilococos• Profilaxis de contactos con sujetos infectados por meningococos y H. influenzae tipo b y portadores en

situaciones especiales

• Portadores de Streptococcus del grupo A

X VII.- QUINOLONAS (FLUOROQUINOLONAS)

• Las nuevas quinolonas son los antimicrobianos más interesantes desarrollados recientemente• Todas están relacionadas con el ácido nalidíxico, la 4-quinolona prototipo• El ácido nalidíxico es activo contra muchos microorganismos gramnegativos entéricos, pero su utilidad

está limitada por las concentraciones sanguíneas bajas y el rápido desarrollo de resistencia en cepas previamente susceptibles

• Las sintéticas de segunda generación, como el ácido oxolítico, ácido cinoxacino y rosoxacina, tienen actividad aumentada, pero de forma similar están limitadas por el espectro reducido y el rápido desarrollo de resistencia

• Las de segunda generación más recientes, con sustitución de piperazinilo y fluoración (fluoroquinolonas) son las más útiles en el grupo: mayor actividad y los microbios tienen menor probabilidad de desarrollar resistencia contra ellos. Además tienen un espectro de actividad más amplio, el cual es variable entre agentes específicos. De éstas fluoroquinolonas, las usadas en adultos son: ciprofloxacina, enoxacina, fleroxacina, lomefloxacina, norfloxacina, ofloxacina, rufloxacina y pefloxacina

• De tercera generación: gatifloxacina, esparfloxacina, grepafloxacina, pasufloxacina y temafloxacina• De cuarta generación: clinafloxacina, maxifloxacina y trovafloxacina• De uso limitado aún en niños, la que más ha sido empleada es la ciprofloxacina


• Son inhibidores de la girasa de DNA (topoisomerasa II) bacteriana. Esta tiene dos funciones importantes: 1o Causa un superenrollamiento del DNA cromosómico bacteriano de cordón doble, lo cual reduce el cromosoma y permite que quepa en la célula. 2o Permite que secciones del DNA cromosómico se desenrollen y dividan selectivamente en DNA de cordón simple para réplica y síntesis de RNA (el DNA superenrollado no puede replicarse para producir RNA). Ésta función se divide en abertura y desenrollamiento, así como “reacoplamiento” de la tira de DNA simple y la que se desenrolla a su estado original de tira doble

• La girasa está constituida de dos subunidades: la subunidad α, que reconoce la secuencia del DNA específica y desenrolla y reacopla el DNA, es bloqueada por todas las quinolonas durante la etapa del reacoplamiento; la subunidad β que causa el superenrollamiento de DNA, también es bloqueada por varias fluoroquinolonas, como la ciprofloxacina

• La girasa es bloqueada de manera reversible, pero las sustancias son bactericidas• La síntesis de RNA no es afectada por las quinolonas; la exposición concomitante a bloqueadores de

RNA, como las tetraciclinas y aminoglucósidos, a menudo impide el efecto bactericida• Las bacterias expuestas aumentan de tamaño, los bacilos se alargan en forma filamentosa como con

ampicilina, los cocos se hinchan. Si disminuyen las concentraciones de quinolonas, las bacterias se pueden recuperar; si no es así, pierden el control osmótico y se lisan (en esto se asemejan a los β-lactámicos

• Se nota un efecto posantibiótico (PAE) en el cual la muerte bacteriana continúa después que no son detectables concentraciones del medicamento, lo cual como con los aminoglucósidos, permite intervalos de dosificación prolongados

• Las quinolonas tienen dos características que las hacen superiores a los antimicrobianos tradicionales

1. Su penetración tisular es mucho mayor que la de la mayoría2. Son activas contra microorganismos que no se encuentran reproduciendo en forma activa (la mayor

parte de los antimicrobianos, incluyendo β-lactámicos y aminoglucósidos, actúan mejor contra

microorganismos en proliferación rápida, y no son bactericidas contra los que proliferan lentamente o no lo hacen, las quinolonas lo son) y debido a esto son activas contra infecciones ocultas, crónicas, difíciles de tratar, como la prostatitis o la osteomielitis y en las infecciones en que los microorganismos son latentes como abscesos u osteomielitis


