tratado general de biofarmacia y farmacocinÉtica

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA

Volumen I

Soluciones de las cuestiones y los problemas

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I

2

Capítulo 1

1. No. Un fármaco puede presentar una alta permeabilidad a través de la membrana

duodenal y tener una baja biodisponibilidad debido a un efecto de “primer paso”.

2. No. La permeabilidad del fármaco a través de la membrana duodenal depende de la

solubilidad del principio activo y ésta es distinta si se trata de una forma cristalina o

amorfa; anhidra o hidratada; o de un determinado polimorfo.

3. No. Los estudios a través de órgano aislado, son estudios ex vivo.

4. No. El análisis no compartimental es independiente de las funciones matemáticas que

rigen los procesos.

SOLUCIONES DE LAS CUESTIONES Y PROBLEMAS

3

Capítulo 2

1. De acuerdo con la teoría del mosaico fluido propuesta en 1972 por Singer y Nicholson,

las membranas están formadas por una bicapa lipídica en la cual se encuentran embebidas

una serie de proteínas, colesterol, ergoesterol, y otras moléculas insertadas entre los

fosfolípidos.

2. De sus características fisicoquímicas y de la vía de administración utilizada

3. Sí. Cuando A<<KM la ecuación de Michalis Menten se reduce a la siguiente:

−dA

dt≈VM

KM

⋅A ≈ kap ⋅A

4. Este proceso representa una barrera biológica para la incorporación del fármaco al

organismo y reduce el rendimiento neto de su absorción.


4

Capítulo 3

1. En primer lugar se requiere información sobre el volumen del tejido muscular y el

flujo sanguíneo en esta especie animal.

En segundo lugar es preciso conocer para cada fármaco si en el tejido muscular

presenta cinética limitada por el flujo o no. En el primer caso se podría estimar el

tiempo necesario para alcanzar el equilibrio si se conoce el coeficiente de reparto

musculo/sangre. En caso contrario no se puede calcular un tiempo de equilibrio en el

tejido porque en el mismo se diferencian dos entidades cinéticas con tss diferentes. En

esta situación se necesita conocer la permeabilidad y aplicar las ecuaciones

correspondientes a modelos fisiológicos.

2. De acuerdo a las ecuaciones propuestas por Ristchel, se puede hacer una estimación

del volumen de distribución en pacientes geriátricos a partir del valor en adultos.

Utilizando la ecuación propuesta para pacientes de sexo masculino

( )( )2554

25199.0255425⋅

−⋅−⋅⋅= edadVVd

Un valor probable para el paciente de 86 años es: 76,62l.

3. La concentración de fármaco determinado en el compartimento del tampón, 130

µmoles/l, estará en equilibrio con la concentración libre de fármaco en el

compartimento con la albúmina.

Concentración de fármaco en el compartimento de la albúmina:

300 µmoles/l – 130 µmoles/l = 170 µmoles/l


5

Concentración de fármaco unido en el compartimento de la albúmina:

170 µmoles/l – 130 µmoles/l = 40 µmoles/l

r = moles de fármaco unido/moles totales de proteína

r = 40/700=0,057

Fracción libre fl= 130/300 = 0,43

Fracción unida fu= 180/300 = 0,57

O lo que es lo mismo fu= 1– fl = 1– 0,43 = 0,57

4. Con el trazado de Klotz o doble recíproco al representar el recíproco de r frente al

recíproco de la concentración libre del fármaco se obtiene la ecuación de una recta de

ordenada en el origen 1/n y pendiente 1/nKa.

r 0,136 0,386 0,719 1,695

1/r 7,368 2,593 1,390 0,590

1/F 1 0,33 0,17 0,056

Pendiente = (7,368 – 0,59)/(1 – 0,056) = 6,778/0,944 = 7,180 µmoles/l

1/n = 7,368 – 7,180 × 1=0,188

n = 5,31

Ka= 261,84 × 10–4 l/µmol

1 r = 1

n + 1 n K a X 1

[ F ]

Pendiente= 1/nKa


6

El trazado de Scatchard se construye representando r/[F] frente a r, para obtener

una línea recta cuya ordenada en el origen es nKa y la pendiente – Ka.

r 0,136 0,386 0,719 1,695

r/F 0,136 0,129 0,12 0,094

Pendiente = (0,094 – 0,136)/(1,695 – 0,136) = – 0,042/1,559 = – 269,40x10–4 l/µmol

Ordenada en el origen nKa = 0,136+0,136x269,40x10-4 l/µmol = 0,139 l/µmol

n = 0,139/0,0269= 5,19

r [ F ] = n K a - r K a


7

Capítulo 4

1. En principio, y dado el papel relevante del CYP3A4 en su metabolismo, el candidato

es previsible que presente:

– baja biodisponibilidad oral

– acusada variabilidad interindividual

– proclive a interacciones

2. Los metabolizadores ultrarrápidos.

3. La inhibición del metabolismo mediado por la CYP2D6 que causa paroxetina, un

inhibidor potente de dicha enzima, supone la conversión de la paciente genotipada como

eficiente metabolizadora en deficiente. Esto implica menor capacidad para generar

endoxifeno, el metabolito activo responsable de los efectos antiestrogénicos observados

al administrar tamoxifeno, y en consecuencia la pérdida de eficacia constatada.

