Actualización en el Tratamiento

Antirretroviral

Sergio Plata Paniagua Residente 4º Año

Gerencia de Área Integrada de Albacete 05 de Junio de 2014

iNDICE

!   Epidemiología

!   Aspectos virológicos y fisiopatología de la infección por VIH

!   TAR de inicio

!   Familias de fármacos

!   Recomendaciones de GPC: GESIDA y Ruta de eficiencia SESCAM

!   Estrategias en pacientes pretratados

!   Optimización económica del TAR

!   Nuevas estrategias y novedades en el TAR

EPIDEMIOLOGÍA

Epidemiología mundial

África subsahariana persiste como la región más afectada del mundo y, de hecho, el 69.5% de las nuevas infecciones producidas en 2012 fue esta zona del mundo

35,3 millones de personas infectadas

0

1000

2000

3000

4000

2007 2008 2009 2010 2011 2012

Nuevos diagnósticos en España

Total Hombres Mujeres

Fuente: Ministerio de sanidad, Servicios Sociales e Igualdad (Junio 2013)

Epidemiología en España

!   Tasa global nuevos diagnósticos similar a Europa

!   Transmisión principalmente vía sexual (85%)

!   Relaciones sexuales no protegidas HSH principal grupo (20-35 años) —> 51% vs. 31% heterosexual

!   Inmigrantes suponen 1/3 de nuevos diagnósticos (descendiendo desde 2010)

!   Prueba gratuita y confidencial pero…

•  50% diagnósticos tardíos. 30% de infectados desconocen que lo están

•  2007-2012 los diagnósticos tardíos no han disminuido en ninguna categoría de transmisión

Inhibidores de la transcriptasa inversa

Inhibidores de la Integrasa

Inhibidores de la Proteasa

Inhibidores de la Entrada

VIH-1 VIH-2

Tratamiento Antirretroviral

TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL DE INICIO

OBJETIVO TERAPÉUTICO CARGA VIRAL INDETECTABLE

AUMENTO DEL Nº DE LINFOCITOS CD4

50 copias/ml

500 CD4+

Cuándo iniciar TAR

TODOS LOS PACIENTES CON INFECCIÓN VIH*

Guías GESIDA de Tratamiento Antirretroviral en adultos infectados por el VIH (2014)

!   Enfermedades B ó C del CDC (AI)

!   Cifra de linfocitos CD4

•  < 350 CD4+ (AI)

•  350-500 CD4+ (AII)

•  >500 CD4+ (BIII)

!   Comorbilidades (AII)

•  Nefropatía, VHC, VHB, Edad>55 años, Trastornos neurocognitivos, neoplasias

!   Riesgo de Transmisión

•  Gestantes (AI)

•  Trasmisión heterosexual (AI)

•  Transmisión sexual entre varones (AIII)

Cuándo iniciar TAR

TODOS LOS PACIENTES CON INFECCIÓN VIH*

Guías GESIDA de Tratamiento Antirretroviral en adultos infectados por el VIH (2014)

!   Enfermedades B ó C del CDC (AI)

!   Cifra de linfocitos CD4

•  < 350 CD4+ (AI)

•  350-500 CD4+ (AII)

•  >500 CD4+ (BIII)

!   Comorbilidades (AII)

•  Nefropatía, VHC, VHB, Edad>55 años, Trastornos neurocognitivos, neoplasias

!   Riesgo de Transmisión

•  Gestantes (AI)

•  Trasmisión heterosexual (AI)

•  Transmisión sexual entre varones (AIII)

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA

!   Emtricitabina

!   Tenofovir

!   Lamivudina

!   Abacavir

!   Zidovudina

!   Estavudina

!   Didanosina

!   Efavirenz

!   Rilpivirina

!   Etravirina

!   Nevirapina

Análogos de Nucleósidos

No Análogos de Nucleósidos

ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS

ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS

!   HEAT: No inferioridad TDF/FTC vs. 3TC/ABC combinados con LPV/r a las 48 y 96 semanas con CV>100000 cp/ml y CD4< 50 céls.

