cuando y con que empezar la terapia antirretroviral · cuando y con que empezar el tratamiento...

Cuando y con que empezar el

tratamiento antirretroviral

Omar SuedDirector de Investigaciones Clnicas Fundacin HuspedMxico, 5 de Noviembre de 2015

Disclosure

Ponente en conferencias patrocinadas por BMS, Merck, Gador

Proyectos de investigacin con ViiV, Richmond

Tesorero de la Sociedad Argentina de Infectologa

Hincha de boca y un poquito kirchnerista

2008 2012

Emergence of TasPconcept

2006 2008

Golden era of ARVs

Toxicity free drugs (RAL, MVC), new drugs (DRV,

ETV) and FDC (ATR)

2012 2013

IAS and DHHS recommends treatment

for all patients. WHO expanded criteria for ART

(B+. Serodiscordant)

Cuando iniciar: la historia del pndulo

2001 2004

Drugs with lower metabolic toxicity

approved (TDF, ATV)

2000 2001

Delay therapy-risks of early therapy outweigh

benefits

1998

Emergency of toxicities:

First description Lipodystrophy

Jul 1996

HAART concept AIDS conference

ZDV-3TC-IDVd4T-ddI-NVP

Aug 1995

Ho D, NEJM

Hit Hard, Hit EarlyAny CD4

Hit Hard Hit Later

CD4 < 200

Hit Hard, no so late

CD4 < 500

Hit EarlyAny CD4

Acute HIV

Hit Hard, still Later

CD4 < 350

1) A la emergencia de resistencia

2) Quemaramos opciones futuras

3) El costo que implica

4) Implementacin

A que le tenamos miedo?

La emergencia de Resistencia depende de los esquemas en uso y la tasa de emergencia ha descendido en forma importante

1. Resistencia

von Wyl V et al. Clin Infect Dis. 2012;54:131-140

Los nuevosesquemas son efectivos.

Emergencia de Resistencia menor con nuevosfrmacos.

1. Resistencia (cont)

Con el aumento de expectativa de vida el tiempo en tratamientoaumentar (Nakagawa, 2013).

La duracin media de los 3 regmenes es de 45 aos(Jansson AIDS 2013).

2. Quemar opciones futuras

Con drogas ms eficaces la tasa de cambiodisminuy (Helleberg, 2013)

La tasa de cambios por toxicidad disminuy en mas de 3 veces (Carr 2014)

2. Quemar opciones futuras (cont)

Carr PLoS One 2014;9:e97482

Todava nuevasfamilias en el pipeline (JLB)

3. Costo

La expansin masiva del diagnstico + tratamientotemprano puede representarun aumento inicial del costopero es ahorrador a largo plazo.

Wagner, Plos 2012

Leach-Kemon, JAMA 2015

Incluso en pases en desarrollo es costo-efectivo

3. Costo (cont)

Recordar!!!En los 90 el BancoMundial recomendfuertemente a Brasil que no proporcione TARV con el argumentode que era mas costo efectivoinvertir solo en prevencin. Walensky, IAS Conference 2012

Immediate treatment is cost-effective

21%19%

14%

17%

4%6%

7% 1% 2%

1%

8%

VL 100.000

Age > 50

Hep C

Partner HIVnegHep B

Fast CD4lossingSymptoms

Acute HIV

Tuberculosis

Pregnant

4. Programticas

Simulated scenario Htal Fernandez

Impacto en la carga laboral siindicamosTARV a todosvs.

TARV a >500+ otrascondiciones

Pero el gran desafo es la retencin

Data from CDC and Prevention National HIV Surveillance System used to calculate HIV prevalence, undiagnosed HIV prevalence, and linkage to HIV care

Hall HI, et al. AIDS 2012. Abstract FRLBX05.

100

80

60

40

20

0Diagnosed Linked

to CareRetained in Care

Prescribed ART

Viral Suppression

82%

56%89%

25%

Pat

ien

ts (

%)

N = 1,148,200

941,524

757,81280%

424,834378,906

287,05075%

33%37%

66%

82%

Retrospective statewide study in South Carolina

Retention defined as 1 visit in each of four 6-mo periods over 2 yrs

Retention categorized as

Optimal (visits in 4 intervals)

Suboptimal (visits in 3 intervals)

Sporadic (visits in 1 or 2 intervals)

Dropout (no visits)

Que obviamente impacta en la mortalidad

Tripathi A, et al. AIDS Res Hum Retroviruses. 2011;27:751-758.