• Se absorben bien por VO. La biodisponibilidad varía del 60 al 95%• Concentraciones que se logran VO no son muy diferentes a las que se obtienen IV• No disminuye la absorción por los alimentos ni por bloqueadores H2. Los antiácidos con OH de Al y Mg

reducen la absorción y las concentraciones sanguíneas al parecer por quelación con los medicamentos. El sucralfato disminuye la absorción en grados variables

• Tienen un gran volumen de distribución y alcanzan altos niveles aún en tejidos que son deficientemente penetrados por la mayoría de antimicrobianos, como la próstata

• Alcanzan altas concentraciones en los pulmones, órgano penetrado deficientemente por aminoglucósidos y betalactámicos

• En huesos y articulaciones las concentraciones son altas y se logran CIM adecuadas por VO contra la mayor parte de bacilos gramnegativos, incluyendo p. aeruginosa

• También altas concentraciones en piel y tejidos blandos, bilis, saliva, lágrimas, sudor y secreción nasal (para infecciones localizadas y estado de portador)

• Llegan a concentraciones altas al encéfalo y LCR, aún en ausencia de inflamación meníngea• Conservan concentraciones elevadas en las heces (bien en descontaminación intestinal)• ESPACIO INTRACELULAR: Quizás el sitio más importante de penetración, ya que la mayor parte de

antimicrobianos bactericidas (betalactámicos y aminoglucósidos) no alcanzan concentraciones adecuadas a nivel intracelular. Por ser bactericidas intracelulares son excelentes en infecciones por Salmonellas, entre ellas la fiebre tifoidea, y quizás mejoren la terapéutica en infecciones por Legionella, Chlamydia, Mycoplasma y Rickettsia

• Se metabolizan en el hígado en grado variable según el fármaco (pefloxacina es metabolizada en forma considerable al metabolito activo norfloxacina). Metabolismo afecta al sistema citocromo p450, disminuyéndolo, aumentando de ésta forma las concentraciones de varios medicamentos, incluyendo teofilina

• La excreción se da por filtración glomerular y secreción tubular activa. La ofloxacina se excreta casi totalmente sin modificaciones por el riñón. Alcanzan elevadas concentraciones urinarias (compuesto original y metabolitos activos) permaneciendo por arriba de la CIM para la mayoría de microorganismos sensibles durante más de 12 horas

• Varias quinolonas, entre ellas ciprofloxacina, son excretadas por heces. Las concentraciones fecales de norfloxacina y ciprofloxacina son altas. Menos del 1% de la dosis de ciprofloxacina se excreta activamente en la bilis, lo que hace pensar en secreción transintestinal del fármaco que explica altas concentraciones en heces a pesar de la excelente absorción cuando se da VO

• Ciprofloxacina, pefloxacina y norfloxacina por tanto requerirán reducción de dosis en insuficiencia renal hasta que la depuración de creatinina cae por debajo de 15 mL/min. Mientras ofloxacina, y enoxacina requerirán reducción de las dosis a niveles de aclaración de creatinina menores de 30 mL/min.

• Bajo nivel de fijación a proteínas y excelente penetración extravascular hace a las quinolonas dializables por hemodiálisis o diálisis peritoneal

EFECTOS ADVERSOS:

• Fármacos no recomendados en menores de 18 años debido a reacciones de toxicidad sobre cartílagos vista durante las pruebas preclínicas en cachorros

• En adultos las más frecuentes son: náuseas, molestias abdominales, cefalea y mareos• Menos comunes: reacciones de fotosensibilidad con rash cutáneo, y manifestaciones del SNC que

incluyen depresión, alucinaciones y convulsiones• El efecto adverso más importante en niños es la posibilidad de artropatía (lesiones destructivas de

cartílago en roedores y perros jóvenes después de ácido nalidíxico o ciprofloxacina en estudios preliminares), pero estudios clínicos y radiológicos controlados con uso de ciprofloxacina ponen en duda la aplicabilidad de los estudios en animales a los humanos

• Hasta no establecerse la seguridad en niños, las quinolonas deben usarse en la edad pediátrica solamente que sea absolutamente necesario, en cursos breves y monitorizando estrechamente al paciente

• Reportes de artropatía en adolescentes con fibrosis quística continúan sugiriendo tomar precauciones acerca del uso de quinolonas en niños

• Los cationes di y trivalentes contenidos en antiácidos (aluminio, calcio y magnesio), sucralfato y hierro reducen substancialmente la absorción de quinolonas probablemente por quelación. Estos compuestos si son necesarios, se deben administrar lo más alejado posible de la dosis de quinolona (al menos 3-4 horas de intervalo)