!   ACTG5202: Mayor eficacia de TDF/FTC vs. 3TC/ABC + EFV ó

ATV/r en pacientes con CV >100000 cp/ml. No inferiores en CV<100000 cp/ml.↑Excreción beta-2-microglobulina y RBP: Precaución en IR

!   ASSERT: Mayor eficacia de TDF/FTC vs. 3TC/ABC + EFV. 48 semanas 71% de pacientes con Truvada vs. 59% Kivexa alcanzaron CV<50 cp/ml

RECOMENDACIONES: ITIAN

1.  3TC/ABC Ó FTC/TDF COFORMULADO (AI)

2.  FTC/TDF: PRECAUCIÓN EN INSUFICIENCIA RENAL

3.  ABC/3TC: PRECAUCIÓN >100000 cp/ml SI COMBINADO CON ITINN Ó IP/r (Distinto de LPV/r)

4.  ABC: REACCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD. FARMACOGENÉTICA HLA-B*5701

TERCER FÁRMACO

NO ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS: EVIDENCIA

ACTG5142: Eficacia y seguridad de LPV/r+2 AN ó EFV+ 2 AN ó LPV/r+EFV. Superioridad de EFV+2 AN

ACTG5202: Actividad antiviral de EFV y ATV/r, asociados a AN (TDF/FTC ó ABC/3TC), es similar, siendo más segura la utilización T D F + F T C c o m o a n á l o g o preferente

E C H O y T H R I V E : N o inferioridad de RPV frente a E F V < 1 0 0 0 0 0 c p / m l . >100000 superioridad de EFV

RECOMENDACIONES ITINAN

!   EFV/FTC/TDF OPCIÓN PREFERENTE (AI)

!   RPV/FTC/TDF OPCIÓN PREFERENTE <100000 cp/ml

!   NVP NO HA DEMOSTRADO NO INFERIORIDAD FRENTE EFV

•  Evitar en ♀ >250 CD4 y en ♂ >400 CD4 (AII)

•  Precaución exantema y hepatotoxicidad

!   EFV+ 3TC/ABC DEBE EVITARSE >100000 cp/ml (BI)

!   EFV ⛔ ️1º TRIMESTRE EMBARAZO

EFECTOS ADVERSOS NEUROPSIQUIÁTRICOS

MAREOS

SUEÑOS VÍVIDOS

PESADILLAS

INSOMNIO

NERVIOSISMO

Inhibidores de la Proteasa

!   Principales problemas:

!   Interacciones

!   Efectos adversos metabolismo (hiperlipidemia, hiperbilirrubinemia, lipodistrofia)

!   Pautas con mayor número de comprimidos

!   ARTEMIS: NO-inferioridad de DRV/r vs. LPV/r ambos combinados con TDF/FTC 48 semanas. 96 semanas superioridad de DRV vs. LPV

!   CASTLE: No-Inferioridad de ATV/r vs. LPV/r combinados con TDF/FTC (a las 48 y 96 semanas)

!   Biterapia????

Inhibidores de la Proteasa

!   Principales problemas:

!   Interacciones

!   Efectos adversos metabolismo (hiperlipidemia, hiperbilirrubinemia, lipodistrofia)

!   Pautas con mayor número de comprimidos

!   ARTEMIS: NO-inferioridad de DRV/r vs. LPV/r ambos combinados con TDF/FTC 48 semanas. 96 semanas superioridad de DRV vs. LPV

!   CASTLE: No-Inferioridad de ATV/r vs. LPV/r combinados con TDF/FTC (a las 48 y 96 semanas)

!   Biterapia????

A t a z a n a v i r , D a r u n a v i r , Lopinavir, Fosamprenavir, Saquinavir y Tipranavir.

Todos potenciados con Ritonavir

Recomendaciones IP

!   IP preferentes: ATV/r y DRV/r en pauta QD combinados con TDF/FTC (AI)

!   ABC/3TC también preferente <100000 cp/ml (AI)

!   Regímenes alternativos:

!   LPV/r BID + TDF/FTC ó ABC/3TC

!   Biterapia: LPV/r+ 3TC ó LPV/r+RAL

!   Estudios en pacientes con CV muy baja

And the oscar goes to…

And the oscar goes to…

INHIBIDORES DE LA INTEGRASA

Inhibidores de la Integrasa

!   STARMRK 1 y 2. NO-inferioridad de RAL BID vs. EFV combinado con TDF/FTC A LOS 3 años pero SUPERIORIDAD a partir del 4º año

!   Mayor rapidez en la supresión virológica

!   GS-US-236-0102: EFV/TDF/FTC vs EVG/COBI/TDF/FTC. No inferioridad.