1.00

0.99

0.98

0.97

0.96

0.95

0.94

0.93

0.92

0.91

0.90

0.89

0.88

0.87

0.86

0.85360 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Time to Death (Mos)

Pro

bab

ility

of

Surv

ival

Retention in Care

Optimal

Suboptimal

Sporadic

Dropout

Cuando recomendara empezar TARV a un paciente asintomtico?

Nos cuesta convencernos

4.6

10.8

14.5

22.2

60.7

41.2

68.5

26

29.7

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Australia (n=108)

Argentina (n=280)

USA (n=165)

All

Que necesitabamos ver

Evidencia de los beneficios de tratamiento temprano

Impacto comunitario

Test and Treat Approaches (testing followed by treatment prescription, irrespective the CD4 level) resulted in earlier identification of HIV individuals, reduction of community viral load and decreasing number of new HIV cases.

Hepatitis C, 1999-2008 Infectious Syphilis, 1999-2008

Genital Chlamydia, 1999-2008 Gonorrhea, 1999-2008

BC

x Canada

BC

x Canada

BC

x Canada

BC

x Canada

2004

2004 2004

2004

18

Declaracin suiza 2008

HPTN 052: Immediate vs Delayed ART in Serodiscordant Couples

Cohen MS, et al. IAS 2011. Abstract MOAX0102. Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011 Jul 18.

Immediate ART

Initiate ART at CD4+ cell count 350-550 cells/mm3

(n = 886 couples)

Delayed ART

Initiate ART at CD4+ cell count 250 cells/mm3*

(n = 877 couples)

HIV-infected, sexually

active serodiscordant

couples; CD4+ cell count

of the infected partner:

350-550 cells/mm3

(N = 1763 couples)

*Based on 2 consecutive values 250 cells/mm3.

Primary efficacy endpoint: virologically linked HIV transmission Primary clinical endpoints: WHO stage 4 events, pulmonary TB, severe

bacterial infection and/or death Couples received intensive counseling on risk reduction and use of

condoms

Cohen M, et al. NEJM July 18, 2011.

n=1; incidence rate

0.1 per 100 p-y (95% CI 0.0, 0.4)

n=27; incidence rate

1.7 per 100 p-y (95% CI 1.1, 2.5)

Linked HIV Transmission Events

767 parejas discordantes, sexo sin preservativo, no hubo transmisiones en 1,5 aos de sgto.

Ninguna transmisin

Estudio Parnter

Pero no era suficiente.Hasta que un da en el que el pndulo se dej de

mover

2000 20032001 2002 2004 2005 2006 2008 2009 2010 2011 20122007

IAS Vancouver 2015

START Design

HIV-infected individuals who are ART-nave with

CD4+ count > 500 cells/mm3 (N=4,685)

Immediate ART Group

Initiate ART immediately

following randomization

N=2,326

Deferred ART Group

Defer ART until the CD4+ count

declines to < 350 cells/mm3 or

AIDS develops

N=2,359

Primary composite endpoint, target = 213

Serious AIDS or death from AIDS

Serious Non-AIDS Events and death not attributable to AIDSo CVD, ESRD, decompensated liver disease, & non-AIDS defining cancers

Lundgren IAS 2015, NEJM

START Primary Endpoint - 1

26

Immediate ART Deferred ART

No. with Event (%) 42 (1.8%) 96 (4.1%)

Rate/100PY 0.60 1.38

HR (Imm/Def) 0.43 (95% CI: 0.30 to 0.62, p

Primary End Point for Subgroups 1

27

Breaking News: Treat all PLHIV(at any CD4) and across all ages)-WHO

Lundgren IAS 2015, NEJM

EstudioTemprano da resultadossemejantes

WHO global policy scenarios

Recommended since 2003

CD4 200



CD4 350

Incremental approach 2012

Incremental approach 2012

CD4 350+ TasP

Since 2013

CD4 500

September 2015Test and treat

approach

September 2015Test and treat

approach

All HIV+

Estimated millions of people eligible for ART in LMIC in 2011

11 15 23 25 32 Estimated millions of people eligible for ART in LMIC in 2011

11 15 23 25 32

11 22 33 44 55

Con que vamos a tratar?