• Los alimentos pueden demorar y disminuir la absorción de quinolonas• Ciprofloxacina y enoxacina interfieren marcadamente con el metabolismo de teofilina y cafeína. Las

quinolonas también interfieren con el metabolismo de la warfarina• Se ha descrito un aumento de la incidencia de efectos sobre el SNC en pacientes que reciben quinolonas

y ciertos AINES tales como ibuprofén• Un número extremadamente bajo de pacientes (2 en los inicios de la década de los 90) que tomaban

pefloxacina y metronidazol, desarrollaron confusión y desorientación

APLICACIONES CLÍNICAS EN NIÑOS:

Hay limitados datos acerca de la farmacología clínica, eficacia y seguridad de quinolonas en niños. Su uso ha venido incrementándose, pero aún limitado, debido a que son los únicos antimicrobianos de uso oral con actividad potencial contra algunos microorganismos multirresistentes. El uso cuidadoso está justificado si no se dispone de terapias alternativas y si se juzga que el potencial beneficio supera los riesgos

1. Exacerbaciones broncopulmonares de fibrosis quística: p. aeruginosa, s. aureus. Pueden reemplazar terapia combinada antipseudomona; duración 1-3 meses

2. ITU superiores en pacientes con anomalías urológicas: p. aeruginosa, e. coli; por 2-3 semanas3. Osteomielitis sub-aguda o en localización atípica: p. aeruginosa, s. aureus; por 6-8 semanas4. Infección de la derivación ventricular (SNC): staphylococcus coagulasa negativo, s. aureus; inicialmente

combinada con terapia intraventricular con otro agente; por 3-4 semanas5. Meningitis bacteriana por Enterobacter spp o P. aeruginosa; terapia combinada6. Shigellosis endemo-epidémica: S. flexneri, S. boydii, S. dysenteriae7. Profilaxis de meningitis por meningococos o H. influenzae tipo b: estado de portador nasofaríngeo8. Sepsis en inmunocomprometidos que no toleran o no responden a la terapia con β-lactámicos:

enterobacterias

X VIII.- NITROFURANOS

Furazolidona, nitrofurantoína y nitrofurazona

Son antimicrobianos sintéticos de estructura furánica, actividad bacteriostática y amplio espectro, que actúan sobre bacterias sensibles en la fase de crecimiento inhibiendo la síntesis proteica


No se conoce a ciencia cierta, aunque se piensa que actúa interfiriendo con la acción de sistemas enzimáticos reguladores de los mecanismos oxidativos y glucolíticos esenciales en el crecimiento bacteriano


Nitrofurantoína

• Se absorbe completamente por vía oral, su distribución y excreción es tan rápida que no mantiene concentraciones plasmáticas terapéuticas

• En los riñones, se separa de la proteína transportadora y se excreta por filtración glomerular, secreción tubular y reabsorción tubular. En pacientes con insuficiencia renal la excreción de nitrofurantoína se disminuye en proporción a la reducción de la depuración de creatinina; en pacientes con insuficiencia renal grave las concentraciones plasmáticas de nitrofurantoína son mayores a 6 mg/L, por lo que no se recomienda su uso en pacientes con una depuración de creatinina < 40 mL/min

Furazolidona

• Se absorbe escasamente por tubo digestivo, por lo que se utiliza exclusivamente en infecciones gastrointestinales

Nitrofurazona

• Destinada al tratamiento local de infecciones limitadas a la piel, oído externo, conjuntiva, etc.

EFECTOS ADVERSOS:

Efectos secundarios

• Gastrointestinales: náuseas y vómito hasta 39%• Dermatológicas: exantema presumiblemente de tipo alérgico, se observa alrededor del 1%• Hepáticas: hepatitis aguda, con o sin colestasis, se ha observado con una frecuencia de 1 en 100,000, su

curso es autolimitado y reversible. El uso prolongado de nitrofurantoína se ha asociado con hepatitis crónica, cirrosis y muerte

• Se han reportado casos de neuropatía periférica mixta, el mecanismo no es claro y se asocia con la administración por periodos prolongados, así como en pacientes con insuficiencia renal.