4. Respuesta b).

5. Respuesta e).


8

Capítulo 5

1. La reabsorción tubular de fármacos puede producirse utilizando mecanismos de

transporte específicos o inespecíficos y por lo tanto pasivos, siendo la difusión pasiva el

mecanismo de reabsorción más frecuente. Sin embargo, ciertas sustancias como glucosa,

proteínas y aminoácidos son reabsorbidas mayoritariamente en los túbulos proximales

mediante mecanismos de transporte activo. Algunos fármacos como Litio y Riboflavina

se reabsorben también utilizando mecanismos activos. La respuesta a) es la correcta.

2. La ecuación propuesta por Giusti y Hayton permite estimar el aclaramiento renal o la

constante de eliminación en el paciente con insuficiencia renal a partir de la variación en

el aclaramiento de creatinina y conociendo la fracción de la dosis de fármaco (fe)

excretada inalterada por la orina en individuos con función renal normal, en consecuencia

las respuesta d) es la correcta.

3. La insuficiencia cardíaca produce una reducción del gasto cardíaco que genera una

hipoperfusión renal. En los fármacos con baja tasa de extracción renal y cuyo

aclaramiento depende fundamentalmente de los procesos de filtración glomerular, los

cambios de flujo sanguíneo que experimentan estos pacientes no suelen influir de forma

significativa en el aclaramiento renal. Por el contrario, los fármacos con alta tasa de

extracción renal que suelen excretarse por excreción tubular pueden experimentar

modificaciones en su aclaramiento renal, en este tipo de pacientes, como consecuencia de

los cambios de flujo sanguíneo. Por tanto la respuesta correcta es la b).


9

4. La excreción biliar se produce por un mecanismo de transporte activo, que es el

responsable del paso del fármaco desde la sangre hasta la bilis. Se han descrito tres

sistemas de transporte activo que intervienen en el proceso de la excreción biliar. En

todos los casos el transporte se produce contra gradiente de concentración, lo que explica

que se puedan encontrar concentraciones de fármaco en bilis 1.000 veces superiores a las

plasmáticas. Por lo tanto la respuesta b) es la correcta.

5. El paso de fármaco a la leche materna mediante un mecanismo de difusión pasiva

depende del pKa del fármaco, de la diferencia de pH entre la leche y el plasma, de la

cantidad de fármaco en sangre materna y del coeficiente de reparto del fármaco no

ionizado. Al ser el pH de la leche materna (pH = 6,6) más ácido que el del plasma

(pH = 7,4), se favorece especialmente el paso de las bases débiles.


10

Capítulo 6

1. La respuesta correcta es b). Se reduce el aclaramiento hepático.

2. La respuesta correcta es c). El aclaramiento hepático no se modifica.

3. La respuesta correcta es d). Todos son factores que afectan al valor del aclaramiento

renal de los fármacos.

4. Estimación del aclaramiento hepático

a) Para un fármaco con un CLint de 7,0 l/min

De acuerdo con la ecuación 6.15:

int

int.CL

CLCL

HHH +

=φ

φ

min0,7min0,1min0,7.min0,1ll

llCLH +=

min87,0 lCLH =

Si se produce una reducción del 25% en el flujo sanguíneo hepático:

min75,0min0,1%25min0,1 lllH =−=φ

Aplicando de nuevo la ecuación:

min68,0 lCLH =

Es un fármaco con alta tasa de extracción hepática (φH<CLint), por tanto, el

aclaramiento disminuye cuando se reduce el flujo sanguíneo.

b) Para un fármaco con un CLint de 0,01 l/min:

min10.90,9 3 lCLH−=

Si se reduce el flujo un 25%:

min10.90,9 3 lCLH−=

Puesto que se trata de un fármaco con baja tasa de extracción hepática (φH>CLint),

el aclaramiento no se modifica con las variaciones del flujo sanguíneo.


11

Capítulo 7

1. El tiempo medio de residencia de un fármaco en el organismo depende de la vía de

administración utilizada. Por ello, se utilizan los términos MRTiv cuando se administra el

fármaco mediante bolus intravenoso y MRTev cuando se administra el fármaco por vía

extravasal.

2. A partir de la siguiente ecuación zdp ssVCL λ⋅= se calcula el valor del aclaramiento

plasmático:

hLhLmLLmLCLp /0375.0/038.0

10001987 =⋅⋅=

Aplicando la siguiente ecuación pd CLMRTVss

⋅= , se estima el valor de MRT:

MRT =Vdss

CLp

=

987mL ⋅1L

1000mL

0.0375L / h= 26,32h

3. El tratamiento farmacocinético de los datos experimentales, concentraciones

plasmáticas de fármaco/tiempo, se basa en que el comportamiento farmacocinético del

fármaco sea lineal.