No es fcil encontrar el TARV ideal

Mxima eficacia virolgica

CV 95% (ITT)

Excelente tolerancia

Suspensiones por EA

Resistencia

Contraindicaciones

Posologa

Interacciones

Tolerancia y toxicidad

Potencia

Disponibilidad y costo

Que tenemos en cuenta al evaluar que iniciar

Abacavir en pacientes HLA B 5701+

Efavirenz en antecedentes recientes de suicidio*

Insuficiencia heptica Child C:

ABC, NVP, SQV, TPV

Insuficiencia renal:

No usar Combinaciones Fijas

1665 muestras de diferentes regionesINTR (4.2%) INNTR (2.5%) PI (1.7%) Tendencias al aumento para NNRTI y IP

HSH ?

Resistencia

Resistencia primaria en Mexico 2005-2010, Santiago Avila Rios, Plos One 2011

Potencia

Carr PLoS One 2014;9:e97482

1995-2012: 114 estudios con 3 aos de seguimiento

Los regmenes para inicio son muy exitosos:

6668686868696970707173

76767677787880808182828383838484868788889090

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

NRTI usados

FTC/TDF3TC/ABC qd3TC+ABC bid3TC/ZDV3TC+TDF

STARTMRK RAL (n=281)8

CASTLE ATV+RTV (n=440)6

ABT 730 LPV/r qd (n=333)5

CASTLE LPV/r (n=443)6

GS 934 EFV (n=243)4

MERIT ES EFV (n=303)3

KLEAN LPV/r (n=444)14

ECHO/THRIVE EFV (n=546)10

ABT 730 LPV/r bid (n=331)5

GS-102 QUAD (n=348)11GS-103 QUAD (n=353)12

GS-103 ATV+RTV (n=355)12

GS-102 Atripla (n=352)11

MERIT ES MVC (n=311)3

ARTEMIS DRV+RTV (n=343)7

ECHO/THRIVE RPV (n=550)10

GS-903 EFV (n=299)9

STARTMRK EFV (n=282)8

GS 934 EFV (n=244)4

ARTEMIS LPV/r (n=346)7

KLEAN FPV/r (n=434)14

CNA 30024 EFV (n=324)13

CNA 30024 EFV (n=325)13

SOLO FPV/r (n=322)2

SOLO NFV (n=327)2

CNA 30021 EFV (n=386)1

CNA 30021 EFV (n=384)1

% of Patients with HIV-1 RNA

Potencia de las drogas

Adaptado de Lalezari J, et al. IAS 2009. Abstract TUAB105

-2.03

-3

-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

0

Change from BL in HIV-1 RNA (log10)

50mg QD + RTV

900mg BID

100mg BID

100mg BID

400mg BID + RTV

300mg BID

300mg BID

-1.7

-1.99-1.96 -1.85

-1.42

-1.19

-0.52

50mg QD

400mg BID

INIs OTROS ARVs

-2.46

Debe notarse que hay limitaciones inherentes a la comparacin

de datos a travs de estudios. Con DTG no han sido conducidos

estudios de comparacin directa. Las dosis pueden diferir de las

dosis aprobadas.

3TC, lamivudina; AZT, zidovudinaETR, etravirina; MVC, maraviroc

Cam

bio

pro

me

dio

de

sde

el v

alo

r b

asal

e

n e

l A

RN

VIH

-1 (

log 1

0c/

mL)

Backbone de 2 INTR

ABC/3TC

TDF/FTC

+ una tercera droga

I. Proteasa

I. No Nucleosido

I. Integrasa

Paradigma de tratamiento

Jos Luis Blanco

Terapia dualMonoterapiaNuevos frmacos

Cual es el major backbone: A5202

Stratified by screening HIV-1 RNA

(< or 100,000 c/mL)

Enrolled 2005-2007

Followed through Sept 2009, 96 wks after last pt enrolled

HIV-1 RNA 1000 c/mL

Any CD4+ count

> 16 years of age

ART-nave

N=1858

Randomized 1:1:1:1

TDF/FTC QD

ABC/3TC Placebo QD

EFV

QD

ABC/3TC QD

TDF/FTC Placebo QD

EFV

QD

TDF/FTC QD

ABC/3TC Placebo QD

ATV/r

QD

ABC/3TC QD

TDF/FTC Placebo QD

ATV/r

QD

A

B

C

D

Arm

ART-nave

1857 enrolled

Randomized 1:1:1:1

TDF/FTC QD EFV

QD

ABC/3TC QD

TDF/FTC Placebo QD

EFV

QD

TDF/FTC QD

ABC/3TC Placebo QD

ATV/r

QD

ABC/3TC QD

TDF/FTC Placebo QD

ATV/r

QD

A5202: Time to Virologic Failure

Sax P, et al. JID 2011

No. at Risk

ABC-3TC 398 363 313 267 222 188 137 87 49 20

TDF-FTC 399 361 321 284 236 204 160 104 65 23

A5202: Time to Virologic Failure in Patients with HIV RNA >100,000 c/mL

Sax PE, et al. NEJM 2009;361:2230-2240.