Interacciones medicamentosas

• La nitrofurantoína tiene una acción antagonista a los efectos del ácido nalidíxico y otras quinolonas in vitro. Puede reducir la actividad de ciertas drogas como difenilhidantoína sódica

• La furazolidona tiene interacción con efedrina y pseudoefedrina ocasionando crisis hipertensiva• La furozolidona tiene interacción con el alcohol ocasionando reacciones parecidas al disulfiram


Espectro primario

• Gramnegativos como Escherichia coli, Citrobacter spp., Haemophylus influenzae, Shigella spp., Salmonella spp. Grampositivos como Staphylococcus aureus, Staphylococcus coagulasa negativa, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Clostridium spp.

• Actividad frente a bacterias que causan infección de vías urinarias, E. coli, Staphylococcus saprophyticus, Citrobacter spp.

• En algunas la susceptibilidad es menor: Enterobacter spp. (20-50%), Klebsiella spp. (45%), En terococcus fecium (50%) y otras son resistentes, como Pseudomonas aeruginosa

Indicaciones

• Infecciones urinarias no complicadas como cistitis, pielonefritis y profilaxis de infección recurrente de las vías urinarias

• Es una buena opción en infección urinaria de la embarazada• Infecciones intestinales: la furazolidona por vía oral puede reducir la diarrea en el cólera, y en cierto

modo acorta la excreción de vibriones. Su actividad en la luz intestinal se manifiesta contra bacterias causantes de enterocolitis; el espectro bacteriano incluye Shigella spp., Salmonella spp., E. coli, y Giardia lamblia

• Infecciones locales: la medicación tópica con nitrofurazona es aplicable para el tratamiento de infecciones de heridas superficiales, quemaduras de la piel infectadas, úlceras varicosas infectadas. También se utiliza para el tratamiento local de conjuntivitis, cervicovaginitis por Candida y tricomonas

Dosis y vías de administración

• Infecciones de vías urinarias: nitrofurantoína 50 a 100mg, cuatro veces al día por 7 días. En niños: 5 mg/kg de peso por día cada seis horas, por una semana. Contraindicada en recién nacidos

• Furazolidona. Infecciones intestinales, 100mg cada 6 horas. En niños mayores de 6 años, 200mg al día, divididos en 4 tomas

• En giardiasis, furazolidona, adultos: 400mg al día, repartidos en 4 tomas, durante 7 días• En casos de cólera se puede utilizar como tratamiento de segunda elección la furazolidona a dosis de

100mg cada 6 horas, por vía oral, por 3 días.

X IX.- ESTREPTOGRAMINAS

Quinupristina–dalfopristina

Derivados de las pristinamicinas que fueron aisladas en 1962.


Inhibición de la síntesis proteica del ribosoma bacteriano (subunidad 50S)


• La quinupristina–dalfopristina se presenta como una combinación con una proporción de 30:70• La quinupristina-dalfopristina se administra por vía parenteral para el tratamiento de infecciones por

gérmenes grampositivos

EFECTOS ADVERSOS:

• Se han descrito sobre todo reacciones locales tras la infusión en venas periféricas

• Además, se producen mialgias, artropatías e hiperbilirrubinemia de forma dosis-dependiente• La importancia de este nuevo antibiótico aumentará a medida que se incremente el número de

infecciones nosocomiales producidas por bacterias grampositivas resistentes, a pesar de no tener una tolerancia óptima.


• Son eficaces en la mayoría de las infecciones nosocomiales causadas por gérmenes grampositivos multirresistentes

• Elevada actividad del preparado combinado frente a:- S. aureus y estafilococos coagulasa-negativos, incluso las cepas meticilina-resistentes y cepas

con resistencia intermedia a glucopéptidos- Enterococcus faecium, inclusive cepas resistentes a la ampicilina y a glucopéptidos, así como

cepas altamente resistentes a aminoglucósidos aunque E. faecalis es resistente- S. pneumoniae, incluidas las cepas resistentes a penicilinas y/o macrólidos. Las concentraciones

inhibitorias mínimas de estos gérmenes se sitúan en 1 mg/l o por debajo- Dentro del espectro de gramnegativos, M. catarrhalis y H. influenzae han demostrado ser

sensibles, al igual que Neisseria, Mycoplasma, Chlamydia y Legionella. Sin embargo, las enterobacterias y las pseudomonáceas son resistentes.