12

Capítulo 8

1. Correcto. Se utilizan las siguientes ecuaciones:

Vdss = MRTi.v. · CLp

14 L = MRTi.v. · 4 L/h; MRTi.v. = 14 L/4 L/h = 3,5 h

MAT = MRTsol – MRTi.v

MAT = 6 h – 3,5 h = 2,5 h

2. No. El valor del MAT, es una constante para cada fármaco cuando éste se encuentra

disuelto en los fluidos circundantes a la membrana de absorción. Por consiguiente, es

independiente de la forma farmacéutica en la que ha administrado el fármaco.

3. No. La aproximación farmacocinética no compartimental no considera ningún

compartimiento.


13

Capítulo 9

1. k0 = 16,2 × 20 = 324 mg/h = 5,4 mg/min

2. Dbolus = 0,21 × 20 = 4,2 mg/kg

3. p

ss CLk

C 0= El valor de k0 en el paciente con menor aclaramiento deberá ser la mitad

del valor de k0 en el paciente con mayor aclaramiento.


14

Capítulo 10.

1. El fármaco problema, de acuerdo con la ecuación representativa de su tránsito a través

del organismo, indica que se trata de un fármaco cuyas características farmacocinéticas

pueden explicarse de acuerdo con un modelo monocompartimental administrado por vía

intravenosa.

a) Para calcular el volumen de distribución, aclaramiento plasmático y semivida se

utilizan las siguientes ecuaciones:

0CDVd = , Vd = 250 mg

15mg / l= 16,6 l

ep kVdCL ·= , hlhlCLp /15,4250,0·6,16 1 == −

ekt 2ln2/1 = , hht 77,2250,0

693,012/1 == −

b) La cantidad de fármaco que queda en el organismo después de 5 horas de su

administración, se estima a partir de la ecuación matemática representativa,

sustituyendo el valor del tiempo por 5 h y posteriormente transformando la

concentración en cantidad, teniendo en cuenta el volumen de distribución.

lmgeC /29,4·0,15 5·250,05 == −

55 ·CVdA = , mglmglA 25,71/29,4·6,165 ==

c)

% dosis eliminada = AUC0t

AUC0

∞ ·100 ,

AUC0

t=C0

ke

· (1−e−ke ·t ) , AUC0

t=15,0

0, 250· (1−e

−0,250·5) = 42.8mg ·h / l


15

AUC0

∞=C0

ke

, lhmgAUC /·60250,00,15

0 ==∞

% dosis eliminada = AUC0t

AUC0

∞ ·100 ,

% dosis eliminada = 42,860·100 = 71,3%

Si el comportamiento farmacocinético se asume lineal hasta 1.000 mg, los valores

de los parámetros CLp, Vd y t1/2 no varían y por tanto sus valores son los indicados en el

apartado a).

El valor de ∞0AUC es directamente proporcional a la dosis administrada. Luego:

pCLDAUC =∞0 , lhmghlmgAUC /·96,240/15,410000 ==∞

2.

a) En el caso de tratarse de un fármaco de características monocompartimentales, la

velocidad de eliminación variará en función del tiempo y será proporcional a la

concentración o cantidad de fármaco remanente en el organismo de acuerdo con la

ecuación:

AkdtdA

e ·−= .

El valor de la constante de velocidad de eliminación, en valor absoluto equivale a la

pendiente de la recta que relaciona los logaritmos neperianos de las concentraciones

plasmáticas de fármaco respecto al tiempo.

Por consiguiente, el valor de ke, será constante durante todo el tiempo que permanezca el

fármaco en el organismo.

b) Si el comportamiento farmacocinético del fármaco es bicompartimental, también su

velocidad de eliminación varía en función del tiempo y será proporcional a la


16

concentración o cantidad de fármaco remanente en el compartimiento central

(compartimiento a partir del cual se elimina el fármaco, proceso regido por la

microconstante k10). Se trata de un proceso de primer orden, luego:

CkdtdC

·10−= , o AkdtdA

·10−= por lo que la velocidad de eliminación variará a

cada unidad de tiempo.

En este caso, el valor de la constante de velocidad de eliminación corresponde al valor de

la microconstante, k10, que permanecerá constante durante todo el proceso de

eliminación.

3.

a) Si en la ecuación tt eeC ·212,0·615,0 ·0,15·0,12 −− += el valor de t = 0; queda

270,150,12 =+=C , ya que e0=1.

El valor de la semivida biológica se obtiene a partir de la ecuación

hnt 26,3212,021

2/1 ==

b) El cálculo de las macroconstantes es directo. El de las microconstantes, se obtiene

por aplicación de las ecuaciones correspondientes.

λ1 = 0,615 h-1 ; λ2 = 0,212 h-1

k21= 0,435 h-1; k10 = 0,299 h-1 ; k12 = 0,093 h-1

c) Los volúmenes de distribución y aclaramiento plasmático se estiman a partir de las

ecuaciones representativas de estos parámetros.

Vc = 9,25 l ; Vdss = 11,22 l ; Vdarea = 13,06 l ; CLp = 2,76 l/h


17

d) El porcentaje de área bajo la curva de niveles plasmáticos en fase λ1 y fase λ2, se

estima teniendo en cuenta las áreas parciales en cada fase y el área total.