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108

Pro

bab

ilit

y o

f N

o V

iro

log

ic

Failu

re (

%)

Weeks since Randomization

P

Cual es la mejor 3a droga?

I.Proteasa

I.No Nuclosidos

I.Integrasa

Hechos

Ms de 12 aos de hegemona

Mostr superioridad a regimenes previos, inclusoen casos graves

El 54% esta con el esquema

Ahora nos preocupa la tolerancia

Una menor dosis no mejorara los sntomas de SNC

Tiempo de cambiar lo que elegimos?

Superior a LPV (ACTG 5142)

Superior a NVP (2NN)

Mayor ventaja a RPV en >100.000 c/mL (Echo)

No inferior a EVG (GS102)

Primera presentacin un comprimido/da

60% de los argentinos comienzan todava con EFV

A diferencia de la politica argentina hoy con los ARVs tenemos mejores opciones

Reconocer las virtudes

NNRTI: Rilpivirina vs Efavirenz (ECHO y THRIVE)

N=690 patients

RPV 25 mg QD + TDF/FTC (n=346)

EFV 600 mg QD + TDF/FTC (n=344)

ECHO (TMC278-C209)1

1:1

RPV 25 mg QD + 2 NRTIs* (n=340)

EFV 600 mg QD + 2 NRTIs* (n=338)

THRIVE (TMC278-C215) 2

1:1N=678 patients

Cohen C, et al. 18th IAC; Vienna, July 18-23, 2010. Abst. THLBB206. 1. Molina JM, et al. Lancet 2011; 378:238-46; 2. Cohen CJ, et al. Lancet 2011; 378:229-37,

Baseline parameterRPV

N=686 EFV

N=682

Median log10 VL, copies/mL (minmax) 5 (27) 5 (37)

Baseline VL >100,000 copies/mL 46% 52%

Median CD4 cells/mm3 (minmax) 249 (1888) 260 (11,137)

Hepatitis B or C co-infection 7% 9%

Resultados a 48 y 96 semanas

Rilpivirine

Efavirenz

Patients (%)

ECHO(n=346/344)

THRIVE(n=340/338)

Pooled Data(n=686/682)

83%

Molina J-M, et al. Lancet. 2011;378:238-246.Cohen CJ, et al. Lancet. 2011;378:229-237. JAIDS 2012

83% 86% 82%78% 78%

Week 48

CD4+196

cells/L

CD4+182

cells/L

CD4+189

cells/L

CD4+171

cells/L

CD4+228

cells/L

CD4+219

cells/L

Week 96

Rilpivirina: en >100.000 c/mL o

Inhibidores de Proteasa

Adapted from: 1. Eron J, et al. Lancet 2006; 368:476-482; 2. Mills A, et al. AIDS May 29, 2009, 3. Molina J-M, et al. 48th ICAAC/46th IDSA , Washington, DC, 2008. Abst. H-1250d

ARTEMIS2

(ITT, TLOVR)96 weeks

LPV/r QD or BID

DRV/r 800/100

QD

79

71

n=343n=346

0

20

40

60

80

100

CASTLE3

(ITT, NC=F)96 weeks

ATV/r300/100

QD

LPV/r400/100

BID

6874

0

20

40

60

80

100

n=443 n=440

KLEAN1

(ITT-E, TLOVR)48 weeks

LPV/r400/100

BID

FPV/r 700/100

BID

66

65

N=444n=434

0

20

40

60

80

100

Superior No-InferiorNo-Inferior

Inhibidores de Integrasa: Raltegravir

Rockstroh J, et al, 19th IAC; Washington, DC; July 22-27, 2012; Abst. LBPE19.

