tratamiento antirretroviral los últimos 18...

Antonio OcampoCHUVI de Vigo

Tratamiento antirretroviral los últimos 18 meses

Three Eras of HIV Care

Chu and Selwyn, J Urb Health, 2011. 88:556-566

2013

Mitalipov células

madre embrionarias

humanas de célula

piel ison

1989-2013:

Lo que ha cambiado

• Mayor eficacia y nuevos ART

• Menor Efectos secundarios y Pautas mas

cómodas

• Mayor tolerancia mayor adherencia

• Menor resistencias

• Aumento de nuevas infecciones por no

diagnosticados

Lo que no ha cambiado

• Coste

• El rechazo del propio paciente

• Arsenal finito

• Estudios en determinados escenarios

Art y

efectos

adversos

•Mantener de forma continuada la supresión de la replicación

vírica para mejorar y/o preservar la función inmunitaria y

reducir la morbilidad y mortalidad asociadas al VIH

Potenciales beneficios adicionales del tratamiento• Disminución del riesgo de enfermedades no oportunistas,

como enfermedad cardiovascular, enfermedad renal,

enfermedad hepática y procesos malignos e infecciones

no asociados al sida

• Disminución de la activación inmunitaria

• Mejora de la calidad de vida

• Disminución del riesgo de transmisión del VIH-1 aterceros

Modificada de A. Antela

Principales objetivos del tratamiento antirretroviral

Tratamiento antirretroviral en los últimos 18 meses

Terapia antirretroviral de

inicio

Rescate

El cuando iniciar

Reducción de efectos adversos y

comodidad

El cuando iniciar

2013

El cuando iniciar

Linked transmissions

• Delayed arm: n=27

• Early arm: n=1

0.3

0.2

0.1

00 1 2 3 4 5

Years since randomizationNumber at RiskEarly 893 658 298 79 31 24Delayed 882 655 297 80 26 22

Delayed

Early

Cu

mu

lati

ve P

rob

abili

ty

Adapted from Cohen MS, et al. N Engl J Med 2011;10.1056Cohen M, et al. IAS 2011; Rome. Oral #MOSY0302

HPTN 052

2015

Terapia antirretroviral

de inicio

Combinaciones de TARV de inicio recomendadas (GeSIDA 2014)

Triple terapia es actualmente el estándar de TAR de inicio en todas las Guías

internacionales (DHHS, EACS, WHO) y locales (GeSIDA)


inicio

Mayor EficienciaMenor interaccionesNo efectos adversosDurabilidad

EficaciaTolerancia2013

Efectos adversos SNC y renales-óseos

Atripla

Metabólicos y digestivo

LopinavirDarunavirAtazanavir

Bilirrubina

Rilpivirina

Carga viral e interacciones

Interacciones, EA: Renal

Elvitegravir/cobi


inicio

coste

Eficacia y seguridad a largo plazo de raltegravir frente a efavirenz cuando se

combinan con tenofovir/emtricitabina en pacientes infectados por el VIH-1 sin

experiencia previa de tratamiento: resultados finales a 5 años del STARTMRK.

• J Acquir Immune Defic Syndr • Volume 63, Number 1, May 1, 2013

A5257 Study Design*

RAL 400 mg BID + FTC/TDF 200/300 mg QD

DRV 800 mg QD + RTV 100 mg QD + FTC/TDF 200/300 mg QD

ATV 300 mg QD + RTV 100mg QD+ FTC/TDF 200/300 mg QD

Study Conclusion 96 weeks after final participant enrolled

Follow-up continued for 96 weeks after randomization of last subject (range 2-4 years) regardless of status on randomized ART

HIV-infected patients, ≥18 yr, with no previous ART, VL ≥ 1000 c/mL at US Sites

Randomized 1:1:1 to Open Label TherapyStratified by screening HIV-1 RNA level (≥ vs < 100,000 c/mL), A5260s

metabolic substudy participation, cardiovascular risk

*With the exception of RTV, all ART drugs were provided by the study

Lennox et al; ACTG 5257 ; Ann Intern Med. 2014;161:461-471.

