Tratado general de Biofarmacia y Farmacocintica

Volumen ILADME. Anlisis farmacocintico.

Biodisponibilidad y bioequivalencia.

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Tratado general de Biofarmacia y Farmacocintica

Volumen ILADME. Anlisis farmacocintico.

Biodisponibilidad y bioequivalencia.

Jos Domnech BerrozpeJos Martnez Lanao

Concepcin Peraire Guitart (eds.)Profesor Titular de Universidad

Departamento de Arquitectura de computadores y automticaFacultad de Ciencias Fsicas. Universidad Complutense

Jos Domnech BerrozpeJos Martnez Lanao

Concepcin Peraire Guitart (eds.)

EDITORIAL SNTESIS, S. A.Vallehermoso, 34. 28015 Madrid

Telfono: 91 593 20 98http://www.sintesis.com

Depsito legal: M. 12.128-2013ISBN: 978-84-995895-2-7

ISBN obra completa: 978-84-995895-4-1

Impreso en Espaa - Printed in Spain

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de Editorial Sntesis, S. A.

RELACIN DE AUTORES ........................................................................................ 17

PRLOGO ................................................................................................................... 21

DEFINICIONES Y SIMBOLOGA ............................................................................ 25

PARTE IASPECTOS FISIOLGICOS APLICADOS A LA BIOFARMACIA

Y A LA FARMACOCINTICA

1. FUNDAMENTOS DE LA BIOFARMACIA Y LA FARMACOCINTICA ....... 351.1. Introduccin ................................................................................................ 351.2. Conceptos bsicos en biofarmacia .............................................................. 371.3. Conceptos bsicos en farmacocintica ....................................................... 411.4. Conclusiones ............................................................................................... 49Cuestiones y problemas ........................................................................................ 49

2. ABSORCIN DE FRMACOS .......................................................................... 512.1. Introduccin ................................................................................................ 512.2. Vas de administracin y acceso de los frmacos a la circulacin

sistmica ...................................................................................................... 522.2.1. Estructura y composicin de las membranas absorbentes ............... 522.2.2. Circulacin y procesos de reabsorcin de frmacos ........................ 542.2.3. Procesos de prdida durante la absorcin ........................................ 56

2.3. Mecanismos de absorcin y secrecin de los frmacos .............................. 582.3.1. Difusin por membrana lipoidea y por poros acuosos .................... 58

ndice

2.3.2. Mecanismos especializados de transporte ....................................... 632.3.3. Secrecin activa mediada por la glicoprotena P ............................. 672.3.4. Otros mecanismos de absorcin ...................................................... 68

2.4. Prediccin de la absorcin en el desarrollo de frmacos ............................ 692.4.1. Teora del pH-reparto y su cuantificacin ......................................... 702.4.2. Teoras compartimentales y modelos biofsicos de absorcin

gastrointestinal .................................................................................. 71Cuestiones y problemas ........................................................................................ 75

3. DISTRIBUCIN DE FRMACOS EN EL ORGANISMO ................................ 773.1. Introduccin ................................................................................................ 773.2. Definicin y conceptos fisiolgicos relacionados ...................................... 77

3.2.1. Fluidos y espacios acuosos corporales ............................................ 783.2.2. Volumen de distribucin aparente .................................................... 79

3.3. Velocidad y grado de distribucin tisular: factores condicionantes ............ 803.3.1. Factores tistulares ............................................................................. 803.3.2. Grado de vascularizacin del tejido ................................................. 803.3.3. Afinidad por estructuras tisulares: coeficiente de reparto ............... 833.3.4. Permeabilidad de las membranas ..................................................... 84

3.4. Unin a protenas plasmticas .................................................................... 853.4.1. Tipos de protenas plasmticas ......................................................... 863.4.2. Cintica de la unin a protenas ....................................................... 883.4.3. Mtodos de cuantificacin del grado de unin ................................ 97

3.5. Espacios corporales especiales desde el punto de vista de distribucin ..... 1013.5.1. Sistema Nervioso Central (SNC) ..................................................... 1013.5.2. Barrera placentaria ........................................................................... 102

3.6. Factores fisiopatolgicos que modifican la distribucin ............................ 1033.6.1. Factores fisiolgicos ........................................................................ 1033.6.2. Factores patolgicos ......................................................................... 106

Cuestiones y problemas ........................................................................................ 109