ITT, NC=F

281 278 279 280 281 281 277 280 281 281 277 279

282 282 282 281 282 282 281 281 282 282 282 279

Raltegravir 400 mg BID

Efavirenz 600 mg QHS

Number of Contributing Patients

0 12 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240Weeks

0

20

40

60

80

100

Pe

rce

nta

ge o

f P

ati

en

ts w

ith

HIV

RN

A L

eve

ls 105 c/mLCD4= ~385 c/uL

GS 103~90% men

~41% >105 c/mLCD4= ~370 c/uL

Quad QD

EFV/FTC/TDF Placebo QD

EFV/FTC/TDF QD

Quad Placebo QD

Quad QD

ATV/r +TDF/FTC Placebo QD

QUAD Placebo QD

ATV/r +TD/FTC QD

Study 236-102: Primary Endpoint:HIV-1 RNA < 50 copies/mL

+3.6%, 95% CI 3.6 (-1.6% to +8.8%)

CD4+ change: Quad +239 vs. EFV +206 c/mm3 (p=0.009)

No difference by baseline characteristics

Sax P, et al, Lancet 2012: 379::2439-48

Randomized, noninferiority phase III studies

Primary endpoint: HIV-1 RNA < 50 c/mL at Wk 48

Dolutegravir vs Currently Preferred Regimens in Treatment-Naive Pts

ART-naive ptsVL 1000 c/mL

(N = 822)

DTG 50 mg QD + 2 NRTIs*(n = 411)

RAL 400 mg BID + 2 NRTIs*(n = 411)

*Investigator-selected NRTI backbone: either TDF/FTC or ABC/3TC.


HLA-B*5701-negCrCL > 50 mL/min

(N = 833)

DTG 50 mg QD + ABC/3TC QD(n = 414)

EFV/TDF/FTC QD (n = 419)

SPRING-2[1]

(placebo controlled)

SINGLE[2]

(placebo controlled)

DTG 50 mg QD + 2 NRTIs*(n = 242)

DRV/RTV 800/100 mg QD + 2 NRTIs*(n = 242)


(N = 484)

FLAMINGO[3]

(open label)

1. Raffi F, et al. Lancet. 2013;381:735-743. 2. Walmsley S, et al. ICAAC 2012. Abstract H-556b. 3. Feinberg J, et al. ICAAC 2013. Abstract H1464a.

DTG noninferior to RAL at both Wk 48 primary endpoint[1]

and Wk 96[2]

Treatment-related study d/c: 2% in each arm at Wk 96

VF atWk 96[2]: 5% (22/411) in DTG arm and 7% (29/411) in RAL arm

CD4+ cell count increase at Wk 96 similar: +276 cells/mm3 (DTG) vs

+264 cells/mm3 (RAL)

SPRING-2: DTG vs RAL + 2 NRTIs in Naive PatientsH

IV-1

RN

A EFV a 5 aos (STARMRK)

RAL > ATV y DRV (A5257)

DTG > EFV a 1 ao (SINGLE)

DTG > DRV a 1 ao (FLAMINGO)

DTG = RAL (SRING-2)

EVG = EFV (102)

EVG = ATV/r (103)

Potencia: resumen integrasas

Pacientes con CV >100.000 c/mL

Sax PE et al., NEJM 2009; Sax PE et al., J Infect Dis, 2011;Post FA et al., JAIDS 2010; Lennox J, et al. Lancet. 2009; Sax PE, et al. Lancet. 2012; Brinson C, et al. CROI 2013

ABC+3TC+EFV vsTDF+FTC+EFV

ABC+3TC + ATV/r vsTDF+FTC+ATV/r

RPV vs EFV

DRV+Raltegravir vs DRV+TDF+FTC

Con ms de 100.000 copiasFUERON INFERIORES:

Posologa: 1 pastilla, 1 toma, o varias?

Nachega et al., Clin Infect Dis, 2014; Landovitz, Abstract CROI 2014

Once dailyTwice daily

Menos comprimidos es mejor adherencia y tolerancia, aunque poca diferencia entre 1 o 2 pastillas por da

Meta-analysis, n=6312 La toleranciaes mas importanteque la simplicidadpara la durabilidad del tratamiento

Trottier Glasgow 2014

Posologa: Condiciones de la administracin

Rilpivirine

Elvitegravir/COBI Darunavir/r Atazanavir/r

Efavirenz

Dolutegravir Raltegravir

Comida de 390

calorias!!!!!!