!   SINGLE: EFV/TDF/FTC vs DTG + ABC/3TC. SUPERIORIDAD de DTG frente EFV.

!   Interrupción debido a EA: 2% (DTG) vs 10% (EFV)

Inhibidores de la Integrasa

!   STARMRK 1 y 2. NO-inferioridad de RAL BID vs. EFV combinado con TDF/FTC A LOS 3 años pero SUPERIORIDAD a partir del 4º año

!   Mayor rapidez en la supresión virológica

!   GS-US-236-0102: EFV/TDF/FTC vs EVG/COBI/TDF/FTC. No inferioridad.

!   SINGLE: EFV/TDF/FTC vs DTG + ABC/3TC. SUPERIORIDAD de DTG frente EFV.

!   Interrupción debido a EA: 2% (DTG) vs 10% (EFV)

Raltegravir,

Elvitegravir/

COBI y

Dolutegravir

Recomendaciones InInt

!   Raltegravir BID puede utilizarse en pacientes naïve combinado con TRUVADA ó KIVEXA (AI)

!   La combinación EVG/COBI/TDF/FTC es segura y eficaz en pacientes naïve con un FG>70 ml/min y >200 CD4

!   DTG+ KIVEXA ha demostrado SUPERIORIDAD frente a ATRIPLA

ESTRATEGIAS DE CAMBIO DE TAR

Modificación del TAR: Indicaciones

!   Grave riesgo de presentar efecto adverso grave o irrecuperable manteniendo el TAR (Lipodistrofia)

!   Desarrollo de efectos secundarios graves (Toxicidad renal, osteoporosis por TDF) ó que dificultan la toma de medicación o empeoran calidad de vida (efectos SNC por EFV ó diarrea por IP)

!   Manejo de interacciones

!   Deseo gestacional

!   Mejora de la adherencia: Simplificación

1.  Cambio de IP/r ➠ ATV ó NN ó RAL (garantizando actividad de los 2 AN)

•  Prevenir o mejorar adherencia (simplificar)

•  Mejorar anomalías metabólicas

2.  Pauta compleja en pacientes experimentados

•  Sustitución de fcos de dificil admón.

•  Escasa actividad (Multirresistencia)

•  Adición de fcos más activos

3.  Cambio de AN BID a QD (evitar toxicidad)

4.  Cambio a fármaco de la misma familia por RAM

5.  Evitar cambio a fármacos de baja barrera genética si los 2 AN son comprometidos

6.  Monoterapia

Estrategias de simplificación recomendadas

Estrategias de simplificación NO recomendadas

1.  Tratamiento intermitente, interrupciones de tratamiento secuenciales o prolongadas

2.  Simplificación con doble terapia (AN + NN, AN+ IP, AN + RAL ó 2 AN)

3.  Simplificación con triple terapia de AN

Optimización económica del TAR

Eficiencia de pautas de inicio En pautas con igual eficacia ➠ Pauta de menor coste

!   Se recomienda un NN antes que un IP antes que RAL

•  Menor nº de comprimidos

•  Menor coste

•  Adecuada relación coste-eficacia y coste-efectividad

!   CV > 100000 cp/ml ➠ EFV

•  Excepto embarazo, ptes que realicen tareas peligrosas y problemas SNC

!   En ptes con CV<100000 cp/ml ➠ ABC/3TC

•  Si HLA-B5707 negativo y va acompañado de RAL, EFV ó ATV/r

!   IP de elección ATV/r y DRV/r priorizando el de menor coste

Eficiencia de pautas de rescate

!   Cambios por toxicidad

•  Valorar cambio a Nevirapina (Si hepatopatía ➠ Rilpivirina, etravirina ó IP/r)

!   Simplificación: Nunca a costa de la eficacia

!   Monoterapia: DRV/r (QD) ó LPV/r BID. No evidencia para recomendar cambio proactivo.

