1 clase biofarmacia
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5/20/2018 1 Clase Biofarmacia
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PRINCIPIOS
BIOFARMACUTICOS DELOS MEDICAMENTOSSLIDOSCurso de Farmacotcnia IOscar Flrez A.2014
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BIOFARMACIA
Relaciona las propiedades
fisicoqumicas y el medio invi t ro de un principio activo ode un preparado farmacuticocomparados con la actividadin vivo.
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BIOFARMACIA
estudia los distintos factores(hbito y estructura cristalina,tamao de las partculas, naturalezade los excipientes, procedimientos
de fabricacin) que influyen en laabsorcinde los medicamentos enel organismo.
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Formas de dosificacinTabletsCapsules
Liquid oralInjectionsTopicalsEye preparationsSupositories and ovules
Aerosols (inhalation)Others
Frecuency (%)45.013.0
16.015.03.01.83.31.20.3
72%
18%
7%
1%
2%TABLETAS
CAPSULAS
ENTERICAS
L. SOST.
POLVOS
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BIODISPONIBILIDAD
Medida indirecta de los efectos
teraputicos
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DISOLUCIN
ABSORCIN
BIODISPONIBILIDAD
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Permeabilidad
Medicamentos slidos
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Clase 1
Alta Permeabilidad
Alta Solubilidad
Clase 3
Baja PermeabilidadAlta Solubilidad
Clase 2
Alta Permeabilidad
Baja Solubilidad
Clase 4
Baja PermeabilidadBaja Solubilidad
Sistema de ClasificacinBiofarmacutica (SCB)
Permeabi l idadabsorcin
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Preguntas?
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DISOLUCIN
?
SOLUBILIDAD?
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in v i t ro screening assays, becausepoor solubility leads to problems withreproducibility and unreliable results.
In vivo, inadequate solubility of the
desired dose results in incompleteabsorption of orally administereddrugs
Solubility is central to:
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SOLUBILIDAD DE LOSMEDICAMENTOS
Bases dbiles 75 %
cidos dbiles 20 %
No inicos, anfteros,alcoholes 5 %
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
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SOLUBILIDAD DE LOSMEDICAMENTOS:
pH y pKA
TRASPORTE PASIVO
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Relacin del pH de la molcula con lasolubilidad
Pka (cidos y de bases):
Ecuacin de Hendersson- Haselbalch
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TRASPORTE PASIVO
7.0
5-6
1.53.0
6 - 7
5.5 - 7
7.0
6 - 8
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l
l
B
OHBHKb
BH
BpOHPkb log
OHHA
AKa3
BH
BpKapH log
HA
ApKapH log
Relacin del pH de la molcula con lasolubilidad
TRASPORTE PASIVO
Pka (cidos y de bases) = Tarea! !
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Relacin del pH de la molcula con lasolubilidad
BS 0
BHBS
So lub ilidad in trnseca (So)
Solubi l idad molar (S)
Cmo se relacionan de estas
solubilidades con el pH y el
pKa?
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BASE DBIL (B):
B + H2O = BH++ OH-
pH= pKa + log ((B)/(BH+)
pH de mxima solubilidad:
SoSoSpHpKa log
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CIDO DBIL (HA):
HA + H2O = H++ A-
pH= pKa + log ((A-)/(HA)
pH de mxima solubilidad:
SoS
SopHpKa log
TRASPORTE PASIVO
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Relaciones del pH
TRASPORTE PASIVO
Para cidos Dbiles
Para Bases Dbiles.
pKapH
HAA
cidoSalRazn
10_
pKapH
BH
B
Sal
BaseRazn
10
_
TRASPORTE PASIVO
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Relaciones del pH
TRASPORTE PASIVO
Para cidos Dbiles.
Para Bases Dbiles.
pHpKaantiIonizado
log1100%
pKapHantiIonizado
log1
100%
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Para la solubilidad de una base
A pH alto (mnimo 2 unidades de pH por encima del pKa)totalmente sin ionizar So.
A medida que el pH se reduce, cada vez ms base se
protona
la solubilidad aumenta.
Cuando el pH = pKa, la mitad de las molculas estnprotonadasla solubilidad aumenta al doble So.
Una mayor reduccin en el pH provoca progresivamentems protonacinaumento de solubilidad
Hacer el ejerc ic io para un cido dbil
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Solubilidad
Sustanciacida o bsica solubilidad
influenciada por el pH.