Con

comidas

En ayunas

Indiferente

Tolerancia y toxicidad

EA (>5%) EA Droga

Piel Rash Todas, mas prevalente para EFV

GI Nausea, diarrea RITONAVIR: DRV/r, ATV/r, DTG, EVG/r

Hgado Hepatitis EFV, RPV, ATV/r, DRV/r, MVC

Ictericia ATV/r

Metabolico Prdida masa sea TDF

Dislipidemia EFV, ATV/r, DRV/r, EVG/c

SNC Depresin EFV, RPV, EVG/c, RAL, DGT

Trastornos del sueo EFV, RAL, EVG/c, DTG

Renal Tubulopata TDF

Litiasis ATV/r-DRV/r

Muscular Rabdomilisis RAL

Ocurrencia >5% en estudios randomizados

Cohen et al., Lancet 2011; Molina et al, Lancet 2011; Elion et al., JAIDS 2013; Mollan et al, Ann Intern Med 2014

EFV

EFV-free

Meta-analysisn=5332, 4 RCT

Otros autores han cuestionado estos resultados

(17 eventos)

Efavirenz (6%) de depresionHasta 25% de molestias a largo plazo

Rilpivirine (8%)Elvitegravir/COBI (5%)Raltegravir (6%)Atazanavir/r (2%)

Diapositiva adaptada de M Batteway

Tolerancia y toxicidad: Depresin y Trast SNC

Rilpivirine(n=686)

Efavirenz(n=682)

Most common adverse events of interest (%)Any neurologic

DizzinessAny psychiatric

Abnormal dreams/nightmaresRash (any type)

178

1684

38*27*22*13

15*

Grade 2-4 laboratory abnormality (%)Total cholesterolLDL-CASTALT

7766

22*18*1011

Resumen de ECHO THRIVE STUDIES

Tolerancia y toxicidad: los nuevos NNRTI no solucionaron los problemas

Insomnio grave asociado a altos niveles de raltegravir (Eiden, AIDS 2011)

4 casos de trastornos siquiatricos con DTG (Kheloufi, AIDS 2015)

Tolerancia y toxicidad: Hacen falta ms datos en inhibidores de integrasa

RAL 400 mg BID + FTC/TDF 200/300 mg QD

n603

DRV 800 mg QD + RTV 100 mg QD + FTC/TDF 200/300 mg QD

n601

ATV 300 mg QD + RTV 100mg QD+ FTC/TDF 200/300 mg QD

n605

Study Conclusion 96 weeks after final participant enrolled

Follow-up continued for 96 weeks after randomization of last subject (range 2-4 years) regardless of status on randomized ART

HIV-infected patients, 18 yr, with no previous ART, VL 1000 c/mL at US Sites

Randomized 1:1:1 to Open Label TherapyStratified by screening HIV-1 RNA level ( vs < 100,000 c/mL), A5260s

metabolic substudy participation, cardiovascular risk

*With the exception of RTV, all ART drugs were provided by the study

Tolerancia y toxicidad GI: Los IP/r (Estudio A5257)

Raltegravir fuesuperior a DRV/r y ATV/r

DRV/r fuesuperior a ATV/r

1. Landovitz R, et al. CROI 2014. Abstract 85.

Pro

po

rtio

n W

ith

HIV

-1 R

NA

5

0 c

/mL

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

ITT, NC = Failure (Snapshot)

RAL

DRV/RTV

ATV/RTV

Study Wk

0 24 48 64 80 96 120 144

63%

73%

80%

Tolerancia y toxicidad: mejor perfil de RAL

Cumulative Incidence of

Virologic Failure

Difference in 96 wk cumulative incidence (97.5% CI)

-20 0-10 10 20

3.4% (-0.7%, 7.4%)

5.6% (1.3%, 9.9%)

-2.2% (-6.7%, 2.3%)

ATV/r vs RAL

DRV/r vs RAL

ATV/r vs DRV/r

Cumulative Incidence of

Tolerability Failure

Difference in 96 wk cumulative incidence (97.5% CI)

-20 0-10 10 20

13% (9.4%, 16%)

3.6% (1.4%, 5.8%)

9.2% (5.5%, 13%)

ATV/r vs RAL

DRV/r vs RAL

ATV/r vs DRV/r

Favors RAL

Favors DRV/r

ATV/r(N=605)

RAL(N=603)

DRV/r(N=601)

Any toxicity discontinuation 95 (16%) 8 (1%) 32 (5%)