•  Ausencia de hepatitis

•  CV < 50 cp/ml durante al menos 6 meses

•  Ausencia de mutaciones al gen de la protejas

•  Buena adherencia al TAR

!   Terapia de mantenimiento con ATV/r + 3TC en ptes con CV< 50 cp/ml

•  Estudio SALT y De Luca A: A las 96 semanas los pacientes continúan con CV ind (40 pacientes)

Simplificación: QD vs BID

•  Parienti et al.: Pautas QD mejoran adherencia respecto a pautas BID

•  Nachega et al: Metaanálisis con idéntica conclusión.

•  No significación estadística si se enfrentan pautas QD con diferente número de comprimidos

Que fue de….

!  Maraviroc !  Etravirina !   Enfuvirtide

NOVEDADES EN EL TAR

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450

900

1350

1800

2007 2008 2009 2010 2011

2012

Nuevos diagnósticos por categoría de Transmisión

HSM Heterosexual UDI

Fuente: Ministerio de sanidad, Servicios Sociales e Igualdad (Junio 2013)

A5257: Efficacy and Tolerability of Atazanavir, Raltegravir, or Darunavir with FTC/TDF

!   Estudio aleatorizado 1:1:1 estratificado > y <100000 cp/ml a recibir RAL, ATV/r ó DRV/r combinados con TDF/FTC

!   Objetivos primarios:

•  Tiempo hasta la discontinuación por toxicidad

•  Tiempo hasta el fallo virológico

!   1809 pacientes. Caracteristicas basales de los 3 brazos similares

Incidencia acumulada de fallo virológico

Incidencia acumulada en fallo tolerabilidad

Incidencia acumulada de fallo virológico y tolerabilidadad

Proporción de pacientes con CV<50 cp/ml

Conclusiones A5257

!   ATV/r, DRV/r y RAL + TDF/FTC son equivalentes en cuanto a eficacia virológica

!   ATV/r es peor tolerado que DRV/R y RAL

!   RAL es superior a regímenes con IP/r

!   DRV/r se asocia con menor incremento de CD4 (sin significación estadística)

First-Line Raltegravir (RAL) + Darunavir/Ritonavir (DRV/r) is Non-inferior to

Tenofovir/Emtricitabine (TDF/FTC) + DRV/r

!   Objetivo primario: Tiempo hasta el fracaso virológico e inmunológico

!   Objetivo secundario: Seguridad, cambios en CD4

!   Conclusiones:

•  RAL+DRV/r fue mejor tolerado que Truvada+ DRV/r en pacientes naïve

•  En el subgrupo de pacientes con CD4<200 RAL+DRV/r fue inferior

!   RAL + DRV/r resulta una opción alternativa de inicio particularmente en pacientes CD4>200

Simplification of PI + RTV + FTC/TDF to E/C/F/TDF Maintains HIV Suppression and is Well-Tolerated

!   48 semanas de seguimiento

!   Pacientes que reciben IP/r+ TDF/FTC se aleatorizan a recibir Stribild o continuar con el esquema anterior

!   Conclusiones:

•  El cambio a Stribild fue no inferior en cuanto al mantenimiento de la supresión virológica a la semana 48

•  Stribild obtuvo mayores tasas de supresión virológica

•  No se observaron resistencias

•  Menor tasa de discontinuaciones por EA y mejor perfil lipídico

HIV transmission risk through condomless sex if the HIV positive partner is on suppressive ART: PARTNER study

!   Estudio observacional de parejas serodiscordantes en las que el compañero sexual con HIV+ está en supresión virológica con TAR

!   Objetivo: Evaluar el riesgo de transmisión sexual entre parejas (HTS y HMS) cuando utilizan sexo sin protección

!   1110 parejas estudiadas en 75 países europeos

!   Conclusiones:

•  De las 894 parejas estudiadas la tasa de infecciones después de practicar sexo sin preservativo fue de 0%, a pesar de un significativo número de actos sexuales

•  Estudio continua hasta 2017 en el subgrupo de MSM

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