La ley de accin de masas: Solubilidad de mdx:
cidos o bases dbiles en funcin de pH:
)(
0 101 pKapHSS
)(
0 101 pHpKaSS
cidos
Bases
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Producto de solubilidad (Ksp
)
Al aumentar la concentracin del contrain en solucin, laconcentracin disuelta de API disminuye para mantenerla Kps.
Caso especial en la solubilidad, sales poco solubles:
(Por ejemplo, sales CLen el TGI)
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Relacin entre pHmax y pKa, Soy lasolubilidad de las sales
TRASPORTE PASIVO
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TRASPORTE PASIVO
cidas: Clorhidrato, sulfato, tosilato, mesilato,napsilato, besilato, maleato, fosfato, salicilato,tartrato, lactato, citrato, benzoato, succinato,
acetato*Clopidogrel: hidrogenosulfato, besilato, bisulfato
Bsicas: Potsico, sdico, litio, clcico, magnsico,dietanolamina, zinc, colina, aluminio..*Atorvastat ina: clcica, magnsica
OJO: ibup rofeno l is inato!!
Ejemplos de sales en medicamentos:
DISOLUCIN ABSORCIN BIODISPONIBILIDAD
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Solubilidad
Sustanciacida o bsica solubilidad influenciada por el pH.
La ley de accin de masas: Solubilidad de mdx:cidos o bases dbiles en funcin de pH:
Mdx = Ks ( 1 + Ka/[H+] ) (cido dbil)
Mdx = Ks ( 1 + [H+/[ Ka] ) (Base dbil)
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
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Preguntas?
DISOLUCIN ABSORCIN BIODISPONIBILIDAD
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Teoras de la
Disolucin
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
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Teora de difusin de Fick
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Factores que influyen en la disolucinde los PAF segn el tipo de slido:1. Solubilidad: sal, base, cido, ster
2. Polimorfismo
3. Solvatacin
4. Superficie especfica (Tamao departcula)
Diso luc in de
medicamentos
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TCNICAS PARA EVALUARLA DISOLUCIN
Disolucin aparente
Disolucin intrnseca
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Disolucin aparente
1 o 2 puntos
Perfil de disolucinMedido por modelosdiferentes
Tipos de disolucin
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Disolucin IntrnsecaNoyes-Whitney modificada Underwood yCadwallader:
Grfico C vs t
Tipos de disolucin
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- Mtodos dependientes del
modelo (matemtico)
Mtodos estadsticos para
evaluar la disolucin
- Mtodos independientesdel modelo (matemtico)
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Orden cero: % liberacin acumulado del p.a. vs tiempo
Primer orden: % acumulada remanente del p.a. vstiempo
Higuchi: % acumulado del p.a. liberado vs la razcuadrada del tiempo
Hixson-crowell ley raz cbica: raz cbica del % de p.a.que queda en la matriz vs tiempo.
Korsmeyer-Peppas: % acumulado de liberacin p.a. vs
tiempo
MODELOS DEDISOLUCIN DEPENDIENTES DELMODELO
MODE OS DE
DISO UCIN INDEPENDIENTES DE
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Factor 1 (f1) o factor de diferencia
Factor 2 (f2) o factor de similitud
MODELOS DEDISOLUCIN INDEPENDIENTES DELMODELO
MODELOS DE DISOLUCIN INDEPENDIENTES DEL
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rea bajo la curva
MODELOS DE DISOLUCIN INDEPENDIENTES DELMODELO
La concentracin mxima (Cmax) y el tiempo en el quese alcanza (Tmax), obtenidas de las concentracionesplasmticas.