4. METABOLISMO DE FRMACOS .................................................................... 1114.1. Introduccin ................................................................................................ 1114.2. Concepto y caractersticas generales .......................................................... 112

4.2.1. Importancia farmacocintica y farmacodinmica ............................ 1134.2.2. Tipos de metabolitos ........................................................................ 1144.2.3. Metabolismo de capacidad limitada ................................................. 115

4.3. Metabolismo heptico ................................................................................. 1164.3.1. Fisiologa del hgado ........................................................................ 1164.3.2. Tipos de reacciones metablicas ...................................................... 1174.3.3. Sistema CYP-450 ............................................................................. 1194.3.4. Reacciones de conjugacin .............................................................. 123

4.4. Metabolismo extraheptico ......................................................................... 125

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I6

4.5. Metabolismo presistmico .......................................................................... 1284.5.1. Concepto y tipos .............................................................................. 1284.5.2. Significacin clnica del efecto de primer paso ............................... 130

4.6. Factores que afectan al metabolismo .......................................................... 1334.6.1. Factores genticos ............................................................................ 1334.6.2. Factores fisiolgicos o endgenos ................................................... 1394.6.3. Factores ambientales o externos ....................................................... 1404.6.4. Induccin del metabolismo .............................................................. 1414.6.5. Inhibicin del metabolismo ............................................................. 143

4.7. Mtodos de estudio ..................................................................................... 1464.7.1. Estudios in vitro ............................................................................... 1474.7.2. Estudios in vivo ................................................................................ 1544.7.3. Sustratos para evaluar la actividad in vivo ....................................... 155

Cuestiones y problemas ........................................................................................ 156

5. EXCRECIN DE FRMACOS ........................................................................... 1595.1. Introduccin ................................................................................................ 1595.2. Excrecin renal ........................................................................................... 160

5.2.1. Anatomofisiologa del rin ............................................................ 1605.2.2. Mecanismos de excrecin renal ....................................................... 1605.2.3. Influencia de los mecanismos de excrecin en el aclaramiento

renal ................................................................................................. 1675.2.4. Factores fisiopatolgicos que modifican la excrecin renal ............ 167

5.3. Excrecin biliar ............................................................................................ 1765.3.1. Anatomofisiologa del hgado .......................................................... 1765.3.2. Mecanismos de excrecin biliar ....................................................... 1765.3.3. Factores que influyen en la excrecin biliar ..................................... 1775.3.4. Ciclo enteroheptico ........................................................................ 178

5.4. Excrecin salival ......................................................................................... 1805.5. Excrecin pulmonar .................................................................................... 1815.6. Excrecin lctea o mamaria ........................................................................ 1815.7. Otras vas secundarias de excrecin ........................................................... 1825.8. Implicaciones teraputicas de los procesos de excrecin ........................... 183

5.8.1. Farmacolgicas ................................................................................ 1835.8.2. Toxicolgicas ................................................................................... 1835.8.3. Farmacocinticas .............................................................................. 184

Cuestiones y problemas ........................................................................................ 185

6. ACLARAMIENTO ............................................................................................... 1876.1. Introduccin ................................................................................................ 1876.2. Concepto ..................................................................................................... 1886.3. Tipos de aclaramiento ................................................................................. 189

7NDICE

6.3.1. Aclaramiento heptico ..................................................................... 1906.3.2. Aclaramiento renal ........................................................................... 1986.3.3. Aclaramiento pulmonar ................................................................... 204

6.4. Estimacin del aclaramiento ....................................................................... 2046.4.1. Aclaramiento total ............................................................................ 2046.4.2. Aclaramientos parciales ................................................................... 205

6.5. Aclaramiento como parmetro farmacocintico ......................................... 209Cuestiones y problemas ........................................................................................ 210

PARTE IIANLISIS FARMACOCINTICO. DOSIS NICAS

7. ADMINISTRACIN DE BOLUS INTRAVENOSO: MODELO INDEPENDIENTE... 2157.1. Introduccin ................................................................................................. 215

7.1.1. Inconvenientes del tratamiento cintico compartimental................ 2167.1.2. Filosofa del tratamiento farmacocintico no compartimental ....... 216