Gastrointestinal toxicity 25 2 14

Jaundice/Hyperbilirubinemia 47 0 0

Other hepatic toxicity 4 1 5

Skin toxicity 7 2 5

Metabolic toxicity 6 0 2

Renal toxicity (all nephrolithiasis) 4 0 0

Abnormal chem/heme (excl. LFTs) 0 0 2

Other toxicity 2 3 4

*Participants allowed to switch therapy for intolerable toxicity

Tolerancia y toxicidad: mejor perfil de RAL

Quad(n=348)

EFV/FTC/TDF(n=352)

Treatment Emergent Adverse Events in 10% of subjects (%)

Diarrhea 23% 19%

Nausea * 21% 14%

Abnormal Dreams ^ 15% 27%

Upper Respiratory Infection 14% 11%

Headache 14% 9%

Fatigue 12% 13%

Insomnia * 9% 14%

Depression 9% 11%

Dizziness ^ 7% 24%

Rash # 6% 12%

* p

Efavirenz

Darunavir/r, Atazanavir/r

Rilpivirine

Raltegravir, EVG/COBI, Dolutegravir

Tenofovir

Lennox J, et al. Lancet 2009; Daar ES, et al. Ann Intern Med 2011;Martinez et al., HIV Med 2014; Tebas et al., Clin Infect Dis 2014; Molina JM, et al. Lancet 2008;

Ortiz R, et al. AIDS 2008, Westring Worm S et al., JID 2010, Monforte Ad et al. AIDS 2013

neutral

TChol +11 mg/dL TChol +12 mg/dL

TChol +33 mg/dL

TChol +5 mg/dL

En un estudio en el que se agrego

TDF a pacientes suprimidos en monoterapia con IP, la

exposicin redujo el CT de 234 a 205 mg/dL, LDL-c de

155 a 128 mg/dL y HDL-c de 50.3 to 44.5 mg/dL. No afecta TG. Santos CID 2015.

Tolerancia y toxicidad: hipercolesterolemia

Hay 4 transportadores de aniones orgnicos (OATs), de los cuales OAT 1 y 3 aparentan ser los mas importantes para el TDF. La excrecin del TDF esta mediada por un familia de 14 protenas multirresistentes a drogas (MRPs), siendo MRP4 y MRP2 las mas utilizadas. Esta ltima es inhibida por RTV. Los polimorfismos genticos sobre ambas pueden afectar su funcin, resultando en concentraciones intracelulares incrementadas de TDF

Diagrama del transporte de TDF a travs de las clulas del tbulo proximal

Dao renal

Osteoporosis: Mayor descenso en la DMO en relacin a ABC-3TC

Estudio STEAL, ASSERT y ACTG 5224s

Afecta al hueso indirectamente por toxicidad

tubular proximal renal hipofosfatemia y

remodelacin sea, que es mayor con RTV.

SUBESTUDY A5257

Open-label, treatment-nave patients (n=328)

Randomized groups

Raltegravir + FTC/TDF (n=106)

Atazanavir/r + FTC/TDF (n=109)

Darunavir/r + FTC/TDF (n=113)

Week 96 change in BMD

Reduced BMD with all 3 arms

Raltegravir arm had significantly less BMDloss at lumbar spine and total hip versus PI-based arms (P

A T V / r D R V / r EF V R PV R A L EV G/ c D T G TD F

atorvastat in 43%

pravastat in 81% 44%

rosuvastat in 213% 48% 38%

simvastat in 68%

amlodipine i i i

dilt iazem i i i 69% E

metoprolol i i i

warfarin or or or

diazepam

midazolam (oral)

citalopram i i i

mirtazapine

pimozide i i i i v

carbamazepine D 27%D36% D D D D

clarithromycin i i i E

it raconazole E E E E

rifabut in E50% D D

rifampicin D72% D D26% D80% D40% D D

voriconazole E E E

antacids D D D D D

PPIs D D E

H2 blockers D D E

GI

card

iovascu

lar

dru

gs

no n HIV d rug s

CN

S d

rug

san

ti-i

nfe

cti

ves

Legendno DDIcontra-indicatedpotential DDI requiringmonitoringDDI predicted to be ofweak intensity

increase co-medication decrease co-medicationE increase HIV drugD decrease HIV drug no effect% refers to changes AUC

Interacciones

www.InteraccionesVIH.com

www.Hiv-druginteractions. org

Rifampicina con todos (RAL y DTG doble dosis

Ritonavir: contraindicado con ergotaminicos, antiarritmicos.