Cumulative Incidence of Virologic or Tolerability Failure

Difference in 96 wk cumulative incidence (97.5% CI)

-20 0-10 10 20

15% (10%, 20%)

7.5% (3.2%, 12%)

7.5% (2.3%, 13%)

ATV/r vs RAL

DRV/r vs RAL

ATV/r vs DRV/r

Favors RAL

Favors RAL

Favors DRV/r

*Consistent results seen with TLOVR at a 200 copies/ml threshold

Lennox et al; ACTG 5257 ; Ann Intern Med. 2014;161:461-471.

DolutegravirSINGLEDTG + ABC/3TC Versus Atripla(n=833)

SPRING-2DTG versus RAL*(n=822)

FLAMINGODTG versus DRV/r*(n=484)


Terapia antirretroviral

de inicio

Rescate

El cuando iniciar

Reducción de efectos adversos y

comodidad

A la mayoría/todos

I. de la integrasaOtras buenas opciones

Nucleos/tide reverse transcriptase inhibitors toxicity.

European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines. Version 6.1. November 2012

Reducción de efectos adversos

Identificación del ART

Su sustitución

Métodos diagnósticos

Identificación del E.A

Nuevas estrategias

SimplificaciónLTRSTR

fármaco x fármacoMonoterapiaBiterapia

STRTerapias completas coformuladas:

Estudio con EFV/TDF/FTC

1. Gallant JE, et al. N Engl J Med 2006;354:251–60; 2. DeJesus E, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2009;51:163–74

N=487naïve al TAR, adultos con

infección VIH

0 48 s

EFV + TDF + FTC (n=244)

EFV + ZDV/3TC (n=243)

Estudio 934 (fase III) 1

80%

70%

190

158

P=0,002

EFV/TDF/FTC: 600 mg/300 mg/200 mg QD; TDF/FTC: 300 mg/200 mg QD; ZDV/3TC: 300 mg/150mg BID

N=300exp. y en TAR, adultos

con infección VIH

0 48 s

EFV /TDF/FTC (n=203)

Cont. TAR basal (n=97)

Estudio 073 2

87%

85%

3

9

Terapias completas coformuladas: estudio con RPV/TDF/FTC

24

Variable principal de valoración:

Pacientes con ARN VIH-1< 50 c/ml a Semana 48

Variable secundaria:Incremento en el recuento

de CD4 (céls/mm3) a Semana 48

N= 690naïve al TAR, adultos con

infección VIH

0 48 s

RPV + TDF/FTC (n=346)

EFV + TDF/FTC (n=344)

Estudio ECHO (fase III) 1

83%

83%

196

182

P=0,013

EFV/TDF/FTC: 600 mg/300 mg/200 mg QD; TDF/FTC: 300 mg/200 mg QD; RPV: 25 mg QD, 1.Molina JM, et al. Lancet 2011;378:238–46; 2. Cohen C, et al. Lancet 2011;378:229–37; 3. Cohen C, et al. J Int AIDS Soc 2012;15 (Suppl 4):24;


infección VIH

0 48 s

RPV + 2ITIN (n=340)

EFV + 2 ITIN (n=338)

Estudio THRIVE (fase III) 2

86%

82%

189

171P=0,09


infección VIHHIV-1 RNA ≥2,500 copies/mL, genotypic

sensitivity to EFV, FTC, TFV, and RPV

0 48 s

RPV /TDF/FTC (n=392)

EFV/TDF/FTC (n=392)

Estudio STAR (fase III) 3

86%

81%

np

npdifferencia 4.1%, IC95%I [-1.1%, 9.2%]).