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PRINCIPALES
MODELOSUTILIZADOS PARA
EVALUAR LADISOLUCIN
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CANDIDATE MODELSCriteria for model
selection aMethod to comparemodel parameters
Probit, Logistic, Weibull,Quadratic, Exponential RMS, AIC
Multivariateconfidence region
method based onMahalanobisdistance
Model with no more thanthree parameters(e.g., Linear, Quadratic,
Logistic, Probit, Weibull)
UnclarifiedMultivariateconfidence region
methodZero-order, First-order,Hixson-Crowell, Higuchi,Quadratic, Weibull,Gompertz, Logisticc
MSC Ratio test
Exponential, Probit,Gompertz, Logistic,Weibull
RMS
Multivariateconfidence regionmethod, principalcomponent analysis
Weibull, Logistic,Gompertz
Unclarified95% CI of differencemethod
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First-order, Hixson-Crowell, Higuchi, Weibull,Logistic
COD, RMS t-test
Zero-order, First order,Hixson-Crowell, Weibull,Higuchi, Baker-Lonsdale,Korsmeyer-Peppas
CODDescriptivecomparison
Zero-order, Higuchi,Korsmeyer-Peppas, First-
order, Hixson-Crowell,Weibull, Logistic
AIC t-test
Zero-order, First-order,Hixson-Crowell, Weibull
COD, RMS ANOVA
Zero-order, First-order,Higuchi, Weibull
CODDescriptivecomparison
Zero-order, First-order,Hixson-Crowell, Weibull,Logistic
COD, RMS Multivariateconfidence regionmethod
First-order, Gompertz,Logistic, Second-order,Weibull
COD, MSC
Multivariateconfidence regionmethod based on
HotellingsT2
MODELOS DE
DISOLUCIN DEPENDIENTES DEL
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NOYES y WHITNEY
dC/dt = dM/dt = KA(Cs - C)
dC/dt = Velocidad de Disolucin
A = Superficie
Cs = Concentracin de saturacin, solubilidad
C = Concentracin Frmaco disuelto a tiempo t
K = Constante de velocidad de disolucin
MODELOS DEDISOLUCIN DEPENDIENTES DELMODELO
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dM/dt = kA (Cs-C)
M, masa de la sustancia que permanece sindisolver
A, rea superficial del frmaco expuesto almedio de disolucin
Cs, concentracin de saturacin (solubilidad)
C, conc. Del frmaco en el medio al tiempo t
K, constante de velocidad de disolucinintrnseca
MODELOS DE DISOLUCIN DEPENDIENTES DEL
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NERST Y BRUNERdC/dt = (DA/h)(Cs-C)
dC/dt = Velocidad de DisolucinA =Superficie de intercambioD = Coeficiente de Difusin (Vara con agitacin y T)
C = Principio activo disuelto a tiempo tCs = Concentracin de p.a. a saturacin, solubilidad.h = Espesor de la capa de disolvente de la solucin
saturada
MODELOS DE DISOLUCIN DEPENDIENTES DELMODELO
MODELOS DE DISOLUCIN DEPENDIENTES DEL
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Variacin con respecto al volumen
dC/dt = (DA/Vh)(Cs-C)
dC/dt = Velocidad de DisolucinA =Superficie de intercambioD = Coeficiente de Difusin (Vara con agitacin y T)
C = Principio activo disuelto a tiempo tCs = Concentracin de p.a. a saturacin, solubilidad.V = Volumen de la solucinh = Espesor de la capa de disolvente de la solucin
saturada
MODELOS DE DISOLUCIN DEPENDIENTES DELMODELO
MODELOS DE DISOLUCIN DEPENDIENTES DEL
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HIXSON - CROWELL
m01/3- m1/3= kt
mo = Cantidad inicial de principio activom= Cantidad de principio activo sin disolver
MODELOS DE DISOLUCIN DEPENDIENTES DELMODELO
La ecuacin anterior solo es vlida enpartculasesfricas y con la masa total del lquidohomognea, (agitacin
Cs = Co)
MODELOS DE DISOLUCIN DEPENDIENTES DEL
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MODELOS DE DISOLUCIN DEPENDIENTES DELMODELO
Incluyen en la ecuacin de Hixson-Crowell
sistemas multiparticulados:
NIEBERGALL Y COL.
m01/3
- m1/3
= kNt
MODELOS DE DISOLUCIN DEPENDIENTES DEL
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HIGUCHI
Ecuacin de la raz cuadrada de Higuchi
Q=Kt1/2
MODELOS DE DISOLUCIN DEPENDIENTES DELMODELO
MODELOS DE DISOLUCIN DEPENDIENTES DEL
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KORSMEYER-PEPPAS
n, caracteriza diferentes tipos de liberacin:
M/M= Ktn
MODELOS DE DISOLUCIN DEPENDIENTES DELMODELO
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
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DISOLUCIN
Condicin SINK:El volumen del medio de disolucin es de 5 a 10veces mas grande que el volumen requerido desaturacin (C
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Factores que afectan la
velocidad de disolucinEl medio de disolucin pH Temperatura Viscosidad
Tensin superficial Intensidad de la agitacin
El slido a disolver Naturaleza qumica Tamao de partcula Polimorfismo Solvatos
Factores tecnolgicos
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DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
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ABSORCIN DEMEDICAMENTOS
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
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ABSORCIN:
Contacto solvente soluto
Disolucin
Permeabilidad a travs de la
membranaDISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
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METABOLISMO INTERACCIONES
Caractersticas del
paciente T. G. I.