XX.- OXAZOLIDINONAS / LINEZOLID

Las oxazolidonas son una nueva clase de antimicrobianos, a las que pertenece linezolid


Se fija a la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos, impidiendo la formación del complejo funcional de iniciación e interfiriendo aparentemente en un paso precoz de la biosíntesis proteica


• Tras la administración oral, el linezolid se absorbe completamente• Aproximadamente entre 1 y 2 horas después de la toma, se miden las concentraciones pico • La absorción no se ve influenciada de forma importante con la ingesta simultánea de comida• La fijación a proteínas plasmáticas del linezolid se sitúa en un 30• El linezolid se metaboliza principalmente mediante la apertura del anillo morfolínico por oxidación a dos

metabolitos que, conjuntamente con la sustancia inalterada, se eliminan a través de la orina (aprox. un 30% de sustancia inalterada y aprox. un 50% del metabolito principal)

• La vida media de eliminación se sitúa entre 5 y 7 horas• Al parecer, no produce inducción ni inhibición de las monooxigenasas dependientes del citocromo P450

En la actualidad, se dispone de poca información sobre el comportamiento farmacocinético del linezolid en niños.

EFECTOS ADVERSOS:

• Principalmente alteraciones gastrointestinales y leves síntomas del SNC: en el 3,7% de los pacientes tratados con linezolid se produjeron vómitos, mientras que en el grupo control sólo aparecieron en el 2,0% de los pacientes (aproximadamente 2.000 personas por grupo)

• En la experimentación animal, se observaron alteraciones hematológicas reversibles (reducción del número de eritrocitos, leucocitos y trombocitos en sangre periférica)

• En tratamientos más prolongados (> 2 semanas) también se han registrado alteraciones hematológicas en sujetos humanos

• Deben realizarse controles sanguíneos en pacientes con una trombocitopenia preexistente o en la administración de otros medicamentos que puedan inducir una trombocitopenia


La indicación de un tratamiento con oxazolidinonas debe establecerse con precisión ya que, al igual que en los otros antibióticos, cabe esperar que una amplia prescripción pueda llevar a una rápida proliferación de cepas resistentes

• Linezolid posee actividad contra un amplio grupo de bacterias grampositivas, que incluyen a: Staphylococcus aureus meticilino resistentes, S. aureus glicopéptidos-intermedios, Enterococcus vancomicino resistentes (EVR) y Streptococcus pneumoniae penicilino-resistentes

• También tiene actividad contra ciertos anaerobios que incluyen a: Clostridum perfringens, C. difficile, Peptostreptococcus spp y Bacteroides fragilis.

• Esta actividad no disminuye con fenotipos multirresistentes• Las indicaciones del linezolid son las neumonías nosocomiales, provocadas por gérmenes grampositivos

multirresistentes• Infecciones cutáneas graves por Staphylococcus o Streptococcus• En estudios controlados, linezolid fue tan eficaz como vancomicina en la erradicación de infecciones

causadas por Staphylococcus aureus meticilinresistentes y demostró eficacia en contra de Enterococcus vancomicin resistentes

XXI II.- POLIPÉPTIDOS

Bacitracina, capreomicina, gramicidina, polimixinas B y E

Son antimicrobianos en general de uso en formulaciones tópicas debido a su potencial toxicidad

Usos: infecciones cutáneas como impétigo, impetiginización secundaria y foliculitis

Conferencia impartida por:

Dr. Manuel Salvador Alfaro GonzálezProfesor de Pediatría Hospital “Dr. Fernando Vélez Paiz”Profesor de Epidemiología y Medicina Basada en EvidenciasFacultad de Ciencias Médicas UNAN – ManaguaActualizada el 3 de diciembre de 2007

BIBLIOGRAFÍA:

− Antibióticoterapia. Linezolid – Primer agente antiinfeccioso de la familia de las oxazolidinonas. On Line http://www.antibioticoterapia.net/modules.php?name=News&file=article&sid=75&num=2001-06-01

− Goodman, Goodman, Rall, Murad. “Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica”. 12a Edición. Interamericana, México DF. 2000

− González, Torales, Gómez. “Infectología Clínica Pediátrica”. Editorial Trillas, S. A. de C. V. México DF. 1997

− Hermida E. Suárez S. Actualidades en el tratamiento de infecciones por bacterias grampositivas. Enf Infec y Micro 2002: 22(2): 62-68

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terapeutica antimicrobiana

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