Terapias completas coformuladas: estudios con EGV/Cobi/TDF/FTC

25

0 48 s

Variable principal de valoración:

Pacientes con ARN VIH-1< 50 c/ml a Semana 48

Variable secundaria:Incremento en el recuento

de CD4 (céls/mm3) a Semana 48


infección VIH

EVG/Cobi/TDF/FTC (n=48)

EFV/TDF/FTC (n=23)

Estudio NCT00869557 (fase II) 1

90%

83%

205

139

EVG/Cobi/TDF/FTC : 150 mg/150 mg/300 mg/200 mg QD; EFV/TDF/FTC: 600 mg/300 mg/200 mg QD; ATV + RTV 300 mg/100 mg; TDF/FTC: 300 mg/200 mg QD.

1.Molina JM, et al. Lancet 2011;378:238–46; 2. Cohen C, et al. Lancet 2011;378:229–37; 3. Cohen C, et al. J Int AIDS Soc 2012;15 (Suppl 4):24.


infección VIH

0 48 s


ATV+RTV+TDF/FTC (n=355)


90%

87%

207

211


infección VIH

0 48 s


88%

84%

239

206P=0,009


EFV/TDF/FTC (n=352)

STRATEGY-NNRTI: de NN a TDF/FTC/EVG/COBIno inferior en pacientes suprimidos

• EC, aleatorizado, abierto, en pacientes en supresión virologica > de 6 meses con TDF/FTC+NN

• OP: CV < 50 copias en semana 48.

CV < 50, 2 regímenes previos, sin R

a FTC o TDF y CrCl ≥ 70 ml/min

(N = 434)

Cambio a TDF/FTC/EVG/COBI QD(n = 291)

Continuar con TDF/FTC+ NN(n = 143)

*Pts with previous VF ineligible.

Cambios: EFV 78%; NVP 17%; RPV 4%;

ETR < 1%; 74% con TDF/FTC/EFV; 91%

primer TAR

3 FV con EVG/COBI y 1 con NN

-No mutaciones R

D/C por EA: EVG/COBI 5: NN 1.

Pozniak A et al. Lancet 2014; 14: 590-99

aleatorización 2:1

93%

1%6%

88%

<1%

11%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Virologic Success

W48

Virologic Failure

W48

No Virologic Data

W48

E/C/F/TDF (n=290)

NNRTI + FTC/TDF (n=143)

95% CI for Difference

12%

-0.512.0

Favors

NNRTI + FTC/TDF

5.3

Favors

E/C/F/TDF

0-12%

Optimización y planificación del TARV

Optimizar en relación a reducir/ahorrar:

Toxicidades a corto, medio y largo plazo

Interacciones farmacológicas

Impacto de comorbilidades

Familias de fármacos

Recursos

¿Cómo?

Reducción del nº de fármacos (LDR):

- IP potenciado con RTV

-(IP/r + ITINN / IP/r + RAL / IP/r + MVC)

¿Por qué?

3TCPI/r +

NNRTI

PI/r

INI

CCR5

+

+

Posibles Estrategias

PI/r

+PI/r

PI/r

Biterapia

Monoterapia

Ahorradores de TDF/ABC

LDR – Less Drug RegimenRegímenes ahorradores de Fármacos

2 terceros

fármacos

Monoterapia con IP/r: DRV-r y LPV-rMONET (DRV/r) OK 04 (LPV/r)

Muestra 256 pacientes, CV <50 > 6 meses 205 pacientes, sin fracaso a IP, CV≤ 50 >6 meses

Diseño DRV/r QD vs DRV/r + 2 AN QD LPV/r BID vs LPV/r + 2AN BID

Periodo de inducción con IP NN o IP SI

Objetivo primario

% con CV < 50 (TLVOR) 48 semanas

2 CV > 50 = FReintroducción de AN = F

Cambio de AN en triple terapia no se considera fracaso

% pacientes sin FT a las 48 semanas

2 CV > 500 = FReintroducción de AN ≠ FCambio de tto inicial = F

Cambio de AN en la triple = F

Resultados 48 semanas Monoterapia: 86,2Triple Terapia: 87,8 %

Monoterapia: 94% sin FT (85% ITT)Triple Terapia: 90 % sin FT (90% ITT)