1λAUC = 19,51 mg·h/l ; 2λAUC = 70,75 mg·h/l ; ∞

0AUC = 90,30 mg·h/l

%66,21%1=λAUC , %34,78%

2=λAUC


18

Capítulo 11.

1. Sí. De acuerdo con la función de Bateman:

)( maxmaxmax

tktkelaad

ael eekkkVDFC ⋅⋅ −−⋅⋅= ; si disminuye el volumen de

distribución (Vd), el valor de Cmax aumenta.

2. Sí. Se utiliza la ecuación: 0

0 00t

t AUCAUCAUC += ∞∞ ;

0

0 00t

t AUCAUCAUC −= ∞∞ ; ∞0t

AUC = 45 – (-5) = 50 (mg/l).h.

A partir de la ecuación: ∞⋅=0

/ tp AUCDFCL ;

F = 1; CLp = 100/50 = 2,0 l/h

3. No. Los valores obtenidos para λ1 y λ2 administrado el fármaco por vía intravenosa,

son similares a los obtenidos cuando el fármaco se administra por vía oral con la forma

farmacéutica que lo contiene. Por consiguiente, el valor de la constante de velocidad de

absorción, es de, k01 = 1,116 h−1, valor superior al de λ2 . Este hecho pone de manifiesto

que no se presenta el fenómeno de flip flop.

4. No. Puede darse el caso que el comportamiento farmacocinético del fármaco sea

bicompartimental, debido a que se haya producido la reducción de una exponencial por

los motivos expuestos en el texto.

5. Sí, son negativos. El hecho de que todos los valores residuales sean negativos equivale

a considerar que se trata del proceso más rápido independientemente de que corresponda

al proceso de disposición rápido (λ1) o al proceso de absorción, (k01).


19

Capítulo 12

1.

a) La velocidad de infusión puede calcularse sin necesidad de considerar un modelo

farmacocinético concreto:

2070086,00 ××=⋅= ssp CCLk = 120,4 mg/h

b) Con un tiempo de infusión superior a 4 veces el valor de la semivida del fármaco, la

concentración plasmática alcanzada será superior al 94% de Css.

70086,0701693,02ln

2/1 ×××=

⋅=

p

d

CLV

t = 8,06 h

4 × 8,06 = 32,2 h.

Después de 33 horas de infusión, la concentración plasmática será superior a 18,8 mg/l

(0,94 × 20 mg/l). A las 40 horas del inicio de la infusión (5 × 8,06 h) la concentración

plasmática será de, aproximadamente, 19,4 mg/l (0,97 × 20 mg/l).

c) ssdbolus CVDarea

⋅= = 1 × 70 × 20 = 1400 mg. La concentración plasmática inicial será

superior a 20 mg/l.

d) 70170086,0

2 ××==λ

aread

p

VCL

= 0,086 h−1

4086,01

4,120

1 2

0201 ×−−

=⋅−−

=eTe

kk λ= 413,6 mg/h


20

Capítulo 13

1.

Fármaco

11 h·l0,25

l·h·molmol

0,4100Cl −

− =µ

µ= 111 h50,0

h0,21k −== l50

hh·l

5,00,25V 1

1== −

−

La fracción de fármaco excretada por la orina ( uf ), la constante de velocidad de

excreción urinaria

( 10k ) y la constante de velocidad de metabolización ( 12k ) son:

20,0molmol

0,1000,20

XA

kkf

0

U

11

10U =

µµ===

∞ 11

10 h10,0h50,0·20,0k −− ==

1101112 h40,0kkk −=−=

Metabolito

Debido a que todo el metabolito formado se excreta por la orina 2022 kk = , y podemos

calcular la constante de velocidad de eliminación del metabolito a partir de la diferencia

entre los tiempos medios del metabolito y del fármaco (ver cuadro 13.2, página 410):

h0,100,20,12k120

=−= 120 h10,0

h0,101k −==

La cantidad de fármaco que se metaboliza, igual a la cantidad total de metabolito

excretado por la orina, son 80,0 molµ ; el aclaramiento y el volumen aparente de

distribución del metabolito son:

11M h·l0,10

l·h·molmol

0,80,80Cl −

− =µ

µ= l0,100hh·l

10,00,10V 1

1

M == −

−

Las ecuaciones que determinan las concentraciones plasmáticas de fármaco y de

metabolito son (ver ecuaciones 13.34 y 13.35):


21

t50,0p e

50100c −= ( )t50,0t10,0

M ee10,050,0

40,010080c −− −

−=

La curva de excreción urinaria del fármaco es:

( )t50,0u e1

50,010,0100X −−=

2.

La diferencia de áreas relativas se define en la ecuación 13.63. Las áreas bajo la curva

de niveles plasmáticos tiempo para el fármaco y el metabolito, tas la administración IV y

oral son:

VkXAUC11

0IV = M2211

120

IVM Vk

1kkXAUC =

VkXFAUC11

0OR = M2222

120

ORM Vk

1kkXFAUC =

Es inmediato comprobar que

0kk

VV

kk

VV

22

12

M22

12

MR =−=Δ

3.