Cobicistat: mismo perfil de interaccin que un IP

Raltegravir y dolutegravir tiene un bajo perfil de interacciones: Metformina y DTG

RAL y ATV/r

Interacciones

Antacidos:

cuidado con:

Rilpivirine, Atazanavir, all INSTIs

H2 antagonists:

cuidado con :

Rilpivirine, Atazanavir

Inhibidores de la bomba de protones:

Contraindicado con Rilpivirine, AtazanavirCmin 37% Cmin 78-93%

AUC 76% AUC 23-41%

Interacciones ms comunes

Gua en revision.

Se espera unareduccin de precio de los Inhibidores de integrasa.

ViiV licenci a Aurobindo y MPP para producer genricos.

Disponibilidad y costo

ART 2014: What to Start? Recommended: 2 NRTI + 3rd agent

NRTI NNRTI PI II

US DHHS 2014www.aidsinfo.nih.gov

TDF/FTC

ABC/3TC+EFV

RPV*

ATV/r

DRV/r

DTG,

EVG, RAL

EACS 2014 www.europeanaidsclinicalsociety.org/

TDF/FTC

ABC/3TC*

EFV

RPV*

ATV/r

DRV/r

DTG,

EVG, RAL

WHO 2014http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/arv2013/arvs2013upplement_march2014/en/

TDF +

3TC or

FTC

EFV -- --

+ only with DTG

* performs less well/not recommended for baseline HIV RNA >100,000 and/or CD4

ART 2015: What to Start? Recommended: 2 NRTI + 3rd agent

NRTI NNRTI PI II

US DHHS 4/2015www.aidsinfo.nih.gov

TDF/FTC

ABC/3TC+Alt EFV

RPV

DRV/r

Alt ATA/r

DTG,

EVG, RAL

EACS 2015 www.europeanaidsclinicalsociety.org/

TDF/FTC

ABC/3TC*

EFV

RPV*

ATV/r

DRV/r

DTG,

EVG, RAL

WHO 9/2015http://www.who.int/

TDF +

3TC or

FTC

EFV -- DTGCondicional

+ only with DTG

* performs less well/not recommended for baseline HIV RNA >100,000 and/or CD4

Recomendaciones MSAL ArgentinaACTUALIZACIN 2015

ATV/r 23%LPV/r 7%fAPV/r 0,5%

ESQUEMAS DE INICIO 2014

TDF/FTC/EFV 47%ABC/3TC + EFV 5%AZT/3TC + EFV 5%AZT/3TC/NVP 5%TDF/3TC + EFV 4%

Rilpivirina +TDF-FTC

Elvitegravir/COBI +TDF-FTC

Dolutegravir+ABC-3TC

Estudio naive ECHO STaRT Study 102, 103 SINGLE

Test

adicionales

Test Resistencia ,

CV

Funcion renal HLA-B5701

Comidas Requiere comida Sin problemas Sin problemas

Potencia ++ +++ +++

Eficacia No-inferior a EFV (ECHO: menoreficacia con >100.000 copias o

Modelo de tratamiento

RAPID visit: ART start Disclosure, counseling Registration Insurance Housing/SU/MH Labs Counseling Medical eval

PCP Visits VL

monitoring ART

mgment Adherence Retention

HIV+ Diagnosis Disclosure Referral Scheduling

1st Clinic Visit Registered Insured Housing/SU

/MH Counseling Labs

1st PCP Visit Medical

evaluation ART criteria

met

ART start Pills taken

Viral load suppressed VL

monitoring Adherence Retention

561

Referral 1st Clinic Visit

1st PCPVisit

ART Prescribed

Viral load suppressed

Impacto de los programas de T&T

CD4-guided(2006-9)

Universal(2010-3)

RAPID

13237

Los ARVs han cambiado la historia del HIV

Los nuevos frmacos han revolucionado la atencin y transformado la infeccion por HIV en una enfermedad cronica y controlable y

Las nuevas combinaciones ofrecen esquemassimples, de administracin una vez al dia y muyefectivos que pueden cristalizar las estrategias de tratamiento como prevencin

En resumen

Muchas gracias

[email protected]

cuando y con que empezar la terapia antirretroviral · cuando y con que empezar el tratamiento...

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