Conclusiones Monoterapia con DRV/r no inferior a triple

Monoterapia con LPV/r con introducción de AN en caso

necesario no inferior. Mas frecuentes episodios de viremia

de bajo nivel en monoterapia

Arribas JR, et. AIDS 2010; 24: 223-230; Pulido F et al. AIDS 2008, 22: F1-F9

Pacientes en triple con IP/r o NN y CV<50 mas 6 meses

Monoterapia IP/r N=296

Triple terapia N= 291

aleatorización1:1

Triple terapia

* **

Retorno definitivo a triple: CV>50 confirmado (x3), toxicidad o deseo del pacienteRetorno temporal: embarazo o necesidad a corto plazo de medicación con interacciones con IPs

Patton N et al CROI 2014; Poster 550

5 añ

os

de

segu

imie

nto

2013-2015: el inicio del fin de las Monoterapias?

ATV

DRV

LPV

RAL MVC 3TC

SPARTAN (n=94)ATV/r+TVD (63%) vs ATV+RAL (74%)

A4001078 (n=121) ATV/r + MVC (74%) vs

ATV/r +TVD (83%)

RADAR (n=85)DRV/r+TVD (83%) vs DRV/r+RAL (62%)

ATLAS (n=40 CV<50

cop/ml)

ATV/r+3TC mantiene

supresión virológica

MODERN (n=804)

DRV/r+TVD vs DRV/r-MVCResultados 2014

PROGRESS (n=206)LPV/r+RAL (83% ) vs LPV/r+TVD (85%)

VEMAN (n=38)LPV/r +TVD (83%) vs LPV/r+MVC (94%)

GARDEL (n=417)LVP/r-3TC vs LPV/r+2ITIAN

Datos EACS ´13

KITE (n=60 CV<50 cop/ml)

LPV/r +RAL (92%) vs HAART (88%)OLE (n=336 CV<50 cop/ml)

LPV/r+3TC vs HAART

NAIVES

PRETRATADOS

BITERAPIAS: MÁS QUE UNA MODA... UNA NECESIDAD

BIMARTHE (n=25 FV)

DRV/r-MVC (83%)

SALT (n=325 CV<50 cop/ml)

ATV/r+2 ITIAN vs ATV/r+3TC

ETR

INROADS (n=54 FV)

DRV/r-ETR (89%)

DUET (n=117)

DRV/r+ETR (61%) vs DRV/r (29%)

NEAT 01 (n=800)

vs DRV/r+TVD (datos 2014)

ACTG 5262 (n=112)

1 brazo (71% 48w)

CCTG 589 (n=51)LPV/r-RAL vs Atripla (eficacia y

tolerabilidad similares)

SECOND LINE (n=558 FV)

LPV/r+RAL (83% ) vs LPV/r+2-3 ITIAN (82%)

LOREDA (n=38)LVP/r-3TC (67%)

+ NVP + EFV + MVC + RAL + 3TC + ETV

Study N Study N Study N Study N Study N Study N TOTAL

LPV/r

NEKA 16 A5142 250 VEMAN 26 CCTG 26 LOREDA 40

2.029

MULTINEKA 34 BIKS 86 KALMAR 20 PROGRESS 106 GARDEL 205

PALM 25 KITE 40 OLE 125

EARNEST 400

SECOND LINE 280

A5273 (SELECT)

350

DRV + RTV

MIDAS 25 PK 14NCT

0119993954

1.170MODERN 345 A5262 112

GUSTA 165 RADAR 40

PK 15 NEAT 001 400

ATV + RTV

A4001078 60 PK 78 ATLAS 40

855SPARTAN 63 SALT 134

SWITCH 60NCT

01620944

420

IP+RTV MARCH 126 126

TOTALES por 2º ARV

50 336 807 1.969 964 54 4.206

Investigación clínica en IP + RTV + 2º ARV como TARV: compendio de estudios

N=tamaño muestral rama de IP´RTV+2ºARV

+ NVP + EFV + MVC + RAL + 3TC + ETV

Study N Study N Study N Study N Study N Study N TOTAL

LPV/r

NEKA 16 A5142 250 VEMAN 26 CCTG 26 LOREDA 40

2.029

MULTINEKA 34 BIKS 86 KALMAR 20 PROGRESS 106 GARDEL 205

PALM 25 KITE 40 OLE 125

EARNEST 400

SECOND LINE 280

A5273 (SELECT)