7.2. Administracin de bolus intravenoso........................................................... 2177.2.1. Clculo de la pendiente de la fase monoexponencial terminal

de la curva de niveles plasmticos .................................................. 2187.2.2. Semivida biolgica.......................................................................... 2197.2.3. rea bajo la curva de niveles plasmticos ...................................... 2197.2.4. Concepto de tiempo medio de residencia (MRT)............................ 2237.2.5. Los momentos estadsticos aplicados a la farmacocintica ............ 2277.2.6. Clculo del tiempo medio de residencia ........................................ 2297.2.7. Volumen de distribucin y aclaramiento plasmtico ...................... 2317.2.8. Clculo del volumen de distribucin en estado de equilibrio

estacionario ..................................................................................... 2327.2.9. Relacin entre el tiempo medio de residencia y los parmetros

farmacocinticos compartimentales ............................................... 2347.2.10. Diferencias conceptuales entre semivida de eliminacin (t1/2)

y tiempo medio de residencia (MRT) ............................................. 235Cuestiones y problemas ........................................................................................ 235

8. ADMINISTRACIN EXTRAVASAL: MODELO INDEPENDIENTE .............. 2378.1. Constante de velocidad de eliminacin y semivida biolgica .................... 2378.2. rea bajo la curva de niveles plasmticos .................................................. 2408.3. Volumen de distribucin y aclaramiento plasmtico .................................. 2418.4. Valores de Cmax y tmax .................................................................................. 2428.5. Tiempo medio de residencia extravasal (MRTe.v. ) ....................................... 2448.6. Relacin entre el tiempo medio de residencia y los parmetros

farmacocinticos compartimentales ............................................................ 245

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I8

8.7. Diferencias conceptuales entre el tiempo medio de residencia en el lugar de absorcin (MAT) y Cmax y tmax ................................................................ 246

Cuestiones y problemas ........................................................................................ 246

9. ADMINISTRACIN POR INFUSIN INTRAVENOSA CONTINUA:MODELO INDEPENDIENTE ............................................................................. 2479.1. Introduccin ................................................................................................ 2479.2. Curva de nivel plasmtico ........................................................................... 248

9.2.1. Fase de infusin ............................................................................... 2489.2.2. Fase post-infusin: cada de niveles plasmticos ............................. 252

9.3. Clculo de parmetros farmacocinticos .................................................... 2559.3.1. Aclaramiento plasmtico .................................................................. 2559.3.2. Semivida de eliminacin .................................................................. 2569.3.3. Tiempo medio de residencia ............................................................ 2579.3.4. Volumen de distribucin .................................................................. 258

9.4. Obtencin de la concentracin en estado de equilibrio estacionario .......... 258Cuestiones y problemas ........................................................................................ 261

10. ANLISIS FARMACOCINTICO COMPARTIMENTAL. ADMINISTRACIN POR BOLUS INTRAVENOSO ........................................ 26310.1. Introduccin ................................................................................................. 26310.2. Modelo monocompartimental...................................................................... 264

10.2.1. Esquema, expresin matemtica y representacin grfica ............. 26410.2.2. Constante de velocidad de eliminacin (ke ) ................................... 26610.2.3. Semivida biolgica de eliminacin (t1/2 ) ........................................ 26810.2.4. Volumen de distribucin (Vd ) ......................................................... 26910.2.5. rea bajo la curva de niveles plasmticos frente al tiempo (AUC)..... 27110.2.6. Aclaramiento plasmtico (CLp ) ...................................................... 27410.2.7. Relaciones entre aclaramiento plasmtico, rea bajo la curva

de niveles plasmticos y volumen de distribucin.......................... 27510.2.8. Influencia de la dosis, de la semivida biolgica, del volumen

de distribucin y del aclaramiento plasmtico en el perfil de las curvas de niveles plasmticos frente al tiempo ........................ 276

10.3. Modelo bicompartimental............................................................................ 27810.3.1. Esquema, expresin matemtica y representacin grfica ............. 28010.3.2. Estimacin de las constantes de velocidad de disposicin

por el mtodo de los residuales....................................................... 28410.3.3. Clculo de las microconstantes....................................................... 28610.3.4. rea bajo la curva de niveles plasmticos frente al tiempo (AUC ) ... 28610.3.5. Semivida biolgica de eliminacin ................................................. 28810.3.6. Volmenes de distribucin.............................................................. 28810.3.7. Aclaramiento plasmtico ................................................................ 292

9NDICE

10.3.8. Cantidad de frmaco en organismo................................................. 29310.3.9. Parametrizacin del modelo bicompartimental con parmetros

fisiolgicos ..................................................................................... 294Cuestiones y problemas ........................................................................................ 295