Para identificar la presencia del efecto de primer paso calcularemos la diferencia de

áreas relativas; obsérvese que si la farmacocinética es lineal, la dosis de fármaco

administrada por vía IV y por vía oral pueden diferir.

70,18,188,26

8,171,55

R =−=Δ

RΔ >1 y por lo tanto deducimos que el sinitrodilo sufre un efecto de primer paso.

La tasa de extracción hepática la calcularemos utilizando la ecuación 13.65; obsérvese

que hemos de corregir la dosis administrada por vía oral:

76,08,184/8,171ER =−≤


22

Es decir, si la fracción de dosis absorbida F = 1, la fracción de dosis metabolizada por

el efecto de primer paso es igual a 0,76.

La vida biológica media del fármaco es 23 minutos, netamente inferior a la observada

para el metabolito tras la administración del fármaco (80 minutos). Podemos concluir que

no es una vida media aparente.

La dosis de fármaco administrada por vía IV, 10,0 mg, equivale a 410·167,4 nmol; el

aclaramiento plasmático del fármaco es:

131

4h·ml10·216,2

ml·h·nmolnmol

8,1810·168,4Cl −

− ==

Debido a que la relación estequiométrica de la biotransformación es 1:1, la cantidad

de metabolito formado es igual a la cantidad de fármaco administrado siempre y cuando

expresemos la cantidad de substancia en unidades molares; por lo tanto, el aclaramiento

del metabolito es igual a:

131

4

M h·ml10·555,1ml·h·hmol

nmol8,2610·167,4Cl −

− ==

4.

a) La información suministrada por las dos primeras ecuaciones del problema no son

incompatibles con el modelo de cadena metabólica. No es posible calcular todos los

parámetros del modelo (ver ecuaciones 13.34 y 13.35) porque no conocemos el

aclaramiento plasmático del metabolito o en su defecto la fracción metabolizada de

fármaco.

b) La diferencia de áreas relativas es:

13,022,636,7

23,589,6

R =−=Δ

El fármaco no sufre efecto de primer paso.


23

Capítulo 14

1. En primer lugar se calcula la velocidad de excreción en cada intervalo de tiempo y se

representa ΔU/Δt frente a T (tiempo medio del intervalo considerado).

T (horas) ΔU/Δt (µg/h)

0,5 370

2 214,5

4 105

7 35

Tiempo (horas)

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Vel

ocid

ad d

e ex

crec

ión

urin

aria

(ug/

h)

10

100

1000

kel

a) Por regresión lineal de los valores log ΔU/Δt frente a T se obtiene ke=0,36 h−1

(pendiente de la recta) y a partir de ésta la semivida: 1,915 h.

b) C3h =

100mg

100Le−0.36h

−1*3h= 0,338mg / L

c) La ordenada en origen de la regresión lineal corresponde a DktU

u ⋅=⎥⎦⎤

⎢⎣⎡ΔΔ

0

, de

donde se calcula ku=4.44·10-3 h-1; puesto que ke=ku+km, se deduce que el fármaco se

elimina en un 98,9% por metabolismo.

d) Como el fármaco se elimina en un 98.9% por biotransformación, la semivida

apenas se ve afectada por la funcionalidad renal, en caso de anuria, ku=0 y t1/2=1,936 h, en

caso de funcionalidad renal reducida al 50%, ku=2.22·10−3 h−1 y t1/2=1,925 h


24

2. A partir de los datos se calcula el tiempo medio de cada intervalo de recogida de orina

(T), el cociente ΔU/Δt y la cantidad excretada en orina (U) y remanente en organismo

(U∞−U). Se considera U∞ la media aritmética de los dos últimos puntos de U.

T (horas) ΔU/Δt

(mg/h) U (mg) (U∞−U) (mg)

0,25 12,11 6,05 93.14

0,75 21,83 16,97 82,23

1,25 23,06 28,50 70,70

1,75 21,31 39,16 60.04

2,50 17,25 56,41 42,79

3,50 13,34 69,75 29,45

5,00 8,00 85,75 13,45

7,00 4,17 94,08 5,12

9,00 2,09 98,26

11,00 0,94 100,14

Se representa ΔU/Δt frente a T para obtener la curva distributiva:

Tiempo (horas)

0 2 4 6 8 10 12

Vel

ocid

ad d

e ex

crec

ión

(mg/

h)

0,1

1,0

10,0

100,0

ke

ka


25

Por regresión lineal de los 5 últimos valores log ΔU/Δt frente a T se obtiene ke. y

la ordenada en origen equivale aea

au

kkDfkk

oextrapoladtU

−⋅⋅⋅

=⎥⎦⎤

⎢⎣⎡ΔΔ 0

. A partir de este

valor se calcula la biodisponibilidad, f.

Por el método sigma-menos se calcula el valor de ka.

Una vez obtenidos estos valores se calcula U∞, e

u

kk

DfU ⋅=∞

ke (h−1)

ku (h−1)

0,35

0,21

ka (h−1) 1,37

f (%) 65

U∞ (mg) 98,97

Por otra parte, para construir la curva acumulativa se representa U frente a T.