Heptico
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
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CARACT. DEL LQUIDO MOTILIDAD
pH
T. superf.
Agentescomplejantes
Bilis
Mucus
Ayuno
Ingesta
Mucina
Tensoactivos
Complejos no
absorbibles
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
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VACIADO SITIO DEABSORCION
Volumen
AlimentosAnticolinrgicos
Tipo de Transporte
PermeabilidadF. Sanguneo
A. Superficial
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
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Difusinpasiva
Transporte
activo
Formacin depares inicos
Poros
Pinocitosisfagocitosis
Bases ycidosdbiles
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
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PERMEABILIDAD
El proceso de paso a travs de lasmembranas celulares. Puede estarmediado por el uso de energa (ATP,transporte activo), o no requerir
energa (transporte pasivo).
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
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El proceso de paso a travs de las membranas celulares.Puede estar mediado por el uso de energa (ATP,transporte activo), o no requerir energa (transportepasivo).
PERMEABILIDAD
Tiene que ver con:
El tejido y la composicin de la membrana celular: Mono o bicapa celular: Grosor desde 70100 .
La composicin de la sustancia
La manera como las sustancias pasan a travs de lamembrana:
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
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TRANSPORTEA TRAVS DE
MEMBRANAS
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
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TRANSPORTE A TRAVS DE MEMBRANAS
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Membranas celulares
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Membranas celulares
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
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TRANSPORTE ACTIVO
TRANSPORTE O DIFUSIN PASIVA
-Es muy relevante el coeficiente de particin(pKow).
-Lipofilicidad.
Resumiendo
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TRANSPORTE ACTIVO.Procesos a travs de membrana mediados por carrier.Consumen energa.Se pueden saturar los transportadores.
DIFUSIN FACILITADA.Tambin tiene carrier.
No consume energa.transporte facilitado por un gradiente de concentracin.
Resumiendo
AFINIDAD DE LA SUSTANCIA A LOS
COMPONENTES DEL TEJIDO
TRASPORTE PASIVO
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TRASPORTE PASIVO
DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
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TRANSPORTE A TRAVS DE MEMBRANASTRANSPORTE O DIFUSIN PASIVA
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DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD
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TRANSPORTE
ACTIVO
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TRANSPORTE VESICULAR.Pinocitosis, fagocitsis.
POR MEDIO DE POROS.
FORMACIN DE PARES INICOS.Las sustancias se unen a un in cargadoopuestamente.
AFINIDAD DE LA SUSTANCIA A LOS
COMPONENTES DEL TEJIDO
TRASPORTE PASIVO
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Velocidad de Absorcin:
Proceso de DIFUSIN !!
D = Coeficiente de difusin.K = Coeficiente de particin (pKow).h = Grueso de la membrana celular.Cgi = Concentracin en el TGI.Cp= Concentracin en plasma.A = rea de superficie expuesta.
dQ DAK (CGI-CP)
---------- = -----------dt h
TRASPORTE PASIVO
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5/20/2018 1 Clase Biofarmacia
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Representa la afinidad de una molcula o un inpor un entorno lipfilo.
Se mide en un sistema bifsico:
- lquido-lquido: 1-octanol/water
- slido/lquido (RP-HPLC o TLC).
Lipof i l ic idad
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5/20/2018 1 Clase Biofarmacia
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a. Estudios in vivo o in situ:
Por balance de masas, los estudios debiodisponibilidad absoluta y mtodos de
perfusin intestinal enhumanos o en unmodelo animal adecuado
MTODOS PARA LA DETERMINACIN DELA PERMEABILIDAD
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5/20/2018 1 Clase Biofarmacia
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b. Estudios in vitro o ex vivo:- Ex vivo: En tejidos extirpados (intestinales,
piel)
- En monocapas de clulas epiteliales
adecuados, ejemp., clulas Caco-2 o TC-7
- En membranas artificiales, ejemp, PAMPA
MTODOS PARA LA DETERMINACIN DELA PERMEABILIDAD
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5/20/2018 1 Clase Biofarmacia
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MTODOS INDIRECTOS PARA DETERMINAR LAPERMEABILIDAD
Mtodo del frasco (agitacin)- Coeficiente de distribucin, log D
- Coeficiente de reparto, logP
- Mtodo HPLC
- Mtodos predictivos de logP de los compuestos
(In silico)
MTODOS INDIRECTOS PARA DETERMINAR
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5/20/2018 1 Clase Biofarmacia
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Mtodo del frasco (agitacin)Para valores de logP de entre -2 y 4.