11. ADMINISTRACIN EXTRAVASAL: APROXIMACIN COMPARTIMENTAL ........................................................... 29711.1. Introduccin ................................................................................................ 29711.2. Modelo monocompartimental ..................................................................... 299

11.2.1. Modelo monocompartimental. Morfologa y significacin de las curvas de niveles plasmticos ............................................ 301

11.2.2. Perodo de latencia ....................................................................... 30211.2.3. rea bajo la curva de niveles plasmticos ................................... 30411.2.4. Clculo de las reas bajo la curva de niveles plasmticos

en funcin del tiempo .................................................................. 30511.2.5. Clculo de Cmax y tmax .................................................................. 30811.2.6. Estimacin de la constante de velocidad de absorcin ................ 31011.2.7. Funcin de Bateman .................................................................... 32311.2.8. Consideraciones acerca del proceso de absorcin ....................... 32511.2.9. Fenmeno flip-flop ....................................................................... 32611.2.10. Estimacin de las cantidades de frmaco en organismo .............. 32811.2.11. Efecto de los cambios en los parmetros de absorcin, volumen

de distribucin, aclaramiento plasmtico y biodisponibilidad ..... 33111.3. Modelo bicompartimental ........................................................................... 334

11.3.1. Morfologa de las curvas de niveles plasmticos ......................... 33811.3.2. Clculo de Cmax y tmax .................................................................. 34111.3.3. Perodo de latencia ....................................................................... 34311.3.4. rea bajo la curva de niveles plasmticos ................................... 34411.3.5. Estimacin de la constante de velocidad de absorcin

por el mtodo de los residuales..................................................... 34711.3.6. Clculo de la constante de velocidad de absorcin conocidos

los parmetros farmacocinticos estimados por va intravenosa (mtodo de Loo y Riegelman) ..................................................... 351

11.3.7. Clculo del perodo de latencia .................................................... 36011.3.8. Curvas de cantidad de frmaco en organismo

y en los lugares de absorcin ....................................................... 362Cuestiones y problemas ........................................................................................ 365

12. ADMINISTRACIN POR INFUSIN INTRAVENOSA CONTINUA:APROXIMACIN COMPARTIMENTAL ........................................................... 36712.1. Introduccin ................................................................................................ 36712.2. Modelo monocompartimental ..................................................................... 367

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I10

12.2.1. Fase de infusin ............................................................................. 36812.2.2. Fase post-infusin .......................................................................... 36912.2.3. Clculo de parmetros farmacocinticos ....................................... 37212.2.4. Obtencin de la concentracin en estado

de equilibrio estacionario ............................................................... 37412.3. Modelo bicompartimental ........................................................................... 376

12.3.1. Fase de infusin ............................................................................. 37712.3.2. Fase post-infusin .......................................................................... 37812.3.3. Clculo de parmetros farmacocinticos ....................................... 38112.3.4. Obtencin de la concentracin en estado de equilibrio estacionario ... 385

Cuestiones y problemas ........................................................................................ 387

13. ANLISIS FARMACOCINTICO DE LOS METABOLITOS .......................... 38913.1. Introduccin ................................................................................................. 389

13.1.1. Convenciones y smbolos utilizados .............................................. 39113.2. Modelos farmacocinticos ms comunes ..................................................... 391

13.2.1. Cadena metablica ......................................................................... 39113.2.2. Efecto de primer paso .................................................................... 39313.2.3. Ciclo enteroheptico ...................................................................... 394

13.3. Conceptos generales ..................................................................................... 39613.3.1. Compartimiento ............................................................................. 39613.3.2. Momentos estadsticos ................................................................... 40013.3.3. Tiempo medio de trnsito y tiempo medio de residencia ............... 40113.3.4. Matriz de tiempos medios de residencia y sistemas

en estado estacionario .................................................................... 40313.3.5. Tiempos medios no corregidos ...................................................... 407

13.4. Cadenas metablicas ................................................................................... 40813.4.1. Semividas biolgicas medias ......................................................... 40913.4.2. Fracciones metabolizadas .............................................................. 40913.4.3. Fracciones excretadas por la orina ................................................. 41013.4.4. Interpretacin de las curvas de niveles plasmticos-tiempo .......... 41013.4.5. Anlisis grfico de las curvas de niveles plasmticos-tiempo ....... 412