Posteriormente U∞−U frente a T para el cálculo de ke.

Tiempo (horas)

0 2 4 6 8 10 12

Can

tidad

exc

reta

da/re

man

ente

(mg)

1

10

100

ka

ke

Por regresión lineal de los 4 últimos valores U∞−U frente a T se obtiene ke. y la

ordenada en origen E’0.


26

Por el método de los residuales, aplicado a los 3 primeros puntos, se calcula el

valor de ka y la ordenada en origen A’0

A partir de E’0 y A’0 se puede recalcular U∞ y estimar f.

ke (h−1)

ku (h−1)

0,48

0,29

ka (h−1) 1.49

A’0

E’0

60,95; U∞ (mg) calculado a partir de A’0 es de 128.24, f=85%

148,41 U∞ (mg) calculado a partir de E’0 es de 100.6, f=67%


27

Capítulo 15

1.

a) lmgeV

DCek

d

ss /22,2511

max =−

⋅= − τ

lmgeeV

DC e

e

kk

d

ss /24,011

min =⋅−

⋅= −−

ττ

b) 01,111 =

−= − τeke

R

c) El estado de equilibrio se alcanzaría con la primera dosis ya que no se

produce acumulación.

Se asume que el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio es 5 t1/2.

t1/2 = 0,8 h. 5t1/2 = 4 h

d) No.

2.

Tiempo Cp LnCp 0,25 24,26 3,19 0,50 23,54 3,16 1,00 22,17 3,10 2,00 19,67 2,98 3,00 17,44 2,86 4,00 15,47 2,74 5,00 13,72 2,62 6,00 12,17 2,50 7,00 10,79 2,38 8,00 9,57 2,26


28

a) ke = 0,12 h-1 Ln C0 = 3,21 C0 = 24,8 mg/l

dVDC =0 Vd = 20,2 l

lmgeV

DCek

d

ss /66,4811

max =−

⋅= − τ

lmge

eVDC e

e

kk

d

ss /53,1111

min =⋅−

⋅= −−

ττ

lmgVK

DCde

ss /78,25=⋅⋅

=τ

b) Se asume que el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio es 5 t1/2.

t1/2 = 5.78 h. 5 t1/2 = 29 h

c) 31,111 =

−= − τeke

R

d) ( ) ( ) hfk

n sse

55,1175,01lg12,0303,21lg303,2 −=−=−=− τ

y = −0,12x + 3,2189

R2 = 1


29

El 75% del estado de equilibrio se alcanzaría a las 11,55 h

3. La respuesta correcta es la b).

4. La respuesta correcta es la d).


30

Capítulo 16

1.

-‐ Cálculo del intervalo posológico

hLnCC

Lnk des

des

e

101020

0693,011

min,

max,max ===τ

El intervalo seleccionado será 8 horas (ver apartado 16.4.1)

-‐ Cálculo de la dosis de mantenimiento a partir de la ecuación de la

concentración media

ssde CVkτDF ⋅⋅=⋅

Considerando una biodisponibilidad del 100% para la

vía I.V. ⇒

mgLmgLhhCVkD ssde 166/15200693,08 1 =⋅⋅⋅=⋅⋅⋅= −τ

Redondeando a una posible dosis comercial, se recomendarían 150 mg de

dosis de mantenimiento. Puesto que la utilización de la ecuación de la

concentración media supone una aproximación sería conveniente comprobar en

las ecuaciones Cmax y Cmin que la dosis recomendada originaría concentraciones

terapéuticas (probable en este caso, dado que el fármaco presenta una semivida

larga: 10 horas)

-‐ Cálculo de la dosis de choque

mgLLmgVCD ddes 40020/20max, =⋅==∗


31

2. El valor de la concentración media en el estado de equilibrio estacionario

alcanzada tras la administración de un fármaco en forma de infusión continua está

condicionado por la velocidad de administración (K0) y por el aclaramiento plasmático

del fármaco (CLp). Véase apartado 16.3.

3. Puesto que, en cinéticas lineales, las concentraciones son directamente

proporcionales a las dosis administradas, si éstas se duplican también lo harán

las concentraciones.

4. Si se duplica el intervalo posológico manteniendo la dosis diaria administrada,

en el estado de equilibrio, la concentración media permanece inalterada, ya que

se mantiene la relación D/τ, mientras que se observará una gran disminución en

Cmin y prácticamente se duplicará Cmax.

5. Para un fármaco de índice terapéutico bajo y semivida de eliminación de

2 horas, la forma de administración recomendada es la perfusión intravenosa,

sin necesidad de administrar dosis de choque (véase cuadro 16.1).

6. Para un fármaco de índice terapéutico alto y semivida de eliminación muy

larga (30 h), se recomendaría la administración de una dosis diaria (lo que implica

τ < t1/2) y en caso de ser necesaria la administración de una dosis de choque, ésta sería,

al menos, el doble de la dosis de mantenimiento (véase cuadro 16.1).