350

DRV + RTV

MIDAS 25 PK 14NCT

0119993954

1.170MODERN 345 A5262 112

GUSTA 165 RADAR 40

PK 15 NEAT 001 400

ATV + RTV

A4001078 60 PK 78 ATLAS 40

855SPARTAN 63 SALT 134

SWITCH 60NCT

01620944

420

IP+RTV MARCH 126 126

TOTALES por 2º ARV

50 336 807 1.969 964 54 4.206

Investigación clínica en IP + RTV + 2º ARV como TARV: compendio de estudios

N=tamaño muestral rama de IP´RTV+2ºARV

Estudio interrumpido

Debido a alto porcentage de fallo virológico con DRV + RTV + MVC (1)

Debido a mayor procentage de hiperbilirrubinenia y 4 pacientes con mutaciones a RAL, en ATV+RTV+RAL (5)

1.Disponible en Ctgov como NCT01345630 (info de Sept13; 2. Mills A, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2013;62:164–70 ; 3.Taiwo B, et al. AIDS 2011;25:2113–22; 4. Bedimo R, et al. IAS 2013;#WEPE512; 5.Kozal J, et al. HIV Clinical Trials 2012;13:119–30

% <48c/ml 48s: 62,5 (DRV+RTV+RAL) vs. 83,7 (DRV+RTV+TDF/FTC), p=0,045. 31 y 37 pacientes completaron el estudio (4)

Debido a elevado FV a 24s (riesgo a 48s si CV basal>105

c/ml superior a si <105, p=0,0002) y

mutaciones a RAL (3)

Seguido hasta 96s, se obtuvo un mayor porcentaje de hiperbilirrubinemia limitante al esperadoi con ATV + RTV + MVC (2)

OLE:

Aleatorizado, abierto, de no inferioridad

OP: % sin fracaso virológico a 48 semanas

Pacientes con LPV/r + 3TC o FTC + AN y CV< 50 >

6 meses; no R a LPV/r o 3TC o FTC

(N = 239)

LPV/r 400/100 mg BID + 3TC o FTC(n = 118)

LPV/r 400/100 mg BID +3TC o FTC coformulado con otro AN (decidido x investigador)*

(n = 121)

Eficacia a 48 semanas


inicio

Rescate

El cuando iniciar

Reducción de efectos

adversos


•Biterapia > Monoterapia•El 3TC como nucleósido•Pautas sin nucleósidos

•STR•LTR•Simplificación

Familias Fármacos potencialmente más activos

Análogos de Nucleósidos Tenofovir

No Análogos de Nucleósidos Etravirina

Inhibidores de Proteasa Darunavir/r (600/100 bid)

Inhibidores de la Integrasa Dolutegravir

Antagonistas de CCR5 Maraviroc

Inhibidores de la Fusión Enfuvirtida (T-20)

TAR de rescate: Fármacos potenciales por familias y recomendaciones

• Utilizar 2, preferiblemente 3 FAR activos en la nueva pautaposibilidad de reciclar FAR activos de familias usadas previamente

• Incluir al menos un IP/r totalmente activo (ej. DRV/r) + 1 fármaco de clase noutilizada previamente (IF, InInt, MVC, ETR) validados por un test genotípico.

• Si son posibles varias opciones el criterio de selección será: Simplificación del TAR,riesgo de toxicidad, interacciones y opciones futuras de rescate.

EACS guidelines 2014


inicio

Rescate

El cuando iniciar

Reducción de efectos

adversos


Futuro/presente?

“El futuro tiene muchos nombres. Para los débiles es lo inalcanzable. Para los temerosos, lo desconocido. Para los valientes es la oportunidad.

Victor Hugo

http://www.mundifrases.com/frases-de/victor-hugo/

tratamiento antirretroviral los últimos 18...

Documents