13.5. Efecto de primer paso heptico ................................................................... 41213.5.1. Administracin intravenosa (i.v.) tipo bolus .................................. 41413.5.2. Administracin oral ........................................................................ 41713.5.3. Tasa de extraccin heptica ............................................................ 41813.5.4. Anlisis de los momentos .............................................................. 41913.5.5. Aclaramiento plasmtico y tasa de extraccin ............................... 42013.5.6. Tiempos medios de residencia en el sistema y estado estacionario ... 42113.5.7. Anlisis de las curvas de niveles plasmticos-tiempo .................... 422

13.6. Conclusin .................................................................................................. 42213.7. Consideraciones matemticas ..................................................................... 423

13.7.1. Conceptos bsicos de lgebra lineal .............................................. 423

11NDICE

13.7.2. Resolucin de un modelo farmacocintico con lgebracomputacional ................................................................................. 424

Cuestiones y problemas ........................................................................................ 426

14. CINTICA DE LA EXCRECIN URINARIA DE FRMACOS ...................... 42914.1. Introduccin: mecanismos de excrecin renal ............................................ 42914.2. Curvas de excrecin urinaria distributivas o directas ................................. 431

14.2.1. Velocidad de excrecin .................................................................. 43114.2.2. Construccin de las curvas distributivas ........................................ 43414.2.3. Significacin farmacocintica ....................................................... 43414.2.4. Ecuaciones y su representacin grfica ......................................... 434

14.3. Curvas acumulativas de excrecin urinaria ................................................. 43914.3.1. Construccin de curvas acumulativas ............................................ 44014.3.2. Ecuaciones y su representacin grfica ......................................... 44014.3.3. Clculo de los valores asintticos U

............................................. 44614.4. Alcance y limitaciones de las curvas de excrecin urinaria ....................... 447Cuestiones y problemas ........................................................................................ 448

PARTE IIIANLISIS FARMACOCINTICO. DOSIS MLTIPLES

15. CINTICA DE LAS DOSIS MLTIPLES .......................................................... 45315.1. Introduccin ................................................................................................ 45315.2. Modelo monocompartimental ..................................................................... 454

15.2.1. Administracin intravenosa (i.v.) tipo bolus .................................. 45415.2.2. Perfusin intravenosa (incorporacin de orden cero) .................... 46315.2.3. Administracin extravascular con absorcin de primer orden ....... 464

15.3. Modelo bicompartimental ........................................................................... 46715.3.1. Administracin intravenosa (i.v.) tipo bolus .................................. 46715.3.2. Perfusin intravenosa (incorporacin de orden cero) .................... 47115.3.3. Administracin extravascular con absorcin de primer orden ....... 472

Cuestiones y problemas ........................................................................................ 474

16. REGMENES DE DOSIFICACIN .................................................................... 47716.1. Introduccin ................................................................................................ 47716.2. Conceptos .................................................................................................... 47816.3. Administracin continua: infusin intravenosa .......................................... 47816.4. Administracin intermitente ....................................................................... 479

16.4.1. Seleccin del intervalo de dosificacin ......................................... 47916.4.2. Seleccin de la dosis de mantenimiento ........................................ 481

16.5. Utilizacin de la concentracin media ........................................................ 48116.6. Clculo de la dosis de choque ..................................................................... 482

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I12

16.7. Formulaciones de liberacin retardada ....................................................... 48516.8. Administracin de frmacos en regmenes de dosis mltiples

irregulares ................................................................................................... 485Cuestiones y problemas ........................................................................................ 488

PARTE IVLIBERACIN DE FRMACOS

17. CRIBADO BIOFARMACUTICO EN EL DESCUBRIMIENTO DE FRMACOS Y ESTUDIOS DE PREFORMULACIN ............................... 49117.1. Introduccin ................................................................................................ 49117.2. El cribado fisicoqumico y biofarmacutico en la etapa

de descubrimiento de frmacos ................................................................... 49417.2.1. Proceso de cribado: justificacin y objetivos ................................ 49417.2.2. Cribado fisicoqumico, biofarmacutico

y toxicolgico (ADMET) ............................................................... 49617.2.3. Integracin de resultados ............................................................... 504