32

Capítulo 17

1. La concentración más alta de NEQ a la que no se observa precipitado es la que se

obtiene al adicionar 5 µL de disolución de NEQ en DMSO a 100 µL de tampón. En esta

situación, la concentración de NEQ es 0,95 mM. Este dato se toma como valor

aproximado de solubilidad a efectos de cribado. Dado que el peso molecular es 450 Da,

esta concentración equivale a 0,43 g/L o 0,043%, inferior al 0,1%, por lo que es

previsible que haya que acudir a un recurso tecnológico adecuado para incrementar su

solubilidad en agua.

2. La superficie de comprimido expuesta es 0,636 cm2 y la pendiente de la recta que

resulta de representar la cantidad disuelta dividida por el área (mg/cm2) frente al tiempo

(min) es 0,79. Por lo tanto, la velocidad intrínseca de disolución es 0,79 mg/(cm2·min).

3. Para calcular el coeficiente de reparto se utiliza la expresión:

( ) ( ) 0,905,005,050,0

/ =−=−

=w

wiwo C

CCP

La lipofília intrínseca, logPo/w, es 0,95.


33

Capítulo 18 1. 2,67 horas

2.

Fármaco Dosis (mg) Solubilidad

Csmin

(mg/ml)a

An Do Dn

Digoxina 0,5 0,024 9,0 0,08 0,35 Griseofulvina 500,0 0,015 9,0 133,33 0,22

3.

Fármaco Dosis (mg)

Solubilidad Cs

min (mg/ml)a

Peff An Do Dn

Piroxicam 20 0,007 7,8·10−4 cm/s 7,02 11,43 0,10 Cimetidina 800 6 0,35·10−4 cm/s 0,32 0,53 86,40 Metoprolol 100 1000 2·10−4 cm/s 1,80 0,0004 14400 Furosemida 40 0,05 0,3·10−4 cm/s 0,27 3,20 0,72

Do >1 para el piroxicam. Es un fármaco de baja solubilidad. A partir de la figura

18.2 se estima una Fa = 0,12 (12%)

Do<1 para la cimetidina. Es un fármaco de alta solubilidad.

Fa= 1−exp(−2An)=0,473 (47,3%)


34

Capítulo 19

1. Si. Teniendo en cuenta que las condiciones sink indican que, en general, la cantidad de

medio empleado ha de ser 3 veces superior al requerido para formar una solución

saturada del fármaco (USP 32, 2009; BP 6.0. 2007); según sus solubilidades, la

concentración máxima a disolverse a los pH 6.8, 4.5 y 1.2 es de 150, 360 y 1200 mlg /µ ,

respectivamente. Como la dosis a disolverse es de 500 mg, el volumen de líquido

necesario para cumplir con las condiciones sink será para cada pH de 6000, 2500 y 750

ml, respectivamente. Como los vasos para la disolución son de 900 ml de capacidad, el

medio de disolución, que cumplirá las condiciones sink será el de pH 1.2.

2. Si. Al utilizar la siguiente ecuación: ( ) ddd kAAt //ln 00 ∞=

10 min355.0;200;98.224416.5log −

∞ ==== ddd kmgAmgantiA

( ) min33.0355.0/200/98.224ln =

3. Si. El número de parámetros utilizado en la ecuación de orden uno es de 3

( )0, tykA dd∞ y en la ecuación de Weibull, es de ( )20 ,, λyttA dd∞ .

4. No. La Eficiencia de disolución es un parámetro no modelístico y su cálculo se lleva a

cabo independientemente del modelo que sigue el fármaco en un proceso de velocidad de

disolución a partir de la formulación que lo contiene.


35

Capítulo 20

1. No. Las formas farmacéuticas de liberación retardada, se diseñan para fármacos cuya

molécula se altera en el medio ácido del estómago. Respecto a las formas farmacéuticas

convencionales sólo varía el periodo de latencia (t0), presentando los mismos valores para

Cmax y tmax estimado a partir de t0 y asumiendo la velocidad de absorción similar.

2. Sí. Se utilizan las siguientes ecuaciones:

F = 1/[1 + k2·tn/k1], y R/F = k2 tn /k1

F = 1/[1 + 0,1·500,6/0,2= 0,1605 (16%)

R = 1 – 0,1605 = 0,8395 (84%)

3.- Sí. El porcentaje de fármaco disuelto a cada tiempo preestablecido, está en función de

la pauta de dosificación (τ).


36

Capítulo 21

1. Aplicando la ecuación 21.11 se deduce que la biodisponibilidad absoluta de la solución

oral del fármaco es:

F =730 /10

425 / 5= 0,858 es decir un 85,8%

2. Por aplicación de la ecuación 21.15 se obtiene la biodisponibilidad relativa de las

cápsulas y de los comprimidos.

Para las cápsulas Frel = 650/750= 0.866 es decir 86,6%

Para los comprimidos Frel=725/750= 0.966 es decir 96,6%

La combinación de los valores de Cmax y de tmax evidencia que la velocidad de absorción

del fármaco formulado en cápsulas es inferior que cuando se formula en comprimidos. El

valor del Cmax del fármaco formulado en cápsulas es inferior al que se cabría esperar para

una biodisponibilidad del 86.6% (13 ng/ml). En cambio la disminución del Cmax

observado cuando el fármaco se formula en comprimidos es el que se esperaría de su

biodisponibilidad relativa (14,5 ng/ml) y el tmax es idéntico al de la solución oral por lo

que cabe esperar una velocidad de absorción similar a la de la solución y superior a la

observada con las cápsulas.