Sustancias puras solubles en agua y solvente*
No para tensoactivos (valor calculado o una estimacin).
Mtodo HPLCPara valores de logPcomprendidos entre 0 y 6, es menos afectado
por la presencia de impurezas.
MTODOS INDIRECTOS PARA DETERMINARLog P
Mtodos predictivos de logP de los compuestos (In silico)- Algoritmos (QSPR, QSAR) :
- Predicciones basada en el fragmento, bases de datos y de
propiedades de las mol culas.
Ejempl: ClogP, AlogP, MlogP, etc.
COEFICIENTE DE REPARTO Y Log P
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5/20/2018 1 Clase Biofarmacia
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Log PEl logartmo de los resultados anteriores
COEFICIENTE DE REPARTO Y Log P
El coeficiente de reparto(particin)Proporcin entre las concentraciones deun compuesto no ionizado entre los dosdisolventes.
COEFICIENTE DE DISTRIBUCI N Y L D
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Log DEl logartmo de los resultados anteriores
COEFICIENTE DE DISTRIBUCIN Y Log D
El coeficiente de Distribucin
Razn de la suma de las concentracionesde todas las formas del compuesto(ionizadas y no-ionizadas) en cada una de
las dos fases.
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5/20/2018 1 Clase Biofarmacia
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Lipof i l ic idad y pKa
Si no hay especies ionizadas presentes, D= P
En PAF ionizables, la concentracin de las 2especies cambia con el pH
water
octanol
speciesunionized
speciesunionized
P
water
octanol
speciesionizedunionizedspeciesionizedunionizedD
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5/20/2018 1 Clase Biofarmacia
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Para cidos:
Para bases:
Relac in de la so lub i l idad y
la Permeab i l idadLogD y log P a travs de las ecuaciones:
Relac in de la so lub i l idad y
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5/20/2018 1 Clase Biofarmacia
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Relac in de la so lub i l idad yla Permeab i l idad
Aproximaciones para compuestos muy ionizados:
Para bases con (pKa-pH)>1:Log Dbases ~ logP -pKa +pH
Para cidos con (pKa-pH)>1:Log Dbases ~ logP - pKa - pH
Aproximaciones para compuestos muy pocoionizados:Log D ~log P
TRASPORTE PASIVO
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5/20/2018 1 Clase Biofarmacia
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Capa de difusin
Solucin
TRASPORTE PASIVO
Preguntas?
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5/20/2018 1 Clase Biofarmacia
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ANEXOS
Solubilidad-Disolucin
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5/20/2018 1 Clase Biofarmacia
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LA TEMPERATURA
rNRTD ph6
Solubilidad-Disolucin
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5/20/2018 1 Clase Biofarmacia
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LA AGITACIN Modificacin de la capa de difusin (h)
Movilidad de las molculas
Aumento del paso de las molculas
desde la capa de difusin a la solucin
Aumento de la velocidad de disolucin
Solubilidad-Disolucin
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5/20/2018 1 Clase Biofarmacia
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LA VISCOSIDAD
rNRTD ph6dM/dt = (DA/h)(Cs-C)
Solubilidad-Disolucin
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5/20/2018 1 Clase Biofarmacia
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TAMAO DE PARTCULAA menor tamao de partcula, mayor
superficie, mayor velocidad dedisolucin?
dC/dt= KA(Cs- C )
Solubilidad-Disolucin
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5/20/2018 1 Clase Biofarmacia
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Efecto sobre la solubilidad:
ln S 2 M
d RT r
S= Solubilidad de partculas pequeasSo = Solubilidad de partculas grandes
So
TAMAO DE PARTCULA
Solubilidad-Disolucin
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Velocidad de disolucin directamente
proporcional al rea superficial expuesta.
Pero, tamaos muy pequeos podran
producir aglomeracin de partcula queimpida humectacin.
TAMAO DE PARTCULA
Solubilidad-Disolucin
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TENSIN SUPERFICIAL
Ms difcil la humectacin de laspartculas.
A mayor tensin superficial:
Mayor ngulo de contacto
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Bibliografa
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Gracias