17.3. Preformulacin ............................................................................................. 50617.3.1. Objetivos y etapas .......................................................................... 50617.3.2. Caracterizacin del frmaco en estado slido ................................ 50717.3.3. Caracterizacin del frmaco en disolucin .................................... 51417.3.4. Estudios de estabilidad ................................................................... 51717.3.5. Compatibilidad con excipientes ..................................................... 51917.3.6. Perfil ADMET ................................................................................ 521

Cuestiones y problemas ........................................................................................ 523

18. CLASIFICACIN BIOFARMACUTICA DE FRMACOS ............................ 52518.1. El sistema de clasificacin biofarmacutica ............................................... 525

18.1.1. Definicin de las magnitudes adimensionales An, Dn y Do ............ 52818.2. Clases del sistema de clasificacin biofarmacutica (BCS)

e implicaciones farmacuticas .................................................................... 53218.3. Clasificacin de permeabilidad: aproximaciones experimentales .............. 536

18.3.1. Estudios farmacocinticos en el hombre ....................................... 53718.3.2. Mtodos de permeabilidad intestinal ............................................. 53718.3.3. Validez de los resultados ................................................................ 541

18.4. Clasificacin de solubilidad, determinacin experimental ......................... 54318.5. Solicitudes de bioexencin: bioequivalencia in vitro .................................. 54318.6. Extensiones y aplicaciones futuras del BCS ............................................... 544Cuestiones y problemas ........................................................................................ 546

13NDICE

19. FORMAS FARMACUTICAS DE LIBERACIN RPIDA ............................. 54919.1. Introduccin ................................................................................................ 54919.2. Velocidad de disolucin in vitro: objetivos y metodologa ......................... 55319.3. Cintica de la disolucin: parametrizacin de las curvas ........................... 55619.4. Formas farmacuticas de liberacion rpida ................................................. 557

19.4.1. Parmetros puntuales empricos .................................................... 55919.4.2. Parmetros funcionales .................................................................. 55919.4.3. Parmetros no funcionales: modelo independiente de la cintica

del proceso ..................................................................................... 56719.4.4. Parmetros modelo independientes para la comparacin

de perfiles de disolucin ................................................................ 57119.5. Tratamiento de los datos experimentales .................................................... 572

19.5.1. Estudio de la cintica de velocidad de disolucin con la que se ha desarrollado el proceso ........................................ 573

19.6. Estudio estadstico comparativo de los datos en los ensayos de disolucin .... 574Cuestiones y problemas ............................................................................................... 575

20. FORMAS FARMACUTICAS DE LIBERACIN MODIFICADA .................. 57720.1. Introduccin ................................................................................................ 57720.2. Terminologa ............................................................................................... 57920.3. Ventajas e inconvenientes de los sistemas orales de liberacin modificada ... 581

20.3.1. Ventajas .......................................................................................... 58120.3.2. Inconvenientes ............................................................................... 582

20.4. Consideraciones en el diseo de sistemas orales de liberacin modificada ... 58620.5. Estudios de velocidad de liberacin/disolucin de sistemas

de liberacin modificada ............................................................................ 58820.5.1. Metodologa para el estudio de la velocidad

de liberacin/disolucin ................................................................. 58820.5.2. Mecanismos de liberacin y modelos de ajustado ......................... 59020.5.3. Parmetros amodelsticos ............................................................... 59820.5.4. Tratamiento de los datos experimentales y estudio estadstico ...... 601

20.6. Concepto y clculo de los coeficientes de difusin early time (DE )y late time (DL ) ........................................................................................... 60320.6.1. Concepto ........................................................................................ 60320.6.2. Clculo ........................................................................................... 604

Cuestiones y problemas ........................................................................................ 606

21. BIODISPONIBILIDAD ........................................................................................ 60721.1. Introduccin ................................................................................................ 60721.2. Concepto y relevancia de los estudios de biodisponibilidad ....................... 60721.3. Objetivos de los estudios de biodisponibilidad ........................................... 60821.4. Principales parmetros farmacocinticos utilizados en los estudios

de biodisponibilidad .................................................................................... 609

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I14

21.4.1. Parmetros farmacocinticos tras la administracin de dosis nicas ............................................................................... 610

21.4.2. Parmetros farmacocinticos tras la administracin de dosis mltiples ........................................................................... 610

21.5. Factores que influyen en la biodisponibilidad ............................................ 61221.6. Determinacin de la biodisponibilidad ....................................................... 613