3. Aplicando la ecuación 21.26. La biodisponibilidad absoluta del fármaco sería:

iv

u

ev

u

DA

DA

F

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛

=∞

∞


37

F =

2

5

0,8

1

=0, 4

0,8= 0,5 es decir un 50%

4. La biodisponibilidad se determina por aplicación de la ecuación 21.9

F =Clp · AUC0

∞

D

F =10 · 400

5000= 0,8 es decir un 80%


38

Capítulo 22.

1. No es cierto. Para la realización del estudio de bioequivalencia únicamente es

preciso administrar la misma dosis de principio activo.

2. El diseño paralelo podría ser adecuado cuando la variabilidad interindividual es

menor que la intraindividual, cuando la semivida del fármaco es muy prolongada,

cuando el fármaco presenta toxicidad y cuando el coste de mayor número de

individuos es menor que el de un período de tratamiento adicional.

3. El cálculo del número mínimo de individuos para llevar a cabo del estudio de

bioequivalencia, después de realizar el estudio piloto, se obtiene por aplicación

directa de la ecuación 22.2.

N = 2 · 887,075/202 (1,96 + 0,84)2 + 0,5 · 1,962 = 36,69

Redondeando a un número par, el número mínimo de individuos es de 38.


39

Capítulo 23

1. La observación de los valores promedios de tAUC0 , ∞0AUC y de Cmax permiten

comprobar que la formulación problema es suprabioequivalente en comparación a la

formulación de referencia. De hecho la biodisponibilidad relativa determinada con las

áreas truncadas es de 1,3 (130/100) y con las áreas de desde cero a infinito es de 1,33

(140/105). También las relaciones de Cmax es de 1,3 (13/10). Luego en este caso no hace

falta el análisis estadístico y la determinación de los intervalos de confianza 90% ya que

la biodisponibilidad relativa determinada es superior al limite superior del intervalo de

confianza requerido para la bioequivalencia (1,2 para datos no logotransformados). La

recomendación en este caso sería la reformulación de la formulación problema.

2. El dictamen acerca de la bioequivalencia según la legislación Europea, se basa en la

determinación del intervalo de confianza 90% de la biodisponibilidad relativa empleando

los datos logotransformados. Para ello se aplica la ecuación

( ) ( ) ⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛±

− nVt

AUCAUCr

RP ee2

lnln,να

e4.890872−4.849701( )

·e±1.8119( )·

2·0.0062671

12 = e0.041171

·e±0.058559

La resolución de la última expresión permite obtener unos intervalos de confianza

de 0,98276 y de 1,10487 comprendidos entre el intervalo 0,8 y 1,25. La formulación

problema es pues bioequivalente a la formulación de referencia. El valor de t utilizado, es

el valor de la t de Student para un nivel 0,05 (ensayo unilateral) y para 10 grados de

libertad (n−2 = 12−2 = 10)


40

3.

a) El primer comentario que surge de la observación de los valores de AUC de la tabla, es

que, la diferencia entre tAUC0 y ∞0AUC pone en evidencia un valor de extrapolación

importante tanto para la formulación problema como para la formulación de referencia.

La extrapolación para la formulación problema es:

(145-105)/145 = 0,276, es decir, un 27,6% y, para la formulación de referencia es

(140−100)/140 = 0,286, es decir, de un 28,6%. En ambos casos superior al 20% aceptado.

La duración del muestreo puede haber sido corto o la sensibilidad de la técnica analítica

insuficiente.

b) Si atendemos al valor de la varianza residual 3200 se calcula el coeficiente de

variación mediante la expresión:

4.40100·1403200100·%

0

===∞referencia

r

AUCV

CV

Este valor de 40,4% indica que el fármaco es altamente variable y que en el

diseño del estudio definitivo de bioequivalencia se debe tener en cuanta para la

determinación del número de individuos a participar en el ensayo. Cabe la posibilidad de

considerar un diseño replicado dado la elevada variabilidad.

4.

a) La semivida del fármaco es de 5 horas, luego con una semana de blanqueo entre

administraciones sería más que suficiente (>10 semividas del fármaco), por consiguiente,

en este sentido sería factible considerar un diseño cruzado estándar 2×2.


41

b) Por otra parte, teniendo en cuenta los valores de variabilidad intraindividual (7,5%) y,

el valor aproximado de biodisponibilidad relativa (de 0,9 a 1,15), se necesitarían entre 8 y

12 individuos para poder evaluar la bioequivalencia con una potencia de cómo mínimo el

80%. Puesto que el mínimo número de individuos permitido es de 12, se incluirían 12

individuos, 6 asignados a la secuencia RP y los restantes a la secuencia PR.

tratado general de biofarmacia y farmacocinÉtica

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