21.6.1. Determinacin de la biodisponibilidad en magnitud ..................... 61421.6.2. Correccin de la biodisponibilidad en el caso de la existencia de

diferencias aleatorias en el aclaramiento plasmtico del frmaco entre las dos administraciones ....................................................... 617

21.6.3. Determinacin de la biodisponibilidad a partir de dosis mltiples .. 61821.6.4. Determinacin de la biodisponibilidad a partir de datos

de excrecin urinaria ...................................................................... 62021.6.5. Determinacin de la biodisponibilidad en aquellos casos

en los que el comportamiento farmacocintico es no lineal .......... 62321.6.6. Determinacin de la biodisponibilidad en presencia

de un ciclo enteroheptico ............................................................. 62521.6.7. Determinacin de la biodisponibilidad en velocidad ..................... 625

Cuestiones y problemas ........................................................................................ 627

22. ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA: METODOLOGA .................................. 62922.1. Introduccin ................................................................................................ 62922.2 Definiciones ................................................................................................ 63122.3. Circunstancias que obligan a la realizacin de estudios

de bioequivalencia ....................................................................................... 63222.3.1. Medicamentos que contienen principios activos nuevos ............... 63322.3.2. Medicamentos que contienen principios activos aprobados .......... 633

22.4. Exenciones basadas en el sistema de clasificacin biofarmacutica (SCB) ... 63522.4.1. Requisitos que se deben cumplir para obviar la realizacin

de estudios de bioequivalencia ....................................................... 63622.4.2. Caractersticas relacionadas con el principio activo ...................... 63622.4.3. Caractersticas relacionadas con la forma de dosificacin ............ 637

22.5. Diseo, realizacin y evaluacin de los estudios de bioequivalencia ......... 63822.5.1. Diseo del estudio .......................................................................... 63822.5.2. Tamao muestral y potencia estadstica ......................................... 64822.5.3. Medicamento de referencia y medicamento de ensayo .................. 65722.5.4. Individuos participantes en el estudio ............................................ 659

Cuestiones y problemas ........................................................................................ 660

23. ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA: REALIZACIN DEL ESTUDIO .......... 66123.1. Introduccin ................................................................................................. 66123.2. Caractersticas a investigar .......................................................................... 663

15NDICE

23.3. Dosis a evaluar para medicamentos que presentan distintas dosis del mismo frmaco ...................................................................................... 665

23.4. Determinacin analtica .............................................................................. 66723.5. Evaluacin de los estudios de bioequivalencia ........................................... 66823.6. Frmacos con estrecho margen teraputico ................................................ 68123.7. Frmacos de alta variabilidad ..................................................................... 68123.8. Presentacin de los resultados y preparacin del informe final

del estudio de bioequivalencia .................................................................... 68223.9. Directrices relacionadas con los estudios de bioequivalencia .................... 683Cuestiones y problemas ........................................................................................ 683

BIBLIOGRAFA ......................................................................................................... 687

NDICE DE TRMINOS ............................................................................................ 695

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I16

EDITORES:

Domnech Berrozpe, JosCatedrtico en la Facultad de Farma-cia de la Universidad de Barcelona.

Martnez-Lanao, JosCatedrtico del Departamento de Far-macia y Tecnologa Farmacutica enla Facultad de Farmacia de la Univer-sidad de Salamanca.

Peraire Guitart, ConcepcinProfesora Titular del Departamento deFarmacia y Tecnologa Farmacuticaen la Unidad de Biofarmacia y Farma-cocintica de la Universidad de Barce-lona.

COLABORADORES:

Alonso Gonzlez, Ana CeliaProfesora Titular del Departamentode Farmacia y Tecnologa Farmacuti-ca en la Facultad de Farmacia de laUniversidad de Salamanca.

lvarez Lorenzo, Carmen IsabelProfesora Titular del Departamento deFarmacia y Tecnologa Farmacuticaen la Facultad de Farmacia de la Uni-versidad de Santiago de Compostela.

Bermejo Sanz, Mara del ValCatedrtica del Departamento deIngeniera (rea de Farmacia y Tec-nologa Farmacutica) en la Universi-dad Miguel Hernndez de Elche.

Calpena Campmany, Ana CristinaProfesora Titular del Departamentode Farmacia y Tecnologa Farmacuti-ca en la Unidad de Biofarmacia y Far-macocintica de la Universidad deBarcelona.

Casab Als, Vicente G.Catedrtico del Departamento de Far-macia y Tecnologa Farmacutica enla Facultad de Farmacia de la Univer-sidad de Valencia.

Cendrs Carreras, Jos M.Profesor Asociado del Departamentode Farmacia y Tecnologa Farmacu-

Relacin de autores

tica en la Unidad de Biofarmacia yFarmacocintica de la Universidadde Barcelona.

Colino Gandarillas, Clara IsabelProfesora Titular del Departamentode Farmacia y Tecnologa Farmacu-tica en la Facultad de Farmacia de laUniversidad de Salamanca.

Colom Codina, HelenaProfesora Titular del Departamentode Farmacia y Tecnologa Farmacu-tica en la Unidad de Biofarmacia yFarmacocintica de la Universidadde Barcelona.

Concheiro Nine, ngelCatedrtico del Departamento deFarmacia y Tecnologa Farmacuticaen la Facultad de Farmacia de la Uni-versidad de Santiago de Compostela.

Dez Martn, IgnacioProfesor Asociado del Departamentode Farmacia y Tecnologa Farmacu-tica en la Unidad de Biofarmacia yFarmacocintica de la Universidadde Barcelona.

Escribano Ferrer, ElviraProfesora Titular del Departamentode Farmacia y Tecnologa Farmacu-tica en la Unidad de Biofarmacia yFarmacocintica de la Universidadde Barcelona.

Fernndez de Gatta Garca, M. del MarProfesora Titular del Departamento deFarmacia y Tecnologa Farmacuticaen la Facultad de Farmacia de la Uni-versidad de Salamanca.

Garrigues Pelufo, Teresa M.Catedrtica del Departamento de Far-macia y Tecnologa Farmacutica enla Facultad de Farmacia de la Univer-sidad de Valencia.

Gonzlez Alonso, IsabelProfesora Titular y colaboradora delDepartamento de Farmacia y Tecnolo-ga Farmacutica en la Universidad deSalamanca.

Gonzlez Lpez, FranciscoProfesor Titular del Departamento deFarmacia y Tecnologa Farmacuticaen la Facultad de Farmacia de la Uni-versidad de Salamanca.

Lauroba Viladrosa, JacintoProfesor Titular del Departamento deFarmacia y Tecnologa Farmacuticaen la Unidad de Biofarmacia y Far-macocintica de la Universidad deBarcelona.

Llabrs Martnez, Matas Catedrtico del Departamento deIngeniera Qumica y Tecnologa Far-macutica en la Facultad de Farmaciade la Universidad de La Laguna.

Martn Villodre, AdelaCatedrtica Honoraria del Departa-mento de Farmacia y Tecnologa Far-macutica en la Facultad de Farmaciade la Universidad de Valencia.

Merino Sanjun, MatildeCatedrtica del Departamento de Far-macia y Tecnologa Farmacutica enla Facultad de Farmacia de la Univer-sidad de Valencia.

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA. VOLUMEN I18

Merino Sanjun, VirginiaProfesora Titular del Departamento deFarmacia y Tecnologa Farmacuticaen la Facultad de Farmacia de la Uni-versidad de Valencia.

Nacher Alonso, AmparoProfesora Titular del Departamento deFarmacia y Tecnologa Farmacuticaen la Facultad de Farmacia de la Uni-versidad de Valencia.

Obach Vidal, RosendoExcedencia de profesor Titular en laFacultad de Farmacia de la Universi-dad de Barcelona.

Peris Ribera, Jos EstebanProfesor Titular del Departamento deFarmacia y Tecnologa Farmacuticaen la Facultad de Farmacia de la Uni-versidad de Valencia.

Snchez Navarro, AmparoCatedrtica del Departamento de Far-macia y Tecnologa Farmacutica enla Facultad de Farmacia de la Univer-sidad de Salamanca.

Santos Buelga, DoloresProfesora Titular del Departamento deFarmacia y Tecnologa Farmacuticaen la Facultad de Farmacia de la Uni-versidad de Salamanca.

Santovea Estvez, Ana M.Profesora Titular del Departamento deIngeniera Qumica y Tecnologa Far-macutica en la Facultad de Farmaciade la Universidad de La Laguna.

Torres Molina, FranciscaProfesora Titular del Departamento deFarmacia y Tecnologa Farmacuticaen la Facultad de Farmacia de la Uni-versidad de Valencia.

19RELACIN DE AUTORES